TW200804395A - Acid addition salts of N-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-7-oxo-5-trifluoromethyl-7H-thieno[3,2-b]pyran-3-carboxamide - Google Patents

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200804395 九、發明說明： L發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明係有關於N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-六氫吡畊基]-5 丙基}-7-側氧-5-三氟曱基-7H-噻吩并[3,2-b]哌喃-3-碳醯胺 之酸性加成鹽類，及含有此酸性加成鹽類之藥學組成物。 本發明之鹽及組成物係用於治療下泌尿道之阻塞性症候 群。 I：先前技術3 10 發明背景 N-{3-[4-(2-曱氧苯基)-1-六氫吡讲基]-丙基}-7-側氧-5-三氟甲基-7H-噻吩并[3,2-b]哌喃-3-碳醯胺（其後稱為“化合 物A”)具有化學式

15 化合物A係於EP 1200445 B1中描述及請求。 化合物A對於ala受體具有高親和性，且相較於重組人 類5-HT1A受體，係對重組人類ala受體展現約45倍之選擇 性。化合物A亦於％受體間展現選擇性。特別地，與alb受 體相比，化合物A對於ala受體係展現約40倍之選擇性，且 5 200804395 與Ad叉體相比，係對aia受體展現約6倍之選擇性 。於隔離 之兔子動脈模型系統中測量時，化合物A亦證明aiL受體之 功能性拮抗作用。 化合物A之腎上腺素拮抗活性及高選擇性使其對於富 5於αι腎上腺素能受體之身體組織(諸如，前列腺及尿道)上 之作用係一種有用試劑。因此，化合物A係有效地用於治療 與下泌尿道之阻塞性疾病有關之排尿問題，其不受限地包 含良性前列腺肥大症(BPH)。 雖然化合物A之藥理性質使此化合物係一種用於治療 1〇下泌尿道之阻塞性疾病之有效治療劑，習知技藝所述之游 離驗型式之此化合物具有製造上之缺點，且擁有使其難以 採用此化合物用於藥學組成物之商業用途及配製之物理性 質。製造此游離鹼之習知技藝方法，例如，需要藉由閃式 色譜分析術純化，且具有僅約30%之整體產率。另外，游 I5 離驗可能以不同之多晶型物存在，其每一者會具有個別之 物理性質’此進一步促成製造困難性。游離驗亦具有差的 水溶性、熱不安定性，及結晶困難之非所欲性質。此等因 素使游離鹼難以適於工業上製造及配製藥學組成物。 因此，需要與習知技藝所述之游離鹼相比展現改良之 20 製造、物理及藥學特性之額外型式之化合物A。本案發明人 發現化合物A之酸性加成鹽類克服游離鹼之至少一些缺 點。許多此間描述之酸性加成鹽類係以數個多晶型物之混 合物製造。單甲烧磧酸鹽具有易以單一多晶型物隔離之優 點，且與游離鹼相比具有改良之水溶性。 6 200804395 【發明内容3 發明概要 本發明提供新穎之化合物A酸性加成鹽類，及含有此等 鹽類之藥學組成物。本發明之鹽類及組成物可被用以治療 5下泌尿道之阻塞性症候群，包含BPH及下泌尿道症候群 (LUTS)。 於一實施例，本發明提供一種選自化合物A之無機酸、 -酉文單羧fee、一魏酸、二羧酸，及芳香族續醯胺之酸性 加成鹽類所組成族群之化合物。 10 於某些較佳實施例，本發明提供一種選自結晶甲磺酸 鹽、結晶氫氯酸鹽、結晶氫溴酸鹽，及結晶苯確酸鹽所組 成族群之化合物A之結晶性酸性加成鹽類。此結晶性酸性加 成鹽類可以單一結晶型式（即，單一多晶型物）或以多於一種 結晶型式之混合物（即，多晶型物之混合物)存在。 15 於另一實施例，本發明提供溶劑合物及水合物型式之 前述化合物A酸性加成鹽類，特別是單及二水合物及溶劑合 物，且更特別是單及二甲醇合物。 於另一實施例，使用化合物A之游離鹼作為起始材料製 造前述化合物A之酸性加成鹽類（包含非結晶及結晶之酸性 20 加成鹽類）之方法被提供。 亦提供包含化合物A之酸性加成鹽類及藥學可接受之 赋形劑(例如，載劑、稀釋劑、口味劑、甜化劑、防腐劑、 染料、結合劑、懸浮劑、分散劑、著色劑、崩解劑、潤滑 劑、塑化劑或食用油）之藥學組成物。 7 200804395 圖式 第1圖係化合物A之再結晶（丙酮/二乙基醚）甲磺酸鹽之 DSC分佈圖’於186。(：熔融(DSC)。 第2圖係藉由蒸發母液（曱醇/二乙醚）而形成之化合物A 5之氫氯酸鹽之DSC分佈圖。 第3圖係於溶解於二氯曱烧/乙醇，蒸發至乾燥，及於 二乙基醚内碎化後獲得之化合物A之氫氯酸鹽之DSC分佈 圖。 第4圖係化合物A之再結晶（乙醇）氫溴酸鹽之DSC分佈 10 圖。 第5圖係化合物A之結晶（乙醇/二乙基醚）苯磺酸鹽之 DSC分佈圖。 第6圖係自於丙酮内游離鹼及甲烷磺酸製得之化合物a 之甲石黃酸鹽之IR光譜，於186 °C溶融(DSC)。 15 第7圖化合物A之甲磺酸鹽之XRD光譜，m.p· 186°C。 I：實施方式j 發明詳細說明 非結晶一辭於此使用時係指呈固態且不具有實質上 結晶晶格結構之化合物。當藉由差式掃瞒量熱術(DSC)分析 20日守，非結日日化合物提供寬的放熱轉移（定義為玻璃轉移），替 代結晶化合物之較尖之放熱峰。非結晶固體於χ-射線衍射 亦未顯示特性峰。 “結晶Μ —辭於此使用時係指具有熔點及結晶型性特性 之X-射線衍生圖案之固體化合物之結晶。當藉由DSC分析 8 200804395 時，結晶化合物對於其個別結晶型式顯示熔點範圍之放熱 峰特性。 “多晶性”一辭於此使用時係指以一或多種個別結晶型 式(每一者具有不同結構)存在之化合物性質。多晶形結晶形 5 式（即，“多晶形物”)可藉由晶體技術直接檢測，或藉由評估 與無一特定多晶形物之物理及/或化學性質之差異而間接 檢測。例如，含有多於一種多晶形物之結晶會於DSC顯示 多於一個之個別熔融。 “單結晶型式”一辭於此使用時係指含有單一多晶形物 10 之結晶材料。需瞭解單結晶型式可以用於使固體結晶之條 件為基礎而以不同形式（例如，斜方晶、單斜晶、三斜晶） 存在，但僅此等結晶型式之一者存在於結晶型式。 縮寫於此係如下般使用：besylate係苯磺酸鹽，且 napadisylate 係萘-1，5-二石黃酸鹽。 15 本發明揭露之新穎之化合物酸性加成鹽類。此酸性加 成鹽類可以結晶或非結晶之型式製造。於某些例子，本發 明之酸性加成鹽類可以結晶及非結晶型式之混合物發生。 本發明之結晶酸性加成鹽類可以單結晶多晶型物型式或以 多晶型物型式之混合物發生。結晶及非結晶型式可使用此 20 項技藝已知之技術鑑別，例如，DSC及XRD。當使用諸如 DSC及標準粉末XRD之方法時，標準之檢測極限係約 1-2%。更高級之XRD技術可使此極限降至約0.5 %或更少 (例如，同步分析）。 於本發明之一較佳實施例，酸性加成鹽類係選自化合 9 200804395 物A之結晶性之〒確酸鹽、氫氯酸鹽、氫漠酸鹽，及苯磺酸 鹽所組成族群。於一較佳實施例，前述之結晶性酸性加成 I類係以單結晶型式存在，且適於併納於藥學組成物内。 本發明亦揭露新穎之此間揭露之化合物A之結晶及非 5 、纟"文性加成鹽類之溶劑合物及水合物之型式。本發明之 酸性加成鹽類之溶劑合物或水合物型式可以單、二或更高 等級之洛劑合物或水合物存在。溶劑合物及水合物可因形 成本發明之酸性加成鹽類期間使用之溶劑而形成，其於結 晶時包埋於固體晶格結構内。因為溶劑合物及水合物之形 1〇成係於製造酸性加成鹽類期間發生，特定之溶劑合物或水 合物型紅形成係依用以製造此鹽類使用之條件及方法而 定。較佳地，本發明之酸性加成鹽類之水合物及溶劑合物 型式包含藥學可接受之溶劑。 15 本發明之新穎酸性加成鹽類較佳係自化合物A之游離 鹼藉由添加適當之酸而合成。於_實施例，酸性加成鹽類 係藉由使溶於適當_之酸雜添加至料適#溶劑^ 離鹼溶液而製造。酸可選自⑴無機酸，諸如，氫氯二、= 溴酸、構酸，及硫酸；⑼續酸類，諸如，甲烧續= 績酸、甲苯績酸，及萘-1，5_二續酸；㈣單緩酸，諸如，乙 酸、⑴_L-乳酸、DL-乳酸、DL_為桃酸、葡萄糖酸、肉桂 酉夂、水杨酸，及月i膽酸，（iv)二緩酸，諸如，草、 ^ 早回夂、2-側氧 -戊二酸、丙二酸、（-)-L-蘋果酸、钻酸、㈩_L_酒石酸、福 馬酸、馬來酸，及對苯二甲酸；（v)三羧酸，諸如，檸檬酸^ 及(vi)芳香族續醯胺，諸如，糖精。用於形成此間所述之酸 20 200804395 性加成鹽類之較《錢氯酸、氫演酸 磺酸。 甲统石黃酸 及苯 5 10 15 除產=及酸混合後，鹽類沈—一 ”、ιΐ·生加成鹽類。溶劑可使用此項技藝已知之 移除，諸如，蒸發或過遽。形成之固體酸性加成睡 類可接受使収項技藝已知之技術之結晶化作用，諸如了 、欠或極|±貝子性洛劑(諸如，丙嗣或醇)溶解固體酸性加 鹽類且使溶舰慢紐，產生結晶性之紐加成鹽類。 形成時，結晶性酸性加成鹽類可，例如，藉由再結晶 、屯化、於只施例，再結晶係使用極性質子性及極性非 2子性或雜性之溶劑以少二連續步财施。例如，粗 衣之結晶性酸性加成鹽類可溶於極性之質子性溶劑（例 如，乙醇）產生飽和溶液，且非極性（例如，己烷）或極性之 非貝子性(例如，二乙基醚）溶液添加至此溶液降低鹽之可溶 性，因而導致結晶性化合物以促進之純度沈積。純化步驟 亦可包含使粗製結晶於不同溫度以不同溶劑溶解，或自不 同或混合式溶劑系統使先前再結晶之鹽再結晶。 於一較佳實施例，本發明之酸性加成鹽類係以具有極 少或無殘餘溶劑之實質上純之型式（即，至少95%純度）製 20造。殘餘溶劑可使用此項技藝已知之方法自本發明之酸性 加成鹽類移除，諸如，於真空中蒸發殘餘溶劑，或加熱此 結晶性酸性加成鹽類。較佳地，酸性加成鹽類被製造以使 殘餘溶劑含量係約0· 1至約5重量％(w/w)，且特別是少於約2 重量 ％(w/w)。 11 200804395 較佳地，製造此酸性加成鹽類之方法係降低或去除不 要之副產物，且產生僅具有一單結晶型式（即，不受其它多 日日型物污^)之結日日性s文性加成鹽類。特別地，較佳係此方 法降低或去除N-{3-[4-(2-甲氧笨基）小六氫吡啡基]_丙 5基}_4_經基-5-[(Z)-4,4,4-三羥基-2-丁烯醯基]•嗟吩·3· 碳醯胺及其酸性加成鹽類，其可能自哌喃環之乙烯基醚鍵 之水解而產生。N-{3-[4-(2-甲氧苯基）_丨_六氫吡畊基]_丙 基M-經基-5-[(Z)-4,4,4-三氟-3-羥基-2-丁烯醯基]-噻吩-3- 碳醯胺具有如下所示之化學式。其及其酸性加成鹽類於其 10 後被統稱為“副產物A”。

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於一較佳實施例 ，製造此加成鹽類之方法造成具有約 95至99.5%範圍且更佳係約96至約99.5%範圍之整體純度 之化合物A加成鹽，其中，副產物a之量包含少於總組成物 15 之約2%，更佳係少於約1%，且最佳係少於約0.5%。因此， 於較佳實施例，此間所述之酸性加成鹽類具有，例如，至 少95 %，至少96〇/。，至少97 %，至少卯％，至少99%，及 1少99.5 %之純度。任何所述之化合物a加成鹽類之純度可 與任何所述之副產物A含量結合。決定本發明酸性加成鹽類 12 200804395 之純度之較佳方法係藉由高性能液相色譜分析術。 於一實施例，酸性加成鹽類係藉由使化合物A與溶於非 反應性有機溶劑之酸反應而製造。較佳之非反應性有機溶 劑包含乙醇、二氣甲烷、丨，^二噁烷，及丙酮，與其等之混 5合物。酸性加成鹽類之形成典型上係使用等莫耳量之此二 忒劑70成，即使其它比例亦可操作。酸溶液至游離驗之黏 加速率對於反應並不重要，且酸可被快速(<5分鐘）或於6或 更多小時期間缓慢地添加。反應係於約5至約30範圍且 更特別係約20至25 T範圍之溫度完成。酸溶液添加至游離 10鹼後，反應混合物被攪拌至鹽類之形成完全為止。 形成之酸性加成鹽類可使用此項技藝所知之任何方法 (諸如，過濾）自反應混合物隔離。酸鹽類之產率一般係約 80%至約99%之範圍。若要的話，此項技藝所知之再結晶及 其它純化技術可用以進一步純化此鹽類。 15 此間所述之酸性加成鹽類之物理及化學性質係彼此不 同且與相對應之游離鹼不同。例如，與游離驗之結晶型式 相比，化合物A之酸性加成鹽類展現更大之水溶性。一般， 酸性加成鹽類之水溶性係約1%至約15%，明顯大於游離鹼 者。酸之鹽類亦具有與游離鹼不同之X-射線衍射、NMR& 2〇 iR光譜。此間揭露之酸性加成鹽類之物理及化學性質係於 下詳細探討。 結晶酸性加成鹽類之X-射線衍射圖案可使用philips PW 1710及philips X pert PW 3040粉末衍射計(銅Κα 輻射) 於下列典型條件下決定：約5-70毫克之樣品（無任何事先處 13 200804395 理），施加些微壓力以獲得一平表面，周遭空氣大氣壓，〇·〇2。 20階段式，2秒階段，2-50 2Θ。熟習此項技藝者會瞭 解2Θ值一般可於約士〇.1〇至約士0.20度之範圍内再生，而個別 波峰之相對強度可隨樣品而改變。見，例如，United States 5 Pharmacopoeia Χχν (2002)，2088-2089頁。 與相對應之游離鹽相比，本發明之結晶性加成鹽類展 現促進之安定性。 於本發明之特別實施例係一種結晶性之甲磺酸鹽，其 特徵在於灰白-灰色，及於25〇C之水中之可溶性範圍係約5% 10至約15%，且更特別係約8至約12%。甲磺餿鹽較佳係以單 結晶型式（即，不含有多於^0/。之另一多晶型物）存在，其 具有約184 至約188 〇c範圍内（更特別係約186 〇c)之藉由 DSC決定之熔點。結晶性甲磺酸鹽含有約〇〇1至約3力％之 副產物A，較佳係約〇」至約！ 5 %，且最佳係約〇」至約 15 % 於本發明之另一 一特別實施例係一種結晶性笨磺酸_，

於本發明之另一 於本發明之另一特別實施例係一 其特徵在於灰白色，及於25 一種結晶性氫漠酸鹽， c水中之可溶性範圍係約 14 200804395 〇·〇5%至約1%，且更特別係約〇·2%至約〇·7%。氫溴酸鹽較 佳係以單結晶型式存在（即，含有不多於之另一多晶型 物）。結晶性氫溴酸鹽含有約〇 〇丨至約5 %之副產物Α，較佳 係約0.1至約1.5 %，且最佳係約〇1至約i %。 5 於本發明之另一特別實施例係一種結晶性氫氯酸鹽， 其特徵在於灰白至灰色至灰色，及於2yc水中之可溶性範 圍係約0· 1 %至約5%，且更特別係約〇 5%至約3%。氫氣酸鹽 可以一或多種多晶型物型式存在。結晶性氫氣酸鹽多晶型 物之熔點（藉由DSC決定）係於約n〇〇c至約23〇〇c之範圍 10内，更特別地，DSC係於約204或220°C及約113或162或 176°C顯不二不同多晶型物之熔點。（於二情況，多晶型物 之混合物）。結晶性氫氯酸鹽含有約〇 〇1至約5%之副產物 A，較佳係約〇·1至約，且最佳係約〇1至約1%。 本發明之最佳鹽類係自游離鹼合成，含有少於約2重 15量％之副產物A及其鹽類，且以單結晶型式且非以多晶型物 之混合物存在者。因此，本發明之最佳鹽類係化合物A之甲 磺酸鹽。

蘯學組法H 本發明進一步提供—種藥學組成物，其包含與藥學可 2〇接受之賦形劑、稀釋劑或载劑混合之依據本發明之加成鹽 類。 依據本發明之較佳藥學組成物係其間化合物A之加成 鹽類係以副產物A者之至少Μ倍重量之量存在者。其係以 95%純度之加成鹽類及具有不多⑽之副產物a為基準。 15 200804395 ^如上探討之任何混合财之較高純度之加成鹽類及較低 夏之副產物A係更佳。 、、依據本表明之樂學組成物亦可含有選擇性之賦形劑或 添加劑’諸如’藥學可接受之载劑或稀釋劑、口味劑、甜 ί劑、防纏、染料、結合劑、懸浮劑、分㈣、著色劑、 明解劑、賦形劑、膜形成劑、潤滑劑、塑化劑、食用油， 或前述之二或更多者之任何混合物。 適合之藥學可接受之載劑或稀釋劑包含乙醇；水；甘 10 15 20 油；丙二醇；錄_尿囊素；甘油；維他命總油； =物油；PPG2十四醯丙酸鹽、酸鎂；雜鉀；蔬菜油； 動物油；及丙顯J縮甘油。 適合之結合劑包含激粉；明凝；天然糖，諸如，㈣ 、嚴糖’及乳糖；殿粉糖；天然及合成之膠，諸如，阿 伯膠、黃耆膠、蔬菜膠，及海藻酸鈉4甲基纖維辛； 喊丙基·甲顧維素；聚乙H軸；料。較佳之 結合劑係乳糖、祕丙基甲基纖維素，及聚_。 適合之崩解劑包切粉(例如，玉米澱㈣ =曱基纖維素、料、膨潤土、黃原膠、減乙酸㈣ 納、交聯聚維嗣等。較佳之崩解劑係經基乙酸殿粉納 適合之潤滑劑包含油酸納、硬㈣納、硬脂η 鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙知 〆 、、… 劑係硬脂魏。 _、减鈉等。較佳潤滑 適合之懸浮劑包含膨潤土、乙氧基化異硬脂基醇、聚 如山梨興及山梨糖醇醋、微結晶纖維素、氧（氫氧)化 16 200804395 鋁、瓊脂，及黃蓍膠，或二或更多種此等物質之混合物等。 較佳之懸浮劑係微結晶纖維素。 適合之分散及懸浮劑包含人造及天然之膠，諸如，蔬 菜膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、褐藻酸鹽、葡聚醣、羧甲基纖 5 維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯基-吡咯烷酮，及明膠。 適合之膜形成劑包含羥基丙基甲基纖維素，及聚甲基 丙稀酸醋。 適合之塑化劑包含不同分子量（例如，200-8000 Da)之 聚乙二醇及丙二醇。較佳係聚乙二醇6000。 10 適合之著色劑包含氧化鐵、二氧化鈦，及天然與合成 之漆。較佳係氧化鐵及二氧化鈦。 適合之食用油包含棉籽油、芝蔬油、椰子油，及花生 油。 另外之添加劑的例子包含山梨糖醇、滑石、硬脂酸、 15 磷酸二鈣，及聚葡萄糖。 單元製劑型式 藥學組成物可以單元製劑型式配製，諸如，錠劑、藥 丸、膠囊、片劑、丸劑、粉末、顆粒、無菌之非經腸道之 溶液、無菌之非經腸道之懸浮液、無菌之非經腸道之乳化 20 液、酏劑、酊劑、計量之喷霧劑或液體喷劑、滴液、安瓿、 自動注射器裝置或栓劑。單元製劑型式可用於經口、非經 腸道、鼻内、舌下，或直腸投藥，或用於藉由透皮貼片投 藥。一般，造成其系統式利用之活性成份之任何遞送方式 可被使用。較佳地，單元製劑型式係口服製劑型式，最佳 17 200804395 係固體口服製劑型式，因此，較佳之製劑型式係錠劑、藥 丸、片劑，及膠囊。但是，非經腸道製備物亦係較佳’特 別是於其間口服投藥係麻煩或不可之情況下。 較佳地，對於用於下泌尿道之阻塞性疾病之用於人類 5宿主之有效的經口服、非經腸道或經靜脈之劑量範圍以每 天每公斤體重之毫克數表示係約0·001至約20之範圍，更佳 係約0.05至約3之範圍，且最佳係約〇·5至約2之範圍。最佳 值係指口服製劑。經靜脈之製劑需為低10至100倍。選擇性 使用之製劑（即，於下泌尿道具活性而對於血壓無重大作用 10 之製劑）係依使用之特定化合物而定。一般，於選擇性地抑 制尿道收縮之化合物之情況，用於抑制尿道收縮之ed50之 量之最高達四倍可被投用而對血壓無重大作用。製劑之進 一步精製及最佳化藉由使用簡單之例行實驗而係可能。 本發明之口服製劑型式較佳係含有至少0 5%之活性 15劑，但活性劑之量可依特定型式而改變，且可方便地於製 劑單元之重量之約5%至約7〇%之範圍。此等組成物内之活 性劑之量係使適當製劑被獲得，即使所欲製劑可藉由投用 數個製劑型式而獲得。依據本發明之較佳組成物及製備物 被製造以使口服製劑單元型式含有約1·0至約300毫克之活 20 性劑。 、办為了非a腸運之治療投藥，活性劑可被併納於溶液或 于夜内此等製備物需含有至少〇1%之活性劑，但可於 了重量之G.5與約3〇%間變化。此等組成物内之活性劑之量 係使適當製劑會觀得。依據本㈣讀倾成物及製備 18 200804395 物被製造以使非經腸道之製劑單元含有〇2至1〇〇毫克間之 活性劑。 口體單元製劑可藉由使本發明之活性劑與藥學可接受 之載劑及如上所述之任何其它所欲之添加劑混合而製造。 5活性成份及賦形劑典型上被混合至形成均勻混合物為止， 即，至活性劑均勻分散於整個組成物。然後，組成物可以 乾燥或潮濕顆粒形成，且選擇性被壓製成錠劑，用於埴充 膠囊等。 〃 錠劑或藥丸可被塗覆或化合形成選擇性地具有改良式 10之釋放方式之單元製劑型式。例如，鍵劑或藥丸可包含内 製劑及外製劑組份，後者係呈包覆前者之層狀物或包封 物。此二組份可藉由一釋放改質層（其係用於使活性成份於 一延長時間期間自芯部組份溶解活性成份）而分隔。另外， 釋放改質劑係一緩慢崩解之基質。另外之改質釋放組成物 15對熟習此項技藝者係顯見的。 用於控制活性劑之釋放之生物可降解之聚合物包含聚 乳酸、聚£己内酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚 二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝膠之交聯或兩性之嵌 段共聚物。 2〇 對於液體製劑型式，活性物質或其生理可接受之鹽類 係選擇性地以一般使用之物質（諸如，助溶劑、乳化劑，或 其它佐劑）變成溶液、懸浮液或乳化液。用於活性混合物及 相對應之生理可接受鹽類之溶劑可包含水、生理鹽溶液或 醇，例如，乙醇、丙二醇，或甘油。另外，糖溶劑（諸如， 19 200804395 所述之各種溶劑之混合物 葡萄糖或甘露醇溶液)可被使用 可進一步用於本發明。 式亦被本發明考量。透式型式可為使用 體貝丁存錢藥物_著基f内之純之擴散趨動之透皮 式系先(透皮式貼片）。其它之透式劑製劑型式包含局部凝 膠、乳液、軟f、透黏著之系統及裝置，及—疏(電 W)遞統。透蚊製劑型式可用於料釋放及持續式 釋放本發明之活性劑。 用於非經腸道（特別是藉由注射）投藥之本發明之藥學 10組成物及單元製劑型式典型上含有如上所述之藥學可接受 之載劑。較佳之液體載劑係蔬菜油。注射可為，例如，靜 脈内、椎管内、肌肉内、腔内、氣管内，或皮下。 活性劑亦可以微脂囊瞬時遞送系統(諸如，小的單層微 月曰粒、大的單層微脂粒，及多層微脂粒)投藥。微脂粒可自 15各種磷脂(諸如，膽固醇、硬脂基胺，或磷脂醯膽鹼)形成。 本發明之酸性加成鹽類可與作為向靶藥物載劑之適合 I合物偶合。此等聚合物包含聚乙稀基比洛烧酮、σ辰喃共 5^物、4^里基丙基甲基丙細基-酿胺紛、聚經經基乙基天冬 醯胺-酚，及以棕櫚醯殘質取代之聚乙烯化氧聚賴氨酸。 20 王遂尿道之阻塞性症候群之治瘵 本發明之鹽類及藥學組成物係用於治療下泌尿道之阻 塞性症候群，包含良性前列腺肥大症(ΒΡΗ)，及下泌尿道症 候群(LUTS)，與神經原性下尿道功能障礙(NLUTD)。 本發明之酸性加成鹽類可被投用以阻斷α-腎上腺素受 20 200804395 體及控制前列腺平滑肌張力。較佳地，投用本發明酸性加 成鹽類有效抑制下泌尿道之尿道收縮及減輕具BPH之患者 之下泌尿道症候群(LUTS)(刺激性及阻塞性）。於一較佳實 施例’投用本發明酸性加成鹽類對抗〜-腎上腺素受體且降 5 低膀胱頸及尿道之功能障礙，因而減少功能性出口阻塞。 本發明之酸性加成鹽類可被投用以治療可藉由神經疾 病及外傷造成之NLUTD。NLUTD可能導致失望症候群及嚴 重併發症’包含增加之排尿頻率、尿失禁、小便困難、反 覆性上尿道感染，及上尿道惡化。較佳地，投用本發明之 10酸性加成鹽類保持腎功能及避免泌尿科方面之併發症。雖 不受任何特別理論限制，但投用本發明酸性加成鹽類可夢 由減輕膀胱填充期間之高的逼尿肌壓力（其係由差的膀胱 順應性及逼尿肌過度反射顯示）而促進尿液貯存而有利於 具NLUTD之患者。 15 本發明之鹽類及組成物亦可與用於治療BPH、其它下 泌尿道症候群及NLUTD之治療方式結合。一特別之組合物 係包含抗膽驗化合物，諸如，奥昔布寧、托特羅定、達非 那新、埃索表替寧、素立芬新、依米達芬新、非索堤若定， 或曲司氯氨，及本發明之酸性加成鹽類。此組人物可、 20別製劑型式或以單元製劑型式投藥，選擇性地係與本發 之酸性加成鹽類共同投藥。 月 用以治療下泌尿道之阻塞性症候群而投用之酸性 鹽類之K 一般係治療有效量。例如，此量可為有―文 物（較佳係人類）之αι受體或選擇性預防下泌尿道2尿道^ 21 200804395 縮者。此量可依欲被治療之動物之年齡、尺寸、性別及條 件及預被治療疾病之性貝與嚴重性而改變。欲被使用之酸 性加成鹽類之總量可藉由熟習此項技藝者所知之方法決 定。依據一實施例，約〇·〇ι毫克/公斤至約10毫克/公斤體重 5 (約1至約700毫克/天），約0.03毫克/公斤至約3毫克/公斤體 重（約2至約200毫克/天）’或約〇·ΐ毫克/公斤至約1毫克/公斤 體重（約5至約70毫克/天）之酸性加成鹽類被投用以治療特 定狀況。 實施例1 1〇 化合物A之結晶性甲磺酸鹽之製造 實施例1A··於丙酮内製造結晶性甲確酸鹽 懸浮液係藉由使9.92毫克(2〇毫莫耳)之化合物a之游離 驗(如EP 1200445 B1之貫施例4中所述般製造)溶於16〇毫升 之丙酮内製得。然後，甲烷磺酸(2.12克，22毫莫耳)於室温 15快速添加至此懸浮液，造成游離鹼起始材料之溶解。粗製 之游離鹼產物之結晶作用於攪拌時發生。形成之混合物於 室溫攪拌1小時，然後，於5 〇C靜置2小時。固體材料藉由過 濾而分離，然後，以〇°C之丙酮清洗。然後，經清洗過之固 體材料懸浮於1〇〇毫升之二乙基醚，於室溫攪拌30分鐘，且 20藉由過濾收集。固體材料於50 之真空（1〇 mm Hg，約1333 巴斯卡）下乾燥3小時，產生甲磺酸鹽，其係呈灰白至灰色 之固體。產量：11.34克（95·8%);純度·· 97·6%(藉由（HpLC) ，定，·熔點：186 〇C(DSC，·見第〗圖）；水溶性· 1〇〇毫克/ 毫升(於25。〇 ;殘餘溶劑·· 124 % (w/wM_，·副產物a ·· 22 200804395 1.83% (純度、溶劑及雜質之百分率係以自HpLC分析取得之 面積百分率為基準計）。 結晶性甲磧酸鹽之射線衍射圖案係使用philips PW 1710及Philips X pert pw 3〇4〇粉末衍射計輻射）於下 列典型條件下獲得：約5-70毫克之樣品（無任何事先處理）， 且施加些微壓力而獲得平表面。週遭空氣壓力。〇 〇2。2 0 階段式，2秒階段-1，2-5〇 2Θ。XRD光譜係顯示於第？圖， 且顯著XRD峰之列表係顯示於第丨表。XRD峰於具有大於或 等於25.0之相對強度(1/1〇)時係顯著。

化合物A之^續酸鹽之XRD光譜DSCm.p. 186°C D(A) ^_ί目對強度(Ι/Ι〇) 20角 8.1 __28.8 10.97 6.0 __39.7 14.67 5.63 -_ 53.6 15.73 5.37 __ 100 16.49 4.73 ^__48.5 18.75 4.6 __32.5 19.27 4.27 62 20.76 4.02 27 1 22.07 3.91 __ 26.4 22.73 3.65 —_ 72.8 24 35 3.34 ^__35 26.65 3.21 ΤΤΓ^ /Λ 一 ^_ 43.4 27?74 IR光譜係顯示於第6圖。IR光譜係KPerkin_Elmer FT IR Spectnnn One光譜計上之KBr丸粒記錄。樣品之製備：以 克之產物與1GG毫克之紅滅份混合，然後，於1()健力 15下至少15分鐘而模製成丸粒，8次掃瞄光譜數據自45〇至 4000公分-1收集並平均。結果係以透射率％表示。 貫施例1B ·於二氯甲燒内製造結晶性甲磺酸鹽 23 200804395 溶液係藉由使100毫克(〇·2毫莫耳)之化合物A之游離鹼 (如EP 1200445 B1之實施例所述般製得）溶於2毫升之二氯 甲烷而製造。然後，甲烷石黃酸(21.3毫克，〇·22毫莫耳)於室 溫添加至此溶液。溶液被蒸發至乾燥，粗製之產物懸浮於 5二乙基醚内，且固體藉由過濾收集。粗製之固體自熱丙酉同 進行結晶作用產生1〇〇毫克之甲磺酸鹽。產量·· η·34克 (85%);純度·· 97.6%(藉由HPlc決定）；熔點·· 187 °C (DSC); 水溶性：loo毫克/毫升(於25〇c);殘餘溶劑· 12 % (w/w) 丙酮；副產物A: 0.9%。 10實施例1C ··結晶性甲磺酸鹽之再結晶作用 如實施例1A所述般製得之結晶性甲磺酸鹽被再結晶降 低雜貝含里。100¾克之結晶性甲磺酸鹽藉由使混合物加熱 而以適當溶劑(如下之第2表中所述)溶解。於水之情況，ς 劑於室溫蒸發72小時。於每一溶劑之再結晶作用獲得之結 15晶^甲續酸鹽之最終產量及雜質量係顯示於第2表。LC純度 係藉由使甲石頁酸鹽鹽波峰下之面積除以所有…波峰下之跑 面積而計算。 ^ 12表 酸鹽之再結晶 酸鹽 20

η方也例1D ·藉由乾燥移除 餘丙酮I 24 200804395 殘餘丙酮藉由乾燥自結晶性甲磺酸鹽移除。例如，ι〇〇 毫克之結晶性甲、酸鹽（如實施例1 A所述般製造)於85°C真 空（2 mm Hg，約267巴斯卡）下乾燥4小時，產生兇毫克之 鹽，其具有1·04 /〇 (w/w)之丙酮。於另一實施例，59毫克之 5結晶性甲續酸鹽（如貫施例2A所述般製造)於11〇。(^之真空(2 mm Hg，約267巴斯卡)下乾燥4小時，產生58毫克之鹽，其 具有〇.9%(w/w)丙酮。於另一實施例，39毫克之結晶性曱磺 酸鳞（如實施例1A所述般製造)於150〇C真空(2 mm Hg，約 267巴斯巴）乾燥4小時。結晶性甲磺酸鹽之最終產量係38 1〇 毫克’其具有〇·32 %(w/w)丙ig。 勿A之結晶性·氳醅鹱 化合物A之氫氯酸鹽係使用如下方式製造： 游離驗（1〇·9克，如EP 1200445 B1之實施例4中所述般 15製造）溶於^一氯甲烧(250¾升）’其後添加21.1毫升之1.25 Μ 乙醇氫氯酸溶液。形成之混合物於室溫攪拌1小時，然後， 溶劑於真空中移除。微棕色殘質以二乙基醚（100毫升X 3) 處理，灰白色固體藉由過濾收集，且乾燥4小時（100 °C，於 真空下（10 mm Hg，約1333巴斯卡)），產生10.6克之氫氣酸 20 盤。 氫氯酸鹽藉由溶於曱醇其後添加二乙基醚而再結晶。 第/結晶化之鹽類被收集（2.14克，純度99.7%; DSC (204°C 或220°C ;見第2圖）），其後係第二者(5,75克，純度99·8% ; DSC (113°C 或 162°C 或 176°C ;見第 3 圖）），總量係 7·89 克 25 200804395 (74.4%)。 實施例3 加成鹽類之篩選 鹽類篩選被實施以便研究展現高純度與有利物理特性 5 之新穎酸性加成鹽類，諸如，以單一結晶型性結晶之鹽類。 篩選係依循如下之一般方法： 1) EP 1200445 B1之實施例之游離鹼自乙酸乙酯結 晶，產生結晶性之游離鹼（88.3%，m.p. 186°C(DSC) LC 96.5% 3.1% 副產物A); 10 2)加成鹽類係藉由下述之一製造： A)於室溫添加1當量之適當酸至溶於9:1之二氯曱烷：乙 醇溶劑系統（1.6毫升）内之0.2毫莫耳之游離鹼，其後藉由真 空蒸發移除溶劑而產生粗製之酸性加成鹽類。使此粗製之 酸性加成鹽類自乙醇（1.5毫升）再結晶。 15 B)於室溫添加1當量之適當酸至懸浮於乙醇（1.6毫升） 之0.2毫莫耳之游離鹼’其後使此加成鹽類產物直接自於5 °C維持2小時之反應溶液進行結晶作用。 藉由此方法製得之氫氯酸鹽之產量、熔點（藉由DSC分 析)及純度(藉由HPLC)係顯示於第3表。HpLC純度係藉由使 20所欲鹽類之波峰下之面積除以所有HPLC波峰下之總面積 而計算。 26 200804395 第3表 結晶性鹽類之性質 鹽類 條件 (步驟2A對步 驟2B) DSC熔點 (°C) 純度 (%，藉由 HPLC) 副產物 (%，藉由 HPLC) HBr 2A (粗製） 179,204 96.5 1.3 2A (經再結晶） 78,184,212 (見第4圖） 99 0.2 2B 87, 210,270 96.8 1.0 苯磺酸 鹽 2A (粗製） 80,100,146 96.2 1.04 2B 83,103 (見第5圖） 96.9 0.3 L圖式簡單說明3 5 第1圖係化合物A之再結晶（丙酮/二乙基醚）甲磺酸鹽之 DSC分佈圖，於186 °C熔融(DSC)。 第2圖係藉由蒸發母液（甲醇/二乙醚）而形成之化合物A 之氫氯酸鹽之DSC分佈圖。 第3圖係於溶解於二氯甲烷/乙醇，蒸發至乾燥，及於 10 二乙基醚内碎化後獲得之化合物A之氫氯酸鹽之DSC分佈 圖。 第4圖係化合物A之再結晶（乙醇）氫溴酸鹽之DSC分佈 圖。 第5圖係化合物A之結晶（乙醇/二乙基醚）苯磺酸鹽之 15 DSC分佈圖。 第6圖係自於丙酮内游離鹼及甲烷磺酸製得之化合物A 之甲磺酸鹽之IR光譜，於186 °C熔融(DSC)。 第7圖化合物A之甲磺酸鹽之XRD光譜，m.p. 186°C。 27 200804395 【主要元件符號說明】 (無） 28

Claims (1)

1. 200804395 十、申請專利範圍： 1· 一種N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-六氫吡畊基]-丙基卜7-側氧 -5-三氟甲基-7H-噻吩并[3,2-b]哌喃-3-碳醯胺（化合物A) 與無機酸、磺酸或羧酸或芳香族磺醯胺之加成鹽類。 5 2.如申請專利範圍第1項之加成鹽類，其中，該磺酸係甲 烷磺酸、苯磺酸、曱苯磺酸，或萘-1，5-二磺酸。 3. 如申請專利範圍第1項之加成鹽類，其中，該無機酸係 氫氯酸或氫溴酸。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之加成鹽類，該加成 10 鹽類係呈結晶型式且具有少於2重量％之併納於結晶晶 格内之水含量。 5·如申請專利範圍第1至3項中任一項之加成鹽類，該加成 鹽類係呈結晶型式且具有少於3重量％之併納於結晶晶 格内之殘餘溶劑含量。 15 6·如申請專利範圍第1至5項中任一項之加成鹽類，該加成 鹽類係呈溶劑合物型式。 7·如申請專利範圍第1至5項中任一項之加成鹽類，該加成 鹽類係呈水合物型式。 8·如申請專利範圍第1項之加成鹽類，該鹽類係結晶型式 20 之化合物之該甲磺酸鹽，且於選自10.97、14.67、15.73、 16.49、18.75、20.76、22.07、22.73、24.35、26.65及27.74 之2Θ值處具有至少一個顯著X-射線粉末衍射波峰。 9.如申請專利範圍第8項之加成鹽類，該鹽類於選自 10.97、14.67、15.73、16.49、18.75、20.76、22.07、22.73、 29 200804395 24.35、 26.65及27.74之2Θ值處具有至少二個顯著χ-射線 粉末衍射波峰。 10. 如申請專利範圍第8項之加成鹽類，該鹽類於選自 10.97、 14.67、15.73、16.49、18.75、20.76、22.07、22.73、 5 24.35、26.65及27.74之2Θ值處具有至少三個顯著χ-射線 粉末衍射波峰。 11. 如申請專利範圍第8項之加成鹽類，該鹽類於選自 10.97、 14.67、15.73、16.49、18.75、20.76、22.07、22.73、 24.35、 26.65及27.74之2Θ值處具有至少四個顯著χ-射線 10 粉末衍射波峰。 12· —種物料組成物，包含該組成物之至少95重量％之申請 專利範圍第1至11項中任一項之加成鹽類，餘量係雜質 且含有不多於該組成物之2重量％之Ν-{3-[4-(2-曱氧苯 基)-1-六鼠 0比。井基]-丙基} -4-¾ 基-5-[(Ζ)-4,4,4-二氣- 3-¾ 15 基-2-丁烯醯基]-噻吩-3-碳醯胺及其加成鹽類（副產物 A) 〇 13· —種藥學組成物，包含與藥學可接受之賦形劑、稀釋 劑，或載劑混合之申請專利範圍第1至11項中任一項之 加成鹽類。 20 14.如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中，該加成鹽 類係以副產物A量之至少47.5倍之量存在。 30