TW200804381A - Spirocyclic compounds - Google Patents
Spirocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- TW200804381A TW200804381A TW095142295A TW95142295A TW200804381A TW 200804381 A TW200804381 A TW 200804381A TW 095142295 A TW095142295 A TW 095142295A TW 95142295 A TW95142295 A TW 95142295A TW 200804381 A TW200804381 A TW 200804381A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- amino
- phenyl
- etoac
- doc
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 214
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 〇rU Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 68
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 43
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 38
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 23
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 23
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 claims description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 21
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 18
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 10
- WDRNCZFWROPPSH-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)N.N1=CC=CC(=C1)C1N(C)CCC1 Chemical compound C(CCCCCCCCC)N.N1=CC=CC(=C1)C1N(C)CCC1 WDRNCZFWROPPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical group [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FKVMWDZRDMCIAJ-UHFFFAOYSA-N undecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCC(N)=O FKVMWDZRDMCIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 claims 2
- ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N Acetoin Chemical compound CC(O)C(C)=O ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 claims 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl propionaldehyde Natural products CCC(=O)CO GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 48
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 abstract description 42
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 35
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 27
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 abstract description 21
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 18
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 15
- 230000011712 cell development Effects 0.000 abstract description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 11
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 3
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 352
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 177
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 description 77
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 49
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 19
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 19
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 18
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 18
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 17
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 10
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 9
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 9
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 9
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-amine Chemical group C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 8
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 8
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 7
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 6
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 6
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 6
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 6
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 5
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 5
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 5
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IMNDIISGUBRKGQ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C(OC(C)(C)C)=O)NC(C=CC=C1)=C1N Chemical compound CCCCCCCCC(C(OC(C)(C)C)=O)NC(C=CC=C1)=C1N IMNDIISGUBRKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 4
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(O)=O HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 3
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 3
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 3
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 3
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- OVSJCKDIBDNMMK-UHFFFAOYSA-N decyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CN=C1 OVSJCKDIBDNMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 108091005629 prenylated proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- JHLNSXAYRYQYFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-amino-4-phenylphenyl)carbamate Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JHLNSXAYRYQYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCl ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVZWBVZEZZJOKQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylacridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(C)=CC=C3N=C21 HVZWBVZEZZJOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZENRRKFQYHSJU-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1-phenylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=NN1C1=CC=CC=C1 HZENRRKFQYHSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYEFUIBOKLKQPD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KYEFUIBOKLKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029955 Nervous System Heredodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N SDZ PSC 833 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 2
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 2
- 229910000420 cerium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 2
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 2
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000030309 inherited neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 2
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N nonan-2-one Chemical compound CCCCCCCC(C)=O VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoceriooxy)cerium Chemical compound [Ce]=O.O=[Ce]=O BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- NSFFYSQTVOCNLX-JKIHJDPOSA-M sodium;[(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl octadecyl phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 NSFFYSQTVOCNLX-JKIHJDPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 102000009816 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040001269 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229950010938 valspodar Drugs 0.000 description 2
- 108010082372 valspodar Proteins 0.000 description 2
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 2
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JKFZMIQMKFWJAY-RQJQXFIZSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(3as,7as)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylhept-4-yn-2-yl]-7a-methyl-3a,5,6,7-tetrahydro-3h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC=C([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC#CC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C JKFZMIQMKFWJAY-RQJQXFIZSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- JTBVPIHWMWILJU-MHZLTWQESA-N (2s)-2-(2-acetylanilino)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JTBVPIHWMWILJU-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- VGSJXSLGVQINOL-MHZLTWQESA-N (2s)-2-[4-[2-[(2,4-difluorophenyl)carbamoyl-heptylamino]ethyl]phenoxy]-2-methylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)N(CCCCCCC)CCC1=CC=C(O[C@@](C)(CC)C(O)=O)C=C1 VGSJXSLGVQINOL-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-ethoxy-3-{4-[2-(10h-phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2OC=1N(C)CCOC1=CC=C(C[C@H](OCC(F)(F)F)C(O)=O)C=C1 IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N (2s)-n-benzyl-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CCC1 XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- FZDQMOQKXFXGQV-UHFFFAOYSA-N (3-phenylphenyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 FZDQMOQKXFXGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OOVUYTNTDROHAU-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-nitrophenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O OOVUYTNTDROHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N (Z)-[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical compound N[C@@H](C\[N+]([O-])=N\O)C(O)=O ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N 0.000 description 1
- QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N (e)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-n-hydroxypent-2-en-4-ynamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C#CC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N 0.000 description 1
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBQZXXMEJHZYMB-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NNC1=CC=CC=C1 YBQZXXMEJHZYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-indole Chemical compound C1C=CC=C2NCCC21 FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREDBMQNKAWFGA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-isoindole Chemical compound C1=CCC2CNCC2=C1 XREDBMQNKAWFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBSLLHNATPQFMJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylthiazole Chemical compound CC1=CSC(C)=N1 OBSLLHNATPQFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFFMQGGZCLEMCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1h-pyrrole Chemical compound CC1=CNC(C)=C1 MFFMQGGZCLEMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1N QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEFDNUEROKZRA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 BIEFDNUEROKZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C=2N=CNC=2C(=O)N=C1NCC1=CC=CC=C1 XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUQZKXKYSAJDO-UHFFFAOYSA-M 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O PBUQZKXKYSAJDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUNOQBDEVTWCTA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[2-(1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)ethylamino]propylamino]ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CCNCCCNCCN2C(C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2=O)=O)C2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 QUNOQBDEVTWCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINGUCXQUOKWKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(N)C(O)=O JINGUCXQUOKWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGATMBHQQONPH-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxycarbonylbenzoic acid Chemical compound NOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O UPGATMBHQQONPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZAHPFFZWEUCL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl ZQZAHPFFZWEUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOMLDYIAWPSDV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylundecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(CC)C(O)=O VZOMLDYIAWPSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GIGIHWJAIVKJQR-UHFFFAOYSA-N 2-methyldecanamide Chemical compound CCCCCCCCC(C)C(N)=O GIGIHWJAIVKJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOMFXOOKFCCSND-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 QOMFXOOKFCCSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJRGDKFLFAYRBV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylthiophene Chemical compound C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PJRGDKFLFAYRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLCYGGQXOUUHV-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylbenzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(N2CCNCC2)=C1 KCLCYGGQXOUUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 3',4'-Anhydrovinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C=C(C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- QNJCRBZVUFRESB-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine-2-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CN=C1C=O QNJCRBZVUFRESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HSSYVKMJJLDTKZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylphthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O HSSYVKMJJLDTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JAOINXWEFKZYIL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)oxy-n-(4-methylpyridin-2-yl)butanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC1=CC=NC(NC(=O)CCCOC=2C3=CC=CC=C3N(C)C(=O)C=2)=C1 JAOINXWEFKZYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C=O UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 533u947v6q Chemical compound O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 0.000 description 1
- CRWMZDHTXVSMFO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazolin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 CRWMZDHTXVSMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxo-2-benzo[de]isoquinolinyl)-N-hydroxyhexanamide Chemical compound C1=CC(C(N(CCCCCC(=O)NO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-n,2-n,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVRUQHYQSORBY-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(CCO)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 RGVRUQHYQSORBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- GFHHIWFKWFBNRU-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2C(=O)N GFHHIWFKWFBNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 231100000582 ATP assay Toxicity 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 240000000530 Alcea rosea Species 0.000 description 1
- 235000017334 Alcea rosea Nutrition 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010058285 Allergy to arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- 235000017303 Althaea rosea Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 101100123574 Arabidopsis thaliana HDA19 gene Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZDUIHDULHOAOH-UHFFFAOYSA-N C1(C=CC(C=C1)=O)=O.S1C=CC=C1 Chemical compound C1(C=CC(C=C1)=O)=O.S1C=CC=C1 VZDUIHDULHOAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082830 CEP 2563 Proteins 0.000 description 1
- 101150006084 CHKB gene Proteins 0.000 description 1
- VKIQWNRHIUZXOI-UHFFFAOYSA-N CN(CCNC1=CC=C2C(=CN=C2C1)O)C Chemical compound CN(CCNC1=CC=C2C(=CN=C2C1)O)C VKIQWNRHIUZXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100326430 Caenorhabditis elegans bub-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000003847 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- PONPPNYZKHNPKZ-RYBWXQSLSA-N Chartreusin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 PONPPNYZKHNPKZ-RYBWXQSLSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- IGUVAEUFXLYVPW-UHFFFAOYSA-N ClSC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 Chemical compound ClSC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 IGUVAEUFXLYVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N Cyclopamine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC2=C3C)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]13O[C@@H]2C[C@H](C)CN[C@H]2[C@H]1C QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N DMP Natural products CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 1
- GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N GW 409544 Chemical compound C([C@H](NC(/C)=C\C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101150083200 HDA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001799 Hereditary Optic Atrophies Diseases 0.000 description 1
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034523 Histone H4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021455 Histone deacetylase 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101001035011 Homo sapiens Histone deacetylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000899282 Homo sapiens Histone deacetylase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001032118 Homo sapiens Histone deacetylase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000605743 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF23 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010030506 Integrin alpha6beta4 Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710163622 Isoprenyl transferase Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 102100038406 Kinesin-like protein KIF23 Human genes 0.000 description 1
- 102100023424 Kinesin-like protein KIF2C Human genes 0.000 description 1
- 101710134369 Kinesin-like protein KIF2C Proteins 0.000 description 1
- MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N L-alanosine Natural products OC(=O)C(N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N Lactacystin Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CSC(=O)C1(C(O)C(C)C)NC(=O)C(C)C1O DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PONPPNYZKHNPKZ-UHFFFAOYSA-N Lambdamycin Natural products OC1C(OC)C(O)C(C)OC1OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 PONPPNYZKHNPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000654471 Mus musculus NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-(5-{[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]sulfanyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OPKXJAVOOYMBLF-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1)C(=O)NC1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12 Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C(=O)NC1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12 OPKXJAVOOYMBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBKRJHZRWECDY-UHFFFAOYSA-M NN.[OH-].[Li+] Chemical compound NN.[OH-].[Li+] REBKRJHZRWECDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 description 1
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 229940123821 Neurokinin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- QSSYUVGWWQBOBQ-YXSASFKJSA-N OC144-093 Chemical compound CCO/C=C\CC(C=C1)=CC=C1C1=NC(C(C=C2)=CC=C2NC(C)C)=C(C(C=C2)=CC=C2NC(C)C)N1 QSSYUVGWWQBOBQ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 240000003889 Piper guineense Species 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102100026123 Pirin Human genes 0.000 description 1
- 101710176373 Pirin Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PSMZBKVMDPSDKH-UHFFFAOYSA-N SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS Chemical compound SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS PSMZBKVMDPSDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVWONQYXJXLLZ-UHFFFAOYSA-N SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS Chemical compound SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS SEVWONQYXJXLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100297422 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) phd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 101710183160 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 241000270338 Squamata Species 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N Tariquidar Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC3=CC(OC)=C(OC)C=C3C(=O)NC3=CC=C(C=C3)CCN3CCC=4C=C(C(=CC=4C3)OC)OC)=CN=C21 LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028911 Temporomandibular Joint disease Diseases 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 102100035115 Testin Human genes 0.000 description 1
- 101710070533 Testin Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 108700029229 Transcriptional Regulatory Elements Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 1
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,3r,4r,5s,6s)-3-fluoro-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 3-aminopropanoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)CCN)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1F CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N 0.000 description 1
- RQOIZFYBLGWSFB-UHFFFAOYSA-N [2-[(6-chloropyridine-3-carbonyl)amino]-4-thiophen-2-ylphenyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C(C=2SC=CC=2)C=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 RQOIZFYBLGWSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZSPJBPUVWBHW-UHFFFAOYSA-N [Ru]=O Chemical class [Ru]=O ROZSPJBPUVWBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUIBVMKQVKHBE-UHFFFAOYSA-N [S].NC(N)=O Chemical compound [S].NC(N)=O PMUIBVMKQVKHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N [S].[S] Chemical compound [S].[S] XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- UUAGGCIRJYEZQD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,2-dichloroethane Chemical compound CC(O)=O.ClCCCl UUAGGCIRJYEZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229950005033 alanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N alpha-isobutyric acid Natural products CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950001104 anhydrovinblastine Drugs 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002973 anti-dopamine Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005264 aryl amine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N asulacrine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011088 asulacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 230000003906 autonomic nervous system functioning Effects 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVJWBXACABRAEC-UHFFFAOYSA-N benzene;1,1'-biphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 XVJWBXACABRAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CXNVZFNOFMANQT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-methyldecanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C(C)CCCCCCCC CXNVZFNOFMANQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000416 bismuth oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N bms-184476 Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OCSC)C(=O)C1=CC=CC=C1 UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N 0.000 description 1
- GMJWGJSDPOAZTP-MIDYMNAOSA-N bms-188797 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](OC(C)=O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 GMJWGJSDPOAZTP-MIDYMNAOSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940028101 boniva Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005286 carbaryl Drugs 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 108010046713 cemadotin Proteins 0.000 description 1
- 229950009017 cemadotin Drugs 0.000 description 1
- 108010031379 centromere protein E Proteins 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- MXJSQPACGKUSQB-UHFFFAOYSA-N chartreusin Natural products COC1C(O)C(C)OC(OC2C(O)C(O)C(C)OC2Oc3cccc4c(O)c5C(=O)Oc6ccc(C)c7C(=O)Cc(c5c67)c34)C1O MXJSQPACGKUSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- DOZZESQBLWOEBQ-UHFFFAOYSA-N chlorohydrazine Chemical compound NNCl DOZZESQBLWOEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-M cholate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-M 0.000 description 1
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 108010084052 continuous erythropoietin receptor activator Proteins 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N cph2u7dndy Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N 0.000 description 1
- 229920003020 cross-linked polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004703 cross-linked polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N cyclopamine Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C(CC2=C3C)C1C2CCC13OC2CC(C)CNC2C1C QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229950006614 cytarabine ocfosfate Drugs 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N dibismuth;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Bi+3].[Bi+3] TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007457 dibrospidium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N diflomotecan Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC(F)=C(F)C=C3N=C21 LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005049 dihydrooxadiazolyl group Chemical group O1N(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DXPIZCZNFUTPEI-UHFFFAOYSA-O diphenylphosphanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1[PH2+]C1=CC=CC=C1 DXPIZCZNFUTPEI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- IWLDTXOHXPDPQG-UHFFFAOYSA-L disodium;hydroxy-[1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]-3-pyrrolidin-1-ylpropyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(=O)(O)C(P([O-])([O-])=O)(O)CCN1CCCC1 IWLDTXOHXPDPQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide Chemical compound [Na+].[Na+].[SH-] VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000010459 dolomite Substances 0.000 description 1
- 229910000514 dolomite Inorganic materials 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950004438 elinafide Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- JINMCBYAXOGZDZ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propan-1-ol Chemical compound CCCO.OCCO JINMCBYAXOGZDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- XSFJVAJPIHIPKU-XWCQMRHXSA-N flunisolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XSFJVAJPIHIPKU-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229950011325 galarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004410 galocitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000002655 heart sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N indol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=CC=C12 KCKIKSJECTZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229950005254 irofulven Drugs 0.000 description 1
- NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N irofulven Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=C(CO)C2=C(C)C21CC2 NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 229940063199 kenalog Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N lactacystin Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(=O)[C@]1([C@@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H]1O DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007775 late Effects 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000005573 methoxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005232 molecular self-assembly Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[(4-phenyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)CSC=2N(C(C=3C=CN=CC=3)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOQMJHXLYCQKI-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)nitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 XNOQMJHXLYCQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CN(C(=O)N=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)O2)O)F)=C1 TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGROKZMEHJZWDU-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N(N)C1=CC=CC=C1 LGROKZMEHJZWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWZRAQWGIUYTOH-UHFFFAOYSA-N n-chloro-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCl AWZRAQWGIUYTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000276 neural tube Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004662 neurofibroma of spinal cord Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000891 nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002593 pantothenate kinase-associated neurodegeneration Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N phenyl mercaptan Natural products SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-O phenylphosphanium Chemical compound [PH3+]C1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 229950007401 pumitepa Drugs 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJJWHRYXPBBPP-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CN=C1 NBJJWHRYXPBBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229950007649 ranpirnase Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229960003271 rosiglitazone maleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940037312 stearamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003102 tasonermin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- XHBZKKFNCZNQFW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylnonanoate Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C XHBZKKFNCZNQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNJJINIJWXHEQQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-amino-4-thiophen-2-ylphenyl)carbamate Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CS1 JNJJINIJWXHEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLWGCAQHYYESW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-amino-4-thiophen-3-ylphenyl)carbamate Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CSC=C1 CQLWGCAQHYYESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZFBLNQOSFGSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1N KCZFBLNQOSFGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFABYTLTJDYRDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-amino-1-phenylpyrazol-4-yl)carbamate Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CN1C1=CC=CC=C1 CFABYTLTJDYRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYDJQJAIHCVQPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C KYDJQJAIHCVQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQGLZWFHGTCMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C BEQGLZWFHGTCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000011199 transformed cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 208000032527 type III spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229950005839 vinzolidine Drugs 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950005752 zosuquidar Drugs 0.000 description 1
- IHOVFYSQUDPMCN-QKUIIBHLSA-N zosuquidar Chemical compound C([C@H](COC=1C2=CC=CN=C2C=CC=1)O)N(CC1)CCN1C1C2=CC=CC=C2C2C(F)(F)C2C2=CC=CC=C12 IHOVFYSQUDPMCN-QKUIIBHLSA-N 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N α-difluoromethylornithine Chemical compound NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
200804381 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎類別之經取代螺環化合物。此等 化合物可抑制組蛋白脫乙醯基酶且適用於選擇性誘導贅生 f生細胞之末期分化及細胞生長停止及/或細胞凋亡，藉此 抑制該等細胞之增殖。因此，本發明之化合物適用於治療 患有以贅生性細胞增殖為特徵之腫瘤的患者。本發明之化 合物亦可用於預防及治療TRX介導之疾病（諸如自體免 疫、過敏及發炎疾病），且可用於預防及/或治療中樞神經 系統（CNS)之疾病（諸如神經退化性疾病）。 【先前技術】 HDAC之抑制可壓製基因表現，包括與腫瘤抑制相關之 基因表現。組蛋白脫乙醯基酶之抑制可導致組蛋白脫乙醯 基酶介導之對腫瘤抑制基因之轉錄壓製。舉例而言，組蛋 白脫乙醯基酶之抑制可提供治療癌症、血液病（諸如造血） 及遺傳相關之代謝失調之方法。更特定言之，轉錄調節為 細胞分化、增殖及細胞凋亡中之主要事件。若干證據表明 組蛋白之乙醯化作用及脫乙醯作用為達成細胞中轉錄介導 所藉由之機制（Grunstein，M·，W⑽a ^89\ 349-52 (1997))。據認為此等作用係藉由改變核小體中捲曲DNa之 組蛋白的親和力經染色質結構改變而發生。已鑑別5種類 型之組蛋白。組蛋白H2A、H2B、H3及H4係在核小體中發 現，且H1為位於核小體之間的連接體。各核小體在其核内 含各組蛋白類型中之兩者，此狀況對H1例外，其單獨存在 115526.doc 200804381 於核小體結構之外部。據信當組蛋白經低乙醯化時，組蛋 白對DNA磷酸酯骨架存在較大親和力。此親和力使〇ΝΑ緊 密結合至組蛋白且致使DNA無法進入轉錄調節元件及機 構。 乙醯化狀態之調節係經由兩種酶複合物-組蛋白乙醢基 轉移酶（HAT)與組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)-之間的活性平 衡而發生。 據認為低乙酿化狀態抑制相關DNA之轉錄。此低乙醯化 狀態由較大多蛋白複合物（包括HDAC酶）來催化。詳言 之’已顯示HDAC催化自染色質核心組蛋白移除乙醯基。 在多種情況下已顯示在惡性表型之發展中涉及HAT或 HDAC活性之破壞。舉例而言，在急性前髓細胞白血病 中，由PML與RARa融合所產生之致癌蛋白似乎經由HDAC 募集來抑制特定之基因轉錄（Lin，R.J·等人， 39^811-14 (1998))。以此方式，贅生性細胞不能完成分化 且導致白血病細胞株之過度增殖。 美國專利第 5,369，108 、5,932,616 、 5,700,811 、 6,087,367及6,511，990號（其内容以引用的方式倂入本文）揭 示了可用於選擇性誘導贅生性細胞之末期分化、細胞生長 停止或細胞凋亡之異羥肟酸衍生物。除其作為抗腫瘤劑之 生物活性外，近來已鑑別此等異羥肟酸衍生物可用於治療 或預防多種硫氧還蛋白（TRX)介導之疾病及病狀，諸如發 炎疾病、過敏性疾病、自體免疫疾病、與氧化應激相關之 疾病或以細胞過度增殖為特徵之疾病（美國申請案第 115526.doc 200804381 1〇/369,〇94號，2003年2月15日申請，其全部内容以引用的 方式倂入本文）。此外，已鑑別此等異羥肟酸衍生物可用 於治療中樞神經系統（CNS)之疾病（諸如神經退化性疾病） 且可用於治療腦癌（參見美國申請案第No· i0/273,401號， 2002年1〇月16日申請，其全部内容以引用的方式倂入本 文）〇 鑒於含有異羥肟酸部分之化合物的廣泛應用，極需研發 具有經改良之性質（例如增加之效力或增加之生物可用性） 之新穎抑制劑。 【發明内容】 本發明係關於一種新穎類別之經取代螺環化合物。可用 於治療癌症之此等化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶，且適用 於選擇性誘導贅生性細胞之末期分化及細胞生長停止及/ 或細胞凋亡，藉此抑制該等細胞之增殖。因此，本發明之 化合物適用於治療患有以贅生性細胞增殖為特徵之腫瘤的 患者。本發明之化合物亦可用於預防及治療介導之疾 病（諸如自體免疫、過敏及發炎疾病），且可用於預防及/或 化療中樞神經系統（CNS)之疾病（諸如神經退化性疾病）。 ，發明進-步提供包含本發明之化合物的醫藥組合物及此 等醫藥組合物之安全給藥方案，該等給藥方案易於遵過且 在活體内產生此等化合物之治療有效量。 —如本文誶述，本發明係關於式Π所表示之化合物及其醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。 115526.doc 200804381
本發明之前述及其他目的、特徵及優點將自本發明之實 施例的如下更特定之描述顯而易見。 μ 【實施方式】 本發明係關於式II所表示之化合物：
其中 A、Β及D係獨立選自cr、、NRla、C(O)及〇 ; E係選自鍵、CR、、NRla、c(〇)及 〇 ; 其中A、B、EUtE中至少一者為CR、；且其限制條件為當A 為Ο，E不為〇 ; --為可選雙鍵； @為芳基或雜芳基，其視情況經1至3個選自R7之取代基 取代； @為芳基或雜芳基； R1係獨立選自氫、Ci_c6烷基、（CR62)nRl0、 (CR62)nC(0)R4 > (CR62)nC(0)〇R4 . (CR62)nC(0)NR52 > 115526.doc 200804381 (CR62)nS(0)2R4、（CR62)n〇H及！§ 基；
Rla係獨立選自氫、Cl-C6烷基、（CR62)nR10 、 (CR62)nC(〇)R4、（CR62)nC(0)0R4、（CR62)nC(0)NR52 或 (CR62)nS(0)2R4 ; L1係選自鍵、-CRU2、-C(0)NR5-、-NR5C(0)·及-C(O)-; R3係選自H、未經取代或經取代之Cl_c6烷基、未經取代或 經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、画基、 CN、醯胺、羧基、Cl_c7烷氧基、（^-(：7鹵烷基、Ci-C7鹵 ,- 烧氧基、CVC7羥烷基、d-C?烯基、CVC7炔基、（^-(：7烷 基-C( = 0)0-、CVC7烷基-C( = 0)-、羥烷氧基、-NHS〇2、 _S〇2NH、Ci-C7 烷基-NHS02-、Ci-C?烷基 _S02NH·、（VC7 烧基磺醯基、（^-…烷基胺基、二（C「c7)烷基胺基及 L2_R12 ; R4係獨立選自Η、Ci-Q烷基、芳基及雜環基，其中烷基、 芳基或雜環基可視情況經取代； R係獨立選自Η、烷基及芳基，其視情況可經1至3個 選自Ci-C6烧基、芳基、雜芳基或鹵基之取代基取代； R6係獨立選自H、（VC6烷基、芳基、〇Rn、鹵基及NRn， 其中燒基或芳基視情況可經1至3個選自Cl-c6烷基、芳 基'雜芳基或齒基之取代基取代； R7係獨立選自Η、OH、NRn2、硝基、CN、醯胺、羧基、 Ci-c7燒氧基、Ci_c7烧基、K?鹵烧基、鹵烷氧 基、C1-C7M烷基、Cl-C7烯基、Cl_c7烷基-C( = 0)0-、 C1 c7燒基_c( = 〇)_、Ci_c7炔基、鹵基、醢胺、羥烧氧 115526.doc -11- 200804381 基、-nr"so2、-so2nr"、Cl_c7烷基_NRus〇2_、Ci_c7燒 基-S02NRn -、C丨-C7烷基磺醯基、Ci_C7烷基胺基及二 (C「C7)烧基胺基； R1G係獨立選自視情況可經取代之芳基及雜環基。 R11係獨立選自氫、未經取代或經取代iCi_C6烷基及未經 取代或經取代之芳基； L2係選自鍵、（^山伸烷基、Cl_C4炔基、Ci_C4烯基、_〇_ 、-S-、-NH-、-C(=〇)NH-、-NHC( = 〇)-、-NHC( = 〇)nh_、 -s〇2NH-、-NHS(V、_s〇2 …-c(=〇)及 _c(=〇)〇_ ; R12係選自經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取 代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取 代之c3-c8環烷基； m為〇、1或2 ; η係獨立選自〇、1、2、3及4; ρ為〇、1或2 ’其限制條件為變數111與？之和不大於2 ; q為 1、2、3或4 ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 另一實施例係關於式ΠΙ所表示之化合物：
R3
115526.doc -12- 200804381 其中 X為CH或N ; 且所有其他取代基及變數如上文式π中所定義， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一實施例為式m化合物，其中 A為 CR、、C(O)、NRla4〇 ; B為 CR、、NRla4C(〇); D為 CR、或 NRla ; E為鍵、CR^^CCO); 且所有其他取代基及變數如上文式ΠΙ中所定義， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 描述本發明化合物之非限制實例的特定實施例提供於下 文實驗部分中。 本發明化合物之特定實例包括： Ν-(2-胺基苯基）-6-(4-側氧基-1-苯基]，3,8-三吖螺[4 5] 癸-8-基）煙驗醯胺； N_(2-胺基苯基）-6-(7-苄基-2,7-二吖螺[4.4]壬-2-基）煙鹼醯 胺； 7-(5_{[(2 -胺基苯基）胺基]羰基} «比唆-2-基笨基氧 雜-2,7-二吖螺[4.4]壬-2-烯-3-羧醯胺； Ν-(2-胺基苯基）-6-[3-(4-氟苄基）_2_側氧基_1_氧雜_8_吖螺 [4·5]癸-8-基]煙驗醯胺； Ν-(4-胺基聯苯-3-基）-6-(4-側氧基小苯基-1，3,8-三σ丫螺 [4.5]癸-8-基）煙驗醯胺； 115526.doc -13- 200804381 7-(5-{[(4-胺基聯苯基）胺基]羰基}吡啶基）_N-(2-苯乙 基）-1-氧雜_2,7-二吖嫘[4.4]壬-2-烯-3-羧醯胺； 6-(7 -乙酿基_2,7-二吖螺[4_4]壬-2_基）-N-(4-胺基聯笨-3-基） 煙驗醢胺； N-[2-胺基_5-(2_噻吩基）苯基]-6-(2,8-二吖嫘[4·5]癸-8-基） 煙鹼醢胺； 6_(2-乙醯基_2,7_二吖螺[4.5]癸_7_基）_Ν-[2-胺基_5-(2“塞吩 基）苯基]-煙驗醯胺； 7-(5-{[(4_胺基聯苯_3_基）胺基]羰基} σ比啶_2_基）_Ν_乙 基-2,7-二吖螺[4·5]癸烷-2-羧醯胺； Ν-[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]-6-(4-側氧基-1-苯基4，3,8_二 吖螺[4.5]癸-8-基）煙鹼醯胺； 6-(7-乙醯基-2,7-二吖螺[4.4]壬-2-基）-N-[2-胺基-5_(2_噻吩 基）苯基]煙鹼醯胺； N-[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]-6_(2_侧氧基氧雜_3,8•二吖 螺[4.5]癸-8-基）煙鹼醯胺； N-[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]_6-(3-甲基_2_側氧基4氧 雜-3,8-二吖螺[4·5]癸-8-基）煙驗醯胺； Ν-|>胺基-5-(2-噻吩基）苯基]_6_(2_側氧基小氧雜_3 ^一 螺[4·5]癸-8-基）煙鹼醯胺； 了 Ν-(4-胺基聯苯-3-基）_6_(弘甲基侧氧基_丨_氧雜j $ 一 螺[4.5]癸-8-基）煙鹼醯胺； ’ —°丫 3,8-二吖螺[4.5] Ν-(4-胺基聯苯-3-基）-6-(2-側氧基小氧雜 癸-8 -基）煙驗酿胺， 115526.doc -14- 200804381 N-[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]-6-(ι，8_二吖嫘[4·5]癸-8_基） 煙鹼醯胺； N-(4-胺基-1-苯基-1-1H-吡唑-3-基）_卜(4-側氧基苯 基-1，3,8-三吖螺-[4.5]癸-8-基）煙鹼醯胺； 6-(7-乙醯基-2,7-二吖螺[4·4]壬-2_基）-Ν-(4·胺基-苯 基-1Η-吡唑-3-基）煙鹼醯胺； Ν-[4_胺基 _1-(3_ 氯苯基）-111-°比唑-3-基]_6-(2,8-二吖螺[4.5] 癸-8-基）煙鹼醯胺； 8-(5_{[(4_胺基聯苯-3-基）胺基]羰基},比啶-2-基）·Ν3-苯 基-Ν2_(2-苯乙基）-2,8-二σ丫螺[4.5]癸燒^ _2,3_二叛醯胺； 8-(5- {[(4-胺基聯苯-3-基）胺基]幾基} η比咬_2-基）_Ν_ (2-苯乙 基）-1-氧雜-2,8-二吖螺[4.5]癸_2_烯緩醯胺； 6-(2-乙醯基-2,8-二吖螺[4.5]癸-8-基）_>^|；2-胺基-5-(2-噻吩 基）苯基]-煙鹼醯胺； N-(4_胺基聯苯-3-基）-6·{2-[(2,4·二甲基_ι，3-噻唑-5·基）磺 醢基]-2,8-二 <螺[4.5]癸-8-基}煙驗醯胺； 8-[5-({[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]胺基}羰基）峨啶-2-基]-：^-(2-苯乙基）-2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2-羧醯胺； Ν-(2-胺基苯基）-6-{3·[2-(甲胺基）·2-氧代乙基]-4-側氧基-1-苯基-1，3,8_三°丫嫘[4.5]癸-8_基}煙驗醯胺； Ν-(2-胺基苯基）-6-[3-(2-苯胺基-2-氧代乙基）-4-側氧基-1-苯基-1,3,8 -三11 丫嫘[4·5]癸-8-基]煙驗酿胺； Ν-(2-胺基苯基）-6-[3-(1Η-苯幷咪唑_2_基甲基）-4-侧氧基_1_ 苯基-1，3,8 -三0丫螺[4.5]癸-8-基]煙驗醯胺； 115526.doc -15- 200804381 8-[5-({[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]胺基}羰基）峨啶-2-基]-义 乙基-1，8 -二°丫螺[4.5]癸烧-1-魏酸胺； N-(4-胺基聯苯-3-基）-6_(7-嘧啶_2_基-2,7-二吖螺[4·4]壬-2-基）煙鹼醯胺； Ν-(4-胺基聯苯-3-基）-6-[7-(苯磺醯基）·2,7-二吖螺[4.4] 壬_2_基]煙鹼醯胺； 7-(5-{[(4-胺基聯苯·3·基）胺基]羰基ρ比啶-2-基）-N-[(1S)-1_ 苯乙基]-2,7-二吖螺[4.4]壬烷-2-羧醯胺； 7- (5-{[(2-胺基苯基）胺基]羰基}吨啶-2-基）-2,7-二吖螺[4.4] 壬烧-2 -魏酸0比°定-3 -基甲醋； N-(2-胺基苯基）-6-(7-苯甲醯基-2,7-二吖螺[4.4]壬-2-基）煙 鹼醯胺； N-(2-胺基苯基）-6-[7-(4-曱氧基苄基）-2,7-二吖螺[4.4]壬-2_ 基]煙鹼醯胺； 8- (5-{[(2-胺基苯基）胺基]幾基}吼°定基）-N-(4- I苯 基）-2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2·羧醯胺； N-(2-胺基苯基）-6-[7-(喹啉-8-基磺醯基）-2,7-二吖螺[4 4] 壬-2-基]煙鹼醯胺； N-(2-胺基苯基）冬{7-[(2,4·二甲基·1，3-噻唑基）磺醯 基]-2,7-二吖嫘0·4]壬-2_基}煙鹼醯胺； 8-(5-{[(4-胺基聯苯-3-基）胺基]羰基} 11比啶-2-基）-Ν-(2-苯乙 基）-2,8-二吖嫘[4.5]癸烷-2-羧醯胺； Ν-(4_胺基聯苯小基）_4_(1，8_二吖螺[4.5]癸-8-基甲基）苯甲 醯胺； 115526.doc -16- 200804381 N-(4-胺基聯苯-3-基）-4-[(4-侧氧基-1-苯基-1，3,8-三吖螺 [4.5]癸-8-基）曱基]苯甲醯胺； N-(4-胺基聯苯-3-基）_4-(1，8-二吖螺[4.5]癸-8-基羰基）苯甲 醯胺； N-(4-{[(4-胺基聯苯-3-基）胺基]羰基}苯基）-7-苄基-2,7-二 吖螺[4.4]壬烷-2-羧醯胺； N-(4-{[(4-胺基聯苯-3-基）胺基]羰基}苯基）-2,7-二吖螺[3.5] 壬烧-7-叛酿胺； N-(4-胺基聯苯_3_基）-6-(2,8-二吖螺[4·5]癸-8-基）-1-苯幷噻 吩-2-羧醯胺； N-(4-胺基聯苯-3-基）-4-( 1，8-二吖螺[4.5]癸-8-基）苯甲醯 胺； N-(2-胺基-5-嗟吩-2-基苯基）-2-(4-側氧基小苯基_1，3,8_三 吖螺[4.5]癸-8-基）-1，3-噻唑-5-羧醯胺； 7-(5-{[(2_胺基苯基）胺基]戴基}吼咬_2-基）-2,7_二吖-螺 [3·5]壬烷-2-羧酸第三丁酯； 7-(5-{[(2-胺基苯基）胺基]魏基比咬_2_基）·2,7-二口丫 螺-[3.5]壬烷-2-羧酸苄酯； Ν-[2_胺基-5_(2-噻吩基）苯基]·6-(2,7-二吖螺[3.5]壬-7_基） 煙鹼醯胺； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 化學定義 如本文所用之’’烧基"意欲包括具有特定碳原子數之支鏈 及直鏈飽和脂肪烴基。舉例而言，如”c^-Cw烧基"中之 115526.doc -17- 200804381
Ci-C10疋義為包括具有！、2、3、4、5、6、7、8、9或10個 碳之呈直鏈或支鏈排列之基團。舉例而言，"(Ci_c一烷基，， 特別包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁 基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。 術語"環烷基”意謂具有特定碳原子數之單環飽和脂肪烴 基。環烷基視情況經（例如）亞甲基、伸乙基或伸丙基橋橋 接（亦即形成雙環部分）。橋視情況可經取代或分支。環烧 基可與芳基（諸如苯基）稠合，且應瞭解環烷基取代基經由 環烷基連接。舉例而言，”環烷基"包括環丙基、甲基-環丙 基、2,2-二甲基-環丁基、2-乙基-環戊基、環己基等。在 本發明之一實施例中，術語”環烷基”包括上文剛剛描述之 基團且進一步包括單環不飽和脂肪烴基。舉例而言，如此 實施例中所定義之”環烷基"包括環丙基、甲基_環丙基、 2,2-二甲基-環丁基、2-乙基_環戊基 '環己基、環戊烯 基、環丁烯基等。在一實施例中，若未指定碳原子數，則 •’烧基π係指C! - C i 2烧基，且在另一實施例中，”烧基”係於 CrC6烷基。在一實施例中，若未指定碳原子數，貝彳，，環烷 基係指C 3 - C 1 〇環烧基’且在另一實施例中，”環烧基”係於 C3_C：7環烧基。在一實施例中，”烧基”之實例包括甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基及異丁基。 術語Μ申烷基"意謂具有特定碳原子數之烴雙基。舉例而 言，π伸烷基，，包括-CH2…-CHAH2-及其類似基團。在— 實施例中，若未指定碳原子數，貝彳"伸烷基，，係指伸 烧基，且在另一實施例中，’’伸烧基”係指(^-(:6伸烧基。 115526.doc -18- 200804381 當用於詞語"烷基芳基"、”烷基環烷基"及，，燒基雜環基" 中時，術語"烷基"係指該部分之烷基部分而並不描述該部 分之芳基及雜芳基部分中之原子數。在一實施例中，若未 指定碳原子數，則"院基芳基，，、，，烧基環烧基"及"燒基雜環 基”之’’炫基”係指Cl_Cl2燒基，且在另—實施例中，該術語 係指C 1 - C 6烧基。 若未指定碳原子數’則術語"稀基"係指含有2至1〇個碳 原子及至少-個碳碳雙鍵之直冑、支鍵或環狀非芳族煙 基。較佳存在-個碳碳雙鍵，且可存在多達4個非芳族碳 碳雙鍵。因此，”C2_C6婦基"意謂具有2至6個碳原子之烯 I埽基包括乙烯基、丙縣、τ稀基、2_f基丁稀基及 環己婦基。烯基之直鏈、支鏈或環部分均可含有雙鍵，且 若指出烯基經取代，則烯基之直鍵、支鍵或環部分均可經 取代。 術語"快基"係指含有2至10個碳原子及至少一個碳碳卷 鍵之直鏈、支鏈或環狀烴基。可存在多達3個碳碳炎鍵。 因此，"C2-C6快基"意謂具有2至6個碳原子之块基。快基包 括乙快基、丙炔基、丁块基、3_甲基丁块基等。快基之直 鍵、支鏈或環部分料含有频，且若指㈣基經取代， 則炔基之直鏈、支鏈或環部分均可經取代。 在某些情況下，取代基可用句枯 *代土 J用包括零之—定範圍的碳來定 義’諸如（C〇-c6)伸炫基-芳基。若芳基為苯基，則此定義 包括苯基自身以及_CH2Ph 、-cH2CH2ph 、 CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph 等。 115526.doc -19· 200804381 在「實施例中，如本文所用之"芳基"意欲意謂各環中具 =夕達7個原子之任何穩定單環或雙環碳環，丨中至少— %為方裱。該等芳基元素之實例包括苯基、萘基、四氫萃 ，、二氫節基及聯笨。在芳基取代基為雙環且—環為非: % 2狀況下，應瞭解係經由芳環連接。 广在另一實施例中，·”芳基”為具有5至14個碳原子之芳 =，且包括與5員或6員環烷基稠合之碳環芳族基團，諸如 續滿:碳環芳族基團之實例包括（但+限於）苯基、萘基（例 /基及2-奈基）、蒽基（例如丨_蒽基及2_蒽基）、菲基、 苐酮基（例如9-苐酮基”二氫茚基及其類似基團。碳環芳 無基團視情況經指定數目之以下所述取代基取代。 如本文所用之術語雜芳基表示各環中具有多達7個原子 之穩疋單裱或雙環，其中至少一環為芳環且含有丨至4個選 自由〇、N及S組成之群之雜原子。在另一實施例中，術語 雜芳基係指具有5至14個環碳原子及1至4個選自Ο、N或S 之雜原子的單環、雙環或三環芳環。此定義範相之雜芳 基包括（但不限於）吖啶基、咔唑基、啐啉基、喹喏啉基、 比唑基、吲哚基 '笨幷三唑基、·呋喃基、噻吩基、苯幷噻 力基、苯幷呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑 土 5丨*基、n比唤基、噠嗓基、π比唆基、癌咬基、吼哈 其 X 知 土、四氣嗜琳。如根據下文雜環基之定義，亦應瞭解，，雜 方基’’包括任何含氮雜芳基之Ν-氧化物衍生物。在雜芳基 取代基為雙環且一環為非芳環或不含有雜原子之狀況下， 應瞭解刀別係經由芳環或經由含雜原子之環連接。 115526.doc 200804381 在另一實施例中，"雜芳基”為具有5至14個環碳原子及i 至4個選自〇、N或S之雜原子的單環、雙環或三環芳環。 雜芳基之實例包括（但不限於）吡啶基（例如2_吡啶基（亦稱 為α-吡啶基）、3-吡啶基（亦稱為卜吡啶基）及4_吡啶基（亦稱 為γ-吡啶基））、噻吩基（例如2-噻吩基及3_噻吩基）、呋喃基 (例如2-呋喃基及3-呋喃基）、嘧啶基（例如孓嘧啶基及仁嘧 啶基）、咪唑基（例如2-咪唑基）、哌喃基（例如2_哌喃基及3_ 哌喃基）、吡唑基（例如4-吡唑基及5_吡唑基）、噻唑基（例如 2-噻唑基、4-噻唑基及％噻唑基）、噻二唑基、異噻唑基、 噁唑基（例如2-噁唑基、4·噁唑基及弘噁唑基）、異噁唑 基、吼咯基、噠嗪基、吼嗪基及其類似基團。如下文針對 芳族基團所述，如上文定義之雜環芳族基團（或雜芳基）視 情況可經指定數目之取代基取代。 在一實施例中，"雜芳基"亦可包括"經稠合之多環芳族 基，"’其為與—或多個其他雜芳基或非芳族雜環稠合之 雜芳基。實例包括喹啉基及異喹啉基(例如2_喹啉基、％喹 淋基、4-喧料、5_㈣基、6_啥琳基、7_㈣基及8_啥 啉基，丨-異喹啉基、3_噎啉基、4_異喧琳基、$•異喹啉 基、6-異喹啉基、7·異喹啉基及8_異喹啉基)、苯幷呋喃旯 (例如^苯幷咬喃基及3-苯幷咦喃基）、二苯幷咬録（例: 虱本幷。夫喃基）、二苯幷苯硫基、苯幷°塞吩基（例如 -本喧吩基及3_苯幷售吩基）、〇弓卜朵基（例如2“引嗓基及％ 苯幷嗔唾基（例如2_苯幷嗟。坐基）、苯幷嗔峻基 (例如2-本幷嚼嗤基）、笨幷味嗤基（例如2_苯幷咪 115526.doc •21 - 200804381 ^土（例如r異啊基及3·異❹基）、苯幷三嗤基、嗓 二嗟萘次甲基、°比嗪基及其類似基團。如本文所述， 、：口之多環芳環系統視情況可經指定數目之取代基取 代0 如本文所用之術語”雜環"或"雜環基”意欲意謂含有⑴ 、、由0 Ν及S組成之群之雜原子的3員至1〇員芳族或 ㈣族雜環’ 2包括雙環基團。非芳族雜環可與芳族芳基 (諸如苯基）或芳族雜環稠合。 "因此，”雜環基”包括上文提及之雜芳基及其^及四Α 類似物雜J衣基"之其他實例包括（但不限於）下列各物·· 吖丁啶基、苯幷咪唑基、苯幷呋喃基、苯幷呋吖基、苯幷 吼唑基、苯幷三唑基、苯幷苯硫基、苯幷噁唑基、咔唑 基、咔啉基、4啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚 基、吲哚嗪基、吲唑基、異苯幷呋喃基、異吲哚基、異喹 琳基異塞唾基、異°惡σ坐基、萘°比σ定基、嚼二ίΐ坐基、σ惡tr坐 基、°惡σ坐琳、異。惡嗤琳 '氧雜環丁基、旅喃基、吼嗪基、 吡唑基、噠嗪基、吡啶幷吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶 基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四氫哌喃 基、四鼠12塞喃基、四氮異喧琳基、四嗤基、四嗤幷0比唆 基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吖丁啶基、 1，4-二噁烷基、六氫氮雜卓基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯幷咪唑 基、二氫苯幷呋喃基、二氫苯幷苯硫基、二氫苯幷噁唑 基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑 115526.doc •22- 200804381 基、二氳異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫咄 嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯 基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑 基、二氫嘆吩基、二氫三嗤基、二氫吖丁咬基、亞曱基二 氧基苯曱醯基、四氫呋喃基及四氫噻吩基及其N—氧化物。 雜環基取代基之連接可經由碳原子或經由雜原子發生。 在一實施例中，”雜環”（本文亦稱為”雜環基”）為具有5至 14個環碳原子及1至4個選自〇、N、S或P之雜原子的單 環、雙環或三環飽和或不飽和環。雜環之實例包括（但不 限於）啦咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪 基一氫吱喃基、四氫咬喃基、二氫派喃基、四氫0辰U南 基、二鼠喧淋基、四氫啥淋基、二氫異喧琳基、四氫異喧 淋基、二氫U比嗪基、四氫U比嗪基、二氫η比啶基、四氫σ比啶 基及其類似基團。 ”烧基芳基11 (芳基烧基）為經芳族基團，較佳為苯基取代 之烷基。較佳烷基芳基為节基。適合之芳族基團如本文所 述且適合之烷基如本文所述。用於烷基芳基之適合取代基 如本文所述。”烷基雜環基”為經雜環基取代之烷基。適合 之雜環基如本文所述且適合之烧基如本文所述。用於烧基 雜環基之適合取代基如本文所述。”烷基環烷基”為經環烷 基取代之烷基。適合之環烷基如本文所述且適合之烷基如 本文所述。用於烷基環烷基之適合取代基如本文所述。 "芳氧基”為經由氧連接至化合物之芳基（例如苯氧基）。如 本文所用之”烧氧基”為經由氧原子連接至化合物之直鏈或 115526.doc -23 - 200804381 支鏈q-cu或環狀C3-Cn烷基。烷氧基之實例包括（但不限 於）甲氧基、乙氧基及丙氧基。，，芳基烷氧基"（芳基炫基氧 基）為經由芳基烷基之烷基部分上之氧連接至化合物之芳 基烷基（例如苯基甲氧基如本文所用之"芳基胺基"為經 由氮連接至化合物之芳基。如本文所用之"芳基烷基胺基" 為經由芳基烷基之烷基部分上之氮連接至化合物之芳基烷 基。如本文所用之"烷基磺醯基"為經由磺醯基之硫連接2 化合物之烷基。 如本文所用，諸多部分或基團稱為”經取代或未經取代，， 的。當部分稱為經取代時，其表示該部分中任何熟習此項 技術者已知可用於取代之部分均可經取代。詞語，，視情況 經一或多個取代基取代"意謂一個取代基、兩個取代基、 三個取代基、四個取代基或五個取代基。舉例而言，可取 代之基團可為氫原子，其經除氫外之基團（亦即取代基）置 換。可存在多個取代基。當存在多個取代基時，該等取代 基可相同或不同且取代可在任一可取代位點進行。該等取 代方式在此項技術中係熟知的。出於例示之目的（不應將 其理解為限制本發明之範疇），作為取代基之基團之一些 實例為：烷基（亦可經一或多個取代基取代）、烷氧基（可經 取代）、鹵素或鹵基（F、C卜Br、I)、羥基、硝基、側氧 基、-CN、-COH、-COOH、胺基、疊氮基、N-烧基胺基或 N，N-二烷基胺基（其中烷基亦可經取代）、N_芳基胺基或 N，N-一芳基胺基（其中芳基亦可經取代）、醋（_c(q)_qr ,其 中R可為可經取代之諸如烷基、芳基等之基團）、脲 115526.doc -24- 200804381 (-NHC(O)-NHR，其中R可為可經取代之諸如烷基、芳基等 之基團）、胺基曱酸酯（-NHC(O)-OR，其中R可為可經取代 之諸如炫基、芳基等之基團）、磺醯胺GNHS(0)2R，其中R 可為可經取代之諸如烷基、芳基等之基團）、烷基磺醯基 (可經取代）、芳基（可經取代）、環烷基（可經取代）、烷基芳 基（可經取代）、烷基雜環基（可經取代）、烷基環烷基（可經 取代）及芳氧基。 在一只施例中’ A為CR1】、>^1&或〇。在一實施例中，B 為 CR、、NRla4 C(O)。在一實施例中，D為 cRi24NRia。 在一實施例中，E為鍵、CR、或c(0)。在另一實施例中，E 為 01^2或(：(〇)。 在式I或II之一實施例中，A、B及D之一為NR1，且另外 兩者均為CR1〗；E為CR、或鍵。 在本發明之一實施例中，@為η比啶基、苯基、苯幷噻 吩或嗟嗤基。 在本發明之一實施例中，@為苯基或吼唑基。 在一實施例中，R為ΝΗ2。 在一實施例中，X為CH。在一實施例中，又為Ν。 在一實施例中，L1為鍵、Ci-C6烷基、-c(0)-、-NR5C(0)-或-c(o)nr5_。在另一實施例中，Ll為鍵或Ci_C6烷基。在 另一實施例中，L1為鍵。 在一實施例中，R3為H、未經取代或經取代之^_〇6烷 基、未經取代或經取代之芳基、或未經取代或經取代之雜 芳基。在一實施例中，R3為H、未經取代或經取代之苯 115526.doc -25- 200804381 基、或未經取代或經取代之噻吩基。在一實施例中，R3為 視情況經齒基取代之苯基或噻吩基。 在一實施例中，R4係獨立選自H、Ci-C6烷基、芳基及雜 %基，其中烷基、芳基或雜環基可視情況經一或多個r1〇 取代； 在一實施例中，R10係獨立選自可視情況經（：1_(：6烷基、 CF3、_基或0Rn取代之芳基及雜環基。在另一實施例 中，R為本基、吼咬基、，咬基、喧琳基、嗟嗤基、萘 基或苯幷咪唑基，其中該苯基、吼啶基、嘧啶基、喹啉 基、嗟唾基、萘基或苯幷咪唑基視情況經Cl_C6烷基、 CF3、鹵基或or11取代。 在一實施例中，變數q為1。 在式I之一實施例中，A為CRi2、>^1&或〇 ; B為CR、、 NRlaac(0) ; D 為 CR、或 NRla ; E為鍵、01^2或（：(〇) ; @ 為σ比唆基、苯基、苯幷嗟吩或n塞ϋ坐基；（^)為苯基或0比〇坐 基；且變數S為0。 在式I之一實施例中，Α為CR^、NRla或Ο ; Β為CR、、 NRla4C(0) ; D為 CR'SNRh ; E為鍵、〇^2或（：(0) ; @ 為σ比唆基、苯基、苯幷嗟吩或嗟嗤基；（J)為苯基或吼嗤 基；且變數s為1。 在式I之一實施例中，Α為CR1】、NRla或〇 ; B為CRi2、 NRla4C(0) ; D為CR、或NRla ; E為鍵；@為0比唆基、苯 基、苯幷σ塞吩或°塞峻基；為苯基或π比唾基；且變數S為 0 ° 115526.doc 26- 200804381 在式I之一實施例中，八為(：^12、NRla或〇 ; ；6為（：尺12、 NRla4C(0) ; D為 CWdNRia ; ;⑨為吡 啶基、苯基、苯幷噻吩或噻唑基；@為苯基或0比唑基； 且變數S為1。 在式II之一實施例中，A為CRS、NRla或〇 ; b為CR、、 NR 或 C(O)，D 為 CR1〗或 NRla ; E為鍵、CR、或 c(O) ; 為吼啶基、苯基、苯幷噻吩或噻唑基；且@為苯基或吼 u坐基。 在式II之一實施例中，A為NRla2或Ο，B為c(0)或CR、， D為 NRla2或CR12，且 E為 CR、。 在式II之另一實施例中，A為NRla2，B為c(0)，D為 NRla2，且 E為 CRS。 在式II之一實施例中，A為Ο，B為NRla2，D為CR、，在 B與D之間存在雙鍵，且e為CR、。 在式II之另一實施例中，A為Ο，B為C(O)或CRS，D為 CR^，且 E為 CR、。 在另一實施例中，A為Ο，B為C(O)，D為NRla2，且E為 CR、。 在式I或II之一實施例中，p = 〇且m=l。 在式I或II之一實施例中，ρ=1且m=l。 在式I或II之一實施例中，p = 0且m=2。 在式I或II之一實施例中，E為鍵。 立體化學 許多有機化合物以具有使平面偏振光之平面旋轉之能力 115526.doc -27- 200804381 的光學活性形式存在。在描述光學活性化合物時，前綴D 及L或R及S用以表示分子關於其對掌中心之絕對構型。前 綴d及1或（+)及㈠用以表示化合物使平面偏振光旋轉之符 號，其中㈠或1意謂化合物為左旋。具有前綴（+)或d之化合
之化合物係相同的，除非他們為彼此不能重疊之鏡像。特 定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合 物常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱 為外消旋混合物。本文所述之許多化合物可具有一或多個 對掌中心，且因此可以不同對映異構形式存在。若需要， 軍欧石厌可用星就（*)來表示。當本發明之式中用直線描述與 掌性碳形成之鍵時，應瞭解掌性碳之$)及（8)構型及因此 對映異構體及其混合物均涵蓋於該式内。如此項技術中所 用，當需要規定關於掌性碳之絕對構型時，可將與掌性碳 形成之鍵之一描述為楔形（與原子形成之鍵在平面上）且將 另一者描述為u楔形或短平行線（與料形成之鍵在 平面下）。可使用Cahn_Ingl〇d_Pai〇g系統指定 或（S)構型。 g(R) 句一個對享中心時，該等化 且本發明包括對映異構體及 合物以兩種對映異構形式存在 對映異構體之混合物，諸如
田本發明之hdac抑制劑含有一個對掌中心 ，諸如稱為外消旋混合物之特定 115526.doc -28- 200804381
Resolutions via Diastereomeric Salt Formation (CRC Press, 2001))，形成可例如藉由結晶、氣_液或液相層析法分離之 非對映異構體衍生物或錯合物；一種對映異構體與對映異 2體特異性試劑之選擇性反應，例如酶促酯化反應；或對 掌性環境中之氣-液或液相層析法，該對掌性環境例如在 對掌性載體（例如具有結合對掌性配位基之二氧化矽）上或 在對掌性溶劑存在下。應瞭解當藉由上文所述之分離方法 之一將所要對映異構體轉化成另一化學實體 步驟用以釋放所要對映異構形式。或者，、可藉由使用光學 活性试劑、基質、催化劑或溶劑進行不對稱合成，或經不 對稱轉化將-種對映異構體轉化成另一種對映異構體來合 成特定對映異構體。 σ 應瞭解本發明之化合物之掌性石炭的特定絕對構型之指定 意謂化合物之指定對映異構形式為對映異構體過量㈣或 換言之實質上不含另一種對映異構體。舉例而言，化合物 之Τ形式實質上不含化合物之Τ形式，且因此相對"s" 形式為對映異構體過量。相反，化合物之"s"形式實質上 不含化合物之"R"形式’且因此相對"R，，形式為對映異構體 過量。如本文所用之對映異構體過量為存在大於观之特 定對映異構體。在一特定實施例中，當指定特定絕對構型 時，所述化合物之對映異構體過量為至少約9〇%。 當本發明之化合物具有兩個或兩個以上掌性碳時，复可 =有兩種以上之光學異構體且可以非對映異構形式存在。 舉例而言，當存在兩個掌性碳時，化合物可具有多達續 115526.doc -29· 200804381 光學異構體及2對對映異構體（(S，s)/(r，r)及（r，s)/(s，r))。 對映異構體對（例如（S，S)/(R，R))係彼此為鏡像之立體異構 體。非鏡像之立體異構體（例如（S，S)與（R，s))為非對映異構 體。非對映異構體對可藉由熟習此項技術者已知之方法 (例如層析法或結晶）來分離，且各對内之個別對映異構體 可如上文所述來分離。本發明包括該等化合物之各非對映 異構體及其混合物。 本發明Φ意、欲涵蓋本文所揭#之本發明之化合物的前 藥。可使用熟知之藥理技術製得任何化合物之前藥。除上 文所列之化合物外，本發明意欲涵蓋該等化合物之同系物 及類似物之用途。在本文中，㈣物為結構與上文所述化 合物實質相似之分子’且類似物為不考慮結構相似性而具 有實質生物相似性之分子。 醫藥學上可接受之鹽 如上文所提及，本文所述之本發明之化合物可製備成其 醫藥學上可接受之鹽之形式。醫藥學上可接受之鹽為保留 母化合物之所需生物活性而不職予不當毒理作用的鹽。該 等鹽之實例為有機及無機酸之酸加成鹽，例如鹽酸、硫 酸、甲烧橫酸、反丁烯二酸、順丁稀二酸、丁二酸、乙 酸、苯曱酸、草酸、擰檬酸、酒石酸、碳酸、三氟乙酸、 甲酸、磷酸及其類似物之酸加成鹽。醫藥學上可接受之錢 亦可藉由用無機驗（例如氮氧化鈉、氫氧化奸、^氧: 銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵）及有機鹼（諸如異丙胺、三甲 胺、2-乙胺基乙醇、組胺酸、普魯卡因(pr〇eaine)及其類似 115526.doc -30- 200804381 物）進行處理來製備。醫 陰離+ * 商桌予上可接梵之鹽亦可為自元素 離子(诸如氣、演及峨)形成之鹽。 如上文提及，所揭示夕 之报々^ 之活性化合物亦可製備成其水合物 . 初包括（但不限於）半水合物、一水合 物、二水合物、三水人％ ^ " 广〇物、四水合物及其類似物。 機今=提及’所揭示之活性化合物亦可製備成與任何有 = = (諸如甲醇、乙醇、丙醇及異丙醇）、 丙⑷1㈣劑及其類似物）形成之溶劑合物之形 活陡化σ物亦可製備成任何固體或液體實體形 工、舉例而言’化合物可呈晶形、非曰开彡曰艮古乂 Λτ< θθ ^ 非日日形且具有任何粒 徑。此外，化合物顆粒可經微米顆粒化，或可凝聚，呈微 小顆粒、粉末、油、油㈣浮液或固體或液體實體形式之 任何其他形式。 本發明之化合物亦可顯示多態現象。本發明進-步包括 本發明化合物之不同多晶型物。術語"多晶型物"係指物質 之特定結晶狀態，其具有諸如X光繞射、IR光譜、熔點及 其類似物之特定物理性質。 治療方法 本發明亦係關於使用本發明之化合物之方法。如本文所 證明’本發明之化合物適用於治療癌症。此外，存在廣、、乏 範圍的經取代之煙鹼醯胺可適用之其他疾病。非限制性實 例為如本文所述之硫氧還蛋白（TRX)介導之疾病，及如本 文所述之中柩神經系統（CNS)之疾病。 115526.doc •31 - 200804381 1 ·癌症之治療 如本文所證明，本發明之化合物適用於治療癌症。因 此，在一實施例中，本發明係關於一種治療需要治療之受 檢者之癌症的方法，其包含將治療有效量之本發明化合物 投與該受檢者。 術語”癌症”係指由贅生性細胞增殖所引起之任何癌症， 諸如實體腫瘤、贅瘤、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤及其類 似物。詳言之，可以本發明之化合物、組合物及方法治療 之癌症包括（但不限於）心臟··肉瘤（血管肉瘤、纖維肉瘤、 橫紋肌肉瘤、脂肉瘤）、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂 肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌（鱗狀細胞、未分化之小細 胞、未分化之大細胞、腺癌）、肺泡（細支氣管）癌、支氣管 腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；腸胃：食道 (鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌、淋巴 瘤、平滑肌肉瘤）、胰腺（胰管腺癌、胰島素瘤、升糖素 瘤、胃泌素瘤、類癌、VIP瘤）、小腸（腺癌、淋巴瘤、類 癌、卡波西氏肉瘤（Karposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、血管 瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤）、大腸（腺癌、管狀腺 瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤）；泌尿生殖道•·腎 (腺癌、威爾母氏瘤（Wilm，s tumor)[腎胚細胞瘤]、淋巴 瘤、白血病）、膀胱及尿道（鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺 癌）、前列腺（腺癌、肉瘤）、睾丸（精原細胞瘤、畸胎瘤、 胚癌、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖 維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤）；肝：肝細胞瘤（肝細胞癌）、 115526.doc -32- 200804381 膽管癌、肝母細胞癌、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； 骨：骨源肉瘤（骨肉瘤）、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞 瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤（Ewing’s sarcoma)、惡性淋巴 瘤（網狀細胞肉瘤）、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞脊索瘤、 骨軟骨瘤（骨軟骨外生骨疣） 瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系 統：頭骨（骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎）、 腦膜（腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病）、腦（星形細胞瘤、 神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤 [松果腺瘤]、多形性膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神 經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤）、脊髓神經纖維 瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤；婦科：子宮（子宮内膜 癌）、子宮頸（子宮頸癌、腫瘤前子宮頸結構不良）、印巢 (印巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌]、粒層 泡膜細胞瘤、支持間質細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畴胎 瘤）、陰門（鱗狀細胞癌、上皮内癌、腺癌、纖維肉瘤、黑 素瘤）、陰道（透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤（胚胎 性橫紋肌肉瘤））、輸印管（癌）；血液科：血液（骨髓白血病 [急性及慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白 血病、脊髓增生病、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良症候 群）、霍奇金氏病_gkin.S disease)、非霍奇金氏淋巴瘤 [惡性淋巴瘤];皮膚：惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細 胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮 膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癖；及腎上腺：神經母細胞瘤。 115526.doc -33- 200804381 因此，本文所提供之術語”癌細胞”包括經受任一種上文鑑 別之病症折磨之細胞。 在一實施例中，本發明之化合物適用於治療包括（但不 限於）如下之癌症：白血病，包括急性白血病及慢性白血 病，諸如急性淋巴細胞白血病（all)、急性骨髓白血病 (AML)、慢性淋巴細胞白血病（CLL)、慢性骨髓性白血病 (CML)及毛細胞白血病；淋巴瘤，諸如皮膚τ細胞淋巴瘤 (CTCL)、非皮膚周邊τ細胞淋巴瘤、與人類嗜^田胞淋巴 病毒（HTLV)相關之淋巴瘤（諸如成人τ細胞白血病/淋巴瘤 (ATLL))、霍奇金氏病及非霍奇金氏淋巴瘤、大細胞淋巴 瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL);伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt’s lymphoma);間皮瘤、原發性中樞神經系統 (CNS)淋巴瘤；多發性骨髓瘤；兒童實體腫瘤，諸如腦 瘤、神經母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、威爾母氏瘤、骨瘤 及軟組織肉瘤；成人常見實體腫瘤，諸如頭頸癌（例如 口、喉及食道）、生殖泌尿系統癌（例如前列腺、膀胱、 腎、子宮、印巢、睾丸、直腸及結腸）、肺癌、乳癌、胰 腺癌、黑素瘤及其他皮膚癌、胃^、腦瘤、肝癌及甲狀腺 癌）。 2·硫氧還蛋白（TRX)介導之疾病之治療 在另一實施例中，將本發明之化人 ^ χ π之化α物用於治療需要治療 之受檢者之硫氧還蛋白（TRX)介導 7 I ♦之疾病或病症的方法 中’該方法包含將治療有效量之一哎 A夕種本發明之化合物 投與該受檢者。TRX介導之疾疝的昝7 i ♦层病的實例包括（但不限於）急 115526.doc •34- 200804381 性及k性發炎疾病、自體免疫疾病、過敏疾病、與氧化應 激相關之疾病及以細胞過度增殖為特徵之疾病。 非限制性實例為關節之發炎病狀（包括類風濕性關節炎 (RA)及牛皮癬性關節炎）、發炎性腸病（諸如克羅恩氏病 (Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎）、脊椎關節病、硬皮 病、牛皮癖（包括T細胞介導之牛皮癖）及發炎性皮膚病（諸 如皮膚k、濕療、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、風 疹）、脈管炎（例如壞死、皮膚及超敏性脈管炎）、嗜酸性肌 乂、嗜fee性筋膜炎、伴有皮膚或器官之白細胞浸潤之癌 症、缺血性損傷（包括腦缺血，例如外傷、癲癇症、出血 或休克（各可導致神經退化）所導致之腦損傷）、HIV、心臟 衰竭、k性、急性或惡性肝病、自體免疫甲狀腺炎、全身 性紅斑性狼瘡症、謝格爾氏症候群（Sj〇rgren，s syndr〇me)、 肺病（例如ARDS)、急性胰腺炎、肌萎縮性側索硬化 (ALS)、阿|么海默氏症（Aizheimer,s化如幻 ' 惡病質/厭 食、哮喘、動脈硬化症、慢性疲勞症候群、發燒、糖尿病 (例如胰島素型糖尿病或幼年發病型糖尿病）、絲球體腎 炎、移植物抗宿主排斥反應（例如移植中）、出血性休克、 痛覺過敏、發炎性腸病、多發性硬化症、肌病（例如尤其 膿毒症中之肌蛋白代謝）、骨質疏鬆症、帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、疼痛、早產、牛皮癬、再灌注損 傷、細胞激素誘導之毒性（例如敗血性休克、内毒素休 克）、放射療法之副作用、顳下頜關節疾病、腫瘤轉移或 由過度疲勞、扭傷、軟骨損傷、外傷（諸如燒傷）、矯形外 115526.doc -35- 200804381 科、感染或其他疾病過程所引起之發炎病狀。過敏疾病及 病狀包括（但不限於）呼吸道過敏疾病（諸如哮喘）、過敏性 鼻炎、超敏性肺病、超敏性肺炎、嗜酸性肺炎（例如呂弗 勒氏症候群（Loeffler’s syndrome)、慢性嗜酸性肺炎）、延 遲型超敏反應、間質肺病（ILD)(例如特發性肺纖維化或類 風濕性關節炎相關之ILD、全身性紅斑性狼瘡症、強直性 脊椎炎、系統性硬化症、謝格爾氏症候群、多肌炎或皮肌 炎）、全身過敏反應或超敏反應、藥物過敏（例如對盤尼西 林（penicillin)、頭抱菌素（cephalosporins)之過敏）、昆蟲叮 咬過敏及其類似病症。 3·中柩神經系統（CNS)疾病之治療 在另一實施例中，將本發明之化合物用於治療需要治療 之文檢者之中樞神經系統疾病的方法中，該方法包含將治 療有效量之一或多種本發明之化合物中之任一者投與該受 檢者。 在一特定實施例中，CNS疾病為神經退化性疾病。在另 一實施例中，神經退化性疾病為遺傳性神經退化性疾病， 諸如為多麩醯胺擴增疾病之彼等遺傳性神經退化性疾病。 一般而言，神經退化性疾病可如下分類： I. 以進行性癡呆為特徵而無其他顯著神經學症狀下之病 症，諸如阿兹海默氏症、阿兹海默型老年癡呆症及畢克二 病（Pick’s disease)(腦葉萎縮）。 II. 組合進行性癡呆與其他顯著神經異常之症候群：諸如 A)主要在成人中出現之症候群（例如亨廷頓氏舞蹈症 115526.doc • 36 - 200804381 (Huntington’s disease)、組合癡呆與運動失調及/或帕金森 氏症之表現的多發性系統萎縮症、進行性核上麻痹（steel_ Richardson-Olszewski)、泛發性路易體疾病及皮質齒狀核 黑貝變性症（corticodentatonigral degeneration));及 B)主要 在兒童或青年中出現之症候群（例如哈勒沃登_施帕茨病 (Hallervorden-Spatz disease)及家族性進行性肌痙攣癲癇 症）。 III•逐漸發展之姿勢及運動異常的症候群，諸如震顫性麻 痹（帕金森氏症）、黑質退化症、進行性核上麻痹、扭轉性 肌張力障礙（扭轉性痙攣、畸形性肌張力障礙）、痙攣性斜 頸及其他運動障礙、家族性震顫及圖雷特氏症候群（Gilles de la Tourette syndrome) ° IV.進行性運動失調之症候群，諸如小腦退化症（例如小腦 皮層退化症及撖欖體橋腦小腦萎縮症（0PCA))及脊髓小腦 退化症（弗裏德賴希共濟失調（Friedreich，S atazia)及相關病 症）。 V·中槐自主神經糸統功能哀竭之症候群（处丫_Drager症候 群）。 VI·無感覺變化之肌肉虛弱及消痩的症候群（運動神經元 疾病，諸如肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮症（例如嬰 兒脊髓性肌萎縮症（Werdnig-Hoffman)、青少年脊鏈性肌萎 縮症（Wohlfart-Kugelberg-Welander)及其他形式之家族性脊 髓性肌萎縮症）、原發性側索硬化及遺傳性痙攣性截癱）。 VII·組合肌肉虛弱及消瘦與感覺變化之症候群（進行性神 115526.doc -37- 200804381 經肌肉萎縮症、慢性家族性多神經病），諸如腓骨肌肉萎 縮症（CharC〇t-Marie-Tooth)、肥厚性間質多神經病 (Dejerine-Sottas)及各種形式之慢性進行性神經病。 VIII·進行性視力喪失症候群，諸如視網膜色素變性（色素 性視網膜炎）及遺傳性視神經萎縮（萊伯爾病（Leber，s disease)) 〇 定義： 術語"治療•，在其與本發明相關之各種語法形< 中係指預 防（亦即化學預防）、治癒、逆轉、緩解、減輕、最小化、 抑制或停止疾病狀態、疾病進程、致病因素（例如細菌或 病毒)或其他異常病狀之有害作用。舉例而言，治療可包 括減輕疾病之症狀（亦即並非必須減輕所有症狀）或緩解疾 病進程。因為某些本發明之方法包括實體移除病源因子， 所以技術應認識到該等方法在將本發明之化合物在暴露於 病源因子之前或同時投與（預防處理）之情況下與在將本發 明之化合物在暴露於病源因子之後(甚至之後很長時間)投 與之情況下同等有效。 如本文所用之癌症治療係指在哺乳動物（例如人類）體内 口 P刀或70王抑制、延遲或預防癌症之進程（包括癌症轉 移）抑制、延遲或預防癌症之復發（包括癌症轉移）或預防 癌症之發病或發展（化學預防）。 。治療有效視所治療之疾病或病症 同樣’治療有效可為減輕與疾病或 如本文所用之術語”治療有 療或生物作用之任何量 或所要生物作用而定。 效量”意欲涵蓋可達成所要治 115526.doc •38- 200804381 病症相關之症狀之嚴重程度及/或（部分或完全）抑制疾病進 程。引發治療反應所需之量可基於受檢者之年齡、健康、 尺寸及性別來確定。最佳量亦可基於監控受檢者對治療之 反應來確定。 在本發明中，當使用該等化合物治療或預防癌症時，所 要生物反應為在哺乳動物（例如人類）體内部分或完全抑 制、延遲或預防癌症進程（包括癌症轉移），抑制、延遲或 預防癌症之復發（包括癌症轉移）或預防癌症之發病或發展 (化學預防）。 此外，在本發明中，當使用該等化合物治療及/或預防 硫氧還蛋白（TRX)介導之疾病及病狀時，治療有效量為調 節（例如增加、降低或保持）需要治療之受檢者體内TrX之 病理學適合含量以引發所要治療作用的量。治療有效視所 ί口療之特疋TRX介導之疾病或病狀而定。同樣，治療有效 可為減輕與疾病或病症相關之症狀之嚴重程度及/或（部分 或完全）抑制疾病或病症進程。 此外，治療有效量可為抑制組蛋白脫乙醯基酶之量。 此外，治療有效量可為選擇性誘導贅生性細胞之末期分 化、細胞生長停止及/或細胞凋亡之量或誘導腫瘤細胞之 末期分化之量。 本發明之方法意欲用於治療或化學預防患有癌症之人類 患者。然而，該方法亦可有效治療其他受檢者之癌症。如 本文所用之”受檢者"係指動物，諸如哺乳動物，其包括（但 不限於）靈長類動物（例如人類）、母牛、綿羊、山羊、馬、 115526.doc -39- 200804381 豬、狗、貓、兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其他牛科、綿羊 科、馬科、犬科、貓科、齧齒類或鼠科動物。 組蛋白脫乙醯基酶及組蛋白脫乙醯基酶抑制劑 如本文所證明，本發明之化合物顯示出作為組蛋白脫乙 醯基酶（HDAC)抑制劑之經改良活性。因此，在一實施例 中，本發明係關於一種抑制組蛋白脫乙醯基酶活性之方 法，其包含使組蛋白脫乙醯基酶與有效量之一或多種本發 明之化合物接觸。 如本文所用之術語組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)為催化自 核小體核組蛋白之胺基端尾中的離胺酸殘基移除乙醯基之 酵素。因此，HDAC與組蛋白乙醯基轉移酶（HAT) —起調 節組蛋白之乙醯化狀態。組蛋白乙醯化影響基因表現，且 HDAC之抑制劑（諸如基於異羥肟酸之混合極性化合物辛二 醯基苯胺異羥肟酸（SAHA))活體外誘導轉型細胞之生長停 止、分化及/或細胞凋亡且活體内抑制腫瘤生長。基於結 構同源性，可將HDAC分成3類。與酵母RPD3蛋白類似之I 類HDAC(HDAC 1、2、3及8)位於核中且發現於轉錄共抑 制子相關之複合物中。II類HDAC(HDAC 4、5、6、7及9) 類似於酵母HDA1蛋白，且同時具有核及細胞質亞細胞定 位。I類及II類HDAC均受基於異羥肟酸之HDAC抑制劑（諸 如SAHA)抑制。III類HDAC構成結構相去較遠的一類NAD 依賴型酶，其與酵母SIR2蛋白相關且不受基於異羥肟酸之 HDAC抑制劑抑制。 如本文所用之術語組蛋白脫乙醯基酶抑制劑或HDAC抑 115526.doc -40- 200804381 制劑為能夠在活體内、活體外或兩種情況下抑制組蛋白脫 乙醯化作用之化合物。因此，HDAC抑制劑抑制至少一種 組蛋白脫乙醯基酶之活性。由於抑制至少一種組蛋白之脫 乙醯化作用，因此發生乙醯化組蛋白的增加且乙醯化組蛋 白之累積係用於評定HDAC抑制劑活性之適合生物學標 記。因此，可使用可檢定乙醯化組蛋白累積之方法來測定 所關注化合物之HDAC抑制活性。應瞭解可抑制組蛋白脫 乙醯基酶活性之化合物亦可結合其他基質且因此可抑制其 他生物活性分子（諸如酵素）。亦應瞭解本發明之化合物能 夠抑制上文所提出之組蛋白脫乙醯基酶中之任一者或任何 其他組蛋白脫乙醯基酶。舉例而言，可對照適當對照組測 定接受HDAC抑制劑患者體内的乙醯化組蛋白在周邊單核 細胞及用HDAC抑制劑治療之組織中的累積。 可使用（例如）顯示至少一種組蛋白脫乙醯基酶抑制之酶 學檢定活體外測定特定化合物之HDAC抑制活性。此外， 對乙醯化組蛋白在用特定組合物治療之細胞中之累積的測 定可決定化合物之HDAC抑制活性。 對乙醯化組蛋白之累積的檢定在文獻中係熟知的。例如 參見 Marks，P.A·等人，j· Natl. Cancer Inst·，92:1210-1215, 2000，Butler，L.M·等人，Cancer Res· 60:5165-5170 (2000)， Richon，V· M.等人，Pr〇c· Natl. Acad· Sci·，USA，95:3003-3007，1998及 Yoshida，M·等人，J· Biol· Chem·，265:17174- 17179, 1990 。 舉例而言，用以測定HDAC抑制劑化合物之活性的酶學 115526.doc -41 - 200804381 檢定可如下進行。簡而言之，HDAC抑制劑化合物對經純 化之人類抗原決定基標記（旗標）之HDAC1親和性的影響可 藉由在無基質存在下用指定量之抑制劑化合物在冰上培育 酶製劑歷時約20分鐘來檢定。可添加基質（[3H]乙醯基標記 之源自鼠科動物紅白血病細胞之組蛋白）且可將30 pL總體 積之樣品於37°C下培育20分鐘。接著可使反應停止且可萃 取所釋放之乙酸酯且可藉由閃爍計數法測定放射能釋放 量。適用於測定HDAC抑制劑化合物活性之替代性檢定為 可自 BIOMOL Research Laboratories, Inc.5 Plymouth Meeting，PA 獲得之 ’’HDAC Fluorescent Activity Assay; Drug Discovery Kit-AK-500’’。 活體内研究可如下進行。給動物（例如小鼠）腹膜注射 HDAC抑制劑化合物。可在投藥後預定時間分離選定之組 織（例如腦、脾、肝等）。可基本上如Yoshida等人，J· Biol. Chem. 265:17174-17179，1990所述自組織中分離組蛋白。 可將等量組蛋白（約1 pg)在15% SDS-聚丙烯醯胺凝膠上電 泳且可將其轉移至Hybond-P過濾器（可自Amersham獲得） 中。將過濾器用3%牛奶阻斷且可用兔經純化之多株抗乙 醯化組蛋白H4抗體（aAc-H4)及抗乙醯化組蛋白H3抗體 (aAc-H3)(Upstate Biotechnology，Inc·)來探測。可使用辣 根過氧化物酶結合之山羊抗兔抗體（1:5000)及Super Signal 化學發光基質（Pierce)觀測乙醯化組蛋白之含量。作為對 組蛋白之加載對照（loading control)，可操作平行凝膠且將 其用庫馬斯藍（Coomassie Blue)染色。 115526.doc •42- 200804381 此外，已顯示基於異羥肟酸之HDAC抑制劑上調p21WAF1 基因之表現。使用標準方法在各種轉型細胞中用HDAC抑 制劑在2小時培養内誘導phWAF!蛋白。p21WAF1基因之誘導 與乙醯化組蛋白在此基因染色質區域中之累積相關。因 此’可認識到在轉型細胞中所HDAC抑制劑引起之G1細胞 週期停止與P21WAF1之誘導有關。 組合療法 本發明之化合物可單獨投與或與適於所治療之疾病或病 症之其他療法組合投與。在使用個別劑量調配物之情況 下，本發明之化合物與其他治療劑可基本上在同一時間 (同時）或在分別交錯之時間（相繼）投與。應瞭解該醫藥組 合包括所有此等方案。此等各種方式之投藥均適用於本發 明’只要本發明之化合物與其他治療劑實質上同時對患者 實現有益治療作用。在一實施例中，當各活性藥物之目標 血液含量濃度實質上同時得以保持時達成該有益作用。 本發明之化合物亦可與已知治療劑及抗癌劑組合使用。 舉例而a ’本發明之化合物可與已知抗癌劑組合使用。目 前所揭示之化合物與其他抗癌劑或化學治療劑之組合係在 本發明之範轉内。該等藥劑之實例可見於VT. Devita及S.
Heilman(編者）之 Cawcer /V/⑽⑽j v ’ 第 6版（2001 年 2 月 15 曰），Lippincott Williams &
Wilkins Publishers。基於藥物之特定特徵及所涉及之癌 症’一般技術者能夠分辨何種藥劑組合將為適用的。該等 抗癌劑包括（但不限於）下列各物：雌激素受體調節劑、雄 115526.doc -43- 200804381 已知抗癌劑組合使用：雌激素受體調節劑、雄激素受體調 節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒素劑、抗增殖劑、異 戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑、hmg-c〇a還原酶抑制南丨、 激素受體調節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒素/細胞 生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑、 HMG-COA還原酶抑制劑及其他血管生成抑制劑、細胞增 瘦及存活信號轉導抑制劑、細胞壯誘導劑、干擾細胞週 期檢查點之藥劑、干擾受體酪胺酸激酶（RTK)之藥劑及癌 症疫苗。本發明之化合物尤其適用於與放射療法共投與。 在一實施例中’本發明之化合物亦可與包括下列各物之 HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑及其他血管新生抑制 劑0 π雌激素受體調節劑”係指干擾或抑制雌激素與受體择八 (無論何種機制）之化合物。雌激素受體調節劑之實勺 (但不限於）乙葳紛（diethylstibestral)、他望Λ (tamoxifen)、雷諾昔酚（raloxifene)、吲 ^朵北 '、曰驗 (idoxifene) 、 LY353381 、 LY117081 、托瑞米外 氟*維司群 (toremifene) 、 I 甲睾嗣（fluoxymestero) (fulvestrant)、4·[7-(2,2-二甲基-卜氧基丙氧基 _4 甲 基-2-[4-[2·(1-哌啶基）乙氧基]苯基]-2Η-1-苯幷哌喃 基）-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4f-二羥基二苯甲鲷·2 4、一 硝基苯基-腙及SH646。 特 黃 其他激素劑包括：芳香酶抑制劑（例如胺魯来 (aminoglutethimide)、阿納曲 °坐（anastroz〇le)及四嗅）、 115526.doc -44- 200804381 體生成素釋放激素（LHRH)類似物、酮康唑 (ketoconazole)、醋酸戈舍瑞林（goserelin acetate)、亮丙瑞 林（leuprolide)、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate)及美服培 g同（mifepristone) 〇 π雄激素受體調節劑”係指干擾或抑制雄激素與受體結合 (無論何種機制）之化合物。雄激素受體調節劑之實例包括 非那雄胺（finasteride)及其他5α還原酶抑制劑、尼魯胺 (nilutamide)、氟他胺（flutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、利阿唆（liarozole)及醋酸阿比特龍 (abiraterone acetate) 〇 ’’類視色素受體調節劑’’係指干擾或抑制類視色素與受體 結合（無論何種機制）之化合物。該等類視色素受體調節劑 之實例包括貝瑟羅 >、丁（bexarotene)、維 A 酸（tretinoin)、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、α-二氟甲基-鳥胺酸、ILX23-7553、反-Ν-(4’-羥苯基）視黃醯胺及Ν-4-羧基苯基視黃醯 胺。 ’’細胞毒素/細胞生長抑制劑”係指主要藉由直接干擾細胞 功能來引起細胞死亡或抑制細胞增殖或抑制或干擾細胞有 絲分裂之化合物，包括烷基化劑、腫瘤壞死因子、嵌入 劑、低氧可激活化合物、微管抑制劑/微管穩定劑、有絲 分裂驅動蛋白抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、與有絲 分裂進程有關之激酶之抑制劑、抗代謝物、生物反應調節 劑、激素/抗激素治療劑、造血生長因子、單株抗體目標 治療劑、拓撲異構酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑及泛素連接 115526.doc -45- 200804381 酶抑制劑。 細胞毒素劑之實例包括（但不限於）色特奈福（sertenef)、 惡病質素、苯丁酸氮芬（chlorambucil)、環填醯胺、異環構 酸胺（ifosfamide)、氮芥（mechlorethamine)、美法侖 (melphalan)、烏拉莫司、;丁（uracil mustard)、塞替派 (thiotepa)、白消安（busulfan)、卡莫—司汀（carmustine)、洛 莫司汀（lomustine)、鏈佐星（streptozocin)、他索那明 (tasonermin)、氯尼達明（lonidamine)、卡鈾（carboplatin)、 六甲密胺（altretamine)、達卡巴嗓（dacarbazine)、丙卡巴肼 (procarbazine)、潑尼莫司汀（prednimustine)、二漠衛矛醇 (dibromodulcitol)、雷諾莫司汀（ranimustine)、福莫司汀 (fotemustine)、奈達舶(nedaplatin)、奥沙利始 (oxaliplatin)、替莫嗤胺（temozolomide)、七始 (heptaplatin)、雌莫司汀（estramustine)、英丙舒凡對甲苯 磺酸鹽（improsulfan tosilate)、曲構胺（trofosfamide)、尼莫 司汀（nimustine)、二溴螺氣銨（dibrospidium chloride)、嗓 17密替派（pumitepa)、洛翻(lobaplatin)、撒塔始 (satraplatin)、普洛黴素（profiromycin)、順凝（cisplatin)、 伊洛福芬（irofulven)、右異環構醯胺（dexifosfamide)、順-胺二氯（2-甲基-吼啶）鉑、苄基鳥嘌呤、格魯佛醯胺 (glufosfamide)、GPX100、（反，反，反）-雙-μ-(己烷-1，6-二 胺）_μ·[二胺-鉑（II)]雙[二胺（氯）鉑（II)]四氯化物、二吖嗪啶 基精胺（diacrizidinylspermine)、三氧化二石申、1-(11·十二 烧基胺基-10 -經基十一烧基）-3,7 -二甲基黃嗓π令、左柔比星 115526.doc -46- 200804381 (zorubicin)、多柔比星（doxorubicin)、柔紅黴素 (daunorubicin)、伊達比星（idarubicin)、蒽 Ϊ 昆 (anthracenedione) > 博來黴素（bleomycin)、絲裂黴素 C(mitomycin C)、放線菌素 D(dactinomycin)、普卡黴素 (plicatomycin)、比生群（bisantrene)、米托蒽酿i (mitoxantrone)、比柔比星（pirarubicin)、°比萘非特 (pinaflde)、伐柔比星（valrubicin)、胺柔比星（amrubicin)、 抗新普拉通（antineoplaston)、3··去胺基-3’ -嗎淋基-13 -去 氧-10-經基洋紅黴素（carminomycin)、脂質體蒽環黴素 (annamycin)、伽柔比星（galarubicin)、利奈法德 (elinafide)、MEN1075 5及4_去甲氧基-3·去胺基-3-吖丙啶 基-4-甲基磺醯基-柔紅黴素（參見WO 00/50032)。低氧可激 活化合物之實例為替拉紮明（tirapazamine)。蛋白酶體抑制 劑之實例包括（但不限於）雷克塔西汀（lactacystin)及棚替佐 米（bortezomib) 〇 微管抑制劑/微管穩定劑之實例包括長春新鹼 (vincristine)、長春花驗（vinblastine)、長春地辛 (vindesine)、長春利定（vinzolidine)、長春瑞賓 (vinorelbine)、硫酸長春地辛、3、4’-二去氫-4匕去氧-8·-諾 維地辛（norvincaleukoblastine)、鬼臼素（podophyllotoxin) (例如伊托泊苦（etoposide)(VP-16)及替尼泊武 (teniposide)(VM-26))、紫杉醇（paclitaxel)、多烯紫杉醇 (docetaxol)、根瘤菌素（rhizoxin)、多拉他丁（dolastatin)、 口米吱布林經乙基石黃酸S旨（mivobulin isethionate)、阿瑞他丁 -47- 115526.doc 200804381 (auristatin)、西馬多丁（cemadotin) 、 RPR109881 、 BMS184476、長春氟寧（vinflunine)、自念珠藻環肽 (ciryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-义(3_氟-4-甲氧基苯基）苯 磺醯胺、脫水長春鹼、N，N-二甲基異纈草胺醯基-L-異 纈草胺醯基-N-甲基-L-異纈草胺醯基_L-丙基-L-脯胺酸-第 三丁基醯胺、TDX258、埃博黴素（ep〇thilones)(例如參見 美國專利第 6,284,781 及 6,288,237號）及 BMS188797。 拓撲異構酶抑制劑的一些實例為拓撲替康（topotecan)、 海卡他明（hycaptamine)、伊立替康（irinotecan)、魯比替康 (rubitecan)、6-乙氧基丙醯基-3’，4’-0-外-苯亞曱基-教酒黴 素（chartreusin)、9-曱氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑幷 [3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二 氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯幷[de]哌喃幷吲嗪 幷[l，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康（lurt〇tecan)、 7-[2-(N_ 異丙胺基）乙基]-(20S)喜樹驗（camptothecin)、 BNP13 50、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依託泊 普（etoposide phosphate)、替尼泊普（teniposide)、索布佐生 (sobuzoxane)、2··二曱胺基-2·-去氧依脫泊苷（etoposide)、 GL331、N-[2-(二甲胺基）乙基]-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡 啶幷[4,3_b]咔唑-1-羧醯胺、奥沙那寧（asulacrine>、 (5&，5&丑，8&&，913)-9-[2-|>1-[2-(二甲胺基）乙基]->^甲胺基]乙 基]-5-[4-羥基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a，6,8,8a，9-六氫氟 (3’，4’:6,7)萘幷（2,3-d)_l，3-間二氧雜環戊烯-6·酮、2,3_(亞 甲基二氧基）-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯幷[c]-啡錠、6,9- 115526.doc -48- 200804381 雙[(2-胺乙基）胺基]苯幷[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-胺丙基 胺基）-7,10-二羥基-2-(2-羥乙基胺甲基）-6H-吡唑幷[4,5，1 -de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙胺基）乙胺基]-7-曱氧基-9-側 氧基-9H-噻噸-4-基甲基]曱醯胺、N-(2-(二曱胺基）乙基）吖 啶-4-羧醯胺、6-[[2-(二甲胺基）乙基]胺基]-3-羥基-7H-茚 幷[2，l-c]喧琳-7-酮及地美司鈉（dimesna)。 有絲分裂驅動蛋白，且尤其是人類有絲分裂驅動蛋白 KSP之抑制劑之實例描述於PCT公開案WO 01/30768、WO 01/98278 - WO 03/050,064 > WO 03/050,122 、WO 03/049,527 > WO 03/049,679、WO 03/049,678 A WO 03/3 9460中及正在申請中之PCT申請案第US03/06403(2003 年3月4曰申請）、US03/15861(2003年5月19曰申請）、 11803/15810(2003年5月19日申請）、1；803/18482(2003年6月 12曰申請）及US03/1 8694(2003年6月12曰申請）號中。在一 實施例中，有絲分裂驅動蛋白抑制劑包括（但不限於）KSP 抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制 劑、Kifl4抑制劑、Mphosphl抑制劑及Rab6-KIFL抑制劑。 ’·組蛋白脫乙醯基酶抑制劑"之實例包括（但不限 於）SAHA、TSA、歐夫拉汀（oxamflatin)、PXD101、 MG98、丙戊酸及斯利泰德（scriptaid)。對其他組蛋白脫乙 醯基酶抑制劑之其他參考可在以下手稿中找到：Miller， Τ·Α·等人 J. Med. Chem· 46(24): 5097-5116 (2003)。 ”與有絲分裂進程有關之激酶之抑制劑”包括（但不限於） 極光激酶抑制劑、Polo樣激酶（PLK)抑制劑（尤其PLK-1抑 115526.doc •49- 200804381 制劑）、bub-1抑制劑及bub-Rl抑制劑。”極光激酶抑制劑π 之實例為VX-680。 ”抗增殖劑’’包括反義RNA及DNA寡核苷酸（諸如G3139、 ODN698、RVASKRAS、GEM231 及 ΙΝΧ3001)及抗代謝物 (諸如依諾他濱（enocitabine)、卡莫敦（carmofur)、替加氟 (tegafur)、喷司他丁（pentostatin)、去氧敗尿苷 (doxifluridine)、三甲曲沙（trimetrexate)、敦達拉濱 (fludarabine)、卡培他濱（capecitabine)、加洛他濱 (galocitabine)、奥克填酸阿糖胞普（cytarabine ocfosfate)、 福斯他濱納水合物（fosteabine sodium hydrate)、雷替曲賽 (raltitrexed)、帕替曲賽（paltitrexid)、乙 0密替氟 (emitefur)、售唾 σ夫林（tiazofurin)、地西他濱（decitabine)、 諾拉曲賽（nolatrexed)、培美曲賽（pemetrexed)、奈茲拉濱 (nelzarabine)、2·-去氧-21·次甲基胞鳴咬核普、2’-氟亞曱 基-2’-去氧胞17密σ定核皆、N-[5-(2,3-二氮-苯幷σ夫喃基）績酿 基；]_Ν··(3,4·二氯苯基）脲、Ν6-[4_ 去氧-4-[Ν2-[2(Ε)，4(Ε)-十 四二烯醯基]甘胺醯基胺基]-L-甘油-B-L-甘露-庚吡喃糖基] 腺嗓吟、阿普利定（aplidine)、海鞘素（ecteinascidin)、曲 沙他濱（troxacitabine)、4-[2·胺基-4_ 侧氧基-4,6,7,8-四 氫-3H_嘧啶幷[5,4-b][l，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩醯 基-L_麵胺酸、胺基蝶呤(aminopterin)、5-氣尿哺咬（5_ flurouracil) 氮尿苷（floxuridine)、甲胺嗓呤 (methotrexate)、亞葉酸（leucovorin)、羥基脲、硫鳥σ票呤 (thioguanine)(6-TG)、魏嗓呤（6-MP)、阿糖胞普 115526.doc -50- 200804381 (cytarabine)、喷司他丁、鱗酸氟達拉濱（fludarabine phosphate)、克拉屈濱（cladribine)(2-CDA)、天門冬龜胺 酶、吉西他賓（gemcitabine)、阿拉諾新（alanosine)、11 -乙 醯基-8-(胺甲醯氧基-曱基）-4-甲醯基-6-甲氧基-14-氧 雜-1，11-二氮四環（7.4.1.0.0)-十四-2,4,6-三烯-9-基乙酸 酉旨、苦馬豆素（swainsonine)、洛美曲索（lometrexol)、右雷 佐生（dexrazoxane)、蛋胺酸酶（methioninase)、2·-氰基-2’-去氧-N4-十六醯基-1-B-D-阿糖呋喃胞嘧啶及3-胺基吡啶-2-羧醛縮胺基硫脲）。 單株抗體目標治療劑之實例包括具有連接至癌細胞特異 性或目標細胞特異性單株抗體之細胞毒素劑或放射性同位 元素的彼等治療劑。實例包括托西莫單抗（Bexxar)。 ”異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑"係指抑制異戊二烯基蛋 白轉移酶（包括法呢基蛋白轉移酶（FPTase)、I型筷香基蛋 白轉移酶（GGPTase-I)及II型筷香基蛋白轉移酶（GGPTase-II，亦稱為Rab GGPTase))中之任一種或任一組合之化合 物。 ”血管生成抑制劑”係指抑制新血管形成（無論何種機制） 之化合物。血管生成抑制劑之實例包括（但不限於）酿胺酸 激酶抑制劑（諸如酪胺酸激酶受體Flt-l(VEGFRl)及Flk-1/KDR(VEGFR2)之抑制劑）、源自表皮、源自纖維母細胞 或源自血小板之生長因子之抑制劑、MMP(基質金屬蛋白 酶）抑制劑、整合素阻斷劑、干擾素-α、介白素-12、紅血 球生成素（epoietinra)、 粒細胞-CSF(非可司亭 115526.doc -51- 200804381 (filgrastin))、粒細胞、巨嗟細胞_CSF(沙格司亭 (sargramostim))、戊聚糖多硫酸鹽、環氧化酶抑制劑（包括 非類固醇消炎藥（NS AID)(如阿斯匹林（aspirin)及布洛芬 (ibuprofen))以及選擇性環氧酶-2-抑制劑（如塞來昔布 (celecoxib)及羅非昔布（rofecoxib)))(PAMS，第 89 卷，第 7384 頁（1992); J7VC/，第 69 卷，第 475 頁（1982); drc/z· ，第 108卷，第 573 頁（1990); 乂似?·及％·，第 23 8 卷，第 68 頁（1994); Leika，第 372 卷，第 83 頁 (1995); C7z\ Ori/z叩.第 313 卷，第 76 頁（1995); 乂 Mo/· Endocrinol·，第 16 卷，第 107 頁（1996); Jpw· J· Pharmacol·，第 75卷，第 105 頁（1997); Cawcw ，第 57 卷，第 1625 頁（1997); Ce//，第 93卷，第 705 頁（1998); /价/· J· Mo/· MW·，第 2卷，第 715 頁（1998);丄 CTiem.，第 274卷，第9116頁（1999))、類固醇消炎藥（諸如皮質類固 醇、礦物質皮質激素、地塞米松（dexamethasone)、潑尼松 (prednisone) 潑尼龍（prednisolone)、曱基潑 (methylpred)、倍他米松（betamethasone))、緩基酿胺基三 嗤、康柏斯達汀A-4(combretastatin A-4) ·、角鯊胺 (squal amine)、6-0·氣乙醯基-幾基-煙麯黴醇（fumagillol)、 沙立度胺（thalidomide)、血管生長抑素、肌弼蛋 白- l(troponin-l)、血管收縮素II拮抗劑（參見Fernandez等 人，J· ZaZ?· C7z>2· Med. 105:141-145 (1985))及 VEGF 之抗體 (參見 第 17卷，第 963-968 頁（1999年
10 月）；Kim 等人，3(52，841-844 (1993); WO 115526.doc -52- 200804381 00/44777及 WO 00/61186)。 調節或抑制血管生成且亦可與本發明之化合物組合使用 之其他治療劑包括調節或抑制凝聚及纖維蛋白溶解系統之 藥劑（參見 C/M· C/2em· MW· 38:679-692 (2000)中之評 論）。調節或抑制凝聚及纖維蛋白溶解路徑之該等藥劑之 實例包括（但不限於）肝素（參見80:10-23 (1998))、低分子量肝素及羧肽酶U抑制劑（亦稱為活性凝血 酶可激活之纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]之抑制劑）（參見 r/zromftods Λα. 101:329-354 (2001))。TAFIa抑制劑已描 述於卩(：丁公開案冒0 03/013,526及美國專利第60/349,925號 (2002年1月 18)中。 π干擾細胞週期檢查點之藥劑”係指抑制轉導細胞週期檢 查點信號之蛋白激酶藉此使癌細胞對DNA破壞劑敏感的化 合物。該等藥劑包括ATR、ATM、Chkl及Chk2激酶之抑制 劑及cdk及cdc激酶抑制劑，且特別由7-經基星形孢菌素、 黃皮利多（flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)及 BMS-387032 來例示。 ••干擾受體酪胺酸激酶（RTK)之藥劑”係指抑制RTK且因 此抑制腫瘤形成及腫瘤進程所涉及之機制的化合物。該等 藥劑包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3及c-Met之抑制劑。其 他藥劑包括如 Bume·Jensen及 Hunter，Nature，411:355-365, 2001描述所顯示之RTK抑制劑。 ’’細胞增殖及存活信號轉導路徑之抑制劑”係指抑制細胞 表面受體及彼等表面受體之信號轉換級聯下游之醫藥劑。 115526.doc -53- 200804381 該等藥劑包括EGFR之抑制劑（例如吉非替尼（gefitinib)及爾 洛替尼（erlotinib))、ERB·»2之抑制劑（例如曲妥珠單抗 (trastuzumab))、IGFR之抑制劑、CD20之抑制劑（利妥昔單 抗（rituximab))、細胞激素受體之抑制劑、MET之抑制劑、 PI3K之抑制劑（例如LY294002)、絲胺酸/蘇胺酸激酶（包括 (但不限於）Akt之抑制劑，其諸如描述於WO 03/086404、 WO 03/086403、W0 03/086394、W0 03/086279、W0 02/083675 、WO 02/083139、WO 02/083140 及 WO 02/083138 中）、Raf激酶之抑制劑（例如 BAY-43-9006)、 MEK之抑制劑（例如CI-1040及PD-098059)及mTOR之抑制 劑（例如Wyeth CCI-779及Ariad AP23573)。該等藥劑包括 小分子抑制劑化合物及抗體拮抗劑。 π細胞凋亡誘導劑’1包括TNF受體家族成員（包括TRAIL受 體）之活化劑。 血管生成抑制劑之其他實例包括（但不限於）内皮生長抑 素、烏克然（ukrain)、豹虫圭酶（ranpirnase)、IM862、5-甲氧 基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2- 丁烯基）氧％基]-1-氧雜螺[2,5] 辛-6-基（氯乙醯基）胺基甲酸酯、乙醯丁那林 (acetyldinanaline)、5-胺基-1-[[3,5_二氣-4-(4-氯苯曱醯基） 苯基]-曱基]-1Η-1，2,3-三唑-4-羧醯胺、CM101、角鯊胺、 康柏斯達汀、RPI4610、ΝΧ31838、硫酸化磷酸甘露戊 糖、7,7-(羰基-雙[亞胺基甲基-4,2-吡咯幷羰基亞胺基 [Ν-甲基-4,2-吼咯]-羰基亞胺基]-雙_(1，3_萘二磺酸酯）及 3-[(2,4-二甲基吡咯_5_基）亞曱基]-2-吲哚啉酮（SU5416)。 115526.doc -54- 200804381 如上文所用之，，整合素阻斷劑"係指選擇性结抗、抑制或 對抗生理學配位體與ανΡ3整合素結合之化合物，係指選擇 性拮抗、抑制或對抗生理學配位體與4整合素結合之化 α物，係指拮才宄、抑制或對抗生理|配位體與4整合素 及二β5整合素結合之化合物且係指拮抗、抑制或對抗在毛 :s内皮細胞上表現之特定整合素之活性的化合物。該術 語亦係指ανβ6、ανβ8、αιβι、4、4、4及4整合素 之拮抗劑。該術語亦係指ανβ3、ανρ5、ανβ6、ανρ8、I、 Αβι、Αβ!、α6β1&α6β4整合素之任何組合的拮抗劑。 酪胺酸激酶抑制劑的一些特定實例包括Ν_(三氟甲基苯 基）-5-甲基異嗯ϋ坐基緩醯胺、3-[(2,4_二甲基u比洛_5_基） 次甲基]吲哚啉-2-酮、17-(烯丙基胺基）_17_去甲氧基格爾 德黴素（geldanamycin)、4-(3_氣-4-氟苯基胺基）-7-甲氧 基-6_[3-(4-嗎啉基）丙氧基]喹唑啉、N-(3_乙炔基苯基）6,7_ 雙（2_甲氧基乙氧基）-4-喹唑琳胺、BIBX1382、 2,3,9，1〇，11，12_六氫_1〇_(經甲基）-1〇-經基_9-甲基_9，12-環 氧基-111-二吲哚幷[1，2,3-£8:3’，2,51，-]<：1]吡咯幷[3,4-1][1，6]苯 幷二氮酮、SH268、4,5 6_三羥基異黃酮（genistein)、 伊馬替尼（imatinib)(STI571)、CEP2563、4·(3_ 氣苯基胺 基）-5,6-二甲基-7Η-吡咯幷[2,3-d]嘧啶曱烷磺酸酯、4-(3->臭-4-經苯基）胺基-6,7-二甲氧基喹嗤琳、4-(4，-經苯基）胺 基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氣苯 基·4-(4-吡啶基甲基）-1-酞嗪胺及EMD121974。 與除抗癌化合物外之化合物的組合亦涵蓋於本發明之方 115526.doc -55- 200804381 法中。舉例而言，本發明所主張之化合物與PPAR-γ促效劑 及PPAR-δ促效劑的組合適用於治療某些惡性腫瘤。PPAR-γ及PPAR-δ為核過氧化體增殖物激活之受體γ及δ。PPAR-γ 在内皮細胞上之表現及其與血管生成之相關性已報導於文 獻中（參見/. CaMz.ovwc. P/mrmaco/. 1998; 31:909-913; ·/· Biol. Chem. 1999; 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis 5W· 2000; 41:2309-2317)。最近，已顯示 PPAR-γ 促效劑在 活體外抑制對VEGF之血管生成反應；曲格列酮 (troglitazone)及順丁烯二酸羅格列酮（rosiglitazone maleate)兩者抑制小鼠視網膜新血管生成之發展。（drc/z. Ophthamol. 2001; 119:709-717)。PPAR-γ促效劑及 PPAR-γ/α促效劑之實例包括（但不限於）噻唑烷二酮類（諸如 DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅格列酮及吡格列酮 (pioglitazone))、非諸貝特（feno:fibrate)、吉非貝齊 (gemfibrozil)、氯貝丁酯（clofibrate) 、 GW2570 、 SB219994 、AR-H039242 、JTT-501 、MCC-555 、 GW2331 、 GW409544 、NN2344 、KRP297 、 NP0110 、 DRF4158 、 NN622 、 GI262570 、 PNU182716 、 DRF552926、2_[(5,7_二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯幷異噁 唑-6-基）氧基]-2-甲基丙酸（揭示於USSN 09/782,856中）及 2(R)-7-(3-(2-氣-4-(4-氟苯氧基）苯氧基）丙氧基）-2·乙基咣 烷 羧酸（揭示於 USSN 60/235,708 及 60/244,697中）。 本發明之另一實施例為本發明所揭示之化合物與基因療 法組合用於治療癌症之用途。對治療癌症之基因策略的回 115526.doc -56- 200804381 顧，參見Hall 等人 ·/ //mw Gewei 61:785-789，1997)及 Kufe 等人（Cawcer Med/c/似，第 5 版，第 876-889 頁，BC Decker，Hamilton 2000)。基因療法可用以傳遞任何腫瘤抑 制基因。該等基因之實例包括（但不限於）p53(其可經由重 組病毒介導之基因轉移來傳遞（例如參見美國專利第 6,069，134 號））、Duc-4、NF_1、NF-2、RB、WT1、 BRCA1、BRCA2、uPA/uPAR拮抗劑（’’Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice,,f Gene 1998年 8月；5(8): 1105-13)及干擾素 γ (1 /mmw 加/· 2000; 164:217-222) 〇 本發明之化合物亦可與固有多藥耐藥（MDR)，尤其是與 轉運蛋白之高表現含量相關之MDR的抑制劑組合來投與。 該等MDR抑制劑包括p-糖蛋白（P-gp)之抑制劑，諸如 LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853 及 PSC833(伐司撲達（valspodar))。 本發明之化合物可與止吐劑聯合使用以治療可能係由本 發明之化合物單獨或與放射療法一起使用所引起之噁心或 喔吐（包括急性、延遲性、後期性及前發性呕吐）。為預防 或治療嘔吐，可將本發明之化合物與其他止吐劑聯合使 用，特別是神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑（諸 如昂丹司瓊（ondansetron)、格拉司瓊（granisetron)、托烧司 瓊（tropisetron)及紮替司瓊（zatisetron))、GABAB 受體促效 劑（諸如巴氣芬（baclofen))、皮質類固醇（諸如地塞米松 115526.doc -57- 200804381 (Decadron、dexamethasone)、克納羅格（Kenalog)、阿斯可 特（Aristocort)、納薩利德（Nasalide)、撲瑞福德 (Preferid)、本呢考特（Benecorten)或諸如揭示於美國專利 第 2,789，118 、2,990,401 、 3,048,581 、 3，126,375 、 3,929,768、3,996,359、3,928,326 及 3,749,712 號中之其他 皮質類固醇）、抗多巴胺類藥（諸如吩噻嗪類（例如丙氯拉嘻 (prochlorperazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)、硫利達嘻 (thioridazine)及美索達嗓（mesoridazine)、甲氧氣普胺 (metoclopramide)或屈大麻紛（dronabinol))。在一實施例 中，將選自神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑及皮 質類固醇之止吐劑作為治療或預防投與本發明之化合物後 可能引起之嘔吐之佐劑來投與。 本發明之化合物亦可與適用於治療貧血之藥劑_起投 與。該貧血治療劑（例如）為連續紅血球生成受體活化劑（諸 如α依伯汀（epoetin alfa))。本發明之化合物亦可與適用於 治療嗜中性球減少症之藥劑一起投與。該嗜中性球減少症 治療劑（例如）為調節嗜中性白血球產生及功能的造血生長 因子（諸如人類粒細胞群落刺激因子（G-CSF))。G-CSF之實 例包括非格司亭（filgrastim)。本發明之化合物亦可與免疫 促進藥物（諸如左旋哺嗤（levamisole)、卡介苗⑺扣⑴此 Calmette-Guerin)、奥曲肽（octreotide) ' 異丙肌苦 (isoprinosine)及日達仙（Zadaxin))—起投與。 本發明之化合物亦可與雙膦酸鹽（應瞭解其包括雙鱗酸 鹽、二膦酸鹽、雙膦酸及二膦酸）組合用於治療或預防癌 115526.doc -58 · 200804381 症（包括骨癌）。雙膦酸鹽之實例包括（但不限於）依替膦酸 鹽（etidronate)(Didronel)、帕米膦酸鹽（pamidronate) (Aredia)、阿侖膦酸鹽（alendronate)(Fosamax)、利赛膦酸 鹽（risedronate)(Actonel)、嗤來膦酸鹽（zoledronate) (Zometa)、伊班膦酸鹽（ibandronate)(Boniva)、因卡膦酸鹽 (incadronate)或希嗎膦酸鹽（cimadronate)、氯屈膦酸鹽 (clodronate)、EB-1053、米諾膦酸鹽（minodronate)、奈立 膦酸鹽（neridronate)、皮瑞膦酸鹽（piridronate)及替魯膦酸 鹽（tiludronate)(包括任何及所有其醫藥學上可接受之鹽、 衍生物、水合物及混合物）。 本發明之化合物亦可與芳香酶抑制劑組合用於治療或預 防乳癌。芳香酶抑制劑之實例包括（但不限於）安美達錠 (anastrozole)、雷曲嗤（letrozole)及依西美坦 (exemestane)。本發明之化合物亦可與siRNA療法組合用於 治療或預防癌症。 申請專利範圍之範疇内亦包括一種治療癌症之方法，其 包含投與治療有效量之式I化合物與放射療法之組合及/或 與選自下列各物之第二化合物之組合：雌激素受體調節 劑、雄激素受體調節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒素 /細胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉移酶抑 制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉 錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ促效劑、PPAR-δ 促效劑、固有多藥耐藥之抑制劑、止吐劑、用於治療貧血 之藥劑、用於治療嗜中性球減少症之藥劑、免疫促進藥 115526.doc -59- 200804381 物、細胞增殖及存活信號轉導之抑制劑、雙膦酸鹽、芳香 酶抑制劑、siRNA療法、γ分泌酵素抑制劑、干擾受體酪胺 酸激酶（RTK)之藥劑及干擾細胞週期檢查點之藥劑。 組合如本文所述之式I及Π化合物之所有此等方法之用途 均在本發明之範_内。 劑量及給藥時程 利用本發明之化合物的給藥方案可根據多種因素來選 擇’該等因素包括類型、種類、年齡、重量、性別及所治 療癌症之類型；待治療疾病之嚴重程度（亦即階段）；投藥 途經，患者的腎及肝功能；及所使用之特定化合物或其 鹽。一般熟習之醫師或獸醫可易於確定且開出有效量之所 需藥物以治療，例如預防、抑制（完全或部分）或停止疾病 進程。 對於口服投藥而言，適合之曰劑量（例如）在約5_4〇〇〇 mg/m2之間，其可連續（每日）或間歇（例如1週3_5天）每曰一 次、每日兩次或每日三次經口投與。舉例而言，當用於治 療所要疾病時’本發明之化合物之劑量可在每天約2 至 約2000 mg之間之範圍内。 本發明之化合物可每日一次（QD)投與或分成每日多次給 藥，諸如每日兩次（BID)及每日三次（TID)。因此，對每曰 一次投藥而言，經適當製備之藥劑可含有所有所需曰劑 量。因此，對每曰兩次投藥而言，經適當製備之藥劑可^ 有所需日劑量之H此，對每日三錢藥而言，經適 當製備之藥劑可含有所需日劑量之三分之—。 115526.doc -60 - 200804381 此外’投藥可連續（亦即每天）或間歇進行。如本文所用 之術語"間歇”意謂以規則或不規則之時間間隔停止及開 始。舉例而言，HDAC抑制劑之間歇投藥可為每週投藥1至 6天’或其可意謂週期投藥（例如連續2至8週每日投藥，接 著為長達1週之不投藥的休息期），或其可意謂隔日投藥。 通常’可製備含有約1.0 mg/mL至約10 mg/mL之間的本 發明之化合物濃度的靜脈内調配物。在一實例中，可將足 量體積之靜脈内調配物在一天内投與患者使得當日之總劑 量在約10與約1500 nig/m2之間。 較佳根據此項技術中熟知之方法在約5與約12間之範圍 内的pH值下製備之皮下調配物亦包括如下所述之適合緩衝 劑及等張劑。其可經調配以便在一或多次每曰皮下投藥 (例如每次一、二或三次）中傳遞曰劑量之HDaC抑制劑。 對於熟習此項技術者顯而易見的是投藥之各種模式、本 文所述之劑量及給藥時程僅說明特定實施例且不應理解為 限制本發明之寬泛範疇。劑量及給藥時程之任何改變、變 化及組合均包括在本發明之範_内。 關於本發明之化合物之術語"投藥，，及其變體（例如，，投與" 化合物）意謂將化合物或化合物之前藥引入需要治療之動 物系統中。當將本發明之化合物或其前藥與一或多種其他 活性劑（例如細胞毒素劑等）組合提供時，"投藥，，及其變體 各自應理解為包括同時及相繼引入該化合物或其前藥及其 他藥劑。 如本文所用之術語”組合物"意欲涵蓋包含特定量之特定 115526.doc -61- 200804381 成份的產物，以及直接或間接自該等特定量之特定成份之 組合獲得的任何產物。 如本文所用之術語"治療有效量"意謂在組織、系統、動 物或人類中引發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫生所尋 求之生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量。 醫藥組合物 本發明之化合物及其衍生物、片段、類似物、同系物、 醫藥學上可接受之鹽或水合物可與醫藥學上可接受之載劑 或賦形劑一起併入適於口服投藥之醫藥組合物卜該等組 合物通常包含治療有效量之任何上述化合物及醫藥學上可 接受之載劑。在-實施例中，有效量為有效選擇性誘導適 當贅生性細胞之末期分化的量且低於在患者體内引起毒性 之量。 任何通常用作錢或稀_之惰輯_均可用於本發 明之調配物中’諸如膜、® 胗舨粉、糖、纖維素材料、丙烯酸 S旨系化合物或其混合物。較佳稀釋劑為微晶纖維素。組合 物可進-步包含朋解劑（例如交聯缓甲纖維素納）及满滑劑 (例如硬脂酸鎂），且另外可台 斗、夕μ 力外了包含一或多種選自下列各物之 添加劑：黏合劑、緩衝劑、蛋白酶抑制劑、界面活性劑、 增溶劑、增塑劑、乳化劑 Ν 穩疋劑、增黏劑、甜味劑 '成 膜劑或其任何組合。此夕卜，士 、 卜本發明之組合物可為控制釋放 或即刻釋放調配物之形式。 在一實施例中，醫筚έ日人t^ 、、 μ、、、〇物係經口投與，且因此將其調 配成適於口服投藥之开彡— 仅果之形式，亦即作為固體或液體製劑。適 115526.doc -62- 200804381 合固體口服調配物包括錠劑、膠囊、丸劑、顆粒、小丸粒 及其類似物。適合液體口服調配物包括溶液、懸浮液、分 散液、乳液、油及其類似物。在本發明之一實施例中，將 組5物δ周配成膠囊。根據此實施例，本發明之組合物除包 έ本發明之化合物外且包含惰性載劑或稀釋劑、硬明膠膠 囊0 如本文所用之”醫藥學上可接受之載劑"意欲包括與醫藥 投藥相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及 抗真菌劑、等張及吸收延遲劑及其類似物（諸如無菌無熱 原質之水）。適合載劑描述於最近版本之Remingtonls Phannacemical Sciences中（此項領域中之標準參考文獻， 其以引用的方式併入本文中）。f亥等載劑或稀釋劑之較佳 實例包括（但不限於）水、生理食鹽水、菲令氏溶液 (fmger’s solution)'右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦 可使用脂質體及非水性媒劑（諸如不揮發性油）。該等介質 及藥劑用於醫藥活性物質之用途在此項技術中係熟知的。 除在任何習知介質或藥劑與活性化合物不相容之情況外， 本發明涵蓋其在組合物中之用途。亦可將補充活性化 併入組合物中。 "物 固體載劑/稀釋劑包括（但不限於） 粉、預膠凝化澱粉）、糖（例如乳糖、甘露_、奔糖右 旋糖）、纖維素材料（例如微晶纖維素）、丙烯酸 ⑼如聚甲基丙稀酸醋)、碳_、氧化鎮、滑石或其：合勿 物0 115526.doc -63- 200804381 對於液體調配物而言，醫藥學上可接受之載劑可為水性 或非水性溶液、懸浮液、乳液或油。非水性溶劑之實例為 丙n乙二醇及注射用有油（諸如油酸乙顆）。水性 載劑包括水、醇性/水性溶液、乳液或懸浮液，包括生理 食鹽水及經缓衝之介質。油之實例為石油、動物油、植物 油或合成來源之油(例如花生油、大豆油、礦物油、撖欖 油、向曰葵油及魚肝油）。溶液或懸浮液亦可包括下列板
份：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理食鹽水溶液、不揮 發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌 劑’諸如苯甲醇或龍基苯甲酸甲s旨；抗氧化劑，諸如抗 壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸 (A) ’緩衝W丨，諸如乙酸酯、擰檬酸酯或填酸酯；及張 力调即齊！’諸如氯化鈉或右旋糖。可用酸或驗（諸如鹽酸 或氫氧化鈉）調節pH值。 此外，組合物可進一步包含黏合劑（例如阿拉伯膠、玉 Ύ又氣、明膠、卡波姆（carb〇mer)、乙基纖維素、瓜爾 膠、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吼咯 酮）、崩解劑（例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、褐藻酸、二氧 化夕父聯鲮甲纖維素納、交聯聚乙稀《比Π各酮、瓜爾膠、 羧基乙k 粉鈉 '殿粉羥基乙酸鈉）、各種pH值及離子強 度之緩衝劑（例如tris_Hcl、乙酸醋、磷酸酯）、添加劑（諸 如白蛋白或明膠，用以防止表面吸收）、清潔劑（例如 rirn η 20 Tween 80、Piuronic F68、膽酸鹽）、蛋白酶抑 制劑、界面活性劑（例如十二烷基硫酸鈉）、滲透增強劑、 115526.doc -64- 200804381 增溶劑（例如甘油、 t乙二醇）、滑動劑（例如膠悲二氧化 )扩氧化(例如抗壞血酸、偏亞硫酸氫納、乙基化經 基甲氧苯）、穩定劑（例如羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維 素)、$曰黏劑(例如卡波姆、膠態二氧化矽、乙基纖維素、 瓜爾膝）#味劑（例如蔗糖、阿斯巴甜糖、檸檬酸）、調味 d (例如胡椒/專荷、水揚酸甲酯或橙桔調味劑）、防腐劑（例 如石瓜柳求、苯曱醇、對氧苯曱酸醋）、潤滑齊1 (例如硬脂 3更月曰fee鎂、聚乙二醇、十二烧基硫酸鈉）、助流劑（例 如膠悲一氧化矽）、增塑劑（例如鄰苯二甲酸二乙酯、擰檬 酉文一乙自曰）、乳化劑（例如卡波姆、羥丙基纖維素、十二烷 κ '納）聚曰物包衣（例如泊洛沙姆（p〇i〇xamLer)或保麗 視明（poloxamine))、包衣及成膜劑（例如乙基纖維素、丙烯 酉文酉曰系化合物、聚甲基丙烯酸酯）及/或佐劑。 在實施例中’用保護化合物不自身體快速消除之載劑 來製備活性化合物，諸如控制釋放調配物，包括植入物及 U囊傳遞系統。可使用生物可降解、生物相容之聚合物， 諸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚 原I S曰及聚礼酸。製備該等調配物之方法對熟習此項技術 。係，、、、員而易見的。材料亦可自Aiza Corporation及 Nova Pharmaceuticals，lnc購得。脂質體懸浮液（包括以具 有針對病毋抗原之單株抗體之受感染細胞為目標的脂質 體)：可用作醫藥學上可接受之載劑。此等調配物可根據 熱白此項技術者已知之方法（例如美國專利第4,522,81丨號 中所述之方法）來製備。 115526.doc -65- 200804381 本舍明之化合物可在弟一天治療時靜脈内投與，在第二 天及此後所有連續天内口服投藥。 本發明之化合物可出於預防疾病進程或穩定腫瘤生長之 目的來投與。 投與患者之化合物的量低於在患者體内引起毒性之量。 在某些實施例中，投與患者之化合物的量低於引起患者血 漿中化合物濃度等於或超過化合物毒性含量的量。在一實 施例中，患者血漿中化合物濃度保持在約1〇 nM。在另一 實施例中，患者血漿中化合物濃度保持在約25 nM。在另 一實施例中，患者血漿中化合物濃度保持在約5〇 nM。在 另一實施例中，患者血漿中化合物濃度保持在約丨〇〇 nM。 在另一實施例中，患者血漿中化合物濃度保持在約5〇〇 nM。在另一實施例中，患者血漿中化合物濃度保持在約 1000 nM。在另一實施例中，患者血漿中化合物濃度保持 在約2500 nM。在另一實施例中，患者血漿中化合物濃度 保持在約5000 nM。在本發明之實施中應投與患者之化合 物的最佳量視所用特定化合物及所治療之癌症類型而定。 本發明亦包括適用於治療或預防癌症之醫藥組合物，其 包含治療有效量之式I化合物及選自下列各物之第二化合 物·雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視色素受 體调節劑、細胞毒素/細胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊 二烯基蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV 蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、 PPAR-γ促效劑、ρρΑΚ_δ促效劑、細胞增殖及存活信號轉 115526.doc -66- 200804381 導抑制劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA療法、丫分泌 酵素抑制齊j、干擾受冑絡胺冑激酶（RTK)之藥劑及干擾細 胞週期檢查點之藥劑。 活鱧外方法： 本發明亦提供使用本發明之化合物來誘導贅生性細胞之 末期分化、細胞生長停止及/或細胞凋亡藉此抑制該等細 胞增殖之方法。該等方法可在活體内或活體外實施。 在一實施例中，本發明提供選擇性誘導贅生性細胞之末 期分化、細胞生長停止及/或細胞〉周亡藉此抑制該等細胞 增殖之活體外方法，其係藉由使細胞與有效量之任何一或 多種本文所述之本發明之化合物接觸。 在一特定實施例中，本發明係關於一種選擇性誘導贅生 性細胞之末期分化且藉此抑制該等細胞增殖之活體外方 法。該方法包含使細胞在適合條件下與有效量之一或多種 本文所述之本發明之化合物接觸。 在另一實施例中，本發明係關於一種選擇性誘導贅生性 細胞之細胞生長停止且藉此抑制該等細胞增殖之活體外方 法。該方法包含使細胞在適合條件下與有效量之一或多種 本文所述之本發明之化合物接觸。 在另一實施例中，本發明係關於一種選擇性誘導贅生性 細胞之細胞凋亡且藉此抑制該等細胞增殖之活體外方法。 該方法包含使細胞在適合條件下與有效量一或多種本文所 述之本發明之化合物接觸。 在另一實施例中，本發明係關於一種誘導腫瘤中之腫瘤 115526.doc -67- 200804381 减之末期分化的活體外方法，其包含使細胞與有效旦之 任何一或多種本文所述之本發明之化合物接觸。里 在一實施例中，選擇性誘導贅生性細胞之末期分化、細 胞生長停止及/或細胞計且抑#ljHDAC之方法包含使細胞 在活體内與化合物接觸，亦即將化合物投與具有贅生性細 胞或腫瘤細胞之需要治療之受檢者。 因此，本發明提供選擇性誘導受檢者體内之贅生性細胞 之末期分化、細胞生長停止及/或細胞凋亡，藉此抑制該 等細胞在受檢者體内增殖之活體内方法，該方法係藉由將 有效量之任何一或多種本文所述之本發明之化合物投與受 檢者。 在一特定實施例中，本發明係關於一種選擇性誘導贅生 性細胞之末期分化且藉此抑制該等細胞在受檢者體内增殖 之方法。該方法包含將有效量之一或多種本文所述之本發 明之化合物投與受檢者。 在另一實施例中，本發明係關於一種選擇性誘導贅生性 細胞之細胞生長停止且藉此抑制該等細胞在受檢者體内增 殖之方法。該方法包含將有效量之一或多種本文所述之本 發明之化合物投與受檢者。 在另一實施例中，本發明係關於一種選擇性誘導贅生性 細胞之細胞凋亡且藉此抑制該等細胞在受檢者體内增殖之 方法。該方法包含將有效量之一或多種本文所述之本發明 之化合物投與受檢者。 在另一實施例中，本發明係關於一種治療患有以贅生性 115526.doc -68- 200804381 細胞增殖為特徵之腫瘤的患者之方法。該方法包含將一或 多種本文所述之本發明之化合物投與患者。化合物之量有 效於選擇性誘導該等贅生性細胞之末期分化，誘導細胞生 長停止且/或誘導細胞凋亡且藉此抑制其增殖。 曰在下文之通用流程中及隨後實驗詳細部分中之實例中說
Ltf明。提出此部分用以幫助理解本發明但不意欲且不 應理解u ^ 為以任何方式限制如隨後申請專利範圍中提出之本 流程1
R為樹脂或Η 〇
PG 流程2
115526.doc -69- 200804381 流程3
流程4 υ酯水解
115526.doc -70- 200804381 流程6
1)添加
流程7 1)添加
3)TFA去保護
流程8 1)加成
3)TFA去保護
115526.doc -71 - 200804381 實驗部分 中間物之合成
(2-胺基苯基）胺基曱酸第三丁酯（A)之製備 中間物 A藉由 Seto，C. T·等人，Mo/ecw/ar through hydrogen bonding: aggregation of five molecules to form a discrete supramolecular structure, J. Am. Chem. Soc·，1993，第115卷，1321描述之方法來製備。 (2-{[(6_氣吼啶-3-基）羰基]胺基}苯基）胺基甲酸第三丁酯 (B)之製備 將6-氯煙鹼醯基氯（8.5 g，48.0 mmol)添加至（2-胺基苯 基）胺基甲酸第三丁酯A(10 g，48.0 mmol)於CH2C12(200 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2小時後將反應混合物濃縮 且藉由急驟層析法（10-75% EtOAc/己烷）純化以產生Boc保 護之煙鹼醯胺B，由MS(ESI+)來證實：計算值[M+Na] + 370.1，觀測值 370.1。
(3_胺基聯苯-4-基）胺基甲酸第三丁酯（C)之製備 115526.doc -72- 200804381 藉由使氣經由混合物起泡30 min，將AT-B〇c 4-漠-2-硝基 苯胺（39.0 g，123 mmol)、苯基 _酸（165 g，135 mm〇1)及 K2C03(34.1 g，247 mmol)於 350 mL 二噁烷及150 mL水中之 混合物脫氣。接著，添加Pd(PPh3)4(4.32 g，3·7 mmol)且將 橙色混合物溫至78°C歷時18 h。將其冷卻且在醚（15〇〇 mL) 與水（400 mL)之間分溶。經由矽藻土墊過濾（水/醚洗滌）混 合物。將有機層分離’用鹽水洗滌，乾燥（Mgs〇4)且濃縮 以產生44.1 g紅橙色固體。自EtOAc-己烷（分別約50 mL+1100 mL)重結晶產生鮮橙色固體N_B〇c 4-苯基硝基 苯胺：MS (El) [M+Na] +計算值 337.2，觀測值337.2。 將石肖基化合物（16.5 g，52.5 mmol)於400 mL EtOAc中之 溶液抽空且再填充氮（2x)。添加1〇% pd/c(l ·60 g)，接著抽 空且再填充氫（3x)。在氫氣氛下擾拌隔夜。將混合物經由 矽藻土墊過濾（w/EtOAc，接著CH2C12洗滌）且濃縮成淡橙 色固體。在約800 mL己烷下攪拌且加溫，接著冷卻且收集 產物（水/冷己烷洗滌）。在CHaCb中溶解所得固體且濃縮以 產生奶白色固體iV-BOC (3-胺基聯苯-4-基）胺c : 'H NMR (600 MHz, CDC13) δ 7.51 (d5 J=3.2 Hz5 2 H), 7.38 (t，/=5.6 Hz，2 H)，7.31 (m，2 H)，7.22 (s，1 H)，7.12 (dd， J-8.2，2.1 Hz，1 H)，6.45 (br s，1 H)，1.51 (s，9 H); MS (El) [M+Na] +計算值 285.1，觀測值 285.1。 (3-{[(6-氣《比咬-3-基）幾基]胺基}聯苯·4·基）胺基甲酸第三丁 酯（D)之製備 將6-氣煙鹼醯基氣（1.30 g，7.39 mmol)添加至（3_胺基聯 115526.doc -73 - 200804381 苯-4-基）胺基甲酸第三丁酯C(2.06 g，7·25 mmol)於吡啶（10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌4小時後，將反應混合物過 濾且濃縮溶劑。（3-{[(6-氯吼啶-3-基）羰基]胺基}聯苯-4-基）胺基甲酸第三丁酯（D)之形成由1H NMR(600 MHz， CD3OD)來證實：δ 10.84 (s，1H)，9·79 (s，1H)，9_60 (s，1H)， 9.19-9.16(m，lH)，8.59(s，lH)，8.57-8.55 (m，2H)，8.43-8·40 (m，2H)，8.34-8.30 (m，1H)，8.25-8.21 (m，2H)，8_16_ 8.12 (m，1H)，2.22 (s，9H)。
[2-胺基-4_(2-噻吩基）苯基]胺基甲酸第三丁酯（E)之製備 藉由使氮經由混合物起泡30 min，將（4-溴-2-硝基苯基） 胺基甲酸第三丁酯（19.4 g，61.2 mmol)、噻吩-2-酬酸（9.94 g，77.7 mmol)及 K2C03(22.2 g，160 mmol)於 60 mL 二噁烷及 60 mL水中之混合物脫氣。接著，添加pd(pph3)4(5.25 g， 4.53 mmol)且將非均勻混合物溫至回流歷時20 h。將混合 物冷卻且用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)且濃縮。將所得固體溶解於乙醚（5〇〇 mL)中且經 由二氧化矽墊來過濾。將溶劑在減壓下移除以產生黃褐色 固體：4 NMR (600 MHz，CDC13): δ 9.65 (s，9 H)，8.58 (d， J=8.8 Hz，1 H)，8.39 (d，。Γ=2·ΐ Hz，1 H)，7·81 (dd，/=8.8, 115526.doc -74- 200804381 1.8 Hz, 1 Η), 7.32 (m, 2 Η), 7.09 (dd, /=5.3, 3.8 Hz, 1 H), 1.54 (s，9 H); MS (ESI+):計算值[M+Na]+ 343 1，觀測值 343.1 〇 將iV_BOC 2-硝基_4-(2_噻吩基）苯胺（18〇 g)於35〇 mL EtOAc中之溶液抽空且再填充氮（2χ)。將1〇% pd/c(4 46 添加至溶液，且將反應混合物抽空並再填充氫（2χ)。將黑 色反應混合物在氫氣氛下攪拌隔夜。將混合物經由矽藻土 塾過濾（用EtOAc接著CHAU洗滌）且濃縮以提供褐色-白色 固體。將固體用醚濕磨且過濾以產生奶白色胺基_4_(入 噻吩基）苯基]胺基甲酸第三丁酯（E) : NMR (600 MHZ， DMSO-J5) δ 8.31 (br, 1 Η), 7.41 (dd, /=5.0, 0.9 Hz, 1 H),
7.26 (dd，J-3.5，1.2 Hz，1 H)，7·23 (br d，J=8.5 Hz，1 H)， 7.05 (dd，J=5.0, 3·5 Hz，1 H)，6.94 (d，J=2.1 Hz，1 H)，6·81 (dd，/=8·2, 2·1 Hz，1 H)，4·98 (s，2 H)，1·43 (s5 9 H); MS (ESI+) ··計算值[M+Na]+291.1，觀測值29 l.l。 [2-{[(6-氣咐》咬-3_基）擬基]胺基}_4-(2_嘆吩基）苯基]—胺基甲 酸第三丁酯（F)之製備 將[2-胺基-4-(2-嗟吩基）苯基]胺基甲酸第三丁酯（E)(6〇〇 mg，2·07 mmol)與 6-氯煙鹼醯基氯（380 mg，2_16 mmol)於 5 mL吡啶中之混合物攪拌隔夜，傾倒至EtOAc中且用飽和 NaHC〇3洗滌，乾燥（NaaSO4)且濃縮以產生BOC保護之氯煙 鹼醯胺（F) : 4 NMR (600 MHz，CD3OD): δ 8.95 (d，J=2.3 Hz，1H)，8.35 (dd，J=8.2 Hz，2·3 Hz，1H)，7·85 (br s，1H)， 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m5 2H)3 7.37-7.35 (m, 115526.doc -75- 200804381 2H)，7.07 (dd，/=5.0 Hz，3·5 Hz，1H)，4.59 (s，1Η)，1·49 (s， 9H); MS (ESI+):計算值[M+Na]+ 452.1，觀測值 452.1。
[2-胺基-4-(3-噻吩基）苯基]胺基甲酸第三丁酯（G)及[2-{[(6-氣吡啶-3-基）羰基]胺基}·4-(3·噻吩基）苯基]-胺基甲酸第三 丁酯（Η)之製備 使用製備中間物Ε及F所用之方法自（4-溴-2-硝基苯基）胺 基甲酸第三丁酯製備中間物G及Η。中間物G : MS (ESI+):計算值[M+Na]+ 291.1，觀測值 291.1。中間物Η : MS (ESI+):計算值[M+Na]+ 452.1，觀測值 452.1。
(3-胺基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）胺基甲酸第三丁酯（I)之製備 115526.doc •76- 200804381 在周圍溫度下對空氣開放，將4-硝基-1//-吡唑-3-羧酸甲 酯（54.0 g，315.6 mmol)、苯基酉朋酸（77.0 g，631 ·2 mmol)、 乙酸銅（11)(86.0 g，473.4 111111〇1)及° 比淀（49.9 g，631.2 mmol) 於二氯甲烧（600 mL)中之溶液攪拌48小時。將反應在真空 中蒸發，用1000 mL二氯甲烷稀釋且經由較大的二氧化矽 栓塞過濾（用2公升二氯曱烷洗滌）。將溶劑在真空中蒸發。 lH NMR (CDC13) δ 8.61 (s5 1H), 7.73 (m5 2H)? 7.50 (m5 3H)，4.02 (s，3H) 〇 將4_硝基-1-苯基吡唑-3_羧酸甲酯（78·ι g，315 9 mmol)於THF(600 mL)中之溶液用4M氫氧化鉀（79 mL，316 mmol)逐滴處理且將溶液在周圍溫度下攪拌16小時。將反 應物在真空中蒸發且用6M HC1酸化。在添加水（500 mL) 後’將固體濾除且乾燥以產生呈淺灰色固體狀之所要化合 物。1H NMR (CD3〇D) δ 9·37 (bs，1H)，7·88 (m，2H)，7.59 (m，2Η)，7·44 (m，1Η)。 將 4-硝基 _1-苯基吡唑 _3_ 羧酸（20 0 g，85.8 mmol)、 三乙胺（36·0 mL，257.3 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物 (37·8 g5 137.2 mmol)於二噁烷（4〇〇 mL)及第三丁醇（2〇〇 mL)中之溶液加熱至回流歷時16小時。在真空中將反應物 蒸發至乾燥，用二氣曱烷（400 mL)稀釋，且用三氟乙酸 (128 g，857.7 mmol)處理。將溶液在周圍溫度下攪拌16小 時。將反應物在真空中蒸發且將所得油狀物用己烷（75〇 mL)、乙酸乙酯（150 mL)及二氣甲烷（100 mL)稀釋。將固 體過濾’用以上溶劑系統（己烷：乙酸乙酯：二氣甲烷 115526.doc -77- 200804381 75:1 5:10)洗滌，且乾燥以產生呈黃色固體狀之所要產物。 lU NMR (CDC13) δ 8.43 (s, 1H), 7.62 (m3 2H), 7.48 (m3 2H)，7.37 (m，1H) 〇
將 4-硝基-1-苯基^比 ϋ坐 _3_ 胺（015 g，0 74 mm〇i)、二 碳酸二第三丁酯（0·16 g，0.74 mmol)、三乙胺（0.19 g，1_84 mmol)於20 mL甲醇中之溶液用氮脫氣且用氧化鉑（17 mg， 10 mol%)處理。將溶液置放在氫氣氛下且在周圍溫度下攪 拌2小時。接著將反應物用氮脫氣，經由矽藻土過濾，用 甲醇洗滌且在真空中蒸發。經急驟層析法（20-35%乙酸乙 酯/己烷）產生呈紫色固體狀之標題化合物。iH NMR (CDC13) δ 7.85 (s，1H)，7·51 (m，2H)，7·37 (m，2H)，7·18 (m，1Η)，6·40 (bs，1Η) ο (3_{[(6-氣啦啶-3-基）羰基]胺基卜1-苯基-1丑-”比唑·4-基卜胺 基曱酸第三丁酯（J)之製備 將CH2C12(2 mL)中之6_氯煙驗醢基氯（53 mg，0.304 mmol)添加至（3-胺基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）胺基甲酸第三 丁酉旨（100 mg，0.364 mmol)於定（500 μΐ^)中之溶液中。在 室溫下攪拌6小時後，將反應混合物過濾且濃縮溶劑。 (3-{[(6-氯°比咬-3-基）幾基]胺基卜1-苯基-1好·σ比σ坐-4-基）-胺 基曱酸第三丁酯（J)之形成由MS (ESI+)來證實：計算值 [Μ+Η]+414·1，觀測值 414·1。 115526.doc -78- 200804381
[3-胺基-1-(3-氣苯基）-1丑-吡唑-4-基】胺基甲酸第三丁酯（Κ) 及（1-(3-氣苯基）-3-{[(6_氣η比啶-3-基）羰基】胺基}-1及-口比 唑-4_基）-胺基甲酸第三丁酯（L)之製備 以與用以製備中間物I及J之步驟類似之方式自3-氣苯基 酉朋酸製備中間物Κ及L。中間物K : MS (ΕΙ)計算值309.1 (M++H)，實驗值309.1 (M++H)。中間物L : MS (EI)計算值 448.1 (M++H)，實驗值 448.1 (M++H)。
(2-胺基苯基）胺基曱酸第三丁酯（A1)之製備 中間物 A1 藉由 Seto，C· T·; Mathias，J. P·; Whitesides, G. M. Molecular self-assembly through hydrogen bonding: aggregation of five molecules to form a discrete supramolecular structure. JL Am. Chem. Soc. 1993，115，1321 描述之方法來 製備。 (2-{[(6-氣啦啶-3-基）羰基]胺基}苯基）胺基甲酸第三丁酯 (B1)之製備 將6-氯煙驗醯基氯（8.5 g，48.0 mmol)添加至（2-胺基苯 基）胺基曱酸第三丁酯 Al(10 g，48.0 mmol)於 CH2C12(200 115526.doc -79- 200804381 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2小時後將反應混合物濃縮 且藉由急驟層析法（10-75% EtOAc/己烷）來純化以產生Boc 保護之煙鹼醯胺B1，由MS(ESI+)來證實：計算值[M+Na] + 370.1，觀測值 370·1 〇
(3-胺基聯苯-4-基）胺基甲酸第三丁酯（Cl)之製備 藉由使氮經由混合物起泡30 min，將#_Boc 4-溴硝基 苯胺（39.0 g，123 mmol)、苯基關酸（16.5 g，135 mmol)及 K2C03(34.1 g，247 mmol)於 350 mL 二口惡烧及 150 mL水中之 混合物脫氣。接著，添加pd(pph3)4(4.32 g，3.7 mmol)且將 橙色混合物溫至78°C歷時18 h。將其冷卻且在醚（1500 mL) 與水（400 mL)之間分溶。經由矽藻土墊過濾（水/醚洗滌）混 合物。將有機層分離，用鹽水洗滌，乾燥（Mgs〇4)且濃縮 以產生44.1 g紅橙色固體。自EtOAc-己烷（分別約50 mL+ll〇〇 mL)重結晶產生鮮橙色固體N-Boc 4-苯基-2-硝基 苯胺：MS(EI)[M+Na]+計算值 3 3 7·2，觀測值33 7·2。 將石肖基化合物（16·5 g，52.5 mmol)於400 mL EtOAc中之 溶液抽空且再填充氮（2x)。添加10% pd/c(i·60 g) ’接著抽 空且再填充氫（3x)。在氫氣氛下攪拌隔夜。將混合物經由 矽藻土墊過濾（w/EtOAc，接著CH2C12洗滌）且濃縮成淡橙 色固體。在約800 mL己烷下攪拌且加溫，接著冷卻且收集 115526.doc -80- 200804381 產物（水/冷己烧洗務）。在CH2Cl2中溶解所得固體且濃缩以 產生奶白色固體iV-BOC (3-胺基聯笨-4-基）胺Cl: 4 NMR (600 MHz，CDC13) δ 7·51 (d，J=3.2 Hz，2 H)，7.38 (t，J=5.6 Hz，2 H)，7·31 (m，2 H)，7.22 (s，1 H)，7.12 (dd，/=8.2, 2·1 Hz，1 H)，6·45 (br s，1 H)，1.51 (s，9 H); MS (El) [M+Na] + 計算值285.1，觀測值285.1。 (3-{[(6-氣响啶-3-基）羰基】胺基}聯苯-4_基）胺基甲酸第三丁 酯（D1) 將6-氣煙驗醯基氣（1.30 g，7.39 mmol)添加至（3-胺基聯 苯-4-基）胺基甲酸第三丁酯Cl(2.06 g，7.25 mmol)於吡啶 (10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌4小時後，將反應混合 物過濾且濃縮溶劑。（3-{[(6-氯叱啶-3-基）羰基]胺基}聯 苯-4-基）胺基甲酸第三丁酯（D1)之形成由1H NMR(600 MHz，CD3OD)來證實：δ 10.84 (s，1H)，9.79 (s，1H)，9.60 (s，1H)，9·19-9·16 (m，1H)，8·59 (s，1H), 8.57-8.55 (m，2H)， 8.43-8.40 (m，2H)，8.34-8.30 (m，1H)，8.25-8.21 (m，2H)， 8.16-8.12 (m，1H)，2·22 (s，9H) 〇 通用方法 實例1
115526.doc -81 - 200804381 胺基苯基）-6-(4-側氧基-1-苯基-1，3,8-三σ丫螺[4·5] 癸-8-基）煙鹼醯胺 將Boc保護之氯煙驗醯胺B(125 mg5 0.359 mmol)與1-苯 基-1，3,8-三吖螺[4_5]癸-4-酮（Acros Chemical Co.)(249 mg， 1.08 mmol)之混合物在DMSO/PhMe(2 mL 1:1溶液）中於 85°C下加熱4小時。接著將反應混合物用Et〇Ac(25 mL)稀 釋且用飽和NaHC〇3水溶液（1x 5 mL)及鹽水（1 X 5 mL)洗 務。精由逆相急驟層析法（25% MeCN/H2〇與〇 〇5% TFA至 100% MeCN與0.05% TFA)純化粗油狀物且所要B〇c保護之 螺-煙鹼醯胺之形成由MS (ESI+)來證實：計算值[Μ+ίί] + 543·3，實驗值543.2。將Boc保護之螺-煙鹼醢胺用 CH2C12(3 mL)中之TFA(1.5 mL)處理且在室溫下擾拌2〇分鐘 後’將反應混合物濃縮且藉由逆相層析法（丨5%_75% MeCN/H20與〇·05% TFA)純化。將適當溶離份組合，用 EtOAc(50 mL)稀釋且用飽和NaHC03水溶液（ixio mL)及鹽 水（1x5 mL)洗滌。將有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮以 產生所要煙鹼醯胺：b NMR (600 MHz，CD3OD) δ 8.79, (s，1Η)，8·12 (d，J=7.0 Hz, 1Η)，7·17 (d，>7.6 Ηζ，1Η)， 7.09-7.04 (m，3H)，6.93-6.87 (m，2H)，6_78-6·70 (m，2H)， 6.58 (d，J=7.9 Hz，2H)，4.68 (s，2H)，4.40-4.34 (br m，2H)， 3.80 (dt，J=12.9 Hz，3.2 Hz，2H)，2·63_2·56 (m5 2H)，1.75 (d，J=14.1 Hz，2H); MS (ESI+):計算值[M+H]+ 443.2，觀 測值443.2。 下表中所述之化合物藉由類似於上文所述之彼等合成方 115526.doc -82 - 200804381 法的方法但使用適當起蟑材料來製備。 表1 化合物 製備形式 化學名稱 MS資料 Hd 。N ：0 U _ TFA N-(2-胺基苯基)-6-(7_节基-2,7-二吖 螺[4.4]壬-2-基)煙 驗醯胺 計算值 [N^+l] 428.2，觀 測值428.3 NH2 。户 NH d 中性 7-(5- {[(2-胺基苯 基)胺基]幾基}°比 σ定-2-基)-N-苯基-1-氧雜-2,7-二吖螺 [4.4]壬-2-烯-3-羧 醯胺 計算值 [M++1] 457.2，觀 測值457.2 Q F 中性 Ν-(2-胺基苯基)-6-[3-(4-氟节基)-2-側氧基小氧雜各 吖螺[4.5]癸-8-基] 煙驗醯胺 計算值 [M++1] 475.2，觀 測值475.2 實例2
115526.doc -83 200804381 W(4_胺基聯苯-3-基）-6_(4-側氧基-1-苯基_ι，3,8_三吖螺 [4.5】癸-8-基）煙鹼醯胺 將（3-{[(6-氯吼啶-3-基）羰基]胺基}聯苯-4-基）胺基甲酸 第三丁酯D(133 mg5 0.315 mmol)添加至1-苯基-i，3,8-三吖 螺[4.5]癸-4-酮（Acros Chemical Co.)(182 mg，0.787 mmol) 於DMSO(2 mL)中之溶液中。將反應混合物在85°c下加熱6 小時，冷卻至室溫，用EtOAc(25 mL)稀釋且接著用飽和 NaHC03水溶液（1x5 mL)及鹽水（1x5 mL)洗滌。將有機層 經NazSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析法（1〇_100% EtOAc/己烷）純化粗殘餘物。b〇c保護之聯苯螺-煙鹼醯胺 之形成由MS (ESI+)來證實：計算值[Μ+Η]+619·3，實驗值 619.3。將TFA(1 mL)添加至Boc保護之聯苯螺-煙鹼醯胺於 CHWbO mL)中之溶液中。在室溫下攪拌20分鐘後將反應 混合物濃縮且藉由逆相層析法（10-75% MeCN/H20與0.05% TFA)純化粗殘餘物。將適當溶離份組合，用EtOAc(50 mL) 稀釋且用飽和NaHC03水溶液（1x10 mL)及鹽水（1x5 mL)洗 務。將有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮以產生所要聯苯 螺-煙鹼醯胺：4 NMR (600 MHz，CD3OD): δ 8.81 (d， 7=2·1 Hz，1H)，8.16 (dd，J=8.8 Hz，2·3 Hz，1H)，7.55 (dd， /=8.1 Hz，1.1 Hz，2H)，7.48 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.38-7.35 (m，3H)，7.24-7.22 (m，1H)，7.09-7.06 (m，2H)，6.96 (dd， /=10.8 Hz5 8.8 Hz, 2H), 6.73 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.60 (d5 «/=7.92 Hz，2H)，4.90 (s，2H)，4.41-4.38 (br m，2H)，3.82 (dt，/=12.8 Hz，3·1 Hz，2H)，2.64-2.58 (m，2H)，1.77 (d， 115526.doc -84 - 200804381 J=14.1 Hz，2H); MS (ESI+):計算值[M+H]+ 519.3，觀測值 519.3。 下表中所述之化合物藉由類似於上文所述之彼等合成方 法的方法但使用適當起始材料來製備。 表2 化合物 製備形式 化學名稱 MS資料 旷ΝΗ 中性 7-(5 - {[(4-胺基聯 苯-3-基)胺基]罗炭 基}吨啶-2-基)-Ν-(2-苯乙基)-1-氧雜-2,7-二吖螺 [4.4]壬-2_ 烯-3-羧 酸胺 計算值 [M++1] 561.3，觀 測值561.3 〇$1 ry-N人/ h NH2 HsCyN^/VJ 0 中性，HC1 6-(7-乙醯基-2,7-二吖螺[4·4]壬2-基)-N-(4-胺基聯 苯-3-基)煙鹼醯 胺 計算值 [M++1] 456.2，觀 測值456.2 實例3
7V-[2-胺基-5·(2-噻吩基）苯基]-6-(2,8-二吖螺[4·5]癸-8·基） 煙鹼醯胺 115526.doc -85 - 200804381 將2-苯硫基Boc-氯煙鹼醯胺F(60 mg，〇14 mnlol)溶解於i mL DMSO 中且用 NEt3(〇.l〇〇 mL)及 2,8-二吖螺[4·5]癸烷 _2-魏酉夂弟二丁 S曰（50 mg，〇·21 mmol)處理。將混合物在9〇°c下 攪拌18 h，在EtOAc與飽和NaHC〇3之間分溶，乾燥 (Na2S〇4)，過渡且濃縮。將殘餘物溶解於1瓜乙 TFA/CHWl2中，攪拌5 h且濃縮。經逆相層析法（1〇_1〇〇%
MeCN/水與0_05% TFA)繼而用EtOAc/飽和NaHC03萃取進
行中和且乾燥（Na2S〇4)以產生目標螺環化合物：NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s，1 Η)，8·06 (dd，J=8.8, 2.1 Ηζ，1 Η)，7·45 (s，1 Η)，7·33 (dd，J=8.2, 2·1 Ηζ，1 Η)，7·21 (dd，*7=5.0，1.2 Ηζ，1 Η)，7·19 (dd，《7=3.5，0·9 Ηζ，1 Η)，7·00 (dd，J=5.0, 3·5 Ηζ，1 Η)，6·88 (d，《7=8.5 Ηζ，1 Η)，6·81 (d， 9·1 Ηζ，1 Η)，3·72 (m，2 Η)，3·62 (m，2 Η)，2.94 (t，《7=7.3 Ηζ，2 Η)，2·71 (s，2 Η)，1·68 (t，J=7.0 Ηζ，2 Η)，1·60 (m，4 H); MS (ESI+):計算值[Μ+Η]+ 434.2，觀測值 434.2。 實例4
115526.doc -86- 200804381 6-(2-乙醯基-2,7_二吖螺[4.5】癸-7-基）_N-[2-胺基-5-(2-噻吩 基）苯基卜煙鹼醯胺 將2,7-二吖螺[4.5]癸烷_7_羧酸第三丁酯（200 mg，0.833 mmol)、NEt3(0.200 mL，1·44 mmol)及 Ac20(0.100 mL，1·06 mmol)於1 mL DMF中之混合物擾摔5 h。將反應混合物在 EtOAc與飽和NaHC03之間分溶，將有機層乾燥（Na2S04)， 過濾且濃縮。將混合物用1:1 TFA/CH2C12處理，攪拌1 h且 濃縮。將油性殘餘物與甲醇共沸且置於高真空下隔夜。接 著將所得濃稠殘餘物溶解於含有[2-{[(6-氯吡啶-3“基）羰 基]胺基}-4-(2-噻吩基）苯基]胺基甲酸第三丁酯（100 mg， 0.233 mmol)之 2 mL DMSO中，用 NEt3(0.50 mL)處理且在 90°C下攪拌12 h。將反應混合物在EtOAc與飽和NaHC03之 間分溶，將有機層乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。最終，將 殘餘物溶解於1:1 TFA/CH2C12中，攪拌1 h且濃縮。經逆相 層析法（10-100% MeCN/水與0.05% TFA)繼而藉由EtOAc/飽 和NaHC03萃取移除TFA且乾燥（Na2S04)以產生標題化合 物：4 NMR (600 MHz，CD3OD): δ 8.69及 8.71 (2s，1 H)， 8.05及 8·07 (2d，《7=9.1 Hz，1 H)，7.47 (s，1 Η)，7·35 (d， /=8.2 Hz，1 H)，7.23 (d，J=5.0 Hz，1 H)，7.20 (d，/=3.5 Hz， 1 H)，7·01 (dd，J=5.0, 3.5 Hz，1 H)，6.91 (d，J=8.2 Hz，1 H)， 6.82 (dd, J=9.13 6.2 Hz, 1 H), 3.75 (m, 2 H), 3.65 (m3 1 H), 3.52 (m，3 H)，3.03及 3.19 (2d，J= 12.3 Hz，1 H)，2.00及 2.04 (2s，3 H)，1.6-1.9 (m，6 H); MS (ESI+):計算值 [M+H]+ 476_2，觀測值476.2。 115526.doc -87- 200804381 下表中所述之化合物係藉由類似於上文所述之彼等合成 方法的方法但使用適當起始材料來製備。
表3 化合物 製備形式 化學名稱 MS資料 0 S 中性 7-(5-{[(4-胺基 聯苯-3-基)胺基] 羰基}吡啶-2-基)-Ν-乙基-2,7· 二吖螺[4.5]癸 烷-2-羧醯胺 計算值 [M++1] 499.3，觀 測值499.3 實例5 N-[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]-6_(4-側氧基-1-苯基-1，3,8-三 吖螺[4.5]癸-8-基）煙鹼醯胺
將[2-{[(6-氯啦啶-3-基）羰基]胺基}-4-(2-噻吩基）苯基]胺 基曱酸第三丁酯（331 mg，0.77 mmol)添加至1-苯基-1，3,8-三 σ丫螺[4.5]癸-4-酮（Acros Chemical Co.)(534 mg5 2.31 mmol)於DMSO(1.5 mL)中之溶液中。將反應混合物在85°C 115526.doc • 88 - 200804381 下加熱10小時，冷卻至室溫，用EtOAc(50 mL)稀釋且接著 用飽和NaHC03水溶液（lxio mL)及鹽水（1x5 mL)洗滌。將 有機層經Na2S〇4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析法Qo-iOO% EtOAc/己烷）純化粗 殘餘物 。由 MS (ESI+)證實 生成 Boc保護之聯芳基螺-煙驗醯胺：計算值[μ+Η]+625·3，實 驗值625.3。將TFA(2 mL)添加至Boc保護之聯芳基螺-煙鹼 醯胺於CEbChG mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2〇分鐘後 將反應混合物濃縮且藉由逆相層析法（1〇_75°/〇 MeCN/H20 與0.05% TFA)純化粗殘餘物。將適當溶離份組合，用 EtOAc(50 mL)稀釋且用飽和NaHC03水溶液（1x10 mL)及鹽 水（1x5 mL)洗滌。將有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮以 產生所要聯芳基螺-煙鹼醯胺：1HNMR(600 MHz，DMSO-d6y δ 9.56 (s5 1H), 8.78 (d, /=2.6 Hz5 2H)? 8.12 (dd? /=9.1 Hz，2·3 Hz，1H)，7.46 (d，J=2.1 Hz，1H)，7·35-7.31 (m，1H)， 7.29-7.26 (m，1H)，7·24·7·22 (m，1H)，7·07_7·01 (m，3H)， 6.97 (d5 J=9.1 Hz，1H)，6.79 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.65 (t, J=7.3Hz，lH)，6.48(d，J=8.2Hz，lH)，4.58(s，2H)，4.38-4.32 (br m，2H)，3·68 (dt，《7=12.9 Hz，3·2 Hz，2H)，2.50-2.42 O，2H)，1·66 (d，J=14.1 Hz，2H); MS (ESI+):計算值 [M+H]+ 525.2，觀測值 525.2。 下表中所述之化合物藉由類似於上文所述之彼等合成方 法的方法但使用適當起始材料來製備。 115526.doc -89- 200804381 表4 化合物 製備形式 化學名稱 MS資料 h3cy〇〇V h NH2 0 中性 6-(7-乙龜基-2,7-二 吖螺[4.4]壬-2-基)-N- [2-胺基-5-(2-口塞吩 基)苯基]煙鹼醯胺 計算值 [MM] 462.2，觀測 值462.1
N-[2_胺基噻吩基）苯基]-6-(2-側氧基-1-氧雜_3,8_二吖 螺[4.5]癸_8_基）煙鹼醯胺 如 Smith，P. W·等人，New Spiropiperidines as Potent and Selective Non-Peptide Tachykinin NK2 Receptor Antagonists. J. Med· C/zem. 1995，35，3772所述，自 Boc-口辰唆S同製備 1-氧雜-3,8-二吖螺[4.5]癸_2-酮。 將 1_ 氧雜-3,8-二吖螺[4·5]癸-2-酮（390 mg，1·44 mmol， 單-TFA鹽）、NEt3(1.00 mL，7.19 mmol)、[2-{[(6-氯吼唆-3· 基）羰基]胺基}-4-(2-噻吩基）苯基]胺基甲酸第三丁酯（400 mg，0.93 mmol)於5 mL DMSO中之溶液在90°C下擾拌21小 115526.doc -90- 200804381 時。將粗反應混合物冷卻且在CH2Cl2與2 n HC1之間分 /谷。接著，將有機層用水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃 縮。將油性殘餘物溶解於3:1 CH2Cl2/TFA(4 mL)中且攪拌1 】時將合物濃縮且藉由逆相層析法（含有0.05% tfa之 3 0-100% MeCN/水）純化。藉由在chc13/曱醇與2N NaOH之 間分溶來中和產物，將有機層乾燥（Na2S〇4)且濃縮以產生 目標化合物：巾 NMR (600 MHz，DMSO-灿 δ 9.53 (s，1
Η)，8.74 (d，^/=2.3 Ηζ，1 Η)，8·08 (dd，〇Γ=9·1，2.6 Ηζ，1 Η)， 7·54 (s，1 Η)，7.43 (d，/=2.1 Ηζ，1 Η)，7.33 (dd，J=5.0, 1.2 Ηζ，1 Η)，7.25 (dd，J=8.2, 2·3 Ηζ，1 Η)，7.21 (dd，J=3.8, 1.2 Ηζ’ 1 Η)，7.02 (dd，/=5.0, 3·5 Ηζ，1 Η)，6·96 (d，/=8·8 Ηζ， 1 Η)，6·77 (d，J=8.2 Ηζ，1 Η)，5.12 (br s，2 Η)，3.92 (m，2 Η)，3.53 (m，2 Η)，3.27 (s，2 Η), 1·71-1·83 (m，4 H); MS (ESI+) ··計算值[Μ+Η]+45〇·2，觀測值 45(Μ。 下表中所述之化合物藉由類似於上文所述之彼等合成方 法的方法但使用適當起始材料來製備。
化合物 製備形式 化學名稱 MS資料
計算值 [Μ++1] 464.2,觀測 值462.2 N-[2-胺基-5-(2-1¾ 吩基)苯基]-6_(3·曱 基-2-側氧基-1-氧 雜-3,8-二吖螺[4.5] 癸-8-基)煙鹼醯胺
115526.doc -91- 200804381
中性，TFA N-[2-胺基-5-(2-11 塞 吩基)苯基]-6-(2_側 氧基-1_氧雜_3,8_二 吖螺[4.5]癸-8-基)煙 臉酸胺 計算值 [M++1] 450.2，觀測 值450.2
ch3 中性 N-(4-胺基聯苯-3-基)-6-(3-甲基-2-側 氧基-1-氧雜-3,8-二 吖螺[4.5]癸-8-基)煙 驗醢胺 計算值[ΜΓ+1] 458.2，觀測 值458.2
HC1 N-(4-胺基聯苯-3-基)-6-(2-側乳基-1-氧雜-3,8-二吖螺 [4.5]癸-8-基)煙鹼醯 胺 計算值 [M++1] 4442，觀測 值444.2 實例7
N-[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基】-6-(l，8-二吖螺[4.5]癸-8-基） 煙鹼醢胺 115526.doc -92- 200804381
將U-{[(6-氯u比啶-3-基）羰基]胺基}_4-(2-噻吩基）苯基]胺 基甲酸第三丁酯（200 mg，0.47 mmol)與1，8_二吖螺[4.5]癸 烧_1_緩酸第三丁酉旨（200 mg，0.83 mmol)於5 mL DMSO中之 混合物用Et3N(0.104 mL)處理且在90°C下攪拌12 h。將反 應混合物在EtOAc與飽和NaHC03之間分溶，將有機層乾燥 (MgS〇4)，過濾且濃縮。最終，將殘餘物溶解於1:1 TFA/CHWl2中，攪拌1 h且濃縮。經逆相層析法（ίο-loo% MeCN/水與〇·〇5〇/0 TFA)繼而用EtOAc/飽和NaHC03萃取進 行中和且乾燥（MgS04)以產生目標螺環化合物：iH NMR (600 MHz，DMSO〇: δ 9·48 (s，1 Η)，8·72 (d，>1.8, Hz，1 Η)，8.05 (dd，J=8.4, 1·8 Ηζ，1 Η)，7.42 (d，《7=1.8 Ηζ，1 Η)， 7.33 (d，>5.4 Ηζ，1 Η)，7.26 (dd，/=8.4, 2·4 Hz, 1 Η)，7·21 (d，J=3 Ηζ，1 Η)，7·02 (t，J=4.2 Ηζ，1 Η), 6.91 (d，J=9.6, 1 Η)，6·77 (d，J=9.0, 1 Η)，5·10 (s，2 Η)，3·80 (br m，2 Η)， 3·57 (br m，2 Η)，2.96 (br m，2 Η)，1·79 (br m，2 Η)，1.58 (br m，4 H); MS (ESI+):計算值[Μ+Η]+ 434.2，觀測值 434.2 〇 實例8
115526.doc -93 200804381 N-(4-胺基-1苯基11比唾-3_基）-6_(4-側氧基-1-苯 基-1，3,8-三吖螺-[4.5】癸-8-基）煙鹼醯胺 將（3-{[(6 -氯0比唆-3-基）幾基]胺基}·ΐ_苯基比唾_4_ 基）胺基甲酸第三丁酯（114 mg，0.275 mmol)添加至丨_苯 基-1，3,8-三1丫螺[4.5]癸-4-酮（Acros Chemical Co.)(159 mg， 0.688 mmol)於DMSO(1.2 mL)中之溶液中。將反應混合物 在85°C下加熱12小時，冷卻至室溫，用EtOAc(25 mL)稀釋 且接著用飽和NaHC〇3水溶液（1x5 mL)及鹽水（1 x5 mL)洗 滌。將有機層經Na2S〇4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析 法（10-100% EtOAc/己烷）純化粗殘餘物。Boc保護之吡嗤 基螺·煙鹼醯胺之形成由MS (ESI+)來證實：計算值 [Μ+Η]+609·3，實驗值 609.3。將 TFA(2 mL)添加至 Boc保護 之沁苯基吡唑基螺·煙鹼醯胺於CH2C12(4 mL)中之溶液中。 在室溫下攪拌20分鐘後將反應混合物濃縮且藉由逆相層析 法（10-75% MeCN/H20與0.05% TFA)純化粗殘餘物。將適 當溶離份組合，用EtOAc(50 mL)稀釋且用飽和NaHC03水 溶液（1x10 mL)及鹽水（1x5 mL)洗滌。將有機層經Na2S04 乾燥，過濾且濃縮以產生所要iV-苯基吡唑基螺-煙鹼醯 胺：111麵11(600]^1^，0]^80〇3 10.52(8，111)，8.83- 8·78 (m，2H)，8.16 (dd，J=8.9 Ηζ，2·5 Hz，1H)，7.77 (s，1H)， 7.65 (d，/=7.6 Hz，2H)，7.41 (t，7·9 Hz，2H)，7.16 (t，《7=7.3 Hz，1H)，7.02 (t，>7.9 Hz，2H)，6·96 (d，，=9·1 Hz，1H)， 6.64 (t，J=7-3 Hz，1H)，6·48 (d，/=8.2 Hz，2H)，4.58 (s，2H)， 4.39-4.33 (br m, 2H)，3·67 (dt，J=12.9 Hz，3.2 Hz，2H)， 115526.doc -94- 200804381 2.48-2.41 (m，2H)，1.66 (d，J=14.1 Hz，2H); MS (ESI+):計 算值[M+H]+ 5 09.2，觀測值 509.2。 下表中所述之化合物藉由類似於上文所述之彼等合成方 法的方法但使用適當起始材料來製備。 表6 化合物 製備形式 化學名稱 MS資料 P o n-n ^ j〇rVi 〇 丫 nWJ ch3 HC1 6-(7-乙酉藍基 二吖螺[4.4]壬-2-基)-N-(4-胺基-1 -苯基-1H-吡唑-3- 基)煙鹼醯胺 計算值 [M++1] 446.2，觀測 值462.2 p^c, Vi TFA N-[4-胺基-1-(3-氣 苯基)-lH-u比唑-3-基]-6-(2,8-二吖螺 [4.5]癸-8-基)煙鹼 醯胺 計算值 [M++1] 452.2，觀測 值452.2 實例9
Boc
1) 苯胺，EDC, HOBt，DMF
2) 哌啶，DMF
3) 異氰酸苯乙酯，DMF 4) TFA, CH2CI2
5) 中間物D，85°C 6) TFA, CH2CI2 115526.doc -95- 200804381 〇
8-(5-{[(4-胺基聯苯-3-基）胺基】羰基} «比啶基兴N3_苯 基-N2-(2-苯乙基）-2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2,3-二羧醯胺 將苯胺（413.6 mg，4.441 mmol)添加至 苐-9_基甲 基）3-(苯胺基羰基）-2,8-二吖螺[4.5]癸烷_2,8-二羧酸8-第三 丁酯（1500 mg，2.961 mmol)、EDCI(681.2 mg，3·553 mmol)、HOBt(480.0 mg，3.553 mmol)與 〇MF(4.0 mL)之擾 拌溶液中。在室溫下攪拌21 h後，將反應物用EtOAc(30 mL)稀釋，用H20(lxl〇 mL)及鹽水（1x10 mL)洗滌。接著將 有機層經Na2S04乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析法（γ-όΟ%己烷：EtOAc)純化粗 殘餘物 。醯胺之形成由 MS (ESI+) 來證實：計算值[Μ+Η]+582·3，實驗值582.3。 將哌啶（504.2 mg，5.922 mmol)添加至醯胺溶於DMF(4.0 mL)中之溶液中。將反應物置於N2氣氛下且在室溫下攪拌1 h。接著將粗反應混合物濃縮，吸收於EtOAc中且用 H20(lxl〇 mL)洗滌。接著將有機層經Na2S04乾燥，過濾， 濃縮且藉由逆相層析法（15-85% MeCN/H20與0.05% TFA) 純化。游離胺之形成由MS (ESI+)來證實：計算值 [M+H] + 360.2，實驗值360.2。將異氰酸苯乙酯（122.84 mg， 115526.doc -96- 200804381 0.8346 mmol)添加至游離胺（100 mg，0.2782 mmol)於 DMF(1.5 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌18 h。 接著將粗混合物用EtOAc(10 mL)稀釋，用飽和NaHC03水 溶液（1x3 mL)及鹽水（3 mL)洗滌。接著將有機層經Na2S04 乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相層析法（15-85% MeCN/H20 與0.05% TFA)純化。脲之形成由MS (ESI+)來證實：計算 值[Μ+Η]+507·3，實驗值 507.3。 將經純化之脲溶解於CH2C12(2.0 mL)中，且在Ν2氣氛下 用TFA(1.0 mL)處理。將反應混合物於室溫下攪拌30 min 後，將其濃縮且藉由逆相層析法（15-85% MeCN/H20與 0.05% TFA)純化。游離胺之形成由MS (ESI+)來證實：計 算值[Μ+Η]+407·2，實驗值 407.3。 將（3-{[(6-氣吼啶-3-基）羰基]胺基}聯苯-4-基）胺基甲酸 第三丁酯（47.2 mg，0.111 mmol)添加至游離胺於DMSO(0.5 mL)及甲苯（0.25 mL)中之溶液中。將反應物在油浴中加熱 至85°C。在85°C下攪拌48 h後，將粗反應混合物冷卻至室 溫，用EtOAc(20 mL)稀釋且用飽和NaHC〇3水溶液（1x5 mL)及鹽水（1x3 mL)洗滌。接著將有機層經Na2S04乾燥， 過濾，濃縮且藉由逆相層析法（15_85% MeCN/H2〇與0.〇5% TFA)純化。螺-煙鹼醯胺之形成由MS (ESI+)來證實：計算 值[Μ+Η]+794·4，實驗值 794.3。 接著在Ν2氣氛下將螺-煙鹼醯胺於CH2C12(2.0 mL)中之溶 液用TFA( 1.0 mL)處理，且在室溫下攪拌30 min。接著將粗 反應混合物濃縮且藉由逆相層析法（10_100% MeCN/H2〇與 115526.doc -97· 200804381 0.05% TFA)純化。收集適當溶離份且將其濃縮。接著將所 要產物之TFA鹽溶解於EtOAc(30 mL)中，且用飽和 NaHC03水溶液（1x5 mL)及鹽水（1x5 mL)洗滌。接著將有 機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮以產生所要聯苯螺-煙鹼 醯胺。MS (ESI+):計算值[M+H]+ 694.3，實驗值 694.3。 實例10
8-(5-{[(4-胺基聯苯-3-基）胺基]羰基”比啶-2-基）-N-(2_苯乙 基）-1-氧雜_2,8_二吖螺[4·5]癸-2-烯-3-羧醯胺： 將苯乙胺（159 μ、1·26 mmol)添加至8-(第三丁氧基羰 基）-1-氧雜-2,8-二吖螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸（300 mg，1·06 mmol)、EDC(242 mg，1.26 mmol)、HOBt(171 mg，1.26 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液中。在室溫下4 h後，將反應 混合物用EtOAc(10 mL)稀釋且用水（1x5 mL)及鹽水（1x5 mL)洗滌。將有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。將粗油 狀物吸收於CH2C12(4 mL)中且用TFA(2 mL)處理。將反應 混合物濃縮且藉由逆相層析法（10-75% MeCN/HzO與0.05% 115526.doc -98- 200804381 TFA)純化粗油狀物以產生TV-(2-苯乙基）-1-氧雜-2,8-二吖螺 [4.5]癸-2-烯-3-羧醯胺，由MS(ESI+)來證實：計算值 [M+H]+ 288.2，觀測值 288.2。 將（3-{[(6-氯吨啶-3-基·）羰基]胺基}聯苯-4-基）胺基曱酸 第三丁酯（75 mg，0.18 mmol)添加至#-(2 -苯乙基）-1-氧 雜-2,8-二吖螺[4.5]癸-2-烯-3-羧醯胺（127 mg，0.442 mmol) 於DMSO(l mL)及i-Pr2NEt(250 μΙ〇中之溶液中。將反應混 合物在85°C下加熱8 h，冷卻至室溫，用EtOAc(10 mL)稀 釋且接著用NaHCO3(lxl0 mL)及鹽水（1x5 mL)洗滌。將有 機層經Na2S04乾燥，過濾、且濃縮。藉由急驟層析法（ΙΟ-ΐΟΟ% EtOAc/己烷）純化粗 油狀物 ，且將聯苯Boc保 護之煙 鹼醯胺用CH2C12(4 mL)中之TFA(2 mL)處理歷時20分鐘。 將反應混合物濃縮，且藉由逆相層析法（1〇-1〇〇°/〇 MeCN/H2Q與0.05% TFA)純化粗殘餘物，在TFA鹽之標準 NaHC03(飽和水溶液）洗滌後產生所要的聯苯苯曱醯胺，由 MS (ESI+)來證實：計算值[M+H]+ 575.3，觀測值575_3。 實例11
1)NEt3, DMSO, 90 °C 2) TFA, CH2CI2
115526.doc -99- 200804381 6-(2 -乙酿基-2,8-—^*丫螺[4.5】癸 _8_基）-N-[2-胺基 _5-(2_嗔吩 基）苯基]-煙鹼醯胺 將2,8-二吖螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯（500 mg，丨.81 mmol)與 NEt3(l.〇〇 mL，7·19 mmol)於 5 mL CH2C12 中之混合 物用Ac20處理且攪拌5 h。將反應混合物用EtOAc稀釋且用 飽和NaHC〇3洗務，乾燥（Na2S〇4)，過濾、且濃縮。將油性 殘餘物溶解於1 mL TFA及3 mL CH2C12中，攪拌1 h且濃 縮。將過量TFA與甲醇共沸來移除。將油狀物溶解於2 mL DMSO 中，用 NEt3(0.500 mL，3.59 mmol)及氯煙鹼醯胺 F(200 mg，0.466 mmol)處理，在90°C 下攪拌 18 h且在 EtOAc 與飽和NaHC03之間分溶。將有機層乾燥（Na2S04)，濃縮 且藉由Si02層析法（MeOH/EtOAc，0%至50%)純化殘餘物。 接著將中間物在1 mL TFA及3 mL CH2C12中攪拌2 h，濃 縮’傾倒至CH2C12/曱酵中且用2 N NaOH洗滌，乾燥 (Na2S04)且濃縮以產生標題化合物：NMR (600 MHz， DMSO〇 δ 9.47 (s，1 H)，8.72 (s，1 Η)，8·05 (m，1 H)，7.43 (s，1 H)，7·33 (d，J=4.7 Hz，1 H) 7.26 (d，/=8.2 Hz，1 H)， 7.22 (d，J=2.9 Hz，1 H)，7.02 (t，JM.l Hz，1 H)，6·90 (dd， JU，4.7 Hz, 1 H)，6·78 (d，J=8.2 Hz，1 H)，5.11 (s，2 H)， 3.72 (m，2 H)，3·62 (m，1 H)，3.57 (m，1 H)，3·48 (t，/=7·0
Hz? 1 H)5 3.33 (m5 2 H)? 3.20 (s, 1 H)5 1.91 (s5 3 H)5 1.82 (t，>7.0 Hz，1 Η), 1·73 (t，《7=7.0 Hz，1 H)，1.50 (m，4 H);
Ms (El) [M+H]+ 計算值476」，觀測值476.1。 下表中所述之化合物藉由類似於上文所述之彼等合成方 115526.doc -100- 200804381 法的方法但使用適當起始材料來製備。 表7
化合物 製備形式 化學名稱 MS資料 。S CH3 〇 人y Η NH2 N>VtNC>^ ch3 中性 N-(4-胺基聯 苯-3-基)-6-{2-[(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-基） 磺醯基]-2,8-二吖螺[4.5] 癸-8-基}煙驗 醯胺 計算值 [M++1] 603.2，觀 測值603.2 sQ fV\ H NH2 \=/ ^-NH /^、J 中性， TFA， HC1 8-[5-({[2-胺 基-5-(2-0塞吩 基)苯基]胺 基}幾基户比 σ定-2-基]-N-(2-苯乙基)-2,8-二吖螺[4.5]癸 烷-2-羧醯胺 計算值 [M++1] 581.3，觀 測值581.3 實例12 N-(2-胺基苯基）-6-{3-[2-(甲胺基）-2-氧代乙基]-4-側氧基-1 - 115526.doc -101- 200804381 苯基-1，3,8-三吖螺[4·5]癸_8-基}煙鹼醯胺 根據實例1概述之方法自尽甲基_2-(4-側氧基-l-苯基-1，3,8·三吖螺[4.5]癸-3-基）乙醯胺製備標題化合物。MS (ESI+):計算值[M+H]+ 514.3，觀測值 514.3。 此螺環及相關螺環經由（l)Poulain，R.; Horvath，D.; Bonnet，Β·; Eckhoff，C·; Chapelain，Β·; Bodinier，M.-C·; Deprez, B. From Hit to Lead. Combining Two Complementary Methods for Focused Library Design. Application to Opiate Ligands. J. Med. Chem. 2001, 44, 3378>δ. (2)Mach, R. H.;
Jackson, J. R.; Luedtke, R. R.; Ivins, K. J.; Molinoff, P. B.; Ehrenkaufer，R. L. Effect of N-alkylation on the affinities of analogs of spiperone for dopamine D2 and serotonin 5-HT2 receptors. «/· Mel Ckm· 1992，35, 423 中所述之方法 來製備。 下表中所述之化合物藉由類似於上文所述之彼等合成方 法的方法但使用適當起始材料來製備。 表8 化合物 製備形式 化學名稱 MS資料 Q <N、d vA 〇-nh 中性 N-(2-胺基苯基)-6-[3-(2-苯胺基-2-氧代乙基)-4-側 氧基-1-苯基-1，3,8-三吖螺[4.5] 癸-8-基]煙鹼醯 胺 計算值 [Nf+1] 576.3，觀 測值576.3 115526.doc -102- 200804381
中性 N-(2-胺基苯基)-6-[3-(1Η-苯幷咪 口坐-2-基甲基^)-4_ 側氧基-1-苯基-1，3,8-三吖螺[4_5] 癸-8-基]煙鹼醯 胺 計算值 [M++1] 572·3，觀 測值572.3 實例13
1) CbzCI, NEt3 2) TFA, CH2CI2
3) EtNCO 4) H2j Pd/C 1)中間物F， NEt3l DMSO, 90 °C
2) TFA, CH2CI2 8-[5-({[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]胺基}羰基）啦啶-2-*】-N-乙基·1，8-二吖螺[4.5]癸烷-1-羧醢胺
將1，8-二吖螺[4.5]-癸烷-1-羧酸第三丁酯（600 mg，2.5 mmol)於 5 mL CH2C12 中之溶液用 CbzCl(528 μΐ^，3.75 mmol) 及NEt3(697 μί，5_0 mmol)處理且在室溫下攪拌1 h。將反 應混合物在EtOAc與飽和NaHC03之間分溶，將有機層乾燥 (MgS04)，過濾且濃縮。將粗殘餘物藉由Si02膠層析法（0-100% EtOAc/CH2Cl2)純化。將殘餘物在 2 mL TFA 及 2 mL 115526.doc -103- 200804381 CH2C12中於室溫下攪拌歷時1 h且濃縮。將反應混合物用 EtOAc/飽和NaHC03萃取進行中和，乾燥（MgS04)，過濾且 濃縮。Cbz保護之螺環之形成由MS (ESI+)來證實：計算值 [Μ+Η]+275·2，實驗值 275.2。 將 Et3N(509 pL，3.65 mmol)及異氰酸乙酯（115 pL，1.46 mmol)添加至Cbz保護之螺環於CH2C12(5 mL)中之溶液中且 在室溫下攪拌12 h。將反應混合物在EtOAc與飽和NaHC03 之間分溶，將有機層乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。將螺胺 (200 mg，0.73 mmol)及 5 mol% Pd/C(40 mg，0.037 mmol)於 5 mL MeOH中之懸浮液藉由氫/真空交換去氧。將混合物 用1 atm氫處理3天，經由矽藻土過濾且濃縮以產生#-乙基-1，8-二吖螺[4.5]癸烷-1-羧醯胺。 將中間物 F(82 mg，0·19 mmol)、#_ 乙基-1，8-二吖螺 [4.5]-癸烷-l-羧醯胺（73mg，0·35mmol)及NEt3(43μL，0·31 mmol)於5 mL DMSO中之溶液在90°C下擾拌12 h。將反應 混合物在EtOAc與飽和NaHC03之間分溶，將有機層乾燥 (MgS04)，過濾且濃縮。將殘餘物在2 mL TFA及2 mL CH2C12中於室溫下攪拌1 h且濃縮。經逆相層析法（10-100% MeCN/水與 0.05% TFA)繼而用 EtOAc/飽和 NaHC03萃 取進行中和且用MgS04乾燥以產生目標化合物：MS (ESI+):計算值[M+H]+ 505.2，觀測值 505·2。 實例14 115526.doc -104- 200804381
N-(4-胺基聯苯-3-基）-6_(7-嘧啶_2_基-2,7-二吖螺[4·4]壬_2_ 基）煙鹼醯胺 將 6-氯煙鹼醯胺 D(580 mg，1.37 mmol)於 5 mL DMSO 中 之溶液用 NEt3(0.50 mL，3.59 mmol)及 2-苄基 _2,7_ 二吖螺 [4.4]壬烷（500 mg，2.31 mmol)處理且加熱至9〇°C歷時15 h。將混合物冷卻且在EtOAc與飽和NaHC03之間分溶，乾 燥（Na2S04)，過濾且濃縮。經Si〇2層析法（〇至30% MeOH/EtOAc)產生加合物。將此苄胺（7〇〇 mg，1.16 mmol) 及 20% Pd(OH)2/C(200 mg5 0.28 mmol)於 10 mL EtOH 中之 懸浮液藉由氫/真空交換去氧。將混合物用55 Psi氫處理2 天（Parr氫化設備），經由石夕藻土過濾、且濃縮以產生去苄基 螺環胺。將2 mL DMSO中之一部分此二級胺（40 mg，0.078 mmol)用 NEt3(0.050 mL)及 2-氯喊唆（20 mg，0·18 mmol)處 理，接著加熱至90°C歷時15 h。將粗混合物在EtOAc與飽 115526.doc •105- 200804381 和NaHC03之間分溶，乾燥（Na2S04)且濃縮。將所得殘餘 物溶解於1:1 TFA/CH2C12(2 mL)中且攪拌2 h，接著濃縮。 經逆相層析法（20至100% MeCN/水與0.05% TFA)繼而用 EtOAc/飽和NaHC03萃取進行中和且用Na2S04乾燥以產生 目標嘧啶：4 NMR (600 MHz，CD3OD) δ 8.73 (s，1 H)， 8.30 (d，/=5.0 Hz，2 Η)，8.10 (dd，片.80，2·1 Ηζ，1 Η)， 7.54 (d，J=7.3 Ηζ，2 Η)，7·45 (d5 J=2.1 Ηζ，1 Η)，7·35 (m，3 Η)，7·23 (t，/=1·2 Ηζ，1 Η)，6.95 (d，/=8.5 Ηζ，1 Η)，6·59 (t， J=5.0 Ηζ，1 Η)，6·57 (d，J=9.1 Hz, 1 Η)，3·60_3·70 (m，4 Η)， 3·50-3_60 (m，4 Η)，2.08-2.15 (m，4 H); ms (ΕΙ) [Μ+Η]+計 算值492.3，觀測值492.3。 上文所述之彼等合成方 備。 下表中所述之化合物藉由類似於 法的方法但使用適當起始材料來製 表9 化合物
中性
製傷形式 化學名稱 MS資料 Ν-(4-胺基聯苯· 3-基)-6·[7·(苯 磺醯基>2,7-二 吖螺[4.4]壬_2_ 基]煙驗醯胺 計算值 [M++1] 554.2，觀 測值554.2 115526.doc -106- 200804381 Π 7-(5-{[(4_ 胺基 γ 聯苯-3-基)胺 計算值 [Μ++1] 561.3，觀 測值561.3 〇 ίΑ 基]織基} 0比咬- η η Η ΝΗ2 中性 2-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]-2,7-二吖螺[4.4]壬 ch3 ο 烷-2-羧醯胺 實例15
7-(5_{[(2_胺基苯基）胺基]羰基}吡啶-2_基）-2,7-二吖螺[4.4] 壬烷-2-羧酸吡啶-3-基甲酯 自Clariant Ltd購得2-苄基-2,7-二吖螺[4.4]壬烷。對於此 螺環之合成及處理，參見Culbertson，T. P·等人， Quinolone antibacterial agents substituted at the 7-position with spiroamines. Synthesis and structure-activity relationships. X C/z隱 1990, 33, 2270 ° 將 2-苄基-2,7-二吖螺[4.4]壬烷（1.00 g，4·68 mmol)、6-氣 115526.doc -107- 200804381 煙驗酸甲醋（800 mg，4·68 mmol)及 Κ2〇〇3(700 mg，5·07 momol)於5 mL DMSO中之混合物在微波照射下於150°C之 溫度下擾拌20 min。將混合物傾倒至EtOAc中且用飽和 NaHC03洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮以產生6_(7-苄 基-2,7-二吖螺[4.4]壬-2-基）煙鹼酸甲酯。將含有苄胺及 20% Pd(OH)2/C(600 mg，0.857 mmol)於20 mL EtOH中之懸 浮液的瓶抽空且用H2氣體淨化3次。使用Parr震盪器設 備，將懸浮液在50 psi H2下攪動20 h。釋放壓力且經由矽 藻土墊過濾混合物並濃縮以產生6-(2,7-二吖螺[4.4]壬-2-基）煙鹼酸曱酯：4 NMR (600 MHz，DMSO-A) δ 8.59 (d， /=2.1 Hz, 1 Η), 7.89 (dd, J=9.1, 2.3 Hz5 1 H), 7.27 (d, /=4.4 Hz，1 H)，6.44 (d，/=8.8 Hz，1 H)，3·74 (s，3 H)，3·13 (br s，4 H)，2·89 (t，/=7.3 Hz, 2 H)，2_72 (AB，/=7.6 Hz，2 H)，1·92 (br m，2 H)，1.69 (AB，J=7.3 Hz，2 H)。 將11比淀-3-基甲醇（0_050 mL，0.5 1 mmol)及罗炭基二味嗤（80 mg，0.49 mmol)於3 mL THF中之混合物擾拌4 h。接著，添 加6_(2,7-二吖螺[4.4]壬-2_基）煙鹼酸甲酯（150 mg，0.575 mmol)及DMAP(1份晶體）且將混合物攪拌15 h，接著濃縮 至乾燥。經Si02層析法（0-20% MeOH/EtOAc)產生中間物甲 酯。將甲酯溶解於2 mL 1:1 THF/水中，用Li0H*H20(25 mg，0.60 mmol)處理且攪拌20小時，此後將混合物濃縮， 與MeOH共沸乾燥且置於真空下歷時3 h。將殘餘物於2 mL DMF 中之混合物用 EDC(200 mg，1·05 mmol)、HOBt(100 mg，0·74 mmol)及苯二胺（100 mg，0.93 mmol)處理，攪;拌 115526.doc -108 - 200804381 15 h且濃縮至乾燥。經逆相層析法（5-2〇%水/MeCN與 0.05% TFA)產生tris-TFA鹽形式之7_(5-{[(2-胺基苯基）胺 基]羰基}处咬-2-基）-2,7-二吖螺[4.4]壬烷-2-羧酸吡啶-3-基 甲酉旨·· NMR (600 MHz，DMSO-(i5) δ 9.95 (d，/=4.1 Hz，1 H)，8·73 (d，J=12.9 Hz，1 H)，8.65-8.67 (m，2 H)，8·17 (d5 •/=9.1 Hz，1 H)，8.10 (dd，>21.0, 7.9 Hz，1 H)，7.66 (m，1 H)，7.25 (d，《/=7.9 Hz，1 H)，7.13 (t，/=7.6 Hz，1 H)，7.05 (d，《7=7.9 Hz，1 H)，6.96 (m，1 H)，6.74 (dd，J=9.1，3.8 Hz， 1 H)，5.15 (m，2 H)，3.60 (br m，2 H)，3.30-3.55 (m，6 H)， 2_〇l (m, 2 H)，1.91 (m，2 H); MS (El) [M+H]+ 計算值 473·3，觀測值473.4。 下表中所述之化合物藉由類似於上文所述之彼等合成方 法的方法但使用適當起始材料來製備。 表10
115526.doc 200804381 ◦广// Η ΝΗ2 TFA 8-(5-{[(2-胺基 苯基)胺基機 基}吨啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-2,8-二吖螺 [4.5]癸烷-2-羧 酸胺 計算值 [Μ++1] 489.2，觀 測值489.2 ($：〇〇^^2 0 0 中性 N-(2-胺基苯 基)-6-[7-(喧嚇 8-基石黃酿基)-2,7-二吖螺 [4.4]壬-2-基]煙 驗醯胺 計算值 [Μ++1] 529.2，觀 測值529.2 Ρ^βρο Ν 〇η3 〇/ 0 中性 N-(2-胺基苯 基)-6-{7_[(2,4· 二曱基-1，3-0塞 ϋ坐-5-基)續酿 基]-2,7-二吖螺 [4.4]壬-2-基} 煙驗醯胺 計算值 [Μ++1] 513.2，觀 測值513.2 實例16
115526.doc 110 200804381
2) LiOH, H20, THF
3) H2N
EDCI, HOBt, DMF, 50 °C 4) TFA, CH2CI2
8_(5-{[(4-胺基聯苯-3-基）胺基]羰基}啦啶-2-基）-N-(2-苯乙 基）-2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2-羧醯胺 將2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2-羧酸第三丁酯（700 mg，2.91 mmol)添加至6-氯煙驗酸甲醋（200 mg，1 · 16 mmol)於 DMSO/PhMe(2 mL之1:1溶液）中之溶液中。將反應混合物 在85°C下加熱6小時且接著用EtOAc(10 mL)稀釋。將有機 層用NaHC03(lx5 mL)及鹽水（1x5 mL)洗滌，經Na2S04乾 燥且接著濃縮。藉由逆相急驟層析法（10-100% MeCN/H20 與0.05% TFA)純化粗殘餘物以產生8-[5-(甲氧基羰基）吡 啶-2-基]-2,8-二吖螺[4.5]癸烷_2_羧酸第三丁酯·· MS (ESI+):計算值[M+H]+ 376.2，觀測值376.2。接著將此中 間物用CH2C12(6 mL)中之TFA(3 mL)處理。在室溫下攪拌 30分鐘後將反應混合物濃縮且藉由逆相急驟層析法（10-75% MeCN/H20與0.05% TFA)純化粗殘餘物以產生6-(2,8-二吖螺[4.5]癸_8_基）煙鹼酸曱酯：MS (ESI+):計算值 [M+H]+ 276.2，觀測值 276_2。 將異氰酸苯乙醋（393.3 mg，2.672 mmol)添加至6-(2,8_二 吖螺[4.5]癸-8-基）煙鹼酸甲酯（245.2 mg，0.891 mmol)於 115526.doc -Ill - 200804381 DMF(3.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌23 h後，將反應 混合物用EtOAc(15 mL)稀釋且用飽和NaHC03水溶液（1x4 mL)及鹽水（1x4 mL)洗滌。接著將有機層經Na2S04乾燥， 過濾，濃縮且藉由逆相層析法（15-85% MeCN/H20與0.05% TFA)純化粗殘餘物。6_(2-{[(2-苯乙基）胺基]羰基}-2,8-二 吖螺[4·5]癸-8-基）煙鹼酸曱酯之形成由MS (ESI+)來證實： 計算值[M+H]+ 423.2，觀測值423.3。 將6-(2-{[(2-苯乙基）胺基]羰基}-2,8-二吖螺[4.5]癸-8-基） 煙鹼酸甲酯於THF(1 mL)中之溶液逐滴添加至LiOH(63.7 mg，2.672 mmol)於H2O(750 pL)中之溶液中。接著將反應 混合物加熱至回流且冷卻至室溫。在室溫下攪拌22 h後， 將反應物濃縮，吸收於MeOH(5 mL)中，且藉由逆相層析 法（15-85% MeCN/H20與 0.05% TFA)純化。6-(2-{[(2-苯乙 基）胺基]羰基卜2,8-二吖螺[4·5]癸-8-基）煙鹼酸之形成由MS (ESI+)來證實：計算值[Μ+Η]+409·2，觀測值409.2。 將 EDCI(512.3 mg，2.672 mmol)及 HOBt(300.8 mg，2·227 mmol)添加至6-(2-{[(2-苯乙基）胺基]羰基卜2,8-二吖螺[4.5] 癸-8·基）煙鹼酸於DMF(2.5 mL)中之溶液中。將反應混合 物在室溫下攪拌10 min。接著在室溫下添加（3-胺基聯 苯基）胺基甲酸第三丁酯（759.8 mg，2.672 mmol)。將反 應物加熱至50°C且將其攪拌90 h。接著將反應混合物冷卻 至室溫，用EtOAc(15 mL)稀釋且用H20(5 mL)洗滌。接著 將有機層經Na2S04乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相層析法 (15-100% MeCN/H20與 0.05% TFA)純化。Boc保護之聯苯 115526.doc -112- 200804381 螺-煙鹼醯胺之形成由MS (ESI+)來證實··計算值675.3，實 驗值675.3。 將TFA(1.5 mL)添加至Boc保護之聯苯螺-煙鹼醯胺於 CH2Cl2(4 mL)中之溶液中。在室溫下擾拌30 min後，將反 應混合物濃縮且藉由逆相層析法（15-85% MeCN/H20與 0.05% TFA)純化粗殘餘物。將適當溶離份組合，用 EtOAc(50 mL)稀釋且用飽和NaHC03水溶液（1x5 mL)及鹽 水（1x5 mL)洗滌。將有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮以 產生所要聯苯螺-煙鹼醯胺：1H NMR (600 MHz，DMSO-A) δ 9.49 (s，1H)，8·73 (d，J=2.3 Hz，1H)，8.06 (dd，《7=11.4 Hz， 2.4 Hz，1H)，7.52 (dd，J=9.5 Hz，1·1 Hz，2H)，7.47 (d，《7=2.1 Hz，1H)，7.36 (t，J=7.9，2H)，7.29-7.24 (m，3H)，7.21 (t， J=7.3 Hz，1H)，7.17-7.15 (m，3H)，6.90 (d，J=9.1 Hz，1H)， 6.83 (d，/=8·2 Hz，1H)，3.76-3.72 (m，2H)，3·56-3·52 (m， 2H)，3.30-3.25 (m，3H)，3_21-3·17 (m，2H)，3.13 (br s，2H)， 2.69 (t，，=7·5 Hz，2H)，1·74 (t，《7=7.04 Hz，2H)，1.50-1.47 (m，4H); MS (ESI+):計算值[M+H]+ 575.3，觀測值 575.3 ° 實例17
115526.doc -113- 200804381
N-(4-胺基聯苯-3-基）_4-(l，8-二吖螺[4.5】癸-8-基甲基）苯甲 醯胺 將 FDMP Stratospheres 樹脂（裝載 1.5mmol/g)(67 mg, O.lOmmol)、137mg(0.5mmol)(3-胺基-1-苯基-1Η-σ比唾-4-基）胺基甲酸第三丁酯及1 mL DCE中之5% AcOH添加至閃 爍瓶中且將其在室溫下震盪隔夜。在1 mL DCE中之5% AcOH 中將 106mg(0.5mmol)NaBH(OAc)3 添加至瓶中。將瓶 蓋帽且通風，且使其在室溫下反應3天。將樹脂用以下溶 劑中之各者分別洗滌3次且在真空中乾燥：DMF、MeOH、 H20、MeOH及 DCM。 將來自先前步驟之樹脂（0.1 mmol)與2 mL· DCM及51 mg(0.4 mmol)DIEA—起添加至閃爍瓶。將瓶震盪1分鐘且 添加38 mg(0.2mmol)4-氯曱基苯曱醯基氯。將瓶蓋帽且通 風，且使其在室溫下反應隔夜。將樹脂用以下溶劑中之各 者分別洗滌3次且在真空中乾燥：DCM、DMF、H20、 MeOH及 DCM。 將來自先前步驟之樹脂（〇·1 mmol)與214mg(1.0mmol)質 子海綿、45 mg(0.3 mmol)NaI、120 mg(0.5 mmol)l，8-二吖 螺[4.5]癸烷-1-羧酸第三丁酯及2 mL DMF —起添加至閃爍 瓶。將樹脂用以下溶劑中之各者分別洗滌3次且在真空中 115526.doc -114- 200804381 乾燥·· DMF、H20、MeOH及 DCM 〇 在室溫下將來自先前步驟之樹脂（〇1 mm〇l)用3 mL 1:1 DCM:TFA分解歷時2小時。收集濾液且將其藉由HPLC：純化 以產生呈白色固體狀之產物N_(4-胺基聯苯-3-基）-4-(1,8-二 σ丫螺[4.5]癸-8-基甲基）苯甲醯胺··⑽（ESI+) ··計算值 [M+H]+ 441.3，觀測值 441.3。 下表中所述之化合物藉由類似於上文所述之彼等合成方 法的方法但使用適當起始材料來製備。 表11 化合物 製備形式 化學名稱 MS資料 中性 Ν-(4-胺基聯苯-3-基)-4-[(4-側氧基-1-苯基-1，3,8_三吖螺 [4·5]癸1基)甲基] 苯甲醯胺 計算值 [M++1] 532.3，觀測 值532.2 實例18
1^-(4_胺基聯苯基）-4-(1,8-二吖螺[4.5]癸_8_基羰基）苯甲 115526.doc -115- 200804381 醯胺 將（3_胺基聯苯-4-基）胺基甲酸第三丁酯（70 mg，0.246 mmol)經10分鐘之時段缓慢添加至對酜醯基氯（50 mg， 0_246 mmol)於3 mL二氯甲烧中之擾拌溶液中，接著添加 二異丙基乙胺（43 pL，0.246 mmol)。在室溫下將反應混合 物攪拌30 min。接著添加1，8-二吖螺[4,5]癸烷-1-羧酸第三 丁酯（59 mg，0.246 mmol)，繼而添加二異丙基乙胺（43 pL， 0.246 mmol) 〇在室溫下將反應混合物攪拌1小時。反應混 合物變渾濁。接著添加Argonaut MP-碳酸酯淨化樹脂（255 mg，0.73 8 mmol)且在室溫下授拌隔夜。接著藉由添加3 mL 二甲基曱醯胺將混合物完全溶解，自淨化樹脂過濾且濃 縮。添加二氣甲烷（1 mL)且攪拌以形成懸浮液，接著用三 氟乙酸（1 mL)處理。在室溫下攪拌2小時後將反應混合物 濃縮且藉由逆相層析法（5-75-95%乙腈/水與0.1%甲酸）純化 粗殘餘物。將適當溶離份組合且凍乾。MS (ESI+):計算 值[M+H]+ 45 5.2，觀測值455.1。 實例19
115526.doc -116- 200804381 &(4-{[(4-胺基聯苯-3-基）胺基]叛基}苯基）-7-节基-2,7_二 吖螺[4.4】壬烷-2-羧醯胺 將 2-苄基-2,7-二吖螺[4,4]壬烷（60 mg，0.275 mmol)經 10 分鐘之時段缓慢添加至4-異氰氧基苯甲醢基氣（50 mg， 0.275 mmol)於3 mL二氯甲烷中之攪拌溶液中。在室溫下 將反應混合物擾拌30 min。接著添加（3-胺基聯苯-4-基）胺 基甲酸第三丁酯（78.2 mg，0.275 mmol)，繼而添加二異丙 基乙胺（48 pL，0.275 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1 小時。接著添加Argonaut MP-碳酸酯淨化樹脂（285 mg， 0.825 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。接著將混合物自淨化樹 脂過濾且濃縮。添加二氣甲烷（1 mL)且攪拌，接著用三氟 乙酸（1 mL)處理。在室溫下攪拌2小時後將反應混合物濃 縮且藉由逆相層析法（5-50-95%乙腈/水與0.1%甲酸）純化粗 殘餘物。將適當溶離份組合且凍乾。MS (ESI+) ··計算值 [Μ+Η] + 546·3，觀測值 546.2。 下表中所述之化合物藉由類似於上文所述之彼等合成方 法的方法但使用適當起始材料來製備。 表12 化合物 製備形式 化學名稱 MS資料 〇 rv^NJ〇 r-入人^ Η nh2 厂j Η ΗΝ—1 中性 Ν-(4-{[(4·胺基聯 苯-3-基)胺基]羰基} 苯基)-2,7-二吖螺 [3.5]壬烷-7-羧醯胺 計算值 [M++1] 456.2，觀測 值456.3 115526.doc -117- 200804381 實例20
°Λ 1) Pd[P(ferf-Bu)3]2, K3PO>.. DMAc
2) LiOH, H2〇, THF 3) 中間物C，BOP, /-Pr2NEt, DMF, 60 °C 4) TFA, CH2CI2
N-(4-胺基聯苯-3·基）-6-(2,8-二ϋ丫螺[4.5]癸-8-基）-1-苯幷嘆 吩-2-羧醯胺 藉由以下方法來製備6-溴_1_苯幷噻吩-2-羧酸乙酯：將 氫化鈉（礦物油中之60%分散液，0.73 g，18.3 mmol)懸浮於 DMSO(10 mL)中且使用水浴逐份添加巯基乙酸乙酯（1.11 mL，10.1 mmol)以緩和放熱。完全添加後，將水浴移除且 攪拌持續15分鐘。一次性添加4-溴-2-氟苯曱醛（1·86 g， 9.16 mmol)於DMSO(2 mL)中之溶液。將暗色溶液攪拌15 分鐘，接著傾倒至冷水（300 mL)中。將產物萃取至 Et2〇(2x200mL)中。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌， 經MgSCU乾燥且在真空中濃縮。藉由MPLC純化殘餘物產 生所要產物（淡黃色固體）。4 NMR (DMSO-d6) δ 8.37 (d， J=1.8 Hz, 1H)5 8.17 (s5 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd，J=8.4，1.8 Hz，1H)，4.32 (q，/=7.2 Hz，2H)，1·30 (t， /=7.2 Hz, 3H) 〇 藉由冷凍-抽吸-解凍方法將心溴-丨_苯幷噻吩_2_羧酸乙酯 (250 mg，0_88 mmol)、2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2-羧酸第三丁 115526.doc -118 - 200804381
酉旨（200 mg，0.83 mmol)及 Κ3Ρ〇4(1·〇〇 g，4·72 mmol)於2 mL DMAc中之混合物去氧。將混合物用Pd[P〇ri-Bu)3]2(130 mg，0.250 mmol)處理且在90°C下攪拌隔夜。將反應混合物 在EtOAc與飽和NaHC03之間分溶，將有機層乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮。將殘餘物溶於1 mL MeOH、1 mL THF及 1 mL H20中，用單水合LiOH(100 mg，2.40 mmol)處 理且攪拌12 h。將混合物傾倒至EtOAc中且用2 N HC1、水 洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。將油性殘餘物溶解於 2 mL DMF 中，用中間物 C(200 mg，0.980 mmol)、BOP(300 mg，0.679 mmol)、ζ·-Ργ2ΝΕ1:(0·250 mL，1.41 mmol)處理且在 周圍溫度下攪拌1天繼而在60 °C下攪拌5天。將混合物在 EtOAc與飽和NaHC03之間分溶，將有機層乾燥（Na2S04)且 濃縮。經Si02層析法（0至100% EtOAc/CH2Cl2)產生純中間 物。將油狀物在2 mL 1:1 TFA/CH2C12中攪拌1 h且濃縮。 將油狀物溶解於EtOAc中，用飽和NaHC03洗滌，乾燥 (Na2S04)且濃縮以產生標題化合物：MS (ESI+):計算值 [M+H]+ 483.2，觀測值483.3。 實例21
115526.doc 119- 200804381
N-(4-胺基聯苯-3-基）-4-(1,8-二吖螺[4.5】癸-8-基）苯曱醯胺 將 FDMP Stratospheres樹脂（裝載 1.5 mmol/g)(67 mg，0.10 mmol)、137 mg(0.5 mmol)(3·胺基-1-苯基基）胺 基甲酸第三丁酯及1 mL DCE中之5% AcOH添加至閃爍瓶 中且將其在室溫下震盪隔夜。在1 mL DCE中之5% AcOH 中將106 mg(0.5 mmol)NaBH(OAc)3添加至瓶中。將瓶蓋帽 且通風，且使其在室溫下反應3天。將樹脂用以下溶劑中 之各者分別洗滌3次且在真空中乾燥：DMF、MeOH、 H20、MeOH及 DCM。 將來自先前步驟之樹脂（〇·1 mmol)與2 mL DCM及51 mg(0.4 mmol)DIEA—起添加至閃爍瓶。將瓶震盪1分鐘且 添加53 mg((K2 mmol)4-碘苯甲醯基氯。將瓶蓋帽且通風， 且使其在室溫下反應隔夜。將樹脂用以下溶劑中之各者分 別洗滌3次且在真空中乾燥：DCM、DMF、H20、MeOH及 DCM 〇 將來自先前步驟之樹脂（0·1 mmol)與120 mg(0.5 mmol)l，8-二吖螺[4·5]癸烷-1-羧酸第三 丁酯、85 mg(0.4 mmol)K3P〇4、26 mg(0.05 mmol)Pd(P(第三丁基）3)2及 2 mL DMA—起添加至閃爍瓶。將瓶用氬沖洗且加熱至90°C。使 反應在90°C下進行隔夜。將樹脂用以下溶劑中之各者分別 115526.doc -120- 200804381 洗滌3久且在真空中乾燥：DMF、h2〇、_〇11及dcm。 在室溫下將來自先前步驟之樹脂（G1匪。㈣3紅1:1 DCM.TFA分解歷時2小時。收集濾、液且將其藉由册⑽屯化 以產生呈白色固體狀之產物冰(4_胺基聯苯_3_基）_4_(1，8_二 吖螺[4.5]癸-8-基）苯甲醯胺·· MS (ESI+):計算值 [Μ+Η]+427·2，觀測值427.2。 實例22
Ν-(2_胺基_5_噻吩_2_基苯基）_2_(4_側氧基小苯基4,3,84 °丫螺[4.5】癸-8-基）-1，3-嗔嗤-5·叛酿胺 在丁11卩中製付2以^之2->臭-1，3-11塞0坐-5-緩酸乙酉旨（1〇2 ^ 2 mmol) ’ 且將 3當置 1·本基 _1，3,8 -二°丫螺[4.5]癸-4 -嗣（2 94 g，12·7 mmol)添加至此攪拌溶液。在微波中將所得混合物 加熱至100°C歷時30 min。將反應混合物在乙酸乙g旨與水之 間分溶。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗條，接 115526.doc -121 - 200804381 著經無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮以產生油性殘餘物。 藉由MPLC(50_100% Et〇Ac: Hex)純化殘餘物：紙 (ESI+) ··計算值[M+H]+ 387.1，觀測值 387.1。 在1，4-二噁烷中製得〇.25]^之2_(4_側氧基]•苯基-^，心 二。丫螺[4.5]癸_8_ 基）-ΐ，3·噻唑 _5_ 羧酸乙酯（〇·75 g，19 mmol)，且將3當量3M氫氧化鋰〇9 mL，5·8 mm〇l)添加至 此攪拌溶液。將所得混合物在75°c下微波處理丨小時。接 著用IN HC1水溶液將反應混合物中和至，且白色沉 澱物自溶液析出。將沉澱物濾除且在真空中乾燥以產生 2-(4-側氧基-1-苯基-ns —三吖螺 羧酸。此物質在無需進一步純化即可繼續使用： (ESI+):計算值[M+H]+ 3 59.1，觀測值 3 59.1。 在無水DCM中製得〇·25Μ之2-(4-侧氧基-1-苯基-^心三 吖螺[4.5]癸-8-基）-1，3_ 噻唑-5-羧酸（60 mg，0.16 mmol)，且 將催化DMF繼而3當1亞硫醯基氯（179 mg，1.5 mmol)添加 至此攪拌溶液。在周圍溫度下將所得溶液在氮下攪拌i小 時。接著將反應混合物在真空中濃縮且與甲苯共彿一次以 移除過量亞硫醯基氣。在無水DCM中將殘餘物製成〇.5 Μ ’且將3當量三乙胺（48 mg，0.48 mmol)繼而1當量2-胺 基-4-噻吩_2_基苯基胺基甲酸第三丁酯（3〇 mg，0.16 添加至此擾拌溶液。將所得混合物在周圍溫度下搅拌i 4小 時。接著將反應混合物用DCM中之4M TFA稀釋且在周圍 溫度下授拌。1小時後，將反應混合物在真空中濃縮且藉 由逆相層析法純化·· MS (ESI+):計算值[M+H]+ 531.1，觀 115526.doc -122- 200804381 測值531.1。 實例23
1) LiOH, THF,水
EDC, HOBt, DMF
7-(5-{[(2-胺基苯基）胺基]羰基”比啶-2-基）-2,7-二吖-螺 [3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯 將第三丁基 2,7_ 二吖螺[3.5]壬烷（660 mg，2.91 mmol)、 6-氣煙驗酸甲酯（500 mg，2·91 mmol)及 Et3N(0.487 mL，3·50 mmol)於2 mL N-甲基吡咯啶中之混合物在微波照射下於 180°C之溫度下攪拌20 min。將混合物傾倒至EtOAc中且用 飽和NaHC03洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮以產生7-[5-(甲氧基羰基）吡啶-2·基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三 丁酯。將曱酯溶解於2 mL 1:1 THF/水中，用Li0H*H20(26 mg，0.62 mmol)處理且擾拌20小時。將混合物傾倒至 EtOAc中且用1M HC1繼而用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過 濾且濃縮以產生6-[2-(第三丁氧基羰基）-2,7-二吖螺[3.5] 壬-7-基]煙鹼酸。將該羧酸於2 mL DMF中之混合物用 -123- 115526.doc 200804381 EDC(132 mg，0·69 mmol)、HOBt(93 mg，0.69 mmol)及苯二 胺（125 mg，1.15 mmol)處理，在室溫下攪拌15 h。接著將 反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHC03洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾且濃縮。藉由逆相急驟層析法（10-100% MeCN/H20與0.05% TFA)純化粗油狀物且形成所要產物 7-(5_{[(2-胺基苯基）胺基]羰基比啶基）-2,7-二吖螺[3·5] 壬烷-2-羧酸第三丁酯，由MS (ESI+)來證實··計算值 [Μ+Η]+438·2，觀測值 438.3。 實例24
7-(5-{[(2_胺基苯基）胺基]羰基}。比啶_2_基）_2,7_二吖 螺-[3.5]壬烷-2-羧酸苄酯 將7-[5-(甲氧基羰基）吡啶_2_基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯（100 mg，0.28 mmol)用 1:1 TFA/CH2C12 處 理，攪拌1 h且濃縮。用EtOAc/飽和NaHC03萃取進行中和 且乾燥（MgS04)以產生中間物螺胺。將螺胺（100 mg，0.28 mmol)於 5 mL CH2CI2 中之溶液用 CbzCl(0.058 m、L，0.42 115526.doc -124- 200804381 mmol)及Et3N(0.193 mL，1·38 rnmol)處理且在室溫下擾择1 h。將反應混合物在Et0Ac與飽和NaHC〇3之間分溶，將有 機層乾燥（MgS〇4) ’過濾且濃縮。Cbz保護之螺環之形成由 MS (ESI+)來證實：計算值[M+H]+ 396.2，實驗值396.2。 將7-[5-(甲氧基羰基）吡啶-2-基]-2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-羧 酸苄酯溶解於2 mL 1:1 THF/水中’用！^0士^2〇(26 mg， 0.62 mmol)處理且攪拌20小時，此後將混合物濃縮，與 MeOH共沸乾燥且置於真空下歷時3 h。將殘餘物於2 mL DMF 中之混合物用 EDC(752 mg，3.9 mmol)、HOBt(532 mg， 3.9 mmol)及苯二胺（709 mg，6·6 mmol)處理，擾拌 15 h 且 濃縮至乾燥。經逆相層析法（10-100%水/MeCN與0.05% TFA)產生所要產物7-(5- {[(2-胺基苯基）胺基]羰基}吡啶-2-基）-2,7_二吖螺[3.5]壬烷-2-羧酸苄酯，由MS (ESI+)來證 實：計算值[M+H]+472.2，觀測值472.2。
實例25
N-[2-胺基-5-(2_噻吩基）苯基】-6_(2,7·二吖螺[3.5]壬-7-基） 煙鹼醯胺 將[2-{[(6-氣啦啶-3-基）羰基]胺基}-4-(2-噻吩基）苯基]胺 115526.doc -125- 200804381 基曱酸第三丁酯F(20 rng，0.088 mmol)溶解於1 mL DMSO 中且用Et3N(0.010 mL)及2,7-二吖螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三 丁酯（20 mg，0.047 mmol)處理。將混合物在90°C下攪拌18 h，在EtOAc與飽和NaHC03之間分溶，乾燥（MgS04)，過 濾且濃縮，且藉由Si02層析法（EtOAc/CH2Cl2，0%至100%) 純化殘餘物。將殘餘物溶解於1 mL 1:1 TFA/CH2C12中，攪 拌1 h且濃縮。用EtOAc/飽和NaHC03萃取進行中和且乾燥 (MgS04)以產生所要產物#-[2-胺基_5-(2-噻吩基）苯 基]-6_(2,7-二吖螺[3.5]壬-7_基）煙鹼醯胺，由MS (ESI+)來 證實：計算值[Μ+Η]+ 420·2，觀測值420.1。 實例26 新穎化合物對HDAC之抑制_HDAC1-標記檢定： 使用活體外脫乙醯作用檢定來測試新穎化合物抑制組蛋 白脫乙醯基酶亞型l(HDACl)之能力。用於此檢定之酶來 源為自穩定表現之哺乳動物細胞免疫純化之抗原決定基標 記之人類HDAC 1複合物。基質由含有乙醯化離胺酸侧鏈之 商業產品（BIOMOL Research Laboratories，Inc.，Plymouth Meeting，PA)組成。藉由用經純化之HDAC 1複合物培育對 基質實施脫乙醯作用後，產生與脫乙醯作用程度成正比之 螢光團。使用用於酶製備之Km下的基質濃度，在遞增濃 度之新穎化合物存在下進行脫乙醯作用檢定以半定量測定 50%抑制（IC5〇)脫乙醯反應所需的化合物濃度。上文實例及 表中所描述之本發明之化合物顯示出在低於約,1 μΜ之濃度 下的組蛋白脫乙醯基酶抑制活性。 115526.doc -126- 200804381 實例27 細胞株中之HD AC抑制-ATP檢定 測試本發明之新穎化合物抑制人類子宮頸癌（HeLa)及結 腸癌（HCT116)細胞增瘦之能力。 在此檢定（亦稱為Vialight檢定）中，量測細胞ATP含量作 為疋里細胞增殖之方法。此檢定利用Cambrex之生物發光 方法（ViaLight PLUS，cat· #LT07-121)。在ATP 存在下，螢 光素酶將螢光素轉化成氧合螢光素及光。量測所產生之光 ϊ (565 nM下之發射）且其與增殖之相對量相關。將人類子 宮頸癌（HeLa)或結腸癌（HCT丨丨6)細胞與媒劑或遞增濃度之 化合物一起培育歷時48、72或96小時。藉由將細胞溶解劑 (提供於Vialight檢定套組中）直接添加至培養孔中，繼而添 加AT P監控試劑（含有螢光素酶/螢光素）來定量細胞增殖。 接著量測所產生之光量（565 nM下之發射）。如由565 nM吸 光率所量測之所產生之光量與培養物中活細胞之數目成正 比。 雖然已參考本發明之實施例特定說明及描述本發明，但 熟習此項技術者應瞭解在不背離所述本發明之含義的情、兄 下可對其作出形式及細節上之各種改變。更確切古之，本 發明之範疇係由以下申請專利範圍來定義。 115526.doc -127-
Claims (1)
- 200804381 十、申請專利範圍： 1· 一種由式π表示之化合物：其中 A、B及D係獨立選自CR^、NRla、C(O)及0 ; E係選自一鍵、CR、、NRla、C(O)及 〇 ; 其中A、Β、D或Ε中之至少一者為CRl2 ;且其限制條件 為當A為〇時，則e不為〇 ; —為一可選之雙鍵； ®為芳基或雜芳基，其視情況經1至3個選自R7之取代 基取代； (5為芳基或雜芳基； R1係獨立選自氫、Cl_C6烷基、（CR62)nRl0、 (CR62)nC(0)R4 . (CR62)nC(0)0R4 ^ (CR62)nC(0)NR52 ^ (CR62)nS(0)2R4、（CR62)n〇H及鹵基； Rla係獨立選自氫、Ci<6烷基、（CR62)nRl0、 (CR62)nC(0)R4 , (CR%)nC(〇)〇R4 . (CR62)nC(0)NR52 ,¾ (CR62)nS(0)2R4 ; L1係選自一鍵、-CR11，、rvn、\Ti>5 c 2 -C(0)NR -、-NR5C(0)-及-C(O)-; R3係選自H、未經取^ + γ 戈或、、里取代之Ci-C6烧基、未經取代 或經取代之芳基、夫您 禾取代或經取代之雜芳基、鹵基、 115526.doc 200804381 CN、醯胺、羧基、Cl-c7烷氧基、CVC7鹵烷基、（^-(：7鹵 烧氧基、CVC7羥烷基、CVC7烯基、CVC7炔基、CVC7烷 基-C(=0)0_、Cl_c7烷基-c( = 〇)…羥烷氧基、_NHS〇2 ' -S〇2NH、C1_C7 烷基 _nhso2-、κ7 烷基-so2nh-、 CrG烷基磺醯基、Cl-C7烷基胺基、二（CrC?)烷基胺基 及 l2-r12 ; R4係獨立選自Η、CrC6烷基、芳基及雜環基，其中烷 基、芳基或雜環基可視情況經取代； R5係獨立選自氫' C^C：6烷基及芳基，其可視情況經1至3 個選自C^C：6烧基、芳基、雜芳基或鹵基之取代基取代； R6係獨立選自氫、Cl_C6烷基、芳基、〇rU、鹵基及 NR ’其中該烧基或芳基可視情況經1至3個選自◦厂匕烧 基、芳基、雜芳基或_基之取代基取代； R7係獨立選自氫、OH、NR1、、硝基、CN、醯胺、羧 基、Ci-Cy烧氧基、Ci-C?烧基、鹵烧基、 氧基、CrC邊烧基、Cl_c7烯基、Ci_c7燒基_c(=〇)〇_、 CVC7烷基-c〇=0)_、Cl_C7炔基、鹵基、醯胺、羥烷氧 基、-nruso2、-so2NRu、cvc7 烷基-NRuS(v、Ci_c7 烷基-SC^NR11-、Cl-C：7烷基磺醯基、Ci-C7烷基胺基及二 (C1-C7)烧基胺基； R10係獨立選自可視情況經取代之芳基及雜環基 R11係獨立選自氫、未經取代或經取代之Ci_C6烧基及未 經取代或經取代之芳基； 烯基、 L2係選自一鍵、CVC4伸烷基、Cl_c4快基 115526.doc 200804381取代之(：3-(：8環烷基； m為0、1或2 ; η係獨立選自〇、！、2、3及4 ; p為0 1或2，其限制條件為變數瓜與p之和不大於2 ; q 為 1、2、3 或 4 ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之化合物，其係由式m表示：其中 X為CH或N ; 且該等其餘取代基係如請求項1中所述； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽 3·如請求項2之化合物，其中： A為 CR、、C(O)、NRla或 〇 ; B為 CR1】、NRla4 C(O); 115526.doc 200804381 D為 CR12或NRla ; E為一鍵、CR、或 C(O); 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 4. 一種選自下列各物之化合物： N-〇胺基苯基）-6-(4-側氧基-1_苯基-1，3,8-三吖螺[4.5] 癸-8-基）煙鹼醯胺； Ν·(2_胺基苯基）-6-(7-苄基-2,7-二吖螺[4.4]壬-2-基）煙鹼 醯胺； 7-(5-{[(2-胺基苯基）胺基]羰基}吼啶-2-基）-N-苯基-1-氧 雜·2,7-二吖螺[4·4]壬-2-烯-3-羧醯胺； Ν-(2-胺基苯基）-6-[3-(4-氟苄基）-2-側氧基-1-氧雜-8-吖螺 [4.5] 癸-8-基]煙鹼醯胺； N-(4-胺基聯苯-3-基）-6-(4-側氧基-1_苯基-1，3,8-三吖螺 [4.5] 癸-8-基）煙鹼醯胺； 7-(5-{[(4-胺基聯苯-3 -基）胺基]羰基比淀_2_基）-Ν_(2·苯 乙基）-1-氧雜-2,7-二吖螺[4.4]壬-2-烯-3-羧醯胺； 6-(7-乙醯基-2,7-二吖螺[4.4]壬_2·基）-Ν-(4·胺基聯苯-3-基）煙驗醢胺； Ν-[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]-6-(2,8-二吖螺[4·5]癸-8-基） 煙驗醯胺； 6- (2_ 乙醯基-2,7-二吖螺[4·5]癸-7_基）-Ν-[2-胺基-5-(2-噻 吩基）苯基]-煙鹼醯胺； 7- (5_{[(4-胺基聯苯-3 -基）胺基]魏基}。比ϋ定-2 -基）_N-乙 基-2,7-二吖螺[4.5]癸烷-2-羧醯胺； 115526.doc -4 - 200804381 N-[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基卜6_(4_側氧基苯基_丨，3,8_ 三吖螺[4.5]癸-8-基）煙鹼醯胺； 6-(7-乙醯基_2,7_二吖螺[4.4]壬-2-基）-N-[2_胺基巧-(2-噻 吩基）苯基]煙鹼醯胺； N-[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]-6-(2-侧氧基-1-氧雜_3,8-二 吖螺[4·5]癸-8-基）煙鹼醯胺； Ν-[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]-6-(3 -甲基-2-侧氧基氧 雜二吖螺[4.5]癸-8-基）煙鹼醯胺； Ν-[2-胺基-5·(2-噻吩基）苯基]-6-(2-側氧基-1-氧雜_3,8-二 吖螺[4.5]癸-8-基）煙鹼醯胺； N-(4-¾基聯苯-3-基）-6-(3 -甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8- -吖螺[4.5]癸-8-基）煙鹼醯胺； N-(4'胺基聯苯-3-基）_6·(2·側氧基-1-氧雜_3,8-二σ丫螺 [4.5] 癸-8-基）煙鹼醯胺； >1-[2-胺基-5-(2-嗟吩基）苯基]-6-(1，8-二^1丫螺[4.5]癸_8_笑） 煙鹼醯胺； Ν-(4-胺基-1-苯基-1·ιη-吡唑-3-基）-6-(4-侧氧基_丨·苯 基-1，3,8-三吖螺-[4.5]癸_8_基）煙鹼醯胺； 6-(7-乙醯基-2,7-二吖螺[4.4]壬-2-基）-N-(4-胺基-丨_笨 基-1H_吡唑-3-基）煙鹼醯胺； N-[4-胺基-1-(3-氣苯基）_1H-吡唑-3-基]-6-(2,8-二。丫螺 [4.5] 癸-8-基）煙鹼醯胺； 8-(5-{[(4-胺基聯苯-3-基）胺基]羰基}吡啶_2_基）卞3-苯 基-N2-(2-苯乙基）-2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2,3-二羧醯胺； 115526.doc 200804381 8-(5-{[(4-胺基聯苯-3-基）胺基]羰基} π比啶_2-基）-N-(2-苯 乙基）-1-氧雜-2,8-二吖螺[4.5]癸-2-烯-3-羧醯胺； 6- (2-乙醯基_2,8_二吖螺[4.5]癸-8-基）-N-[2-胺基-5-(2-噻 吩基）苯基]-煙鹼醢胺； N-(4-胺基聯苯-3-基）-6-{2-[(2,4-二甲基-1，3-σ塞嗤-5 -基） 磺醯基]-2,8-二吖螺[4.5]癸-8-基}煙鹼醯胺； 8-[5-({[2-胺基-5-(2-噻吩基）苯基]胺基}羰基）吼啶_2-基]-Ν_(2 -苯乙基）-2,8-—0丫螺[4.5]癸烧-2-緩酿胺； N-(2-胺基苯基）-6-{3-[2-(甲胺基）-2-氧代乙基]-4-側氧 基-1-苯基-1，3,8-三吖螺[4·5]癸-8-基}煙鹼醯胺； Ν-(2-胺基苯基）-6-[3-(2-苯胺基-2-氧代乙基）-4-侧氧基-1-苯基-1，3,8·三吖螺[4.5]癸-8-基]煙鹼醯胺； Ν-(2-胺基苯基）-6-[3-(1Η-苯幷咪唑-2-基曱基）-4-側氧 基-1-苯基-1，3,8-三吖螺[4·5]癸-8-基]煙鹼醯胺； 8-[5-({[2_胺基-5-(2-σ塞吩基）苯基]胺基}幾基）σ比咬-2-基]乙基-1，8-二吖螺[4·5]癸烷-1-羧醯胺； Ν-(4-胺基聯苯-3-基）-6-(7-嘧啶-2-基·2,7-二吖螺[4.4] 壬-2-基）煙鹼醯胺； Ν-(4·胺基聯苯-3-基）-6-[7-(苯石黃醢基）_2,7_二σ丫螺[4_4] 壬-2-基]煙驗醯胺； 7- (5·{[(4_胺基聯苯-3-基）胺基]羰基} η比啶-2-基）-Ν-[(1S)-1-苯乙基]-2,7-二吖螺[4.4]壬烷-2-羧醯胺； 7-(5-{[(2_胺基苯基）胺基]羰基}吼啶-2-基）-2,7-二吖螺 [4.4]壬烷-2-羧酸吡啶-3-基曱酯； 115526.doc 200804381 N-(2-胺基苯基）-6-(7-苯甲醯基-2,7-二吖嫘[4·4]壬-2·基） 煙驗醯胺； Ν-(2-胺基苯基）-6-[7_(4-甲氧基苄基）-2,7-二吖螺[4 4] 壬-2-基]煙鹼醯胺； 8_(5_{[(2-胺基苯基）胺基]羰基”比啶-2-基）_Ν-(4-氟苯 基）-2,8-二吖螺[4.5]癸烷-2-羧醯胺； Ν-(2-胺基苯基）-6-[7-(喹啉-8-基磺醯基）-2,7-二吖螺[4 4] 壬-2-基]煙鹼醢胺； Ν·(2-胺基苯基）-6-{7-[(2,4-二曱基-1，3-噻唑-5-基）磺醯 基]_2,7-二吖螺[4.4]壬-2-基}煙鹼醯胺； 8_(5-{[(4-胺基聯苯-3-基）胺基]羰基}σ比啶-2-基）-Ν_(2-苯 乙基）-2,8-二吖螺[4.5]癸烷_2_羧醯胺； Ν-(4-胺基聯苯-3-基）_4-(1，8-二吖螺[4.5]癸-8-基甲基）苯 曱醯胺； Ν-(4-胺基聯苯-3-基）-4-[(4-側氧基-卜苯基-1，3,8-三吖螺 [4·5]癸-8·基）甲基]苯甲醯胺； Ν-(4-胺基聯苯-3 -基）-4-(1，8 -二σ丫螺[4.5]癸-8-基幾基）苯 甲醯胺； 义（4-{[(4-胺基聯苯_3-基）胺基]数基}本基）-7_节基-2,7-二 吖螺[4.4]壬烷-2-羧醯胺； Ν-(4-{[(4-胺基聯苯-3 -基）胺基]魏基}苯基）-2,7 -二叮螺 [3·5]壬烷-7-羧醯胺； Ν·(4-胺基聯苯-3-基）-6-(2,8-二吖螺[4.5]癸_8_基）_!•苯幷 噻吩-2-羧醯胺； 115526.doc 200804381 N-(4-胺基聯苯-3-基）-4-(1,8-二吖嫘[4·5]癸-8-基）苯甲醯 胺； Ν-(2_胺基噻吩-2-基苯基）-2-(4-側氧基-1-苯基-1，3,8_ 三吖螺[4.5]癸-8-基）-1，3-噻唑_5_羧醯胺； 7-(5-{[(2_胺基苯基）胺基]羰基”比啶-2_基）-2,7-二π丫螺 [3·5]壬烷-2-羧酸第三丁酯； 7-(5-{[(2-胺基苯基）胺基]羰基}吼啶_2_基）_2，孓二〇丫 螺-[3.5]壬烷-2-羧酸苄酯； Ν-[2-胺基_5_(2_噻吩基）苯基…(2,7-二吖螺[3 5]壬_7_基） 煙鹼醯胺； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 5. 6. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上有效量之如請求項 至4中任一項之化合物及醫藥學上可接受之载劑。 ^種如請求項1至4中任一項之化合物之用途， 製備適用☆治療或預防魏動物之癌症的藥劑 其係用於 115526.doc 200804381 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：115526.doc -6-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73932405P | 2005-11-23 | 2005-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200804381A true TW200804381A (en) | 2008-01-16 |
Family
ID=37811669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW095142295A TW200804381A (en) | 2005-11-23 | 2006-11-15 | Spirocyclic compounds |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7544695B2 (zh) |
| EP (1) | EP1954698B1 (zh) |
| JP (1) | JP4921485B2 (zh) |
| KR (1) | KR20080069630A (zh) |
| CN (1) | CN101312976A (zh) |
| AR (1) | AR057579A1 (zh) |
| AT (1) | ATE434618T1 (zh) |
| AU (1) | AU2006318773B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0618904A2 (zh) |
| CA (1) | CA2629777C (zh) |
| DE (1) | DE602006007482D1 (zh) |
| DO (1) | DOP2006000260A (zh) |
| NO (1) | NO20082823L (zh) |
| PE (1) | PE20071084A1 (zh) |
| RU (1) | RU2008125068A (zh) |
| TW (1) | TW200804381A (zh) |
| WO (2) | WO2007061880A1 (zh) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| WO2006115835A2 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Benzothiophene hydroxamic acid derivatives |
| CA2603947A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Benzothiophene hydroxamic acid derivatives with carbamate, urea, amide and sulfonamide substitutions |
| US8158825B2 (en) | 2005-06-24 | 2012-04-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Modified malonate derivatives |
| AR057579A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
| WO2007101270A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
| WO2007103719A2 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-13 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
| JP5554988B2 (ja) * | 2006-04-07 | 2014-07-23 | メチルジーン インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
| US20080247964A1 (en) * | 2006-05-08 | 2008-10-09 | Yuelian Xu | Substituted azaspiro derivatives |
| US8119652B2 (en) * | 2006-05-18 | 2012-02-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl-fused spirocyclic compounds |
| US8030344B2 (en) * | 2007-03-13 | 2011-10-04 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| CL2008001839A1 (es) | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
| FR2920774B1 (fr) * | 2007-09-06 | 2009-10-30 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives de n-phenul acatamide, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contentant |
| HUE027443T2 (en) | 2007-09-10 | 2016-10-28 | Boston Biomedical Inc | A novel class of Stat3 pathway inhibitors and tumor stem cell inhibitors |
| WO2009037542A2 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors |
| WO2009039431A2 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Neurogen Corporation | Substituted aryl-fused spirocyclic amines |
| US9340558B2 (en) | 2007-11-02 | 2016-05-17 | Pain Therapeutics Inc. | Filamin a binding anti-inflammatory and analgesic |
| US8653068B2 (en) * | 2009-10-30 | 2014-02-18 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic |
| US8614324B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-12-24 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic |
| PT2708559T (pt) | 2008-04-11 | 2018-05-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molécula de ligação ao antigénio capaz de se ligar repetidamente a duas ou mais moléculas de antigénio |
| EP2110377A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-21 | DAC S.r.l. | Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| EP2311840A1 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-20 | DAC S.r.l. | Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| AU2009285591B2 (en) | 2008-08-29 | 2015-08-27 | Treventis Corporation | Compositions and methods of treating amyloid disease |
| ES2620027T3 (es) | 2008-09-03 | 2017-06-27 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Composiciones que incluyen derivados del ácido 6-aminohexanoico como inhibidores de HDAC |
| US8580808B2 (en) * | 2009-10-30 | 2013-11-12 | Pain Therapeutic, Inc. | Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic |
| AU2009308702B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-05-28 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic |
| CN101397295B (zh) * | 2008-11-12 | 2012-04-25 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的2-吲哚满酮衍生物、其制法和用途 |
| WO2010141817A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
| WO2010143803A2 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Industry Foundation Of Chonnam National University | New nicotinamide derivatives with anti-androgen effects, processes of preparing, and antiandrogens comprising the same |
| US8580809B2 (en) * | 2009-10-30 | 2013-11-12 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic |
| WO2011140425A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| TW201604196A (zh) | 2011-02-02 | 2016-02-01 | 維泰克斯製藥公司 | 作為離子通道調節劑之吡咯并吡－螺環哌啶醯胺 |
| US10385070B2 (en) | 2011-02-18 | 2019-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| US10059723B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US8957066B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-17 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US9540395B2 (en) | 2011-02-28 | 2017-01-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| EP2686325B1 (en) | 2011-03-14 | 2016-12-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| EA024381B1 (ru) | 2011-03-16 | 2016-09-30 | Криэйтив Терапьютикс Гмбх | Замещенные дифенильные производные |
| WO2012126275A1 (zh) * | 2011-03-18 | 2012-09-27 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 含有螺环的二氢吡唑类化合物 |
| EP2557075A1 (de) | 2011-08-09 | 2013-02-13 | Trin Therapeutics GmbH | Neue Triazenverbindungen zur Behandlung von Krebs |
| EP2758367B1 (de) | 2011-09-23 | 2015-11-18 | DoubleHill GmbH | Neue isocyanat- und isothiocyanat-verbindungen zur behandlung von krebs |
| EP2872899B1 (en) | 2012-07-13 | 2018-07-11 | Pain Therapeutics, Inc. | Alzheimer's disease assay in a living patient |
| DK2882428T3 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-15 | Pain Therapeutics Inc | PROCEDURE TO INHIBIT TAU PHOSPHORIZATION |
| EP2970219B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-27 | Epizyme, Inc. | Carm1 inhibitors and uses thereof |
| US9346802B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-24 | Epizyme, Inc. | CARM1 inhibitors and uses thereof |
| KR20150132345A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-25 | 바이오마린 파머수티컬 인크. | Hdac 저해제 |
| US9718816B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-01 | Epizyme, Inc. | 1-phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as CARM1 inhibitors and uses thereof |
| JP6433085B2 (ja) | 2013-04-09 | 2018-12-05 | ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド | がんの処置に使用するための２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン |
| UA119247C2 (uk) | 2013-09-06 | 2019-05-27 | РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ | Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази |
| US9433604B2 (en) | 2013-10-08 | 2016-09-06 | Pain Therapeutics Inc. | Method for inhibiting growth of cancer cells |
| US9636298B2 (en) | 2014-01-17 | 2017-05-02 | Methylgene Inc. | Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs |
| JO3517B1 (ar) * | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| WO2015136947A1 (en) * | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Raqualia Pharma Inc. | Azaspiro derivatives as trpm8 antagonists |
| TW201607923A (zh) | 2014-07-15 | 2016-03-01 | 歌林達有限公司 | 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物 |
| PL3169666T3 (pl) | 2014-07-15 | 2019-03-29 | Grünenthal GmbH | Podstawione pochodne azaspiro(4,5)dekanu |
| US20170298073A1 (en) * | 2014-09-17 | 2017-10-19 | Epizyme, Inc | Salts, co-crystals, amorphous forms, and crystalline forms of a co-activator-associated arginine methyltransferase 1 (carm1) inhibitor |
| HK1251566A1 (zh) | 2014-12-12 | 2019-02-01 | Regenacy Pharmaceuticals, Llc | 作为hdac1/2抑制剂的呱啶衍生物 |
| MX2017005774A (es) | 2014-12-19 | 2017-07-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos antimiostatina, polipeptidos que contienen regiones fc variantes, y metodos de uso. |
| WO2016126726A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as hdac6 inhibitors |
| SG10202100916PA (en) | 2015-02-02 | 2021-02-25 | Valo Early Discovery Inc | 3-aryl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors |
| KR20170124602A (ko) * | 2015-03-13 | 2017-11-10 | 포르마 세라퓨틱스 인크. | Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물 |
| DK3277690T3 (da) * | 2015-04-03 | 2020-05-04 | Recurium Ip Holdings Llc | Spirocykliske forbindelser |
| CA2990660A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| WO2017005583A1 (en) * | 2015-07-03 | 2017-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triaza-spirodecanones as ddr1 inhibitors |
| ES2899906T3 (es) | 2015-07-06 | 2022-03-15 | Alkermes Inc | Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa |
| EP3319968A1 (en) | 2015-07-06 | 2018-05-16 | Rodin Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase |
| EP3429591B1 (en) | 2016-03-16 | 2023-03-15 | Kura Oncology, Inc. | Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use |
| CN105601617B (zh) * | 2016-03-24 | 2019-02-22 | 山东省科学院生物研究所 | 一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用 |
| WO2017218950A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Forma Therapeutics, Inc. | 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors |
| KR102538749B1 (ko) | 2016-08-05 | 2023-06-01 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Il-8 관련 질환의 치료용 또는 예방용 조성물 |
| CN106397575A (zh) * | 2016-10-20 | 2017-02-15 | 上海懿贝瑞生物医药科技有限公司 | 一种具有胞外组蛋白毒性抑制作用的多肽制备方法及用途 |
| US11299469B2 (en) | 2016-11-29 | 2022-04-12 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
| TW201829381A (zh) * | 2016-12-22 | 2018-08-16 | 美商拜奧馬林製藥公司 | 組蛋白脫乙醯基酶抑制劑 |
| ES2875562T3 (es) | 2017-01-11 | 2021-11-10 | Alkermes Inc | Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa |
| WO2018213424A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
| US11225475B2 (en) | 2017-08-07 | 2022-01-18 | Alkermes, Inc. | Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase |
| TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
| CN110156674A (zh) * | 2018-02-13 | 2019-08-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物 |
| WO2019204354A1 (en) * | 2018-04-16 | 2019-10-24 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic compounds |
| TWI731420B (zh) * | 2018-09-27 | 2021-06-21 | 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 | 具有吲哚胺-2,3-雙加氧酶抑制活性的喹啉衍生物及其製備方法、藥物組合物、聯合用藥物與用途 |
| WO2020096916A2 (en) * | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection |
| KR20230142745A (ko) | 2021-01-29 | 2023-10-11 | 세딜라 테라퓨틱스, 인크. | Cdk2 억제제 및 그의 사용 방법 |
| EP4358954A4 (en) | 2021-06-26 | 2025-09-03 | Cedilla Therapeutics Inc | CDK2 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
| WO2023076133A1 (en) * | 2021-10-27 | 2023-05-04 | Merck Sharp & Dohme Llc | Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof |
| CN116375717B (zh) * | 2021-12-30 | 2025-10-28 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 螺环化合物及其双功能化合物和用途 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5700811A (en) * | 1991-10-04 | 1997-12-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof |
| US5369108A (en) * | 1991-10-04 | 1994-11-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
| PL326353A1 (en) * | 1995-10-17 | 1998-09-14 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutically active quinozolinic compounds |
| US5833102A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-10 | Jacobson; Jeffery Thomas | Portable vehicle-mounted support |
| JPH11335375A (ja) | 1998-05-20 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体 |
| US6511990B1 (en) * | 1999-09-08 | 2003-01-28 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof |
| CA2389034A1 (en) | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Cor Therapeutics, Inc. | Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
| US6541661B1 (en) | 1999-11-23 | 2003-04-01 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| AU2002238947B2 (en) | 2001-03-19 | 2007-10-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| US6784173B2 (en) * | 2001-06-15 | 2004-08-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic dicarboxylic acid derivatives |
| US7868204B2 (en) * | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| CA2465978C (en) | 2001-09-14 | 2015-04-07 | Soon Hyung Woo | Inhibitors of histone deacetylase |
| US6897220B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| OA12790A (en) | 2002-03-13 | 2006-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | New inhibitors of histone deacetylase. |
| EA006707B1 (ru) | 2002-03-13 | 2006-02-24 | Янссен Фармацевтика Н. В. | Сульфонилпроизводные в качестве новых ингибиторов гистон-деацетилазы |
| PL205531B1 (pl) * | 2002-03-13 | 2010-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna |
| TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
| GB0209715D0 (en) | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20050267114A1 (en) | 2002-09-18 | 2005-12-01 | Yoshikazu Takaoka | Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs comprising the same as the active ingredient |
| WO2004058234A2 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combinations of phthalazine vegf inhibitors and benzamide hdac inhibitors |
| WO2005030705A1 (en) | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| IN2003CH00929A (zh) * | 2003-11-13 | 2008-10-06 | ||
| WO2005092899A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US7345043B2 (en) * | 2004-04-01 | 2008-03-18 | Miikana Therapeutics | Inhibitors of histone deacetylase |
| AR057579A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
-
2006
- 2006-11-14 AR ARP060104989A patent/AR057579A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-11-15 TW TW095142295A patent/TW200804381A/zh unknown
- 2006-11-16 US US11/600,426 patent/US7544695B2/en active Active
- 2006-11-17 KR KR1020087012410A patent/KR20080069630A/ko not_active Withdrawn
- 2006-11-17 AU AU2006318773A patent/AU2006318773B2/en active Active
- 2006-11-17 WO PCT/US2006/044754 patent/WO2007061880A1/en not_active Ceased
- 2006-11-17 JP JP2008542379A patent/JP4921485B2/ja active Active
- 2006-11-17 BR BRPI0618904A patent/BRPI0618904A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-17 US US12/085,396 patent/US7834026B2/en active Active
- 2006-11-17 EP EP06837965A patent/EP1954698B1/en active Active
- 2006-11-17 CA CA2629777A patent/CA2629777C/en active Active
- 2006-11-17 CN CNA2006800439455A patent/CN101312976A/zh active Pending
- 2006-11-17 AT AT06837965T patent/ATE434618T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-11-17 DE DE602006007482T patent/DE602006007482D1/de active Active
- 2006-11-17 WO PCT/US2006/044948 patent/WO2007061978A1/en not_active Ceased
- 2006-11-17 RU RU2008125068/04A patent/RU2008125068A/ru unknown
- 2006-11-21 PE PE2006001482A patent/PE20071084A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-11-22 DO DO2006000260A patent/DOP2006000260A/es unknown
-
2008
- 2008-06-20 NO NO20082823A patent/NO20082823L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-10-26 US US12/912,094 patent/US8349825B2/en active Active
-
2012
- 2012-12-19 US US13/719,999 patent/US8686020B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20080069630A (ko) | 2008-07-28 |
| JP4921485B2 (ja) | 2012-04-25 |
| EP1954698B1 (en) | 2009-06-24 |
| CA2629777C (en) | 2011-08-16 |
| AU2006318773B2 (en) | 2012-03-22 |
| EP1954698A1 (en) | 2008-08-13 |
| US20070117824A1 (en) | 2007-05-24 |
| US7544695B2 (en) | 2009-06-09 |
| WO2007061880A1 (en) | 2007-05-31 |
| US20090209566A1 (en) | 2009-08-20 |
| US8349825B2 (en) | 2013-01-08 |
| WO2007061978A1 (en) | 2007-05-31 |
| JP2009516743A (ja) | 2009-04-23 |
| AR057579A1 (es) | 2007-12-05 |
| DE602006007482D1 (de) | 2009-08-06 |
| US7834026B2 (en) | 2010-11-16 |
| PE20071084A1 (es) | 2008-01-10 |
| RU2008125068A (ru) | 2009-12-27 |
| NO20082823L (no) | 2008-08-19 |
| DOP2006000260A (es) | 2007-06-30 |
| BRPI0618904A2 (pt) | 2016-09-13 |
| AU2006318773A1 (en) | 2007-05-31 |
| US20130131041A1 (en) | 2013-05-23 |
| CN101312976A (zh) | 2008-11-26 |
| ATE434618T1 (de) | 2009-07-15 |
| US20110098268A1 (en) | 2011-04-28 |
| CA2629777A1 (en) | 2007-05-31 |
| US8686020B2 (en) | 2014-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200804381A (en) | Spirocyclic compounds | |
| CN105050598B (zh) | 作为erk抑制剂的新型化合物 | |
| US9023865B2 (en) | Compounds that are ERK inhibitors | |
| US20100197688A1 (en) | Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer | |
| JP2009537529A (ja) | アリール縮合スピロ環化合物 | |
| US10065967B2 (en) | Compounds that are ERK inhibitors | |
| JP2009514859A (ja) | 置換ニコチンアミド化合物 | |
| JP2009514858A (ja) | アリール−ピラゾリルモチーフを有するヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
| US10947234B2 (en) | PRMT5 inhibitors | |
| JP2023507634A (ja) | Ｐｒｍｔ５阻害剤 | |
| US20210309687A1 (en) | Prmt5 inhibitors | |
| AU2012245455A1 (en) | Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor inhibitors | |
| US9988397B2 (en) | ERK inhibitors | |
| US9546168B2 (en) | ERK inhibitors | |
| US20200048259A1 (en) | Kdm5 inhibitors | |
| EP4076452A1 (en) | Prmt5 inhibitors | |
| OA20817A (en) | PRMT5 inhibitors | |
| MX2008006707A (en) | Spirocyclic compounds as hdac inhibitors |