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ES2620027T3 - Composiciones que incluyen derivados del ácido 6-aminohexanoico como inhibidores de HDAC - Google Patents

Composiciones que incluyen derivados del ácido 6-aminohexanoico como inhibidores de HDAC Download PDF

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ES2620027T3
ES2620027T3 ES09812248.4T ES09812248T ES2620027T3 ES 2620027 T3 ES2620027 T3 ES 2620027T3 ES 09812248 T ES09812248 T ES 09812248T ES 2620027 T3 ES2620027 T3 ES 2620027T3
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ES
Spain
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ES09812248.4T
Other languages
English (en)
Inventor
James R. Rusche
Norton P. Peet
Allen T. Hopper
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Biomarin Pharmaceutical Inc
Original Assignee
Biomarin Pharmaceutical Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que: Y se selecciona entre C(>=O) y S(>=O)2; Ar2 es fenilo; en el que dicho fenilo está sustituido en una posición orto con un grupo J y con m grupos Rz seleccionados independientemente; L2 se selecciona entre alquileno C4 de cadena lineal, alquileno C5 de cadena lineal y alquileno C6 de cadena lineal, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rx; Cy1 se selecciona entre arilo C6-10; que está sustituido con n grupos Ry seleccionados independientemente; L1 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; R1 se selecciona entre H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; J es amino; cada Rx se selecciona independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; cada Ry se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C2-6; en el que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Ry' seleccionados independientemente; y en el que dicho cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Ry" seleccionados independientemente; con la condición de que solo un Ry se seleccione entre cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo C2-6; cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; en el que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rz' seleccionados independientemente; cada Ry' y Rz' se selecciona independientemente entre hidroxilo, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4; cada Ry" se selecciona independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4; n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; y m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2.

Description

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C1-6; en el que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Ry' seleccionados independientemente; cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; en el que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rz' seleccionados independientemente; cada Ry' y Rz' se selecciona independientemente entre hidroxilo, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4; cada Ry" se selecciona independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4; n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2. m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2.
En algunas realizaciones:
Y es C(=O); Cy1 se selecciona entre fenilo; que está sustituido con n grupos Ry seleccionados independientemente; Ar2 se selecciona entre fenilo; en el que dicho fenilo está sustituido en una posición orto con un grupo J y con m grupos Rz seleccionados independientemente; L1 se selecciona entre un enlace; L2 es -CH2CH2CH2CH2CH2-; R1 se selecciona entre H; J se selecciona entre amino; cada Ry se selecciona independientemente entre halógeno y alquilo C1-6; cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno; n es un número entero seleccionado entre 0 y 1; y m es un número entero seleccionado entre 0 y 1.
En algunas realizaciones:
Y es S(=O)2; Cy1 se selecciona entre fenilo; que está sustituido con n grupos Ry seleccionados independientemente; Ar2 se selecciona entre fenilo; en el que dicho fenilo está sustituido en una posición orto con un grupo J y con m grupos Rz seleccionados independientemente; L1 se selecciona entre un enlace; L2 es -CH2CH2CH2CH2CH2-; R1 se selecciona entre H; J se selecciona entre amino; cada Ry se selecciona independientemente entre halógeno y alquilo C1-6; cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno; n es un número entero seleccionado entre 0 y 1; y m es un número entero seleccionado entre 0 y 1.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
N-(6-(2-aminofenilamino)-6-oxohexil)-4-metilbenzamida; N-(6-(2-amino-4-fluorofenilamino)-6-oxohexil)-4-metilbenzamida; N-(6-(2-amino-5-fluorofenilamino)-6-oxohexil)-4-fluorobenzamida N-(6-(2-amino-4-fluorofenilamino)-6-oxohexil)-4-fluorobenzamida; N-(2-aminofenil)-6-(4-fluorofenilsulfonamido)hexanamida; N-(2-amino-4-fluorofenil)-6-(4-fluorofenilsulfonamido)hexanamida; N-(6-(2-amino-5-fluorofenilamino)-6-oxohexil)-4-metilbenzamida; N-(6-(2-amino-4-fluorofenilamino)-6-oxohexil)-4-fluoro-N-metilbenzamida; N-(5-(2-aminofenilamino)-5-oxopentil)-4-metilbenzamida; N-(7-(2-aminofenilamino)-7-oxoheptil)-4-metilbenzamida; N-(6-(2-amino-5-metoxifenilamino)-6-oxohexil)-4-metilbenzamida; N-(6-(2-aminofenilamino)-6-oxohexil)-4-fluorobenzamida; N-(6-(2-aminofenilamino)-6-oxohexil)-4-clorobenzamida; N-(6-(2-aminofenilamino)-6-oxohexil)-3,4-diclorobenzamida; N-(6-(2-aminofenilamino)-6-oxohexil)-4-metoxibenzamida; N-(6-(2-aminofenilamino)-6-oxohexil)-3-clorobenzamida; N-(6-(2-aminofenilamino)-6-oxohexil)-4-terc-butilbenzamida; N-(6-(2-aminofenilamino)-6-oxohexil)-4-(trifluorometil)benzamida; N-(6-(2-aminofenilamino)-6-oxohexil)-3-(trifluorometil)benzamida; N-(6-(2-aminofenilamino)-6-oxohexil)-3,5-diclorobenzamida; N-(6-(2-amino-4,5-dimetilfenilamino)-6-oxohexil)-4-metilbenzamida; N-(6-(2-amino-4-clorofenilamino)-6-oxohexil)-4-metilbenzamida; N-(6-(2-amino-4-bromofenilamino)-6-oxohexil)-4-metilbenzamida;
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Como se hace referencia en el presente documento, el la expresión "grupo alcoxi" se refiere a un grupo de fórmula O(alquilo). Alcoxi puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 2pentoxi, 3-pentoxi o hexiloxi.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un resto de hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos condensados o unidos covalentemente), tal como, pero sin limitación, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a 20 átomos de carbono, aproximadamente de 6 a 10 átomos de carbono o aproximadamente de 6 a 8 átomos de carbono.
Como se hace referencia en el presente documento, "heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno, dos o tres anillos aromáticos y que contiene al menos un átomo de nitrógeno oxígeno o azufre (típicamente de uno a aproximadamente tres), en un anillo aromático. Los grupos heteroarilo pueden poseer sustituyentes opcionales como se describe en el presente documento.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4H-quinolizinilo, acridinilo, benzo[b]tienilo, benzotiazolilo, β-carbolinilo, carbazolilo, cromenilo, cinolinilo, dibenzo[b,d]furanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y xantenilo.
Dentro de la definición anterior, el término "heteroarilo" puede incluir un anillo monocíclico aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo, que contiene carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno distinto de peróxido, azufre y N(Z) en el que Z está ausente o es H, O, alquilo, fenilo o bencilo. El término heteroarilo también puede incluir un heterociclo bicíclico orto-condensado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivados del mismo, particularmente un derivado benzo o uno derivado condensando un dirradical propileno, trimetileno o tetrametileno del mismo.
Como se hace referencia en el presente documento, grupo "opcionalmente" sustituido se refiere a la sustitución de un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados independientemente por un sustituyente distinto de hidrógeno. Los grupos que están opcionalmente sustituidos, están típicamente sustituidos con uno a cinco sustituyentes. En otras realizaciones, los grupos opcionalmente sustituidos están sustituidos con de uno a tres sustituyentes. Los sustituyentes típicos incluyen, pero sin limitación, -X, -R, -O-, =O, -OR, -S-, -SR, -S(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -NR2, -N+R3, =NR, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NC(=O)R, -CX3, -C(O)O-, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)X, -C(=O)NRR, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, -CN, -OCN, -SCN, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, en los que cada X es independientemente un halógeno (F, Cl, Br o I); y cada R es independientemente H, alquilo, arilo, un heterociclo o un grupo protector. Cuando el sustituyente está unido a un grupo mediante dos enlaces (por ejemplo, mediante un "doble enlace"), dos átomos de hidrógeno están reemplazados por el sustituyente.
Como se usa en el presente documento, la frase "opcionalmente sustituido" significa sin sustituir (por ejemplo, sustituido con un H) o sustituido. Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno se retira y se reemplaza por un sustituyente. Se entiende que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
Como se usa en el presente documento, cuando un primer anillo está "opcionalmente condensado" a un segundo anillo, el primer anillo puede estar no condensado o puede estar condensado con el segundo anillo. Por ejemplo, un anillo fenilo opcionalmente condensado con un anillo fenilo se refiere tanto a un anillo fenilo no condensado como a un anillo naftaleno. Como se usa en el presente documento, un anillo "sustituido en una posición orto" se refiere a un anillo sustituido en la posición del anillo directamente adyacente al punto de unión del anillo al resto del núcleo (por ejemplo, el resto del núcleo de Fórmula (I)).
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, se desvelan sustituyentes de compuestos descritos en el presente documento en grupo o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende que la expresión "alquilo C1-6" divulgue de modo individual metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquileno Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de alquilo divalente que tiene de n a m átomos de carbono.
Se apreciará además que determinadas características de la invención, que son, por claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. Por el contrario, diversas características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
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a un grupo de fórmula -C(O)NH2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilcarbamilo Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-NH(alquilo), en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "di-alquilcarbamilo Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(O)N(alquilo)2, en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxicarbonilo Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(O)O-alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilcarbonilo Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilcarbonilamino Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)-alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilcarbonil Cn-m-(alquil Cn-m)amino", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -N(alquil)C(O)-alquilo, en la que cada grupo alquilo, independientemente, tiene de n a m átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxicarbonilamino Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)O-alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heteroaril Co-p-alquilo Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-heteroarilo, en la que el grupo enlazador de alquileno tiene de n a m átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "carbonilo", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un grupo -C(O)-, que es un de un carbono divalente enlazado adicionalmente a un átomo de oxígeno con un doble enlace.
Como se usa en el presente documento, el término "carboxi", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(O)OH.
Como se usa en el presente documento, el término "sulfonilo", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S(=O)2-.
Como se usa en el presente documento, el término "sulfonamido", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S(=O)2NH2.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico no aromático, que pude contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno o alquinileno como parte de la estructura de anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono o policíclicos (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos condensados o unidos covalentemente). También se incluyen en la definición de cicloalquilo, restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de pentano, penteno, hexano y similares. El término "cicloalquilo" también incluye grupos cicloalquilo de cabeza de puente y grupos espirocicloalquilo. Como se usa en el presente documento, "grupos cicloalquilo de cabeza de puente" se refiere a restos de hidrocarburo cíclico no aromáticos que contienen al menos un átomo de carbono de cabeza de puente, tales como adamantazn-1-ilo. Como se usa en el presente documento, "grupos espirocicloalquilo" se refiere a restos de hidrocarburo no aromático que contienen al menos dos anillos condensados en un solo átomo de carbono, tales como espiro[2.5]octano y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 14 miembros de anillo, de 3 a 10 miembros de anillo o de 3 a 8 miembros de anillo. Uno o más átomos de carbono formadores de anillo de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse para formar uniones de carbonilo. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es admanatan-1-ilo.
Como se usa en el presente documento, el término "ciano", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un
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grupo de fórmula -CN, en el que los átomos de carbono y nitrógeno están enlazados entre sí mediante un triple enlace.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, donde "n" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo. En algunas realizaciones, los átomos de halógeno son átomos de flúor.
Como se usa en el presente documento, "haloalcoxi", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo. Un ejemplo de un grupo haloalcoxi es OCF3. En algunas realizaciones, los átomos de halógeno son átomos de flúor.
Como se usa en el presente documento, los términos "halo" y "halógeno", empleados solos o junto con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heteroaril Co-p-alquilo Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-heteroarilo, el grupo enlazador de alquileno tiene de n a m átomos de carbono y el grupo heteroarilo tiene de o a p átomos de carbono. En algunas realizaciones, la porción de alquileno tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cicloalquil Co-p-alquilo Cn-m", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-cicloalquilo, el grupo enlazador de alquileno tiene de n a m átomos de carbono y el grupo cicloalquilo tiene de o a p átomos de carbono. En algunas realizaciones, la porción de alquileno tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "aril Co-p-alquilo Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-arilo, el grupo enlazador de alquileno tiene de n a m átomos de carbono y el grupo arilo tiene de o a p átomos de carbono. En algunas realizaciones, la porción de alquileno tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "fenil-alquilo Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-fenilo, el grupo enlazador de alquileno tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, la porción de alquileno tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterocicloalquil Co-p-alquilo Cn-m", empleada sola o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-heterocicloalquilo, el grupo enlazador de alquileno tiene de n a m átomos de carbono y el grupo heterocicloalquilo tiene de o a p átomos de carbono. En algunas realizaciones, la porción de alquileno tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalquilo", "anillo heterocicloalquilo" o "grupo heterocicloalquilo", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un sistema de anillo no aromático, que pude contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno o alquinileno como parte de la estructura de anillo y que tiene al menos un miembro de anillo de heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Cuando los grupos heterocicloalquilo contienen más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados o enlazados covalentemente). También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo, restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tiene un enlace en común con) al anillo no aromático, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina y similares. Los grupos heterocicloalquilo también pueden incluir grupos heterocicloalquilo de cabeza de puente y grupos espiroheterocicloalquilo. Como se usa en el presente documento, "grupo heterocicloalquilo de cabeza de puente" se refiere a un resto de heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de cabeza de puente, tal como azaadamantan-1-ilo y similares. Como se usa en el presente documento, "grupo espiroheterocicloalquilo" se refiere a un resto de heterocicloalquilo que contiene al menos dos anillos condensados en un solo átomo, tal como [1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decan-N-ilo] y similares. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos formadores de anillo, de 3 a 10 átomos formadores de anillo o de aproximadamente 3 a 8 átomos formadores de anillo. Los átomos de carbono o heteroátomos en el(los) anillo(s) del grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse para formar un carbonilo o un grupo sulfonilo (u otro grupo enlazador oxidado) o un átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado.
Donde un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo particular aparece en las realizaciones, tal como "un anillo pirazol", el término está destinado a referirse a un anillo de pirazol unido en cualquier átomo del anillo, según se permita por las reglas de valencia y pretende incluir diversas formas tautoméricas del anillo. Por el contrario, en algunas realizaciones, el punto de unión se indica mediante el nombre, por ejemplo, pirazol-1-ilo se refiere a un anillo de pirazol unido en la posición 1 del anillo.
Como se usa en el presente documento, el término "hidroxilo", empleado solo o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -OH.
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otras realizaciones adicionales, el término "aproximadamente" se refiere a exactamente el número o intervalo numérico dado.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse de una diversidad de maneras conocidas para un experto en materia de síntesis orgánica. Los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse usando los métodos que se describen en lo más adelante en el presente documento, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética o variaciones en los mismos según se apreciará por los expertos en la materia.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente de acuerdo con los procedimientos indicados en los esquemas más adelante, a partir de materiales de partida disponibles comercialmente, compuestos conocidos en la bibliografía o intermedios fácilmente preparados, empleando métodos sintéticos convencionales y procedimientos conocidos para los expertos en la materia. A partir de la bibliografía científica pertinente o de libros de texto convencionales en el campo, pueden obtenerse fácilmente métodos sintéticos convencionales y procedimientos para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupo funcional. Se apreciará que donde se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presión, etc.), también pueden usarse otras condiciones a menos que se indique otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos
o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización rutinarios. Los expertos en materia de síntesis orgánica reconocerán que la naturaleza y orden de las etapas sintéticas presentadas pueden variarse para el propósito de optimización de la formación de los compuestos desvelados en el presente documento.
Los procesos descritos en el presente documento pueden supervisarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto pueden supervisarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, RMN de 1H o 13C) espectroscopia de infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) o espectrometría de masas o por cromatografía, tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa fina.
La preparación de compuestos puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección y la selección de grupos protectores adecuados pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia. La química de grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª Ed., Wiley & Sons, 2007. Los ajustes para los grupos protectores y los métodos de formación y escisión descritos en el presente documento pueden ajustarse según sea necesario a la luz de los diversos sustituyentes.
Las reacciones de los procesos descritos en el presente documento pueden realizarse en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en materia de síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o productos a las temperaturas a las que se realizan las reacciones, es decir, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede realizarse en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, pueden seleccionarse disolvente adecuados para una etapa de reacción particular.
Por ejemplo, pueden prepararse compuestos de Fórmula (I) por procedimientos análogos a los descritos en el Esquema General I. Un éster de amino o aminoácido de fórmula (iii) (R es H o alquilo) puede hacerse reaccionar en primer lugar con un compuesto de fórmula (i), en la que LG es un grupo saliente, tal como un haluro (por ejemplo, cloro) en presencia de una base, tal como una amina terciaria (por ejemplo, dimetilaminopiridina (DMAP), diisopropiletilamina (DIEA o DIPEA) o trietilamina (TEA)) para formar un compuesto de fórmula (iv). Como alternativa, un ácido carboxílico de fórmula (ii), en la que Y es C(=O), puede hacerse reaccionar con el éster de amino o aminoácido de fórmula (iii) en presencia de un agente de acoplamiento, tal como 1-etil-3-(3'dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de O-benzotriazolN,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), en presencia de una base, tal como una amina terciaria (por ejemplo, DMAP, DIPEA o TEA) para producir el compuesto de fórmula (iv). Cuando R es alquilo, el éster de fórmula (iv) puede hidrolizarse en la siguiente etapa para producir el ácido carboxílico de fórmula (v). El ácido carboxílico del compuesto de fórmula (v) (o ácido carboxílico de fórmula (iv) en la que R es H) puede después hacerse reaccionar con un compuesto de amina aromática de fórmula (vi) en presencia de un agente de acoplamiento(s), tal como EDCI y HOBT o HBTU, en presencia de una base, tal como una amina terciaria (por ejemplo, DMAP, DIPEA o TEA) para formar un compuesto de fórmula (vii).
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escamosas, microcítico no diferenciado, no microcítico no diferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal: de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), de estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), de páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), de intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), de intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); del tracto genitourinario: de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), de vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), de próstata (adenocarcinoma, sarcoma), de testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); de hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; óseo: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma maligno del tumor de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; de sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello de útero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico (cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de teca-granulosa, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), la enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas suprarrenales: afecciones de neuroblastoma.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio en un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, el trastorno inflamatorio es una enfermedad inflamatoria aguda y crónica, una enfermedad autoinmune, una enfermedad alérgica, una enfermedad asociada con el estrés oxidativo y enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación celular. Los ejemplos no limitantes son las afecciones inflamatorias de una articulación, incluyendo artritis reumatoide (AR) y artritis psoriásica; enfermedades inflamatoria del intestino tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; espondiloartropatías; escleroderma; psoriasis (incluyendo la psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, necrosante, cutánea y vasculitis por hipersensibilidad); miositis eosinofílica, fascitis eosinofílica; cánceres con infiltración leucocitaria de la piel u órganos, lesión isquémica, incluida la isquemia cerebral (por ejemplo, lesión cerebral como resultado de un trauma, epilepsia, hemorragia o apoplejía, cada uno de los cuales puede dar lugar a la neurodegeneración); VIH, insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática crónica, aguda o maligna, tiroiditis autoinmune; lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjorgren, enfermedades de pulmón (por ejemplo, SDRA); pancreatitis aguda; esclerosis lateral amiotrófica (ELA); enfermedad de Alzheimer; caquexia/anorexia; asma; aterosclerosis; síndrome de la fatiga crónica, fiebre; diabetes (por ejemplo, diabetes de insulina o diabetes juvenil); glomerulonefritis; rechazo de injerto contra hospedador (por ejemplo, en un trasplante); choque hemorrágico; hiperalgesia: enfermedad inflamatoria del intestino; esclerosis múltiple; miopatías (por ejemplo, metabolismo de las proteínas musculares, esp. en la septicemia); artrosis; osteoporosis; enfermedad de Parkinson; dolor; parto prematuro; psoriasis; lesión por reperfusión; toxicidad inducida por citocinas (por ejemplo, choque séptico, choque endotóxico); efectos secundarios de la radioterapia, enfermedad de la articulación mandibular temporal, metástasis tumoral; o una afección inflamatoria como resultado de un esfuerzo, esguince, lesión del cartílago, traumatismos, tales como quemaduras, cirugía ortopédica, infecciones u otros procesos patológicos.
Las enfermedades y afecciones alérgicas incluyen, pero sin limitación, enfermedades alérgicas respiratorias, tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinofílica crónica), hipersensibilidad retardada, enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o EPI asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjögren, polimiositis o dermatomiositis); anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a medicamentos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporinas), alergia a las picaduras de insectos y similares.
En un aspecto adicional, esta solicitud presenta un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección neurológica (por ejemplo, ataxia de Friedreich (FRDA), distrofia miotónica, atrofia muscular espinal, síndrome de X frágil, enfermedad de Huntington, una ataxia espinocerebelosa, enfermedad de Kennedy, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular
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bulbar y espinal, enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia, trastorno bipolar y enfermedades relacionadas).
En otro aspecto, esta solicitud presenta un inhibidor de HDAC descrito en el presente documento para su uso en u un método de tratamiento o prevención de una afección neurológica (por ejemplo, ataxia de Friedreich, distrofia miotónica, atrofia muscular espinal, síndrome de X frágil, enfermedad de Huntington, una ataxia espinocerebelosa, enfermedad de Kennedy, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular bulbar y espinal o enfermedad de Alzheimer); un cáncer; un trastorno inflamatorio; o una infección por Plasmodium falciparum (por ejemplo, malaria).
También se describe en el presente documento un kit para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno seleccionado entre un trastorno neurológico (por ejemplo, ataxia de Friedreich, distrofia miotónica, atrofia muscular espinal, síndrome de X frágil, enfermedad de Huntington, una ataxia espinocerebelosa, enfermedad de Kennedy, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular bulbar y espinal o enfermedad de Alzheimer), un cáncer, un trastorno inflamatorio o una infección por Plasmodium falciparum (por ejemplo, malaria) en un paciente que lo necesite, que comprende (i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones adjuntas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) instrucciones que comprenden instrucciones para administrar dicho compuesto a dicho paciente.
La invención también se refiere al descubrimiento de que los inhibidores específicos de la histona desacetilasa 3 (HDAC3) también aumentan la expresión de frataxina y pueden por lo tanto ser útiles en el tratamiento de afecciones neurológicas (por ejemplo, afecciones neurológicas asociadas con la expresión reducida de frataxina). Por consiguiente, la invención proporciona inhibidores de HDAC3 para su uso en el tratamiento de diversas afecciones neurológicas agudas y/o crónicas tales como, por ejemplo, ataxia de Friedreich.
La anomalía del ADN encontrada en el 98 % de los pacientes con FRDA es una hiperexpansión inestable de una repetición del triplete GAA en el primer intrón del gen de la frataxina que da como resultado en un defecto en la transcripción del gen de la frataxina (véase Campuzano et al., 1996, Science, 271:1423-27). Los pacientes con FRDA tienen una marcada deficiencia en ARNm de frataxina y cuanto más se repite el triplete GAA, mayor es la deficiencia en frataxina. La FRDA es una de las enfermedades típicas de repetición del triplete: los alelos normales tienen 6-34 repeticiones mientras que los alelos del paciente de FRDA tienen 66 1700 repeticiones. Las repeticiones más largas del triplete GAA se asocian con una aparición más temprana y un aumento de la gravedad de la enfermedad. En el presente documento se describen métodos de identificación de inhibidores específicos de HDAC3 que pueden restaurar la función génica en una enfermedad neurológica que está asociada con expansión de una repetición del triplete, tal como FRDA o la enfermedad de Huntington. Por ejemplo, los inhibidores de HDAC3 identificados mediante los métodos descritos en el presente documento incrementan el ARNm y la proteína frataxina en los linfocitos de pacientes de FRDA. Un "inhibidor de la histona desacetilasa 3 (HDAC3)" es una molécula pequeña que se une a la HDAC3 para modular los niveles de acetilación de histonas, proteínas cromosómicas no histonas y otras proteínas celulares. Un inhibidor de HDAC3 descrito en el presente documento puede interaccionar con una HDAC3 para modular el nivel de acetilación de dianas celulares.
En el presente documento se describen métodos para identificar un compuesto candidato para el tratamiento de una afección neurológica obteniendo un compuesto de ensayo; ensayando una primera actividad del compuesto de ensayo para inhibir la actividad de histona desacetilasa de una histona desacetilasa 3 (HDAC3); ensayando una segunda actividad del compuesto de ensayo para inhibir la actividad de histona desacetilasa de una histona desacetilasa de clase I distinta de HDAC3 (por ejemplo, HDAC1, HDAC2 o HDAC8); e identificando el compuesto de ensayo como un compuesto candidato para el tratamiento de afecciones neurológicas asociadas con deficiencias en frataxina si la primera actividad del compuesto de ensayo es mejor que la segunda actividad del compuesto de ensayo.
También se describen en el presente documento métodos para identificar un compuesto candidato para el tratamiento de una afección neurológica obteniendo un compuesto de ensayo; ensayando una primera actividad del compuesto de ensayo para inhibir la actividad de histona desacetilasa de una HDAC3; ensayando una segunda actividad del compuesto de ensayo para inhibir la actividad de histona desacetilasa de una HDAC1; ensayando una tercera actividad del compuesto de ensayo para inhibir la actividad de histona desacetilasa de una HDAC2; ensayando una cuarta actividad del compuesto de ensayo para inhibir la actividad de histona desacetilasa de una HDAC8; e identificando el compuesto de ensayo como un compuesto candidato para el tratamiento de una afección neurológica su la primera actividad del compuesto de ensayo es mejor que cada una de la segunda, tercera y cuarta actividades del compuesto de ensayo.
También se describen en el presente documento métodos para identificar un compuesto candidato para el tratamiento de una afección neurológica obteniendo un compuesto de ensayo; ensayando una primera actividad del compuesto de ensayo para inhibir la actividad de histona desacetilasa de una HDAC3; ensayando una segunda actividad del compuesto de ensayo para inhibir la actividad de histona desacetilasa de una histona desacetilasa de clase I o clase II distinta de la HDAC3 (por ejemplo, HDAC1, HDAC2, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9 o HDAC10); e identificando el compuesto de ensayo como un compuesto candidato para el tratamiento de afecciones neurológicas asociadas con deficiencias en frataxina si la primera actividad del compuesto de ensayo es mejor que la segunda actividad del compuesto de ensayo.
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Tabla 3. Actividad de inhibidores adicionales de HDAC3
Compuesto
Estructura PM HDAC1 CI50 (TM) HDAC3 CI50 (TM)
RGFA8
339,4 2,0 0,7
Referencia -R02
350,4 18,0 2,3
R03
357,4 8,2 0,8
Referencia -R04
366,2 >30 14,0
Referencia -R05
389,42 30,0 1,4
R06
361,2 5,7 1,8
R07
361,2 18,0 1,6
R08
379,1 24,0 3,6
R09
397,1 >30 7,3
Los compuestos adicionales también se ensayaron respecto de su actividad inhibidora del crecimiento como se ha descrito anteriormente usando células tanto HepG2 como HCT116. Los resultados de la inhibición del crecimiento y la actividad inhibidora relativa en la HDAC1 en comparación con la HDAC3 se presentan en la tabla 4.
Tabla 4. Inhibición relativa e inhibición de la proliferación de los inhibidores de HDAC3
Compuesto
Actividad inhibidora relativa de HDAC1/HDAC3 Inhibición de la proliferación CI50, TM
HCT116
HepG2
RGFA8
2,86 8,00 10
R01
8,54 6,50 12
R02
8,00 110,00 150
R03
10,87 40,00 32
R04
>2,14 N.D. >120
R06
3,22 20,00 16
R07
11,08 70,00 82
R08
6,76 N.D. >100
R09
>4,17 N.D. N.D.
N.D.: No determinado.
10 Ejemplo 5. Los inhibidores de HDAC aumentan la expresión de frataxina
Los compuestos seleccionados se ensayaron mediante RT-PCR cuantitativa respecto de su actividad para incrementar la expresión de ARNm de frataxina (FXN1) en linfocitos humanos aislados de sangre periférica de donantes normales (véase el ejemplo 1). En resumen, los compuestos identificados se añadieron a los linfocitos a
15 una concentración de 10 µM y se determinó un incremento en la expresión de ARNm de FXN1 en comparación con el control de vehículo. La mayoría de los compuestos identificados incrementaron la expresión del ARNm de frataxina a una concentración de 10 µM (tabla 5), indicando que estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la ataxia de Friedrich y otros trastornos neurológicos descritos en el presente documento.
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