TW200530184A - Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof - Google Patents

Description

200530184 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物，其製備方法，其用途及包括 該新穎化合物之醫藥組合物。該新賴化合物係用於治療， 尤其是疼痛、焦慮及功能性腸胃道疾病之處置。 【先前技術】 δ党體已經被確認在許多身體功能上之角色，如循環及 疼痛系統。因此可發…受體之配位子用作止痛及/或做違 抗高血壓劑之潛力。5受體之配位子亦顯示具有免疫調節 活性。 目前已經充分確認至少三群鴉片受體（μ、δ及幻，且全 部三群均出現在包含人類之許多物種之中樞及末梢神經系 統中。止痛已經被發現在此等受體之一或多種被活化時之 許多動物模型中。 因為少數例外，因此目前市售之選擇性鴉片^配位子在 性質上均為縮胺酸’且不適合藉由全身路徑投藥。非縮胺 酸δ-促效劑之-實例為SNC8Q㈣㈣EJ等人，醫藥及實 ^ fj (Journal 〇f Pharmacology and Experimental

Therapeutics)，273(1)，pp· 359_366 (1995))。 先前技藝中已經確認之許多δ促效化合物因會遭受不良 之醫藥動態而具有許多缺點，且以全身路徑投藥時無法止 痛。而且’已經證明許多此等δ促效化合物在全身投藥時 均顯示明顯的抽筋作用。 ’

Del〇me等人之美國專利第M87J92號敘述某些Μ足效 98327.doc 200530184 然而，仍需」 【發明内容】 仍需要改良之δ-促效劑。 本毛月之目的係提供一種式I之化合物、其醫藥可接 又性鹽、其非立體異構物、其對映體及其混合物：

R1」 R1係選自C6_10芳基及C2_6雜芳基，其中該€61〇芳基及c2_ 雜芳基均視情況以一或多個選自-R、_N〇2、、

_NRC(=〇)-〇R之基取代，其中R係獨立為氫或c16烷基； R2係選自cN3烷基及氫；且 R3係選自氫、-C(=0)-R4、-S(=〇)2-r4 及/(=0).0^4， 其中之R4係選自-Η、Cu烧基、C2-6稀基及c2-6炔基。 【實施方式】 除非說明書中另有說明’否則本說明書中所用之命名一 98327.doc 200530184 般係依循1979年牛津pergamon PresS2有機化學命名，第A， ，，它，？，G反 H專又（Nomenclature of Organic Chemistry， Sections A，β，C，D, F, and ，其列舉之命名化學結構 之化學結構名稱及規則均倂入本文中供參考。 單獨或作為字首用之，，Cm_n，，或”Cm n基，，一詞係指具有Μ至 Ν個碳原子之任何基。 單獨或作為字尾或字首用之”烴”一詞係指僅包括碳及氫 原子’且至多14個碳原子之任何結構。 單獨或作為字尾或字首用之”烴殘基”或，，烴基”一詞係指 因自烴移除一或多個氫獲得之任何結構。 單獨或作為字尾或字首用之，，烷基”係指包括1至12個碳 原子之飽和單價直鏈或支鏈烴基。烷基之說明用實例包含 (但不限）Cw烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、2_甲基· 1- 丙基、2-曱基-2-丙基、2-曱基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、 2- 甲基-3-丁基、2,2-二甲基丙基、2_甲基戊基、3-甲 基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基_2_戊基、3_甲基戊 基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基_卜丁 基、2-乙基-h丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異 戊基、辛戊基、及己基，及長鏈烷基如庚基及辛基。烷基 可未經取代或以一或二適用之取代基取代。 單獨或作為字尾或字首用之，，伸烷基” 一詞係指包括i至 1 2個妷原子之二價直鏈或支鏈烴基，其可用於將二結構連 、结 〇 單獨或作為字尾或字首用之，，烯基” 一詞係指具有至少一 98327.doc 200530184 個石厌-¾雙鍵，且包括至少2至多約12個碳原子之單價直鏈 或支鏈烴基。烯基之雙鍵對於另一不飽和基可非共軛或共 軛。適用之烯基包含（但不限）Cm烯基，如乙烯基、烯丙 基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己 二烯基、2-乙基己烯基、2_丙基丁烯基、4_(2_甲基-^ 丁烯）-戊烯基、烯基可未經取代或以一或二適用之取代基 取代。 單獨或作為字尾或字首用之”快基，，一詞係指具有至少一 個碳-碳三鍵，且包括至少2至多約12個碳原子之單價直鏈 或支鏈烴基。炔基之三鍵對於另一不飽和基可非共概或共 軛。適用之炔基包含（但不限）CM炔基，如乙炔基、丙炔 基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4_〒基_丨-丁 炔基、4-丙基-2·戊炔基、及4_ 丁基_2_己炔基。炔基可未經 取代或以一或二適用取代基取代。 早獨或作為字尾或字首用之”環烷基，，一詞係指包括至少 3至多12個碳原子之含飽和單價環之烴基。環烷基之實例 包含（但不限）Cp環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、 衣己基及ί衣庚S，及飽和環狀及雙環㈣。環烧基可未經 取代或以$ 一適用之取代基取代。較好，環烧基為單環 或雙環環。 又 單獨或作為字尾或字首用之"環烯基”一詞係指具有至少 反反又鐽，且包括至少3至多約1 2個碳原子之含單 環之烴基。 早獨或作為字尾或字首用之”環炔基”一詞係指具有至少 98327.doc 200530184 個石反奴二鍵，且包括約7至多約12個碳原子之含單價環 之烴基。 單獨或作為字尾或字首用之”芳基，，一詞係指具有芳系特 性（例如4n+2位移電子）且包括5至賴個碳原子之具有一 或多個多不飽和碳環之單價烴基。 單獨或作為字尾或字首用之”伸芳基詞係指具有芳系 特性(例如4n+2位移電子)且包括5至約⑷固碳原子之具有 ^多個多不飽和碳環，且可用於將二結構連接在-起之 一 "ί貝fe基。 單獨或作為字尾或字首用之，，雜環基，詞係指具有一或 :個=自N、〇，s之單價雜原子作為環結構之部 二雜：：匕含至少3及至多約2〇個原子之含環結構或分 …：ΓΓ飽和或不飽和’含有—或多個雙鍵，且雜 過-個環。當雜環含—個以上之環時，環可經稠 ，稠和。稍和之環-般係指其間共用二個原子之至 少:環。雜環可具有芳系特性或可不具有芳^ 子之至 早獨或作為字尾或字首用之，，雜芳系”—^ 多個獨立選自N、〇、p 雜、相指具有-或 分，且環中,A 4雜原子作為環結構之部 子，且直中=^^#約2()個原子之含環結構或分 移電子二3 %結構或分子具有芳系特性(例如4Π + 2位 單獨或作為字尾或字首用之，，、 環系”或”雜環，，-詞係指由雜環移除I,基團"、雜 基。 除一或多個氫衍生之殘 98327.doc 200530184 單獨或作為字尾或^: f 巧子尾次子百用之”雜環基，，一詞 除一個氫衍生之單價㈣。 由雜衣移 單獨或作為字尾或字首用之"伸 —上 移除二氫原切生 指由雜環 殘基。 了㈣將二結構連接在-起之二價 單獨或作為字尾或字首 特性之雜環基。 雜方基一柯係指具有芳系 '係指包括碳 氮、氧及硫 雜環烷基之 哌啶-1 -基、 :獨或作為予尾或字首用之”雜環烷基，，一 雜二子及至少—個雜原子’較好1至3個選 雜原子，且不罝古丁 k < 奋心入/、有不飽和之單環或多環狀環 K例包含吡咯啶基、 ..^ -基、哌啶基、呱口令！甘 哌呼基、哌喑基、 定-1-基 嗎琳-1-基、及。比喃A ” i m基 '硫嗎琳基、 南基。雜環烷基可未經取 用取代基取代。較好， / 、戈或以一或二適 環狀環或雙環狀P 為早壞或雙環’更好為單 個碳原子及i至^雜^為單黃狀環，其中之環包括3至6 單獨或作為字尾t:本”稱之為C—。 毛或子百用之，，仲雜芸其，，一 / 系特性之伸雜環基。 ” 土 巧係指具有芳 單獨或作為字尾或 ， 有芳系特性之伸雜環基。之”伸雜環絲”―詞係、指不具 作為子首用之”‘ U " 基。 Ί -詞係指具有含六個環原子之環之 作為字首用之”五 基。 ·貝詞係指具有含五個環原子之環之 98327.doc 10 200530184 五-貝％雜芳基為具有五個卜2或3個 子係獨立選自N、〇&s之罝 ^ 原 /、有^之雜芳基。 列牛之五-員環雜芳基為嚷吩基、吱喃基”比洛基、咪 坐基：塞唑基"亏唑基、吡唑基、異嘧唑^、異噚唑基、 1，2,3-三唾基、四唾基、丨，^塞二唑基、ι，2,3_呤二唑 基丨，2,4-二唑基、1，2,4”塞二唑基、丨，2，呤二唑基、 1，3,4 一唑基、塞二唑基及1，3,4_吟二喷基。 /、員％雜芳基為具有六個環原子，其中1、2或3個環原 子係獨立選自N、〇及S之具有環之雜芳基。 列舉之六-員環雜芳基為吡啶基、吡畊基、嘧啶基、三 畊基及健畊基。 作為字首用之”經取代”一詞係指其中一或多個氫以一或 多個CK6烴基，或一或多個含一或多個選自n、〇、s'f、 Cl、Br、I及P雜原子之化學基置換之結構、分子或基。列 舉之含一或多個雜原子之化學基包含-N〇2、_〇R、_C1、 -Br、-I、-F、-CF3、-C(=〇)R、_c(=〇)〇H、-NH2、-SH、 -NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、-S(=〇)R、-cn、 -OH、-C(=0)0R、-C(=0)NR2、-NRC(=〇)R、氧代（=〇)、 亞胺基（=NR)、硫代（=S)及肟基（=N-OR)，其中各”R"為c" 烴基。例如，經取代之苯基可指硝基苯基、甲氧基苯基、 氣苯基、胺基苯基、等，其令硕基、甲氧基、氯及胺基均 可置換苯基環中任何適合之氫。 接在一或多個化學基名稱之後，作為第一種結構、分子 或基字尾之11經取代” 一詞係指以一或多個所稱之化學某置 98327.doc -11 - 200530184 換第一種結構、分子或基之一或多個氫形成之第二種結 構、分子或基。例如，’’以硝基取代之苯基”係指确基苯 基。 雜環包含例如單環雜環如氮丙啶、環氧乙烷、環硫乙 烷、吖丁啶、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、吡咯 琳、味峻σ定、P比吐σ定、< ϋ坐p林、二吟茂烧、環丁碼、2，3 -二氫吱喃、2，5 -二氫吱喃、四氫°比喃、4吩、旅σ定、 1，2,3,6·四氫-口比口定、口底口井、嗎口林、硫嗎4木、口比喃、硫口比 喃、2,3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1,4-二嘮 烷、1，3-二咩烷、二哼烷、均哌啶、2,3,4,7_四氫-1Η-吖庚 因均哌畊、1，3-全氫二嘮庚因、4,7-二氫-1,3-二噚庚因及 環氧己烷。 另外，雜環包含芳族雜環，例如°比°定、吹p井、°密σ定、噠 喷、ρ塞吩、吱喃、吱咱、晚洛、味σ坐、違σ坐、吟ϋ坐、外匕 口坐、異ρ塞峻、異崎σ坐、1，2，3 -三σ坐、四σ坐、1，2，3 - ρ塞二σ坐、 1，2,3-吟二唑、1，2,4-三唑、1，2,4-嘧二唑、1，2,4-噚二唑、 另外，雜環包含多環雜環，例如σ朵、4丨。朵淋、異°朵 淋、喧琳、四氫喧4、異喧4、四氫異啥琳、1，心苯并二 17号烧、香豆素、二氫香豆素、苯并吱喃、2,3 -二氫苯并吱 喃、異苯并呋喃、色烯、色滿、異色滿、氧雜嗯、吩塞 号、塞嗯、i丨σ朵呼、異σ朵、σ坐、σ票呤、1太p井、莕σ定、 Ρ奎崎4、峻吐琳、17幸淋、嗓°定、菲σ定、帕σ定、菲繞琳、吩 畊、吩遠畊、吩17号啡、1，2-苯并異4唾、苯并遠吩、苯并 -12- 98327.doc 200530184 σ号唑、苯并卩塞唑、芏丑 ,,ν 本开味唾、苯并三唆、硫雜嗯、叶嗤、 咔啉、吖啶、吡咯啶及喳唑啶。 除上述多環雜環外’雜環包含其中二或多環間之八 包含-個以上之二環共用鍵及二個以上之二二二： 多環雜環。該橋接雜環 ：“用原子之 院及7-氧雜雙環—崎雙環叫1]庚 雜環包含例如單環雜s …其γ衣“，如氮丙贫基、環氧乙烧基、環 石爪乙燒基、吖丁啶基、 &雜衣丁烷基、、雜環丁烷基、吡 各。疋基、吡咯啉基、咪 亀基、環丁碼基、2二：二=、峨基、二 美、t 土土# ，虱夫喃基、2,5-二氫呋喃 :四塞吩基、派咬基、12,3,6-四氫.口比唆 土基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、塞喃基、2,3-:虱。比喃基、四氫D比喃基叫，二…基、（，…烧 :乂一烧基…号貌基…辰唆基，，…· ㈣庚因基、均哌啡基、u二号庚因 二呤庚因基及環氧己基。 ， 另外，雜環包含芳族雜環或雜芳基，例如^定基”比哨 基…密咬基、塔呼基、嚷吩基、吱喃基、咬咱基”比洛 基咪唾基”塞唾基、气嗤基”比嗤基、異嘆唾基、異$ 唑基、1，2,3-三唑基、四唑基、以弘嘧二唑基、 二唑基、1，2,4_三唑基、u’4”塞二唑基、二唑 基、1，3,4-二唑基、丨，3,4·嘧二唑基及呤二唑基。 另外，雜環基包含多環雜環基（包含芳族或非*芳族二 者）’例如十朵基叫丨嗓啉基、異吲哚啉基、喹啉基、四 98327.doc -13- 200530184 氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、丨，4-苯并二呤烷 基、香旦素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2,3_二氫苯 并呋喃基、異笨并呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、 氧雜嗯基、吩嚙噚基、嘧嗯基、吲哚畊基、異吲哚基、啕 丄基 π 3基、欧P井基、萘σ定基、P奎,P林基、P奎吐P林基、 幸啉基、喋σ疋基、菲啶基、帕啶基、菲繞啉基、吩畊基、 吩嘧畊基、吩啰畊基、丨，2_苯并異嘮唑基、苯并嘧吩基、 苯并5唑基、苯并嘧唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫 雜嗯基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基及喳唑啶 基。 除上述多環雜環基外，雜環包含其中二或多環間之瓖裯 B包3個以上二環共用鍵及二個以上二環共用原子之爹 %雜％。該橋接雜環之實例包含喹寧環基、二氮雜雙瓌 [2·2·1]庚基及7·氧雜雙環[2.21]庚基。 單獨使用或作為字尾或字首使用之，，烷氧基，，一詞係指/ 般式-0-R基’其中之_R係選自烴基。列舉之烷氧基包含f 乳基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丫氧 土 /、丁氧基、環丙基甲氧基、烯丙氧基及丙炔氧基。 單獨使用或作為字尾或字首使用之，，胺，，或，，胺基” 一詞孫 指一般式·NRR，基，其中R及㈣獨立選自氫或烴基。 鹵素包含氟、氯、溴及碘。 用作基之字首用之f，經#化π意指基中之一或多個氫W 或多個鹵素置換。 ’’RT，，或，，rt，，意指室溫。 98327.doc 200530184 依其—具體例，本發明化合物以式I代表，其中之R 1係 選自苯基、嘧二唑基、吡啶基、嘧吩基、呋喃基、咪唑 基、二唾基、吡咯基、嘍唑基及N-氧離子_ σ比啶基，其中 該R1可進_步視情況以一或多個選自Ci6烷基、齒化之c“6 烷基_N〇2、-CF3、Cu烷氧基、氣、氟、溴及碘基之基 取代； R係選自CN3烷基及氫；且 R 係選自氫、-C(=0)-R4、-S(=〇)2-r4 及 _c(=〇)_〇r4， 其中R為cU6烧基。 依另一具體例，本發明化合物係以代表，其中之… 錢自笨基、㈣基H基及“基，其中該^可進 -步視情況以一或多個選自C1.6燒基、齒化之C"烧基、 N022、toCF3、C1·6烧氧基、氣、氟、漠及峨基之基取代； R為氧；日 R3係選自氫、-C(=0)-R4、-S卜n 4 其中 。 )2'R"-C(=〇)-°-R 5 二：具體例’本發明化合物係以式1表示，其中μ k自本基、2-1苯基、3_氟苯基、‘ 3-吡啶美」 、 鼠本基、2-吡啶基、 土、4-°比咬基、1，2,3-P塞二唾 4 、 唑基； 主_4-基、4-嘍唑基及5-嗒 R2 Λ& Ar 雨氧；且 S〇0)2_CH3 及 _C(=0)_0- R 係選自氫、-C(=0)-CH3、 CH3。 需 了解當本發明化合物含一或多個對掌性中心時，本發 98327.doc -15 - 200530184 = 存在有且可單離成對映體或非對映體形式或今 4疋&物。本發明包含式I化合物之任何可能之對為 “ 戈一合物。本發明化合物之光與 /舌性悲可藉例如消旋物 予 ^… 月疋物之對旱性層析分離、自光學活性起 始物，成或藉後述程序為主之不對稱合成法製備。 亦需了解本發明某些化合物可存在為幾何異構物例如歸 、：及ζ異構物。本發明包含式1化合物之幾何異構物。 又需了解本發明包含式ί化合物之互變體。 亦需了解本發明某些化合物可存在為溶劑化態例如水人 態以及非溶劑化態。又需了解本發明包含式τ化合物之戶: 有此溶劑化態。 本發明範圍内亦包含式！化合物之鹽類。通常，本發明 化合物之醫藥可接受性鹽可使用本技藝悉知之標準料獲 得，例如藉使充分鹼性之化合物例如烧基胺與適宜酸^ HC1或乙酸反應’獲得生理可接受性陰離子。亦可能藉— 當虿之鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或烷醇鹽（如乙醇鹽或 甲醇皇）或適§之驗性有機胺（如膽驗或葡胺），於水性介質 中處理具有適宜酸性質子如羧酸或酚之本發明化合物，接 著藉慣用之純化技術製造對應之鹼金屬（如鈉、鉀或鋰）或 驗土金屬（如弼）鹽。 依其一具體例，上述式I之化合物可轉化成其醫藥可接 文性鹽或溶劑化物，尤其是酸加成鹽如鹽酸鹽、氩溴酸 鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、 檸檬酸鹽、Τ烷磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。 98327.doc 16 200530184 本毛月之新穎化合物可用於治 ^ ^ ^ ^厣尤其疋各種疼痛病況

之，口療如k性疼痛、神經性疼 I m m ,, „ A/. 、 〜性疼痛、癌症疼痛、 口風濕性關郎炎…起之疼痛 场碩痛、臟腑疼痛等。但此 列不應不代表唯一。 本發明化合物可用作為务庐 μ 料馬免反5周即劑，尤其是用於自動免 疫疾病如關節炎、用於植皮、 裔Β移植及類似手術需求、 用於膠原性疾病、各種過敏、 用作為抗腫瘤劑及抗病毒 劑。 本么月化合物可用於其中持續或關聯有類鴉片受體之退 化或功能失調之疾病狀態t。此可包含㈣本發明化合物 之同位素標言己之變體於診斷技術及顯影應肖中如陽電子放 射局部X射線照相術（PET)。 本發明化合物可用於治療腹瀉、㈣、焦慮及麗力相關 之失調如外傷後壓力失調、驚恐失調、普遍性焦慮失調、 社群驚恐症及迫害妄想症、尿失禁，、各種經期疾 病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸失調如便秘、官能性胃腸失 調如刺激性腸徵候群及官能性消化不良、帕金森症及其他 運動失調、外傷性腦損傷 '中風、心肌梗塞後之心臟保護 作用、脊髓損傷及藥物上瘾，包含治療酒精、尼古丁、搞 片及其他藥物濫用及用於交感神經系統失調例如高血壓。 本發明化合物可使用作為一般麻醉及追蹤麻醉看護期間 之止痛劑。不同性質之藥劑組合經常可用以達成維持該止 痛狀態所需之平衡效果（如健忘、止痛法、肌肉鬆弛及鎮 定作用）。此組合中包含吸入止痛劑、安眠藥、解焦慮 98327.doc 200530184 劑、神經肌肉阻斷劑及類鴉片。 亦包含在本發明範圍内者為任一上述式〗化合物用於製 造治療上述任一症狀之醫藥之用途。 本發明又一目的係有關一種治療患有任何上述病況之個 體之方法’該方法為對需要該治療之病患投予有效量之上 述式I化合物。 因此，本發明提供用於治療之上述式I化合物或其醫藥 可接受性鹽或溶劑化物。

本發明另一目的係提供上述式I化合物或其醫藥可接受 |±鹽或其〉谷劑化物在製造用於治療用途之醫藥上之應用。 本务明，兄明書中，”治療”亦包含，，預防"，除非另有相反 之特定指示。名詞，，治療”及”治療性”據此應同為正確者。 么月内各中名，〉台療”又包含投予有效量之本發明化合 :以減輕出現前之疾病狀態、急性或慢性或復發病況。此 =義亦已3預m療用以預防復發病況及對慢性失調之

本發明化合物可用％、Λ 病況包 背部疼 物J用於治療，尤其式治療各種劣 含（但不限）慢性疼痛、袖 爛砷經性疼痛、急性疼痛 痛、癌症疼痛、及臟腑疼痛。 中，本發明化合物可以習知醫 口服、皮内、皮下、局 靜脈内、硬膜内、鞘内、腦室 再溫血動物如人類之治療 藥組合物藉任何路徑投藥， 邛、鼻内、腹膜内、胸内、 内及藉，主射至關節内投藥。 靜脈内或肌 依本發明之一具體例 投藥路徑可為口服、 98327.doc -18- 200530184 肉内投藥。 。劑$將隨投藥路徑、疾病嚴重性、病患年齡及體重及一 /人酉師在對特定病患以最適當情況決定個體療程及 劑量時所考量之其他因素而異。 十對由本毛明化合物製備醫藥組合物，惰性、醫藥可接 又/·生u可為固體或液體。固態製劑包含粉劑、錠劑、可 分散顆粒劑、膠囊、藥囊及栓劑。 回體載劑可為-或多種物質，其亦可作為稀釋劑、矯味 劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或鍵劑崩解劑；其 亦可為包囊物質。 粉劑中之载劑為細分散固體’其為與本發明之細分散化 合物或活性成分之混合物。錠劑中之活性成分與具有必要 黏合性質之載劑以適當比例混合並壓縮成所需形狀及大 對製備栓劑而言，低熔點蠟如脂肪酸甘油酯與可可奶油 之混合物先融解且將活性成分藉例如攪拌分散於其中。融 熔之均勾混合物接著倒入適宜大小之模具中並冷卻及固 化0 適宜載劑包含碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果 膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素 納、低k點％^、可可奶油等。 、 組合物-詞亦欲包含以包囊物質如可提供其中活性成分 (含或不含其他載劑）被與其相關之載劑包含之膠囊之載劑 調配活性成分者。類似地，亦包含藥囊。 98327.doc -19- 200530184 錠劑、粉劑、藥囊及膠囊可作為適合口 肌叔樂之固體劑 型使用。 液歸物包含溶液、懸浮液及乳液。例如活性化合物 之殺菌水或水-丙二醇溶液可為適合非經腸道投藥之液體 製劑。液體組合物亦可為調配於水性聚乙二醇溶液容 液。 办次之'公 口服投藥之水溶液可藉溶解活性成分於纟中且若需要添 加適宜著色劑、績味劑、安定劑及增稠劑而製備。口服使 用之水性懸浮液可藉由將微細活性成分與黏性物質如天狹 合成膠、樹脂、甲基纖維素、叛甲基纖維素納及醫藥調配 領域悉知之其他懸浮劑一起分散於水中而製得。 視投藥模式而定，該醫藥組合物較好包含"5%至 —(重量百分比)’更好〇. i 〇至5〇%w之本發明化合二 所有重i百分比均基於組合物總重計。 *本發明實務之治療有效量可制已知標準，包含個別病 2年齡、體重及反應、及本文所說明之欲治療或欲預防 之疾病而由熟知本技藝者加以決定。 本發明之範圍中係使用上述式 製造用之用途。 。化合物供醫藥之 亦為本發明範圍中者為式τ 疼痛之醫藥之用途式之任-化合物用於製造治療 況包另共者為式1之任—化合物供製造治療各種疼痛病 疚/、(但不限）慢性㈣、神經I疼痛、急性，疼痛、背部 、嗝、癌症疼痛及臟腑疼痛之醫藥之用途。 98327.doc -20- 200530184 本發明另依目的為 法，5亥方法係對需要該 合物。 治療罹患上述任一病況之標地之方 治療之病患投予有效量之上述式I化 另外，本發明提供一種包括式 ，一^ …A / 口 1 性鹽，以及醫藥可接受性載劑之醫藥組合物— 尤/、I發明提供—種包括式1化合物或其醫藥可接受 性鹽，以及醫藥可接受性載劑，供治療尤其是治療疼痛之 醫樂組合物。 另外’本發明提供一種用於上述任一病況之包括式工化 合物或其醫藥可接受性鹽，以及醫藥可接受性載劑之醫藥 組合物。 本發明另一目的係提供一種製備式I化合物之方法。 依本發明之一具體例係提供一種製備下式〗化合物之方 法’包括：

使下式II之化合物與X-R3或Rl〇_R3反應； 98327.doc -21 - 200530184

π 其中X為鹵素； R1係選自C6-10芳基及（：2_6雜芳基，其中該c6_10芳基及c2_6 雜芳基均視情況以一或多個選自-r、·Ν〇2、、-C1、 -Βι*、-I、-F、-CF3、-C(=〇)R、_c(=0)0H、-NH2、-SH、 -NHR、_NR2、-SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、 -OH、_C(=〇)〇R、_C( = 0)NR2、_NRC(=0)R 及 _NRC(=0)_ OR之基取代，其中R係獨立為氫或CN6烷基； R係選自Ci-3烧基及氫；且 R3 係選自-C(=0)-R4、-S(=〇)2-r4及-c(=0)-0-R4，其中 之R4係選自-Η、C"烷基、c2_6烯基及(32.6炔基。 依本發明另一具體例係提供一種製備下式〗化合物之方 法，包括： 〇

R2 n、r3 R1」 98327.doc -22- 200530184 使下式III之化合物與Ri-CHO反應； 〇

R3 III 其中R1係選自c6-10芳基及c2-6雜芳基，其中該^芳基 及Cm雜芳基均視情況以一或多個選自、_〇R、 -Cl、-Br、·ΐ、 -SH、，HR、 -CN、-〇H、 -F、-CF3、 -NR2、_SR -C(=0)0R 、 -C(=0)R、_c卜〇)〇H、_Nh2、 、-so3h、_s〇2R、_s(=〇)R、 -c(=〇)nr2、_nrc(=0)r 及 _NRC卜〇)·οκ之基取代，其中R係獨立為 r2係選自CN3烷基及氫；且 氫或CU6烷基 ^係選自-C(=0)-R4、-S(=0)2H_c(=〇) 〇 r4，其中 之尺4係選自-Η、C,_6烷基、C2_6烯基及C26炔基。 依本發明另一具體例係提供一種製備下式丨化合物之方 法，包括：

98327.doc 23- 200530184 下式V之化合物或其酯反應；

使下式ιν之化合物與

其中R1係選自ce-10芳基及雜芳基，其中該^1〇芳基 及2-6雜芳基均視情況以一或多個選自_R、-N〇2、_〇R、 Cl、 -Br、-I、-F、-CF3、-C(=〇)r、_C(=〇)OH、_Nh2、 -NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、 -CN 、 、-OH、-C(=〇)〇R、-C(=0)NR2、_NRC(=〇)R 及 〇)-〇R之基取代，其中R係獨立為氫或Cu烷基； R2係選自CN3烷基及氫；且

R3 係選自 丫( = 〇)14 …S( = 〇)2-R4 及 _c( = 〇)_〇_r4，其中 之R4係選自-H、CN6烷基、c2_6烯基及c2_6炔基。 尤其’本發明化合物及供其製備用之中間物可依據如反 應圖U中列舉之合成路徑製備。 98327.doc -24- 200530184 反應圖

MeO

Br P(OMe)3

Br2

NaOH

中間物2 中間物3 中間物4

氯甲酸異丁酯 Et3N, Et2NH

1.TFA, CH2CI2 2. PhCHO, NaBH(OAc)3^ 1，2-二氣乙烧 boc 中間物5 ο

中間物6

Na2C03, Pd(PPh3)4 甲装 /Et0H/H20 ΌΝΗζ Ο

98327.doc -25 - 200530184 反應圖2

化合物1 〇

化合物2

R1-CHO NaBH(OAc)3 DCE 反應圖3

or R1CH2CI K2C03, DMF

化合物3 R1 = 2-^ σ定基 化合物4 R1 =3 - °比σ定基 化合物5 R1 =4-吼σ定基 化合物6 : R1 = 化合物7 : 化合物8 : R1 = 化合物11 : R1 化合物12 : R1 1，2,3-嘧二唑-4-基 5 - p塞σ坐基 4-嘍唑基 =2-氣苯基 =3-氟苯基 化合物13 : 1^=4-氟苯基 98327.doc -26- 200530184 反應圖4

化合物1

化合物9 1 反應圖5 Ο

，〇γα 〇 2n, Toluene k 2.三氟乙酸 ch2ci2

化合物10 據此，本發明提供_種下式VI之化學中間物，其醫藥。 接受性鹽、非立體異構物、對映體或其混合物·· ” 98327.doc -27- 200530184

其中R2係選自CN3烷基及氫； R 係選自-C(=0)-R4、-S(=0)2-r4 及-c(=〇)_〇 ，其中 之R係選自_H、Cu烷基、C2-6烯基及c26炔基；且 R5係選自氫及-c(=o)-o-cN6烷基。 生物評估 本發明化合物發現在溫血動物如人類中對δ受體且有活 性。尤其是本發明化合物發現為有效之5受體配位體。其 中體外分析證明該等意外之活性，尤1 兀具疋有關在大鼠腦功 能分析及/或人類δ受體功能分析中所證明之激動劑效力及 效率。此特徵可能與體内活性有關且與結合親和性未必有 線性關聯。該等體外分析中，試驗化合物董“受體之活性 且獲得一決定特定化合物對δ受體之選擇性活性。本說 明書中，IC5。通常代表標準放射活性U受體配位體中50% 置換時所觀察之化合物濃度。 該化合物對_受體之活性亦以類似分析測量。 體外模型 細胞培養物 98327.doc -28· 200530184 表現經選殖之人類/c、δ及μ受體且具新黴素抗藥性之人 類293S細胞在37°C及5% C〇2中於懸浮液中於含無鈣之 DMEM 10% FBS、5% BCS、0.1% Pluronic 168及 600微克 /毫升遺傳基因素之搖晃瓶内生長。

大鼠腦予以稱重並於冰冷卻之PBS(含25 mM DETA，pH 7_4)中洗務。腦以多轉子於冰冷卻之溶胞緩衝液mM

Tds，pH 7·0、2·5 mM EDTA，恰在使用前自 0.5 μ 於 DMSO :乙醇之原料液中添加苯基甲基磺醯氟至〇·5 mM)中 均質化30秒。 細胞膜製備

細胞予以粒片化並再懸浮於溶胞緩衝液（5() mM Tris，pH 7·0、2·5 mM EDTA，恰在使用前自〇·ι μ於乙醇之原料液 中添加PMSF至0.1 mM)中，在冰上培育15分鐘，接著以多 轉子均質化30秒。懸浮液以1000 g(最大）在4。〇旋轉1〇分 4里。上澄液保存在冰上且粒片如前述再懸浮及旋轉。得自 兩次旋轉之上澄液予以合併並在46,〇〇〇 g(最大）旋轉3〇分 鐘。粒片再懸浮於冷卻之丁ris緩衝液（5〇 m M Tris/Cl，pH 7.0) 中並再度旋轉。最終粒片再懸浮於細胞膜緩衝液（5() mM Tris，0.32 Μ蔗糖，PH 7.0)中。整數份（1毫升）於聚丙烯試 管中於乾冰/乙醇中冷卻且使用前儲存在_7(rc。藉以十二 烧基硫酸鈉改質之羅利（L〇wry)分析測定蛋白質濃度。 結合分析 細胞膜在37。〇解凍，於冰上冷卻，通過25-規格之針3次 並稀釋入結合緩衝液（50 mM Tris、3 mM MgCl2、1毫克/毫 98327.doc -29- 200530184 升 BSA(Sigma A-7888)，pH 7·4，其經 0.22 m 濾紙過濾後儲 存在4 °C，且若該細胞膜係衍生自組織（大鼠、小鼠、猴 子’無D T T)則於其中添加新鮮之5微克/毫升抑吹酶、1 〇 μΜ bestatin、10 μΜ diprotin A)中。整數份1〇〇微升添加至 冰冷之含100微升適當放射配位體及1〇〇微升各種濃度試驗 化合物之12x75毫米聚丙稀試管内。分別在無及有納 諾松（naloxone)之下測定總結合（TB)及非特異結合（NS)。 試管進行渦流，並在25 °C培育60-75分鐘，隨後内容物快 速真空過濾並以約12毫升/試管冰冷之洗滌緩衝液（5〇 mM Tns，pH 7·0、3·0 mM MgCl2)洗滌通過於〇·ι%聚伸乙基亞 胺中預浸潰至少2小時之GF/B濾紙（Whatman)。濾紙於含6-7宅升閃燦流體之微安親中浸潰至少12小時後，以/5計數器 測量留在濾紙上之放射活性（dpm)。若該分析設定於96-格 深洞盤時，該過濾在96_格!>^1-浸潰之單濾紙上進行，其以 3x1毫升洗滌緩衝液洗滌並在55七烘箱乾燥2小時。濾紙盤 在添加50微升MS-20閃爍流體/洞後，於TopCount (Packard)中計數。 功能分析 藉由測.定化合物受體複合物活化GTP結合至該受體所偶 合之G-蛋白質之程度而測量該化合物之促效劑活性。在 GTP結合分析中，GTP[7]35S與試驗化合物以及得自可表現 該選殖人類類鸦片受體之HEK-293S細胞之細胞膜或得自 均質化大鼠及小鼠腦之細胞膜混合。該等細胞膜令促效劑 劑可刺激GTP[7]35S結合。自劑量·反應曲線測定化合物之 98327.doc 200530184 ECw及Emax值。由δ促效劑納催吲哚（naltrindole)之劑量反 應曲線發生右移而確認激動劑活性經由δ受體調節。該Emax 值相關於標準δ激動劑SNC80而測定，亦即，高於ι〇0%之 化合物為比S N C 8 0具有更佳效率之化合物。 大鼠腦GTP之程序 大鼠腦細胞膜在37°C解凍，通過25-規格鈍頭針3次並稀

釋於 GTPyS 結合液（50 mM Hepes、20 mM NaOH、1〇〇 mM

NaCn、1 mM EDTA、5 mM MgCl2, pH 7.4，新鮮添加： ImM DTT、0.1% BSA)。細胞膜稀釋最終添加12〇 μΜ GDP。自以適當量細胞膜蛋白質（2〇微克/洞）及ι〇〇〇〇〇_ 130000 dpm 之 GTP735S/洞（0.11-0.14 nM)中進行之 10_ 點劑 量反應曲線計算化合物之ECw及Emax。在3 μΜ SNC-80不 存在及存在下測定基準及最大刺激結合度。 數據分析 以TB-NS汁异特異結合（SB)且在各種試驗化合物存在下 之SB表不為與對照組SB之百分比。自對數作圖或曲線套 入程式如 Ligand GraphPad Prism，sigmaPlot或 ReceptorFit 計异特異地置換結合之放射配位體中對配位體之值及

Hill係數（nH )。自Cheng-Prussoff程式計算&值。對以至少 三個置換曲線中試驗之配位體紀錄ICsg值、&及心之平均 + S.E.M. ° 基於上述分析測量，發現本發明化合物其對人類5受體 活化。通常，本發明大部分化合物對人類5受體之iCm值一 般在〇·22 nM-2.34 nM之範圍内，且平均為〇·98 nM。該等 98327.doc -31 - 200530184 口對人類δ受體之EC5〇m一般分別在4·45 nM_i55 η及6:98 _之範圍内。本發明化合物對人類…受體 之『般分別在84 ηΜ-7200應及49 ηΜ_ΐ8〇〇碰之範圍 内0 受體飽和實驗 藉由以適當放射配位體在為所評估之以之〇2至5倍濃度 下(若所需之放射配位體量適當則可高達1〇倍)對細胞膜進 行結合分析而測定放射配位體以值。該特異放射配位體結 合表示為毫微莫耳/毫克細胞膜蛋白質。依據單部位模型 自特異結合（Β )對個體之不含（F )放射配位體η Μ之非線性套 入獲得得自個別實驗之Κδ值及Bmax。 使用Von Frey試驗之機械異痛感之測定 使用Chaplan等人（1994)所述之方法在08:〇〇至16:〇〇小時 之間進行試驗。大鼠置於塑膠玻璃籠中，其上端具有金屬 網使其爪可接近底部，並使其習慣10_15分鐘。試驗區域 為中疏左後爪，避免較不敏感之足肉趾。該爪接觸以對數 增加硬度之一系列8 Von Frey毛髮（0.41、〇·69、1.2〇、 2.04、3.63、5.50、8.51 及 15.14 克；Stoelting，ill， US A)。該von Frey毛髮自該金屬網板底下垂直於該職、表面 以足夠力道施用，而使其略朝該爪彎曲，並保持約6_8 秒。若爪尖銳地抽回則註記為陽性反應。移除毛髮後立即 退縮亦視為陽性反應。走動視為不明確反應，且此例中重 複該刺激。 試驗方式 98327.doc -32- 200530184 對FCA-處理組在手術後第i天試驗該動物。使用 Dixon(1980)之上-下方法測定5〇%抽回閥值。以2〇4克毛髮 (該系列之中間值）起始試驗。通常以連續方式提出刺激， 無論是增高或減低。對最初選擇之毛髮無爪抽回反應中， 提出更強之刺激；在爪抽回事件中，選用較不硬之毛髮。 藉此方法之最佳閥值計算在相當鄰近5〇%閥值附近需要6 個反應，且當反應發生之第一次變化時，開始計算該等6 個反應，例如該閥值首先交叉。當閥值落在刺激範圍之外 時，分別指定為15.14(正常敏感度）或〇·41(最大異痛感 陽性及陰性反應之所得圖形使用該約定製表，χ=未抽回； 〇=抽回，且使用下式内插獲得5〇%抽回閥值： 50%克閥值=1 〇(Xf+k5 )/1 〇,〇〇〇 其中Xf-所用之最後von Fred毛髮之值（對數單位” 對陽 性/陰性反應圖形所表列之值（得自Chaplan等人（1994));及 δ =刺激之間之平均差異（對數單位）。此處δ==〇·224。

Von Fred閥值依據Chapian等人（丨994)轉化成最大可能效 果之百分比（％ MPE)。下列方程式用以計算％ MpE ·· 100 試驗物質之投藥 進行v〇n Fred試驗前，大鼠注射試驗物質（皮下、腹膜 内、靜脈内或口服），試驗化合物投藥與v〇n价以試驗之間 之日卞間隨試驗化合物性質而異。 扭曲試驗 98327.doc -33- 200530184 當於小鼠中以腹膜内投予 接著將延伸其身懸成典型圖形::=!收縮。該等 述之移動經常較不會觀察到且所選擇之藥物作為潛在良好 之推薦藥物。 习忭马旧在艮好 僅在下列元素存在時，認為 物夫銘叙.ΠΓ北Μ 1 兀王且典型的扭曲反射：動 移動’下月略彎下·可_疚 j規察到兩爪摭方位。此分析 中’口服投予1_1〇〇微莫耳/公斤 .^ c ^ 、斗A斤之本發明化合物後，證明 對扭曲反應有明顯抑制作用。 ⑴溶液製備 19·88¾升蒸館水中以獲 AcOH。該溶液接著混 乙酸（AcOH) : 12〇微升乙酸添加至 得最終體積20毫升之最終濃度〇 6% 合（涡流）並準備注射。 標準程序溶於最適宜 化合物（藥物广製備各化合物並依據 載劑中。 (ii) 溶液投藥 武驗則20、30或4〇分鐘（依據化合物類別及其特性而 定）’化合物（藥物）經口服、腹膜内㈣、皮下（sc)或靜 脈内㈣以10毫升/公斤(考慮小鼠平均體重)投藥。當化合 5微升體積。 職’該Ac0H立即對兩部位以10毫升/公斤以腹膜内 投藥（ΐ·ρ·)(考慮小鼠平均體重）。 (iii) 試驗 對動物（小鼠）觀察20分鐘並註記⑼起（扭曲反射）次數並 98327.doc -34- 200530184 在只驗結束時編韓。」、α4 ^ 乳、准持在具有接觸床墊之個別，’鞋 ▲内 叙同日寸觀察總計4隻小鼠·· -個對照組及三個 藥物投藥組。 對焦慮及似焦慮適應症而t，在大鼠中geiier_seif如衝 犬武驗中建立效力。 對g此性月腸失調適應症而言，可在—h〇 sv等人 於吳國生理學-胃腸及肝臟生理學期刊，加⑺似〇7_16, 2002年2月所述之分析中於大鼠中建立效力。 其他體内試驗方式 個體及飼養

Naive雄性史帕合達利（Sprague叫^^)大鼠（m_2⑼克） 以每組5隻飼養於溫度控制室（22^，4〇_7〇%溼度，12_小 時亮/暗）中。在循環之亮期期間進行實驗。動物自由飲水 及取食並在數據獲取後立即殺死。 樣品 化合物（藥物）試驗包含未接受任何處置之大鼠組及以大 腸桿菌脂多糖（LPS)處理之另一組。對Lps_處置實驗而 言，四組注射LPS，四組之一接著以載體處理而其他三組 庄射藥物及其載體。包含五組大鼠進行第二組實驗；其均 未接叉LPS處置。該naive組未接受化合物（藥物）或載體； 其他四組以載體並以或不以藥物處置。該等進行而測定藥 物可歸因於USV降低4起之解焦慮或鎮定效果。 LPS投藥 處置前使大鼠習慣於實驗室15-20分鐘。藉投予Lps(格 98327.doc -35- 200530184 蘭氏陰性大腸桿菌亞型0U1:B4之内毒素，sigma)。 LPS(2.4微克）以1〇微升體積，使用標準趨觸性手術技術在 異氟烷麻醉下以腦室内（i c v)注射。耳間之皮膚在嘴侧下 壓並縱向切下約1公分以暴露出頭蓋骨表面。藉座標決定 刺穿部位：前囪後0·8毫米、距人字縫尖（矢狀縫合）側1.5 笔米（左）及側室中頭顱表面下5毫米（垂直）。以藉聚乙烯管 ( 公分）連接至100微升Hamilton針筒之長5毫米 之殺囷不銹鋼針（26_G 3/8)注射LPS。由切割針（20-G)製得 之4¾米基子覆蓋其上並藉石夕膠固定至該％ 4針上以產生 所需5毫米深度。 LPS注射後，針維持在該處又1〇秒以使化合物擴散，接 者移開。縫合切口，並使大鼠回至其最初籠中並在試驗前 使其休息最少3.5小時。 空氣吹入刺激之實驗設定 LPS注射及化合物（藥物）投藥後，大鼠維持在實驗室

中。試驗時，移開所有大鼠並放置在實驗室外。一次使 隻大鼠進入試驗之實驗室並置入透明盒（9χ9χΐ8公分）中 其接著放置於隔音之通風立方盒中，尺寸62(w)xh(d 46(h)公分（BRS/LEV，⑽公司）。經由〇32公 空氣輸出f嘴遞送之空氣吹入藉可具有线吹a固定持: 期（0.2秒）且每1〇秒丨次吹入之頻率之固定強度之系〔 ㈧rStlm，聖地牙哥儀器公司）控制。最多投入1〇次吹^ 或直至開始發出聲音，看何者先出現。第一次空氣吹入4 吕己為s己錄起始點。 98327.doc * 36 - 200530184 超音波記錄之實驗設定 使用放置在各立方盒内之麥克風（GRA.S.聲音及擺動，

Vedbaek，Denmark)並藉 LMS(LMS CADA-X 3.5B，數據獲 取追蹤器，Troy，Michigan)軟體記錄發出聲音1〇分鐘。記 錄0及32000 Hz間之頻率，保存並藉相同軟體（LMS cADA- X 3.5B，時間數據處理追縱器AupA(使用者程式及分析》 分析。 化合物（藥物） 所有化合物（藥物）之pH均調節在65與75之間並以4毫升 /公斤體積投藥。化合物（藥物）投藥後，動物回到其最初籠 中直至試驗開始。 分析 A由系學及復里葉（Fourier)分析進行記錄以過 濾（20-24 kHz之間）並計算相關參數。數據表示為平均 土SEM。使用T-試驗評估統計學有意義值供未處置及[μ處 置大鼠間比較，且進行單向AN〇VA接著進行叫刪心多次 比較試驗（P〇St-h〇C)用於估算藥物效率。各組間之差異在 最小p值別_05時視為有意義。實驗最少重複2次。 實例 本發明以下列實例更詳細 純化、分析及生物試驗本發 並不用於限制本發明。 敘述’該等實例係敘述製備、 明化合物之方法，但該等實例 T間物1:4-[(二甲氧基膦酿基）甲基]苯f酸甲輯 含Μ漠甲基)苯甲酸甲醋⑴.2克，49毫莫耳)及亞鱗 98327.doc -37- 200530184 甲酯（25毫升）之混合物在N2中回流5小時。與甲苯共蒸顧 移除過量之亞Θ酉文一甲®曰’獲得定量產率之中間物1。1Η

NMR (CDC13) δ 3·20 (d，2Η，J = 22Hz，CH3)，3.68 (d，3Η，J =10.8 Hz，OCH3)，3.78 (d，3H，J = 11.2 Hz，OCH3)，3.91 (s， 3H，OCH3)，7·38 (m，2H，A卜H)，8.00 (d，2H，J = 8.0 Hz，Ar- H)。 中間物2 ·· 4-(4-甲氧基擬基·亞苄基）-σ辰咬叛酸第三丁酯 在-78°C下，於含中間物1之無水THF(200毫升）溶液中滴 加二異丙基酿胺鋰（32.7毫升，ι·5 Μ於己烧中，49毫莫 耳）。使反應混合物升溫至室溫，接著添加Ν-第三丁氧基羰 基-4-哌啶酮（9.76克，49毫莫耳，溶於1〇〇毫升無水丁町 中）。12小時後，反應混合物以水（300毫升）終止反應，且 以乙酸乙酯（3x300毫升）萃取。合併之有機相以MgS04脫水 且蒸發，獲得粗產物’該產物以快速層析純化，獲得白色 固態中間物2(5·64克，35%)。IR (NaCl) 3424，2974，2855, 1718，1688，1606，1427, 1362，1276 cm·丨；iH NMR (CDC13) δ 1.44(s，9H)，2.31 (t，J = 5·5 Hz，2H)，2·42 (t，J = 5·5 Hz， 2H)，3·37 (t，J = 5·5 Hz，2H)，3·48 (t，J = 5·5 Hz，2H)，3.87 (s，3H，OCH3)，6.33 (s，1H，CH)，7·20 (d，J = 6.7 Hz, 2H，

Ar-H)5 7.94 (d5 J = 6.7 Hz5 2H5 Ar-H); 13C NMR (CDC13) δ 28.3, 29·2, 36.19, 51.9，123.7，127.8，128·7，129.4，140.5, 142.1，1 54.6，1 66·8 ο 中間物3 : 4_溴-4-[溴-(4-甲氧基羰基-苯基）_甲基卜哌啶4-羧酸第三丁酯 98327.doc -38- 200530184 在〇°C下，於含中間物2(5.2克，16毫莫耳）及K2C03(1.〇 克）之無水二氣甲烧（200毫升）混合物中添加含溴（2.9克， 18毫莫耳）之30毫升CH2C12溶液。室溫下1.5小時後，使過 濾、KWO3後之溶液冷凝。殘留物再溶於乙酸乙酯（2〇〇毫升） 中’以水（200毫升）、〇·5 M HC1(200毫升）及食鹽水（200毫 升）洗務，且以MgS〇4脫水。移除溶劑獲得粗產物，使該 產物自甲醇再結晶’獲得白色固體令間物3(6 〇7克， 78%)。IR (NaCl) 3425，2969，1725，1669，1426，1365, 1279, 1243 cm.1;咕 NMR (CDC13) δ 1.28 (s，9H)，1.75 (m， 1H)，1.90 (m，1H)，2·10 (m，2H)，3.08 (br，2H)，3·90 (s，3H， OCH3)，4.08 (br，3H)，7.57 (d，J = 8·4 Hz，2H，Ar-H) 7.98 (d，J = 8.4 Hz，2H，Ar-H); 13C NMR (CDC13) δ 28.3, 36.6, 38.3，40.3，52.1，63.2，72.9，129.0，130.3，130.4，141·9, 154.4, 166.3。 中間物4 : 4_[溴-(4-羧基-苯基）_亞甲基卜哌啶羧酸第三 丁酯 含中間物3(5.4克，11毫莫耳）之曱醇（3〇〇毫升）及2() M NaOH( 100毫升）溶液在40 C加熱3小時。以過濾收集固體， 且真空乾燥隔夜。經乾燥之鹽溶於4〇%乙腈/水中，且使用 濃HC1調整至pH 2。以過濾分離出白色粉末狀中間物4(3.8 ^^87〇/〇)〇^HNMR (CDC13)M.45 (s5 9H5 tBu)5 2.22 (dd5 J=5.5 Hz，6·1 Hz，2H)，2.64 (dd，J = 5.5 Hz，6.1 Hz，2H)， 3.34 (dd，卜 5·5 Hz，6·1 Hz，2H)，3.54 (dd，J = 5.5 Hz，6」

Hz，2H)，7.35 (d，J = 6.7 Hz，2H，Ar-H)，8.08 (d，J = 6.7 Hz 98327.doc -39- 200530184 2H, Ar-H);丨3C NMR (CDC13) δ 28.3，31_5，34 2 ’ · · 0 · 115.3, 128·7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170 3。 中間物5 : 4-[溴-(4-二乙基胺基甲醯基-苯基）_亞甲基】旅 啶-1-羧酸第三丁酯 在-20°C下，於含中間物4(1.0克，2.5毫莫耳）之無水一氯 甲烷（10毫升）溶液中添加氯甲酸異丁酯（450毫克，3 3毫莫 耳）。-20°C下20分鐘後，添加二乙胺（4毫升），且使反應升 溫至室溫。1 ·5小時後，蒸發溶劑且將殘留物分配於乙酸 乙酯及水之間。有機相以食鹽水洗滌且以MgS〇4脫水。移 除溶劑獲得粗產物’該產物以快速層析純化，獲得白色針 晶中間物 5(800宅克 ’ 73%)。IR (NaCl) 3051，2975，1694, 1633, 1416, 1281, 1 168, 1 1 15 cm'1; ]Η NMR (CDC13) δ 1.13 (br，3H，CH3)，1.22 (br，3H，CH3)，1·44 (s，9H，‘），2.22 (t， J = 5·5 Hz，2H)，2.62 (t，J = 5_5 Hz，2H)，3.33 (m，4H)，3.55 (m，4H)，7.31 (d，J = 8·0 Hz，2H，Ar-H)，7.36 (d，J = 8·0 Hz， 2H，Ar-H); 13C NMR (CDC13) δ 12.7，14.13，28.3，31.5, 34.2，39.1，43.2，79.7，115.9，126.3，129.3，136.8，137.1， 140.6, 154.6, 170.5。 中間物6 : 4-[溴-(1-苯基甲基）-4_哌啶亞基甲基】-N，N-二乙 基苄醯胺

98327.doc -40- 200530184 於含中間物5(1.0克，2.2毫莫耳）之二氯甲烷（15毫升）溶 液中添加三氟乙酸（2·2毫升’ 22.6毫莫耳）。使反應在室溫 下攪拌隔仪，接著以氫氧化鈉水溶液（丨Ν)洗滌。有機層再 經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮，獲得黃色固體（644毫克， 88%)。將該黃色固體溶於丨，2-二氯乙烷（15毫升）中，且添 加苯醛（0_32毫升，3.1毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（661 宅克，3 · 1耄莫耳）。在室溫下攪拌隔夜後，反應以二氯甲 烷稀釋且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以三份二氣甲 烧洗滌’合併之有機萃取液經脫水（MgS〇4)、過渡且濃 縮。獲得定量黃色發泡體之中間物6。 中間物了：‘丨^气乙醯基胺基丨苯基卜舡哌啶亞基甲基卜…… 二乙基-苯醯胺

於含中間物5(5.04克，11.2毫莫耳）之瓶中添加甲苯（1〇〇 毫升）、乙醇（100毫升）、2.0 Μ碳酸鈉（3 5毫升，70毫莫耳） 及4f-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼雜環戊_2_基）乙醯替苯 胺（4.39克，16.8毫莫耳）。溶液經除氣20分鐘，接著添加 肆二本基鱗纪（1.28克’ 1.06¾莫耳）。反應混合物加熱至 90°C，且在氮氣中攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物，且以 乙酸乙酯稀釋殘留物。溶液以二份食鹽水洗條，有機層經 98327.doc -41 - 200530184 脫水（NazSO4)、過濾且濃縮。殘留物以〇%至ι〇〇〇/〇乙酸乙 酉旨/己烧之快速層析純化，獲得棕色固態經BOC-保護之中 間物。將固體溶於二氯甲烷（4〇毫升）中，且添加三氟乙酸 (10毫升）。反應在室溫下攪拌隔夜。緩慢添加飽和碳酸氫 鈉水溶液’直到氣泡停止為止。使層分離，有機層以一份 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再以一份食鹽水洗滌。有機層 經脫水（Na2S〇4)、過濾且濃縮，獲得棕色固態中間物 7(4.42克，98%)。（400 MHz，CDC13) δ 1.08-1.18 (m，3H)， 1.19-1.28 (m，3H)，2.12-2.16 (s，3H)，2.29-2.41 (m，5H)， 3.23-3.35 (m，2H)，3.47-3.59 (m，2H)，7.00 (d，J = 8.40 Hz， 2H)，7.11 (d，J = 8·20 Hz，2H)，7·29 (d，J = 8.20 Hz，2H)， 7.41 (d，J = 8·59 Hz，2H) 〇 中間物8 : 4_[(4-胺基苯基）[4-[(二乙基胺基）幾基】苯基】亞 甲基】-，1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯

於含中間物5(1 ·〇〇克，2_22毫莫耳）之甲苯（25毫升）及乙 醇（5毫升）溶液中添加4-胺基苯基硼酸鹽酸鹽（0.578克， 3.33毫莫耳）及2 M Na2S〇4(4.40克）。溶液以氮氣除氣20分 鐘，接著添加肆（三苯基膦）鈀（0.256克，0.222毫莫耳）。反 應加熱至90°C，且在氮氣中攪拌5小時。將反應冷卻至室 98327.doc -42- 200530184 溫，且濃縮混合物。殘留物以乙酸乙酯稀釋，且以二份食 鹽水洗滌。有機層經脫水（Na2S04)、過濾且濃縮。殘留物 以快速層析（50%至80%乙酸乙酯/己烷）純化，獲得黃色發 泡體中間物8(0.68克，66%)。4 NMR (400MHz，CDC13) S 1.08-1.18(m，3H)，1.19-1.29(m，3H)，1.47(s，9H)，2.26· 2.33(m，2H)，2.34-2.40 (m，2H)，3.22-3.36 (m，2H)，3.40-3·48 (m，4H)，3.48-3.60 (m，2H)，6·61 (d，J = 8·20 Hz，2H)， 6·88 (d，J = 8.40 Hz，2H)，7·12 (d，J = 8.20 Hz，2H)，7.30 (d，J = 8.20 Hz，2H) 〇 t間物9 : 4-[{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}(哌啶亞基）甲 基】苯基胺基甲酸甲酯

使氣甲酸甲酯（0·13毫升，174

98327.d0< 200530184 毫升）。反應在室；； 下攪拌二小時。緩慢添加飽和碳酸氫 鈉水溶液，接著使相分離。水層以二份二氯曱烷萃取。合 併之有機卒取液以一份食鹽水洗滌，再經脫水（Ν&2§〇4)、 過濾、且濃縮’獲得灰白色固態中間物9(〇·629克，86%)。 17 (m，3Η)，1.19-1.28 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.08-1 (m，3Η)，2_28-2.36 (m，4Η)，2.86-2.93 (m，4Η)，3.23-3.35 (m，2Η)，3·48-3.60 (m，2H)，3·77 (s，3H)，7.05 (d，J = 8.59 Hz, 2H)，7.12 (d，J = 8.20 Hz，2H)，7.28-7.33 (m，4H)。 化合物1 : 4-[(4-胺基苯基）（1-苄基哌啶_4-亞基）甲基卜N，〜 二乙基苄醯胺

於含中間物6(0.711克，1.61毫莫耳）之瓶中添加甲苯（25 毫升）、乙醇（5毫升）、2·〇 Μ碳酸鈉（3.2毫升，6.4毫莫耳） 及（4-胺基苯基）硼酸（0.419克，2·42毫莫耳）。溶液經除氣 20分鐘’接者添加肆二苯基膦把（0189克，〇·ι64毫莫 耳）。反應混合物加熱至90°C，且在氮氣中攪拌隔夜。真 空濃縮反應混合物，且以乙酸乙酯稀釋殘留物。溶液以二 份食鹽水洗滌，有機層經脫水（NazSCU)、過濾且濃縮。殘 留物以0 %至2 %甲醇/ 一氣甲烧之快速層析純化，獲得無色 發泡狀產物（0.360克，49%)。將化合物溶於二氣甲烧/乙峻 98327.doc -44- 200530184 之1:5混合物（20毫升）中，且在氮氣中添加4·〇毫升iM HCl/ 乙醚。濃縮溶液獲得化合物1(418克，49%)之鹽酸鹽。純 度（HPLC)〉99%。巾 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 1.11 (br t， J = 7-03 Hz，3H)，1.24 (br t，J 二 7·03 Hz，3H)，2.48-2.64 (m, 2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.22-3.37 (m? 4H)? 3.47-3.61 (m，4H)，4.37 (s，2H)，7.26 (d，J = 8.40 Hz，2H)，7.33-7.42 (m，6H)，7.44-7.60 (m，5H)。實測值：C，64·45; H，7·〇2; N， 7.52. C3〇H35N3Ox 2.5 HCl x 0.8 H20 計算值 c，64·44; H， 7.05; N，7.51% ° 化合物2 ·· 4_[[4-(乙醯基胺基）苯基】（1-苄基哌啶_4-亞基）甲 基】-N，N-二乙基苄醯胺

於含化合物1之鹽酸鹽（0.104克，0.198毫莫耳）及三乙胺 (84微升，0.60毫莫耳）之二氣甲烷（10毫升）溶液中添加乙 酸酐（20微升，0.21毫莫耳）。使反應在室溫下及氮氣中攪 拌20小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌且使層 分離。水層以三份二氣曱烷萃取，合併之有機萃取液經脫 水（NaaSO4)、過濾且濃縮。殘留物以10%至45()/。以晴/水（含 ο·ι%三氟乙酸）溶離之逆相層析純化。獲得產物之TFA鹽， 且經凍乾獲得無色固態化合物2(0.120克，1〇〇%)。純度 98327.doc -45- 200530184 (HPLC)>99%。^ NMR (400 MHz，CD3〇D) S 1.12 (br t，J =7.03 Hz，3H)，1.23 (br t，J = 7.03 Hz，3H)，2·1〇 (s 3H)， 2.40-2.54 (m，2H)，2.69-2.87 (m，2H)，3.05-3.17 (m 2H)， 3.24-3.34 (m，2H)，3.47-3.58 (m，4H)，4.34 (s，2H)，7 〇9 (d， J = 8_59 Hz，2H)，7.24 (d，J = 8.20 Hz，2H)，7.35 (a j = 8·40 Hz，2H)，7.46-7.55 (m，7H).實測值：c，6〇72; H， 5.82; N，5.96. C32H 37N3 〇2 X 1.7 TFA X 0.6 H2〇 計算值 c， 60.71; H，5.74; N，6.00% 〇 化合物3 : 4-{丨4-(乙酿基胺基）苯基】[i-(n比咬_2_基甲基）n底 啶-4-亞基】甲基卜N，N_二乙基苄醯胺

於含中間物7(0.549克，1.35毫莫耳二氣乙炫（4〇 毫升）溶液添加2-吡啶羧醛（0·21毫升，2·2毫莫耳）及三乙睡 氧基硼氫化鈉（0.486克，2.29毫莫耳）。反應在室溫下及氮 氣中攪拌。1 8小時後’反應以二氯曱烷稀釋且以飽和碳酸 氫鈉水溶液洗滌。水層以二份二氣甲烷洗滌，合併之萃取 液經脫水（NaaSCU)、過濾且濃縮。殘留物以1〇。/()至45%乙 腈/水（含0.1 %三氟乙酸）溶離之逆相層析純化。獲得產物之 TFA鹽，且經凍乾，獲得黃色固態化合物3(〇·520克， 61%)。純度（HPLC)>99%。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 98327.doc -46- 200530184 1·12 (br t，J = 7·03 Hz，3H)，1.23 (br t，J 二 6.25 Hz，3H)， 2.10 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 4H), 3.25-3.34 (m? 2H)? 3.35-3·46 (m，4H)，3.48-3.58 (m，2H)，4.50 (s，2H)，7.10 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7.25 (d，J = 8·40 Hz，2H)，7.36 (d，J = 8-40 Hz，2H)，7.44 (ddd，J = 7.81，5.08，1·17 Hz，1H)，7.47-7.50 (m，1H)，7.53 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7.90 (td，J = 7.81，1.76 Hz，1H)，8.68 (ddd，J = 4.69，1.56, 0.78 Hz，1H)·實測值： C，55·38; Η, 5·11; N，7·27· C31H36N40x 2.4 CF3C02H x0.3 H20計算值 C，55·43; H，5.07; N，7.22%。 化合物4 : 4-{ [4-(乙醯基胺基）苯基】【1-(吡啶-3-基甲基）哌 啶-4-亞基]甲基}_N，N-二乙基苄醯胺

使用與化合物3相同之方法，且使用中間物7(0.529克， 1.3 0毫莫耳）及3-咕啶羧醛（0.20毫升，2.1毫莫耳），獲得黃 色固態化合物4(0.477克，60%)。純度（HPLC)>99% ; NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.12 (b"，J = 6·64 Hz，3H)， 1.23 (br t，J = 6·83 Hz，3H)，2.10 (s，3H)，2.58-2.72 (m， 4H)，3.23-3.45 (m，6H)，3.49-3.58 (m，2H)，4·47 (s，2H)， 7-10 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7.24 (d，J = 8.40 Hz，2H)，7.35 (d，J = 8·40 Hz，2H)，7.52 (d，J =8.79 Hz，2H)，7.68 (dd，J = 98327.doc -47- 200530184 7.62, 4.88 Hz，1H)，8.13-8.17 (m5 1H)，8.7 卜8·75 (m，1H)， 8.75-8.80 (m，iH)·實測值：C，52·80; H，4.82; N，6.75. C31H36N4〇2X 2.9 CF3C02H x 0.5 H2〇 計算值 C，52·85; H， 4.81; N，6.70% 〇 化合物5 : 4-{[4-(乙醯基胺基）苯基】[l-(吡啶-4-基甲基）哌 咬-4-亞基I甲基卜N，N•二乙基苄醯胺

使用與化合物3相同之方法，且使用中間物7(0.5 16克， 1.27毫莫耳）及4-呢啶羧醛（0.20毫升，2.1毫莫耳），獲得黃 色固態化合物5(0·465克，60%)。純度（HPLC) >97% (215 nm), >97% (254 nm)5 >99% (280 nm); lU NMR (400 MHz? CD3OD) δ 1.12 (br t，J = 6·64 Hz，3H)，1.24 (br t，J = 6.83 Hz，3H)，2.10 (s，3H)，2.61-2.72 (m，4H)，3.25-3.41 (m， 6H)，3.47-3.60 (m，2H)，4·46 (s，2H)，7.10 (d，J = 8.59 Hz， 2H)，7.24 (d，J = 8·40 Hz，2H)，7.35 (d，J = 8.40 Hz，2H)， 7_52 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7.74 (d，J = 6·25 Hz，2H)，8.76 (d，J = 5·86 Hz，2H).實測值：C，53·24; H，5.02; N，6·79· C31H36N402 x 2·7 CF3C02H x 0.9 H20 計算值 C，53·27; H， 4.97; N5 6.83% ； 化合物6 : 4-{[4-(乙醯基胺基）苯基】[1-(1,2,3-嘧二唑-4-基 98327.doc •48- 200530184 甲基）哌啶_4_亞基]甲基卜N，N_二乙基苄醯胺

V 使用與化合物3相同之方法，且使用中間物7(0.5 17克，

1.27毫莫耳）及ι，2,3-嘧二唑-4-羧醛（〇·232克，2.03毫莫 耳）’獲得黃色固態化合物6(0.435克，55%)。純度 (HPLC)>99% ； NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1.13 (br t，J =6.44 Hz, 3H)，1.23 (br t，J = 7.42 Hz，3H)，2.10 (s，3H)， 2.37-2.91 (m，4H)，3.24-3.35 (m，4H)，3.54-3.72 (m，4H)， 4.91 (s，2H)，7.10 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7.25 (d，J = 8.40

Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.53 (d, J - 8.79 Hz, 2H)，9·23 (s，1H).實測值：C，53.16; H，5.06; N，9.83. C28H33N5〇2S x 1.8 CF3C02H x 0.3 H20 計算值c，53.13; H 5.00; N，9.80% 〇 化合物7 : 4-{[4-(乙醯基胺基）苯基】[1-(1，3-嚏唑基甲基） 旅唆-4-亞基】甲基卜N，N-二乙基苄醯胺

98327.doc -49- 200530184 使用與化合物3相同之方法，且使用中間物7(0.401克， 0.989毫莫耳）及？塞唑-5-羧醛（0.1 79克，1.58毫莫耳），獲得 淡黃色固態化合物7(0.314克，51%)。純度（HPLC)>96% (215 nm)5 >96% (254 nm)? >99% (280 nm); ]H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 1.12 (br t，J =6·25 Hz，3H)，1·23 (br t5 J = 6·25 Hz，3H)，2.10 (s，3H)，2.36-2.97 (m，4H)，3.03-3.37 (m，6H)，3.48-3.62 (m，2H)，4.68-4.75 (s，2H)，7.10 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7.24 (d，J = 8.20 Hz，2H)，7.36 (d，J = 8·01 Hz，2H)，7.53 (d，J = 8·59 Hz，2H)，8·09 (s，1H)，9·20 (s， 1H).實測值：C，52·87; H，4·99; N，7.44· C29H34N402S x 2.1 CF3C02H X 0.7 H20 計算值 C，52.83; H，5·01; N，7.42% ; 化合物8 : 4-{丨4-(乙醯基胺基）苯基】[1-(1，3-嘧唑-4-基甲基） 哌啶_4·亞基1曱基卜N，N_二乙基苄醯胺

於含中間物7(0.399克，0.984毫莫耳）之無水〇MF(15毫升） 溶液中添加碳酸鉀（0.272克，1.97毫莫耳）及4-氣曱基鳴喷 鹽酸鹽（0.251克，1.48毫莫耳）。使反應在氮氣中攪拌隔 夜。濃縮反應混合物，且以二氣甲烧稀釋殘留物。溶液以 一份飽和礙酸氫納水溶液洗條。使層分離，且以二份二氣 甲烷萃取。合併之有機萃取液經脫水（Na2S〇4)、過渡且濃 98327.doc -50- 200530184 縮。殘留物以逆相層析（梯度10%至45%乙腈/水（含0.1%三 氟乙酸））純化，獲得化合物8(0.183克，30%)之TFA鹽。該 物質經凍乾，獲得無色固體。純度（HPLC)〉99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 1·02 (br t，J = 7·62 Hz，3H)， 1·13 (br t，J = 7·42 Ηζ，3Η)，2·00 (s，3Η)，2.32-2.79 (m， 4H)，2.98-3.15 (m，2H)，3.14-3.26 (m，2H)，3.35-3.59 (m， 4H)，4.43 (s，2H)，7.00 (d，J = 8.79 Hz，2H)，7.15 (d，J = 8.40 Hz，2H)，7·26 (d，J = 8.40 Hz，2H)，7.43 (d，J = 8.59 Hz，2H)，7.75 (d，J = 1.76 Hz，1H)，9.02 (d，J = 1,76 Hz， 1H)_ 實測值：C，55.76; H，5·10; N，8.38· C29H34N402S x 1·70 CF3C02H 計算值 C，55.87; H，5·17; N，8.04%。 化合物9 : 4-((1-苄基哌啶-4-亞基）甲基磺醯基）胺基】 苯基}甲基）_N，N-二乙基苄醯胺

於含化合物1之鹽酸鹽（50毫克，〇·095毫莫耳）及三乙胺 (40微升，0.29毫莫耳）之二氯曱烷（5毫升）溶液中添加曱烷 磺醯氯（8微升，0ell毫莫耳）。反應在室溫下及氮氣中攪拌 2天。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，水層以二份二 氣甲烷卒取。合併之有機萃取液經脫水（Na2S〇4卜過濾且 濃縮。殘留物以逆相層析（梯度1〇%至45%乙腈/水（含 98327.doc -51 - 200530184 三氟乙酸））純化，獲得化合物9(40毫克，66%)之TFA鹽。 該物質經凍乾，獲得無色固體。純度（HpLC)〉99% ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 1.12 (t，J = 6·64 Hz，3H)，1.22 (t， J = 6·83 Hz，3H)，2.48 (m，2H)，2.78 (m，2H)，2_95(s，3H)， 3.11 (m，2H)，3.29 (m，2H)，3.53 (m，4H)，4.34 (s，2H)，7.13 (d，J = 8·79 Hz，2H)，7.20-7.26 (m，4H)，7.36 (d，J = 8·40 Hz，2H)，7.50 (s，5H)·實測值：c，56.68;H，5.61;N，5·73· C31H37N303S x 1.6 TFA x 0.6 H20計算值 C，56·66; H，5.53; N，5.80% 〇 化合物10 : 4-((1-苄基哌啶_4_亞基）{4_[(二乙基胺基）羰基] 苯基}甲基）苯基胺基甲酸甲酯

於含中間物9(0.398克，0.944毫莫耳）之L2-二氣乙烷（20 耄升）》谷液中添加本甲§^(0·15毫升，ι·5毫莫耳）及三乙酷氧 基硼氫化鈉（0.340克，1.60毫莫耳）。反應在室溫下及氮氣 中攪拌。18小時後，以二氣甲烷稀釋反應且以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌。水層以二份二氣甲烷萃取，合併之有機萃 取液經脫水（NazSO4)、過濾且濃縮。殘留物以1〇%至5〇% 乙腈/水（含0.1%三氟乙酸）溶離之逆相層析純化。獲得產物 之TFA鹽，且經凍乾，獲得無色固態化合物1〇(〇.478克， 98327.doc -52- 200530184 81/〇)。純度（HPLC)>99%; !H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 1.12 (br t5 J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t5 J = 6.83 Hz? 3H)? 2.41-2.54 (m, 2H), 2.71-2.87 (m5 2H)? 3.05-3.16 (m? 2H)5 3.25-3.34 (m，2H)，3.49-3.58 (m，4H)，3.72 (s，3H)，4·34 (m，2H)，7·06 (d，J = 8.79 Hz，2H)，7.24 (d，J = 8.01 Hz， 2H)，7.35 (d，J = 8.40 Hz，2H)，7·41 (d，J = 8.40 Hz，2H)， 7.50(br s，5H)·實測值：C，61·〇7; H，5.69; N，6.04. C32H37N302 X 1.7 CF3C02H x 0.4 H20 計算值 C，61·03; H， 5·71; N，6.04%。 化合物11 : 4-{丨4-(乙醯基胺基）苯基】丨1-(2-氟苄基）哌啶-4_ 亞基】甲基}-N，N_二乙基苄醯胺 〇

於含中間物7之TFA鹽（0.300克，0.58毫莫耳）之1，2_二氣 乙烧（20毫升）溶液中添加2_氟苯甲醛（〇12毫升，114毫莫 耳）及二乙酿乳基蝴氫化納（0.307克，1.45毫莫耳）。反應在 室溫下及氮氣中攪拌。18小時後，以水終止反應，以二氯 甲烷稀釋且經矽藻土過濾。濃縮濾液，殘留物以5%至8〇0/〇 乙腈/水（含0.1 %三氟乙酸）溶離之逆相層析純化。獲得產物 之TFA鹽，且經凍乾，獲得白色固態化合物11(〇182克， 50%)。純度（HPLC)>99%; 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 98327.doc -53 - 200530184 1·12 (t，J = 6.93 Hz，3H)，1.23 (t，J = 6·74 Hz，3H)，2.10 (s， 3H)，2.41-2.63 (m，2H)，2.69-2.94 (m，2H)，3.10-3.24 (m， 2H)，3.24-3.37 (m，2H)，3.47-3.65 (m，4H)，4.43 (s，2H)， 7.10 (ddd，J = 8.93, 2.34, 2.20 Hz，2H)，7.22-7.27 (m，2H)， 7.27-7.38 (m，4H)，7.50-7.54 (m，2H)，7·54-7·60 (m，2H)·實 測值：C，61.43; H，5.34; N，6.51. C32H36N302F x 1.5 CF3C02H計算值 C，61·4〇; H，5.52; N，6.14%。

化合物12 : 4-{[4-(乙醯基胺基）苯基][1-(3-氟苄基）哌啶-4- 亞基]甲基}_N，N-二乙基苄醯胺

使用與化合物11相同之方法，且使用中間物7之TFA鹽 (0.308克，〇·77毫莫耳）及3-氟苯甲醛（0.16毫升，152毫莫 耳），獲得白色固態化合物12(0.237克，58%)。純度 (HPLC) >99% ； !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ \ Λ2 (t J = 6·54 Ηζ，3Η)，1.23 (t，J = 6.74 Ηζ，3Η)，2.10 (s，3Η) 2 41_ 2.56(m，2H)，2.72-2.89 (m，2H)，3.07-3.20 (m，2H) 3 25- 3.34 (m，2Η)，3.48-3.59 (m，4Η)，4·36 (s，2Η)，7·10 (ddd，j =8.84, 2.44, 2.20 Ηζ，2Η)，7.20-7.38 (m，9Η)，7.49_7·57 (m，2Η).實測值：C，62·17; Η, 5·52; Ν，6·36· C32h36N3〇2F χ 1·4 CF3C02H計算值 C，62.08; Η，5·60; Ν，6.24%。 98327.doc -54- 200530184 化合物13 : 4-{[4-(乙醯基胺基）苯基】[i-(‘氟苄基）哌啶4 亞基]甲基二乙基苄醯胺

使用與化合物11相同之方法’且使用中間物7之Tfa鹽 (0.300克’ 0.58¾莫耳）及4-氟苯曱酸（0.12毫升，114毫莫 耳），獲得白色固態化合物13(0.151克，42%)。純度 (HPLC) >99% ； ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.12 (t, J = 6.93Hz，3H)，1.23(t，J = 7.03Hz，3H)，2_10(s，3H)，2.41-2.54(m，2H)，2.72-2.89 (m，2H)，3.04-3.17(m，2H)，3.25-3.34 (m，2H)，3.48-3.60 (m，4H)，4.34 (s，2H)，7.09 (ddd，J =8.84, 2.44, 2·20 Hz，2H)，7.20-7.27 (m，4H)，7.35 (dt，J = 8.10, 1·61 Hz，2H)，7.50-7.58 (m，4H).實測值：C，60.07; H， 5.42; N，6.00. C32H36N302Fx 1.7 CF3C02H 計算值 c，60.10; H，5.37; N，5.94%。 98327.doc 55-

Claims (1)

1. 200530184 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物， 〇

   3 R 2 / RIN

   R· 其中 R1係選自CV10芳基及c2-6雜芳基，其中該C(5_10芳基及 C2-6雜芳基係視情況以一或多個選自-R、-N〇2、-OR、 -Cl、-Br、-I、-ρ、-CF3、-C(=0)R、-C(=〇)OH、 -NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、 -S(=0)R、-CN、-OH、_C(=0)0R、-C(=0)NR2、 -NRC(=〇)R及-NRC(=0)-0R之基取代，其中R係獨立為 氫或CU6烧基； r2係選自CN3烷基及氫；且 R 係選自氫、-0(=0)-114、·8(=〇)2-ϊ^4及-C(=0)-0-R4， 其中R4係選自-Η、CN6烧基、c2_6稀基及c2_6炔基； 其醫藥可接受性鹽、非立體異構物、對映體及其混合 物。 2·如請求項1之化合物， 其中R1係選自苯基、4二唑基、比啶基、噻吩基、呋 98327.doc 200530184 喃基、味σ坐基、三哇基、ρ比略基、遠σ坐基及Ν -氧離子。比 σ定基，其中該R1可進一步視情況以一或多個選自c 1 6少完 基、鹵化之Cu烧基、-νο2、-CF3、CW6燒氧基、氯、 氟、溴及碘基之基取代； R2係選自Cw烷基及氫；且 R3係選自氫、-C(=0)-R4、-S(=0)2-R4 及， 其中R為C 1 - 6烧基。 3 ·如請求項1之化合物， 其申R1係選自苯基、吼啶基、嘧二唑基及嗓吐基，其 中該R1可進一步視情況以一或多個選自CU6烷基、鹵化 之Ci_6垸基、-no2、-CF3、Cu烧氧基、氣、氧、溴及識 基之基取代； R為氣；且 R3係選自氫、-C(=0)-R4、-S(=0)2-R4及-C卜0)-0-R4， 其中R為Ci_3烧基。 4. 如睛求項1之化合物， 其令R1係選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、心氟苯 基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、丨又夂嘧二唑_4_ 基、4-嘍唑基及5_嘧唑基； R為氫；且 R3係選自氫、-c(=o)_Ch3、-S(=0)2-CH3 及 _c(=〇)_0· CH3 〇 士明求項1之化合物，其中該化合物係選自如下： 4-[(4’基苯基）(1-节基旅κ亞基）甲基]_N，N_二乙基 98327.doc 200530184 苄醯胺； 4-[[4-(乙醯基胺基）苯基](1-苄基哌啶亞基）甲基]_ N，N-二乙基节醯胺； 4-{[4-(乙醯基胺基）苯基][1-(。比啶_2-基甲基）哌啶_4-亞 基]甲基卜N，N-二乙基苄醯胺； 4-{[4-(乙醯基胺基）苯基][1-(。比啶_3_基甲基）哌啶_4_亞 基]甲基}-N，N_二乙基苄醯胺； 4 - {[4-(乙酿基胺基）本基][1 -(。比。定_4-基甲基）旅。定-4-亞 基]甲基卜N，N-二乙基苄醯胺； 4-{[4-(乙酿基胺基）苯基][l-(l，2,3-p塞二唾-4-基曱基）旅 啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苄醯胺； 4-{[4-(乙醯基胺基）苯基][1-(1，3^塞唑-5-基曱基）哌咬_ 4-亞基]曱基卜n，N-二乙基苄醯胺； 4-{[4-(乙醯基胺基）苯基][卜（1，3-嘧唑-4-基甲基）旅咬_ 4-亞基]曱基卜n，N-二乙基苄醯胺； 4-((1-苄基娘啶-4-亞基）{4-[(甲基績醯基）胺基]笨基}甲 基）-N，N-二乙基苄醯胺； 4_((1-苄基哌啶-4-亞基）{4-[(二乙基胺基）羰基]笨基}甲 基）笨基胺基曱酸甲酯； 4 - {[4-(乙醯基胺基）苯基Π1-(2-氟苄基）旅唆-4-亞基]ψ 基}-1义二乙基苄醯胺； 4-{[4-(乙醯基胺基）苯基][1-(3 -氟苄基）u辰。定_4_亞基 基卜N，N-二乙基苄醯胺； 4-{[4-(乙醯基胺基）苯基][1-(4-氟苄基）哌啶亞基]甲 98327.doc 200530184 基} N，]V-_乙基节酿胺； 及其醫藥可接受性鹽。 6. 如請求項“5中任-項之化合物，其係用作醫藥。 7. -種如請求項！外任一項之化合物在製造治療疼痛、焦 慮或功能性腸胃道疾病之醫藥上之用途。 8· -種包括如請求項μ中任—項之化合物及醫藥可接受性 載劑之醫藥組合物。 9.:種治療溫血動物/疼痛之方法，包括之步驟為對需要該 治療之動物投予治療有效量之如 合物。 貝1 5中任一項之化 1 U, 一禋療溫血動物功能性腸胃道疾病之方、、 驟為對需要該治療之動物投予治療去包括之步 中任一項之化合物。 、^里之如請求項κ5 11· 一種製備式Ϊ化合物之方法，包括：

   使式II之化合物與X_R3或R3_〇_R3反應 98327.doc 200530184 〇

   II R 其中X為鹵素； R係選自Cno芳基及C2·6雜芳基，其中該c6_10芳基及 C2_6雜芳基係視情況以一或多個選自-R、_N〇2、-〇R、 _C1、_Br、-I、-F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、 -NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、 -S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、-C(=0)NR2、 -NRC(=0)R及-NRC(=0)-〇R之基取代，其中R係獨立為 氫或C 1 院基， R2係選自Cw烷基及氫；且 R3係選自-C(=0)-R4、-s(=〇)2-R4及-C(=0)-0-R4，其令 R4係選自-Η、CN6烷基、c2-6烯基及(：2_6炔基。 12. —種製備式I化合物之方法，包括··

   98327.doc 200530184 使式III化合物與Ri_CH〇反應

   其中R1係選自C6_10芳基及C2_6雜芳基，其中該C6_10芳 基及C2_6雜芳基係視情況以一或多個選自-r、-N〇2、

   -NRC(=〇)R及-NRC(=0)-0R之基取代，其中r係獨立為 氫或Cu烷基； R2係選自Cw烷基及氫；且 R3係選自-C(=0)-R4、-S(=0)2-R4及-C(=0)-0-R4，其中 之R4係選自-Η、CN6烧基、C2_6稀基及(^2_6炔基。 1 3. —種製備式I化合物之方法，包括：

   使式IV化合物與式V化合物或其酯反應： 98327.doc 200530184

   其中R1係選自C6_10芳基及C2_6雜芳基，其中該C6_10芳 基及C2_6雜芳基係視情況以一或多個選自-R、-N02、 -OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=〇）R、-C(=〇）OH、 -NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、 -S(=0)R、-CN、-OH、_C(=0)0R、-C(=0)NR2、 _NRC(=0)R及-NRC(=0)_0R之基取代，其中R係獨立為 氮或C 1 _6烧基； R2係選自CN3烷基及氫；且 R3係選自-C(=0)-R4、-S(=0)2-R4及-C(=0)-0-R4，其中 R4係選自-Η、CN6烷基、C2_6烯基及C2_6炔基。 14. 一種式VI化合物，

   98327.doc VI 200530184 其中R2係選自CN3烷基及氫； R3係選自-C(=0)-R4、-S(=〇)2-R4及-C(=0)-0-R4，其中 R4係選自-Η、Cw烷基、C2_6烯基及C2_6炔基；且 R5係選自氫及-C(=0)-〇-CN6烷基； 其醫藥可接受性鹽、非立體異構物、對映體或其混合 物。 98327.doc 200530184 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇

   3 R 2 / RIN 98327.doc