MXPA06007662A

MXPA06007662A - Derivados de diarilmetiliden piperidina, preparaciones y usos de los mismos.

Info

Publication number: MXPA06007662A
Application number: MXPA06007662A
Authority: MX
Inventors: Christopher Walpole
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-01-09
Filing date: 2005-01-05
Publication date: 2006-09-04
Also published as: NO20063617L; KR20060123448A; CA2552850A1; EP1706380A1; US20080262038A1; ZA200605483B; JP2007517872A; UY28714A1; AR047092A1; SE0400025D0; AU2005204009A1; TW200530184A; SA05250442A; WO2005066128A1; CN1926105A; IL176517A0; BRPI0506707A

Abstract

Se preparan compuestos de formula: donde R1, R2, y R3 son como se definen en la especificacion, asi como sales, enantiomeros de los mismos y composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos. Ellos son utiles en terapia, en particular en el manejo del dolor.

Description

DERIVADOS DE DIARILMETILIDEN PIPERIDINA, PREPARACIONES Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos novedosos, a un proceso para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos. Los compuestos novedosos son útiles en terapia, y en particular para el tratamiento del dolor, ansiedad y trastornos gastrointestinales funcionales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor d ha sido identificado como poseedor de un papel en muchas funciones corporales como el de los sistemas circulatorio y del dolor. Los ligandos del receptor d pueden por lo tanto encontrar uso potencial como analgésicos y/o agentes antihipertensivos . Los ligandos del receptor d también han mostrado poseer actividades inmunomoduladoras . La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores opioides (µ, d y K) está ahora bien establecida y los tres son evidentes en los sistemas nervioso central y periférico- de muchas -especies incluyendo el hombre. La analgesia ha sido observada con varios modelos animales Ref. 173942 cuando uno o más de esos receptores han sido activados. Con pocas excepciones, los ligandos d opioides selectivos actualmente disponibles son de naturaleza peptídica y son inestables para administrarse por rutas sistémicas. Un ejemplo de agonista d no peptídico es el SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), p.p. 359-366 (1995)). Muchos compuestos agonistas d que han sido identificados en la técnica anterior tienen muchas desventajas, dado que padecen de una farmacocinética pobre y no son analgésicos cuando son administrados por rutas sistémicas. También, se ha documentado que muchos de esos sistemas agonistas d muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran sistemicamente. La Patente Estadounidense No. 6,187,792 de Delorme et al. describe algunos agonistas d. Sin embargo, aún sigue existiendo la necesidad de agonistas d mejorados.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se especifique otra cosa dentro de esta especificación, la nomenclatura usada en esta especificación generalmente sigue los ejemplos y reglas establecidas en Nomenclature of Organic Chemistry, Sections, A, B, C, D, E, F, y H, Pergamon Press, Oxford 1979, la cual se incorpora aquí como referencia por sus nombres de estructuras químicas ejemplares y reglas para nombrar estructuras químicas. El Término "Cm.n" o "un grupo Cm-n" usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier tipo que tenga desde m hasta n átomos de carbono. El término "hidrocarburo" usado solo como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que comprenda únicamente átomos de carbono e hidrógeno hasta 14 átomos de carbono. El término "radical de hidrocarburo" o "hidrocarbilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como resultado de remover uno o más hidrógenos de un hidrocarburo. El término "alquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, monovalente saturado que comprende de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilos incluyen, pero no se limitan a, grupos de alguilo de C?,6, como el metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-l-butilo, 3 , 3-dimetil-l-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo y grupos alquilo más grandes, como el heptilo y octilo. Un alquilo puede estar sustituido o no con uno o dos sustituyentes adecuados . El término "alquileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada divalentes que comprenden de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, los cuales sirven para enlazar dos estructuras juntas. El término "alquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, como se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que comprende al menos de 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El enlace doble de un alquenilo puede estar conjugado o no a otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos alquenilo de C2-6 como el vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2 -propil-2 -butenilo, 4- (2-metil-3 -buteno) -pentenilo . Un alquenilo puede estar sustituido o no con uno o dos sustituyentes adecuados . El término "alquinilo" usado solo o como sufijo o prefijo como se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene al menos el enlace triple carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El enlace triple del grupo alquinilo puede estar conjugado o no con otro grupo insaturado. Los grupos alquinilo adecuados incluyen pero no se limitan a, grupos alquinilo de C2_6 como el etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1-butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo. Un alquinilo puede estar sustituido o no con uno o dos sustituyentes adecuados. El término "cicloalquilo", usado solo como sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo que contiene un anillo monovalente saturado que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo de C3_7, como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados. Un cicloalquilo puede estar sustituido o no por uno o dos sustituyentes adecuados . Preferiblemente, el cicloalquilo es un anillo monocíclico o anillo bicíclico. El término "cicloalquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo que contiene un anillo monovalente que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "cicloalquinilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo que contiene un anillo monovalente que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que comprende de aproximadamente 7 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "arilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente que contiene uno o más anillos de carbono polisaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende de 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono. El término "arileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical de hidrocarburo divalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen . carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende de 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, el cual sirve para enlazar dos estructuras juntas. El término "heterociclo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo y que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, P y S, como parte de la estructura anular y que incluye al menos 3 hasta aproximadamente 20 átomos en el anillo. El heterociclo puede ser saturado o insaturado, contener uno o más enlaces dobles, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillo pueden estar fusionados o no. Anillos fusionados se refiere, de manera general, a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos . El heterociclo puede tener carácter aromático, o puede no tener carácter aromático. El término "heteroaromático" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, p y S, como parte de la estructura del anillo y que incluye de al menos 3 hasta aproximadamente 20 átomos en el anillo, donde la estructura o molécula que contiene el anillo tiene un carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) . El término "grupo heterocíclico," "porción heterocíclica," "heterocíclico," o "heterociclo," usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un heterociclo removiendo uno o más hidrógenos del mismo. El término "heterociclilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical monovalente derivado de un heterociclo removiendo un hidrógeno del mismo. El término "heterociclileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical divalente derivado de un heterociclo removiendo dos hidrógenos del mismo, el cual sirve para enlazar dos estructuras juntas. El término "heteroarilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical heterociclilo que tiene un carácter aromático.

El término "heterocicloalquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un anillo monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferiblemente, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y que no tiene insaturación. Los ejemplos de grupos de heterocicloalquilo incluyen al pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperacinilo, piperacino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, y piranilo. Un grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico, de manera más preferible, un anillo monocíclico, donde el anillo comprende de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, referido aquí como el heterocicloalquilo C3_6. El término "heteroarileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático. El término "de seis miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene 6 átomos en el anillo. El término "de cinco miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene 5 átomos en el anillo. Un heteroarilo anular de cinco miembros es un heteroarilo que tiene un anillo que tiene cinco átomos en el anillo donde 1, 2 ó 3 átomos en el anillo son seleccionados independientemente de N, 0 y S. Los heteroarilos anulares de cinco miembros ejemplares son el tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-triazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo . Un heteroarilo anular de seis miembros es un heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son seleccionados independientemente de N, O y S. Los heteroarilos anulares de seis miembros ejemplares son el piridilo, piracinilo, pirimidinilo, triacinilo y piridacinilo. El término "sustituido" usado como prefijo se refiere a una estructura, molécula o grupo donde uno o más hidrógenos están reemplazados con uno o más grupos de hidrocarburo de C?_6, uno o más grupos químicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0, S, F, Cl, Br, I, y P. Los grupos químicos ejemplares que contienen uno o más heteroátomos incluyen -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -?R2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -C?, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)?R2, -?RC(=0)R, oxo(=0), imino (=?R) , tio (=S) , y oximino (=?-OR) , donde cada "R" es un hidrocarbilo de C?-6. Por ejemplo, fenilo sustituido puede referirse al nitrofenilo, metoxifenilo, clorofenilo, aminofenilo, etc., donde los grupos nitro, metoxi, cloro y amino pueden reemplazar cualquier hidrógeno adecuado sobre el anillo de fenilo. El término "sustituido" usado como sufijo de una primera estructura, molécula o grupo seguido por uno o más nombres de grupos químicos se refiere a una segunda estructura, molécula o grupo, el cual es el resultado de reemplazar uno o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo con uno o más grupos químicos nombrados . Por ejemplo, un "fenilo sustituido por nitro" se refiere a nitrofenilo. Los heterociclos incluyen, por ejemplo, heterociclos monocíclicos como: aciridina, oxirano, tiirano, acetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano 2 ,3-dihidrofurano, 2 , 5-dihidrofurano, tetrahidrofurano,' tiofano, piperidina, 1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina, piperacina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidro-pirano, tetrahidropirano, 1, 4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2, 3, 4, 7-tetrahidro-lH-acepina, homopiperacina, 1, 3-dioxepano, 4, 7-dihidro-1, 3-dioxepina, y óxido de hexametileno. Además, el heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, piracina, pirimidina, piridacina, tiofeno, furano, furazan, pirrólo, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1, 2 , 3 -triazol, tetrazol, 1, 2 , 3 -tiadiazol, 1, 2 , 3-oxadiazol, 1, 2 ,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1, 2 , 4-oxadiazol, 1, 3 , 4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, y 1, 3 , 4-oxadíazol . Adicionalmente, heterociclo abarca heterociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoguinolina, tetrahidro isoquinolina, 1, 4-benzodioxan, coumarina, dihidrocoumarina, benzofurano, 2 ,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina, tiantreno, indolicina, isoindol, indazol, purina, ftalacina, naftiidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenacina, fenotiacina, fenoxacina, 1,2-benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolicidina, y quinolicidina. Además, de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, el heterociclo incluye heterociclos policíclicos, donde la fusión anular entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de esos heterociclos unidos por un puente incluyen a la quinuclidina, diazabiciclo [2.2.1] heptano y 7-oxabiciclo [2.2.1] eptano. El heterociclilo incluye, por ejemplo, heterociclilos monocíclicos, como aciridinilo, oxiranilo, tiiranilo, acetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidro-furanilo, tetrahidrofuranilo, tíofañilo, piperidinilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2 , 3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1, 4-dihidropiridinilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3 -dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2 , 3 , 4, 7-tetra-hidro-lJ?-acepinilo, homopiperacinilo, 1, 3-dioxepanilo, 4,7-dihidro-1, 3-dioxepinilo, y hexametilen oxidilo. Además, el heterociclilo incluye heterociclilos aromáticos o heteroarilos, por ejemplo, piridinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, y 1, 3 , 4-oxadiazolilo. Adicionalmente, el heterociclilo abarca heterociclilos policíclicos (incluyendo los aromáticos y no aromáticos) , por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1, 4-benzodioxanilo, coumarinilo, dihidrocoumarinilo, benzofuranilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolicinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalacinilo, naftiridinilo, qúinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxacinilo, 1, 2-bencisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolicidinilo, y quinolicidinilo. Además de los heterociclilos policíclicos descritos anteriormente, el heterociclilo incluye heterociclilos policíclicos donde la fusión anular entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de esos heterociclos unidos por un puente incluyen al quinuclidinilo, diazabiciclo [2.2. l]heptilo; y 7-oxabiciclo [2.2.1] heptilo. El término "alcoxi" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, donde R se selecciona de un radical de hidrocarburo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi, y propargiloxi . El término "amina" o "amino" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -NRR' , donde R y R' son seleccionados independientemente de hidrógeno o un radical de hidrocarburo. El halógeno incluye al flúor, cloro, bromo o yodo. "Halogenado", usado como prefijo de un grupo, significa que uno o más de los hidrógenos sobre el grupo está reemplazado con uno o más halógenos. "TA" o "ta" significa temperatura ambiente. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros del mismo, enantiómeros del mismo y mezclas del mismo: donde R1 se selecciona de arilo de Cs_?0, y heteroarilo de C2-6, donde el arilo de C6-?o y el heteroarilo de C2_s están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02 , -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -?H2, -SH, -?HR, -NR2 , -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -C?, -OH, -C(=0)OR, -C (=0) NR2 , -NRC (=0) R, y -?RC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?-<¡ ; R2 se selecciona de alquilo de C?-3 e hidrógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S(=0)2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C?_s, alquenilo de C2_6 y alquinilo de C2-6 • En una modalidad, los compuestos de la presente invención son representados por la fórmula I, donde R1 se selecciona de fenilo; tiadiazolilo, piridilo; tienilo; furilo; imidazolilo; triazolilo; pirrolilo; tiazolilo; y N-óxido-piridilo, y donde R1 está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C ?_ s, alquilo de C?_6 halogenado, -?02, -CF3, alcoxi de C?-6, cloro, flúor, bromo y yodo; R2 se selecciona de alquilo de C1-3 e hidrógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S(=0)2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 es alquilo de C?„6 . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula I , donde R1 se selecciona de fenilo; piridilo, tiadiazolilo; tienilo; y tiazolilo; donde R1 está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C .s , alquilo de C?-6 halogenado,- -N02, -GF3-, alcoxi- de C?_6, cloro, flúor, bromo y yodo; R2 es hidrógeno; y : R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S(=0)2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 alquilo de C?_3. En una modalidad más, los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula I, donde R1 se selecciona de fenilo; 2-fluorofenílo; 3-fluorofenilo; 3-fluorofenilo; 4-fluorofenilo; 2-piridilo, 3-piridilo; 4-piridilo; 1, 2 ,3-tiadiazolilo-4-ilo; 4-tiazolilo y 5-tiazolilo; metilo y etilo; R2 es hidrógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0) -CH3, -S(=0)2- CH3 y -C(=0) -0-CH3. Se comprenderá que cuando los compuestos de la presente invención contengan uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y ser " aislados como, formas enantioméricas o diastereoméricas, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualesquier enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos posibles, de un compuesto de Fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención pueden ser preparadas, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis de materiales iniciales ópticamente activos o por síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos aquí anteriormente . También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye, cualquier isómero geométrico de un compuesto de Fórmula I . Se comprende además que la presente invención abarca tautómeros de los compuestos de Fórmula I . También se comprenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, por ejemplo, hidratada así como no solvatada. Se comprenderá además que la presente invención abarca todas aquellas formas solvatadas de los compuestos de fórmula I . Dentro del alcance de la invención también se encuentran las sales de los compuestos de fórmula I. Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidas usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo, HCl o ácido acético para dar un anión fisiológicamente aceptable. También es posible producir una sal de metal alcalino (como de sodio, potasio o litio) o de un metal alcalinotérreo (como el calcio) correspondiente tratando un compuesto de la presente invención que tenga un protón adecuadamente ácido, como un ácido carboxílico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo (como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica básica adecuada (como la colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales. En una modalidad, el compuesto de fórmula I anterior puede ser convertido a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal de adición de ácido como el clorhidrato, bromohidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metansulfonato o p-toluensulfonato. Los compuestos novedosos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de varias condiciones dolorosas como el dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Esta lista sin embargo no deberá ser interpretada como exhaustiva. Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, como la artritis, para injertos de piel, transplante de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades relacionadas con el colágeno, varias alergias, para usarse como agente antitumorales y agentes antivirales. Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad donde esté presente o implicada la degeneración o disfunción de los receptores opioides en ese paradigma. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicación de formación de imágenes como la tomografía de emisión positrónica (PET) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad, trastornos relacionados con la tensión como trastornos de tensión postraumática, trastornos de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno compulsivo obsesivo, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, varias enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, varios trastornos gastrointestinales, por ejemplo constipación, trastornos gastrointestinales funcionales como el Síndrome del Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesión cerebral traumática, apoplejía, cardioprotección después de un infarto al miocardio, lesión espinal y adicción a drogas, incluyendo el tratamiento por abuso de alcohol, nicotina, opioides y otras drogas y para trastornos del sistema nervioso simpatético, por ejemplo la hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para usarse durante la anestesia general y cuidados de la anestesia verificada. Las combinaciones de agentes con diferentes propiedades se usan con frecuencia para lograr un equilibrio de los efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación) . Incluidos en esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares y opioides. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo a la fórmula I anterior, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente . Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que padece de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, por lo que se administra una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula I anterior, a un paciente que necesite de ese tratamiento . De este modo, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente para usarse en terapia. En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la elaboración de un medicamento para usarse en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye la "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas de lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" se consideran en consecuencia. El término "terapia" dentro del contexto de la presente invención abarca además administrar una cantidad efectiva de la presente invención, para mitigar un estado de enfermedad preexistente, agudo o crónico o una condición recurrente. Esta definición también abarca las terapias profilácticas para la prevención de condiciones recurrentes y la terapia continua para trastornos crónicos. Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente la terapia de varias condiciones del dolor incluyen, pero sin limitarse a: dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, lumbalgia, dolor de cáncer, dolor visceral . En uso para terapia en un animal de sangre caliente como el humano, el compuesto de la invención puede ser administrado en forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier ruta incluyendo oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricularmente y por inyección en las articulaciones . En una modalidad de la invención, la ruta de administración puede ser oral, intravenosa o intra-musculármente . La dosis dependerá de la ruta de administración, la severidad de la enfermedad, la edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que preste la atención, cuando se determine el régimen y el nivel de dosis individual más apropiada para un paciente particular. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de • esta invención, los soportes farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos y líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, saquitos y supositorios. Un soporte sólido puede ser una o más sustancias, las cuales pueden actuar como diluentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes o agentes desintegrantes de tabletas; también puede ser un material de encapsulación. En polvos, el soporte es un sólido finamente dividido, el cual es una mezcla con el compuesto finamente dividido de la invención, o el componente activo. En tabletas, el componente activo es mezclado con el soporte que tenga las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Para preparar composiciones de supositorios, una cera de bajo punto de fusión como una mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cacao es fundida primero y el ingrediente activo es dispersado en ella, por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida es entonces vertida en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Los soportes adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término composición también pretende incluir la formulación y el componente activo con el material encapsulante como soporte siempre que una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros soportes) esté rodeado por un soporte que esté de este modo en asociación con ésta. De manera similar, se incluyen los saquitos. Las tabletas, polvos, saquitos y cápsulas pueden ser usadas en formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral . Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las soluciones acuosas o de propilen glicol acuosas estériles de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral . Las composiciones líquidas también pueden ser formuladas en solución en solución acuosa de polietilen glicol. Las soluciones acuosas para administración oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores, y agentes espesantes adecuados según se desee . La suspensión acuosa para uso oral puede ser producida dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso como gomas sintéticas naturales, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, y otros agentes suspensores conocidos en las técnicas de formulación farmacéutica. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente incluirá de 0.05% a 99% p (por ciento en peso), de manera más preferible de 0.10 a 50%p, del compuesto de la invención, todos los porcentajes en peso sobre la base de la composición total. Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención puede ser determinada, mediante el uso de criterios conocidos incluyendo la edad, peso y respuesta del paciente individual, e interpretada dentro del contexto de la enfermedad que está siendo tratada o que está siendo prevenida, por un experto en la técnica. Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de fórmula I como se definió anteriormente para la elaboración de un medicamento. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de fórmula I para la elaboración de un medicamento para la terapia del dolor. Adicionalmente se proporciona el uso de cualquier compuesto de acuerdo a la fórmula I para la elaboración de un medicamento para la terapia de varias condiciones del dolor incluyendo, pero sin limitarse a: dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de espalda o lumbalgia, dolor de cáncer y dolor visceral. Un aspecto más de la invención es un método para la terapia de un sujeto que padece de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, por lo que se administra una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula I anterior, un paciente que necesite de tal terapia. Adicionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable. Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable para terapia, de manera más particular para la terapia del dolor . Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de formula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , en asociación con un s oporte farmacéuticamente aceptable usada en cualquiera de las condi ciones di scutidas anteriormente . En un aspecto más , la pre sente invención proporciona un método para preparar un compue sto de fórmula I . En una modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende : hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con X- R3 o R3-0-R3: II donde X es halógeno; R1 se selecciona de arilo de C6_?0, y heteroarilo de C2-ß/- donde el arilo de Cß-io y el heteroarilo de C2_6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)0H, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?_6/ R2 se selecciona de alquilo de C?_3 e hidrógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S(=0)2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6 y alquinilo de C2_6- En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende : hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con R1-CH0: III donde R1 se selecciona de arilo de Cd-ior y heteroarilo de C2_6, donde el arilo de Cg-io y el heteroarilo de C2_6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)0R, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-0R, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?_6," R se selecciona de alquilo de C?_3 e hidrógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S (=0) 2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6 y alquinilo de C2_6. En una modalidad más, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V o esteres de los mismos: IV V donde R1 se selecciona de arilo de C6-?o y heteroarilo de C2_6, donde el arilo de Cß-io y el heteroarilo de C2_6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)0R, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?~6; R2 se selecciona de alquilo de C?_3 e hidrógeno; y RJ se selecciona de hidrógeno, -H, -C(=0)-R , -S(=0)2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6 y alquinilo de C2-6. Particularmente, los compuestos de la presente invención y los intermediarios usados para la preparación de los mismos pueden ser preparados de acuerdo a las rutas sintéticas como se ejemplifica en los Esquemas de Reacción 1-5.

Esquema de Reacción 1 1. TFA, CH,CI2 2. PhCHO, NaBH(OAc)3 1 ,2-Dicloroetano Intermediario 5 Intermediario 6 Compuesto 1 Esquema de Reacción 2 Compuesto 1 Compuesto 2 Esquema de Reacción 3 Intermediario 7 Intermediario 5 Compuesto 3: R1=2-piridinilo Compuesto 4 : R1=3-piridinilo Compuesto 5 : R1=4-piridinilo Compuesto 6= R1=l,2 ,3-tiadiazol-4-ilo Compuesto 7= R^d-tiazolilo Compuesto 8= R1=4-tiazolilo Compuesto 11= Rx=2-fluorofenilo Compuesto 12= R^S-fluorofenilo Compuesto 13= R1=4-fluorofenilo Esquema de Reacción 4 Compuesto 1 Compuesto 9 Esquema de Reacción 5 Intermediario 5 Intermediario 8 Compuesto 10 En consecuencia, la presente invención proporciona un intermediario químico de fórmula VI, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diaestereómeros , enantiómeros o mezclas de los mismos : VI donde R se selecciona de alquilo de C?_3 hidrógeno; R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S (=0) 2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C?~6, alquenilo de C2_6 y alquinilo de C2-6,' y R5 se selecciona de hidrógeno y -C (=0) -O-alquil de C?-6.

EVALUACIÓN BIOLÓGICA Se encontró que los compuestos de la invención son activos hacia los receptores d en un animal de sangre caliente, por ejemplo, un humano. Particularmente, se encontró que los compuestos de la invención son ligandos del receptor d efectivos. Ensayos in vitro, infra, demuestran esas actividades sorprendentes, especialmente con respecto a la potencia y la eficacia agonista de acuerdo a lo demostrado en el ensayo funcional en cerebro de rata y/o en ensayo funcional del receptor d humano. Esta característica puede ser relacionada con la actividad in vivo y puede no ser correlacionada linealmente con l"a afinidad de unión. En esos ensayos de in vi tro un compuesto es probado por su actividad hacia los receptores d y se obtiene la CI50 para determinar la actividad selectiva para un compuesto particular hacia los receptores d. En el contexto actual, la CI50 se refiere de manera general a la concentración de? compuesto a la cual se ha observado un desplazamiento del 50% del ligando del receptor d radioactivo estándar. Las actividades del compuesto hacia los receptores K y µ también se midió en un ensayo similar.

Modelo in vitro Cultivo Celular Se hacen crecer células 293S humanas que expresen receptores K, d y µ humanos clonados y resistencia a la neomicina en suspensión a 37°C y 5% de C02 en matraces con agitación que contengan 10% de DMEM libre de calcio, 10% de FBS, 5% de BCS, 0.1% de Pluronic F-68, y 600 µg/ml de geneticina. Se pesaron cerebros de rata y se enjuagaron en PBS con hielo (que contenían EDTA 2.5 mM, pH 7.4) . Los cerebros se homogenizaron con politron durante 30 seg (rata) en amortiguador de lisis enfriado con hielo (Tris 50 mM, pH 7.0, EDTA 2.5 mM, con fluoruro de fenilmetilsulfonilo agregado justo antes de usar 0.5 mM de un patrón 0.5 M en DMSO: etanol) .

Preparación de membrana Las células se centrifugaron y resuspendieron en amortiguador de lisis (Tris 50 mM, pH 7.0, EDTA 2.5 mM, con PMSF agregado justo antes de usar 0.1 mM de un patrón 0.1 M en etanol) , se incubaron sobre hielo durante 15 min, entonces se homogenizaron con un politron durante 30 seg. La suspensión se centrifugó a 1000 g (max) durante 10 min a 4°C. El sobrenadante se guardó sobre hielo y los sedimentos se resuspendieron y centrifugaron como anteriormente. Los sobrenadantes de ambas centrifugaciones se combinaron y centrifugaron a 46,000 g (max) durante 30 min. Los sedimentos fueron resuspendidos en amortiguador Tris frío (Tris/Cl50 M, pH 7.0) y se centrifugaron nuevamente. Los sedimentos finales se resuspendieron en amortiguador de membrana (Tris50 mM, sucrosa 0.32 M, pH 7.0). Se congelaron alícuotas (1 ml) en tubos de polipropileno en hielo seco/etanol y se almacenaron a -70°C hasta su uso. Las concentraciones de proteína se determinaron por un ensayo de Lowry modificado con dodecil sulfato de sodio.

Ensayos de Unión Se descongelaron las membranas a 37°C, se enfriaron sobre hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja calibre 25, y se diluyeron en amortiguador de unión (Tris 50 mM, MgCl2 3 M, 1 mg/ml de 1 BSA (Sigma A-7888) , pH 7.4, lo cual se almacenó a 4°C después de la filtración a través de un filtro de 0.22 m, y a lo cual se había agregado recientemente 5 µg/ml de aprotinina, 10 µM de bestatina, 10 µM de diprotina A, sin DTT) . Se agregaron alícuotas de 100 a tubos de polipropileno de 12x75 mm enfriados con hielo que contenían 100 µl de radioligando apropiado y 100 µl de compuesto de prueba a varias concentraciones . Se determinó la unión total (TB) y no específica (NS) en ausencia y presencia de naloxona 10 µM, respectivamente. Los tubos se agitaron vorticialmente y se incubaron a 25°C durante 60-75 min, tiempo después de lo cual el contenido se filtró al vacío rápidamente y se lavó con aproximadamente 12 ml/tubo de amortiguador de lavado enfriado con hielo (Tris 50 mM, pH 7.0, MgCl2 3 mM) a través de filtros GF/B (Whatman) prehumedecidos durante 2 h en polietilenimina al 0.1%. La radioactividad (dpm) retenida sobre los filtros se midió con un contador beta después de humedecer los filtros durante al menos 12 h en minifrascos que contenían 6-7 ml de fluido de destello. Si el ensayo es efectuado en placas de 96 pozos profundos, la filtración es sobre unifiltros humedecidos con PEÍ de 96 plazas, los cuales son lavados con 3 x 1 de amortiguador de lavado, y secados en un horno a 55°C durante 2 h. Las placas filtrantes son contadas en un TopCount (Packard) después de agregar 50 µl de fluido de destellos/pozo.

Ensayos Funcionales La actividad agonista de los compuestos se midió determinando el grado en el cual el complejo receptor de los compuestos activa la unión de GTP a proteínas G a las cuales están acoplados los receptores. En el ensayo de unión de GTP, se combinó GTP [?] 35S con compuestos de prueba y membranas de células de HEK-293S que expresan los receptores opioides humanos clonados o de cerebro de rata y ratón homogenizado. Los agonistas estimulan la unión de GTP [?] 35S en esas membranas . Los valores de EC50 y Emax de los compuestos se determinaron de curvas-dosis respuesta. La desviación o desplazamiento hacia la derecha de la curva dosis-respuesta por el antagonista delta naltrindol se efectuaron para verificar que actividad agonista es mediada a través de los receptores delta. Los valores de Ema? se determinaron en relación al agonista d estándar SNC80, es decir, mayor del 100% es un compuesto que tiene mejor eficacia que el SNC80.

Procedimiento para el GTP de cerebro de rata Las membranas de cerebro de rata son descongeladas a 37°C, pasadas 3 veces a través de una aguja de punta roma calibre 25 y diluidas en la unión de GTP?S (Hepes 50 mM, NaOH 20- mM, NaCl de 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl2, pH 7.4, Agregado fresco: DTT1 mM, 0.1 de BSA) . Se agrega finalmente GDP 120 µm a las diluciones de membranas . La CE50 y Emax de los compuestos se evalúan a partir de 10 puntos de las curvas dosis-respuesta efectuadas en 300 µl con la cantidad apropiada de proteína membranal (20 µg/pozo) y 100000-130000 dpm de GDP?35S por pozo (0.11-0.14nM) . La unión basal y máxima estimulada se determinaron en ausencia y presencia de SNC-80 3 µm.

Análisis de Datos La unión específica (SB) fue calculada como TB-?S, y la SB en presencia de los compuestos de prueba se expresó como porcentaje de la SB control. Los valores de CI50 y coeficiente de Hill (nH) para ligandos en el desplazamiento del radioligando unido específicamente se calcularon de gráficas logias o programas de ajuste de curvas como el Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot o ReceptorFit . Los valores de Ki se calcularon de la ecuación de Cheng-Prussoff . Los valores de la media + D.E.M. de CI50, i y nH se reportaron para los ligandos probados en al menos tres curvas de desplazamiento.

Sobre la base de los protocolos de prueba anteriores, encontramos que los compuestos de la presente invención y algunos de los intermediarios usados en la preparación de los mismos son activos hacia los receptores d humanos. Generalmente, la CI50 hacia el receptor d humano para ciertos compuestos de la presente invención está en el intervalo de 0.22 nM-2.34 nM con un promedio de 0.98 nM. La CE50 y %Emax hacia el receptor d humano para esos compuestos generalmente están en el intervalo de 4.45 nM-155 nM y 62-98, respectivamente. La CI50 hacia los receptores K y µ humanos para los compuestos de la invención está generalmente en intervalos de 84 nM- 7200 nM y 49 nM - 1800 nM, respectivamente.

Experimentos de Saturación del Receptor Los valores de Kd del radioligando se determinaron efectuando los ensayos de unión sobre membranas celulares como radioligandos apropiados a concentraciones que van de 0.2 a 5 veces la Kd estimada (hasta 10 veces si las cantidades de radioligando requeridas son factibles) . La unión específica del radioligando se expresó como pmol/mg de proteína membranal . Los valores de Kd y Bmax de experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de unión específica (B). contra - nM- de radioligando libre (F) de individuos de acuerdo a un modelo en el sitio.

Determinación de la Mecanoalodinia usando la Prueba de Von Frey La prueba se efectuó entre las 8:00 y 16:00 h usando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Las ratas se colocaron en jaulas de Plexiglás sobre la parte superior de un fondo de malla de alambre lo cual permitió acceso a las patas, y se dejaron habituar durante 10-15 minutos. El área probada es la pata trasera izquierda plantar media, evitando las plantas de las patas menos sensibles. La pata se toco con una serie de 8 pelos de Von Frey con una rigidez que se incrementaba logarítmicamente (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51, y 15.14 gramos; Stoelting, III, EUA) . El pelo de Von Frey se aplicó desde debajo del piso de la malla perpendicular a la superficie plantar con una fuerza suficiente para producir un ligero combamiento contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se notó una respuesta positiva si la pata es retirada rápidamente. El retroceso inmediato después de remover el pelo también se consideró una respuesta positiva. La ambulación se consideró una respuesta ambigua, y en esos casos se repitió el estímulo.

Protocolo de Prueba Los animales son probados el día 1 posterior a la operación por el grupo tratado con FCA. El umbral de retiro del 50% se determinó usando el método ascendente-descendente de Dixon (1980) . La prueba comenzó con el pelo de 2.04 g, en la parte media de la serie . Los estímulos se presentaron siempre en una forma consecutiva, ya sea ascendente o descendente . En ausencia de una respuesta de retiro de la pata al pelo seleccionado inicialmente, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso del retiro de la pata, se eligió el siguiente estímulo más débil . El cálculo del umbral óptimo por este método requiere 6 respuestas en la vecindad inmediata del umbral del 50%, y el conteo de esas 6 respuestas comienza cuando ocurre el primer cambio en la respuesta, por ejemplo el umbral es cruzado por primera vez. En el caso donde los umbrales caigan fuera del intervalo de los estímulos, se asignan valores de 15.14 (sensibilidad normal) o 0.41 (alodínico máximo) respectivamente. El patrón resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló usando la convención, X= sin retiro; 0= retiro, y el umbral del 50% de reactivos se interpoló usando la fórmula: umbral 50% g = 10 (xf+kd)/10, 000 donde Xf= valor del último pelo de von Frey usado (unidades log); k =valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positivas/negativas; y d diferencia media entre los estímulos (unidades log) . Aquí d=0.224. Los umbrales de Von Frey se convirtieron al por ciento del efecto máximo posible (% MPE) , de acuerdo a Chaplan et al. 1994. Se usó la siguiente ecuación para calcular % MPE: % MPE: Umbral tratado con fármaco (g) - umbral de alodinia (g) x 100 Umbral de control (g) -umbral de alodinia (g) Administración De La Sustancia de Prueba Las ratas son inyectadas (subcutánea, intraperitoneal, intravenosa u oralmente) con una sustancia de prueba antes de la prueba de von Frey, el tiempo entre la administración del compuesto de prueba y la prueba de von Frey varía dependiendo de la naturaleza del compuesto de prueba.

Prueba de rithing El ácido acético provocará contracciones abdominales cuando se administre intraperitonealmente en ratones. Esos extenderán su cuerpo en un patrón típico.

Cuando sean administrados fármacos analgésicos, este movimiento descrito es menos frecuentemente observado y el fármaco seleccionado como un buen candidato potencial . Un reflejo de Writhing completo y típico se considera cuando están presentes los siguientes elementos: el animal no está en movimiento; la parte inferior está ligeramente oprimida; el aspecto plantar de ambas patas es observable. En este ensayo, los compuestos de la presente invención demuestran una inhibición significativa de las respuestas de Writhing después de una dosis oral de 1-100 µmol/kg. (i) Preparación de las soluciones Acido acético (AcOH) : Se agregan 120 µl de Acido Acético a 19.88 ml de agua destilada para obtener un volumen final de 20 ml con una concentración final de AcOH del 0.6%.

La solución es entonces mezclada (vorticialmente) y está lista para su inyección. Compuesto (fármaco o droga) : Cada compuesto es preparado y disuelto en el vehículo más adecuado de acuerdo a procedimientos estándar. (ii) Administración de las soluciones El compuesto (fármaco o droga) es administrado oral, intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.) o intravenosamente (i.v.)) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal promedio de los ratones) 20, 30 ó 40 minutos de acuerdo a la clase de compuestos y sus características) antes de la prueba . Cuando el compuesto se ha proporcionado centralmente: intraventricular (i.c.v.) o intratecalmente (i.t.) se administra un volumen de 5 µL. El AcOH administrado intraperitonealmente (i.p.) en dos sitios a 10 ml/kg (considerando el peso corporal promedio de los ratones) inmediatamente antes de la prueba. (iii) Prueba El animal (ratón) es observado durante un periodo de 20 minutos y el número de ocasiones (reflejo de Writhing) anotado y recopilado al final del experimento. Los ratones son mantenidos en jaulas del tipo de "caja de zapatos" individuales con lechos de contacto. Usualmente se observan un total de 4 ratones al mismo tiempo : un control y tres dosis de fármaco o droga. Para indicaciones de ansiedad y similares a la ansiedad, se ha establecido la eficacia en la prueba de conflicto de Geller-Seifter en ratas. Para la indicación de trastorno gastrointestinal funcional, la eficacia puede ser establecida en el ensayo descrito por Countinho SV et al , en American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology. 282(2): G307-16, 2002 Feb, en la rata.

PROTOCOLOS ADICIONALES DE PRUEBA IN VIVO Sujetos y alojamiento Se alojaron ratas Sprague Dawley macho sin estímulo (175-200g) en grupos de 5 en una sala a temperatura controlada (22°C, 40-70% de humedad, 12-h de luz/oscuridad) .

Los experimentos se efectuaron durante la fase de luz del ciclo. Los animales tuvieron alimento y agua ad libi tum y se sacrificaron inmediatamente después de la adquisición de los datos.

Muestra La prueba del compuesto (fármaco o droga) incluye grupos de ratas que no reciben ningún tratamiento y otros que son tratados con lipopolisacárido (LPS) de E. coli . Para el experimento tratado con LPS, se inyectaron cuatro grupos con. LPS, uno de los cuatro grupos es entonces tratado con vehículo mientras que los otros tres grupos son inyectados con droga o fármaco y su vehículo. Se condujo un segundo conjunto de experimentos que implica cinco grupos de rata; todos los cuales no recibieron tratamiento con LPS. El grupo candido no recibe compuesto (droga o fármaco) o vehículo; los otros cuatro grupos son tratados con vehículo con o sin fármaco . Esos son efectuados para determinar los efectos ansiolíticos o sedativos del fármaco o droga que pueden contribuir a una reducción en USV.

Administración de LPS Se dejó que las ratas se habituaran en el laboratorio experimental durante 15-20 min antes del tratamiento. Se indujo inflamación durante la administración de LPS (endotoxina de bacteria E. coli gram negativas serotipo 0111 :B4, Sigma). Se inyectaron LPS (2.4 µg) intra-cerebroventricularmente (i.c.v.), en un volumen de 10 µl, usando técnicas quirúrgicas estereotáxicas estándar bajo anestesia con isoflurano. La piel entre las orejas se empujó rostralmente y se hizo un incisión longitudinal de aproximadamente lem para exponer la superficie del cráneo. El sitio de punción se determinó por las coordenadas : 0.8 mm posterior al bregma, 1.5 mm lateral (izquierda) al lambda (sutura sagital) , y 5 mm por debajo de la superficie del cráneo (vertical) en el ventrículo lateral. Los LPS se inyectaron vía una aguja de acero inoxidable estéril (26-G 3/8) de 5 mm de longitud unida a una jeringa Hamilton de 100 µl por tubería de polietileno (PE20; 10-15cm) . Se colocó un tapón de 4 mm hecho de una aguja cortada (20-G) encima y se aseguró a la aguja 26-G por cemento de silicón para crear la profundidad de 5 mm deseada. Después de la inyección de LPS, la aguja permaneció en su lugar durante lOs adicionales para permitir la difusión del compuesto, entonces se removió. La incisión se cerró, y la rata se regresó a su jaula original y se dejó reposar durante un mínimo de 3.5 h antes de la prueba.

Escenario experimental para el estímulo soplando aire Las ratas permanecieron en el laboratorio experimental después de la inyección de LPS y la administración del compuesto (droga o fármaco) . Al momento de la prueba todas las ratas son removidas y colocadas fuera del laboratorio. Una rata a la vez es llevada al laboratorio de prueba y colocada en una caja limpia (9 x 9 x 18cm) la cual es entonces colocada en un cubículo de medición ventilado, con sonido atenuado 62 (w) x 35 (d) x 46 (h) cm (BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc) . La liberación de soplidos de aire a través de una boquilla de salida de 0.32cm, es controlada por un sistema (AirStim, San Diego Intruments) capaz de proporcionar soplidos o ráfagas de aire de duración fija (0.2 s) e intensidad fija con una frecuencia de 1 soplido por ráfaga por 10 s. Un máximo de 10 soplidos o ráfagas administrados, o hasta el inicio de la vocalización, lo que ocurra primero. El primer soplido de aire marca el inicio de registro.

Escenario experimental para un registro de ultrasonido Las vocalizaciones son registradas durante 10 minutos usando micrófonos (Sonido y Vibraciones G.R.A.S., Vedbaek, Dinamarca) colocados dentro de cada cubículo y controlados por el programa LMS (LMS CADA-X 3.5B, Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan) . Son registradas las frecuencias entre 0 y 32000Hz, almacenadas y analizadas por el mismo programa (LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA (Programación y Análisis por el Usuario) ) .

Compuestos (Drogas o Fármacos) De todos los compuestos (drogas o fármacos) son ajustados a un pH entre 6.5 y 7.5 y administrados a un volumen de 4 ml/kg. Después de la administración del compuesto (droga o fármaco) los animales son retornados a sus jaulas originales hasta el momento de la prueba.

Análisis El registro se efectúa a través de una serie de análisis estadísticos y de Fourier para filtrar (entre 20-24Hz) y calcular los parámetros de interés. Los datos son expresados como la media +_ SEM. El significado estadístico se evaluó usando la prueba T para comparación entre ratas sin estímulo y tratadas con LPS, y un ANOVA de una vía seguido por la prueba de comparación múltiple de Dunnett' s (post-hoc) para la efectividad de la droga o fármaco. Una diferencia entre grupos se consideró significativa con un valor de p mínimo < 0.05. Los experimentos se repitieron en un mínimo de dos veces .

EJEMPLOS La invención será descrita mejor con mayor detalle por los siguientes ejemplos los cuales describen métodos por los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser preparados, purificados, analizados y probados biológicamente, y que no constituyen limitantes de la invención.

INTERMEDIARIO 1; 4- [ (dimetoxifosforil)metil] benzoato de metilo Una mezcla de ácido 4- (bromometil) benzoico, metil éster (11.2 g, 49 mmol) y fosfito de trimetilo (25 mL) se sometió a reflujo bajo N2 durante 5 hrs. Se removió el exceso de fosfito de trimetilo por codestilación con tolueno para dar el INTERMEDIARIO 1 en rendimiento cuantitativo. XH RMN (400MHz, CDC13) d 3.20 (d, J = 22.0 Hz, 2H) , 3.68 (d, J = .8 Hz, 3H) , 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 7.38 (m, 2H) , 8.00 (d, J 8.0 Hz, 2H) .

INTERMEDIARIO 2; ter-butil éster de ácido 4- (4-metoxicarbonil-benciliden) -piperidin-1-carboxílico A una solución de INTERMEDIARIO 1 en THF seco (200 mL) se agregó por goteo diisopropilamida de litio (32.7 mL hexano 1.5 M, 49 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó entonces calentar a temperatura ambiente antes de la adición de N-ter-butoxicarbonil-4-piperidona (9.76 g, 49 mmol en 100 mL de THF seco) . Después de 12 hrs, la mezcla de reacción se extinguió con agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS0 y evaporadas para dar un producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía instantánea para proporcionar el INTERMEDIARIO 2 como un sólido blanco (5.64 g, 35%) . IR (NACÍ ) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm"1; XH RMN (400MHz, CDC13) d 1.44 (s, 9H) , 2.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 6.33 (s, ÍH) , 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 6.7 Hz, 2H) ; 13C RMN (CDC13) d 28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8.

INTERMEDIARIO 3; ter-butil éster del ácido 4-Bromo-4- [bromo- (4-metoxicarbonil-fenil) -metil] piperidin-1-carboxílico A una mezcla de INTERMEDIARIO 2 (5.2 g, 16 mmol.) y KC03 (1.0 g) en diclorometano seco (200 mL) se agregó una solución de bromo (2.9 g, 18 mmol) en 30 mL CH2C12 a 0°C. Después de 1.5 hrs a temperatura ambiente, la solución después de la filtración de K2C03 fue condensada. El residuo fue entonces disuelto en acetato de etilo (200 mL) , lavado con agua (200 mL) , HCl 0. 5 M (200 mL) y salmuera (200 mL) , y se secó sobre MgS0 . La remoción de los solventes proporcionó un producto crudo, el cual fue cristalizado de metanol para dar el INTERMEDIARIO 3 como un sólido blanco (6.07 g, 78%). IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm"1; XH RM? (400MHz, CDC13) d 1.28 (s, 9H) , 1.75 (m, ÍH) , 1.90 (m, ÍH) , 2.10 (m, 2H) , 3.08 (amplio, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.08 (amplio, 3H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 13C RM? (CDC13) d 28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3.

INTERMEDIARIO 4: ter-butil éster de ácido 4- [bromo-(4-carboxi-fenil) -metilen] -piperidin-1-carboxílico Una solución de INTERMEDIARIO 3 (5.4 g, 11 mmol) en metanol (300 mL) y NaOH 2.0 M (100 mL) fue calentado a 40°C durante 3 hrs. El sólido fue recolectado por filtración, y secado durante la noche bajo vacío. La sal seca fue disuelta en 40% de acetonitrilo/agua, y se ajustó a pH 2 usando HCl concentrado. El INTERMEDIARIO 4 (3.8 g, 87%) fue aislado como un polvo blanco por filtración. XH RMN (400MHz, CDC13) d 1.45 (s, 9H) , 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H) , 2.64 (dd, J = 5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H) , 3.34 (dd, J = 5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H) , 3.54 (dd, J = 5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 8.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H) ; 13C RMN (CDC13) d 28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3.

INTERMEDIARIO 5: ter-butil éster del ácido 4- [bromo- (4-dietilcarbamoil-fenil) -metilen] piperidin-1-carboxílico A una solución de INTERMEDIARIO 4 (1.0 g, 2.5 mmol) en diclorometano seco (10 mL) a -20°C ser agregó cloroformiato de isobutilo (450 mg, 3.3 mmol) . Después de 20 min a -20°C se agregó dietilamina (4 L) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1.5 hrs los solventes fueron evaporados y el residuo fue repartido entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue lavada con salmuera y secada con MgS0 . La remoción de los solventes proporcionó un producto crudo, el cual fue purificado por cromatografía instantánea para dar el INTERMEDIARIO 5 como agujas blancas (800 mg, 73%) . IR (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm"1; XH RMN (40OMHz, CDC13) d 1.13 (amplio, 3H) , 1.22 (amplio, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 2.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.3 3 (m, 4H) , 3.55 (m, 4H) , 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H) ; 13C RMN (CDC13) d 12.7, 14.1, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5.

INTERMEDIARIO 6: 4- [bromo [1-fenilme il) -4-piperidin iliden]metil] -N,N-dietilbenzamida A una solución de INTERMEDIARIO 5 (1.0 g, 2.2 mmol) en diclorometano (15 L) se agregó ácido trifluoroacético (2.2 L, 22.6 miriol) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y entonces lavada con hidróxido de sodio acuoso (1 N) . La capa orgánica fue entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada para dar un sólido amarillo (644 mg, 88%) . El sólido amarillo fue disuelto en 1,2-dicloroetano (15 L) y se agregaron benzaldehído (0.32 L, 3.1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (661 mg, 3.1 mmol) . Después de agitar durante lo noche a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se lavó con tres porciones de diclorometano y los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y concentrados . Se obtuvo una cantidad cuantitativa de INTERMEDIARIO 6 como una espuma amarilla.

INTERMEDIARIO 4- [ [4- (acetilamino) fenil] -4-piperidinilidenmetil] -N,N-dietil-benzamida A un matraz que contenía el INTERMEDIARIO 5 (5.04 g, 11.2 mmol) se agregó tolueno (100 mL) , etanol (100 mL) , carbonato de sodio 2.0 M (35 mL, 70 mmol) y 4' (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) acetanilida (4.39 g, 16.8 mmol) . La solución fue desgasificada durante 20 minutos y entonces se le agregó tetracistrifenilfosfina de paladio (1.28 g, 1.06 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno.

La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el residuo fue diluido con acetato de etilo . La solución fue lavada con dos porciones de salmuera y la capa orgánica fue secada (Na2S04) , filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea, eluyendo con 0% a 100% de acetato de etilo en hexanos, para producir el intermediario protegido con BOC como un sólido marrón. El sólido fue disuelto en diclorometano (40 mL) y se le agregó ácido trifluoroacético (10 mL) . La reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que cesó el burbujeo. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con una porción de bicarbonato de sodio acuoso saturado y entonces una porción de salmuera. La capa orgánica fue secada (Na2S0 ) , filtrada y concentrada para dar el INTERMEDIARIO 7 (4.42 g, 98%) como un sólido marrón. (400 MHz, CDC13) d 1.08-1.18 (m, 3H) , 1.19-1.28 (m, 3H) , 2.12-2.16 (s, 3H) , 2.29-2.41 (m, 5H) , 3.23-3.35 (m, 2H) , 3.47-3.59 (m, 2H) , 7.00 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.20 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.20 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.59 Hz, 2H) .

INTERMEDIARIO 8: 1 , 1-dimetiletil éster de ácido 4- [ (4-aminof nil) [4- [ (dietilamino) carbonil] fenil]metilen] - , 1-piperidincarboxílico A una solución de INTERMEDIARIO 5 (1.00 g, 2.22 mmol) en una mezcla de tolueno (25 mL) y etanol (5 mL) se agregó clorhidrato de ácido 4-aminofenilborónico (0.578 g, 3.33 mmol) y Na2C03 2 M (4.40 mL) . La solución fue desgasificada con nitrógeno durante 20 minutos y se agregó tetracis (trifenilfosfin) paladio (0.256 g, 0.222 mmol). La reacción fue calentada -a 90 °C y agitada durante 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y la mezcla fue concentrada. El residuo fue diluido con acetato de etilo y lavado con dos porciones de salmuera. La capa orgánica fue secada (Na2S04) , filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (50% a 80% de acetato de etilo en hexanos) para dar el INTERMEDIARIO 8 como una espuma amarilla (0.68 g, 66%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.08-1.18 (m, 3H) , 1.19-1.29 (m, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 2.26-2.33 (m, 2H) , 2.34-2.40 (m, 2H) , 3.22-3.36 ( , 2H) , 3.40-3.48 (m, 4H) , 3.48-3.60 ( , 2H) , 6.61 (d, J = 8.20 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.20 Hz, 2H) , 7.30 (d, J= 8.20 Hz, 2H) .

INTERMEDIARIO 4- [ {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil} (piperidin-4-iliden) etil] fenilcarbamato de metilo Se agitaron juntos cloroformiato de metilo (0.13 mL, 1.74 mmol) y polvo de zinc (0.114 g, 1.74 mmol) en tolueno seco (10 mL) durante 10 minutos. Se canuló una solución de INTERMEDIARIO 8 (0.805 g, 1.74 mmol) en tolueno (10 mL) hacia la mezcla de reacción. La reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente bajo N2. La solución fue diluida con diclorometano y lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa fue extraída con dos porciones de diclorometano y los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S0 ), filtrados y concentrados. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (0% a 50% de acetato de etilo en hexanos) . El producto fue disuelto en diclorometano (20 mL) y se le agregó ácido trifluoroacético (2 L) . La reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente . Se agregó lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado y entonces fueron separadas las fases. La capa acuosa fue extraída con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una porción de salmuera, y entonces secados (Na2S04) , filtrados y concentrados para dar el INTERMEDIARIO 9 como un sólido blanco mate (0.629 g, 86%). XH RMN ( 400 MHz, CDC13) d 1.08-1.17 (m, 3H) , 1.19-1.28 (m, 3H) , 2.28-2.36 (m, 4H) , 2.86-2.93 (m, 4H) , 3.23-3.35 (m, 2H) , 3.48-3.60 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 7.05 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.20 Hz, 2H) , 7.28-7.33 (m, 4H) .

COMPUESTO 1: 4- [ (4-aminofenil) (l-bencilpiperidin-4-iliden) etil] -^N-dietilbenzamida A un matraz que contenía el INTERMEDIARIO 6 (0.711 g, 1.61 mmol) se agregó tolueno (25 mL) , etanol (5 mL) , carbonato de sodio 2.0 M (3.2 mL, 6.4 mmol) y ácido (4-aminofenil) borónico (0.419 g, 2.42 mmol). La solución fue desgasificada durante 20 minutos y entonces se le agregó tetracistrifenilfosfina de paladio (0.189 g, 0.164 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 90 °C y fue agitada durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el residuo fue diluido con acetato de etilo. La solución fue lavada con dos porciones de salmuera y la capa orgánica fue secada (NaS04) , filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea, eluyendo con 0% al 2% de metanol en diclorometano, para producir el producto (0.360 g, 49%) como una espuma incolora. El compuesto fue disuelto en una mezcla 1:5 de diclorometano/éter (20 mL) y se le agregaron 4.0 mL de HCl 1 M en éter bajo una atmósfera de nitrógeno. La concentración de la solución proporcionó el COMPUESTO 1 (418 g, 49%) como su sal de HCl. Pureza (CLAP) >99%; 2H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.11 (t amplio, J = 7.03 Hz, 3H) , 1.24 (t amplio, J = 7.03 Hz, 3H) , 2.48-2.64 (m, 2H) , 3.08-3.22 (m, 2H) , 3.22-3.37 (m, 4H) , 3.47-3.61 (m, 4H) , 4.37 (s, 2H) , 7.26 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.33-7.42 (m, 6H) , 7.44-7.60 (m, 5H) . Encontrado: C, 64.45; H, 7.02; N, 7.52. C30H35N30 X 2.5 HCl x 0.8 H20 tiene C, 64.44; H, 7.05; N, 7.51%.

COMPUESTO 4- [ [4- (acetilamino) fenil] (1-bencil-piperidin-4-iliden)metil] -M^N-dietilbenzamida A una solución de COMPUESTO 1 y su sal de clorhidrato (0.104 g, 0.198 mmol) y trietilamina (84 µL, 0.60 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó anhídrido acético (20 µL, 0.21 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con tres porciones de diclorometano y los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) , filtrados y concentrados. El residuo fue purificado por cromatografía en fase inversa, eluyendo con 10% a 45% de acetonitrilo en agua que contenía 0.1% de ácido trifluoroacético. El producto fue obtenido como su sal de TFA y se liofilizó para dar el COMPUESTO 2 (0.120 g, 100%) como un sólido incoloro. Pureza (CLAP) >99%; 2H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1. 12 (t amplio, J = 7.03 Hz, 3H) , 1.23 (t amplio, J = 7.03 Hz, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.40-2.54 (m, 2H) , 2.69-2.87 (m, 2H) , 3.05-3.17 (m, 2H) , 3.24-3.34 ( , 2H) , 3.47-3.58 (m, 4H) , 4.34 (s, 2H) , 7.09 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 8.20 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.46-7.55 (m, 7H) . Encontrado: C, 60.72; H, 5.82; N, 5.96. CasH^N x 1.7 TFA x 0.6 H20 tiene C, 60.71; H, 5.74; N, 6.00%.

COMPUESTO 3 : 4-{ [4- (acetilamino) fenil] [1- (piridin-2-ilmetil) piperidin-4-iliden]metil} -N,N-dietilbenzamida A una solución de INTERMEDIARIO 7 (0.549 g, 1.35 mmol), en 1, 2-dicloroetano (40 mL) se agregó 2-piridin-carboxaldehído (0.21 mL, 2.2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.486 g, 2.29 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. 18 horas después, la reacción fue diluida con diclorometano y lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa fue extraída con dos porciones de diclorometano y los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) , filtrados y concentrados. El residuo fue purificado por cromatografía en fase inversa, eluyendo con 10% a 45% de acetonitrilo en agua que contenía 0.1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como su sal de TFA y se liofilizó para dar el COMPUESTO 3 (0.520 g, 61%) como un sólido amarillo. Pureza (CLAP) > 99%; XH RMN (400 MHz, CD30D) d 1.12 (t amplio, J = 7.03 Hz, 3H) , 1.23 (t amplio, J = 6.25 Hz, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.65-2.75 (m, 4H) , 3.25-3.34 (m, 2H) , 3.35-3.46 (m, 4H) , 3.48-3.58 (m, 2H), 4.50 (s, 2H) , 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.44 (ddd, J = 7.81, 5.08, 1.17 Hz, ÍH) 7.47-7.50 (m, ÍH) , 7.53 (d, J= 8.79 Hz, 2H) , 7.90 (td, J = 7.81, 1.76 Hz, ÍH), 8.68 (ddd, J = 4.69, 1.56, 0.78 Hz, ÍH) Encontrado: C, 55.38; H, 5.11; N, 7.27. C3?N36N40 x 2.4 CF^C^H x?.3 H20 tiene C, 55.43; H, 5.07; N, 7.22%.

COMPUESTO 4 : 4-{ [4- (acetilamino) fenil] [1- (piridin- 3 -ilmetil) piperidin-4-iliden] metil} -N N-dietilbenzamida Usando el mismo método que para el COMPUESTO 3 y usando el INTERMEDIARIO 7 (0.529 g, 1.30 mmol) y 3-piridin-carboxaldehído (0.20 mL, 2.1 mmol) se obtuvo el COMPUESTO 4 (0.477 g, 60%) como un sólido amarillo. Pureza (CLAP) > 99%; XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.12 (t amplio, J = 6.64 Hz, 3H) , 1.23 (t amplio, J = 6.83 Hz, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.58-2.72 ( , 4H) , 3.23-3.45 (m, 6H) , 3.49-3.58 (m, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.79 Hz, 2H) , 7.68 (dd, 7.62, 4.88 Hz, ÍH) , 8.13-8.17 (m, 1H) , 8.71-8.75 (m, ÍH) , 8.75-8.80 ( , ÍH) . Encontrado: C, 52.80; H, 4.82; N, 6.75. C3?N36N402 x 2.9 CF3C02H x 0.5 H20 tiene C, 52.85; H, 4.81; N, 6.70%.

COMPUESTO 5: 4-{ [4- (acetilamino) fenil] [1- (piridin-4-ilme il) piperidin-4-iliden]metil} -N,N-dietilbenzamida Usando el mismo método que para el COMPUESTO 3 y usando el INTERMEDIARIO 7 (0.516 g, 1.27 mmol) y 4-piridin carboxaldehído (0.20 mL, 2.1 mmol) se obtuvo el COMPUESTO 5 (0.465 g, 60%) como un sólido amarillo. Pureza (CLAP) > 97% (215 nm) , >97% (254 nm) , >99% (280 nm) ; XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.12 (t amplio, J = 6.64 Hz, 3H) , 1.24 (t amplio, J = 6.83 Hz, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.61-2.72 (m 4H) , 3.25-3.41 (m, 6H) , 3.47-3.60 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 7.10 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.79 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 6.25 Hz, 2H) , 8.76 (d, J = .86 Hz, 2H) . Encontrado: C, 53.24; H, 5.02; N, 6.79. C3?N36N402 x 2.7 CF3C02H x 0.9 H20 tiene C, 53.27; H, 4.97; N, 6.83%.

COMPUESTO 6: 4-{ [4- (acetilamino) fenil] [1- (1 ,2 , 3-tiadiazol-4-ilmetil)piperidin-4-iliden]m il}-N27-dietilbenzamida Usando el mismo método que para el COMPUESTO 3 y usando el INTERMEDIARIO 7 (0.517 g, 1.27 mmol) y 1,2,3-tiadiazol-4-carbaldehído (0.232 g, 2.03 mmol) se obtuvo el COMPUESTO 6 (0.435 g, 55%) como un sólido amarillo. Pureza (CLAP) > 99%; XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.13 (t amplio, J = 6.44 Hz, 3H) , 1.23 (t amplio, J = 7.42 Hz, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.37-2.91 (m, 4H) , 3.24-3.35 (m, 4H-) ~, 3.54-3.72 (m, 4H) , 4.91 (s, 2H) , 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.79 Hz, 2H) , 9.23 (s, 1H) . Encontrado: C 53.16; H, 5.06; N, 9.83. C28 33 502S x 1.8 CF3C02H x 0.3 H20 tiene C, 53.13; H, 5.00; N, 9.80%.

COMPUESTO 7: 4-{ [4- (acetilamino) fenil] [1- (1 , 3-tiazol-5-il-metil)piperidin-4-iliden] metil} -N,N-dietilbenzamida Usando el mismo método que para el COMPUESTO 3 y usando el INTERMEDIARIO 7 (0.401 g, 0.989 mmol) y tiazol-5-carboxaldehído (0.179 g, 1.58 mmol) se obtuvo el COMPUESTO 7 (0.314 g, 51%) como un sólido amarillo pálido. Pureza (CLAP) >96% (215 nm) , >96% (254 nm) , >99% (280 nm) ; XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.12 (t amplio, J = 6.25 Hz, 3H) , 1.23 (t amplio, J = 6.25 Hz, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.36-2.97 (m, 4H) , 3.03-3.37 (m, 6H) , 3.48-3.62 (m, 2H) , 4.68-4.75 (s, 2H) , 7.10 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 8.20 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.01 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 8.09 (s, ÍH) , 9.20 (s, 1H) . Encontrado: C, 52.87; H, 4.99; N, 7.44. C29N34N402S x 2.1 CF3C02H x 0.7 H20 tiene C 52.83; H, 5.01; N, 7.42%.

COMPUESTO 4-{ [4- (acetilamino) enil] [1- (1 , 3-tiazol-4-il-metil)piperidin-4-iliden]me il}-N,N-dietilbenzamida A una solución de INTERMEDIARIO 7 (0.399 g, 0.984 mmol) , en DMF seca (15 L) se agregó carbonato de potasio (0.272 g, 1.97 mmol) y clorhidrato de 4-clorometiltiazol (0.251 g, 1.48 mmol). La reacción fue agitada durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo fue diluido con diclorometano. La solución fue lavada con una porción de bicarbonato de sodio acuoso saturado . Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) , filtrados y concentrados. El residuo fue purificado por cromatografía en fase inversa (gradiente del 10% a 45% de acetonitrilo en agua que contenía 0.1% de ácido trifluoroacético) para dar el COMPUESTO 8 (0.183 g, 30%) como sal de TFA. El material fue líofilizado para producir un sólido incoloro. Pureza (CLAP) > 99%; XH RMN (400 MHz, CD30D) d 1.02 (t amplio J = 7.62 Hz, 3H) , 1.13 (t amplio, J = 7.42 Hz, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 2,32-2.79 (m, 4H) , 2.98-3.15 (m, 2H) , 3.14-3.26 (m, 2H) , 3.35-3.59 (m, 4H) , 4.43 (s, 2H) , 7.00 (d, J = 8.79 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 1.76 Hz, ÍH) , 9.02 (d, J = 1.76 Hz, 1H) . Encontrado: C, '55.76; H, 5.10; N, 8.38. C29N34N402S x 1.70 CF3C02H tiene C, 55.87; H, 5.17; N, 8.04%.

COMPUESTO 9: 4- ( (l-bencilpiperidin-4-iliden) {4-[ (metilsulfonil) mino] fenil}metil) -NVN-dietilbenzamida A una solución de COMPUESTO 1 como su sal de clorhidrato (50 mg, 0.095 mmol) y trietilamina (40 µL, 0.29 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (8 µL, 0.11 m ol) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días bajo nitrógeno. La mezcla fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa acuosa fue extraída con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) , filtrados y concentrados. El residuo fue purificado por cromatografía en fase inversa (gradiente de 10% a 45% de acetonitrilo en agua que contenía 0.1% de ácido trifluoroacético) para dar el COMPUESTO 9 (40 mg, 66%) como su sal de TFA. El material fue liofilizado para producir un sólido incoloro. Pureza (CLAP) : >99%; 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 1.12 (t, J = 6.64 Hz, 3H) , 1.22 (t, J = 6.83 Hz, 3H) , 2.48 ( , 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H), 3.11 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 3.53 (m, 4H) , 4.34 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.79 Hz, 2H) , 7.20-7.26 (m, 4H) , 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.50 (s, 5H) . Encontrado: C, 56.68; H, 5.61; N, 5.73. C3?H37N303S x 1.6 TFA x 0.6 H20 tiene C, 56.66; H, 5.53; N, 5.80%.

COMPUESTO 10: 4- ( (l-bencilpiperidin-4-iliden) {4-[ (dietilamino) carbonil]fenil}metil) fenilcarbamato de metilo A una solución de INTERMEDIARIO 9 (0.398 g, 0.944 mmol) en 1, 2-dicloroetano (20 mL) se agregó benzaldehído (0.15 mL, 1.5 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.340 g, 1.60 mmol) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción fue diluida con diclorometano y lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa fue extraída con dos porciones de diclorometano y los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) , filtrados y concentrados. El residuo fue purificado por cromatografía en fase inversa eluyendo con 10% a 50% de acetonitrilo en agua que contenía 0.1% de ácido trifluoroacético. El producto fue obtenido como su sal de TFA y fue liofilizado para dar el COMPUESTO 10 (0.478 g, 81%) como un sólido incoloro. Pureza (CLAP) >99%; XH RMN (400 MHz, CD30D) d 1.12 (t amplio, J = 7.03 Hz, 3H) , 1.23 (t amplio, J = 6.83 Hz, 3H) , 2.41-2.54 (m, 2H) , 2.71-2.87 (m, 2H) , 3.05-3.16 (m, 2H) , 3.25-3.34 (m, 2H) , 3.49-3.58 (m, 4H) , 3.72 (s, 3H) , 4.34 (m, 2H) , 7.06 (d, J = 8.79 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 8.01 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.50 (s amplio, 5H) , Encontrado: C, 61.07; H, 5.69; N, 6.04. C32H37N302 x 1.17 CF3C02H x 0.4 H20 tiene C, 61.03; H, 5.71; N, 6.04%.

COMPUESTO 11 : 4- { [4 (acetilamino) f nil] [1- (2-fluorobencil) piperidin-4-iliden]metil} -NrN-dietilbenzamida A una solución de INTERMEDIARIO 7 como la sal de TFA (0.300 g, 0.58 mmol) en 1, 2-dicloroetano (20 mL) se agregó 2-fluorobenzaldehído (0.12 mL, 1.14 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.307 g, 1.45 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción fue extinguida con agua, diluida con diclorometano y filtrada a través de Celite. El filtrado fue concentrado y el residuo purificado por cromatografía en fase inversa, eluyendo con 5% a 80% de acetonitrilo en agua que contenía 0.1% de ácido trifluoroacético. El producto se obtuvo como su sal de TFA y se liofilizó para dar el COMPUESTO 11 (0.182 g, 50%) como un sólido blanco. Pureza (CLAP) >99%; aH RMN (400 MHz, (CD30D) d 1.12 (t, J = 6.93 Hz, 3H) , 1.23 (t, J = 6.74 Hz, 3H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.41-2.63 (m, 2H) , 2.69-2.94 (m, 2H) , 3.10-3.24 (m, 2H) , 3.24-3.37 (m, 2H) , 3.47-3.65 (m, 4H) , 4.43 (s, 2H) , 7.10 (ddd, J = 8.93, 2.34, 2.20 Hz, 2H) , 7.22-7.27 (m, 2H) , 7.27-7.38 (m, 4H) , 7.50-7.54 (m, 2H) , 7.54-7.60 (m, 2H) . Encontrado: C, 61.43; H, 5.34; N, 6.51. C32H36N3O2F x 1.15 CF3C02 tiene C, 61.40; H, 5.52; N, 6.14%.

COMPUESTO 12 : 4-{ [4 (acetilamino) fenil] [1- (3-f luorobencil) piperidin-4-iliden] me il }-N N-dietilbenzami da Usando el mismo método que para el COMPUESTO 11 y usando el INTERMEDIARIO 7 como la sal de TFA (0.308 g, 0.77 mmol) y 3-fluorobenzaldehído (0.16 mL, 1.52 mmol) se obtuvo el COMPUESTO 12 (0.237 g, 58%) como un sólido blanco. Pureza (CLAP) >99%; XH RMN (400 MHz, CD30D) d 1.12 (t, J = 6.54 Hz, 3H) , 1.23 (t, J = 6. 14 Hz, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.41-2.56 (m, 2H) , 2.72-2.89 (m, 2H) , 3.07-3.20 (m, 2H) , 3.25-3.34 (m, 2H) , 3.48-3.59 (m, 4H) , 4.36 (s, 2H) , 7.10 (ddd, J = 8.84, 2.44, 2.20 Hz, 2H) , 7.20-7.38 ( , 9H) , 7.49-7.57 ( , 2H) . Encontrado: C, 62.17; H, 5.52; N, 6.36. C32H36N302F x 1.4 CF3C02H tiene C, 62.08; H, 5.60; N, 6.24%.

COMPUESTO 13: 4-{ [4 (acetilamino) fenil] [1- (4-fluorobencil)piperidin-4-iliden]metil } -N,N-dietilbenzamida Usando el mismo método que para el COMPUESTO 11 y usando el INTERMEDIARIO 7 como la sal de TFA (0.300 g, 0.58 mmol) y 4-fluorobenzaldehído (0.12 mL, 1.14 mmol) se obtuvo el COMPUESTO 13 (0.151 g, 42%) como un sólido blanco. Pureza (CLAP) >99%;' 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 1.12 (t, J = 6.93 Hz, 3H) , 1.23 (t, J= 7.03 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H) , 2.41-2.54 ( , 2H) , 2.72-2.89 (m, 2H) , 3.04-3.17 ( , 2H) , 3.25-3.34 (m, 2H) , 3.48-3.60 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 7.09 (ddd, J = 8.84, 2.44, 2.20 Hz, 2H) , 7.20-7.27 (m, 4H) , 7.35 (dt, J = 8.10, l.'ßl Hz, 2H) , 7.50-7.58 (m, 4H) . Encontrado: C, 60.07; H, 5.42; N, 6.00. C32H36N302 x 1.7 CF3C02H tiene C, 60.10; H, 5.37; N, 5.94%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclamada como propiedad lo" contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas del mismo: caracterizado porque R1 se selecciona de arilo de Cg-io/- y heteroarilo de C2-6, donde el arilo de CT-IO y el heteroarilo de C2_6" están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de Ci-ß; R2 se selecciona de alquilo de C?_3 e hidrógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S(=0)2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2_6. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo; tiadiazolilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo; triazolilo; pirrolilo, tiazolilo; y N-óxido-piridil, donde dicho R1 es además sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de C?_6, alquilo de C?-6 halogenado, -N02, -CF3, alcoxi de C?_6, cloro, flúor, bromo y yodo ; R2 se selecciona de alquilo de C?-3 e hidrógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S(=0)2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 es alquilo de C?_6. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo; piridilo, tiadiazolilo y tiazolilo, donde R1 es además sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de C?_6, alquilo de C?_ 6 halogenado, -N02 , -CF3, alcoxi de C?_S/ cloro, flúor, bromo y yodo; R2 es hidrógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S(=0)2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 alquilo de C?_3. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo; 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, -fluorofenilo; 2-piridilo; 3-piridilo; 4-piridilo; 1, 2, 3-tiadiazol-4-ilo; 4-tiazolilo y 5-tiazolilo; R2 es hidrógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0) -CH3, -S(=0)2-CH3, y -C(=0) -0-CH3. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de: 4- [ (4-aminofenil) (l-bencilpiperidín-4-iliden) metil] -N,N-dietilbenzamida ; 4- [ [4- (acetilamino) fenil] (l-bencilpiperidin-4-iliden) metil] -N, N-dietilbenzamida; 4-{ [4- (acetilamino) fenil] [1- (piridin-
2-ilmetil) piperidin-4-iliden] metil} -?, N-dietilbenzamida; 4-{ [4- (acetilamino) fenil] [1- (piridin-3-ilmetil) piperidin-4-iliden] metil } -N,?-dietilbenzamida; 4-{ [4- (acetilamino) fenil] [1- (piridin-4-ilmetil) piperidin-4-iliden] etil} -?, N-dietilbenzamida; 4- { [4- (acetilamino) fenil] [1- (1, 2 , 3-tiadiazol-4-ilmetil) piperidin-4-iliden] metil} -N, ?-dietilbenzamida; 4- { [4- (acetilamino) fenil] [1- (1, 3-tiazol-5-ilmetil) piperidin-4-iliden] metil} -?,N-dietilbenzamida; 4-{ [4- (acetilamino) fenil] [1- (1,
3-tiazol-4-ilmetil) piperidin-4-iliden] metil} -?,?-dietilbenzamida;
4- ( (l-bencilpiperidin-4-iliden) {4- [ (metilsulfonil) amino] fenl}metil) -N,N-dietilbenzamida; 4- ( (l-bencilpiperidin-4-iliden) {4- [ (dietilamino) carbonil] fenil}metil) fenilcarbamato de metilo; 4- { [4- (acetilamino) fenil] [1- (2-fluorobencil) piperidin-4-iliden] metil} -N, N-dietilbenzamida; 4-{ [4- (acetilamino) fenil] [1- (3 -fluorobencil) piperidin-4-iliden] metil } -?, -dietilbenzamida; 4-{ [4- (acetilamino) fenil] [1- (4-fluorobencil) piperidin-4~iliden] metil} -?,?-dietilbenzamida,- y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque se usa como un medicamento . 7. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la elaboración de un medicamento para la terapia del dolor, ansiedad o trastornos gastrointestinales funcionales . 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un soporte farmacéuticamente aceptable . 9. Un método para la terapia del dolor en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar al animal que necesite de esa terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5. 10. Un método para la terapia de trastornos gastrointestinales funcionales en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar al animal que necesite de esa terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5. 11. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con X- R3 o R3-0-R3: II donde X es halógeno; _ R1 se selecciona de arilo de C6-?o/- y heteroarilo de C2_6, donde el arilo de Cß-io y el heteroarilo de C2_6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de Ci-e; R2 se selecciona de alquilo de C?_3 e hidrógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S(=0)2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-e y alquinilo de C2-6- 12. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con R -CHO : III donde R1 se selecciona de arilo de C6-?o, y heteroarilo de C2-e, donde el arilo de Cß-io y el heteroarilo de C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?_6; R2 se selecciona de alquilo de C1-3 e hidrógeno; y R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S(=0)2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2_6- 13. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V o esteres de los mismos: IV V donde R1 se selecciona de arilo de C6-?o/- y heteroarilo de C2_6, donde el arilo de Cß-io y el heteroarilo de C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, - -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-0R, donde R es, independientemente, un hidrógeno o alquilo de C?-6; R2 se selecciona de alquilo de C?_3 e hidrógeno; y RJ se selecciona de hidrógeno, -H, -C (=0) -R -S(=0)2-R4 y -C(=0)-0-R4, donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2_6. 14. Un compuesto de fórmula VI, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas del mismo: VI caracterizado porque se selecciona de alquilo de C?-3 e hidrógeno; R3 se selecciona de hidrógeno, -C(=0)-R4, -S(=0)2- R4, y -C(=0)-0- R4, . donde R4 se selecciona de -H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2_6, y R5 se selecciona de "hidrógeno y -C (=0) -0-alquilo de L-S •