RS20060316A

RS20060316A - Derivati n-/heteroaril(piperidin-2-il)metil/benzamida, postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena

Info

Publication number: RS20060316A
Application number: YUP-2006/0316A
Authority: RS
Inventors: Gihad Dargazanli; Genevieve Estenne-Bouhtou; Florence Medaisko; Maria-Carmen Renones
Original assignee: Sanofi-Aventis,
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2008-11-28
Also published as: PL1680418T3; RU2006116887A; ZA200603941B; HK1098456A1; RU2351596C2; FR2861073B1; CN1882581A; HRP20070327T3; WO2005037781A3; FR2861073A1; US7335670B2; EP1680418A2; JP4696069B2; MA28097A1; DE602004006431D1; MEP22008A; ES2287782T3; WO2005037781A2; CN100430394C; DK1680418T3

Abstract

Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja opšte formule (I) gde R1 predstavlja atom vodonika, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, fenilalkil, alkenil, alkinil grupu; R2 predstavlja piridinil, furanil, tienil,tiazolil ili oksazolil grupu,gde rečene grupe mogu biti opcionalno supstituisane i R3 predstavlja H ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetil, alkil, cikloalkil,alkoksi, fenil, cijano, acetil, benzoil, tioalkil, alkilsulfonil, karboksi ili alkoksikarbonil grupe, ili grupe opšte formule NR4R5 ili S02NR4R5 ili CONR4R5 gde R4 i R5 svaka nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil zajedno sa azotovim atomom koji je zajednički formira pirolidin, piperidin ili morfolin prsten,gde rečena jedinjenja mogu biti u obliku baze, kisele adicione soli, hidrata ili solvata. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu ovih jedinjenja u terapeutske svrhe.

Description

DerivatiN- [heteroaril(piperidin-2-il)metil]benzamida,

postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska

primena

Jedinjenja prema ovom pronalasku odgovaraju opštoj formuli (I)

p .•«; s *5.!1 '» o t ■ 5;Karneti i 8. ■i.^s ^ ;tatt)tOf)J23H-442;gde ;Ripredstavlja ili atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C7)alkil grupu, opcionalno supstituisanu sa jednim ili više atoma fluora, ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili (C3-C7) cikloalkil (C1-C3) alkil grupu, ili fenil(C1-C3)alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednom ili dve metoksi grupe, ili (C2-C4) alkenil grupu, ;ili (C2-C4) alkinil grupu; ;R2predstavlja piridil,furil, tienil, tiazolil ili oksazolil grupu, koje mogu biti opcionalno supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetil i linearnih ili razgranatih (C1-C6) alkil i (C1-C6) alkoksi grupa. ;R3predstavlja ili atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetil, linearnih ili razgranatih (Ci-Ce) alkil, (C3-C7) cikloalkil, (Ci-C6) alkoksi, fenil, cijano, acetil, benzoil, (Ci-C6) tioalkil, (Ci-C6) alkilsulf onil, karboksil i " -C6) alkoksikarbonil grupa, ili grupu opšte formule ..*4R5 ili S02NR4R5ili CONR4R5gde R4i R5svaka nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linearni ili razgranati (C1-C6) alkil ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili R4i R5formiraju, sa atomom azota koji im je zajednički, pirolidin, piperidin ili morfolin prsten.

Jedinjenja formule (I) sadrže dva ili ti asimetrična centra u zavisnosti od toga da li R2je u položaju 2, 3, 4, 5 ili 6. Oni mogu dakle da postoje u obliku enantiomera ili diastereoizomera. Ovi enantiomeri i diastereoizomeri, kao i njihove smeše, uključujući i racemske smeše, su deo ovog pronalaska.

Još specifičnije, jedinjenja formule (I) mogu biti u formi treo ((1S,2S)i( 1R, 2R) )ili eritro ((1S,2R)i( 1R, 2S) )enantiomera ili diastereoizomera sa cis ili trans stereohemijom piperidinskih supstituenata, ili kao smeša takvih izomera.

Jedinjenja formule (I) mogu biti u obliku baza ili kiselih adicionih soli. Ovakve adicione soli su deo ovog pronalaska.

Soli se najčešće dobijaju od farmaceutski prihvatljivih kiselina, ali i soli drugih kiselina koje su korisne, na primer za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I), su takođe deo ovog pronalaska.

Jedinjenja formule (I) mogu takođe da postoje u obliku hidrata ili solvata, na primer u asocijaciji ili kombinaciji sa jednim ili više molekula vode ili sa rastvaračem. Ovakvi hidrati i solvati su takođe deo ovog pronalaska.

Jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju posebno aktivnost kao specifični inhibitori glicin prenosilaca glytl i/ili glyt2.

Jedinjenja opšte formule (I) gde Rije različit od vodonikovog atoma, mogu se dobiti putem procesa ilustrovanog u Šemi 1 niže.

Kuplovanje diamina opšte formule (II), gdeRlrR2i X su definisani kao prethodno (sa Rikoje nije atom vodonika), sa aktiviranom kiselinom ili kiselim hloridom opšte formule (III) gde Y predstavlja aktiviranu OH grupu ili atom hlorida i R3je kao što je definisano prethodno, se odvija prema metodama poznatim ljudima iz struke.

Diamin opšte formule (II) sa R2na položaju 3, 4, 5 ili 6 može se dobiti putem procesa ilustrovanog u Šemi 2 niže.

Weinreb-ov amid formule (IV), gde Boe označava 1,1-dimetiletoksikarbonil grupu, reaguje sa litijumovanim heterociklom opšte formule (V), gde R2je kao što je definisano prethodno, u etarskom rastvaraču kao što je dietil etar, između -90°C i -30°C; dobija se keton opšte formule (VI), koji se redukuje do alkohola treo konfiguracije opšte formule (VII) sa redukujućim agensom kao što je K-Selectrid® ili L-Selectride®

(kalijum ili litijum tri-sec-butilborhidrid) , u etarskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, između

-7 8 °C i sobne temperature. Karbamat opšte formule (VII)zatim se može redukovati do treo N-methilamino alkohola opšte formule (VIII) putem delovanja mešovitog hidrida kao što je litijum aluminijum hidrid u etarskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi između sobne i temperature refluksa. Treo alkohol opšte formule (VIII) se zatim prevede u dva koraka u intermedijerni diamin opšte formule (II) gde Ripredstavlja metil grupu u treo obliku ili jednu eritrotreo smešu u zavisnosti od prirode heterocikla, na sledeći način: alkoholna funkcija se prvo prevede u elektrofilnu grupu, na primer metansulfonat grupu, putem delovanja metansulfonil hlorida, u hlorovanom

rastvaraču kao što je dihlormetan, i u prisustvu baze kao što je trietilamin, između 0°C i sobne temperature i elektrofilna grupa zatim reaguje sa tečnim amonijakom na -50°C, u alkoholu kao što je etanol, u zatvorenom medijumu kao što je autoklav, između -50°C i sobne temperature. Karbamat opšte formule (VII) može takođe da se deprotektuje uz korišćenje jake baze kao što je vodeni rastvor kalij um hidroksida, u alkoholu kao što je metanol, kako bi se dobio treo-amino alkohol opšte formule (IX), praćeno N-alkilovanjem uz korišćenje halogenovanog derivata formule RiZ, gde Rije kao što je definisano prethodno, ali različito od atoma vodonika i Z predstavlja halogen atom, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u polarnom rastvaraču kao što je N, A7-dimetilf ormamid, na temperaturi između sobne i 100<C>C. Alkohol opšte formule (X) tako dobijen se zatim tretira sa kao što je opisano s obzirom na alkohol opšte formule (VIII).

Jedinjenja opšte formule (I) gde Ripredstvalja atom vodonika mogu se dobiti iz jedinjenja opšte formule (I) gde Ripredstavlja: ili jednu opcionalno supstituisanu fenil grupu, deprotekcijom azota iz piperidinskog prstena, na primer sa oksidacionim agensom ili sa Lewis-ovom kiselinom kao što je boron tribromid, ili putem hidrogenolize, - ili jednu alkenil grupu, poželjno je da to bude alil grupa, deprotekcijom azota piperidinskog prstena, na primer sa paladijum 0 kompleksom, kako bi se dobilo jedinjenje opšte formule (I) gde Ripredstavlja atom vodonika.

Uz to, hiralna jedinjenja opšte formule (I) koja odgovaraju (1R,2R)-(1S,2S)-(1S,2R) i (1R,2R) enantiomerima različitih eritro/treo diastereoizomera mogu se dobiti odvajanjem racemskih jedinjenja putem tečne hromatografije visoke performanse (HPLC) na hiralnoj koloni, ili rezolucijom racemskih amina opšte formule (II) upotrebom hiralne kiseline, kao što je tartarna kiselina, kampforsulfonska kiselina, dibenzoiltartarna kiselina ili N-acetilleucin, putem frakcione i preferencijalne rekristalizacije diastereoizomernih soli u rastvaraču alkoholnog tipa, na primer enantiselektivna sinteza prema šemi 2 uz upotrebu Vfeinreb amida opšte formule (IV) .

Racemski ili hiralni Vfeinreb amid formule (IV) može se dobiti prema metodu sličnom onome opisanom uEur. J. Med. Chem.,35,(2000), 979-988 iJ. Med. Chem.,41,

(1998), 591-601. Litijumovani heterocikli opšte formule (V) mogu se dobiti prema metodama poznatim ljudima iz struke i sličnim onima opisanim uJ. O. C.,62,(1997), 5484-5496 iTetrahedron Letters,35,(1994), 3673-3674.

Halogenovani derivati formule RiZ su komercijalno dostupni.

Određene kiseline i kiseli hloridi opšte formule (III) su komercijalno dostupni ili kada su novi mogu se dobiti prema metodama sličnim onima opisanim u patentima EP-0 556 672 i US-3 801 636 i uJ. Chem. Soc,(1927), 25,Chem. Pharm. Buli.,(1992), 1789-1792,Aust. J. Chem.,(1984), 1938-1950 iJ. O. C,

(1980), 527.

Primeri koji slede ilustruju dobijanje mnogih jedinjenja iz ovog pronalaska. Elementarna mikroanaliza, IR i NMR spektri i HPLC na hiralnoj koloni potvrđuju strukture i enantiomernu čistoću dobijenih jedinjenja.

Brojevi dati u zagradama u naslovu primera odgovaraju onima u prvoj koloni u tabeli koja je data kasnije.

U imenima jedinjenja, povlaka "-" čini deo reči, a donja crta "_" služi samo za navođenje prelaska u drugi red; trebalo bi je precrtati ukoliko se oznaka za prelazak u novi red ne nalazi na svom mestu i ne bi je trebalo zamenjivati ni sa povlakom niti sa praznim mestom.

Primer 1 (Jedinjenje 2). 2-Hloro-N- [(l-metil-2-piperidil)-3-tienilmetil]-3-trifluormetilbenzamid hidrohlorid 1:1.

1.1. 1,1-Dimetiletil 2-(3-tienilkarbonil)piperidin-1-karboksilat.

1.8 g (10.8 mmol) of 3-bromtiofena rastvorenog u 20 ml anhidrovanog dietil etra unese se u balon sa okruglim dnom od 100 ml, u atmosferi argona, i medijum se ohladi na -40°C. Zatim se polako doda rastvor od 4.8 ml (12 mmol) 2.5M butilitijuma u cikloheksanu i smeša se ostavi na ovoj temperaturi još 2 sata.

Koristeći iglu za prenošenje, litijumovani heterocikl se doda u rastvor od 1.5 g (5.5 mmol) 1,1-dimetiletil 2-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)piperidin-l-karboksilata u 50 ml anhidrovanog dietiletra ohlađenog na -20°C, I smeša se ostavi da se vrati na sobnu temperaturu uz mešanje u trajanju od 2 sata.

Nakon hidrolize sa vodenim amonijum hloridnim rastvorom, vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa etil acetatom. Spojene organske faze se osuše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, i ostatak se prečisti kolon na hromatografiji silika gela uz eluiranje sa smešom etil acetat i cikloheksan.

Dobija se 1.2 g jedinjenja u obliku bezbojnog ulja, koje se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja

1.2 1,1-Dimetiletil treo[hidroksi-(3- tienil)metil]-piperidin-l-karboksilat

1.2 g (4 mmol) 1,1-dimetiletil 2-(3-tienilkarbonil)-

piperidin-l-karboksilata se uvede u 40 ml anhidrovanog tetrahidrofurana u balon sa okruglim dnom od 250 ml u atmosferi argona, rastvor se ohladi do -78°C, doda se 12 ml (12 mmol) IM rastvora L-Selectride® (litijum tri-sec-butilborhidrida) u tetrahidrofuranu u kapima i smeša se meša na -78°C 5 sati.

Smeša se polako hidrolizuje na hladno sa 7 ml vode i 7 ml vodenog rastvora 35% vodonik peroksida, i ostavi se da se vrati na sobnu temperaturu uz mešanje još 2 sata.

Dobijena smeša se razblaži sa vodom i etil acetatom, faze se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom, filtriranja i uparavanja, ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom etil acetat i cikloheksan.

Dobija se 1 g proizvoda u obliku bezbojnog ulja koje se dalje koristi bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.

1.3. Treo-(l-metil-2-piperidil)(3-tienil)metanol.

0.63 g (16.6 mmol) litijum aluminijum hidrida se uvede u 10 ml anhidrovanog tetrahidrofurana u dvogrli balon od 50 ml, u atmosferi azota, smeša se zagreva do refluksa, doda se 1 g (3.3 mmol) rastvora 1,1-dimetiletil treo-[hidroksi(3-tienil)metil]-piperidin-l-karboksilata u 35 ml tetrahidrofurana I smeša se refluktuje 2 sata.

Smeša se ohladi, hidrolizuje polako sa 0. IM rastvorom kalijum natrijum taratarata i meša preko noći.

Rezultujuća smeša se filtrira, precipitat se ispere sa tetrahidrofuranom i filtrat se zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 0.6 g bezbojnog uljastog proizvoda.

1.4. (l-Metil-2-piperidil)(3-tienil)metanamin.

0.6 g (2.8 mmol) treo-(l-metil-2-piperidil) (3-tienil)metanola i 0.4 ml (2.8 mmol) trietilamina uvede se u 10 ml anhidrovanog dihlormetana u balon sa okruglim dnom od 50 ml, u atmosferi azota, smeša se zatim ohladi do 0°C, doda se 0.22 ml (2.8 mmol) metansulfonil lorida i smeša se ostavi da se polako vrati na sobnu temperaturu tokom 1 sata i zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Tečni amonijak se uvede u autoklav opremljen sa magnetnom mešalicom i ohladi do -50°C, rastvor ovako pripremljenog sirovog metansulfonata se rastvori u 30 ml apsolutnog etanola koji se doda, autoklav se zatvori i smeša se meša 48 sati.

Smeša se prenese u balon sa okruglim dnom i koncentruje do suva, ostatak se razblaži sa vodom i dihlormetanom, faze se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom, filtriranja i uparavanja rastvarača, dobija se 0.5 g amina u obliku uljastog jedinjenja koje se koristi bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

1.5 2-Hloro-N-[(l-metil-2-piperidil)(3-tienil)metil]-3-trifluorometilbenzamid hidrohlorid 1:1

0.25 g (1.17 mmol) (l-metil-2-piperidil)(3-tienil)metanamina i 0.2 6 ml (1.4 mmol) trietilamina se rastvori u 20 ml dihlormetana na 0°C I uvede se u balon sa okruglim dnom od 50 ml. Zatim se doda rastvor od 0.34 g (1.4 mmol) 2-hloro-3-trifluormetilbenzoil hlorida u 10 ml dihlormetana i smeša se ostavi da se vrati na sobnu temperaturu uz mešanje u trajanju od 2 sata.

Smeša se tretira sa vodom i ekstrahuje nekoliko puta sa dihlormetanom. Nakon pranja organskih faza sa vodom i zatim sa 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida, sušenja sa magnezijum sulfatom, filtriranja i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom dihlormetan i metanol. Dobija se 0.23 g uljastog proizvoda koji se izoluje u obliku hidrohlorida uz upotrebu 0.1N rastvora hlorovodonika u 2-propanolu.

Na kraju se dobija 0.11 g hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance koja se sastoji od smeše treo/eritro diastereoizomera u odnosu 83/17.

Tačka toplenja : 124-126°C.

Primer 2 (Jedinjenje 6)

Treo-2-hloro-3-metil-W-[(l-alyl-2-piperidil)-3-piridilmetil]benzamid hidrohlorid 1:1.

2.1. 1,1-Dimetiletil 2-(3-piridilkarbonil)piperidin-1-karboksilat

14.5 g (91.8 mmol) 3-brompiridina rastvorenog u 100 ml anhidrovanog dietil etra se uvede u balon sa okruglim dnom od 500 ml, u atmosferi argona i smeša se ohladi na -78 °C. Zatim se polako doda 40.4 ml (100.9 mmol) 2. 5M rastvora butillitijuma u cikloheksanu i smeša se ostavi na ovoj temperaturi tokom 0.5 sati.

Doda se rastvor od 10 g (36.7 mmol) 1,1-dimetiletil 2-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)piperidin-l-karboksilata u 50 ml anhidrovanog dietil etra koji se ohladi do -78°C i smeša se ostavi na ovoj temperaturi 2 sata uz mešanje i zatim još 12 sati na sobnoj temperaturi.

Nakon hidrolize sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa etil acetatom. Tkombinovane organske faze se osuše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom etil acetat i cikloheksan.

Dobija se 5.5 g jedinjenja u obliku bezbojnog ulja, koje se bez dodatnog prečišćavanja koristi u sledećem koraku.

2.2. 1,1-Dimetiletil treo-[hidroksi(3-piridil)

metil]piperidin-l-karboksilat.

5.4 g (18.6 mmol) 1,1-dimetiletil 2-(3-piridil-karbonil)piperidin-l-karboksilata se uvede u 220 ml anhidrovanog tetrahidrofurana u balon sa okruglim dnom od 500 ml, u atmosferi argona, rastvor se ohladi do -78°C, doda se 55.8 ml (55.8 mmol) IM rastvora L-Selectride® (litijum tri-sec-butilborhidrida) u tetrahidrofuranu u kapima i smeša se meša na -7 8°C u trajanju od 3 sata.

Smeša se polako hidrolizuje na hladno sa 67 ml vode i 67 ml vodenog 35% rastvora vodonik peroksida, i ostavi se da se vrati na sobnu temperaturu uz mešanje u trajanju od 2 sata.

Smeša se razblaži sa vodom i etil acetatom, faze se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom, filtriranja i uparavanja, ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom etil acetat i cikloheksan.

Dobija se 4.13 g proizvoda u obliku bezbojnog ulja, koje se koristi bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.

2.3. Treo-3-piridil(2-piperid-2-il)metanol.

Rastvor od 0.5 g (1.71 mmol) 1,1-dimetiletil treo-[hidroksi(3-piridil)metil]piperidin-l-karboksilata u 6 ml etanola se stavi u balon sa okruglim dnom od 50 ml, doda se vodeni rastvor kalijum hidroksida dobijen rastvaranjem 0.5 g kalijum hidroksid granula u 3 ml vode i smeša se refluktuje u trajanju od 2 sata.

Smeša se ohladi, rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom, doda se voda i smeša se ekstrahuje nekoliko puta sa dihlormetanom. Posle ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa magnezijum sulfatom, filtriranja i uparavanja pod smanjenim pritiskom, dobija se 0.3 g bele čvrste supstance, koja se koristi bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.

2.4. Treo-1-ali1-2-piperidi1(3-piridil)metanol.

0.3 g (1.56 mmol) treo-3-piridil(2-piperid-2-il)-metanola i 10 ml acetonitrila se uvede u balon sa okruglim dnom od 50 ml opremljen sa magnetnom mešalicom i sa cirkula čijom argona. Doda se 0.32 g kalijum karbonata i 0.17 ml (1.2 eq) alil bromida u dobijenu suspenziju. Suspenzija se zatim meša utrajanju od 6 sati na 25°C. Doda se 10 ml vode i 10 ml etil acetata, Faze se odvoje taloženjem, vodena faza se ekstrahuje tri puta sa po 10 ml etil acetata i spojene organske faze se isperu sa po 50 ml vode i zatim sa po 500 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Dobijeni rastvor se suši sa natrijum sulfatom, filtrira i rastvarači se uklone pod smanjenim pritiskom. Dobi ja se 0.22 g žutog ulja, koje se prečisti hromatografski na silika gelu (120 g kolona i gradijent eluiranja od 2% do 10% metanola u dihlormetanu u trajanju od 30 minuta). Dobija se 0.10 g proizvoda u obliku žutog ulja.

2.5. Treo-(l-alil-2-piperidil)(3-piridil)metilamin.

0.71 g (3.05 mmol) treo-l-alil-2-piperidil(3-piridil)metanola i 0.43 ml (3.05 mmol) trietilamina se uvede u 15 ml anhidrovanog dihlormetana u balon sa okruglim dnom od 50 ml, under a nitrogen au atmosferi

azota, medijum se ohladi do 0°C, doda se 0.23 ml (3.05 mmol) metansulfonil hlorida i smeša se ostavi da se polako vrati na sobnu temperaturu u toku jednog sata i koncentruje se pod smanjenim pritiskom.

Tečni amonijak se uvede u autoklav opremljen sa magnetnom mešalicom i ohladi na -50°C, rastvor sirovog metansulfonata dobijenog prethodno, rastvori se u 30 ml apsolutnog etanola koji se doda, autoklav se zatvori i smeša se meša u trajanju od 48 sati.

Smeša se prebaci u balon sa okruglim dnom i koncentruje do suva, ostatak se razblaži sa vodom i dihlormetanom, faze se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom, filtriranja i uparavanja, dobija se 0.57 g amina u obliku uljaste supstance koja se bez daljeg prečišćavanja koristi u sledećem koraku.

2.6. Treo-2-hloro-3-metil-N-[(l-alil-2-piperidil) -

3-piridilmetil]benzamid 1:1.

0.22 g (1.28 mmol) 2,3-dihlorbenzenske kiseline, 0.25 g (1.29 mmol) 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-karbodiimid hidrohlorida i 0.17 g (1.29 mmol) hidroksibenzotriazola se uzastopno uvodi u 10 ml dihlormetana u balon sa okruglim dnom od 50 ml i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat.

Doda se 0.3 g (1.29 mmol) treo-(l-alil-2-piperidil)(3-piridil)metilamina rastvorenog u 4 ml dihlormetana i mešanje se nastavi još 15 sati. Smeša se tretira sa vodom i ekstrahuje nekoliko puta sa dihlormetanom. Nakon ispiranja organskih faza sa vodom i zatim sa 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida, suši sa magnezijum sulfatom, filtrira i uparava rastvarač pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom dihlormetana i metanola. Dobija se 0.15 g uljastog proizvoda, koji se izoluje u obliku hidrohlorida korišćenjem 0.1N rastvora hlorovodonika u 2-propanolu.

Na kraju se izoluje 0.10 g hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja: 149-151'C.

Tabela koja sledi ilustruje hemijske strukture i fizičke osobine nekih od jedinjenja prema ovom pronalasku.

U koloni "so", "-" označava jedinjenje u baznom obliku a "HC1" označava hidrohlorid. Jedinjenja prema ovom pronalasku, podvrgnuta su seriji farmakoloških testova koji pokazuju njihovo dejstvo kao terapeutskih supstanci.

Studija prenosa glicina u SK- N- MC ćelijama koja

izražava nativni humani prenosilac glytl

Preuzimanje [<14>C]glicina je proučavano u SK-N-MC ćelijama (humane neuroepitelijalne ćelije) koje izražava nativni humani prenosilac glytl tako što se inkorporirana radioaktivnost meri u prisustvu ili odsustvu testiranog jedinjenja. Ćelije se uzgajaju kao monosloj u trajanju od 48 sati u posudama koje su prethodno tretirane sa 0.02% fibronektinom. Na dan eksperimenta, medijum se uklanja i ćelije se isperu sa Krebs-HEPES puferom ([4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonskom kiselinom] na pH 7.4. Nakon preinkubacije u trajanju od 10 minuta na 37°C u prisustvu ili pufera (kontrolna partija) ili testiranog jedinjenja u različitim koncentracijama ili 10 mM glicina (određivanje nespacifičnog preuzimanja), 10 uM [<14>C]glicina (specifične aktivnosti 112 mCi/mmol) se zatim doda. Inkubacija se nastavi u trajanju od 10 minuta na 37°C, i reakcija se prekida ispiranjem dva puta sa pH 7.4 Krebs-HEPES puferom. Radioaktivnost koju su ćelije poprimile se zatim određuje dodavanjem 100 ul tečnog scintilanta i mešanja u trajanju od 1 sata. Brojanje se vrši na Microbeta Tri-Lux™ brojaču. Efikasnost jedinjenja se izražava kao IC50, što je koncentracija jedinjenja koja smanjuje za 50% specifčno preuzimanje glicina, definisano kao razlika radioaktivnosti inkorporirane u kontrolnoj partiji i u partiji koja je primila 10 mM glicina.

Jedinjenja prema pronalasku koja su najaktivnija, u ovom testu, imaju IC50 od oko 0.001 do 10 uM.

Studija prenosa glicina u homogenatu kičmene mošdine

miša

Uzimanje [14C] glicina prenosiocem glyt2 proučavano je u homogenatiu kičmene moždine miša merenjem radioaktivnosti inkorporirane u prisustvu ili odsustvu testiranog jedinjenja.

Nakon eutanazije životinja (mužjaka 0F1 Iffa Credo miša težine 20 do 25 g na dan eksperimenta) , kičmena moždina svake životinje je brzo izvađena, izmerena i sačuvana na ledu. Uzorci cu homogenizovani na pH 7.4 Krebs-HEPES puferu ([4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetanesumpornoj kiselini], u količini od 25 ml/g tkiva. 50 ul homogenata je preinkubirano u trajanju od 10 minuta na 25°C u prisustvu pH 7.4 Krebs-HEPES pufera i jedinjenja koje se testira u različitim koncentracijama, ili 10 mM glicina kako bi se odredilo nespecifično uzimanje. [<14>C]glicin (specifične aktivnosti = 112 mCi/mmol) se zatim doda u toku 10 minuta na 25°C do završne koncentracije od 10 pM. Reakcija se prekida vakuum filtracijom i radioaktivnost se određuje uz pomoć čvrstog scintilanta brojanjem na Microbeta Tri-Lux™ brojaču. Efikasnost jedinjenja je izražena preko IC50, koncentracije sposobne da smanji za 50% specifično preuzimanje glicina, definisano kao razlika radioaktivnosti inkorporirane u kontrolnoj porciji i porciji koja je primila 10 mM glicina.

Jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju najveću aktivnost u ovom testu imaju IC50manje od 1 uM.

Proizilazi da su jedinjenja prema ovom pronalasku specifični inhibitori prenosilaca glicina glytl i glyt2.

Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se dakle koristiti za dobijanje lekova, posebno lekova koji inhibiraju prenosioce glicina glytl i/ili glyt2.

Tako, prema drugom aspektu, predmet ovog pronalaska su lekovi koji sadrže jedinjenje formule (I), ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili alternativno hidrat ili solvat jedinjenja formule(I).

Jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti posebno kod poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, psihozama, posebno šizofrenijom (deficientni oblik ili produktivni oblik) i akutnim ili hroničnim ekstrapiramidalnim simptomima prouzrokovanim neurolepticima, za lečenje različitih oblika anksioznosti, napada panike, fobija, opsesivno kompulsivnim poremećajima, za lečenje različitih oblika depresije, uključujući psihotičnu depresiju, za lečenje poremećaja prouzrokovanih zloupotrebom alkohola ili odvikavanjem od alkohola, poremećaja seksualnog ponašanja, poremećaja ishrane i za lečenje migrene.

Takođe se mogu koristiti za lečenje bolnih mišićnih kontrakcija u reumatologiji i u akutnoj spinalnoj patologiji, za lečenje spazmičnih kontrakcija medularnog ili cerebralnog porekla, za lečenje simptoma akutnog ili subakutnog bola niskog ili srednjeg intenziteta, za lečenje jakog i/ili hroničnog bola, neurogenetskog bola i dugotrajnog bola, za lečenje Parkinsonove bolesti i simptoma sličnih Parkinsonovim neurodegenerativnog porekla ili prouzrokovanih neurolepticima, za lečenje parcijalno primarne i sekundarno generalizovane epilepsije proste ili složene simptomatike, mešovitih oblika i drugih epileptičkih sindroma kao dodatak drugim antiepileptičkim lekovima ili kao monoterapija za lečenje spavajuće apneje, i za neurozaštitu.

Predmet ovog pronalaska su takođe jedinjenja koja sadrže efektivne doze najmanje jednog jedinjenja prema ovom pronalasku, u obliku baze ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i kao smeša, gde je to primereno, sa jednim ili više odgovarajućih ekscipijenata.

Rečeni ekscipijenti su odabrani prema farmaceutskom obliku i željenom načinu davanja.

Farmaceutski oblici prema ovom pronalasku mogu tako biti namenjeni oralnoj, sublingvalnoj, subkutanoj, intramuskularnoj, intravenoznoj, površinskoj, intratrahealnoj, intranazalnoj, transdermalnoj, rektalnoj ili intraokularnoj primeni.

Jedinični oblici primene mogu biti na primer u tablete, gel kapsule, granule, prahovi, oralni ili injektibilni rastvori ili suspenzije, transdermalni flasteri ili supozitorije. Pomade, losioni i kapi za oči mogu se pripremiti za spoljašnju upotrebu.

Na primer, jedinični oblik za davanje jedinjenja prema ovom pronalasku u obliku tablete može da sadrži sledeće komponente:

Rečeni jedinični oblici su napravljeni u dozama koje odgovaraju dnevnim potrebama od 0.01 do 20 mg aktivnog principa po kg telesne težine, u zavisnosti od galenskog oblika.

Mogu postojati specijalni slučajevi gde su potrebne veće ili manje doze od ovih; ovakve doze su takođe deo ovog pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, odgovarajuća doza za svakog pacijenta je određena od strane lekara u zavisnosti od načina primene, težine i odgovora rečenog pacijenta.

Prema još jednom od aspekata, ovaj pronalazak takođe se odnosi na metod lečenja gore navedenih patologija, koji sadrži davanje pacijentu efektivne doze jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata ili solvata.

Claims

Zahtevi 1. Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (I)

gde

Ripredstavlja ili atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C7)alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednim ili više atoma fluora, ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili (C3-C7) cikloalkil (C1-C3) alkil grupu, ili fenil(C1-C3)alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednom ili dve metoksi grupe, ili (C2-C4)alkenil grupu, ili (C2-C4) alkinil grupu;

R2predstavlja piridil, furil, tienil, tiazoliil ili oksazolil grupu, gde ove grupe mogu biti opcionalno supstituisane sa jednim ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluorometila i linearne ili razgranate (Ci-Cg) alkil i (Ci-Cć) alkoksi grupe.

R3predstavlja ili atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetila, linearnih ili razgranatih (C1-C6) alkil, (C3-Ct) cikloalkil, (Cj-Cć) alkoksi, fenil, cijano, acetil, benzoil, (Ci-Cć) tioalkil, (Ci-C6) alkilsulf onil, karboksil ili (C1-C6) alkoksikarbonil grupa, ili grupa opšte formule NR4R5ili SO2NR4R5ili CONR4R5gde R4i R5svaka nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili R4i R5formiraju, sa atomom azota koji im je zajednički, pirolidin, piperidin ili morfolinski prsten, u obliku slobodne baze ili kisele adicione soli, hidrata ili solvata.
2. Lek, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje prema zahtevu 1, ili jednu adicionu so ovog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili alternativno solvat ili hidrat jedinjenja formule (I).
3. Farmaceutski oblik, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje prema zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat ovog jedinjenja, i takođe bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
4. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, psihozama, različitim oblicima anksioznosti, napadima panike, fobija, opsesivno kompulsivnim poremećajima, različitih oblika depresije, poremećaja prouzrokovanih zloupotrebom alkohola ili odvikavanjem od alkohola, poremećaja seksualnog ponašanja, poremećaja ishrane i migrene.
5. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje kontrakcija, bola, Parkinsonove bolesti i simptoma sličnih Parkinsonovim, epilepsije, mešovitih oblika i drugih simptoma epilepcije kao dodatak drugim antiepileptičnim lekovima, ili kao monoterapija i spavajuća apneja i za neurozaštitu.