RS20060317A

RS20060317A - Derivati n-/fenil(alkil-2-piperidin-2-il)metil/ benzamida postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena

Info

Publication number: RS20060317A
Application number: RSP-2006/0317A
Authority: RS
Inventors: Gihad Dargazanli; Genevieve Estenne-Bouhtou; Corinne Veronique
Original assignee: Sanofi-Aventis
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2006-10-15
Publication date: 2008-11-28
Also published as: ES2282916T3; JP2007508360A; PT1682503E; IL174936A0; AU2004281216A1; MEP12708A; MA28100A1; IL174936A; US20060223861A1; FR2861071B1; CN1882541A; AU2004281216B2; DE602004005886T2; EP1682503B1; RU2006116886A; EP1682503A2; PL1682503T3; CA2542925A1; CN1882541B; WO2005037782A2

Abstract

Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja opšte formule (I) gde R1 predstavlja atom vodonika,alkil grupu, cikloalkil grupu, cikloalkilalkil grupu, fenilalkil grupu, alkenil grupu ili alkinil grupu; R2 predstavlja alkil grupu, cikloalkil grupu, cikloalkilalkil grupu; X predstavlja atom vodonika ili jedan ili više atoma halogena i/ili trifluormetil, alkil ili alkoksi grupu; R3 predstavlja atom vodonika ili jedan ili više atoma halogena i/ili trifluormetil, alkil, cikloalkil, alkoksi, fenil, cijano, acetil, benzoil, tioalkil, alkilsulfonil, karboksi i/ili alkoksikarbonil grupe, ili grupe opšte formule NR,4 R5 ili S02NR4R5 ili CONR4R5 gde R4 i R5 svaka nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil ili cikloalkil grupu ili NR4R5 predstavlja pirolidin, piperidin ili morfolin prsten. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu ovih jedinjenja u terapeutske svrhe.

Description

N- [Fenil(alkil-2-piperidil)metil]benzamid derivati,

postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska

primena

Jedinjenja prema ovom pronalasku odgovaraju opštoj formuli (I)

gde

Ripredstavlja ili atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C7) alkil grupu, opcionalno supstituisanu sa jednim ili više atoma fluora, ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili (C3~Ct) cikloalkil (C1-C3) alkil grupu, ili fenil(C1-C3)alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednom ili dve metoksi grupe, ili (C2-C4)alkenil grupu, ili (C2-C4)alkinil grupu;

R2predstavlja ili linearnu ili razgranatu (Ci~Ct)alkil ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili (C3-C7) cikloalkil (Ci~ C3) alkil grupu;

X predstavlja ili atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetila, linearnih ili razgranatih (Ci-Cć)alkil i (Ci-C6) alkoksi grupa;

R3predstavlja ili atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetila, linearnih ili razgranatih (C1-C6)alkil, (C3-C7) cikloalkil, (Ci-C6) alkoksi, fenil, cijano, acetil, benzoil, (Ci-Cć) tioalkil, (Ci-Ce) alkilsulfonil, karboksil i { Ci- Ce) alkoksikarbonil grupa, ili grupu opšte formule NR4R5ili SO2NR4R5ili CONR4R5gde R4i R5svaka nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linearni ili razgranati (C1-C6) alkil ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili R4i R5formiraju, sa atomom azota koji im je zajednički, pirolidin, piperidin ili morfolin prsten.

Jedinjenja formule (I) sadrže dva ili ti asimetrična centra u zavisnosti od toga da li R2je u položaju 2, 3, 4, 5 ili 6. Oni mogu dakle da postoje u obliku enantiomera ili diastereoizomera. Ovi enantiomeri i diastereoizomeri, kao i njihove smeše, uključujući i racemske smeše, su deo ovog pronalaska.

Još specifičnije, jedinjenja formule (I) mogu biti u formi treo ( (1S, 2S) i( 1R, 2R) )ili eritro ( (1S,2R)i[ 1R, 2S) )enantiomera ili diastereoizomera sa cis ili trans stereohemijom piperidinskih supstituenata, ili kao smeša takvih izomera.

Jedinjenja formule (I) mogu biti u obliku baza ili kiselih adicionih soli. Ovakve adicione soli su deo ovog pronalaska.

Soli se najčešće dobijaju od farmaceutski prihvatljivih kiselina, ali i soli drugih kiselina koje su korisne, na primer za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I) su takođe deo ovog pronalaska.

Jedinjenja formule (I) mogu takođe da postoje u obliku hidrata ili solvata, na primer u asocijaciji ili kombinaciji sa jednim ili više molekula vode ili sa rastvaračem. Ovakvi hidrati i solvati su takođe deo ovog pronalaska.

Jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju posebno aktivnost kao specifični inhibitori glicin prenosilaca glytl i/ili glyt2.

Jedinjenja opšte formule (I) gde Rije različit od vodonikovog atoma, mogu se dobiti putem procesa ilustrovanog u Šemi 1 niže.

Kuplovanje diamina opšte formule (II), gde Ri, R2i X su definisani kao prethodno (sa Rikoje nije atom vodonika), sa aktiviranom kiselinom ili kiselim hloridom opšte formule (III) gde Y predstavlja aktiviranu OH grupu ili atom hlorida i gde R3je kao što je definisano prethodno, se odvija prema metodama poznatim ljudima iz struke.

Diamin opšte formule (II) sa R2na položaju 3, 4, 5 ili 6 može se dobiti putem procesa ilustrovanog u Šemi 2 niže.

Prema prvom načinu, a-litijumovanje piperidina opšte formule(IV), gde R2je definisano prethodno i Boe predstavlja 1,1-dimetiletoksikarbonil grupu, se odvija sa sec-butilitijumom u prisustvu TMEDA{ N, N, Nr, N'-tetrametiletilendiamina) u etru kao rastvaraču kao što je na primer dietil etar na -78°C, kako bi reagovao litijumamin dobijenin situsa benzaldehid derivatom opšte formule (VI), gde X je definisano kao prethodno. Tako se dobija smeša alkohola opšte formule (VIII) i cikličnog karbamata opšte formule (IX.

Ova jedinjenja takođe se mogu dobiti na drugi način a to je: aldehid opšte formule (V) se ili dobija prema metodama opisanim u literaturi, ili se dobija iz piperidina opšte formule (IV) nakon litijumovanja i kondenzacije sa dimetilformaldehidom pod uslovima koji su opisani kasnije. Zatim reaguju sa derivatima opšte formule (VII), gde X je definisano kao prethodno i M predstavlja metal kao što je litijum, u rastvaraču tipa etra kao što je dietil etar, između -30 °C i sobne temperature, kako bi se dobilo jedinjenje opšte formule (VIII) i (IX). Alkohol opšte formule (VIII) treo/eritro konfiguracije se pretvara u alkohol opšte formule (XI) treo konfiguracije u dva koraka na sledeći način: alkohol se oksiduje u keton opšte formule (X) sa oksidujućim agensom kao što je piridin hlorhromat u hlorovanom rastavaraču kao što je dihlormetan na sobnoj temperaturi i keton se zatim diastereoselektivno redukuje u alkohol treo konfiguracije opšte formule (XI) sa redukujućim agensom kao što je K-Selectride® ili L-Selectride® (kalijum ili litijum tri-sec-butilborhidrid), u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, između -78°C i sobne temperature.

Karbamat opšte formule (XI) treo konfiguracije može se zatim redukovati do N-metilamino alkohola opšte formule (XII) delovanjem mešovitog hidrida kao što je litijum aluminijum hidrid, u etarskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi između sobne i temperature reflukasa. Pod istim redukcionim uslovima, treo ciklični karbamat opšte formule (IX) takođe dovodi do formiranja N-metilamino alkoholnih derivata opšte formule (XII).

Treo/eritro ciklična smeša karbamata opšte formule (IX) dovodi do smeše treo/eritro derivata opšte formule (XII), koja se može prečistiti i odvojiti hromatografski na silika gelu kako bi se dobilo čisto treo jedinjenje i čisto eritro jedinjenje.

Treo alkohol opšte formule (XII) se zatim pretvara u treo intermedijer opšte formule (II) gde Ripredstavlja metil grupu, u dva koraka: alkoholna funkcija se prvo prevede u elektrofilnu grupu, na primer metansulfonat grupu, delovanjem metansulfonil hlorida, u hlorovanom rastvaraču kao što je dihlormetan, i u prisustvu baze kao što je trietilamin, između 0°C i sobne temperature, zatim elektrofilna grupa reaguje sa tečnim amonijakom na -50°C, u alkoholu kao što je etanol, u zatvorenoj sredini kao što je autoklav, između -50°C na sobnoj temperaturi.

Sa karbamata opšte formule (XI) treo konfiguracije može da se ukloni zaštita upotrebom jake baze kao što je vodeni rastvor kalijum hidroksida, u alkoholu kao što je metanol kako bi se dobio treo amino alkohol opšte formule (XIII). Pod istim hidrolitičkim uslovima, ciklični karbamat opšte formule (IX) vodi do amino alkohola opšte formule (XIII).

N-alkilovanje se zatim izvodi upotrebom halogenovanih derivata formule RiZ, gde Rije definisano gore, ali drugačije od atoma vodonika, i Z predstavlja halogen atom, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u polarnom rastvaraču kao štoje N,W-dimetilformamid,natemperaturi između sobne i 100°C, da bi se dobio alkilovani derivat opšte formule (XIV). Alkilovani derivat opšte formule (XIV) se zatim transformuiše u intermedijer opšte formule (II) kao što je opisano s obzirom na alkohol opšte formule (XII).

Postupak se može odvijati na isti način kao i prethodno sa eritro derivatima opšte formule (IX) kako bi se dobila eritro jedinjenja opšte formule (I).

Diamin opšte formule (II) sa R2u položaju 2 može se dobiti u postupcima ilistovanim u Šemi 3 niže. Piperidin opšte formule (XV), gde Rije definisano kao prethodno, reaguje sa jednim organometalnim reagensom opšte formule (XVI), u tetrahidrofuranu koji je u refluksu i reakcioni medijum se tretira sa rastvorom kalijum cijanida kako bi se dobio amino nitril opšte formule (XVII). Ovaj proizvod zatim reaguje sa derivatom litijuma opšte formule (VII), gde X je kao što je definisano prethodno, u jednom etarskom rastvaraču kao što je dietil etar ili tetrahidrofuran, između -90°C i -30°C; dobija se jedan intermedijarni imin opšte formule (XVIII), koji se redukuje u treo primarni amin opšte formule (II) sa redukujućim agensom kao što je natrijum borhidrid, u protičnom rastvaraču kao što je metanol, između 0°C na sobnoj temperaturi.

Jedinjenja opšte formule (I) gde Ripredstavlja atom vodonika mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule (I) gde Ri predstavija : - ili jednu opcionalno supstituisanu fenilmetil grupu, skidanjem zaštite sa azota iz piperidinskog prstena, na primer sa oksidujućim agensom ili sa Luisovom kiselinom kao što je boron tribromid, ili hidrogenolizom, - ili alkenil grupu, poželjno bi bilo da je to alil grupa, skidanjem zaštite sa azotovog atoma sa piperidinskog prstena, na primer sa Pd° kompleksom, kako bi se dobilo jedinjenje opšte formule (I) gde Ripredstavlja atom vodonika.

Piperidinon opšte formule (XV) je komercijalno dostupan.

Uz to, hiralna jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti odvajanjem racemskih jedinjenja putem tečne hromatografije visoke performanse (HPLC) na hiralnoj koloni, ili rezolucijom racemskih amina opšte formule (II) upotrebom hiralne kiseline, kao što je tartarna kiselina, kamforsulfonska kiselina, dibenzoiltartarna kiselina ili N-acetilleucin, putem frakcione i preferencijalne rekristalizacije diastereoizomernih soli u rastvaraču alkoholnog tipa.

Piperidin opšte formule (IV) se dobija zaštitom, na primer sa Boe grupom, azota odgovarajućih piperidina koji su komercijalno dostupni ili su opisani u literaturi, prema metodama poznatim ljudima iz struke. Metod za dobijanje litijumpiperidina od piperidina opšte formule (IV) i njegova reakcija sa benzaldehidom opšte formule (VI) je slična sa onom opisanom uJ. O. C.,55,(1990), 2578-2580. Fenillitijum jedinjenje opšte formule (VII) gde X predstavlja atom vodonika je komercijalno dostupno. Njegovi supstituisani derivati mogu se dobiti prema metodu sličnom onome opisanom uTetrahedron Lett.,57, 33,(1996), 5905-5908. Aldehidi opšte formule (V) gde R2predstavlja metil grupu na položajima 2, 4, 5 i 6 su opisani uJ. O. C.,58,(1993), 1109-117 iJ. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,(2002), 1438-1443. Halo derivati formule RiZ su komercijalno dostupni. Određene kiseline i kiseli hloridi opšte formule (III) su komercijalno dostupni ili kada su novi, mogu se dobiti prema metodama sličnim onima opisanim u patentima EP-0 556 672 i US-3 801 636 iJ. Chem. Soc,(1927), 25,Chem. Pharm. Buli.,(1992), 1789-1792,Aust. J. Chem.,(1984), 1938-1950 iJ. O. C.,

(1980), 527.

Primeri koji slede ilustruju dobijanje mnogih jedinjenja iz ovog pronalaska. Elementarna mikroanaliza, IR i NMR spektri i HPLC na hiralnoj koloni potvrđuju strukture i enantiomernu čistoću dobijenih jedinjenja.

Brojevi dati u zagradama u naslovu primera odgovaraju onima u prvoj koloni u tabeli koja je data kasnije.

U imenima jedinjenja, povlaka "-" čini deo reči, a donja crta "_" služi samo za navođenje prelaska u drugi red; trebalo bi je precrtati ukoliko se oznaka za prelazak u novi red ne nalazi na svom mestu i ne bi je trebalo zamenjivati ni sa povlakom niti sa praznim mestom.

Primer 1 (Jedinjenje 1)

Cis-treo-2-hloro-N-[(1,6-dimetil-2-piperidil)-(fenil)metil]-3-(trifluormetil)benzamid hidrohlorid 1:1

1.1. 1,1-Dimetiletil cis-[2-hidroksi(fenil)metil-6-metil]piperidin-l-karboksilat 1 g (4.4 mmol) 1,1-dimetiletil cis-2-formil-6-metilpiperidin-l-karboksilata se uvede u 15 ml anhidrovanog tetrahidrofurana u balon sa ravnim dnom od 50 ml, u atmosferi azota, medijum se zatim ohladi do -78°C, 4.4 ml (4.4 mmol) IM rastvora fenilmagnezijum bromida u tetrahidrofuranu se doda u kapima i smeša se ostavi da se zagreva do -50°C uz mešanje u trajanju od 2 sata.

Nakon hidrolize sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom etil acetat i cikloheksan. 1.15 g alkohola se dobija u obliku treo/eritro diastereoizomerne smeše.

1.2. 1,1-Dimetiletil cis-2-metil-6-(fenilkarbonil)-piperidin-l-karboksilat

0.12 g (1.5 mmol) natrijum acetata suspendovanog u 20 ml dihlormetana i 1.2 g (5.5 mmol) piridin hlorhromata se uzastopno uvodi u balon sa okruglim dnom od 100 ml, praćeno adicijom rastvora od 1.15 g (3.76 mmol) 1,1-dimetiletil cis-[2-hidroksi(fenil)metil-6-metil]piperidin-l-karboksilata u 20 ml dihlorometana. Smeša vrlo brzo postaje crna, i ostavi se da se meša u trajanju od 4 sata na sobnoj temperaturi. 30 ml etil etra se doda, smeša se filtrira, ispere i koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se zatim prečisti hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa smešom etil acetata i cikloheksana.

Dobija se 0.46 g ketona u obliku bele čvrste supstance. Tačka topljenja: 92-93°C.

1.3. 1,1-Dimetiletil cis-treo-[2-hidroksi(fenil)metil-6-metil]piperidin-l-karboksilata

0.46 g (1.5 mmol) 1,1-dimetiletil cis-2-metil-6-(fenilkarbonil)piperidin-l-karboksilata se uvodi u 40 ml anhidrovanog tetrahidrofurana u balon sa okruglim dnom od 100 ml, rastvor se ohladi do -78 °C, i 4.6 ml (4.6 mmol) IM rastvor L-Selectride® (lithium tri-sec-butilborohvdride) u tetrahidrofuranu se doda u kapima i smeša se meša na -78°C u trajanju od 5 sati.

Dobijena smeša se hidrolizuje polako na hladno sa 3.2 ml vode i 3.2 ml vodenog rastvora vodonik peroksida od 35% i ostavi se da se smeša vrati na sobnu temperatu i meša se još 2 sata.

Dobijena smeša se razblaži sa vodom i etil acetatom, faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom. Nakon ispiranja spojene organske faze suše se preko natrijum sulfata, filtruju i uparavaju, ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela, a eluiranje se vrši sa smešom etil acetata i cikloheksana.

0.38 g treo-cis izomer se dobija u obliku bezbojnog ul ja.

1.4. Cis-treo-(1,6-dimetil-2-piperidil)fenilmetanol

0.24 g (6.3 mmol) litijum aluminijum hidrida se uvodi u 7 ml anhidrovanog tetrahidrofurana u dvogrlom balonu od 25 ml, u atmosferi azota, smeša se meša do refluksa, 0.38 g (1.2 mmol) rastvora 1,1-dimetiletil cis-treo-[2-hidroksi(fenil)metil-6-metil]piperidin-l-karboksilata u 3 ml tetrahidrofurana se doda u smešu i drži se u refluksu 3.5 sata.

Dobijena smeša se ohladi i hidrolizuje polako sa 0. IM rastvorom kalijum natrijum tartarata, ostavi da se meša preko noći. Dobijena smeša se filtrira, precipitat se ispere sa tetrahidrofuranom, filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom dihlormetan i metanol.

Dobija se 0.11 g bezbojnog uljanog proizvoda.

1.5 Cis-treo-(1,6-dimetil-2-piperidil)fenilmetanamin

0.11 g (0.52 mmol) cis-treo-(1,6-dimetil-2-piperidil)fenilmetanola i 0.11 ml (0.78 mmol) trietilamina se uvodi u 7 ml anhidrovanog dihlormetana u balonu sa okruglim dnom od 25 ml u atmosferi azota, medijum se ohladi do 0°C, 0.06 ml (0.78 mmol) metansulfonil hlorida se doda i smeša se ostavi da se

polako vrati na sobnu temperaturu u trajanju od 2 sata i koncentruje pod smanjenim pritiskom.

Tečni amonijak se uvodi u autoklav opremljen sa magnetnom mešalicom i ohladi na -50°C, rastvor čvrstog metansulfonata dobijenog gore rastvorenog u 30 ml apsolutnog etanola se doda, autoklav se zatvori I smeša se meša u trajanju od 48 sati. Smeša se prebaci u balon sa okruglim dnom i koncentruje se do suva, ostatak se razblaži sa vodom i dihlormetanom, faze se odvoje I vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojene organske faze se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i upare kako bi se izolovalo 0.1 g amina u obliku uljaste supstance, koja se bez dodatnog prečišćavanja koristi u sledećem koraku.

1.6. Cis-treo-2-hloro-N-[(1,6-dimetil-2-piperidil)-(fenil)metil]-3-(trifluorometil)benzamid hidrohlorid 1:1

0.13 g (0.58 mmol) 2-hloro-3-trifluorometanbenzenske kiseline, 0.11 g (0.59 mmol) 1-[3-(dimetilamin)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida i 0.03 g (0.24 mmol) dimetilaminopiridina rastvorenog u 4 ml dihlorometanu se uzastopno uvodi u balon sa ravnim dnom od 25 ml, 0.10 g (0.48 mmol) cis-treo-(1, 6-dimetil-2-piperidil)fenilmetanamin rastvoren u 1 ml dihlormetanu se doda u smešu i ostavi da se meša u trajanju od 5 sati.

Dobijena smeša se tretira sa vodom i ekstrahuje nekoliko puta sa dihlormetanom. Nakon ispiranja organskih faza sa vodom i zatim sa vodenim rastvorom 1N natrijum hidroksida, one se suše preko magnezijum sulfata, filtrira se i upari se pod smanjenim pritiskom kako bi se uklonio rastvarač a ostatak se prečisti hromatografijim na silika gelu, gde se eluiranje vrši sa smešom dihlormetan i metanol.

Dobija se 0.18 g uljanog proizvoda koji se izoluje u obliku hidrohlorida iz 0.1N rastvora hidrogen hlorida u 2-propanolu.

0.12 g hidrohlorida se na kraju izoluje u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja: 208-209°C.

Primer 2 (Jedinjenje 9)

Cis-treo-2-hloro-N- [(1,4-dimetil-2-piperidil)-(fenil)metil]-3-(trifluormetil)benzamid hidrohlorid 1:1

2.1. Cis-7-metil-l-fenilheksahidro[1,3]oksazolo[3,4-a]piridin-3-on

14.2 g (71.2 mmol) 1,1-dimetiletil 4-metilpiperidin-l-karboksilata rastvorenog u 130 ml anhidrovanog dietil etra uvede se u balon sa okruglim dnom od 11, u atmosferi argona i medijum se ohladi na -70°C. Doda se 14 ml (92.5 mmol) TMEDA( N, N, N', Nf-tetrametiletilendiamina), praćeno sa dodavanjem 70 ml (92.5 mmol) 1. 3M rastvora sec-butillitijuma u cikloheksanu i smeša se ostavi da se zagreje do -30°C uz mešanje u trajanju od 0.5 sati.

Rastvor od 11.33 ml (106.8 mmol) benzaldehida (prethodno destilovan) u 40 ml anhidrovanog dietil etra doda se u smešu i zagreje se do sobne temperature uz mešanje u trajanju od 12 sati.

Nakon hidrolize sa vodom, vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa etil acetatom. Spojene organske faze se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smešom dihlormetan i metanol.

Dobija se 3.3 g bezbojnog ulja smeše cis treo/eritro izornera.

2.2 Cis-threo-(1,4-dimetil-2-piperidil)fenilmetanol

2.71 g (71.5 mmol) litijum aluminijum hidrida se uvodi u 120 ml anhidrvanog tetrahidrofurana u dvogrlom balonu od 500 ml, u atmosferi azota, smeša se zagreva do refluksa, 3.33 g (14.3 mmol) rastvora cis-7-metil-l-fenilheksahidro[l,3]oksazolo[3,4-a]piridin-3-ona u 40 ml tetrahidrofurana se doda i refluktovanje se nastavi u trajanju od još 5.5 sati.

Smeša se ohladi, hidrolizuje polako sa 0. IM kalijum natrijum tartaratom i ostavi da se meša preko noći.

Rezultujuća smeša se filtrira, precipitat se ispere sa tetrahidrofuranom, filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa dihlorometanom i metanolom.

Dobija se 0.95 g u obliku bezbojnog ulja.

2.3. Cis-treo-(1,4-dimetil-2-piperidil)fenilmetanamin

0.95 g (4.3 mmol) cis-treo-(1,4-dimetil-2-piperidil)fenilmetanola i 0.9 ml (6.5 mmol) trietilamina se uvodi u 4 0 ml anhidrovanog dihlormetana u balon sa okruglim dnom od 10 ml u atmosferi azota, medijum se ohladi do 0°C, 0.5 ml (6.5 mmol) metansulfonil hlorida se doda i smeša se ostavi da se polako vrati na sobnu temperaturu u trajanju od 2 sata i zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom.

Tečni amonijak se uvede u autoklav opremljen sa magnetnom mešalicom i ohladi do -50°C, doda se rastvor sirovog metansulfonata pripremljenog prethodno koji je rastvoren u 30 ml apsoutnog etanola, i autoklav se zatvori i meša u trajanju od 48 sati. Smeša se prenese u balon sa okruglim dnom i koncentruje do suva, ostatak se rastvori u vodi i dihlormetanu, faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon pranja, spojene organske faze se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i upare, kako bi se dobilo 0.8 g amina u obliku uljastog jedinjenja, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja u sledećim koracima.

2.4. Cis-treo-2-hloro-N-[(1,4-dimetil-2-piperidil)-(fenil)metil]-3-(trifluorometil)benzamid hidrohlorid 1:1

0.98 g (4.38 mmol) 2-hlor-3-trifluormetanbenzenske kiseline, 0.85 g (4.46 mmol) 1-[3-(dimetilamin)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida i 0.22 g (1.83 mmol) dimetilaminopiridina rastvorenog u 20 ml dihlormetana se uzastopno dodaje u balon sa okruglim dnom od 50 ml, doda se 0.8 g (3.66 mmol) cis-treo-(1,4-dimetil-2-piperidil)fenilmetanamina rastvorenog u 4 ml dihlormetana i smeša se meša u trajanju od 12 sati.

Rezultujuća smeša se tretira sa vodom i ekstrahuje nekoliko puta sa dihlormetanom. Nakon ispiranja organskih faza sa vodom i zatim sa vodenim 1N rastvorom natrijum hidroksida, sušenja sa magnezijum sulfatom, filtriranja i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom dihlormetana i metanola.

Dobija se 0.32 g uljastog proizvoda, koji se izoluje u obliku hidrohlorida iz 0.1N rastvora hidrogen hlorida u 2-propanolu.

Na kraju se izoluje 0.28 g hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja: 209-211°C.

Primer 3 (Jedinjenje 5)

Trans-treo-2-hlor-W- [(1,5-dimetil-2-piperidil)-(4-fluorfenil)metil]-3-(trifluormetil)benzamid hidrohlorid 1:1

Radeći na isti način kao u Primeru 2 i zamenjujući 1,1-dimetiletil 4-metilpiperidin-l-karboksilat sa 1,1-dimetiletil 5-metilpiperidin-l-karboksilatom i benzaldehid sa 4-fluorbenzaldehidom, dobija se smeša odgovarajućeg alkohola i izoksazolidona. Redukcija izoksazolidona dobijenog sa litijum aluminijum hidridom daje trans-treo amino alkoholno jedinjenje, koje se koristi prema metodu koji je opisan u koracima 2.3 i 2.4 Primera 2 korišćenjem 2-hlor-3-trifluor-metanbenzenske kiseline.

Tačka topljenja: 220-222°C.

Primer 4 (Jedinjenje 10)

Treo-2-hlor-N-[(1,2-dimetil-2-piperidil)(fenil)metil]-3-(trifluormetil)benzamid hidrohlorid 1:1

4.1. 1,2-Dimetilpiperidin-2-karbonitril

22 ml (31 mmol) 1.4M rastvora metilmagnezijum bromida u tetrahidrofuranu se uvodi u trogrli balon od 500 ml opremljen sa kondenzatorom i magnetnom mešalicom, u atmosferi azota, praćeno dodavanjem rastvora od 5 g (44.2 mmol) l-metilpiperidin-2-ona u 20 ml tetrahidrofurana, i smeša se refluktuje uz mešanje u trajanju od 2 sata.

Smeša se ostavi da se hladi, doda se 50 ml 2N hlorvodonične kiseline i dobijena smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Vodena faza se zatim podesi na pH 6 sa natrijum bikarbonatom I doda se 2.9 g (2.8 mmol) kalijum cijanida. Smeša se zatim meša na 25°C u trajanju od 12 sati.

Doda se 10% rastvora natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Nakon ispiranja organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom, filtriranja i uparavanja, dobija se 3 g proizvoda u obliku uljanog jedinjenja, koje se koristi dalje bez dodatnog prečišćavanja.

4.2. 1-(1,2-Dimetil-2-piperidil)-1-fenilmetanamin.

Rastvor fenillitijuma se dobija na -78°C počevši od 6.8 g (43.4 mmol) brombenzena u 50 ml tetrahidrofurana i 17.4 ml butillitijuma (2.5M u heksanu), u balonu sa okruglim dnom od 250 ml opremljenim sa magnetnom mešalicom i u atmosferi argona. Rastvor od 3 g (21.71 mmol) 1,2-dimetilpiperidin-2-karbonitrila u 50 ml tetrahidrofurana se uvede na 78°C i smeša (žuti rastvor) se meša i ostavi da se vrati na sobnu temperaturu u toku 1 sata. Doda se voda i dobijena smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se osuše sa natrijum sulfatom i filtriraju a imin se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se preuzme sa 50 ml metanola i prebaci u balon sa okruglim dnom od 250 ml. Smeša se ohladi do 0°C i doda se polako 4 g (108 mmol) natrijum borhidrida. Mešanje se nastavi uz dopuštanje da se smeša zagreje do sobne temperature u toku 1 sata. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se preuzme sa vodom i etil acetatom. Faze se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom. Nakon ispiranja sjedinjenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom, filtriranja i uparavanja, dobija se 3.2 g proizvoda u obliku uljastog jedinjenja, koje se koristi bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.

4.3. Treo-2-hlor-N-[(1,2-dimetil-2-piperidil)-(fenil)metil]-3-(trifluormetil)benzamid hidrohlorid 1:1

0.41 g (1.8 mmol) 1-(1, 2-dimetil-2-piperidil)-1-fenilmethanamina, 0.3 ml (2.25 mmol) trietilamina i 0.54 g (2.25 mmol) 2-hlor-3-(trifluormetil)benzoil hlorid se uzastopno dodaje u 20 ml dihlormetana u balon sa okruglim dnom od 100 ml i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata.

Dobijena smeša se tretira sa vodom i ekstrahuje nekoliko puta sa dihlormetanom. Nakon ispiranja organskih faza sa vodom i zatim sa vodenim rastvorom 1N natrijum hidroksida, sušenja sa magnezijum sulfatom, filtriranja i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom dihlormetan i metanol.

Dobija se 0.36 g uljastog proizvoda.

Ovaj proizvod se prevede u hidrohlorid uz upotrebu 0.1N rastvora hidrogen hlorida u 2-propanolu.

Na kraju se izoluje 0.14 g hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja: 239-241°C.

Sledeća tabela ilustruje hemijske strukture i fizičke osobine nekih od jedinjenja prema pronalasku.

U koloni "soli", "HC1" označava hidrohlorid.

Jedinjenja prema ovom pronalasku, podvrgnuta su seriji farmakoloških testova koji pokazuju njihovo dejstvo kao farmakološki aktivnih supstanci.

Studija prenosa glicina u SK- N- MC ćelijama koja

izražava nativni humani prenosilac glytl

Preuzimanje [<14>C]glicina je proučavano u SK-N-MC ćelijama (humane neuroepitelialne ćelije) koje izražavaju nativni humani prenosilac glytl tako što se inkorporirana radioaktivnost meri u prisustvu ili odsustvu testiranog jedinjenja. Ćelije se uzgajaju kao monosloj u trajanju od 48 sati u posudama koje su prethodno tretirane sa 0.02% fibronektinom. Na dan eksperimenta, medijum se uklanja i ćelije se isperu sa Krebs-HEPES puferom ([4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonskom kiselinom] na pH 7.4. Nakon preinkubacije u trajanju od 10 minuta na 37°C u prisustvu ili pufera (kontrolna partija) ili testiranog jedinjenja u različitim koncentracijama ili 10 mM glicina (određivanje nespacifičnog preuzimanja), 10 uM [<14>C]glicina (specifične aktivnosti 112 mCi/mmol) se zatim doda. Inkubacija se nastavi u trajanju od 10 minuta na 37°C, i reakcija se prekida ispiranjem dva puta sa pH 7.4 Krebs-HEPES puferom. Radioaktivnost koji su ćelije poprimile se zatim određuje dodavanjem 100 ul tečnog scintilanta i mešanje u trajanju od 1 sata. Brojanje se vrši na Microbeta Tri-Lux™ brojaču. Efikasnost jedinjenja se izražava kao IC5o, što je koncentracija jedinjenja koja smanjuje za 50% specifčno preuzimanje glicina, definisano kao razlika u radioaktivnosti inkorporirane u kontrolnoj partiji i u partiji koja je primila 10 mM glicina.

Jedinjenja prema pronalasku koja su najaktivnija, u ovom testu, imaju IC50 od oko 0.001 do 10 uM.

Individualni rezultati nekoliko jedinjenja su sledeći (IC50u uM) :

Jedinjenje 1 0.51

ex - vivostudija inhibitorne aktivnosti jedinjenje na

preuzimanje [ 14C] glicina u homogenatu korteksa miševa

Doze u porastu, jedinjenja koje se ispituje, davane su oralno (priprema rastvaranjem testiranog molekula u avanu u 0.5% rastvoru Tween/ Methocel™ u vodi) ili intraperitonealno (rastvaranjem testiranog jedinjenja u fiziološkom rastvoru ili priprema usitnjavanjem u avanu u 0.5% rastvoru Tween/Methocel u vodi, u zavisnosti od rastvorijivosti jedinjenja) mužjacima 0F1 Iffa Credo miševa težine od 20 do 25 g na dan eksperimenta. Kontrolna grupa je tretirana sa rastvaračem. Doze u mg/kg, način davanja i tretman su određivani u zavisnosti od molekula koji se proučava. Nakon eutanazije dekapitacijom životinja u određeno vreme nakon preuzimanja jedinjenja, korteks svake životinje je brzo izvađen i stavljen na led, izmeren i čuvan na 4°C ili zamrznut na -80°C (u oba slučaja uzorci su čuvani najduže 1 dan) . Svaki uzorak je homogenizovan na pH 7.4 sa Krebs-HEPES puferom u porcijama od 10 ml/g tkiva. 20 ul svakog homogenata je inkubirano 10 minuta na sobnoj temperaturi u prisustvu 10 mM L-alanina i pufera. Nespecifično preuzimanje je određeno dodavanjem 10 mM glicina u kontrolnu grupu. Reakcija je prekinuta filtriranjem u vakuumu i stečena radioaktivnost je određivana pomoću čvrstog scintilanta brojanjem sa Microbeta Tri-lux™ brojačem. Inhibitor prepreuzimanja [14C] glicina će smanjiti količinu radioliganda inkorporiranog u homogenat. Aktivnost jedinjenja se izražava kroz njegov ED50, dozu koja inhibira 50% preuzimanja [<14>C]glicina u odnosu na kontrolnu grupu.

Jedinjenja prema ovom pronalasku koja su najjača u ovim testovima imaju ED50od 0.1 do 5 mg/kg intraperitonealno ili oralno.

Studija prenosa glicina homogenatu kičmene mošdine miša

Uzimanje [<14>C]glicina prenosiocem glyt2 proučavano je u homogenatiu kičmene moždine miša merenjem radioaktivnosti inkorporirane u prisustvu ili odsustvu testiranog jedinjenja.

Nakon eutanazije životinja (mužjaka 0F1 Iffa Credo miša težine 20 do 25 g na dan eksperimenta), kičmena moždina svake životinje je brzo izvađena, izmerena i sačuvana na ledu. Uzorci cu homogenizovani na pH 7.4 Krebs-HEPES puferu ([4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetanesumpornoj kiselini], u količini od 25 ml/g tkiva. 50 ul homogenata je preinkubirano u trajanju od 10 minuta na 25°C u prisustvu pH 7.4 Krebs-HEPES pufera i jedinjenja koje se testira u različitim koncentracijama, ili 10 mM glicina kako bi se odredilo nespecifično uzimanje. [<14>C]glicin (specifične aktivnosti = 112 mCi/mmol) se zatim doda u toku 10 minuta na 25°C do završne koncentracije od 10 uM. Reakcija se prekida vakuum filtracijom i radioaktivnost se određuje uz pomoć čvrstog scintilanta brojanjem na Microbeta Tri-Lux™ brojaču. Efikasnost jedinjenja je izražena preko IC50, koncentracije sposobne da smanji za 50% specifično preuzimanje glicina, definisano kao razlika u radioaktivnosti inkorporirane u kontrolnoj porciji i porciji koja je primila 10 mM glicina.

Jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju najveću aktivnost u ovom testu imaju IC50od oko 0.001 do 10 uM.

Pojedinačni rezultati nekoliko jedinjenja dati su u nastavku (IC50u uM) :

ex - vivostudija inhibitorne aktivnosti jedinjenja na

uzimanje [ 14C] glicina u spinalnom homogenatu miša

Doze u porastu jedinjenja koje se ispituje, davane su oralno (priprema usitnjavanje testiranog jedinjenja u avanu, u 0.5% rastvoru Tween/Methocel™ u destilovanoj vodi) ili intraperitonealno (testirano jedinjenje se rastvori u fiziološkom rastvoru ili se usitnu u avanu u 0.5% rastvoru Tween/Methocel™ u destilovanoj vodi) mužjacima OF1 Iffa Credo miša težine 20 do 25 g na dan eksperimenta. Kontrolna grupa je tretirana sa rastvaračem. Doze su u mg/kg, način primene, vreme tretmana i eutanazija su determinisani u zavisnosti od ispitivanog jedinjenja.

Nakon eutanazije dekapitacijom životinja u određeno vreme nakon davanja jedinjenja, spinalna srž je brzo izvađena , izmerena i ubačena u stakleni balon sa scintilantom, sačuvana na isitnjenom ledu ili zamrznuta na -80°C (u oba slučaja uzorci su čuvani najduže 1 dan). Svaki uzorak je homogenizovan u pH 7.4 Krebs-HEPES puferu, u proporciji 25 ml/g tkiva. 50 ul svakog homogenata se inkubira u trajanju od 10 minuta na sobnoj temperaturi u prisustvu pufera.

Nespecifično preuzimanje se oderđuje dodavanjem 10 mM glicina u kontrolnu grupu.

Reakcija se prekida filtracijom u vakuumu i radioaktivnost se određuje pomoću čvrstog scintilanta brojanjem na Microbeta Tri-lux™ brojaču.

Inhibitor preuzimanja [14C] glicina će redukovati količinu radioliganda inkorporiranog u homogenat. Aktivnost jedinjenja se izražava kao ED50, efektivna doza koja inhibira 50% preuzimanja [<14>C]glicina u odnosu na kontrolnu grupu.

Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su najaktivnija u ovom testu imaju ED50od 1 do 20 mg/kg intraperitonealno ili oralno.

Rezultatiti testova koji su urađeni na jedinjenjima iz ovog pronalaska, pokazuju da su ona inhibitori prenosioca glicina glytl prisutnih u mozgu i glyt2 prisutnih u mozgu ili u kičmenoj moždini.

Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se dakle koristiti za dobijanje lekova, posebno lekova koji inhibiraju prenosioce glicina glytl i/ili glyt2.

Tako, prema drugom aspektu, predmet ovog pronalaska su lekovi koji sadrže jedinjenje formule (I), ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili alternativno hidrat ili solvat jedinjenja formule(I).

Jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti posebno kod poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, psihozama posebno šizofrenijom (deficientni oblik ili produktivni oblik) i akutnim ili hroničnim ekstrapiramidalnim simptomima prouzrokovanim neurolepticima, za lečenje različitih oblika anksioznosti, napada panike, fobija, opsesivno kompulsivnih poremećaja, za lečenje različitih oblika depresije, uključujući psihotičnu depresiju, za lečenje poremećaja prouzrokovanih zloupotrebom alkohola ili odvikavanjem od alkohola, poremećaja seksualnog ponašanja, poremećaja ishrane i za lečenje migrene.

Uz to, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti za lečenje bolnih mišićnih kontrakcija u reumatologiji i u akutnoj spinalnoj patologiji, za lečenje spazmičnih kontrakcija medularnog ili cerebralnog porekla, za lečenje simptoma akutnog ili subakutnog bola niskog ili srednjeg intenziteta, za lečenje jakog i/ili hroničnog bola, neurogenetskog bola i dugotrajnog bola, za lečenje Parkinsonove bolesti i simptoma sličnih Parkinsonovim neurodegenerativnog porekla ili prouzrokovanih neurolepticima, za lečenje parcijalno primarno i sekundarno generalizovane epilepsije proste ili složene simptomatike, mešovitih oblika i drugih epileptičkih sindroma kao dodatak drugim antiepileptičkim lekovima ili kao monoterapija za lečenje spavajuće apneje, i za neurozaštitu.

Predmet ovog pronalaska su takođe jedinjenja koja sadrže efektivne doze najmanje jednog jedinjenja prema ovom pronalasku, u obliku baze ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i kao smeša, gde je to prigodno sa odgovarajućim ekscipijentima. Rečeni ekscipijenti su odabrani prema farmaceutskom obliku i željenom načinu davanja.

Farmaceutski oblici prema ovom pronalasku mogu tako biti namenjeni. oralnoj, sublingvalnoj, subkutanoj, intramuskularnoj, intravenoznoj, površinskoj, intratrahealnoj , intranazalnoj, transdermalnoj, rektalnoj ili intraokularnoj primeni.

Jedinični oblici primene mogu biti na primer tablete, gel kapsule, granule, prahovi, oralni ili injektibilni rastvori ili suspenzije, transdermalni flasteri ili supozitorije. Pomade, losioni i kapi za oči mogu se pripremiti za spoljašnju upotrebu.

Na primer, jedinični oblik za davanje jedinjenja prema ovom pronalasku u obliku tablete može da sadrži sledeće komponente:

Rečeni jedinični oblici su napravljeni u dozama koje odgovaraju dnevnim potrebama od 0.01 do 20 mg aktivnog principa po kg telesne težine, prema galenskom obliku.

Mogu postojati specijalni slučajevi gde su potrebne veće ili manje doze od ovih; ovakve doze su takođe deo ovog pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, odgovarajuća doza za svakog pacijenta je određena od strane lekara u zavisnosti od načina primene, težine i odgovora rečenog pacijenta.

Prema još jednom od aspekata, ovaj pronalazak takođe se odnosi na metod lečenja gore navedenih patologija, koji sadrži davanje pacijentu efektivne doze jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata ili solvata.

Claims

1. Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (I) gde Ripredstavlja ili atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C7) alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednim ili više atoma fluora, ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili (C3-C7) cikloalkil (C1-C3) alkil grupu, ili fenil(C1-C3)alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednom ili dve metoksi grupe, ili (C2-C4) alkenil grupu, ili (C2-C4)alkinil grupu; R2predstavlja ili linearnu ili razgranatu (C1-C7)alkil ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili (C^-Ct) cikloalkil (Ci~ C3) alkil grupu; X predstavlja ili atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena itrifluormetila, linearnih ili razgranatih (Ci-Cg)alkil i (C:-Cg) alkoksi grupa; R3predstavlja ili atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetila, linearnih ili razgranatih (Ci-Ce) alkil, (C3-C7) cikloalkil, (Ci-C6) alkoksi, fenil, cijano, acetil, benzoil, (Ci-C6) tioalkil, (Ci-C6) alkilsulf onil, karboksil i (Ci-Ce)alkoksikarbonil grupa, ili grupa opšte formule NR4R5ili S02NR4R5ili CONR4R5gde R4i R5svaka nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili R4i R5formiraju, sa atomom azota koji im je zajednički, pirolidin, piperidin ili morfolinski prsten, u obliku slobodne baze ili kisele adicione soli, hidrata ili solvata.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, karakteristično po tome što je treo konfiguracije; u obliku slobodne baze ili kisele-adicione soli, hidrata ili solvata.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2, karakteristično po tome što je (1S, 2S) ili[ 1R, 2R)konfiguracije; u obliku slobodne baze ili kisele-adicione soli, hidrata ili solvata.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, karakteristično po tome što je eritro konfiguracije; u obliku slobodne baze ili kisele-adicione soli, hidrata ili solvata.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, karakteristično po tome što je (1S,2R)ili (1R, 2S) konfiguracije; u obliku slobodne baze ili kisele-adicione soli, hidrata ili solvata.

6. Lek, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva od 1 do 5, ili jednu adicionu so ovog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili alternativno solvat ili hidrat jedinjenja formule (I).

7. Farmaceutski oblik, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva od 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat ovog jedinjenja, i takođe bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

8. Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 5, za dobijanje leka za lečenje poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, psihozama, različitim oblicima anksioznosti, napadima panike, fobija, opsesivno kompulsivnim poremećajima, različitim oblicima depresije, poremećaja prouzrokovanih zloupotrebom alkohola ili odvikavanjem od alkohola, poremećaja seksualnog ponašanja, poremećaja ishrane i migrene.

9. Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 5 za dobijanje leka za lečenje kontrakcija, bola, Parkinsonove bolesti i simptoma sličnih Parkinsonovim, epilepsije, mešovitih oblika i drugih simptoma epilepcije kao dodatak drugim antiepileptičnim lekovima, ili kao monoterapija i spavajuće apneje i za neurozaštitu.