TW200520760A

TW200520760A - Substituted [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma

Info

Publication number: TW200520760A
Application number: TW093138738A
Authority: TW
Inventors: Anura P Dantanarayana; Jesse Albert May
Original assignee: Alcon Inc
Priority date: 2003-12-15
Filing date: 2004-12-14
Publication date: 2005-07-01
Also published as: US20050277636A1; US6989445B2; US20050130960A1; US7268131B2; AR046890A1; WO2005058911A2; WO2005058911A3

Description

200520760 九、發明說明：【日月戶斤十好々貝3^^ 發明領域本發明係有關於經取代t1，4]噁嗉[2,3-g]吲唑用於降低 5及控制正常或升高之眼内壓（I0P)以及用於治療青光眼的用途。【先前技術】發明背景被指稱為青光眼之疾病狀態其特徵在於由於不可回復 10 性地傷害到視神經而造成視覺功能的永久喪失。許多青光眼之形態學上或功能學上區別的類型以升高的IOP為典型特徵，其被認為係原因性地相關於該疾病之病理學的過程。眼睛過高壓力係一種症狀，其中眼内壓上升但是未發生有明顯的視覺功能喪失，此類病人被認為係對於終將發 15 展出與青光眼相關之視覺喪失具有高危險。如果青光眼或眼睛的過高壓力係被早期測知且即使以可有效降低升高之眼内壓的醫藥治療，視覺功能的喪失或其進階惡化一般可被改善。被證實可有效降低眼内壓之藥物治療包括可減少水性液體產生之藥劑及增進暢通流出之藥劑二者。此一治 20療一般被投藥以二種可能的路徑之一，即局部地（直接施用至眼睛）或口服地。有些個體在以特定既存的青光眼治療時反應不佳。因此，需要有其它可控制ΙΟρ之局部治療劑。血清調節性5-HT】A促效劑據報導在動物模式中為神經 200520760 保護性的，且許多這類藥劑在其它指示中被評估用於急性中風的治療。此類化合物已被提及用於青光眼之治療（降低及控制IOP)，參見例如，WO 98/18458 (DeSantis等人)及EP 0771563A2 (Mano 等人）。Osborne 等人（Ophthalmologica， 5 Vol· 210:308-314，1996)教示出8-羥基二丙基胺萘滿 (8-OH-DPAT) (—5-ΗΤ1Α 促效劑）可降兔子的l〇p〇Wang等人（Current Eye Research，Vol. 16(8):769-775, 1997年8月，及IVOS，ν〇1· 39(4)，S488, 1998年3月）指出5_甲基烏拉地爾 (methylurapidil)，一α1Α拮抗劑及5-ΗΤ1Α促效劑在猴子降低 10 了 ΙΟΡ，但該ΙΟΡ效應係因於其〇1以受體活性。並且，5-ΗΤ1Α 拮抗劑被揭示為對於青光眼（提高的IOP)之治療係有用的 (例如，WO 92/0338, McLees)。此外，DeSai 等人（WO 97/35579)及Macoi:等人(U.S· 5,578,612)有關 5-ΗΤι及5-HTr 類促效劑用於青光眼(提高的IOP)治療之用途。這些抗-偏頭 15 痛化合物，例如，舒馬曲坦（sumatriptan)及那拉曲坦 (naratriptan)及相關化合物，係為5-HT1B，D，E，j^〇j^J。發現到在5-HT2受體具有促效劑活性之血清調節性化合物可有效降低及控制正常及提高的IOP，且可用於治療青光眼，參見美國專利第6,664,286號，其全之併入本文為參 20 考。作為5-HT2受體促效劑之化合物已為熟知且顯示出各種利用性，主要用於有關中樞神經系統(CNS)之疾病或症狀。美國專利第5,494,928號係關於特定2-(σ弓卜朶-1-基)-乙胺衍生物，其係5-HT2C促效劑用於治療強制性強迫症及其它cns 衍生的性格疾病。美國專利第5,571，833號係關於色胺衍生 200520760 物，其係5-HT2促效劑用於治療門脈過高壓力及偏頭痛。美國專利第5,874,477號係關於一種使用5-HT2A/2C促效劑於治療瘧疾之方法。美國專利第5,902,815號係關於用5-HT2A促效劑以防止NMDA受體過低功能逆效應之用途。w〇 5 98/31354係關於5_HT2b促效劑用於治療憂鬱及其它CNS症候。WO 00/12475係關於吲哚滿衍生物，且WO 00/12510及 WO 00/44753係關於特定吲哚衍生物作為5_HT2b& 5_HT2c 受體促效劑用於治療各種中樞神經系統之疾病，特別是用於肥胖症之治療。WO 00/35922係關於特定的吡啳並[i，2-a] 10 °查°惡°林衍生為5-HT2c^效劑用於治療強制性強迫症、憂鬱、飲食疾病及其它涉及CNS之疾病。WO 00/77002及WO 00/77010係關於特定的經取代四環吡啶[4 3_6]吲嗓作為 5-HT2C促效劑，可利用於治療中樞神經系統疾病，包括肥胖症、焦慮、憂鬱、睡眠失調、頭痛及社交恐懼等。在5_HT2A 15受體處之促效反應據報導係主要負責迷幻活動之主要活動’可能少部分涉及5-HT2c受體[Psychopharmacology, Vol· 121:357, 1995]。美國專利第5,561，150及5,646，173號有關於特定三環。比嗤衍生物化合物，其被鑑識為5-11丁2(：促效劑，用於治療 20 CNS疾病’且主要針對具有一進入腦部之高度可能性的親脂性類似物。同樣地，美國專利第6,245,796號及WO 01/83487有關於三環5_HT2c促效劑，用治療CNS疾病。上述及全文所有的專利及發表在此全文被併入為參考。少數包含融合吲唑之噁嗉已被報導。美國專利第 200520760 6,5】8,294有關於—經絲及芳垸基取代之融合三環吼唾之廣泛識別系列’其包括特定的經芳基及芳烧基取代[14]嗔 °秦[2,3妙引唾。然❿，這些在該專利中並未被特定識出。在該‘294專利中所述之化合物據報導可增加cGMp之細 5 胞内含量。 L發明内容】發明概要本發明之-個特徵係提供其為5耶促效劑之新颖化合物。 10 树明之另一個特徵係提供其增進化學穩定性且其可用於降低及才工制正$或提高的眼内壓及/或治療青光眼之化合物。本么月之另個特徴係提供其在降低及控制正常或提高的眼内壓及/或治療f光眼上可提供—所欲程度之治療活 15 性的化合物。本發明之其它特徵及優點部份將被敘述於以下說明中内:4伤係由5兒明内容而明顯，或者可由本發明之實施而瞭解到。本發明之目的及其它優點將藉㈣別於發明說明及申请專利範圍指出之元素及組合而瞭解及獲得。 2〇 $達到這些及其它優點，且依據本發明之目的，如本文所例示及廣泛說明者，本發明係關於一具有化學幻之化 200520760

Rv

-R2 本發明又有關於包含有至少一種具化學式I之化合物的藥學組成物。本發明又關於降低及/或控制正常或提高的眼内壓之 5 方法，其藉由投與一有效量之組成物，該組成物如上所述包含一具化學式I之化合物。本發明亦有關於一種用於治療青光眼的方法，其涉及投藥一有效量的組成物，該組成物如上所述包含一具化學式I之化合物。 10 可以瞭解到的，前述概略說明及以下的詳細說明僅係例示性及解釋性，以及係依要求意圖提供本發明一進一步之說明。圖式簡單說明 15 (無） I：實施方式3 較佳實施例之詳細說明本發明有關多種依據本發明為有用的化合物。這些化合物被下列化學式I所表示： 9 20 200520760 5 10 其中

(i)

Rl及R、分別為氫或Cl_4燒基；虞基，或者r\r3—起可構成—輕烧或候 %，其可被匕·4烷基所取代； R係氳、鹵素或烷基； R5及^係分別為氫、i素、Ci6絲、Ci6絲硫代基、q6 燒基續醯基、Q·成基亞颯、腈或_素所取代之&燒基；係氯C=〇R、=〇 (碳基）、Ci 6烧基或經取代〔Μ烧基，其t該取代基係至少以下之其—：經基、Cl·6烧氧基、 NR 2R13、C02H、COfK 燒基、C(=0)NRi2Rl3、s(〇)mNRl2Rl3 及一飽和或未飽和5或6-員雜芳環，其可包含卜4個擇自N、 0或S之雜原子且可為未經取代的或經ci4烷基或苯基所取代；

R係氫、Cw烷基或經取代Cl 6烷基，其中該取代基係至少以下之其一：羥基、Cl_6烷氧基、nr12R13、CO2H、CC^Cu 燒基及c(=o)nr12r13 ; R Μ經基、Ci-6烷氧基、NR14R15、Cw烷基或經取代C2-6 燒基，其中該取代基係至少以下之其一：羥基、Ci-6烷氧基、 Q NR12r13、c〇2H、C02cv6烧基、S(0)mNR12R13、鹵素，及一擇自於以下之雜環：咣咯烷-2-基、咪唑-2-基、咪唑冬 10 200520760 基、嗎琳-3 -基、°惡σ坐基、異嗔π坐基、嚷σ坐基、或四峻基，其可為未經取代或經Q—4烷基所取代； 5 R12及R13係分別為氫、Q—6烷基，或經取代Cw烷基其中該取代基係為至少輕基、CU烧氧基及鹵素之一，或Rl2、r13 及其間的氮原子可一起形成一擇自於以下之雜環：嗎。林、硫嗎啉、硫嗎啉1-氧化物、硫嗎啉lj-二氧化物、氮雜琴丁烧、σ比洛烧、σ底啶、旅嗉，未經取代或經下列所取代·C 烷基或經羥基或Cm烷氧基取代之Cm烷基； K4 10 R14及R15係分別為氫、Ci·6烧基、經基、Ci_6燒氧基

取代C2_6烧基其中該取代基係至少下列之一經基、c 基、i素及一擇自於以下之雜環：π比略烧_2-基、啼嗅

咪唑-4-基、嗎啉-3-基、噁唑基、異噁唑基、嘍唑義、土、四。坐基，其可為未經取代或經Cm烷基所取代，或者rm、^η 尺及其間的氮原子可一起形成一擇自於以下之雜環：嗎石泉 15 嗎啉、硫嗎啉1-氧化物、硫嗎啉1，1_二氧化物、氮雜環丁广吡咯烷、哌啶、哌嗉，未經取代或經下列所取代：c 或經經基或CK4烷氧基取代之Cw烷基； A為N或CH ; X及Y可為N或C，但是X及Y不可相同； 20 以及該劃長線鍵表示一適當指定的單鍵及雙鍵。藥學上可接受之鹽及溶劑化物，及該具化學式！之化八物的前藥形式亦為本發明之一部份。特定的具化學式丨之化合物可包含一或多個對掌不對稱中心。本發明深入研究所有的鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合。 11 200520760 於上述定義中，取代基中的碳原子總數係以前加字所指不，其中i及j之數目定義出碳原子的數目。此一定義包括直鏈、支鏈及環狀烷基或(環烷基)烷基基團。當被併入至所指示的結構單元時，一取代基可被單一或多重地表示。 5例如，經取代_素，其意謂氟化物、氣化物、溴化物或碘化物，係指被連接之單元可被一或多個可為相同或不同之鹵素原子所取代。用語「烷氧基」表示一經由一氧連結所連接之烷基基團。 10 用語「燒基」包括直鍵或支鏈脂肪族碳氫基團，其係飽和且具有1至15個碳原子。該烷基基團可被其它基團所取代，諸如_素、羥基或烷氧基。較佳的直鏈或支鏈烷基基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及(_ 丁基。用語「芳基」係指以碳為主的芳香性環。該等環可為分離的， 15諸如苯基，或者為融合的，諸如萘基。該環的氫可被其它基團所取代’遠如低級烧基或鹵素。用語「魏基」表示一具有碳原子以一雙鍵結合至一氧原子的基團。用語「環烷基」包括直鏈或支鏈、飽和或未飽和連接 20形成一或多個環的脂肪碳氫基團，其可為融合的或分離的。該等環可被其它基團所取代，諸如_素、羥基或低級烷基。較佳的烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。用語「鹵素」及「鹵」表示氟、氣、溴或換。 12 200520760 用語「雜芳基」係指芳香族碳氫環，其包含至少一個諸如0、S或N之雜原子於環中。雜芳環可為分離的，具有5 至6個環原子，或者為融合的，具有8至10個原子。該雜芳環的氫或具有開放價的雜原子可被其它基團所取代，諸如 5 低級烧基或iS素。雜芳基的範例包括味。坐、啦17定、π引嗓、喳琳、吱喃、α塞吩、π比洛、四氫ϋ奎琳、二氫苯並吱喃及二氫苯並吲嗓。具化學式I之化合物較佳者為： 1) (S)-2-(8,9-二氫-9-甲基-7//-[1，4]噁嗉[2,3-g]吲唑-卜 10 基)-1-甲基乙胺延胡索酸酯； 2) l-((S)-2-胺丙基）-1，9-二氫-7//-[1，4]噁嗉[2,3-g]吲唑-8-酉同氫氯化物； 3) l-((S)-2-胺丙基)-1，9-二氫-9-甲基-7/H1，4]噁嗉[2,3-幻 σ引口坐-8-酮氫氣化物；以及 15 4) [1-[(2幻-2-胺丙基]-9-甲基-1，7,8,9-四氫[1，4]噁嗪[2,3-g] 吲唑-8-基]曱醇。具化學式（I)之最佳化合物係（S)-2-(8,9-二氫-9-甲基 -7//-[1，4]噁嗉[2,3-g]吲唑-1-基)-1-甲基乙胺延胡索酸酯。合成 20 具化學式I之化合物可由使用數種合成方法被製備。Pg 係指一合適的保護基團以確保一特殊的原子在所示的化學反應期間不被改變。 13 200520760 合成流程圖1

使用於合成流程圖1(上述)之方法、實施例1-3(以下）及 5 已知方法，熟習此藝者可製備本文所述之化合物。下列實施例係說明本發明標的化合物之製備，但不應解釋為對於申請專利範圍有隱含任何限制。實施例之每一化合物的質子磁共振光譜係與所示結構相符合。實施例1 10 (S)-2-(8,9·二氫-9-曱基-7/HM]噁嗉[2,3-幻吲唑-1- 基)-1-甲基乙胺延胡索酸酯 14 200520760 步驟A:笨曱基2-(7-漠-6-經基-1//-。弓卜坐-1-基)-1-曱基乙基曱胺酸酯對一經攪拌之在二氣甲烷（1〇 mL)及四氫呋喃（5 mL)中的笨曱基2-(6-羥基-lif-吲唑-1-基)-1-曱基乙基甲胺酸酯溶 5 液（〇·9〇 g，2.98 mmol)在室溫下加入漠化琥拍醯亞胺 (0.59 g，3.38 mmol)。16 h之後，加入一經飽和之氣化銨水溶液(25 mL)並以醋酸乙酯（3 X 60 mL)萃取此一混合物。結合的萃出物以鹽水(10 mL)清洗，乾燥(硫酸鎂）及蒸發。藉由層析法(矽膠，於己烷中之30%至50%醋酸乙酯）純化殘留 10 物。該殘留物經層析法純化得到(1.1 g，91%) : b NMR (CDC13) δ 7.86 (1H，d，J=8.8 z)，7.80 (1H，s)，7.37 (6H，m)， 6.18 (1H，brs)，5.24 (1H，brs)，4.95 (2H，s)，4.80 (2H，m)， 4·34 (1H，m)，1·26 (3H，d，J=6.8 Hz) ; MS (ES) m/z 404,406 (M+)。 15 步驟B:苯甲基(S)-2-[6-羥基-7-[(2-羥基乙基）甲基胺基]-1//-吲唑-1-基]-1-甲基乙基曱胺酸酯對一經攪拌的得自步驟Α之產物的溶液(0.24 g，0.59 mmol)加入2-(甲基胺）乙酵(2.0 mL)，且該溶液在80 °C被加 2〇熱18 h。一經飽和之氣化銨(20 mL)水溶液被加至該反應混合物中，以醋酸乙醋（3 X 50 mL)萃取。結合的萃出物以鹽水(10 mL)清洗，乾燥(MgS04)及蒸發以得到一殘留物，以層析法純化(矽膠。於己烷中之30%醋酸乙酯）得到一油狀物 (0.16 g，68%):NMR (CDC13) δ 8·50 (1H，brs)，8·01(1Η，s)， 15 200520760 7·30 (6H，m), 6.77 (1H，d，J = 8·4 Ηζ)，5·02 (2H，m)，4.59 (2H，m)，4·77 (1H，brs)，4.09 (1H，m)，3·69 (1H，m)，3·36 (2H， m)，2·93 (3H，s)，ι·26 (3H，d，J = 6·4 Hz) ; MS (ES) m/z 399 (M+)。 5 步驟c :苯甲基(s)_2-(8,9-二氫曱基-7// [14]噁啳[2,3 g] 。弓卜坐-1_基)-1_曱基乙基甲胺酸酯對一經攪拌的得自步驟B之產物(0 36g，〇 82 mm〇1)於四氫咬喃（10 mL)中之溶液在〇。〇：加入三苯基膦（0.26 g， 10 0.98 mmol)然後二乙基偶氮二羧酸酯（〇 23他，丨23 mmol) ° 2 h之後，加入一經飽和之氣化銨水溶液(3〇 mL)並以醋酸乙酯（3 X 65 mL)萃取該混合物。結合的萃出物以鹽水(10 mL)清洗，乾燥(MgS〇4)及蒸發為一殘留物，藉由層析法(石夕膠，於己烷中之30% - 5〇%醋酸乙酯）純化得到一油 15 狀物(〇·28 g，89%) : iH NMR (CDCl3) δ 7 88 (m，s)，7 3〇 (6H，m)，6.73 (lH，d，J=8.4 Ηζ)，4·91 (2H，S)，4·63 (2H，m)， 4.37 (2H, m)9 4 〇9 3.26 (2H,m), 2.73 (3H,s), 1.06 (3H，d，J=6.4 Hz) ; MS (ES) m/z 381 (M+)。 2〇步驟D :⑻+曱基士⑽·二氮冬甲基侧咐惡抓細。弓卜坐-1-基）乙胺延胡索酸酯對知自步驟C產物(〇· 11 g，〇·28 mmol)之乙醇中的溶液在一氮氛圍下於室溫加入碳上鈀（10%，0.01 g)。所得懸浮液在一氫氛圍下攪拌20 h。該反應混合物以矽藻土過濾， 16 200520760 且濾液在真空中被濃縮以得到油狀物(〇·〇6 g，92%)，以延胡索酸處理，所得鹽在一甲醇及醋酸乙酯之混合物中結晶以得到一白色固體：m.p:185-187 °C ; NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (1H，s)，7·31 (1H，d，J = 8·8 Hz)，6.65 (1H，d，J = 8.8 5 Hz), 6·47 (1H，s)，4·65 (2H，m)，4·25 (2H，t，J = 4.4 Hz)，3.55 (1H，m)，3.14 (2H，d，J = 1·6 Hz)，2·75 (3H，s)，0·90 (3H，d，J =6·4 Hz) ; MS (ES) m/z 247 (M+)。分析。计异 C13H18N40 C4H404 ·〇·1 H20 : C，56.07 ; H，6.14 ; N，15.38。測得：C，55.89 ; H，6.12 ; N，15.28。 10 實施例2 l-((S)-2-胺丙基)-l，9-二氫-7//-[l，4]噁嗉[2,3-客]吲唑 -8-酮氫氣化物步驟A :特-丁基(S)-[2-(6·羥基吲唑小基)小甲基乙基甲胺 15 酸S旨對一經攪拌於無水四氫呋喃（丨〇〇 mL)中之丨胺丙基Η/ί-吲唾-6-醇(5.0 g，26.2 mmol)及二丁基重碳酸酯(6.28 g，28.8 mmol)在室溫下加入三乙胺(2 91 g，4 〇1此，2〇 mm〇1)。 30分鐘後加入水(5 mL)再再攪拌該混合物另一30分鐘，蒸發至乾 20燥，與一經飽和碳酸氫鈉水溶液(80 mL)混合，並以醋酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。結合之萃出物於硫酸鎂處乾燥，過濾及蒸發至乾燥以得到-黃色固體。該固體以_醋酸乙g旨及己烧之混合物⑽ 研磨、過滤及及乾燥，得到一固體(5 96g)。該濾液藉由層析法純化(石夕膠’於己烧中20%至5〇 %梯度式醋酸乙醋）以得到一固體 17 200520760 (1.30 g) ： mpl53 °C ； LC/MS (+APCI) 292 (M+H) 〇步驟B : im-丁基[2-(7-溴-6-羥基吲唑小基H-甲基乙基甲胺酸酯 5 對一於無水四氫呋喃（100 mL)中之得自步驟A之產物溶液（6.0 g，20.6 mmol)在0°C下加入AM臭化琥珀醯亞胺 (3.67 g，20.6 mmol)。擾拌30min後移除冰浴且在室溫下授拌該反應混合物1 h。蒸發該反應混合物且將殘留物與一飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)混和，並以醋酸乙酯（3 X 1〇〇 mL) 10 萃取。結合的萃出物在硫酸鎂處乾燥，過濾及蒸發以得到一油狀物（8.12 g)，其被用於下一步驟中。步驟C: im-丁基[2-(6-羥基-7-硝基吲唑小基)-1-甲基-乙基甲胺酸酯 15 對一於四氫呋喃（20 mL)及醋酸(20 mL)之混合物中的經攪拌的步驟B(1.63 g，4.41 mmol)產物之溶液在室溫下加入亞硝酸鈉（0.304 g，4.41 mmol)。1 h後加入另一部分的亞石肖酸鈉（0.304 g，4.41 mmol)，且該反應持續進行另一3〇分鐘。該反應混合物被倒入至冰-水中，並以醋酸乙酯（3 x 8〇 20 mL)萃取。結合的萃出物以一飽和碳酸氫鈉水溶液清洗直到無泡珠形成，並於硫酸鎮處乾燥。蒸發得到一油狀物（丨.74 g)，未經進一步純化下其被用於下一步驟。步驟D ·· kri-丁基1-甲基-[2-(胺基-6-羥基吲唑小基)]小甲基 18 200520760 乙基曱胺酸醋將一於曱醇(60 mL)中之步驟C產物（1.74 g，4.41 mmol) 與碳上鈀（10%，0.17 g)結合，且此一混合物在大氣壓下被置於氫氣下過夜。該反應混合物被過濾及濃縮以得到一油狀 5 物(1.60 g) : LC/MS (+APCI) m/z 307 (M+H) 〇步驟E : 丁基[2-[7-(2-氣乙醯胺基)-6·羥基吲唑小基]-^ 甲基乙基甲胺酸酯得自步驟D之產物（1.60 g)被溶解於丙酮（50 mL)中並 10 與一碳酸氫鈉水溶液（10 mL)混合。冷卻該混合物（冰浴)及在授拌下加入氣乙醯基氣化物(0.351 mL, 4.41 mmol)。30 min後移除冰浴並攪拌該反應混合物1 h，並以醋酸乙酯（3 χ 50 ml)萃取。結合的萃出物被乾燥及濃縮以得到一殘留物，其藉由層析法(矽膠，己烷中20%至50%醋酸乙酯）純化以得 15 到一油狀物(〇·42 g，25%，2步驟）：LC/MS (+APCI) m/z 383 (M+H)。步驟F: /m-丁基2-(8,9·二氫-8-oxo-7//-[l，4]噁嗉[2,3-g]吲唑 -1-基；Μ-曱基乙基曱胺酸酯 20 得自步驟Ε之產物(〇·42 g，1·10 mmol)被溶解於丙酮（50 mL)中並加入碳酸鉀(〇 3〇 g，2.17 mm〇i);該懸浮液在5〇 °C 加熱2 h，濃縮並與一飽和碳酸氫鈉水溶液(5〇 mL)混合。此一混合物以醋酸乙酯（3 X 50 mL)萃取，且結合的萃出物被乾燥及蒸發以得到一油狀物，以層析法(矽膠，己烷中2〇% 19 200520760 至50%醋酸乙酯）純化之以得到一油狀物，其被固化（0.22 g) : mp 147-148 °C ; LC/MS (+APCI) m/z 347 (M+H)。步驟G : l-((S)-2-胺丙基)-1，9_二氫-7//-[1，4]°惡口秦[2,3-《]σ弓卜坐 5 -8-酮氫氣化物得自步驟F之產物(0.14 g，0.40 mmol)被溶解於三氟醋酸(5 mL)中，攪拌過夜及蒸發至乾燥。殘留物與一於乙醇中之氫氯酸(5 mL)混合並蒸發以得到一固體。自乙醇進行結晶化以得到一灰白色固體（0.081 g) : mp 293-295 °C ; 10 LC/MS (+APCI) m/z 247 (M+H)。分析。計算C12H14N402 · HC1:H，5.35; C，50.98; N，19.82。測得：Η，5·41; C，50.88; N，19.63。實施例3 l-((S)-2-胺丙基)-l，9-二氫·9·甲基-7//-[l，4]噁嗉 15 Og]吲唑-8-酮氫氣化物步驟A : im-丁基(S)-2-(8,9-二氫-9-甲基冬氧代-7//·[14]噁 4[2,3-<?]吲唑-1-基)-1_甲基乙基曱胺酸酯對在無水四氫呋喃（30 mL)中得自實施例2步驟F產物之溶液(0.22 g，0.64 mmol)加入氫化鈉（60%懸浮液，28 mg， 2〇 0.70腿〇1)及在一氮氛圍下攪拌此_混合物丨〇 min。加入碘代甲烧(99 mg，44 uL，0·70 mmol)及攪拌該混合物丨h，接著加入無水二曱基甲醯胺(20mL);攪拌此一混合物411，傾倒至冰水中，並以醋酸乙酯（3 x 50 mL)萃取該溶液。結合的萃出物蒸务為一殘留物，以層析法(梯度的，己烧中至 20 200520760 50%醋酸乙酯）純化之以得到一油狀物（0·ΐ4 g，57%):LC/MS (+APCI) m/z 361 (M+H) 〇步驟B : l-((S)-2·胺丙基）斗甲基4 9-二氫_7仏[1，4]0惡〇秦 5 [2,3-g],唾-8-酮氫氣化物將得自步驟Α(0·14 g，〇·39 mmol)之產物與三氟醋酸 (5 mL)混合及在室溫下攪拌所得溶液過夜。該反應混合物被療舍至一殘留物’以層析法（梯度的，水至50 %的乙月青/ 水(0.1%三氟醋酸）。結合的餾份被蒸發，與一於乙醇中之 10氫氯酸溶液(3 mL)混合，蒸發，在78 °C下真空乾燥得到一固體(63 mg，53%) : LC/MS (+APCI) m/z 261 (M+H)。分析。叶异C13H16N4〇2 · HC卜 0.55 H2〇 : C，50.90 ; H，5.95 ; N, 18.26。測得：（：，5113;11，6〇5;队 17 88。本發明之化合物可被用於在包括人類及其它哺乳動物 15之溫血動物内降低及控制I0P，包括與正常眼壓青光眼有關的IOP、眼睛的高眼壓，及青光眼。由於青光眼之治療較佳系以不進入CNS之化合物，為5-HT2促效劑之相對極性化合勿係特別X到關注。該荨化合物係較佳地被配製於藥學組成物中，该組成物較佳地適於局部投與至病人的眼 2〇巧本發明化合物，化學式I ’可被併入至各類型的藥學組成物中，諸如用於投與至眼睛之眼科配方(例如，局部的、 =視地或經由-植人物）。料化合物較佳地被併入用於投與至眼睛之局料科配方。該等化合物可無科學上可接受的防腐劑、黏度促進劑、滲人促進劑、緩衝劑、氣化納及水 21 200520760 5 10 丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯魏院酮或其等，以改善該配方之留滯於結模囊中。膠性劑亦可被使用，包括但以形成—雜、㈣的崎餅H績。騎溶液配方可藉由將一化合物溶解於-生理上可接受的⑽水性緩衝液中來製備。並且’該眼科溶液可包括-眼科學上可接受的界面劑以助於溶解該化合物。並且，該眼科溶液可包含一增加黏度之藥劑’諸如歸甲基纖維素、經基乙基纖維素、經基

不限於凝膠(gellan)及黃原膠。為了製備無g之眼科油膏配方，將活性成分與—防腐劑結合於—合適的載劑中，諸如礦物油、液體羊毛脂或㈣膏。無H的眼藥膏配方可依據類似的眼科製_公開配方，藉由將活性成分懸浮於—親水性基劑中來製備，該基劑由例如聚羧乙烯-974或其同類之組合所製得；防腐劑及張力劑可被併入。

該化合物較佳被配製為局部眼科懸浮液或溶液，具一大 15約5至8之PH值。該化合物一般係以—〇.〇iwt%至5wt%之量被包含於這些配方中，但是較佳係以一〇25wt%至2wt%之量。因此，對於局部說明而言，1至2滴的這些配方將被投與至該眼睛表面每日1至4次，依據一專業醫生的判斷。该專化合物亦可結合其它用於治療青光眼之藥劑被使 20用，諸如但不限於β-阻斷劑（例如，噻嗎心安(timolol)、貝它舒洛（betaxolol)、左貝它舒洛（iev〇betaxolol)、卡替洛 (carteolol)、左布諾洛(levobunolol)、普萘洛(propranolol))、碳酸酐酶抑制劑（例如，布林佐胺(brinzolamide)及多佐胺 (dorzolamide))、〇1丨激動劑（例如，耐普多洛(nipradolol))、α2 22 200520760

促效劑（例如，峨比丁（iopidine)及漠莫尼丁（brimonidine))、縮瞳劑（例如，匹洛卡品（pilocarpine)及腎上腺素 (epinephrine))、前列腺素類似體（例如，拉坦前列腺素 (latanoprost)、曲沃前列腺素（travopiOst)、巫諾前列素酮 5 (unoprostone)以及於美國專利第 5,889,052 ; 5,296,504 ; 5,422,368號及5，151，444中提及的化合物、「低血壓脂質」（例如’必嗎投前列腺素(bimatoprost)及於5,352,708中提及的化合物）以及神經保護劑(例如，美國專利第4,69〇,931號之化合物特別疋依利普洛地(dipr〇dil)及R-依利普洛地，如審查中 10之申凊案U.S.S.N· 60/203,350所提及者，及w〇 94/13275中之合適化合物，包括二甲金剛胺。本發明化合物較佳提供出增進的化學穩定性及較佳地達到所欲之治療活性程度，包括一降低的或控制的ι〇ρ。本發明化合物可被用於在包括人類之溫血動物中控制 15或降低IOP。較佳地，一有效量的該化合物被投藥至病人使

其IOP被控制或降低至可接受的程度。並且本發明之化合物 L被用於在包括人類之溫血動物中治療青光眼，其藉由投 ^有文里的及化合物至一需要此類治療的病人以治療青先眼。本發明化合物之藥學上可接受之量係已為熟習此藝 20 =所知，意謂足叫所狀治麵效賴病人健康沒有毒性或其它有害作用 e 一里。此類藥量之範例包括但不限於顯示於實施例中之量。方法1 23 200520760

要測定血清調節性化合物在5-ΗΤ2受體上之親和性，其與促效性放射配位子[125I]DOI競爭結合至大腦5-HT2受體之能力的測定如下述略為修改的文獻方法 [Neuropharmacology，26, 1803 (1987)]。死後大鼠或人類腦 5 皮質勻化物均分(400 μί)懸浮於50 mM TrisHCl緩衝液(pH 7.4)中，與[125l]DOI(80pM)在曱硫噻庚嗉（1〇μΜ終濃度)不存在或存在下共培育以分別界定出總結合及非專一性結合，總體積為0.5 mL。該分析混合物在23°C於聚丙烯試管中被培育1小時，且藉於先前使用冰冷緩衝液浸泡於0.3%聚 10 乙烯亞胺中的Whatman GF/B玻璃纖維濾器上快速真空過濾來終止該等分析。受試化合物(在不同濃度下)被甲硫噻庚秦所取代。渡器-結合的放射活性精由閃燦光度法在一冷計量器上測定。使用一非線性反覆式曲線符合計電腦程式來分析該數據[Trends Pharmacol· Sci·，16, 413 (1995)]，以測定 15該化合物親和性參數。抑制[125i]doi結合最大值之50%所需的化合物濃度被稱為IC50*Ki值。方法2 5-HT2功能性分析·· [Ca2+]i移動化作用細胞内鈣（[Ca 2+]〇之受體_媒介移動化作用的研究係使 2〇用勞光影像盤讀取器（F1職⑽nce Imaging piate Reader (FLIPR))设備。大鼠血管平滑肌細胞A%被培養於一 DMEM / 10% FBS及1〇 pg/mL正泰黴素之一般培養基中。合生細胞單層被胰酶消化、丸化及再懸浮於一般培養基中。 24 200520760 細胞以一 20,000細胞/槽之濃度以50 μΐ^體積被植於一 96-槽組織培養盤之黑色槽中，並且培養2曰。在實驗日，將一小管的FLIPR約分析套組（FLIPR Calcium Assay Kit)染劑再懸浮於50 mL的由漢克平衡鹽溶 5 液(HBSS)、20 mM HEPES及2.5 mM丙石黃舒(probenecid) pH 7·4所組成的FLIPR緩衝液中。細胞以鈣-敏性染劑受染係藉由加入一等體積(50 μ!〇至96-槽盤之每一槽，並在23。(：與該染劑培養lh。典型地，受試化合物以25 μΜ被儲存於50% DMSO/50% 10 乙醇溶液中。化合物被1:50稀釋於20% DMSO/20%乙醇中。以“hit”篩選而言，化合物進一步被1:10稀釋於FLIPR緩衝液中，並在一 10 μΜ之終濃度測試。以劑量-反應實驗而言，化合物被1:50稀釋於FLIPR緩衝液中及1:10連續稀釋以得到一5-或8-點的劑量-反應曲線。 15 化合物盤及細胞盤被置於該FLIPR設備中。在一實驗進行的開始，進行一訊號試驗以檢驗來自該受染細胞之背景螢光訊號以及穿透該盤的訊號一致性。藉由改變曝光時間、攝影機F-光圈或雷射能量調整背景螢光為介於 8000-12000計量之間。一典型分析的設備設定如下述：雷 20 射能量0.3-0.6 W、攝影機F-光圈F/2及曝光時間0.4 sec。一份(25 μί)的受試化合物以一5〇 μί/sec的分配速度被加入至 100 μί受染細胞。第一個6〇 sec以1.〇 sec間隔及其後的120 sec以6.0 sec間隔快速地收集螢光數據。反應的計算係以高峰螢光強度減掉背景，其中適當表示為一最大5-HT-引發反 25 200520760 應之百分比。當該等化合物受試為對抗10 μΜ 5-HT之拮抗劑時，在5-ΗΤ加入之前與細胞培養15分鐘。使用前述方法，5-ΗΤ2結合親和力及促效劑能力可容易地被測定。 5 使用上述方法得到表1所示之數據。表1 5-ΗΤ2Α受體結合及功能性數據實施例 5-ΗΤ2Α IC5〇 (nM) EC5〇 (nM) Emax (%) 1 1 20 82 2 3.5 195 60 3 7.6 550 41 下列局部眼科配方依據本發明係為有用的，依照一專業醫生的判斷每曰投藥1-4次。 10 實施例4 成分量（wt %) 實施例1之化合物 0.01-2% 羥基丙基甲基纖維素 0.5% 磷酸二鈉（無水的） 0.2% 氣化納 0.5% 二鈉EDTA (依地酸二鈉） 0.01% 聚山梨酸酯80 0.05% 氣化苯甲烴銨 0.01% 氫氧化鈉/氫氯酸供調整pH值為7.3 -7.4 純水 q.s.至 100% 26 200520760

實施例5 成分量（wt %) 實施例1之化合物 0.01 - 2% 甲基纖維素 4.0% 填酸二納（無水的） 0.2% 氣化納 0.5% 二鈉EDTA (依地酸二鈉） 0.01% 聚山梨酸酯80 0.05% 氣化苯甲烴銨 0.01% 氫氧化鈉/氫氣酸供調整pH值為7.3 - 7.4 純水 q.s·至 100% 實施例6 成分量（wt %) 實施例1之化合物 0.01 - 2% 瓜爾豆膠 0.4- 6.0% 填酸二鈉（無水的） 0.2% 氣化鈉 0.5% 二鈉EDTA (依地酸二鈉） 0.01% 聚山梨酸酯80 0.05% 氣化苯甲烴銨 0.01% 氫氧化納/氫氣酸供調整pH值為7.3 - 7.4 純水 q.s·至 100% 27 200520760 實施例7 成分量（wt %) 實施例1之化合物 0.01 - 2% 白蠟膏及礦物油及羊毛脂油膏狀黏度填酸二鈉（無水的） 0.2% 氣化納 0.5% 二鈉EDTA (依地酸二鈉） 0.01% 聚山梨酸酯80 0.05% 氣化苯曱烴銨 0.01% 氫氧化納/氫氯酸供調整pH值為7.3 - 7.4 對於熟習此藝者而言，由於考慮本發明說明書内容以及實施本文所揭示之本發明，本發明之其它實施例為明顯。本發明說明書及實施例，對於本發明以下申請專利範 5 圍及其均等者所表示之實際範圍及精神而言僅作為例示之用0 I：圖式簡單說明3 (無） 10 【主要元件符號說明】

Claims

200520760 十、申請專利範圍： 1· 一種化合物，其具有化學式

其中 R及R係分別為氫或4烧基； R為氫或Cw烷基，或者R2及R3一起形成一吡咯烷或 °瓜啶環，其可為匕-4烷基所取代； R4為氫、鹵素、或Cu燒基； R5及R係分別為氫、鹵素、Ci 6烷基、Cl 6烷基硫代基、Cu烧基磺醯基、Cl_6垸基亞颯、腈，或經_素取代之Ci_6烧基； R7為氮、C=〇R9、=〇、Cl 6烧基或經取代Ci 6烧基，其中該取代基係至少下列之一：羥基、c16烷氧基、 nr12r13、c〇2H、c〇2Ci 6 烷基、c(=〇)nr12r13 S(〇)mNRl2r1 3及一飽和或未飽和5或6-員雜芳環，該雜芳環可包含1-4個擇自於N、0或s之雜原子及可為未經取代或經C】_4烧基或苯基所取代； R8為氫、C〗_6烷基或經取代Cw烷基，其中該取代基係至少下列之一：羥基、Cw烷氧基、NR12R13、C02H、 CO2CK烷基及C(=〇)NR12R13 ; R9為羥基、c!_6烷氧基、nr14r15、Cu烷基或經取代 29 200520760 C2_6烷基，其中該取代基係至少下列之一：羥基、c16 烷氧基、NR12R13、C〇2h、cc^Ck烷基、S(0)mNR12R13、鹵素及一擇自於以下之雜環：吡咯烷_2_基、咪唑_2_基、咪唑-4-基、嗎啉-3、基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、 5 或四嗤基，其可為未經取代或經Q_4烷基所取代； R12及R13係分別為氫、Cm烷基或經取代C2_6烷基，其中該取代基係至少下列之一：羥基、Cw烷氧基及鹵素，或者R12、R13及其間的氮原子可一起形成一擇自於以下之雜環：嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉1_氧化物、硫嗎啉 10 U-二氧化物、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗉，未經取代或經下列所取代：Cw烷基或經羥基或Cw烷氧基取代之Ci_4烧基； R及R係分別為氫、Ci_6烧基、經基、Cu烧氧基或經取代Cw烷基，其中該取代基係至少下列之一：經 15 基、Ci_6烷氧基、_素及一擇自於以下之雜環：吡咯烷 -2-基、咪唑-2-基、咪唑_4-基、嗎啉-3-基、噁唑基、異 °惡°坐基、β塞嗤基、四σ坐基，其可為未經取代或經ci 4烧基所取代，或者R14、R〗5及其間的氮原子可一起形成一擇自於以下之雜環：嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉^氧化物、 20 硫嗎嚇1，1-二氧化物、氮雜環丁烧、π比洛燒、呢咬、旅嗔’未經取代或經下列所取代：Cm烧基或經經基或q_4 烧氧基取代之CU4烷基； A為N或CH ; X及Y為N或C，但是X及Y不可為相同； 30 200520760 及劃長線鍵指示一適當指定的單鍵或雙鍵。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係擇自於由下列組成之群中：（S)-2-(8,9-二氫-9-甲基-7//-[1，4] 噁嗉[2,3-g]吲唑-1-基）-1-曱基乙胺延胡索酸酯； 5 l-((S)-2-胺丙基）-1，9-二氫-7//-[1，4]噁嗉[2,3-g]吲唑-8- 酮氫氯化物；l-((S)-2-胺丙基)-1，9-二氫-9-曱基-7/HM] 噁嗉[2,3-幻吲唑-8-酮氫氣化物；及[1-[(2^)-2-胺丙基]-9-曱基-1，7,8,9-四氫[1，4]噁嗉[2,3-<?]吲唑-8-基]甲醇。 3. —種化學式I化合物供製造一用於在一有其需要之病人 10 的眼睛中降低及控制眼内壓的藥物或一其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥之用途，

其中 · R1及R2係分別為氫或Cm烷基； 15 R3為氫或(^_4烷基，或者R2及R3—起形成一吡咯烷或哌啶環，其可為Q_4烷基所取代； R4為氫、鹵素、或(：!_4烷基； ‘ R5及R6係分別為氫、鹵素、Cw烷基、（^_6烷基硫代基、Cw烷基磺醯基、Cw烷基亞颯、腈，或經鹵素取代 20 之Cw烷基； R7為氫、C=OR9、=0、Cw烷基或經取代Cw烷基， 31 200520760 其中該取代基係至少下列之-：經基、c]6院氧基、 nr12r13、C02H、C02c〗_6 烷基、c(==〇)nr]2r13 S(0)mNR12R13及-飽和或未飽和5或卜員雜芳環，該雜芳環可包含1-4個擇自於N、〇或S之雜原子及可為未經取代 5 或經Cm烧基或苯基所取代； R為氫、Ck烧基或經取代Ck烧基，其中該取代美係至少下列之一：羥基、Cw烷氧基、nrUr^cc^h、 CC^Cm烷基及c(=0)nr12r13 ; R9為羥基、Cw烷氧基、NR14R15、Cl_6烷基或經取代 10 Cw烷基，其中該取代基係至少下列之一 ··經基、c16 烷氧基、NR12R13、C02H、C02Ci_6烷基、S(〇)mNRi2R!3、鹵素及一擇自於以下之雜環：吡咯烷-2-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嗎琳-3-基、噁唑基、異噁唑基、嚷唑基、或四唑基，其可為未經取代或經烷基所取代； 15 R12及R13係分別為氫、Cw烷基或經取代c2_6烷基，其中該取代基係至少下列之一 ··羥基、Cw烷氧基及鹵素，或者R12、R13及其間的氮原子可一起形成一擇自於以下之雜環：嗎琳、硫嗎琳、硫嗎淋卜氧化物、硫嗎琳 1，1-二氧化物、氮雜環丁烧、1洛烧、°底°定、σ辰嗓，未 20 經取代或經下列所取代：Cw烷基或經羥基或Cw烷氧基取代之Cm烷基； R14及R15係分別為氫、CK6烷基、羥基、CV6烷氧基或經取代C2_6烷基，其中該取代基係至少下列之一：羥基、Cw烷氧基、il素及一擇自於以下之雜環：吡咯烷 32 200520760 -2-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嗎啉！基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、四唑基，其可為未經取代或經<^、4烷基所取代，或者R14、R15及其間的氮原子可一起形成— 擇自於以下之雜環：嗎淋、硫嗎琳、硫嗎琳1-氧化物、 5 硫嗎啉1，1_二氧化物、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、哌啳，未經取代或經下列所取代：Cl_4烷基或經羥基或(^_4 ^ 烷氧基取代之CK4烷基； · A為N或CH ; X及Y為N或C，但是父及丫不可為相同； · 10 及劃長線鍵指示一適當指定的單鍵或雙鍵。 4.如申請專利範圍第3項之用途，其中該化學式I化合物係擇自於由下列所組成之群中··（s)-2-(8,9-二氫甲基 -7/HM]噁嗉[2,3-g]吲唑小基卜1-甲基乙胺延胡索酸酯；l-((S)-2-胺丙基)-i，9-二氫-77^!^1，4]噁嗉[2,3-<?]°弓卜圭 15 冬酮氫氣化物；⑸-2-胺丙基H，9-二氫斗甲基 -7//-[1，4] σ惡口秦[2,3-g] 口弓丨15坐-8-酉同氫氣化物；及 [1-[(2幻-2-胺丙基]_9_甲基-1，7,8,9-四氫[1，4]噁嗉[2,3、幻 _ 吲唑-8-基]曱醇。 5·如申請專利範圍第3項之用途，其中該化學式I化合物係 2〇以一局部眼科組成物被投藥。 6· —種化學式I化合物供製造一用於在一有其需要之病人的眼睛中治療青光眼的藥物或一其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥之用途， 33 200520760

其中 R1及R2係分別為氫或Ci4燒基； 5 10 15 R3為氫或Cl·4絲，或者R2及R3—起形成各貌或哌啶環，其可為。4烷基所取代； R4為氫、_素、或Cl 4燒基； R5及R6係分別為氫、ώ素、Q 6絲、c] 6燒基硫代基、L烧基續醯基、Ci 6院基亞礙、腸，或經齒素取代之c〗_6烷基； R7為氫、C=〇R9、=0、Cl 6烷基或經取代Ci 6烷基，其中該取代基係至少下列之一：羥基、Cl 6烷氧基、 NR12R13、c〇2H、C02Ck6 烷基、C(=〇)NR12R"、 S(0)mNR12R13及一飽和或未飽和5或6-員雜芳環，該雜芳環可包含1-4個擇自於N、0或S之雜原子及可為未經取代或經C〗_4烧基或苯基所取代； R8為氫、C】_6烷基或經取代Q_6烷基，其中該取代基係至少下列之一：羥基、Cw烷氧基、NR12R13、c〇2H、 CC^Cw烷基及C(=0)NR12R13 ; R9為羥基、Ck烧氧基、NR14R15、Ck烧基或經取代 C2-6烷基，其中該取代基係至少下列之一 ··羥基、Cw 烷氧基、NR12R13、C02H、C02c】_6烷基、S(0)mNR]2R13、 34 20 200520760 鹵素及一擇自於以下之雜環：吡咯烷-2-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嗎啉-3-基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、或四唑基，其可為未經取代或經匕^烷基所取代； R12及R13係分別為氫、Cw烷基或經取代C2_6烷基， 5 其中該取代基係至少下列之一：羥基、Cu烷氧基及鹵素，或者R12、R13及其間的氮原子可一起形成一擇自於以下之雜環：嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉1-氧化物、硫嗎啉 1，1-二氧化物、氮雜環丁烧、σ比洛烧、ϋ底ϋ定、。底嗔，未經取代或經下列所取代：Cm烷基或經羥基或Cm烷氧基 1〇取代之Cw烷基； R14及R15係分別為氫、成基、羥基、Cl_6烷氧基或經取代C2_6烧基，其中該取代基係至少下列之一：經基、Cu烧氧基、齒素及一擇自於以下之雜環：咕0各燒 -2-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嗎琳-3-基、噁唑基、異 15 噁唑基、噻唑基、四唑基，其可為未經取代或經<^_4烷基所取代，或者R14、R15及其間的氮原子可一起形成一擇自於以下之雜環：嗎。林、硫嗎琳、硫嗎琳卜氧化物、硫嗎琳1，1-二氧化物、氮雜環丁烧、鱗烧、心定"底嗔，未經取代或經下列所取代：c14燒基或經經基机4 20 烷氧基取代之CK4烷基； A為N或CH ; X及Y為N或C，但是不可為相同；及sj長線鍵指示一適當指定的單鍵或雙鍵。申π專利圍第6項之用途，其中該化學式〗化合物係 35 200520760 擇自於由下列所組成之群中：〇2_(8,9_二氫甲基 -77HM]噁嗉[2,3-g]吲唑小基）小曱基乙胺延胡索酸酯；l-((S)-2-胺丙基)-l，9-二氫_77/_[1，4]噁嗉[2,31]吲唑酮氫氯化物；1-((S)-2-胺丙基H，、二氫冬曱基 Km秦[2,3-士弓卜坐_8- _ 1氯化物；及 [1-[叫2_ 胺丙基]-9-甲基·i,7,8,9，^，4]^^^] 吲唑-8-基]甲醇。 •如申請專利範圍第6項之用途，其中兮化學式I化合物係以一局部眼科組成物被投藥。 36 200520760 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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