MXPA03010807A

MXPA03010807A - Piranoidazoles y su uso para el tratamiento del glaucoma.

Info

Publication number: MXPA03010807A
Application number: MXPA03010807A
Authority: MX
Inventors: S Severns Bryon
Original assignee: Alcon Inc
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-30
Publication date: 2004-11-22
Also published as: RU2273641C2; CN1592619A; US20040106609A1; US6696476B2; PL366636A1; CN100384417C; WO2002098350A3; AU2002305732B2; US20030171418A1; KR20040010669A; KR100626255B1; PT1392292E; JP2004535418A; EP1392292A2; CA2447480A1; US6881749B2; RU2003137825A; AR036044A1; EP1392292B1; DK1392292T3

Abstract

Se describen piranoindazoles. Tambien se describen metodos para la disminucion y control de la presion intraocular normal o elevada, asi como un metodo para el tratamiento del glaucoma que utiliza composiciones que contienen uno o mas de los compuestos de la presente invencion.

Description

PIRANOINDAZOLES Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DEL GLAÜCOMA Esta solicitud reivindica el beneficio de 'la solicitud de patente provisional norteamericana No. 60/295,429 presentada el 1 de junio del 2001, y es incorporada en su totalidad por referencia en la presente. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se relaciona a varios piranoindazoles . Estos compuestos novedosos son útiles para disminuir y controlar la presión intraocular (IOP) normal o elevada y para tratar el glaucoma. El estado de enfermedad referido como glaucoma está caracterizado por una pérdida permanente de la función visual debido al daño irreversible al nervio óptico. Los diversos tipos morfológicamente o funcionalmente distintos de glaucoma están típicamente caracterizados por la IOP elevada, que se considera que está causativamente relacionada con el curso patológico de la enfermedad. La hipertensión ocular es una " condición en donde la presión, intraocular es elevada pero ninguna pérdida, aparente de la función visual ha surgido; tales pacientes se consideran que están en alto riesgo para el desarrollo eventual de la pérdida visual asociada con el glaucoma. Si. el glaucoma o. la hipertensión ocular es detectado temprano y tratado prontamente con medicamentos que reduce efectivamente la presión intraocular elevada, la pérdida de la función visual o su deterioro progresivo puede generalmente ser mejorado. Las terapias con fármacos que se han probado que son efectivas para la reducción de la presión intraocular incluyen tanto agentes que disminuyen la producción de humor acuoso como agentes que incrementan la facilidad de derrame. Tales terapias son -administradas en general por una o dos rutas posibles, tópicamente (aplicación directa al ojo) u oralmente. Existen algunos individuos que no responden bien cuando son tratados con ciertas terapias existentes para el glaucoma. Por lo tanto, existe una necesidad por otros agentes terapéuticos tópicos que controlen la IOP. Los agonistas de 5-???? serotonérgicos se han reportado que son neuroprotectores en modelos de animales y muchos de esos agentes se han evaluado para el tratamiento del ataque agudo entre otras indicaciones . Esta clase de compuestos se ha mencionado para el tratamiento del glaucoma (disminución y control de la IOP), ver por ejemplo, WO 98/18458 (DeSantis y colaboradores) y EP 0771563A2 (Mano y colaboradores) . Osborne y colaboradores (Ophthalmologica, Vol. 210:308-314, 1996) enseñan que la 8-hidroxidipropilaminotetralina (8-OH-DPAT) (un agonista de 5-HTIA) reduce la IO en conejos. Wang y colaboradores (Current Eye Research, Vol. 16 (8 ): 769-775, Agosto de 1997, e IVOS, Vol. 39(4), S488, Marzo de 1998) . indican que el 5-metilurapidilo, un antagonista de a y agonista de- 5-HTIA disminuye la IOP en el mono, pero debido a su actividad del receptor de 1A. También, los antagonistas de 5-HT1A se describen que son útiles para el tratamiento del glaucoma (IOP elevada) (por ejemplo, O 92/0338, McLees) . Además, DeSai y colaboradores' (WO 97/35579) y Macor y colaboradores (patente norteamericana No. 5,578,612) se refieren al uso de agonistas de 5-HTi y 5HTi-simiiares para el tratamiento del glaucoma (IOP elevada) . Estos compuestos antimigraña, por ejemplo, sumatriptan y naratriptan y compuestos relacionados, son agonistas de 5-HTIB,D,E,F · Se ha encontrado que los compuestos serotonérgicos que poseen actividad agonista en los receptores de 5-HT2 efectivamente disminuyen y controlan la IOP normal y elevada y son útiles para tratar el glaucoma, ver la solicitud copendiente comúnmente perteneciente, PCT/US99/19888, incorporada en su totalidad por referencia en la presente. Los compuestos que actúan como agonistas en los receptores de 5-HT2 son bien conocidos y han mostrado una variedad de utilidades, principalmente para desórdenes o condiciones asociadas con.; el. sistema nervioso central (CNS). La patente norteamericana No, 5,494,928 se refiere a ciertos derivados de 2- (indol-l-il) -etilamina que son agonistas de 5-HT2c para el tratamiento del desorden compulsivo obsesivo y otros desórdenes- de personalidad derivados del- CNS. La patente norteamericana No. 5,571,833 se refiere a derivados de triptamina que son agonistas de 5-HT2 para el tratamiento de la hipertensión portal y la migraña. La patente norteamericana No, 5,874,477 se refiere a un método para tratar malaria utilizando agonistas de 5-HT2A/20 Ia patente norteamericana No, 5,902,815 se refiere al uso de agonistas de 5-HT2A para prevenir los efectos adversos de la hipo-función del receptor de NMDA. WO 98/31354 se refiere a agonistas de 5-HT2B para el tratamiento de la depresión y otras condiciones del CNS. WO 00/12475 se refiere a derivados de indolina y WO 00/12510 y WO 00/44753 se refieren a ciertos derivados de indol como agonistas del receptor de 5-H 2B Y 5-H 2C para el tratamiento de una variedad de desórdenes del sistema nervioso central, pero especialmente para el tratamiento de la obesidad. WO 00/35922 se refiere a ciertos derivados de pirazino [1, 2-a] quinoxalina como agonistas de 5-H 2C para el tratamiento del desorden compulsivo obsesivo, depresión, desórdenes de comer y otros desórdenes que involucran el CNS. WO 00/77002 y WO 00/77010 se refieren a ciertos pirido [4;.3-j ] Índoles tetracíclicos sustituidos como agonistas ¦ de 5-H 2C con utilidad para el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso" central que incluyen obesidad:,... ansiedad depresión, desórdenes del sueño, dolor cefálico y foblas sociales entre otros. La respuesta agonista en . el receptor de 5-HT2A se reporta que es la actividad primaria responsable para la actividad, alucinogénica, con algún involucramiento menor del receptor de 5-HT2c posible [Psychopharmacology, Vol . 121:357, 1995] . Pocos indazoles fusionados que contienen furano o pirano han sido reportados. La síntesis química -de 7-metil- y 1, 7-dimetil-lH-furo [2, 3-g] indazol {Gazz, Chim. Ital. 106, 1083 (1976)] asi como aquella de 3-metil- y 1- (4-aminofenil) - 3-metil-l.ff-benzo [£>] furo [2, 3-g] indazol [An. Asoc. Quím. Argent. 59, 69 (1971)2 se han reportado sin discusión de su utilidad. La solicitud de patente europea EP 990,650 (Publicación Internacional Número WO 98/56768) se refiere a 2- ( furo [2, 3-g] indazol-l-il) -etilaminas sustituidas, tal como (S) -2- (furo [2, 3-g] indazol-l-il) -1-metiletilamina, que se ¦ reportan que tienen alta selectividad y afinidad para los receptores de 5-HT2C y son potencialmente útiles para tratar una variedad de desórdenes del sistema nervioso central. La síntesis química de 9-metil-lff-pirano [2, 3-g] indazol-7-ona y el compuesto no-metilado correspondiente se reportó [Indian J. Chem. 26B, 436(1987)] sin mención de utilidad. — Las patentes norteamericanas Nos. 5,561,150 y 5,646,173 se refieren a ciertos compuestos derivados de pirazol tricíciclo que son identificados por ser agonistas de 5-HT2c para el tratamiento de enfermedades del CNS y son principalmente dirigidos a análogos lipofílieos que - tienen alta probabilidad de entrar al cerebro. De manera similar, WO 98/56768" se refiere a agonistas de 5-HT2C tricíclicos para el tratamiento de enfermedades del CNS . Todas las patentes y publicaciones mencionadas en lo anterior y en todo respecto son incorporadas en su totalidad por referencia en la presente. La 5-hidroxitriptamina (serotonina) no cruza la barrera hematoencef lica y no entra al cerebro. Sin embargo, para incrementar los niveles de serotonina en el cerebro se puede emplear la administración de 5-hidroxi-triptofano . El transporte de 5-hidroxi-triptofano en el cerebro fácilmente surge, y una vez en el cerebro el 5-hidroxi-triptofano es fácilmente descarboxilado para proporcionar serotonina. Por consiguiente, existe una necesidad para proporcionar nuevos compuestos que eviten las desventajas descritas anteriormente y que proporcionan estabilidad química incrementada y una duración deseada de actividad terapéutica, por e emplo, en disminuir la presión intraocular y tratar el glaucoma. BREVE DESCRIPCION DE LA PRESENTE INVENCION Una- característica de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que sean agonistas de 5-HT2. Otra característica de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan estabilidad química incrementada y que sean útiles en disminuir y controlar la presión intraocular normal o elevada y/o tratar el glaucoma.

Otra característica de- la presente invención es proporcionar compuestos que proporcionen un nivel deseado de actividad terapéutica en disminuir y controlar la presión intraocular normal o elevada y/o tratar el glaucoma. Características y ventajas adicionales de la presente invención serán expuestas en parte en la des ripción que sigue, y en parte serán evidentes a partir de la descripción, o pueden ser aprendidas mediante la práctica de la presente invención. Los objetivos y otras ventajas de la presente invención serán comprendidos y alcanzados por medio de los elementos y combinaciones particularmente indicados en la descripción y en las reivindicaciones adjuntas. Para obtener estas y otras ventajas, y de acuerdo con los propósitos de la presente invención, como es englobado y ampliamente descrito en la presente, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula I: o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables o formas de profármacos de los compuestos de la Formula I. En la fórmula, R1 y R2 so independientemente seleccionados de hidrógeno o un grupo alquilo, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente seleccionados de hidrógeno o un grupo alquilo, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o; R3 y R4 y el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo, o además, R2 y R3 conjuntamente pueden ser (CH2)m para formar un heterociclo saturado; R5 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo, tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano y alquiltio tal como alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, un alquilo tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un alquilo sustituido tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, un alquilo tal como un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un alcoxi tal como alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, =0, NR10R1:L, OC^ONR^2, 0C (=0) -alquilo de 1 a 4 átomos.^de carbono, un alquiltiol tal como alquiltiol de 1 a 6 átomos de carbono, un alquilo sustituido tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxilo, o NR10R ; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo tal como alquilo de 1 a 4 átomos, de carbono, C (=0) -alquilo de l a 4 átomos de carbono, C (=0) ü-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C^C NR1!?2, o un alquilo sustituido tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono' sustituido con halógeno, hidroxilo, NR1R2 o R10 y R11 con untamente pueden completar un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado, que puede incluir un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 o S cuando es un anillo de 6 miembros: A es (CH2)n C=0 o CH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B es ya sea un enlace sencillo o un enlace doble, y en donde cuando . B es un enlace doble, R8 y R9 son seleccionados de hidrógeno, o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; m = 2-4; n = 0-2; X y Y son ya sea N o C, en donde X y Y son diferentes entre si; y los enlaces de guiones denotan un enlace sencillo y doble adecuadamente designado. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la Fórmula I. La presente invención además se refiere a métodos para disminuir y/o controlar la presión, intraocular normal o elevada, al administrar una cantidad efectiva de una composición que contiene un compuesto que tiene la Fórmula I, como es descrito en lo anterior. La- presente invención también se refiere a un método para tratar el glaucoma, que involucra administrar una cantidad efectiva de una composición que contiene un compuesto que tiene la Fórmula I como es descrito en lo anterior. Se va a entender que tanto la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas solamente y se proponen para proporcionar una explicación adicional de la presente invención, como es reivindicad . DESCRIPCION DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCION La presente invención se refiere a una variedad de compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención. Estos compuestos son generalmente representados por la siguiente Fórmula I.

En la fórmula, R1 y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, o- un- grupo alquilo, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente seleccionados de hidrógeno o un grupo alquilo, tal como' alquilo de 1 a 4 átom ¡5 de carbono o; R3 y R4 y el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo (por ejemplo, anillo ciclopropilo) o además, R2 y R3 conjuntamente pueden ser (CH2)m para formar un heterociclo saturado; R5 es seleccionado de .hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R6 y R7 son independientemente . seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquiltío tal como alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, un alquilo, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un alquilo sustituido tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, un alquilo tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un alcoxi tal como alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, =0, NR^R11, 0C (=0) R1!2, 0C(=0) -alquilo de 1 a 4 átomos de. carbono, un alquiltiol tal como alquiltiol de 1 a 6 átomos de carbono, un alquilo sustituido tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxilo, o NR10R11; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (=0) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (=0) 0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 0(=0)??½2, o un grupo alquilo sustituido tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, o NR-'-R2, o R10 y R11 conjuntamente pueden completar un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado, que puede incluir un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S cuando es un anillo de 6 miembros; A es (CH2)nr C=0 o CH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B es ya "sea un enlace sencillo o un enlace doble, en donde cuando B es un enlace doble, R8 y R9 son seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquilo sustituido, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo o NR10RX1;. m = 2-4; n = 0-2; X y Y son ya sea N o C, en donde X y Y ¦ son diferentes entre si; y los enlaces de guiones representan un enlace sencillo y enlace doble adecuadamente designado. las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, y las formas de profármacos de los compuestos de la Fórmula I también son parte de la presente invención. Los compuestos preferidos son: En donde R1 y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son ¦ independientemente seleccionados de hidrógeno-, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R2 y R3 conjuntamente pueden ser (C¾)m para formar un heterociclo saturado; R5 es seleccionado de hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rs y R7 son "independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R8 y R9 son seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NR10RU, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxilo, o NR10Ri:l; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (=0) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (=0) O-alquilo de a 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)NRxR2, ó R10 y R11 conjuntamente pueden completar un anillo heterociclico de 6 miembros saturado, que puede incluir un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 o S; A es- (CH2)n o CH-alquilo de 1 a 4 átomo.s de carbono; B es ya sea un enlace sencillo o doble, en donde cuando B es un - enlace doble, R8 y R9 son seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxi o NR10R1:L; m = 3-4; n = 1-2; X y Y son ya sea N o C, en donde X y Y son diferentes y los enlaces.de guiones representan un enlace sencillo y doble adecuadamente designado . Los compuestos más preferidos son: En donde R1 y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o R2 y R3 conjuntamente pueden ser (C¾)3 para formar pirrolidina; R4 es hidrógeno; R5 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rs y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi - de 1 a 6 átomos de carbono, NR10RU, o alquilo de- -1 a- 6 átomos de carbono sustituido con hidroxilo o NR^R11; . - ..;;·.: R10 y Rl son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de L a 4 átomos de carbono, C (=0) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R10 y R11 conjuntamente pueden completar un anillo heterociclico de 6 miembros saturado, que puede incluir un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 o S; A es (CH2)n; B es un enlace sencillo; n = 1; X es C y Y es N; y los enlaces de guiones denotan un enlace sencillo y doble adecuadamente designado. Ejemplos representativos de compuestos preferidos de la Fórmula I son: 1- (2-Aminopropil) -1, 7, 8 , 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; · 1- ( (S) -2-Aminopropil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; (R)-l- ( (S) -2-Aminopropil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2,3-g] indazol-8-ol; (S) -1- ( (S) -l-Aminopropi)-l, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -3-metil-l, 7, 8, 9-tetrahid.ro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; 1- (S) -l-Pirrolidin-2-ilmetil-l, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2,, 3-g] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Arainopropil) -5-fluoro-l, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; (R) -1- ( (S) -2-Aminopropil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ilamina; [1- ( (S) -2-Aminopropil) -1,7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-il] -dimetilamina; [1- ( (S) -2-Aminopropil) -1, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-il] -metanol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -1, 7,8, 9-tetrahidro-pixano [2, 3-g] indazol-8, 9-diol; . 1- ( (S) -2-i¾minopropil) -9-metoxi-l, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; 1- (2-Aminopropil) -3, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 2-e] indazol-8-ol; 1- (Pirrolidin-2-ilmetil) -3, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [3,2-e] indazol-8-ol; 1- ( (S ) -2-Aminopropil) -3,7,8, 9-tetrahidro-pirano [3,2-e] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -3-metil-3, ,8, 9-tetrahidrc-pirano [3, 2-g] indazol-8-ol; o combinaciones de los mismos. Ciertos compuestos de la Fórmula I pueden contener uno o más centros quirales . La presente invención contempla todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos · " En las definiciones anteriores, el número total de átomos- de carbono en un grupo sustituido es..indicado por el prefij-o. Ci_j,. donde los números i y j definen el número de átomos de carbono. Esta definición incluye grupos alquilo de cadena recta, cadena ramificada y cíclicos o grupos alquilo (alquilo cíclico) . Un sustituyente puede estar presente ya sea individualmente o multiplicadamente cuando es incorporado en la unidad estructural indicada. Por ejemplo, el sustituyente halógeno que significa flúor, cloro, bromo o yodo, indicaría que la unidad a la cual está unida puede estar sustituida con uno o más átomos de halógeno, que pueden ser los mismos o diferentes. SINTESIS Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar al utilizar uno de los diversos procedimientos de síntesis. Por ejemplo, los 1- (2-aminopropil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-oles pueden ser preparados a partir de un 1- (6-hidroxiindazol-l-il) -propan-2-ol apropiadamente protegido 1 como es resumido en el Esquema 1. Pg denota un grupo protector adecuado para asegurar que . un átomo particular no es modificado durante la reacción química indicada .

Esquen 1 Otros compuestos de la Fórmula I pueden . ser preparados a partir de 12 a través de transformaciones del grupo' funcional seleccionadas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la protección inicial del grupo amino primario seguido por la activación del grupo hidroxilo por la formación de un éster de sulfonato, por ejemplo metanosulfonilo, y la reacción subsecuente con un nucleófilo deseado tales como alquilaminas, dialquilaminas, arilo o alquiltioles, y similares, proporcionará compuestos 14 de la Fórmula I. Además, la oxidación directa de 13 con un agente oxidante adecuado, por ejemplo, un reactivo de yodo hipervalente, tal como ácido o-yodoxibenzoico [J. Org. Che . 60, 7272 (1995)], proporciona la cetona 16, que puede ser funcionalizada para proporcionar todavía otros compuestos de la Fórmula I, tal como 17, vía la alquilación reductora, y 15, vía. la adición de Grignard. Esquema.2 Alternativamente, los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar a partir de 5-propargiloxi-indazoles apropiadamente sustituidos (19) vía las reacciones de rearreglo de Claisen iniciales [TetrahedTow Lett. 33, 2179 (1992), ibld. 35, 45 (1994), ibid. 41, 3541 (2000)] para dar los pirano [2, 3-g] indazoles sustituidos intermediarios 20 (Esquema 3) . La manipulación de síntesis adicional de 20, por ejemplo, como es resumido en los Esquemas 3-5, utilizando transformaciones de grupos funcionales bien conocidas proporciona todavía otros compuestos deseables de la Fórmula I. Esquema 3 Esquema 4 Los 1- (hidro ialquil) indazoles de interés para la preparación de compuestos de la Fórmula I se pueden preparar como es resumido en el Esquema 6 y en la solicitud de patente norteamericana copendiente No. 60/295, 427, incorporada en su totalidad por referencia en la presente. La reacción del fluorofenol activado 30 con el amino alcohol apropiado 31, que, cuando A es nitrilo, es reducido para proporcionar el aldehido 32 correspondiente. La nitrosación para proporcionar 33 seguido por la ciclización reductora proporciona los 1-(hidroxialquil) -indazoles 34. Esquema 6 es CsNo C(=0)-R5 Los piranoindazoles intermediarios 34 también se pueden preparar mediante la alquilación del 6-hidroxi-indazol O-protegido apropiado (35) donde los .grupos O-protectores adecuados son, por e emplo metilo o bencilo, por métodos bien conocidos en la técnica y descritos en el Esquema 7 [patente norteamericana No. 5,494,928 (1997), O 98/30548 (1998)], con el epóxido deseado, por ejemplo óxido de propileno. Alternativamente, puede ser ventajoso para la preparación de ciertos compuestos alquilar 35 utilizando cloroacetona seguido' por la reducción, por ejemplo, con NaBH , de la cetona intermediaria para obtener el intermediario 34.

Esquena 7 34 Puede ser ventajoso preparar ciertos compuestos de la Fórmula I a partir de un 1, 7, 8, 9-tetra idro-pirano [2, 3-g] indazol adecuadamente sustituido, tal como 36 como es resumido en el Esquema 8. Por ejemplo, la alquilación de 36 de acuerdo con las condiciones descritas para el Esquema 4 anterior, seguido por la activación adecuada del grupo hidroxilo . hacia la aminación nucleofilica subsecuente mediante la formación de un éster de sulfonato [J. Chem. Soc, Perkins vol. 1:1479, 1981], por ejemplo, metanosulfonilo, toluensulfonilo, bromofenilsulfonilo o nitrofenilsulfonilo, y la reacción con la amina deseada proporcionan los compuestos 38 de la Fórmula I. Esquema 8 Además, la reacción de los indazoles 36 con el alaninol activado 39 proporciona 40, que después de la desprotección proporciona los compuestos 38 de la Fórmula I como es mostrado en el Esquema 9. El reemplazo de 39 en el 5 Esquema 9 con, por ejemplo, un éster de sulfonato activado, o el haluro correspondiente, o pirrolidin-3-metanol N-protegido (por ejemplo, con t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo) proporcionaría, después de la remoción del grupo protector de amina, todavía otro compuesto de la Fórmula I. Además, el 10 reemplazo de 39 en el Esquema 9 con un éster de sulfonato activado de N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -ftalimida [J. Amer. . Chem. Soc, Vol. 108:3811, 1986], 2- [ ( t-butiloxi- carbonil) amino] -2-metilpropanol [J. Amer. Chem. Soc. Vol. 113:8879, 1991], 1- [( t-butiloxicarbonil) amino] -ciclo-propil- 15 1-metanol [J. Med. Chem. Vol. 31:1694, 1988], o 2-métil-2- nitro-propan-l-ol [J. Amer. Chem. Soc. Vol. 68:12, 1946] proporcionaría, después de la remoción de los grupos N- protectores en los primeros tres casos, o reducción del grupo nitro en este último, todavía otros ejemplos 38 de Fórmula I. 20 Esquema 9 Ciertos 1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazoles sustituidos deseables pueden ser preparados a partir del 1H-indazol~6-ol apropiadamente sustituido (41) , como es descrito en la secuencia de síntesis resumida en el Esquema 10. La alquilación de los indazoles 41 con aliyoduro seguido por el tratamiento bajo las condiciones del rearreglo de Claisen proporciona 43. La protección del grupo hidroxilo de la reacción adicional mediante la conversión a, >por ejemplo, un éster tal como acetilo, y la incorporación similar de un grupo protector sobre el átomo de nitrógeno, por ejemplo mediante la reacción con un isocianuro adecuado para dar un ureído, proporciona el alil indazol deseado 45. La epoxidación de la olefina con, por ejemplo ácido 3-cloro-perbenzoico y la ciclización subsecuente bajo condiciones básicas, proporciona el intermediario piranoindazol 47. La conversión del grupo hidroxilo del piranoindazol 47 en todavía otros grupos funcionales consistentes con la Fórmula I se puede realizar mediante la aplicación de transformaciones del grupo funcional bien conocidas en la técnica> Las pirano [3-2-e] indazol-3-etilaminas deseadas 49 (Esquema- 11) de la Fórmula I pueden ser preparadas a partir del 3- (2-hidroxipropil) -l.ff-indazol-5-ol apropiadamente sustituido 48 mediante los métodos descritos en los Esquemas 1 y 3 y como es descrito en la solicitud de patente internacional No. PCT/USOO/31143 , incorporada en su totalidad por referencia en la presente.

Esquema 11 Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para disminuir y controlar la IOP, incluyéndose la IOP asociada con el glaucoma de normotensión, hipertensión ocular y el glaucoma en animales de sangre caliente incluyéndose los humanos . Puesto que el tratamiento del glaucoma es de preferencia con compuestos que no entran al CNS, los compuestos relativamente polares que son agonistas de 5-HT2 son de interés particular. Los compuestos de preferencia son formulados en- composiciones farmacéuticas que son de preferencia adecuadas para el suministro tópico al ojo del paciente. Los compuestos de esta invención, Fórmula I, se pueden incorporar. en varios tipos de composiciones farmacéuticas, tales como formulaciones " oftálmicas para el suministro al ojo (por ejemplo, tópicamente, intracámaralmente o vía un implante) . Los compuestos son de preferencia incorporados en formulaciones oftálmicas tópicas para el ¦ suministro al ojo. Los compuestos pueden ser combinados con conservadores oftalmológicamente aceptables, raej oradores de la viscosidad, mejoradores de penetración, soluciones reguladoras, cloruro de sodio, y agua para formar una suspensión o solución oftálmica estéril, acuosa. Las formulaciones de solución oftálmica se pueden preparar al disolver un compuesto en una solución reguladora acuosa isotónica, fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un surfactante oftalmológicamente aceptable para ayudar a disolver el compuesto. Además, la solución oftálmica puede contener un agente para incrementar la viscosidad, tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelu-losa, polivinilpirrolidona, o similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntival. También se pueden utilizar agentes de gelificación, que incluyen, pero no limitados, gelano y goma de xantano. Para preparar formulaciones de ungüento oftálmico estériles, el ingrediente activo es combinado con un conservador en un vehículo apropiado, tal como, aceite mineral, lanolina liquida o petrolato . blanco. Las formulaciones de gel oftálmico estériles se pueden preparar al suspender el ingrediente activo en una base hidrofílica preparada de la combinación de, por ejemplo, carbopol-974, o similares, de acuerdo con las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; se pueden incorporar conservadores y agentes de tonicidad. Los compuestos de preferencia son formulados como suspensiones o soluciones oftálmicas tópicas, con un pH de aproximadamente 5 a 8. Los compuestos normalmente serán contenidos en estas formulaciones en una cantidad de 0.01% a 5% en peso, pero de preferencia una cantidad de 0.25% a 2% en peso. Asi/ para la presentación tópica, 1 a 2 gotas de estas formulaciones serán suministradas a la superficie del ojo 1 a 4 veces por día de acuerdo con el criterio de un médico clínico experto . Los compuestos también pueden ser utilizados en combinación con otros agentes para tratar el glaucoma, tales como, pero, no limitados a, ß-bloqueadores (por ejemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol, car eolol, levobunolol, propanolol) , inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, brinzolamida y dorzolamida) antagonistas de ai (por ejemplo nipradolol) , agonistas de a2 (por ejemplo, yopidina y brimonidina) , mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina) , análogos de prostaglandina (por ejemplo, "latanoprost, . travaprost, unoprotona y compuestos expuestos en las; patentes norteamericanas Nos, 5,889,052; 5,296,504; 5,422,368; -y 5,151,444, "lípidos hipotensivos" (por ejemplo, lumigan y compuestos expuestos en la patente norteamericana No, 5,352,708), y neuroprotectores (por ejemplo compuestos de la patente norteamericana No. 4,690,931), particularmente eliprodil y R-eliprodil, como es expuesto en la solicitud pendiente U.S.S.N. 06/203,350 y compuestos apropiados de WO 94/13275, incluyéndose memantina . En las fórmulas descritas anteriormente, el grupo alquilo puede ser de cadena recta, ramificada o ciclica y similares. El halógeno incluye Cl, Br, F o I. El alcoxi se entiende como un grupo alquilo enlazado a través de un átomo de oxigeno . Los compuestos de la presente invención de preferencia funcionan como agonistas de 5-H 2 y de preferencia no entran al CNS . En más detalle, los compuestos particulares de la presente invención han incorporado en su estructura un grupo hidroxilo fenólico que se considera comparable a aquel de la serotonina y asi los compuestos de la presente invención de preferencia no atraviesan la barrera hematoencefálica y no entran al cerebro. Los compuestos que tienen la habilidad para ser un agonista de 5-HT2 son beneficiosos para controlar a la IOP asi como para el tratamiento del glaucóma como es mostrado en la solicitud de patente .'publicada internacional No. WO 00/16761, incorporada en su totalidad por referencia en la presente. Los compuestos de la presente invención de preferencia proporcionan estabilidad química incrementada y de preferencia alcanzan el nivel deseado de actividad terapéutica que incluyen una disminución o control de la IOP.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el control o la disminución de la IOP en animales de sangre caliente, incluyéndose humanos. De preferencia, una cantidad efectiva del compuesto es administrada al paciente tal que la IOP es controlada o disminuida a niveles aceptables. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar el glaucoma en animales de sangre caliente, incluyéndose humanos, al administrar una cantidad . efectiva del compuesto a un paciente en necesidad de tal tratamiento para tratar el glaucoma. Ejemplos de cantidades farmacéuticas aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, incluyen aquellas cantidades mostradas en los Ejemplos. Otra modalidad de la presente invención es un método para activar o enlazar a receptores de serotonina, que comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de . la presente invención a un paciente utilizando una cantidad efectiva para activar o enlazar a los receptores de serotonina, tal como, pero no limitada a, los niveles de dosificación descritos en la presente. Los siguientes ejemplos se . dan- para ilustrar la preparación de los compuestos, que son el sujeto de esta invención, pero no se deben considerar que implican cualquiera de las limitaciones a las reivindicaciones. Los compuestos preferidos de la Fórmula I son descritos en los Ejemplos 4 y 5. El compuesto más preferido es el Ejemplo 4. El espectro de resonancia magnética del protón de cada compuesto de los Ejemplos fue consistente con la estructura, asignada . METODO 1 Ensayo de Enlace de Receptor de 5-HT2 Para determinar las afinidades de los compuestos serotonérgicos en los receptores de 5-HT2, su habilidad para competir para el enlace del radioligando agonista [12SI]DOI a los receptores de 5HT2 del cerebro es determinada como es descrito enseguida con modificación menor del procedimiento en la literatura [Neuropharmacology, 26, 1803 (1987)]. Alícuotas de homogénados de corteza cerebral de rata o humano postmórtem. (400 µ?) dispersadas en solución reguladora de TrisHCl 50 mM (pH 7.4) son incubadas con [125I]DOI (80 pM final) en la ausencia y la presencia de metriotepina (10 uM final) para definir el enlace total y no específico, respectivamente, en un volumen total de 0.5 mL. la mezcla de ensayo es incubada durante 1 hora a 23°C en tubos de polipropileno y los ensayos terminados mediante la filtración al vacío rápida sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B previamente empapados en polietilenimina al 0.3% utilizando solución reguladora enfriada con hielo. Los compuestos de prueba (a diferentes concentraciones) son sustituidos para la metiotepina. La radioactividad enlazada al filtro es determinada mediante la espectrometría de centelleo en un beta contador. Los datos son analizados utilizando un programa de computadora de ajuste de curva iterativo no lineal [Trends Pharmacol. Sci., 16, 413 (1995)] para determinar el parámetro de afinidad del compuesto. La concentración del compuesto necesaria para inhibir el enlace de [125I]DOI al 50% del máximo es llamada la IC50 o valor ¾.. METODO 2 Ensayo funcional de 5-H 2: obilización de [Ca2+]j La movilización mediada por el receptor en el calcio intracelular ([Ca2+]i) fue estudiada utilizando el instrumento Lector de Placa de Formación de Imagen de Fluorescencia (FLIPR) . Las células del músculo liso vascular de rata, A7r5, se cultivaron en un medio normal de D EM/FBS al 10% y 10 pg/mL de gentamicina. Las monocapas de células confluentes fueron tripsinizadas, formadas en pelotillas y resuspendidas en medio normal. Las células se sembraron en un volumen de 50 µL a una densidad de 20,000 células/cavidad en una placa de cultivo de tejido de 96 cavidades, de pared negra y cultivadas durante 2 días . .En el día del experimento, un frascmito de tinte de it de Ensayo de Calcio de FLIPR se resuspendió en 50 mL de una solución reguladora de FLIPR que consiste de Solución de Sal Equilibrada de Hank (HBSS), HEPES 20 mM y probenecid 2.5 mM, pH 7.4. Las células se cargaro con el tinte sensible al calcio mediante la adición de un volumen igual {50 µ? a cada cavidad de la placa de 96 cavidades y se incubaron con tinta durante 1 h a 23°C. Típicamente, los compuestos de prueba se almacenaron a 25 uM en 50% de DMSO/50% de solvente de Etanol. Los compuestos se diluyeron en 1:50 en 20% de DMSO/20% de Etanol. Para la clasificación "certera" los compuestos se diluyeron adicionalmente en 1:10 en solución reguladora de FLIPR y- se probaron en una concentración final de 10 uM. Para los experimentos de dosis-respuesta, los compuestos se diluyeron en 1:50 en solución reguladora de FLIPR y se diluyeron en serie 1:10' para dar una curva de dosis-respuesta de 5 u 8 puntos. La placa de compuesto y la placa de célula se colocaron en el instrumento de FLIPR. Al inicio de una corrida experimental, se realizó una prueba de señal para verificar la señal de fluorescencia basal de las células cargadas con tinte y la uniformidad de la señal a través de la placa; La fluorescencia basal se ajustó entre 8000-12000 cuentas al modificar el tiempo de exposición, el F-stop de la cámara o la potencia de láser. Los ajustes del instrumento para un ensayo típico fueron los siguientes: potencia de láser 0.3-0.6 W, F-stop de la cámara F/2 y tiempo de exposición de 0.4 seg. Una a'lícuota (25 µL) del compuesto de prueba se adicionó a los 100 L existentes de células cargadas con tinte a una velocidad de suministro de 50 µL/seg. Los datos de fluorescencia se recolectaron en tiempo real a intervalos de 1.0 seg por los primeros 60 segs . y a intervalos de 6.0 seg. Para los 120 segs. adicionales. Las respuestas se midieron como la intensidad de flúorescencia pico menos la basal y donde es apropiado se expresaron como un porcentaje de una respuesta inducida por 5-HT máxima. Cuando los compuestos se probaron como antagonistas contra 5-HT 10 uM, ellos se incubaron con las células durante 15 minutos antes de la adición de 5-HT . Los procedimientos anteriores se utilizaron para generar los datos mostrados en la Tabla 1. Tabla 1 Datos de Enlace del Receptor de 5-HT2A y Funcionales Ejemplo IC5o, n EC50 nM Eficacia (Emax, %) 3 2.19 145 85 4 2.25 65.3 92 :: .·: 5'" 3.44 226 - 70 6 6.56 175 87 7 3.73 194 ' 85 8 0.686 90 '85 9 0.274 ¦41.4 91 5-HT 0.941 64.2 101 Tabla 2 Respuesta de la IOP en Monos Cinomolgus Conscientes Preparación 1 l,7,8,9-7Tetrahidrd-pirano [2,3-g]indazol-8-ol Paso A: 6-Aliloxi-l.ff-indazol A una solución de lií-indazol-6-ol (20.0 g, 150 mmol) en acetona (450 mL) se adicionó carbonato de potasio pulverizado (22.4 g, 162 mmol), carbonato de cesio (2.00 g, 5.7 mmol) y yoduro de alilo (14.63 mL, 160 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Carbonato de potasio adicional (5.00 g, 36 mmol) y yoduro de alilo (1,.4 mL, 15 mmol) se adicionaron y la mezcla se agitó durante 2 h seguido por filtración. Agua (200 mL) se adicionó al filtrado y el volumen- de la mezcla se redujo a aproximadamente la mitad in vacuo y se extrajo con diclorómetaño (2 x 100 mL) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron. a un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc al 20% a 50%/hexano) para dar un sólido amarillo (14.7 g, 56%): p.f. 110-112°C; LC/MS (+APCI) m/z 175 (M+H) . El material de partida sin reaccionar fue recuperado (4.71 g) . Paso B: 7-Alil-lH-índazol-6-ol Una solución del producto del Paso A (14.2 g, 82 mmol) en 1, 2-diclorobenceno (90 mL) se puso a reflujo durante 6 horas y la mezcla de reacción se evaporó a un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc) para dar un sólido de color canela (8.59 g, 60%) que se utilizó en el siguiente paso: LC/MS (+APC1) m/z 175 (M+H) . Paso C: Ester 7-alil-lH-indazol-6-ílico de ácido acético Una solución del producto al Paso B (6.35 g, 37 mmol) en THF (100 mL) que contiene trietilamina (7.6 mi, 55 mmol) se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C (baño de hielo) y se adicionó cloruro de acetilo (0.26 mL, 3.7 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, se adicionó cloruro de acetilo adicional (0.26 mL, 3.7 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 minutos punto en el cual.se adicionó otra porción de cloruro de acetilo (0.26 mi, 3.7 mmol) y se continuó la agitación durante 15 min. La reacción se detuvo con trietilamina (1 mL) y bicarbonato de sodio^acuoso. saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL)_. El extracto se secó (MgS04) y se evaporó a un aceite (9.27 g) que se purificó mediante la cromatografía (sílice, .EtOAc al 10% al 50%/hexano) para dar un sólido blanco, 3.50 g, 44%: LC/MS (+APC1) m/z 217 (M+H) . Paso D: Ester 7-alii-l-etilcarbamoil-l.£f-indazol-6-ílico de ácido acético A una solución del producto del Paso C (2.5 g, 11.6 mmol) en THF (10 mL) se adicionó etilisocianato (1.01 mi, 13 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice EtOAc al 10% al 50%/hexano) para dar un aceite incoloro (2.70. g, 81%): LC/MS (+APC1) m/z-288 (M+H) . Paso E: Ester l-etilcarbamoil-7-oxiranilmetil-l-jI-indazol-6-ílico de ácido acético A una solución del producto del Paso D (2.70 g, 9.4 mmol) en diclorometano (15 mL) se adicionó ácido 3-cloro-perbenzoico (2.31 g, 10.3 mmol, 77% puro) y · la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante.1 h. 3-cloro-perbenzoico adicional (0.2 g, 0.9 mmol) se adicionó y la reacción se continuó durante 3 h. La reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con diclorometano- (50 mL) . El extracto se secó (MgSC) y se evaporó a un sólido blanco (1.59 g, 56%):p.f. 110-111°C; LC/MS (+APC1) m/z 304 (M+H) . Paso F: 1, 7, 8 , 9-Tetrahidro-pirano [2 , 3-g] indazol-8-ol A una solución del producto del Paso E (1.44 g, 4.75 mmol) en metanol (100 mL) se adicionó potasio acuoso saturado (10 itiL) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Agua (200 mL) se adicionó a la mezcla de reacción y el pH se ajustó a 7 con HCl concentrado seguido por la extracción con acetato de etilo (5 x 100 mL) . Los extractos combinados se secaron (MgS0 ) y se evaporó a un sólido de color canela (0.84 g, 93%) :½ NMR (D SO-d6) d 12.77 (s, 1H), 7.94 (s, 1H) , 7.49 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 6.66 (d,J=6.0 Hz, 1H), 5.02 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 4.85-4.95 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 2,9-3.4 (m, 2H) ; LC/MS (+APCI) m/z 191 (M+H) . Preparación 2 1- (6-Benciloxiindazol-l-il) -propan-2-ol Paso A: (6-Benciloxi-indol-l-il) -propan-2-ol A una suspensión enfriada (10°C) , agitada de hidruro de sodio (80.7 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, .2.02 mol) en THF anhidro (1.9 L) se adicionó una solución de 6-benciloxindol (375 g, 1.68 mol) en THF anhidro (1.9 L) conservando la temperatura abajo.de 25°C. Después de 2 h a 10°C, óxido de propileno (140 mL, 2.0 mol) se adicionó gota a gota . conservando la temperatura abajo de 25°C. Después de 48 h. a 10°C, se adicionó óxido de propileno (71 mL, 1.0 mol) . Después de 96 h a 10°C, dihidrógenofosfato dé potasio acuoso saturado (3.8 L) y acetato de etilo (3.8 L) se adicionaron cuidadosamente, las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con 3.8 L de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para producir un sólido (-520 g, 110%, contiene aceite mineral) . Paso B: iV- ( 5-Benciloxi-2-formilfenil) -N- (2-hidroxipropil) -formamida Una solución del producto del Paso A (172 g) en 1.5 L de diclorometano se enfrió a -78 °C- y se ozonizó (4% ozono en oxigeno) . El ozono en exceso, se desplazó con oxigeno durante 5 min, seguido por la adición de sulfuro de dimetilo (78 mL) y el calentamiento de 25°C. La solución se concentró a la mitad del volumen, se eluyó a través de Florisil enjuagando con éter etilico-acetato de etilo y se concentró in vacuo. Este procedimiento se repitió cuatro veces: un lote de 172 g y tres lotes de 58 g. Los productos combinados se pasaron a través de sílice (2.5 kg) con un gradiente de acetáto de etilo al 10%-80%-hexano para producir, después de la concentración in vacuo, un aceite "(351 g, 70%). Paso C: 4-Benciloxi-2- (2-hidroxi-propilamino)benzaldehído Una solución enfriada con hielo del producto del Paso B (298 g, 0.95 .mol) se trató con hidróxido de sodio ácuoscr-lM" (1.95 L, 1.9 mol) conservando la temperatura abajo de 8 °CV Después de que se consumió el material de partida, la mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo dos veces con éter etílico. La solución orgánica se lavó con agua hasta que se puso neutra y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se trató con carbón vegetal y se pasó a través de sílice (1 kg) con éter y con acetato de etilo-hexano 1:1 para producir, después de la concentración in vacuo, un sólido amarillo (207 g, 76%) . Paso D: 1- ( 6-benciloxi-indazol-l-il) -propan-2-ol El producto del Paso C (202.7 g, 0.71 mol) se trató como es descrito para los pasos C y D de la Preparación 3. Después de que el intermediario de ni rosamina se ha convertido a una mezcla del producto indazol deseado y el material de partida sin reaccionar (5:1), se adicionó nitrito de sodio (29.5 g, 0.43 mol) para renitrozar el material de partida. Luego se adicionó en porciones polvo de zinc (84 q, 1.28 mol) con enfriamiento como es descrito. Cuando el material de partida se consumió, la mezcla de reacción se elaboró como es descrito y se combinó con el producto de otro lote que inició con 176 g del producto del Paso C. Los productos crudos combinados se purificaron mediante la cromatografía (Biotage Kiloprep-250) para dar un sólido (226 g, 60%) : 99% de pureza mediante HPLC. Preparación 3 (R) -1- (6-Benciloxindazol-l-il) -propan-2-ol Paso A: 4-Benciloxi-2-fluorobenzonitrilo Bromuro de bencilo (467 mL, 3.93 mol) y carbonato de potasio (1.4 kg, 10.1 mol) se adicionaron a una solución de 2-fluoro-4-hídroxibenzonitrilo (490 g, 3.57 mol) en acetona (3.4 L) . La mezcla agitada se calentó a. 60°C durante 20 h, luego se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el sólido resultante se trituró con acetato "de etilo al 10%-hexano (5 L) y se secó al vacio a 35°C para dar el producto deseado (787 g, 97%) . Paso B: 4-Benciloxi-2- ( (R) -2-hidroxi-propilamino) benzonitrilo Una solución de (R) - (- ) -l-amino-propan-2-ol (389 g, 5.19 mol) en sulfóxido de dimetilo (600 mL) se adicionó a una solución del producto del Paso A (786 g, 3.46 mol), alúmina básica (786 g) , y tamices moleculares dé 4Á (131 g) . La mezcla agitada se calentó a 110-140°C durante 24 horas, se enfrió y se filtró, el auxiliar de filtró se lavó con 10 L de éter-acetato de etilo 4:1 seguido por 4 L de acetato de etilo-hexano 3:2. Los lavados orgánicos se extrajeron con agua (5 L) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo al 25%-hexano (4 x 2L) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con. agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron aproximadamente 3 L y se dejaron reposar durante 48 h. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con hexano y se secó al vacio para producir el producto deseado en dos cosechas (619 g y. 86 g) . El....sobrenadante, concentrado se aplicó a una almohadilla de gel de.silice de 5 kg y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo al 10-50%-hexano para dar, después de la concentración in vacuo, el producto adicional (119 g) : el rendimiento total fue de 791 g (81%).

Paso C: 4-Benciloxi-2- ( (R) -2-hidroxi-propilami.no) benzaldehido Hidrato de hipofosfito de sodio (986 g, 11.2 mol) y' níquel Raney (500 g de una suspensión acuosa al 50%) se adicionaron a una solución del producto del Paso B (790 g, 2.8 mol) en una mezcla de 2:1:1 de piridina-ácido acético-" agua (7 L) . La mezcla se agitó a 45°C durante 7 h, luego se enfrió a 25°C durante la noche y se filtre a través de un auxiliar de filtro enjuagando con agua y acetato de etilo. El filtrado se lavó con hidrógeno fosfato de sodio saturada a pH 5, agua y salmuera, se secó sobre sulfato, de sodio y se concentró. Durante la concentración, 4 L de heptano se adicionaron para remover azeotrópicamente la piridina. Después de que se han removido 8 L del solvente el producto solidificó. Heptano (5 L) se adicionó y el sólido se trituró, se aisló por filtración y se secó al vacio a 35°C para producir el producto deseado (722 g, 90%). Paso D: (R)-l- ( 6-Benciloxi-indazol-l-il) -propan-2-ol Nitrito de sodio (209 g, 3.03 mol) se adicionó durante 25 min a una solución agitada del producto del Paso C (720 g, 0.2.53 mol) en ácido acético (5.6 L) y agua (1.4 L) , conservando la "temperatura abajo de 25°C. La solución resultante del intermediario de nitrosamina se enfrió en un baño de hielo,' y polvo de zinc (595 g, 9.10 mol) se adicionó en porciones- de 25 g durante 3.5 h, conservando la temperatura abajo de 35°C. Acetato de etilo (7 L) se adicionó y la suspensión espesa se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, lavando con acetato de etilo (7.5 I) . Al filtrado que contiene una mezcla 5:1 del producto de indazol deseado y material de partida regenerado se adicionó Reactivo T de Girard (98 g, 0.58 mol) . Después de la agitación a 25°C durante 1 día, se adicionaron otros 150 g (0.90 mol) de Reactivo T de Girard. Después de 3 días más todo el material de partida se consumió. La mezcla se extrajo dos veces con agua, co hidrógenofosfato de sodio acuoso, para remover el ácido acético, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de Florisil, y se concentró. El residuo se pasó a través de 5 Jg de sílice con acetato de etilo-hexano 1:1. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, y se adicionó heptano (4 L) para precipitar el producto de indazol. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con acetato de etilo-hexano 1:1 y se secó al vacío a 35°C para dar un sólido amarillo (417 g, 58%) : análisis de HPLC: (R)-96.7%; (S)-0.3% material de partida de 3%. La concentración del sobrenadante dió 141 g adicionales (20%) del producto deseado. Preparación 4 (S) -1 (6-Benciloxiindazol-l-il) -propan-2-ol Método 1. Este estereoisómero S se preparó como es descrito anteriormente para la preparación del 1- ( 6-Benciloxiindazol-l-il)propan-2-ol racémico, pero utilizando (S) -l-amino-2-propanol en lugar del aminoalcohol racémico . Método 2. Paso A: 4-Benciloxi-2-fluoro-benzonitrilo Una mezcla de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (15.0 g, 109 mmol) , carbonato de potasio (21.0 g, 152 mmol) y bromuro de bencilo (19.6 g, 115 mmol) en acetona (150 mL) bajo nitrógeno se calentó a 50°C durante la noche. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a ¦ un residuo que se mezcló con acetato de etilo (500 mL) . Esta solución se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar un sólido amorfo: (24.9 g, 100%). Paso B: 4-Benciloxi-2- ( ( S ) -2-hidroxi-propilamino) -benzonitrilo Una mezcla del producto del Paso ? (24.8 g, 109 mmol), (S) -l-amino-2-propanol (12.3 g, 164 mmol), tamices moleculares de 4Á (4.0 g) , y alúmina básica (32 g) en dimetil sulfoxido anhidro (100 mL) bajo nitrógeno se calentó a 95°C durante 40 h. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un auxiliar de filtro que se lavó con acetato de etilo (2 x- 300 mL) y agua (300 mL) . La capa acuosa del , filtrado - se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) y las . sustancias orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200. mL), se secaron (MgS04) y se purificaron mediante la cromatografía (sílice, EtOAc/hexano) para dar un aceite viscoso (24.9 g, 81%). Paso C: 4-Benciloxi-2- ( (S) -2-hidroxi-propilamino) -benzaldehido A una solución del producto del Paso B (19.3 g, 68.3 irtmol) en una mezcla de ciclohexano anhidro y THF (200 mL, 40 mL) a 0°C bajo nitrógeno se adicionó hidruro de diisobutilamonio (solución, 1M en hexano, 239 mL, 239 mmol) durante 30 minutos. Esta mezcla^ se agitó 13 h a temperatura ambiente, hidruro de diisobutilamonio adicional (40 mL, 40 mmol) se adicionó, y la mezcla se agitó durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo y la reacción se detuvo mediante la adición de MeOH (exotérmica) y HC1 2 N para mantener un plj de 1. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL) y lo.s extractos se secaron y se concentraron a un aceite café (18.5 g) . El aceite crudo se trituró con EtOAc/hexano y se filtró para dar un aceite (16.1 g, 83% de rendimiento crudo) . Una porción pequeña de este material se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc al 20% a 50%/hexano) para dar un sólido; p.f. 68-69°C. Paso D: (S) -1- ( 6-Benciloxiindazol-l-il) -propan-2-ol (4) A una mezcla del producto del Paso C (16.0 g, 56.1 mmol.)- en: ácido acético/agua (150 mL/3.0 mL) a 0°C se adicionó nitrito de sodio (7.75 g, 112 mmol) en porciones durante 40 min. La mezcla se agitó durante 50 min, se enfrió (baño con hielo), y zinc (14.7 g, 224 mmol) se adicionó en porciones. Después- de 1 h' " la suspensión se calentó a temperatura ambiente y se adicionó más zinc (14.7 g, 224 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, se concentró, y se extra o con EtOAc (2 x 300 mL) . Los extractos se filtraron a través de un auxiliar de filtro y el filtrado se lavó con hidrógeno fosfato de disodio acuoso saturado (a pH 8) y salmuera, se secó y se purificó mediante la cromatografía ' (sílice, EtOAc al 25%/hexano) para dar un aceite (7.01 g, 44%). Ejemplo 1 1- (2-Aminopropil) -1,7,8, 9-te-brahidro-pirano [2 ,.3-g-] indazol-8-ol Paso A: 6-Benciloxi-l- [2- ( ter-butildimetil-silaniloxi) -propil] -lfT-indazol A una mezcla de 1- ( 6-benciloxiindazol-l-il) -propan- 2-ol (10 g, 35.5 mmol) en THF (100 mL) e imidazol (3.4 g, 50 mmol) se adicionó ter-butil-cloro-dimetil-silano (6.42 g, 42.6 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla se reacción se vació en una solución acuosa saturada de acetato de amonio (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . La purificación mediante cromatografía (sílice, EtOAc/hexano) dio un. sólido amarillo (10.6- g,: 76%): p.f. 56-58°C; LC/MS (+APCI) m/z 397 (M+H) .

Paso . B:. , . ...1- [2- ( ter-Butildimetil-silaniloxi) -propil] -1H-indazol-6-ol Una mezcla del producto del Paso (10.6 g, 27 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0.26 g) en metanol (250 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 h, se adicionó diclorometano (100 mL) y la mezcla se filtró. La evaporación del filtrado dio un sólido blanquecino (7.0 g, 85%) : p.f. 169-17 °C; LC/MS (+APCI ) m/z 307 (M+H) . Paso C: 7-Bromo-l- [2- ( er-butildimetil-silaniloxi) -propil] -líf-indazol-6-ol A una solución del producto del Paso B (6.00 g, 19.6 ntmol) en THF anhidro (300 mL) a 0°C se adicionó N-bromosuccinimida (3.49 g, 19.6 mmol) en 10 porciones durante 20 minutos. La mezcla se vació en un solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (300 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se secaron (MgS0 ) y se evaporaron a un residuo (6.39 g) . La cromatografía (sílice, EtÓAC al 10%/hexano) dió un sólido (4.95 g, 66%): LC/MS (+APCI) m/z 385, 387 (M+H) . Paso D: 7-Bromo-l- [2-ter-butildimetil-silaniloxi) -propil] -6-oxiranilmetoxi-lff-indazol Una suspensión del producto del Paso C (4.47 g, 11.6 mmol), carbonato de potasio (2.25 g, 16 mmol), y epibromohidrina (1.59 mL, 19 mmol) en acetona (230 mL) se calentó a reflujo durante 20 h. Epibromohidrina adicional (1.5 mL, 17.9 mmol) se adicionó y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró a un aceite que se disolvió en EtOAc (150 mL) . Esta solución se lavó con acetato de amonio acuoso saturado (150 mL) , se secó (MgS04), y se evaporó a un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice EtOAc al 2% a 10%/ exano) para dar un aceite (3.77 g, 74%): LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M+H) . Paso E: I-Bromo-3- [7-bromo-l- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -lH-indazol-6-iloxi] -propan-2-ol Dibromoetano (1.09 mL, 12.6 mmol) se adicionó gota a gota a una, .suspensión de polvo de magnesio (0.81 g, 33.5 mmol) en THF anhidro (150 mL) bajo nitrógeno. Durante este período, la mezcla se calentó a aproximadamente 50°C hasta que se observó la emisión de gas y luego se dejó enfriar a 4 °C. Se adicionó dibromoetano adicional (0.05 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 min y se colocó en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se adicionó una solución del producto del Paso D (3.70 g, 8.38 mmol) en THF (50 mL) . Después de la agitación durante 20 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mL) y.la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL) . La evaporación de los extractos dió un aceite crudo .(3.78 g, 86%): LC/MS (+APCI) m/z 521, 523, 525 (M+H) . Paso-- F: 7-Bromo-6-[3-bromo-2-(l-etoxietoxií'-propoxi]-l-[2-(ter-butiidimétil-silaniloxi) -propil] -1-ff-indazól A una solución del producto del Paso E (3.78 g, 7.2. mmol) y ácido p-toluensulfónico (0.14 g) en diclorometano (50 mL) a 0°C se adicionó éter etil vinílico (2.75 mL) , 28.8 irimol) . Después de 30 min la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 80 mL) . La evaporación y la purificación mediante cromatografía (sílice, EtOAc al 1% al 8%/hexano) dió un aceite viscoso (3.30 g, 11%) : LC/MS (+APCI) m/z 593, 595, 597 (M+H) .. Paso G: 1- [8- (1-Etoxietoxi) -8, 9-dihidro-7ií-pirano [2> 3-g] indazol-l-il] -propan-2-ol A una solución del producto del Paso F (3.3 g, 5.5 mmol) en THF anhidro (100 mL) a -78°C bajo nitrógeno se adicionó n-butilitio litio (2.5 M en hexanos, 2.76 mL, 6.90 mmol) . Después de 30 min la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mL) y la mezcla' se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL) . Los extractos cómbinados se secaron (MgS0 ) y se evaporaron para dar un residuo que se cromatografió (sílice, EtOAC al 10%/hexano) para dar un aceite (1.06 g) que se disolvió en THF (50 mL) ; floruro de tetrabutilamonio (solución 1M e THF, 3.84 mL, 13.8 mmol) se adicionó a esta solución. La mezcla se agitó durante: Lia noche a temperatura ambiente, se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mL) , y se extrajo, con EtOAc (2 x 100 mL) . Los extractos combinados se secaron- (MgSOj) se evaporaron y se cromatografiaron (sílice, EtOAc al 20% al 50%/hexano) para dar un aceite (0.51 g, 29%) : LC/MS (+APCI) mz 3211 (M+H).

Paso H: 1- ( 2-Azidopropil) -8- (1-etoxietoxi) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2 , 3-gJ indazol A una solución del producto del Paso G (0.52 g, 1.5 mmol) y trietilamina (1.12 mL, 8.1 mmol) en THF anhidro (75 mL) a 0°C se adicionó anhídrido metanesulfónico (0.71 g, 4.5 mmol) . La mezcla se agitó durante 20 min y azida de sodio (2.11 g, 32.4 mmol) se adicionó junto con DMSO. (20 mL) . El THF se retiró (in vacuo) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió, se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (150 mL) , y se extra o con EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron (MgS04) y se evaporaron a un residuo que se purificó mediante la cromatografía (sílice EtOAc al 10%/hexano) para dar un aceite (0.40 g, 72%): LC/MS (+APCI) mz 346 (M+H) . Paso .1: 1- (2-Azidopropil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol A una mezcla del producto del Paso H (0.40 g, 1.1 mmol) en THF' (60 mL) se adicionó HCl 1 N (26 mL) . Después . de la agitación durante 40 min se adicionó una solución saturada de bicarbonato de sodio (150 mL) y la mezcla se extrajo co EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se secaron y se evaporaron en un residuo que se purificó, mediante la cromatografía (sílice, EtOAc al 50%/hexano) "para dar un aceite (0.29 g, 92%): LC/MS (+APCI) m/z 374 (M+H).

Paso J: C-lorhldrato de 1- (2-Aminopropil) -1_ 7 , 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3,-g]indazol-8-ol Una mezcla del producto del Paso I (0.27 g, 0.99 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0.03 g) en EtOH (20 mL) se agitó mediante una atmósfera de hidrógeno durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo que se disolvió en EtOAc/Hexano (1:1) (10 mL) . Después del reposo durante 18 h el precipitado se recolectó como un sólido incoloro (0.14 g, 57%): p.f. 124-125°C LC/MS (+APCI) .mz 248 (M*H) . Análisis, Calculado para Ci3Hi7N302 · 0.33 H20: C, 61.64; H, 7.03; N, 16.59. Encontrado: C, 61.62; H, 6.83; N, 16.43 Ejemplo 2 Clo idrato de 1- ( (R) -2-Aminopropil) -1,7,8, 9-tetrahidxo-pirano [2,3-g]indazol-8-ol Paso A: 6-Benciloxi-l- [ (S) -2-ter-butildimetil-silaniloxi) -propil] -lH-indazol A una mezcla de (S) -1- ( 6-benciloxiindazol-l-il) -propan-2-ol (2.03 g, 7.20 mmol) en THF anhidro/DMF (100 mL/35 mL)- bajo nitrógeno se adicionó hidruro de sodio (60% en aceite, mineral, 0.40 g, 10.0 mmol). Después de- 30 min se adicionaron" ter-butil-cloro-dimetil-silano (1.52 g, 10 mmol) y un cantidad catalítica de Nal y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. NaH adicional - (5 mmol) y ter-butil'-cloro-dimetil-silano (5 mmol) se adicionaron a la mezcla de reacción, que se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó a un residuo que se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (21 x 200 mL) . La purificación mediante la cromatografía (sílice, EtOAc/hexano) dió un aceite (2.81 g, 99%) . Paso B: 1- [ (S ) -2- ( er-Butildimetil-silaniloxi) -propil] -1H-indazol-6-ol Una mezcla del producto del Paso A (5.44 g, 13.7 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0.50 g) en metanol (200 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h, se filtró y se evaporó para dar un sólido blanquecino (3.80 g, 90%) : p.f . 171-172°C. Paso C: 7-Bromo-l- [ (S) -2- ( er-butildimetil-silaniloxi) -propil] -ljy-indazol-6-ol A una solución del producto del Paso B (3.79 g, 12.4 mmol) en THF anhidro (100 mL) a 0°C se adicionó N-brómosuccinimida (2.20 g, 12.4 mmol) en 3 porciones durante 10 min. Después de 10 min la mezcla se vació en una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (100 mL) y se extrajo con EtOAc- (3- x 200 mL) . Los extractos combinados se secaron (MgS04)'' y se evaporaron a un residuo - (4.79 g) . La cromatografía- (sílice,. EtOAc al 10%/hexano) dió un sólido (3.66 g, 77%): p.f. 103-105°C. Paso D: 7-Bromo-l- [ (S ) -2- ( ter-butildimetil-silaniloxi) -propil] -6-oxiranilmetoxi-líf-indazol Una suspensión del producto del Paso C (3.66 g, 9.51 mmol), carbonato de potasio (1.92 g, 1.46 mmol) , y epibromohidrina (1.32 mL, 1.60 mmol) en acetona (200 mL) se calentó a reflujo durante 30 h. El sólido se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a un aceite que se purificó por cromatografía (sílice, EtOAc al 2% al 10%/hexano) para dar un aceite (3.33 g, 79%): LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M+H) . Paso E: l-Bromo-3- [7-bromo-l- [ (S) -2- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -l.ff-indazol-6-iloxi] -propan-2-ol A una suspensión de polvo de magnesio (0.73 g, 30.2 mmol) en THF anhidro (50 mL) bajo nitrógeno se adicionó dibromoetano (2.13 g, 0.98 mL, 11.3 mmol) en porciones durante aproximadamente 30 min. Durante este período, la mezcla se calentó a aproximadamente 50°C hasta que se observó la emisión de gas. La mezcla se agitó durante 1 h adicional, se colocó en un baño de hielo, y una solución del producto del Paso D - (3.33 g, 7.55 mmol) en THF (10 mL) se adicionó. Después . de la agitación durante 1 h a temperatura ambiente,, la mezcla., se enfrió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . · La evaporación de los extractos dio io aceite crudo (3.76 g, 95%): LC/MS (+APCI) m/z 441,443 (M+H-HBr) . Paso F: 7-Bromo-6- [3-bromo-2- (1-etoxietoxi) -propoxi] -1- [ (S) -2- ( ter-butildimetil-silaniloxi) -propil] -lif-indazol A una solución del producto del Paso E (1.85 g, 3.54 mmol) y ácido p-toluensulfónico (0.01 g) en diclorometano (50 mL) a 0°C se adicionó éter etil vinilico (1 mL, 10.5 mmol) . Después de 30 min, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL) . La evaporación y -la purificación mediante la cromatografía (sílice EtOAc al 1% al 8%/hexano) dió un aceite viscoso (1.79 g, 81%): LC/MS (+APCI) m/z 595 (M+H) . Paso G: ( S ) -1- [8- ( 1-Etoxietoxi) -8 , 9-dihidro~7íT-pirano [2, 3-g] indazol-l-il] -propan-2-ol A una solución del producto- del Paso F (0.90 g, 2.07 mmol) en THF anhidro (50 mL) -78aC bajo nitrógeno se adicionó n-butilitio litio (2.5 M en hexanos, 1.56 mL, 3.90 mmol) durante 3 min. Después de 30 min, la reacción se detuvo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (80 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite- -(1.30 g) que se disolvió en THF (50 mL) ; fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF) se adicionó a esta solución. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (80 mL) se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se evaporaron y se cromatografiaron (sílice, EtOAc al 10% al 40%/hexano) para dar un aceite (0.35 g, 53%): LC/MS (+ES) m/z 321 (M+H) . Paso H: 1- ( (R) -2-Acidopropil) -8- (1-etoxietoxi) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g]'indazol A una solución del producto del Paso G (0.35 g, 1.09 mmol) y trietilamina (0.55 g, 5.47 mmol) en THF anhidro (50 mli) a 0°C se adicionó anhídrido metanosulfónico (0.47 g, 2.73 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h y se adicionó azida de sodio (0.71 g, 10.9 mmol). La mezcla de reacción se evaporó a un residuo que se disolvió en DMF anhidro (80 mL) y se calentó a 95 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió, se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (80 mL) y se extrajo, con EtOAc (3 x 80 mL) . Los extractos se combinaron y se secaron (MgSC ) y se evaporaron a un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc al 10%/hexano) para dar -un aceite (0.30 g, 80%) : LC/MS (+APCI) m/z 346 (M+H) . Paso I: 1- ( (R) -2-Acidopropil) -1, 7, 8, 9-tetrahid.ro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol A una mezcla del producto del Paso H (0.30 g, 0.87 mmol)_.en, THF .(.50 mL) se adicionó HCl 1 N (20 mL) . Después de la agitación durante 40 min se adicionó- una solución saturada de bicarbonato de sodio (80 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) Los extractos combinados se secaron y se evaporaron a un residuo, que se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc al 20% al 50%/hexano) para dar un aceite (0.22 g, 92%). Paso J: Clorhidrato 1- ( (R) -2-Aminopropil) -1,7,8, 9-tetrahidro-pirano [2 , 3-g] indazol-8-ol Una mezcla del producto del Paso I (0.21 g, 0.77 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0.02 g) en MeOH (30 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h a temperatura . ambiente . La mezcla se filtró y el filtrado se combinó con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (2 N, 1 mL) ; esta solución se evaporó a 60°'C bajo alto vacio para dar un sólido (0.13 g, 59%): p.f. 82~86°C; LC/MS (+APCI) m/z 248 (M+H) . Análisis. Calculado para Ci3H17N302 · 0.4 c3H7NO: C, 54.17; H, 6.72/ N, 15.12. Encontrado: C, 54.06; H, 6.76; N, 14.98. E emplo 3 1- ( (S) -2-Aminopropil) -1,7 , 8,9-tetrahidro-pir no£2 ,3-gr] indazol-8-ol Paso A: 1- ( (S) -2-Azidopropil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol ._ . -Este compuesto se sintetizó mediante el siguiente procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Paso I pero utilizando \\ 1- ( (S) -2-azidopropil) -8- (1-etoxietoxi) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pi ano [2, 3-g] indazol que se preparó a partir de 1-(S)-l- (6-benciloxiindazol-l-il) -propan-2-ol en lugar de (R) -1- ( 6-benciloxiindazol-2-il) -propan-2-ol como es descrito: aceite (0\45 g, 79%); LC/MS (+APCI) m/z 274 (m+H) .

Paso B: 1- ( (S) -2-Aminopropil) -1, 1, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol Una solución del producto del Paso en metanol se trató como es descrito en el Ejemplo 2, Paso J para dar la base libre como un sólido amorfo (0.36 g, 83%): p.f. 46~51°C; GCMS (C1+) m/z 248 (M+H) . Análisis. Calculado para C13H17N3O2 · 0.1 H20: C, 62.68; H, 6.96; N, 16.97. Encontrado: C, 62.55; H, 7.03; N, 16.64. Ejemplo 4 (R) -1- ( (S) -2-Aminopropil) -1,7, 8 , 9-tetrahidro-pirano [2 , 3-gl indazol-8-ol Paso A. . l-[2-(R)-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-6-prop-2-iniloxi-lfl-indazol A una solución de 1- [ (R) -^-te butildimetilsilaniloxi) propil] -lff-indazol-6-ol [10.93 g, 35.7 mmol, preparado a partir de (R) -1- ( 6-bencil.oxiindazol-l-il) propan-2-ol por el método del Ejemplo 2, Paso B] en acetona (250 mL) se adicionó carbonato de potasio (6.90 g, 35.7 mmol)- y bromuro de propargilo (5.19 mL, 46.4 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Carbonato de potasio adicional (1.97 f, 14 mmol) y bromuro de propargilo (1.2 mL, 10.7 mmol) se adicionaron y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró a un aceite que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 5% en hexano) para dar un aceite (1.40 g., 96%): LCMS (+APCI) m/z 345 (M+H) . Paso B. 1- [ (R) -2- ( ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -1, 7-dihidro-pirano [2, 3-gr] indazol Una solución del producto del Paso A (10.9 g, 31.8 mmol) en mesitileno (60 mi) se colocó en un tubo a presión y se desgasificó bajo vacio. El tubo se selló y se calentó a 1-90 °C durante 20 h. La solución se enfrió y se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 10% en hexano) para dar un sólido (9.53 g, 87%): p.f. 58-59°C; LC/MS (+APCI) m/z 345 (M+H) . Paso C. (R) -1- [ (R) -2- ( ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -propil] - , 76,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol Al producto del Paso B (1.00 g, 2.91 mmol) se adicionó 9-BBN (0.5 M en THF, 13 mL, 6.4 mmol) bajo nitrógeno con agitación, la solución se calentó a 70°C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se detuvo con metanol (5 mi) y peróxido de hidrógeno (30%, 5 mi). Después de la agitación durante 30 min la mezcla se evaporó a un residuo, que se combinó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mt) . los extractos combinados se evaporaron a un residuo . que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 10% al 30% en hexano) . para dar el diastereómero deseado como un aceite viscoso (0.56 g, 75%) y una mezcla (0.22 g) de diastereómeros no separados: LCMS (+APCI) m/z 363 (M+H) . Paso D. (R) -1- ( (S) -2-Acido-propil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol Una solución del producto del Paso C (0.56 g, 1.55 mmol), p-toluensulfonato de piridinio (50 mg) y éter etil vinilico (1 mL) en diclorometano anhidro .(50 mL) bajo nitrógeno a 0°C se agitó durante 1 h. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 1 h y se adicionó trietilamina (1 mL) . Esta mezcla se evaporó a un residuo, que se combinó con THF (10 mL) y fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF, 3.1 mL, 3.1 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 10% al 30% en hexano) para dar el intermediario de hidroxi-éter como un aceite (0.47 g, 96%). A una solución de este aceite (0.46 g, 1.44 mmol) en THF anhidro (50 mL) a 0°C se adicionó trietilamina (0.276 g, 7.19 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0.50 g, 2.88 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Azida de sodio (0.936 g, 14.4 mmol) y el solvente se- retiró por evaporación. DMF (50 mL) se adicionó y la suspensión se calentó a 1Q0°C durante 4 h, se enfrió y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron y se purificaron mediante cromatografía (acetato de etilo al 1% al 10% en hexano) para dar el azido-éter como un aceite (0.38 g, 77%).

El aceite se disolvió en metanol (10 mL) y se adicionó ácido p-toluenosulfónico (50 mg) ; esta solución se agitó durante 1 h. Trietilamina (0.1 mL) se adicionó y la mezcla se evaporó a un residuo, que se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo al 10% al 35% en hexano). para dar el azido-alcohol deseado como un sólido (0.27 g, 99%): LCMS (+APCI) m/z 274 (M+H) . Paso E. (R) -1- ( (S) -2-Aminopropil) -1, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol El producto del Paso D se trató como es descrito en el Paso J del Ejemplo 2 para dar el compuesto deseado, como un sólido amarilloso (0.26 g, 65%): p.f. 126-128°C [a]D=+47.7°, (c 0.352, CH3OH); [a] 05=+115° (c 0.352, CH3OH) ; LC/MS (+APCI) m/z 248 (M+H); Calculado para Ci3Ha7N302: C, 63.14; H, 6.93; N, 16.99. Encontrado: C, 63.37; H, 6.79; N, 16.93. Ejemplo 5 (S) -1- ( (S) -2-Aminopropil) -1,7,8, 9-tetrahidro-pirano [2 , 3-g\indazol-8-ol Paso A: (S) -1- ( (S ) -2-Azido-propil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano[2, 3-g] indazol-8-ol El producto del Ejemplo 3, Paso A (1.35 g) , se aplicó a una columna de cromatografía empacada con adsorbente qui al (Cheracel OJ) . La elución con una- mezcla de hexano y 2-propanol (9:1) dio la separación de la mezcla para proporcionar los dos diastereómeros : S, 8S-diastereómero (0.68 g) y el S, 8R-diastereómero (0.65 g) . Paso B: (S) - ( (S) -2-Aminopropil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol Una solución del S, 8S-diastereóni3ro (0.23 g) del Paso A en metanol se trató como es descrito en el Ejemplo 3, Paso B para dar un aceite (0.18 q, 87%): [a]D=6.21° (c 0.467, CH3=H); [a] 405=-3.5° (c 0.467, CH3OH) . Análisis. Calculado para C13H17N3O2 - 0.2 H2O.C, 62.22; H, 7.03; N, 16.74. Encontrado: C, 63:36; H, ,7.06; N, 16.93. Ejemplo 6 Triclorhidrato de (R) -1- ( (S) -2-Amino-p.ropil) -1,7,8,9-tetraliidro-pirano [2 , 3-g] indazol-8-ilamina Paso A: (S) -8-Azido-l- ( (R) -2-azido-propil) -1,7, 8,9-tetrahidro-pirano [2 , 3-g] indazol A una' solución del S, 8S-diastereómero del Ejemplo 5, Paso A (0.44 g, 1.61 mmol) y trietilamine. (0.90 mL, 6.44 mmol) en THF anhidro (50 mL) a 0°C se adicionó anhídrido metanosulfónico (0.56 g, 3.22 mmol); esta mezcla se agitó durante 30 min, el baño de hielo se retiró y la mezcla se ágitór-durante 20 min adicionales. La mezcla de . reacción se evap'o ó a un residuo al cual se adicionaron DMSO (50 mL) y azida de sodio (1.05 g, 16.1 mmol) seguido por cáléntamiento a 90°C durante 5 h. La mezcla se enfrió, se- vacid e agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 60 mL) . Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La purificación mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 5% a 25% en hexano) dió un aceite (0.19 g, 66%) : LC/MS (+APCI) m/z 299 (M+H) . Paso B: Triclorhidrato de (R) -1- ( (S) -2-Amino-p opil) -1,7,8,9-tetrahidro-pirano [2 , 3-g] indazol-8-ilamina Una solución del producto del Paso A en metanol se trató como es descrito en el Ejemplo 2, Paso J para dar un sólido amarilloso (0.16 g, 78%) :mp>300°C; LC/MS (+APCI) m/z 247 (M+H). Análisis. Calculado para Ci3H2iCl3N40 · 0.5 H20:C, 43.14; H, 6.35; N, 14.71. Encontrado: C, 43.52; H, 6.39; N, 14.51. Ejemplo 7 (8R* , 9S*) -1- { (S) -2-Amino-propil) -1,7,8,9-tetrahidro-pirano [2 , 3-gr] indazol-8 , 9-diol Paso A: (S) -2- ( 6-hidroxi-Lff-i.ndazol-l-il) -1-metiletilcarbamato de bencilo A una suspensión de 1- ( (S) -2-amínopropil) -lif-indazol-6-ol (2.00 g, 10.5 mmol) en THF (20 mL) se adicionó bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) y cloroformiato de- encilo (1.50 mL, 1.5 mmol). La mezcla se agitó hasta que se disolvió toda- la amina de partida sólida. Después de la agitación ' a .-temperatura ambiente durante 45 minutos, bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) se adicionó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar' una espuma de color canela (2.65 g, 78%): LC/MS (+APCI) m/z 326 ( +H) . Paso B: (S) -l-Metil-2- (6-prop-2-iniloxi-indazol-l-il) -etilcarbamato de bencilo Una solución del producto del Paso A (2.88 g, 8.86 mmol) en acetona (100 mL) se desgasificó con presión reducida y nitrógeno. Carbonato de potasio en polvo (1.35 g, 9.75 mmol) y bromuro de propargilo (80% en peso en tolueno, 0.99 mL, 8.86' mmol) se adicionaron y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción, enfriada se filtró y el filtrado se evaporó a un aceite amarillo (3.15 g) que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 20% al 50% en hexano) para dar un sólido blanco (2.37 g, 74%): p.f. 104-106eC; LC/MS (+APCI) m/z 364 (M+H). Paso C: (S) -l-Metil-2- (7H-pirano [2, 3-g] indazol-l-il) -etilcarbamato de bencilo El producto del Paso B (2.37 g, 6.53 mmol) se calentó en mesitileno (40 mL) de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 4, Paso B para dar, después de la purificación (sílice, acetato de etilo al 20% al 50%- e hexano) un aceite (1.01 g, 43%): LC/MS (+APCI) m/z 364 (M+H) . · · Paso D: (S) -2- ( (8R*, 9S*)-8, 9-Dihidroxi-8, 9-dihidro-7F-pirano [-2-3-g] indazol-l-il) -1-metil-etilcarbamato de bencilo Una solución del producto del Paso C (1.01 g, 2.78 mmol) en una mezcla de alcohol ter-butilico (20 mL) y agua (20 mL) se adicionó a una mezcla de alcohol te -butilico (25 mL) , agua (25 mL) , AD-mezcla- (4.2 g) y metanosulfonamida (0.26 g, 2.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas seguido por la adición de sulfito de sodio en polvo (5 g) y se agitó durante 1 hora adicional. Bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) ¦ se adicionó a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL) . Los extractos combinados se secaron (MgSO/j) y se evaporaron a un aceite (1.03 g) que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 50% en hexano a acetato de etilo (3 x 150 mL) para dar dos productos. El producto A se obtuvo como una espuma blanca (0.16 g, 15%: relación diastereomérica 4:1; LC/MS (+APCI) m/z 398 (m+H) . El producto B fue un sólido amorfo incoloro (0.18 g, 16%): p.f. 64-67°C; relación diastereomérica 1:4; LC/MS (+APCI) m/z 398 (M+H) . Paso E : (8R*, 9S*)-1~ [ (2S) -2-aminopropil] -1, 7, 8, 9-tetrahidropirano [2, 3-g] indazol-8, -diol ' Una solución del producto A del Paso D (0.14 g, 0.354 mmol) en THF (20 mL) se trató como es descrito e el Ejemplo 2, Paso J para dar la base libre como un sólido incoloro (50 mg, 54%: p.f. 115-117°C; [a]D-79.3°- (c 0.27, THF), relación diastereomérica 4:1; LC/MS (+APCI) m/z (M+H) y 246 (M+H-H20. .

Ej emplo 8 Diclorhidrato de (S) -2- (8 , 9-Dihidro-7H-pirano [2 , 3-gr] indasol-1-il) -1-metil-etilamina Paso A: (R) -1- (7H-Pirano [2, 3-gr] indazol-l-ol) -propan-2-ol Una mezcla del producto del Ejemplo 4, Paso B (0.26 g, 0.76 mmol) y floruro de tetrabutilamonio {1 M, 1.52 mmol) en THF (3 inL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se adicionó a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL) . Los extractos combinados se secaron y evaporaron a un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 10% al 40% en hexano) para dar el alcohol como un aceite (0.14 g, 81%): 1C/MS (+APCI) m/z 231 (M+H) . Paso B: 1- ( (S) -2-Azido-propil)-l, 7-dihidro-pirano [2, 3-gr] indazol A una solución del producto del Paso A (0.14 g, 0.61 mmol) y trietilamina (0.18 g, 1.8 mmol) en THF anhidro (50 mL) a 0°C se adicionó anhídrido metanosulfónico (0.16 g, 0.92 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y se adicionó azida de sodio (0.40 g, 6.1 mmol); el solvente se evaporó y DMF anhidro (50 mL) se adicionó seguido por calentamiento a 110°C durante 3 h. La mezcla se enfrió, se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mL) . Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se svaporaron a un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 10% en hexano) para dar un aceite (0.06 g, 39%) : LC/MS (+APCI) m/z 256 (M+H) . Paso C: Diclorhidrato de (S) -2- (8, 9-Dihidro-7#-pirano [2, 3-g] indazol-l-il) -1-metil-etilamina Una solución del producto del Paso B en metanol se trató como, es descrito en el Ejemplo 2, Paso J para dar un sólido amarilloso (0.07 g, 77%): mp>120°C;' LC/MS (+APCI) m/z 232 (m+H) . La forma de base libre se obtuvo como un sólido incoloro: p.f. 95-98°C; [a]D -66.7° (c 0.445, THF) . Análisis. Calculado para C13H17N3O: c, 67.51; H, 7.41; N, 18.17. Encontrado: C, 67.47; H, 7.51; N, 17.91. Ej emplo 9 (S) -l-Metil-2- (7H-pira.no [2 ,3-g-J indazol-l-il) -etilamina A una solución del producto del Ejemplo 8, Paso B (0.10 g, 0.39 mmol) en THF seco (20 mi), a 0r'C se adicionó una solución de aluminio hidruro de litio (0.39 mL, 1.56 mmol de una solución 1 M en THF) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente (1 h) con agitación.. Se adicionó hidróxido de potasio acuoso (2 M, 0.02 ^mL) a la mezcla de reacción y los sólidos que se formaron se retiraron por filtración. El filtrado se evaporó a un aceite amarillo (0.05 g, 56%): LC/MS (+APCI) m/z 230. Análisis. Calculado para C13H15N3O 0.17 H20: C, 67.26; H, 6.60; N, 18.10. Encontrado: C, 67.35; H, 6.45/ N, 17.76. Ejemplo 10 Trifluoroacetato de 1- ( (S) -2-Araino-propil) -lH-pirano [2 , 3-g] indazol-7-ona Una suspensión de 1- ( (S) -2-amino-propil) -1H-indazol-6-ol (1.00 g, 5.23 mmol) y ácido málico (0.74 g, 5.5 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (3 mL) se calentó a 80°C durante 48 hr y a 90 °C durante 24 hr. La mezcla de reacción se neutralizó con fosfato de sodio (dibásico a pH 7) y salmuera (100 mL) se adicionó seguido por la extracción de esta mezcla con THF (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un residuo amarillo (0.54 g) que se purificó utilizando la cromatografía de fase inversa (C-18, agua/acetonitrilo, ácido trifluroacético al 0.1%) para dar un aceite amarillo (70 mg) : LC/MS (+APCI m/z 244 (M+H) . E emplo 11 9-Amino-l- ( (S) -2-amino-propil) -1,7,8, 9-te rahidro-pirano [2,3-gr] indazol-8-ol Paso A: (S)-2- (S-Bromo-g-hidroxi-S, 9-dihid.ro-7H-pirano [2, 3-g] indazol-l-il) -1-metiletilcarbamato de benciio A una solución del producto del Ejemplo 7, Paso C (1.35 g, 3.71 mmol) en una mezcla de dimetilsulfóxido y agua (20 mL:2 mL) a 0°C se adicionó N-bromosuccinimida (0.69 g, 3.89 mmol). Esta mezcla se agitó durante 2 h, se combinó con agua (100 raL) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 rtiL) . Los extractos combinados se secaron y se concentraron a un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 20% en hexano) para dar un aceite (1.18 g, 69%) : LC/MS m/z 460, 462 (M+H) . Paso B: (S) -2- (9-Azido-8-Bromo-8, 9-dihidro-7H-pirano [2, 3-g indazol-l-il) -1-metiletilcarbamato de bencilo Una mezcla del producto del Paso A (0.31 g, 0.67 mmol) y ázida de sodio (0.65 g, 10 mmol) en dimetilsulfóxido (20 mL) se calentó a 80°C durante 3 h; se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y se concentraron a un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 30% en hexano) para dar un aceite (0.26 g, 68%) : LC/MS (+APCI) m/z 423 (M+H) . Paso C: 9-Amino-l- ( (S) -2-amino-propil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2 , 3-g] indazol-8-ol El producto del paso B (0.26 g, 0.30 mmol) y Pd/C (10%, 0.026 g) se mezclaron con metanol (5 mL) y se colocaron ba o., una : atmósfera de hidrógeno durante · 18 h. La:. mez.cla se filtró y se evaporó para dar un sólido amarilloso (0.155 g, 96%): p.f. 84-88°C; LC/MS (+APCI) m/z 263 · (M+H) . Ejemplo .12 1- ( (S) -2-Aau.no-propil) -9-metoxi-l,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-gJindazol-8-ol Paso A: (S) -2- (8-hidroxi-9-metoxi-8, 9-dihidro-7H-pirano [2, 3-g] indazol-l-il) -1-metiletilcarbamato de bencilo A una solución del producto del Ejemplo 11, Paso A (0.46 g, 1.12 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se adicionó hidróxido de sodio 2 N (6 mL) . Después de la agitación durante 10 min, se adicionó naetanol (10 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h seguido por evaporación a un residuo, que se mezcló con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a un residuo, que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 20 al 35% en hexano) para dar un aceite (0.45 g) : LC/MS (+APCI) m/z 378 (M+H) . Paso B: 1- ( (S) -2-Amino-propil) -9-metoxi-l, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-gr] indazol-8-ol A una solución del producto del Paso A (0.22 g, 0.58 mmol) en metanol (5 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 dias. La mezcla se evaporó a un' residuo, que s.e-.agitó; con .una solución 2 N de cloruro de hidrógeno en etanol. (5 mL) y. se evaporó para dar. un sólido (0.21 g) : p.f. 105-108°C; LC/MS (+APCI) m/z 278 (M+H) . Las siguientes formulaciones oftálmicas tópicas son útiles de acuerdo con la presente invención, administradas 1-4 veces por dia de acuerdo con el criterio de un médico clínico experto. Ejemplo Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto del Ejemplo 3 0.01-2% Hidroxipropil metxlcelulosa 0.5% Fosfato de sodio dibásico 0.2% (anhidro) Cloruro de sodio 0.5% EDTA disódico (Edetato 0.01% disódico) Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01% Hid óxido de sodio/Acido Para ajustar el pH a 7.3-7.4 clorhídrico Agua purificada q.s. a 100% Ejemplo 14 Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto del Ej emplo 3 0.01-2% Metil celulosa 4.0% Fosfato de sodio dibásico 0.2% (anhidro) Cloruro de sodio 0.5% EDTA disódico (Edetato 0.01% disódico) Polisorbato 80 0.05% Cloruro de Benzalconio 0..01% Hidróxido de sodio/Acido Para ajustar el pH a 7.3-7.4 clorhídrico Agua purificada q.s. a 100% • Ejemplo 15 Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto del Ejemplo 3 0.01-2% Goma gúar 0.4-6.0% Fosfato de sodio dibásico 0.2% (anhidro) cloruro de sodio 0.5% EDTA disódico (Edetato 0.01% disodico) Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01% Hidróxido de sodio/Acido Para ajustar el pH a 7.3-7.4 clorhídrico Agua purificada q.s. a. 100% Ejemplo 16 Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto del Ejemplo 3 O.Cl-2% Petrolato blanco y aceite Consistencia de ungüento .mineral y lanolina Fosfato de sodio 1 dibásico 0.2% (anhidro) Cloruro de sodio EDTA disódico (Edetato 0.01% disódico) Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01% Hidróxido de sodio/Acido Para ajustar el pH a 7.3-7.4 clorhídrico Otras modalidades de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la presente especificación -y la práctica de la presente invención descrita en la presente. Se propone que la presente especificación y los ejemplos sean considerados como ejemplares solamente con un alcance y espíritu real de la invención que es indicado por las siguientes reivindicaciones y equivalentes de las mismas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la Fórmula I. caracterizado porque R1 y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno o un grupo alquilo; R3" y R4 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo o; R3 y R4 y el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o; R2 y R3 conjuntamente forman un heterociclo (CH2)m saturado; R5 es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, un alquiltio o un grupo alquilo sustituido o. no sustituido; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, µ? alcoxi, =0, NR10R11, OC (=0>NR1R2, OC (=0) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un alquiltiol¿ ¦ R10 y R11 son . independientemente hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no - sustituido, c (=?) -alquilo de 1 a 4 átomos dé carbono, C (=0) 0-alquilo- de 1 a 4 átomos de carbono o 0(=0)^¾2, o R10 y R11 conjuntamente completan un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado, que incluye opcionalmente un héteroátomo adicional seleccionado de N, O o S cuando es un anillo de 6 miembros; A es (CH2)n; C=0 o CH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B es ya sea un enlace sencillo o un enlace doble, en donde cuando B es un enlace doble, R8 y 9 son seleccionados de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; m = 2-4; n = 0-2; X y Y son ya sea N o C, en donde X y Y" son diferentes; y los enlaces de guiones representan un enlace sencillo y enlace doble adecuadamente designado. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 forman un heterociclo (CH2)m saturado. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 conjuntamente forman un anillo de ciclopropilo . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente- seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R2 y R3 conjuntamente forman un heterociclo (CH2>m saturad ; R5 es seleccionado de hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; Ra y R9 son seleccionados de hidrócjeno, hidroxilo, alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NR10R1:1 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxilo o NR10R1:L; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (=0) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o R10 y R11 conjuntamente completan un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado, que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 o S cuando es un anillo de 6 miembros; A es "(CH2)n o CH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B es ya sea un enlace sencillo o doble, en donde cuando B es un enlace doble, R8 y R9 son seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos1 de- carbono sustituido por' halógeno, hidroxi o NR^R11;' - - . m =- 3-4;- . n = 1-2; y X y Y son ya sea N o C, en donde X y Y no pueden ser los mismos/ y los enlaces de guiones representan un enlace sencillo y doble adecuadamente designado . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 s'on independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; - R3 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o R2 y R3 conjuntamente son (C¾)3 para formar pirrolidina; R4 es hidrógeno; R5 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de 1 a S átomos de carbono; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NR10R1;1", o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxilo o NR10^11; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno,' alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (=0) -alquilo de l ' a- 4 · átomos de carbono, o Ri0 y R11 conjuntamente completan un anillo heterociclico- de 5 o 6 miembros saturado, que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S- cuando, .es un anillo de 6 miembros; A es (CH2)n B es un enlace sencillo; n = 1; X es C y. Y es N; y los enlaces de guiones denotan un enlace sencillo y doble adecuadamente designado . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: 1- (2-Aminopropil) -1,7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -1,7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; (R)-l~( (S) -2-Aminopropil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; (S)-l- ( (S)-l-Aminopropi)-l,7, 8 , 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; l-( (S) -2-Aminopropil) -3-metil-l, 7, 8, -tetrahidro-pirano [2 , 3-g] indazol-8-ol; 1- (S) -l-Pirro"l±din-2-ilmetil-l, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -5-fluoro-l, ?, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; (R) -1- ( (S) -2-Aminopropil) -1,7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2,3-g] indazol-8-ilamina; [1- ( (S) -2-Aminopropil) -1, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2,3-g] indazol-8-ii] -dimetilamina; [1- ( (S) -2-Aminopropil) -1, ,8, 9-tetrahidro-pi ano [2, 3-g] indazol-8-il] -metanol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -1,7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8 , 9-diol; 1- ( (S) -2-Am.inopropil) -9-metoxi-l, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-gr] indazol-8-ol; 1- (2-Aminopropil) -3, 1 , 8, 9-tetrahidro-pirano [3 , 2-e] indazol-8-ol; 1- ( Pirrolidin-2-ilmetil) -3,7,8, 9-tetrahidro-pirano [3,2-e] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -3,7, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 2-e] indáz.ol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aiuinopropil) -3-raetil-3, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 2-e] indazol-8-o.l; o combinaciones de los mismos. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la X es N. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la X es C. 9. ¦ Un método para controlar la presión intraocular normal o elevada, caracterizado porque comprende administrar una- cantidad: farmacéuticamente efectiva de una- composición que- comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 1. · 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 y R3 forman un heterociclo (CH2)m saturado . 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 y R4 conjuntamente forman un anillo de ciclopropilo . 12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de l a 4 átomos de carbono, o R2 y R3 conjuntamente forman un heterociclo (CH2)m saturado; R5 es seleccionado de hidrógeno, halógeno o alquilo de l a 6 átomos de carbono; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R8 y R9 son seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, alquiló -de-1- -a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,.. NR10R1:L o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxilo o NR10R1:L; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- Z (=0) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o Riu y R11 conjuntamente completan un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado, que puede incluir un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S cuando es un anillo de 6 miembros; A es (CH2)n o CH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B es ya sea un enlace sencillo o doble, en donde cuando B es un enlace doble, R8 y R9 son seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxi o NR10R11; m - 3-4; n = 1-2; y X y Y son ya sea N o C, en donde X y Y no pueden ser los iuismos; y los enlaces de guiones representan un enlace sencillo y doble adecuadamente designado. 13. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o R2 y R3 conjuntamente son (CH2)3 para formar pirrolidina; R4 es hidrógeno; R5 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de- carbono; R5 y R1 son independientemente seleccionados de hidrógeno,, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átonos de carbono, NR10R1:L, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxilo o NR10R1;L; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (=0) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R10 y R11 conjuntamente completan un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado, que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S cuando es un anillo de 6 miembros; A es (CH2)n; B es un enlace sencillo; n = 1; X es C y Y es N; y los enlaces de guiones denotan un enlace sencillo y doble adecuadamente designado. _ ... 1.4...El .método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto es: 1- (2-Aminopropil)-l,7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-gr] indazol-8-ol; - ..- . - „ l-( (S)-2-Aminopropil)-l, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; . . ... (R) -l-( (S) -2-Aminopropil) -1, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2,3-g] indazol-8-ol; (S) -1- ( (S) -l-¾minopropi) -1, ,8, 9-tetrahidrc-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -3-metil-l, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; 1- (S) -l-Pirrolidin-2-ilmetil-l, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2,3-g] indazol-8-ol;- 1- ( (S) -2-Aminopropil) -5-fluoro-l, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3 g] indazol-8-ol; (R)-l- ( (S)-2-j¾minopropil)-l, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2 , 3-g] indazol-8-ilamina; [l-( (S)-2-Aminopropil)-l,7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-il] -dimetilamina; [1- ( (S)-2-Aminopropil)-l, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-il] -metanol; 1- ( (S) -2-Arainopropil) -1,7,8, 9-tetra idro-pirano [2, 3-g] indazol-8, 9-diol; 1- ( (S) -2-i¾minopropil) -9-raetoxi-l, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3 g] indazol-8-ol; 1- (2-Aminopropil) -3, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 2-e] indazol-8-ol; 1- (Pirrolidin-2-ilmetil) -3, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 2-e] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-aminopropil) -3, 7, 8, 9-tetra idro-pirano [3, 2-e] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -3-metil-3, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [3,2-e] indazol-8-ol; o combinaciones de los mismos. 15. El método de conformidad con la reivindicación 9,. caracterizado porque la X es N. 16. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la X es C. '17. Un método para el tratamiento del glaucoma, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 1. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R2 y R3 conjuntamente forman un heterociclo (CH2)m saturado; R5 es seleccionado de hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; R8 y R9 son seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NR10R1:L o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxilo o NR10R1:L; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (=Ó) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o R10 y R11 conjuntamente completan un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado, que puede incluir un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 o S cuando es un anillo de 6 miembros; A es (CH2)n o CH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B es ya sea un enlace sencillo o doble, en donde cuando B es un enlace doble, R8 y R9 son seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxi o NR^R11; m = 3-4; n = 1-2; y X y Y son ya sea N o C, en donde X y Y no. ueden ser los mismos; y los enlaces de guiones representan un enlace sencillo y doble adecuadamente designado . 19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o R2 y R3 conjuntamente son (C¾)3 para formar pirrolidina; R4 es hidrógeno; R5 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6' y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NR10R1:l, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxilo o NR10R1:L; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (=0) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R10 y R11 conjuntamente completan un anillo eterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado "de N, O o S cuando es un anillo de 6 miembros; A es (CH2)n B es un enlace sencillo; n = 1; X es C y Y es N; y los enlaces de guiones denotan. un enlace sencillo y doble adecuadamente designado. 20. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto es: 1~ (2-Aminopropil) -1, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8- . ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil} -1, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; (R)-l-( (S) -2-Aminopropil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; (S) -1- ( (S) -1-Aminopropi) -1, 7,8, 9-tetrahidró-pirano [2, 3-gr] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -3-metil-l, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2,3-g] indazol-8-ol; 1- (S) -l-Pirrolidin-2-ilmetil-l, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -5-fluoro-l, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-ol; (R) -1- ( (S) -2-Aminopropil) -1,7,8, 9-tetrahidro-pirano [2,3-g] indazol-8-ilamina; [1- ( (S) -2-Aminopropil) -1, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2,3-g] indazol-8-il] -dimetiiamina; [1- ( (S)-2-i¾minopropil) -1, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8-il] -metanol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -1, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2, 3-g] indazol-8, 9-diol; 1- ( (S)-2-!-Aminopropil) -9-metoxi-l, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [2,3-g] indazol-8-ol; 1- (2-7Aminopropil) -3,7,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 2-e] indazol-8-ol; 1- (Pirrolidin-2-ilmetil) -3, 7, 8, 9-tetrahidro-pirano [3,2-e] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -3,7,8, 9-tetrahidro-pirano [3,2-e] indazol-8-ol; 1- ( (S) -2-Aminopropil) -3-metil-3, 7,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 2-e] indazol-8-ol o combinaciones de los mismos. 21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de la reivindicación 1 y por lo menos un portador. 22. Un método para activar o enlazar a receptores de serotonina, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un .compuesto de la reivindicación 1 a un paciente.