TW200524911A - N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl C-KIT inhibitors - Google Patents

Description

200524911 九、發明說明： f發明所屬之技術領域】 本發明係針對於N-取代D比唾基屬胺基_苯幷㈣基化合 物。詳言之，本發明係針對於作為^原癌基因（亦稱為 KIT、CD-117、幹細胞因子受體、柱狀細胞生長因子受體） 之抑制劑之Nm坐基，胺基_苯幷㈣基化合物。 【先前技術】

據信，c-Kit原癌基因於胜舱發生、黑素生成、血細胞生 成、及肥大細胞病、腸胃腫瘤及其它實性腫瘤以及特定白 血病（包括AML)之發病機理中起重要作用。因此，需要發 展作為c-Kit受體之抑制劑的新穎化合物。 X 超增生性病症（癌症）之諸多當前治療方法利用抑制dna «成之化合物。此等化合物之操作機制係對細胞有毒，尤 其對快速分裂之腫瘤細胞。因此，其廣泛之毒性對受檢患 者而言係-問題。然而’吾人已探測其它作為除dna合成 抑制之外之抗癌症試劑之方法，以嘗試增強抗癌症作用之 選擇性且因此減少有害副作用。 已知細胞可由於使其DNA之一部分轉化為致癌基因（意 即，在活化時導致惡性腫瘤細胞之形成之基因）而成為癌細 胞。諸多致癌基因對能導致細胞轉化之異常蛋白質酪胺酸 激酶之蛋白質進行編碼。藉由不同路徑，正常原癌基因酷 胺酸激酶之過度表現亦可導致增生性病症，有時導致惡性 表型。或者，受體酪胺酸激酶及相同細胞類型内之其同類 配位基之共表現亦可導致惡性轉化。 95605.doc 200524911 受體赂胺酸激酶係橫越細胞膜之較大酶且具有：i) 一用於 例如KIT配位基（亦稱為幹細胞因子（scf)、Steel因子（SLF) 或柱狀細胞生長因子（MGF))之生長因子的細胞外結合區 域’ ii) 一橫跨膜區域，及iii)一起到使蛋白質中特定路胺酸 殘基鱗酸化之激酶功能之細胞内部分。KIT配位基至KIT路 胺酸激酶之結合導致受體均二聚、KIT酪胺酸激酶活性之活 化、及各種蛋白質基質之隨後磷酸化，其中之諸多者為細 胞内信號轉導之效應子。藉由一些受體激酶，亦可發生受 體異二聚。 已知此等激酶頻繁地異常表現於常見人類癌症中，例如 乳腺癌、頭及頸癌、腸胃癌（例如結腸癌、直腸癌或胃癌）、 白血病、及卵巢癌、支氣管癌、肺癌或胰腺癌。KIT激酶表 現已被歸槽於多種人類惡性腫瘤中，例如肥大細胞病/柱狀 細胞白血病、腸胃基質腫瘤（GIST)、小細胞肺癌症（SCLC)、 鼻竇天然殺手細胞/T-細胞淋巴瘤、睾丸癌（精原細胞瘤）、 甲狀腺癌症、惡性黑素瘤、卵巢癌症、腺樣囊性癌症、急 性骨髓性白血病（AML)、乳腺癌症、兒科T-細胞急性成淋巴 細胞白血病、血管肉瘤、未分化大細胞淋巴瘤、子宮内膜 癌症、及前列腺癌症。KIT之激酶活性牵涉數種此等_及額 外腫瘤-(包括乳腺癌症、SCLC、GIST、生殖細胞腫瘤、柱 狀細胞白血病、成神經細胞瘤、AML、黑素瘤及卵巢癌症） 之病理生理學中。 已報導腫瘤細胞中KIT活化之數種機制，包括活化突變、 藉由其配位基之受體激酶之自分泌及副分泌活化、蛋白質_ 95605.doc 200524911 酪胺酸磷酸酯酶活性之丟失、及藉由其它激酶之交叉活 化。吾人認為藉由活化突變引發之轉化機制包括二聚物形 成及激酶區域增加之固有活性，其兩者均導致構成性配位 基·獨立之激酶活化，及可能改變之基質特性。Kit蛋白質之 超過三十種活化突變已與人類之高惡性腫瘤相關聯。 因此，已公認受體酪胺酸激酶之抑制劑可有效作為哺乳 動物癌細胞生長之選擇性抑制劑。例如，GleevecTM(亦稱為 甲績酸伊馬替尼（Imatinib Mesylate)、或STI571)，一種抑制 BCR-ABL融合基因產物之激酶活性的2-苯基嘧啶酪胺酸激 酶抑制劑，最近已經美國食品及藥物管理部門批准用於 CML之治療。除了抑制BCR-ABL激酶外，Gleevec™亦抑制 KIT激酶及PDGF受體激酶，儘管其並非對KIT激酶之所有突 變異型均有效。M07e人類白血病細胞之Kit配位基-激勵之 生長藉由Gleevec™抑制，其亦誘導於此等條件下之細胞凋 亡。相反，M07e人類白血病細胞之GM-CSF激勵之生長不 受GleevecTM之影響。此外，於最近使用GleevecTMS療患有 GIST(—種其中細胞之轉化涉及KIT激酶的疾病）之患者的 臨床研究中，諸多患者展示顯著之改良。 此等研究證明KIT激酶抑制劑如何可治療依賴於KIT激 酶活性而生長之腫瘤。其它激酶抑制劑展示更大之激酶選 擇性。例如，儘管4-苯胺基啥。坐°林化合物TarcevaTM可抑制 其它受體激酶之信號轉導，但其僅高效力地抑制EGF受體 激酶，此可能係由於此等受體與EGF受體雜二聚之事實。 儘管抗-癌化合物（例如上文所描述之化合物）於此項技術 95605.doc 200524911 中取得重大貢獻，但持續需要改良之抗-癌醫藥品，且需要 舍展具有更佳選擇性或效力、或具有降低之毒性或副作用 的新穎化合物。 美國專利第5,990，146號及第6,218,388號描述了用於抑制 由蛋白質絡胺酸激酶調節之細胞增生之苯幷咪σ坐。美國專 利弟6,3 4 8，0 3 2號描述了以苯幷咪σ坐化合物衍生物抑制贊生 性細胞之方法。國際專利公開案w〇 〇1/21634描述了苯幷味 唾衍生物及其組合庫。國際專利公開案w〇 〇1/57〇2〇描述了 因子Xa之吲哚及苯幷咪唑抑制劑。國際專利公開案 00/1 5222描述了 cGMP磷酸二酯酶之經融合之吡啶抑制 劑。國際專利公開案W0 01/12600描述了因子Xa之抑制劑。 國際專利公開案WO 97/12613描述治療及預防炎症及動脈 粥樣硬化之方法。 美國專利案第6,316,474號描述了 2-苄基及2-雜芳基苯幷 味唾NMDA/NR2b拮抗劑。美國專利第6,479,508號描述了病 毒聚合酶抑制劑。美國專利第6,444,617號描述了融合-雜環 一魏酸一醯胺衍生物或其鹽、除莠劑及其用法。美國專利 第 6,087,380、6,414,008及 6,469,039號描述了 二取代二環狀 雜衣美國專利案弟5，11 8，6 8 8號描述四氮σ比α定g同基喧諾酉同 衍生物。美國專利第4,975,435號描述了可有效用於治療焦 慮之1Η^比咯[3,4-b]喹啉-1-酮-9-胺基-2,3-二氫衍生物。美國 專利第6,548,524號描述了鄰-亞磺醯胺基二環狀雜芳基氧 月亏酉义美國專利苐6，3 4 8，4 7 4號描述了績酿胺化合物。 美國專利第5,972,980號及第6,001，866號描述了治療及預 95605.doc 200524911 防炎症及動脈粥樣硬化之方法。美國專利第5,814,651號描 述了作為選擇性PDEIV抑制劑之鄰苯二酚二醚。美國專利 第6,329,383號描述了 2-胺基-5-嘧啶乙酸化合物。美國專利 第5,688,809號描述了 5-雜芳基吲哚衍生物。歐洲專利申請 案EP 0 846 689描述了苯幷咪唑化合物。國際專利公開案 WO 00/59888描述了 N-苯幷咪唑基甲基及N-叫丨哚基甲基-苯曱醯胺及其作為CRF調節劑之用途。國際專利公開案WO 02/069965描述了作為治療劑之苯幷咪唑衍生物。國際專利 公開案WO 02/30886描述了雜環狀血管生成抑制劑。美國專 利第6，162,804號描述了酪胺酸激酶抑制劑。美國專利第 6,465,484號描述了血管生成抑制劑。國際專利公開案WO 00/12089描述了新穎血管生成抑制劑。 德國專利公開案DE 2244908描述了選擇性可滲透聚合 膜。歐洲專利申請案EP 0 706 795描述了作為TNF釋放之抑 制劑之鄰苯二酚二醚化合物。國際專利公開案WO 02/076960描述了經過渡金屬調節之方法。國際專利公開案 WO 02/05 9118描述了羧醯胺之N-(烷氧基化）方法。國際專 利公開案WO 02/04425描述了病毒聚合酶抑制劑。國際專利 公開案WO 02/083 143描述了 CXCR3拮抗劑。國際專利公開 案WO 01/57019描述了因子Xa之吲哚酮及苯幷咪唑酮抑制 劑。歐洲專利申請案EP 1 085 372描述了具有經改良之色彩 再現之照相材料。國際專利公開案WO 01/14342描述了經胺 基羰基-取代之苯幷咪唑衍生物。國際專利公開案WO 00/76501描述了 IL-8受體拮抗劑。 95605.doc -10- 200524911 因此，吾人需要發展展現Kit抑制性之化合物以治療腫 瘤。此外’此等化合物可在其它激酶（例如，舉例而言， GIST、FLT3、生血 R_PTKs、pdgfrj 或 KDR)中起作用以 於柱狀細胞白血病、小細胞肺癌（SCLC)、肥大細胞病、白 血病、脊驗發育不良病症、或依賴血管生成之疾病中增加 效力。 【發明内容】 由式⑴代表之化合物：

或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物，係有效用於癌症之治 療0 【實施方式】 本發明係針對於式（I)所代表之化合物：

或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物，其中 R11係F、Cl、c〇_8烷基、c〇_8烷氧基、或-n(c〇-8烷基）（c〇 95605.doc 11 200524911 烧基）； R51係苯基、視情況經ι_5個獨立之鹵素、-NR34R35、 -NR34COR35、-NR34C(0)0R35、-NR34S02R35、-〇R34、-SR34、 -S02R34、_S02NR34R35、-C(0)0R34、-C02H、-conr34r35、 C〇_8烷基、c2_8烯基、c2_8炔基、CN、CF3、N02、氧基、環 基或雜環基取代基所取代； R5 2係 i| 素、CF3, -CN、C〇_8烷基、C〇-8烷氧基、-COOH、 或-N(CQ_8烷基）(c〇_8烷基）； X係環基或雜環基，視情況經1_4個獨立之F、C1、cf3、 -CN、C"烷基、‘成氧基、_c〇〇H、或-N(Cq_8 烷基）(c" 烧基）取代基所取代； R34及R35獨立地係·· Cw烷基，其視情況經雜環基或〇H 取代基取代；_cG_8烷基_c3 8環烷基、CF3、_Cq 8烷基_〇_c〇 8 烧基、-c"烧基_n(Cg_8烷基）(C()_8烷基）、烷基 -SCO^tCo·8烷基；或雜環基，其視情況經c㈡烷基、環基 或經取代之環基取代基所取代。 在一態樣中’本發明係針對於式⑴所代表之化合物，或 其醫藥上可接受之鹽或N_氧化物，其中X係視情況經取代之 環基，且其它變量如上文對式⑴所定義。 在該態樣之一實施例中，本發明係針對式⑴所代表之化 合物，或其醫藥上可接受之鹽或N_氧化物，其中x係視情況 經取代之苯基，且其它變量如上文對式⑴所定身。 在第二態樣中’本發明係針對於式（I)所代表之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物，其中X係視情況經取代 95605.doc 200524911 之雜環基 且其它變量如上文對式（I)所定義。 如本文所使用，除非另外說明 否則”烷基”以及其它具 有字首”烷”之基團（例如 舉例而言，烷氧基、鏈烷基 (alkanyl)、烯基、块基、及其類似基團）意為碳鏈，其可為 直鏈或支鏈或其組合。燒基之實例包括甲基、乙基、丙基、 異丙基了基、第二及第三-丁基、戍基、己基、庚基及其 類似基烯基、，’炔基”及其它類似術語包括具有至少一不 飽和碳_碳鍵之碳鏈。 士本文所使用，C0.4燒基，，用於意指於直鏈或支鍵組態中 八有(17 〇 1、2、3或4個碳原子）個碳原子之烷基。當烷 土為末而基％，不具有碳之烷基為氫。當烷基為橋（連接） 基時，不具有碳之烷基為一直接鍵。

術語’’環烷基” 或多壞狀芳基， 環，且包括單-、 Π碳環’f、”環狀”、或”環基”意為3_1〇員單 尤其為不具有雜原子之芳基或非芳環碳 --及三環狀飽和碳環，以及稠合及橋接系 統。此等稠環系統可包括部分或完全不飽和之一環，例如 苯％以开/成稠壞系統，例如苯幷稠合碳環。環烧基包括

此等稠ί衣系統，如螺、旋稠環系、统。環烧基及碳環之實例包 括a·8環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及 十氫化奈、金剛燒、茚滿基、l2,3,4-四氫化萘及其類似物。 術語”鹵素”包括I、氣、演、及碘原子。 除非另為特定描述，否則術語，，胺甲醯基”意為-C(0)-NH-或-NH-C(O)-。 術^芳基為化學師所熟知。較佳之芳基為苯基及萘基。 95605.doc -13- 200524911 術浯雜芳基”為化學師孰 二 it - Ά % ύι …、ϋ。該術語包括包含選自 乳、4及虱中之^4個雜原 ^ ^ ^ ^ ^ 或6_員雜芳基環，其中氧 及&不彼此相鄰。此等 吡咯某…… 辰之實例為吱喃基、雀吩基、 比各基^坐基"米唾基 s λΙλ A 土基、異噁唑基、噻唑基、 異噻唑基-、三唑基、噁二唑 ^ 基、噠W定基、則；；；二。坐基、四唾基… 包括具有部分或完全不…土、及三啡基。術語，，雜芳基" 1 r w不飽和之稠合碳環系統例如苯環之雜 方基壞，以形成苯幷稠 亞t n °雜方基。例如，苯幷味嗤、苯幷 V、唑、本幷噻唑、笨幷呋 其類似物。 圭啉、異喧啉、喧嚼啉、及 除非另有說明，術語”雜瑷 雜％狀％”雜環”、”雜環狀，，、 ’’雜環基’’係等價物，且复 /、被疋義為環狀但亦包含獨立地選 自N、〇、及s之一蠖容 -夕個原子，及其氧化物，限制條件為 此等衍生物展現適者 〜 、田及穩疋價數且不包括含〇-〇, s(〇)n_S(0)n，s(〇)n-〇鍵之邱八 人p ^ 埏乏邛刀，其中n=0-2。該術語包括 含選1氧、硫及氮之—或二個雜環子之4·8員飽和環。雜環 狀環之實例包括竹咬、氧雜環丁烧、四氫吱喃、四氯口比 喃、氧雜環庚燒、氧雜環辛院、硫雜環丁烧、嗟㈣…惡 坐燒惡吖丁义、吡唑烷、異噁唑烷、異噻唑烷、四氫噻 刀四氫嗟喃、硫雜環庚燒、硫雜環辛烧、口丫 丁口定、口比口各 :、哌啶、氮雜環庚烷、偶氮環辛烷、[1，3]二噁烷、噁唑 &、哌畊、高哌畊、嗎啉、硫代嗎啉、及其類似物。雜環 狀環之其它實例包括含硫環之氧化形態。因此，四氫噻吩 氧化物、四氫噻吩]，卜二氧化物、硫代嗎啉小氧化物、 95605.doc -14- 200524911 硫代嗎啉-1，1 -二氧化物、四氫噗 1 1 - t儿仏 土南氧化物、四氫噻喃 -乳化物、㈣小氧化物、及嘆錢 亦被認為_環狀環。料”雜職”亦 2化物 包括部分或完全不鮮之碳環， 且可 合雜環。例如，M-二氯·14_苯幷Λ本衣’以形成苯幷稠 ，本幷—虱雜環己烯、四氫喹啉、 四虱異喹啉及其類似物。 t所述之化合物可包含一或多個不對稱中心且 導致非對映異構體及光學異構體。本發明包括所有此等可 能非對映異構體以及其外消旋混合物、其大體上純淨的經 洛解之對映異構體、所有可能之幾何異構體、及其醫藥上 可接受之鹽。上式J未以於某些位置上確定之Μ㈣Μ 不。本發明包括式！之所有立體異構體及其醫藥上可接受之 ^此外亦包括立體異構體之混合物以及經分離之特定 空間異構體。於所用製備此等化合物之合成程序之過程 或於使用沾S此項技術者所熟知之外消旋化或差向異 構化私序中’該等程序之產物可為立體異構體之混合物。 本發明亦包括醫藥組合物，其包含式〗之化合物與醫藥上 可接受之載劑之組合。 °亥組合物較佳包含醫藥上可接受之載劑及非毒性治療有 1之如鈾述式1之化合物（或其醫藥上可接受之鹽或Ν-氧 化物）。 而且’於此較佳實施例中，本發明包含用於藉由抑制c-Kit 轉來/α療疾病的醫藥組合物，C_Kit激酶可係野生型蛋白 貝或蛋白質之突變形態，該組合物包含醫藥上可接受之載 95605.doc -15- 200524911 劑及非毋性治療有效量之如前述式i之化合物（或其醫藥上 可接受之鹽或N-氧化物）。 、 本發明之化合物及組合物可有效用於治療哺乳動物（例 、 如，舉例而言，人類）。 術語”醫藥上可接受之鹽”係指自醫藥上可接受之非毒性 驗或fee製備之鹽。當本發明之化合物係酸性時，其對應鹽 可自W某上可接叉之非毒性驗（包括無機及有機驗）便利地 製備。自該等無機鹼衍生之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅（高 4貝銅及亞銅）鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、經鹽、鎂鹽、猛（高價猛及 亞猛）I鉀鹽、鈉鹽、辞鹽及其類似鹽。尤其較佳係錄鹽、 鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。自醫藥上可接受之有機非毒性 驗何生之鹽包括第一、第二、及第三胺以及環狀胺及經取 代之胺（例如天然存在及經合成之經取代之胺）的鹽。自其可 形成鹽之其它醫藥上可接受之有機非毒性鹼包括離子交換 Ο月曰例如，舉例而言，精胺酸、甜菜鹼、咖啡驗、膽驗、 N ’N _苄基乙二胺、二乙胺、二乙胺基乙醇、二甲胺 ❿ 基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡 糖月女、葡萄糖胺、組胺酸、海巴青黴素（hydrabami㈣、異 丙胺' 賴胺酸、甲基葡糖胺、嗎琳、旅呼、旅口定、聚胺樹 月曰曰魯卡因、噪呤、可可驗、三乙胺、三甲胺、三丙胺、 胺基丁三醇及其類似物。 · 田本發明之化合物係鹼性時，其對應鹽可自醫藥上可接 ·_ 又之非毋|±齩（包括無機及有機酸）便利地製備。此等酸包 括例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、 95605.doc -16- 200524911 乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、穀胺酸、氫溴酸、氫氯酸、 羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、羥基丁二酸、苯基乙醇酸、 甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、雙羥茶甲酸（pam〇ic acid卜泛 酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對曱苯磺酸及其類似 酸。尤其較佳為檸檬酸、氫氣酸、順丁烯二酸、磷酸、硫 酸、曱石黃酸、及酒石酸。 本發明之醫藥組合物包含作為活性成份的由式Σ代表之 化合物（或其醫藥上可接受之鹽或Ν_氧化物）、醫藥上可接 受之載劑及視情況之其它治療成份或佐劑。該等組合物包 括適於口服、直腸、局部、及腸胃外(包括皮下、肌肉内、 及靜脈内）投藥之組合物，儘管於任何給定狀況下最適宜之 途徑將視料主體、及活性成份所投藥之疾病的性質及嚴 重性而定。可使該等醫藥組合物便利呈現為單位劑型且藉 由任何藥劑技術♦所熟知之方法製備。 曰 於實踐中’根據習知醫藥複合技術，本發明之由幻代表 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或Ν_氧化物可作為活性成 與醫藥上載劑組合於緊密摻和物中。視為投藥(舉例而 :，口^腸胃外（包括靜脈内）投藥）而設計之製備形態而 …載劑可具有多種形態。因此，本發 可呈現為適合口服投藥之離散 条、、且口物 早位例如各自包含預定量 之活性成份之膠囊、扁囊劑4 s ^ 展^次叙劑。此外，該等組合物可 呈見為放劑、顆粒、溶液、水性 液體、水中油之乳液、或油中……夜、非水性 水之液體乳液。除上述當异 劑型外，由式m表之化合物、或复于上这吊見 及，、酉条上可接党之鹽或N- 95605.doc 200524911 Ϊ化二藉由經控制之釋放方法及/或傳送裝置來投 二:猎由任何樂劑學方法來製備該等組合物。一般而言， 包括使該活性組分與載劑聯合之步驟，該載劑由 、夜體二二要之成伤組成。一般而言，藉由將活性成份與 势備分離之固體载劑或兩者均勻且緊密摻和來 =，物。隨後可便利地使該產物成形為所需外觀。 及=化人醫藥組合物可包括醫藥上可接受之載劑 :之化“勿或醫藥上可接受之鹽或N_氧化物。式【之化 。勿、或醫藥上可接受之鹽或其N_氧化物，亦可盘一或少 種其它醫藥活性化合物組合而包括於醫藥組合物中、。-夕 本發明之醫藥組合物包括醫 ::-含式一物二 採用之醫藥載劑可為’例如，固體、液體、或氣 體載::實例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、 :、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎮、及硬脂酸。 = 貫例為糖浆、花生油、撖欖油、及水 : 括二氧化碳及氮氣。 u之只例包 於製備用於口服劑型之組合物中，可採用任何習知_ 媒體。例如，水、二醇類、油類、醇類、 面樂 以劑、及其類似物可用於形成口服液體㈣ 液、酒劑及溶液；而例如殺粉、糖、微晶纖維素、稀釋:;于 成粒劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑及其類㈣=、 於形成口服固體製劑，例如散劑、膠囊及錠〇用 95605.doc •18- 200524911 藥之簡易性’所以i定劑及膠囊為較佳口服劑量單元，藉以 採用固體醫藥載劑。視情況而定，可藉由標準水性或非水 性技術來塗覆鍵劑。

可藉由壓縮或模製來製備含本發明之組合物之錠劑，視 情況可包含一或多種附加之成份或佐劑。可於適當機器中 藉由壓縮自由流動形態（例如散劑或顆粒）之活性成份來製 備經壓縮之錠劑，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑: 界面活性劑或分散劑或其它該賦形劑混合。此等賦形劑可 為，例如：惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷 酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如’玉米澱粉、或海 藻酸；黏合劑，例如，澱粉、白明膠或阿拉伯膠；及潤滑 劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經塗覆或 其可藉由已知技術塗覆以延遲於胃腸道中之崩解及吸收， 且藉此於一較長時間内提供持續作用。例如，可使用時間 延遲材料，例如單硬脂酸甘油i戈二硬脂酸甘油酯。

於硬白明膠膠囊中，活性成份與惰性固體稀釋劑（例如， 碳_、填酸約或高嶺土）混合。於軟白明膠膠囊中，活性 成份與水或油介質(例如，花生油、液體石壞或橄欖油)混 合。可藉由於適當機器内模製以惰性液體稀釋劑濕潤之經 粉化之化合物而製得模製㈣。每—錠劑較佳含自約⑽ mg至約5 -性成份且每一扁囊劑（㈣㈣或膠囊較佳含自 約〇·〇5 mg至約5 g活性成份。 例如，意欲用於人類口服投藥之調配物可含自約〇·5邮 至5 §活性成份’複合有適當且便利量之載劑材料，其可自 95605.doc 19 200524911 總組合物之約百分之5至約百分之95變化。單位劑型通常包 含自約i mg至約2 §之間之活性成份，通常為乃呵、5〇叫、 100 ^'^-^3〇〇mg.4〇〇mg, 500 mg.6〇〇mg^8〇〇 mg或 1000 mg 〇 製備可將適用於腸胃外投藥之本發明之醫藥組合物製備 成活性化合物於水中之溶液或懸浮液。可包括適當之界面 活性劑，例如，舉例而言，經丙基纖維素。亦可於油中之 丙-%、液體聚乙二醇及其混合物中製備分撒液。此外， 亦可包括防腐劑以防止微生物之有害生長。 適用於注射使用之本發明之醫藥組合物包括無菌水性溶 =分散液。而且，組合物可為用於該等無菌可注射溶液 s分散液之臨時製劑的無菌散劑形態。所有狀況下，最終 主射形態必須為無菌且必須為易於注射之有效流體： ^合物於製造及貯存條件下必須為安l因此，較佳 不受微生物（例如細菌及真菌）之污染。該載劑可為 -(列如)水、乙醇、多元醇(舉例而言，丙 及液體聚乙二醇)、植物油、 丙-知 液介質。 汉八週田此合物之溶劑或分散 如本之醫藥組合物可為適合於局部使用之形態，例 類似氣霧劑、膏狀物、藥膏、洗劑、粉劑或其 之开”t纟夕卜该等組合物可為適合於經皮膚裝置中使用 ::其:用本發明之由㈣ 法來製備。：广:二广鹽級氧化物，藉由習知處理方 乍為一，例’藉由將親水材料與水連同約5« 95605.d〇( -20- 200524911 至約10 wt%之化合物混和來製備膏狀物或藥膏，以製造具 有所需之稠度的膏狀物或藥膏。 』本發明之醫藥组合物可為適用於直腸投藥之形態，其中 該载劑為固體。該混合物較佳形成單位劑型栓劑。適*之 ，劑包括可可油及常用於此項技術中之其它材料。該二全 财猎由τ先將組合物與經軟化或炼化之載劑混和、接著 於模具中冷卻及成形而便利地形成。

除上文提及之载劑成份之外，前述醫藥調配物可適當包 括-或多種額外之載劑成份，例如稀釋劑、緩衝劑、調味 劑1合劑、介面-活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包括 抗-氧化劑）及其類似物。而且’可包括其它佐劑以致使該調 配物與吾人所欲之接受者之血液等渗。包含由式〗所述之化 °物 '或其醫藥上可接受之鹽或N_氧化物之組合物亦可製 備成散劑或液體濃縮物形態。 、士大約為自約0·01 mg至約150 mg每千克體重每天或 者約0.5 mg至約10 g每患者每天之劑量水平適用於上文所 示疾病之治療。例如，可藉由自約〇·〇1至H)〇 mg化合物每 千克體重每天或者約〇.5 mg至約7 §每患者每天之投藥來有 效治療乳腺癌、頭及頸癌、及腸胃癌(例如結腸癌、直腸癌

或胃癌）。 A 才似也可藉由投藥自約0.01至1〇〇 mg該化合物每公斤 _ 體重每天或者約〇.5邮至約7 g每患者每天來有效地治療白、 血病、卵巢癌、支氣管癌、肺癌、及胰腺癌。 可藉由投藥自約〇.〇1至1〇〇 mg該化合物每公斤體重每天 95605.doc -21 - 200524911 或者約〇_5 mg至約7 g每患者每天來有效治療肥大細胞病/ 柱狀細胞白血病、腸胃基質腫瘤（GIST)、小細胞肺癌症 (SCLC)、鼻竇天然殺手細胞/T_細胞淋巴瘤、睪丸癌（精原細 胞瘤）、甲狀腺癌症、惡性黑素瘤、卵巢癌症、腺樣囊性癌 症、急性骨髓性白血病（AML)、乳腺癌症、兒科孓細胞急性 成淋巴細胞白血病、血管肉瘤、未分化大細胞淋巴瘤、子 呂内膜癌症、及前列腺癌症。 八、' 而 ^然’對任何特疋患者之具體劑量水平將依賴於 夕種因子，包括年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投 藥時間、投藥途徑、排泄率、藥物組合及所治療之特定疾 病之嚴重性。 / 本發明之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或Ν-氧化物， 亦可=其它癌症治療化合物聯合投藥。例如，細胞毒素劑 及血管生成抑制劑可為本發明之化合物之有利活性助劑 (C〇-agent)。因此，本發明包括包含由式消代表之化合物或 其醫藥上可接受之鹽或小氧化物、及細胞毒素劑或血管生 成:抑制劑之組合物。各自之量可為單獨治療有效—於此種 兄下/4、加劑效應可克服癌症對單一療法治療之阻抗。 任何試劑之量亦可為低於治療劑量—以最小化反效應，尤 其敏感患者中之反效應。 當然’癌症之治療取決於癌症之類型。例如，肺癌之'、. 療與結腸癌或乳腺癌治療採用之[線療法不同。即使: 肺癌中你J如，第—線療法與第二線療法不同，而第 療法又與第二绩、底、土丁门 、、、 -線療衫同。可以含順社服法治療最新診 95605.doc -22- 200524911 斷之患者。若其失敗，其移向第二線療法，例如紫杉醇 (taXane)。最後，若此失敗，則其可接受酪胺酸激酶EGFR ' 抑制劑作為第三線療法。此外，制度批准方法在國與國之 ' 間不同。因此，接受之治療服法可在國與國之間不同。然 而，本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或沁氧化物， 可與其它此等癌症治療化合物聯合或組合而有利地共同投 蕖此寻其它化合物包括，例如：多種細胞毒素劑（烧基化 劑、DNA拓撲異構酶抑制劑、抗代謝物、微管蛋白黏合劑” 血管生成抑制劑；及不同的其它形態之療法，包括激酶抑 制劑，例如Tarceva、單克隆抗體、及癌症疫苗。可與本發 明之化合物有利地共同投藥之其它此等化合物包括阿黴 素、長春新鹼、順鉑、卡波鉑、健澤（gemcitabine)、及紫杉 醇。因此，本發明之組合物包括根據之化合物或其醫藥 上可接受之鹽或N-氧化物、及抗贅生物劑、抗腫瘤劑、抗 血管生成劑、或化學治療劑。 本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或N_氧化物，亦 馨 可與除癌症療法之外之其它治療化合物聯合而有效地投 藥。例如，有效用於改善不良副作用之治療劑可為本發明 之化合物之有利活性助劑。 I·於完整細胞中C-Kit抑制之檢定 使用H526細胞系（ATCC # CRL_58U)於細胞基阳从檢. 定中測定化合物抑制C-Kit之酪胺酸激酶活性之能力，該細 · 胞系最初自人類小細胞肺癌衍生。該檢定測定化合物阻斷 於H526細胞中内生表現之野生型c.Kit受體蛋白質經配位 95605.doc -23- 200524911 基激勵之酷胺酸攝酸化之能力。在加入幹細胞因子 (SCF)(c-Kit受體酪胺酸激酶之配位基）之前，以不同濃度之 化合物預培養細胞。隨後製備細胞溶菌液，且將c-Kit蛋白 質捕獲於經c-Kit抗體塗覆之96-孔ELIS A板上。隨後藉由定 量僅識別經捕獲之蛋白質内的磷酸化酪胺酸殘基之抗體的 黏合程度來監控受體蛋白質之磷酸酪胺酸含量。所使用之 抗體具有共價連接之報告酶（reporter enzyme)(舉例而言， 辣根過氧化酶，HRP)，從而可藉由適當HPR基質之培養來 定量地測定抗體至經磷酸化c-Kit之黏合。 所用之原料試劑如下： 細胞溶菌緩衝液： 50 mM Tris-HCl，pH 7.4 150 mM NaCl 10%丙三醇 1% Triton(三硝基甲苯）X-100 0.5 mM EDTA 1 /xg/mL亮肽素 1 /xg/mL抑肽酶 1 mM原凱酸鈉 抗c-Kit抗體： 於 50 mM 碳酸氫納中之 0.5 /xg/mL 抗 c-Kit Ab-3(Lab Vision，目錄號#]\48289?1)，pH 9。 ELISA檢定板： 藉由將100 μι抗c-Kit抗體添加至96孔微晶-2板（Dynex， 95605.doc -24- 200524911 目錄號# 7417)之每一孔、繼而於37°C下培養2小時來製備 ELISA檢定板。隨後以300 mL洗滌緩衝液將該等孔洗滌兩 次。 板洗滌緩衝液： 含 0.5% Tween-20之 PBS(PBST) 細胞檢定培養基： 含 0_1%BSA之 RPMI pY20-HRP: PBS 中之 25 ng/mL pY20-HRP(Calbiochem 5 目錄號 # 525320)，含 0.5% Tween-20、5% BSA、1 mM原釩酸鈉 HRP基質： 化學發光偵測試劑（Pieixe，目錄號# 37075) 檢定協議： 藉由離心收集於含10%胎牛血清之RPMI中生長之H526 細胞培養物，以PBS洗滌兩次，且使其懸浮於細胞檢定培養 基中。隨後於100 細胞檢定培養基中以7.5 X 104個細胞每 孔將細胞分佈至V-底96-孔板内。 自10 mM DMSO原料藉由於細胞檢定培養基中稀釋來製 備化合物稀釋液，檢定中之DMSO之最終濃度係0.1%。將 50 mL測試化合物加入化合物培養孔（於〇.1 nM及100 μΜ之 間之濃度下檢定化合物）；將50 含0.1% DMSO之細胞檢 定培養基加入正及負對照孔（control well)中。隨後於37°C以 化合物培養該等細胞3小時。隨後加入SCF(R&D系統，目錄 號#255-SC-010)以激勵Kit受體且誘導其酪胺酸磷酸化。接 95605.doc -25- 200524911 著，將10 ml 1.6/xg/mL之SCF於細胞檢定介質中之溶液加入 除負對照孔之的外所有孔中，且於37°C培養該等細胞額外 15分鐘。在加入冰冷PBS後，以1000 rpm離心該板5分鐘， 藉由抽吸移除培'養基，且藉由於每孔中加入120 冰冷細 胞溶菌緩衝液溶解細胞小球。將該板保持於冰上2〇分鐘且 隨後自每一孔將100 iuL細胞溶菌液轉移至ELISA檢定板之 孔中，且於4°C培養16小時。 於ELISA板中培養細胞溶菌液之後，以3〇〇 gL洗滌緩衝液 洗滌該等孔4次，隨後將1 〇〇叫麟酸酪胺酸偵測抗體 PY20-HRP添加至每一孔中且於室溫下培養該板2小時。隨 後以300 mL洗滌緩衝液洗滌該等孔4次。隨後，將5〇叫化 學發光HRP基質添加至每一孔中以對共軛黏結至該板之抗 磷酸酪胺酸-HRP進行光度定量。 於化合物之存在下所獲得之檢定信號與正及負對照（於 SCF之存在或不存在下、不添加化合物時培養之細胞）之信 唬之對比’使得可在一定範圍之化合物濃度下對c_Kit受體 酪胺酸磷酸化之抑製程度進行測定。將此等抑制值擬合至s 形劑量-回應抑制曲線以測定IC5G值（意即，5〇%地抑制c_Kit 蛋白質之SCF-誘導酪胺酸磷酸化的化合物濃度）。 本發明之實例降低於完整H526細胞中Kit之SCF_誘導酪 胺酸鱗酸化之程度，如於前述檢定中測定之IC5G值低於15 /xM。IC50值較佳低於！ μΜ。ICw值更佳低於ι〇〇 nM之，甚 至更佳為低於30 nM。 實驗 95605.doc -26- 200524911 根據下列程序藉由於下列流程中所 發明之實例。一般熟習此項技術者；之方法來製備本 w 易於選擇適者έί)、、交 刮、溫度、壓力及其它反應條件。相似地， 田 料可經購得或藉由熟習此項技術者而容易地二的起始材 流程1

I

R1

在流程1中，二芳基胺（m)可自硝基苯（I，X==F，帽，叫 :經取代之苯胺（„)之縮合而製得。亦可藉由利㈣⑼調 即之BuchWald.Hartwig_型條件或以Cu⑴權化劑及驗（例 2C03)來達成苯胺（η)之偶合，其中仏，a，〇丁f。 可於酸性條件下使用（例如）在合適的過渡金屬觸媒（飽、 、、釘鎳）之存在下之氫、鐵、鋅或錫，藉由亞硫酸氨鈉 以鼠化錫（II)二水合物來達成ΠΙ之還原以得到苯二胺 (IV)。IV至苯幷㈣⑺之環化可藉由與相應㈣、酸性由 化物馱酐或原甲酸酯（例如，（Me0)3cH)及酸（例如尹酸或 對罗苯&酸）之反應來達成。於用於還原III之特定條件下 (例如’甲酸中之鐵粉末），可於-:¾•财達成至苯幷味哇V 之轉化。亦可藉由將原歹酸三f酯包含入含III之氫化混合 物中實現直接至\^之轉化。 95605.doc •27- 200524911 下文流程2展示N-芳基苯幷咪唑（V)之形成亦可藉由略述 之方法來完成，藉此可於如dm. C/zem.夕<9(：.，（2000)，/22, 7600中所揭示之經Pd(0)調節條件下將Ν1!!苯幷咪唑（VIII) 芳基化。可自醯基苯胺（VII)與酸（例如但不限於：乙酸、對 甲苯磺酸、氳氯酸、硫酸或磷酸）之環化來製得苯幷咪唑 (VIII)。而可於熟習此項技術者已知之偶合劑（例如但不限 於 EDC、DCC、HOAt、HOBt、HATU、TBTU、或 CDI，包 括此等溶液相試劑之固體負載型式）之存在下藉由鄰苯二 胺與酸性鹵化物或酸酐或與羧酸之反應製備苯胺（VII)。其 中R3=H，可藉由VI與曱酸烷基酯（舉例而言，甲酸甲酯）之 曱醯化來製備例如VII之化合物。於所述之方法中，VI至VII 之轉化亦可導致部分或完全轉化至VIII。 流程2

官能度R1及R2，可藉由起始材料之適當選擇（舉例而言， 類型I、II、VI及IX)而包括入目標分子。當最終官能度非 直接藉由此方法獲得，或當於隨後化學反應中犧牲該官能 度以建立最終分子時，可使用替代官能度，且藉由熟習此 項技術者易於確定之方法且於熟習此項技術者易於確定之 95605.doc -28- 200524911 序列中之點處隨後將其轉變為最終所需官能度。例如，該 等轉變之非窮舉性清單包括以下轉化：OMe— OH(BBr3)、 NH2^ Cl(NaN02? CuCl)、Br—CN(Pd2(dba)3、Zn(CN)2、 DPPF) 、 Me— C〇2H(KMn04) 、 C02H— C02Me(MeOH， H2S04) 、 OHaO烷基（烷基鹵化物、鹼）、 C02H—CONR’R’，（EDC、HOAt、DIPEA、HNR 丨 R，，）、 Br— C〇2Me(Pd2(dba)3 、 DPPF 、 CO(g) 、 MeOH)、 Br— CC^HOBuLi、C02)、Ar-H— Ar-Br(NBS)、CN— C02H(濃 H2S04)、Br—NR，R，，（Pd2(dba)3、DPPF、HNR，R，，）。該官能 度併入至目標分子之代表性實例展示於下列流程3及4。 流程3

3-氟苯胺與4-氟-3-硝基苯甲酸之縮合藉由於乙醇中加熱 而發生以得到X，其可藉由在乙醇中於10% Pd/C上催化氫化 而還原以得到苯二胺（XI)。藉由與過量三甲基原甲酸酯加 熱達成XI至苯幷咪唑（XII)之環化。經EDC/DMAP調節之與 3-胺基-5-苯基吡唑之偶合得到目標醯胺XIII。或者，苯幷 咪唑羧酸（XII)可藉由於亞硫醯二氯中加熱且隨後於吡啶中 95605.doc -29- 200524911 使經分離之物質與吡唑胺反應而轉化至其酸性氯化物。 流程4

當胺基吡唑非為可購得時，其可藉由多種途徑（例如，於 前述流程4中所示）而容易地製備。於酸中使經取代之苯曱 醯乙腈與第三丁基鹽酸肼環化以得到良好產率之1 -第三丁 基-3-芳基-5-胺基吼唑（XVI)。隨後此等可與自如上述XII 衍生之苯幷咪唑羧酸氯化物偶合以提供醯胺XIV。隨後於 處於回流之曱酸中執行第三丁基之分解以得吡唑醯胺XV。 定義· EDC=乙基二甲基胺基丙基碳化二酿亞胺氮氣化 物，HOAt=l-羥基氮雜苯幷三唑，HOBt=l-羥基苯幷三唑， CDI=1，1’-羰基二咪唑，TBTU=0-苯幷三唑-N，N，N’，N’-四甲基 脲四氟硼酸鹽，HATU=氮雜苯幷三唑基-Ν，Ν，Ν，，Ν’，-四曱基 脲六氟磷酸鹽，DIPEA=二異丙基乙胺，ΤΕΑ=三乙胺， DMF=N，N-二甲基曱醯胺，ΝΜΡ=Ν-曱基吡咯烷酮，DCM = 二氯曱烷，DMAP=4·二甲基胺基吡啶，TFA=三氟乙酸， Boc=t丁氧基羰基，Fmoc=芴基甲氧基羰基，DMSO=二甲亞 砜，0Ms = 0S02Me，0Ts=0S02-(4-Me)Ph，0Tf=0S02CF3， DPPF=Pd2(dba)3 ， NBS=N-漠 白酉i 亞胺，HCl(aq)=含水氮 氣酸，DMA=N，N-二曱基乙醯胺，MeOH=甲醇，EtOH=乙醇， 95605.doc -30- 200524911

EtOAc=乙酸乙酯，DCM=二氯甲烷，THF =四氫呋喃，HOAc= 乙酸’ DMF=N，N-二甲基甲醯胺，HPLC=高效液相層析， 實例B1 氟笨基）-N-[3(5)-苯基吼唑-5(3)-基]-1H-苯幷咪唑 -5-羧醯胺 a) 於氬氣下將15 mL乙醇中之3-氟-2-硝基苯甲酸（4.0 g， 21·6 mmol)與3-氟苯胺（4.8 g，43·2 mmol)於回流下攪拌5小 時，導致橙色沈澱物之形成。12小時後，將異類反應混合 物傾瀉入50 mL之IN HC1(水溶液）中且以1〇〇 mL水稀釋。擾 拌該溶液20分鐘，隨後過濾沈澱物以產生4_(3_氟苯基胺 基）-3-硝基苯甲酸：4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 10.14(s， 1H)? 8.68(s? 1H)5 7.90(d? J=1.8 Hz3 1H)5 7.26(d, J= 8.8 Hz5 2H)，7.04(d，/= 8·8 Hz，2H)，6.97(d, /= 6·0 Hz，1H)，6.76(s， 2H); MS(ES + ): m/z 289[MH+]。 b) 向THF( 100 mL)中之4-(3 -氟苯基胺基）-3-硝基苯甲酸 (5.57 g，20·1 mmol)之溶液中饋入 10% Pd/C(500 mg)填充且 抽空反應燒瓶且隨後三次饋入H2(g)。強烈攪拌該混合物j 2 小時，隨後經由矽藻土過濾且於真空中濃縮該濾液以得到 作為灰白色固體之3-胺基-4_(3_氟苯基胺基）苯甲酸：ιΗ NMR(400 MHz，DMSO-d6)3 7.63(s，1H)，7.34(d，《/= 2.0 Hz， 1H)，7.19,7.13(m，2H)，7.08(d，/= 8.4 Hz，1H)，6.70(d， 8.0 Hz，1H)，6.60(d，11·6 Hz，1H)，6.54(t，8.4 Hz，1H)， 5.02(b，1H); MS (ES+): m/z 247 [MH+] 〇 c) 向曱酸（4〇 mL)中之3 -胺基-4-(3 -氟苯基胺基）苯曱酸 95605.doc 31 200524911 (4.96 g，20.1 mmol)溶液饋入三甲基原甲酸酯（2·4 mL，22.0 mmol)且於回流下3小時，隨後使混合物冷卻至室溫且攪拌 12小時。隨後將反應混合物傾瀉入150 mL H20中且攪拌20 分鐘得到沉澱物，藉由過濾分離以得到作為灰白色固體之 1-(3_氟苯基）-1Η-苯幷咪唑-5-羧酸：4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)3 12.88(s，1H)，8.73(s，1H)，8·32 (s5 1H)，7.95(d， =8.5 Hz，1H)，7.75-7.66(m，3H)，7.59(d，/= 8.0 Hz，2H)， 7.38(t，《/= 8.8 Hz，1H); MS(ES+): m/z 257 [MH+]。 d)將DMF(4 mL)中之1-(3-氟苯基）-1Η-苯幷咪唑_5-羧酸 (200 mg，0.78 mmol)溶液以 EDC(227 mg，1.18 mmol)及 DMAP(9 mg，0·07 mmol)處理且攪拌混合物10分鐘，繼而加入 3(5)-胺基-5(3)-苯基吼嗤（267 mg，1.68 mmol)。搅拌混合物隔 夜，繼而藉由過濾分離時間產物且以甲酵（3x5 mL)洗滌濾餅 以得到標題化合物： 1 H)，7.48-7.35(m，4 H)，7.61(d，J= 8·0 Ηζ，1 H)，7.78-7.69(m，5 Η)，8.06(d，/= 8.4 Ηζ，1 Η)，8.53(s，1Η)，8.73(s，1Η)，10.93(s， 1H)，13.21(s，1H)· MS (ES+): m/z 398(100)[MH+]。 根據實例B1之製備中所使用之程序、利用適當地合適之 經取代之苯胺置換自部分（a)之3-氟苯胺且以經取代之胺置 換如部分（d)中所用之3(5)-胺基-5(3)-苯基呢唑，從而製備 下列化合物。 實例B2 1-(3-氟苯基）-7V-[3(5H4-氣苯基）扯唑-5(3)-基]-1H-苯幷 咪唑-5-羧醯胺。MS(ES+):m/z 432[MH+]。 95605.doc -32- 200524911 實例B3 1-(3-氟苯基）-，[3(5)-势甲苯基叱唑-5(3)-基苯幷咪 口坐-5-叛胺。MS(ES+):m/z 412[MH+]。 實例B4 1-(3-氟苯基曱基-3-苯基吼唑-5-基）-1丑-苯幷咪唑 -5-羧醯胺。MS(ES+):m/z 412[MH+]。 實例B5 1-(4-甲氧基苯基）-^(3(5)-苯基吼唑-5(3)-基）-1//-苯幷咪 口坐-5-魏酿胺。MS(ES+): m/z 409·0[ΜΗ+] 〇 實例Β6 1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-#-(3(5)-苯基吼唑-5(3)-基）-17/-苯幷咪唑-5-羧醯胺。MS(ES+):m/z 478.0 [MH+]。 實例B7 1_(3,5_二甲氧基苯基）-7V-(3(5)-苯基呢唑-5(3)-基）-1丹_苯 幷咪唑-5-羧醯胺。MS(ES+): m/z 440·1[ΜΗ+] 〇 實例Β8 1-(3 -異丙氧基苯基）-TV-(3 (5)-苯基吼嗤-5 (3)-基苯幷 咪唑-5-羧醯胺。MS(ES+): m/z 43 7·9[ΜΗ+]。 實例Β9 卜(4-溴苯基）-1^-(3(5)-苯基吨嗤-5(3)-基）-1丹-苯幷味17坐_5-羧醯胺。MS(ES+): m/z 459·9[ΜΗ+]。 吡唑形成之通用程序：在密封管中於氬氣下於9〇。〇下撥 摔4-甲乳基本曱酿基乙猜（50〇1118，2_85 111111〇1)、第二丁基月片 氫氯化物（3 91 mg，3.14 mmol)、及催化性對甲苯石黃酸之乙醇 95605.doc -33- 200524911 溶液（3 mL)。濃縮反應且將殘餘物隔離於EtOAc及飽和 NaHC〇3之間。以鹽水洗滌有機層、以Na2S04乾燥、過濾且 於真空中濃縮。於矽膠上以己烷中10-3 0%梯度之EtOAc層 析殘餘物，產生2-第三-丁基-5-(4-曱氧基苯基）-2H-吡唑-3-基胺：4 NMR(400 MHz，CDC13)3 1.70(s，9H)，3.58(br.s， 2H)，3.84(s，3H)，5.85(s，1H)，6.91(d，/= 8.8 Hz，2H)， 7.69(d5 J= 8.8 Hz, 2H); MS(ES+): m/z 246 [MH+]5 m/z 190 [M-t基]。 使用此程序’亦可合成下列之u比嗤衍生物。 2-第三-丁基_5-(4-三氟甲基苯基）_2H-吡唑-3-基胺：白色 固體；MS(ES+): 228[M-，丁 基]。 2 -第三-丁基-5-臂曱苯基比π坐基胺：白色固體； MS(ES+): m/z 174[M」丁基;| 〇 2-弟二-丁基-5_(3-敦苯基）-2H-吼唾-3-基胺：棕色； MS(ES+): m/z 177[M-’丁 基]。 2-第三-丁基-5-(4-異丙氧基苯基）_2H_吡唑-3_基胺：透明 薄片；MS(ES+): m/z 218[M-’丁 基]。 2-第二-丁基-5-(3-氯苯）-2H-吡唑-3-基胺：棕色玻璃狀固 體；MS(ES + ): m/z 194[M_’丁 基]。 偶合胺基吡唑（前述）至苯幷咪唑核之亞硫醯氣程序··將 1-(3-氟苯基）指-苯幷咪嗤_5_叛酸（1〇〇 mg, 〇39麵〇1)溶解 於亞硫醯氯（1.5 mL)中且於5〇。(：下攪拌丨小時。藉由旋轉蒸 發移除亞硫醯氣且將殘餘物溶解於吡啶（2mL)。加入吡啶（1 mL)中之3-胺基-2-第三_丁基_5_(3_氣苯基）〇比唾且授摔反應 95605.doc •34- 200524911 隔夜。濃縮反應且將殘餘物隔離KEt〇Ac&水之間。以水、 飽和NaHC〇3,、鹽水洗滌有機層，以Na2S〇4乾燥，過濾且 於真空中乾燥至棕色油。於矽膠上以ChCi3中之1% Me〇H 層析殘餘物。組合該等部份、濃縮且自Et0H/己烷中結晶殘 餘物，以得到N-[2-第三-丁基_5_(3_氟苯基）·2Η_吡唑_3_基] 1-(3-氟苯基）_ΐΗ·苯幷咪唑·5_羧醯胺：1h NMR(400 ΜΗζ， CDC13)5 1.79(s，9Η)，6.84(s，1Η)，6.97-7.01(m，1Η)， 7.25-7.39(m，4H)，7.57-7.65(m，3H)，7.72(d，8.4 Hz，1H)， 8.08(dd5 J = 8.8 Hz? J= 1.6 Hz3 1H)? 8.16(s5 1H)? 8.20(s? 1H)，8.46(s，1H); MS(ES+): m/z 472 [MH+]，m/z 416[M:丁 基]。 根據上述程序製備下列化合物。 N-[2-第三-丁基-5-(4-甲氧基苯基pH-吼唑-3-基]1-(3•氟 苯基）·1Η_苯幷咪唑-5·羧醯胺：白色固體；mS(ES+): m/z 484[MH+]，m/z 428[M-'丁 基]。 >1-[2-第三-丁基-5-(4_三氟曱基苯基）-21^11比唑-3_基]1_(3-氟苯基）-1Η-苯幷咪唑-5-羧醯胺：白色固體；MS(ES+):m/z 522 [MH+]，m/z 566[M_'丁 基]。 N-(2-弟二-丁基曱本基坐-3 -基）1-(3 -敦苯 基）-1Η-苯幷咪唑-5-羧醯胺：白色固體；MS(ES+): m/z 468 [MH+]，m/z 412 [Μ-'丁 基]。 Ν-[2-第三-丁基-5-(4_異丙氧基苯基比唑-3-基]1-(3-氟苯基）-1Η-苯幷咪唑-5-羧醯胺：白色固體；MS(ES + ): m/z 512[MH+]， ’万 /z 4 5 6 [ IV! - 丁 基]。 95605.doc -35- 200524911 第三丁基分解之通用程序：將N—(2-第三-丁基席曱苯 基_2H_U比唑_3·基）1(3-氟苯基）-1Η-苯幷咪唑-5-羧醯胺（110 mg，0.235 mmol)溶解於甲酸（3 mL)中，且於回流下攪拌混 合物30分鐘。隨後蒸發掉溶劑且以chC13及Et20追蹤（chase) 且以MeOH研磨殘餘物。濾出所得沈澱物且以Me〇H及 CHCI3洗條以得到N-(5 -間甲苯基-2m峻-3-基）1-(3 -氟苯 基）-1Η-苯幷咪唾-5-羧醯胺：4 NMR(400 MHz，CDC13)5 2.55(s，3H)，7.05(br.s，1H)，7.18(br.d，/= 8.4 Hz，1H)， 7.33-7.43(m5 2H)? 7.57(br.d5 J= 7.6 Hz5 1H)5 7.62(br.d5 J= 8.0 Hz，2H)，7.70-7.74(m，2H)，7.78(d，8.4 Hz，1H)， 8.07(dd, J= 8.0 Hz5 2.0 Hz? 1H)5 8.54(s5 1H)? 8.75(s5 1H); MS(ES+): m/z 412[MH+] 〇 N-[5-(4-甲氧基苯基）-2H^比唑-3-基]1-(3-氟苯基）-lH-苯 幷咪唑-5-羧醯胺：白色固體；MS(ES + ): m/z 428[MH+]。 N-[5-(4-三氟甲基苯基比唑-3-基]1-(3-氟苯基）-1Η-苯幷咪唑-5-羧醯胺：白色固體；MS(ES + ): 772/z 466 [MH+]。 N-[5-(3-氟苯基）-2H-u比唑-3-基]1-(3-氟苯基）-1Η-苯幷咪 唑-5-羧醯胺：白色固體；MS(ES + ): m/z 416 [MH+]。 N-[5-(4-異丙氧基苯基）-2H-吼唑-3-基]1-(3-氟苯基）-1Η_ 苯幷咪唑-5-羧醯胺：白色固體；MS(ES+):m/z 456 [MH+]。 95605.doc -36 -

Claims (1)

1. 200524911 十、申請專利範圍： 1. 一種由式（I)代表之化合物

   (!) 或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物，其中 Rl 1為F、C卜C〇_8焼基、CG.8烧氧基、或-n(C〇_8娱;基）（c〇 烷基）； R5 1為苯基’視情況經1 _5個獨立之鹵素、-NR34R35、 -NR34COR35、-nr34c(o)or35、-nr34so2r35、_〇r34、 -SR34、_S02R34、_so2nr34r35、_C(0)OR34、_C02H、 -CONR34R35、C〇_8烧基、C2-8浠基、C2_8快基、CN、CF3、 N〇2、氧代基、環基或雜環基取代基所取代； R52為鹵素、CF3、-CN、C〇_8烷基、C"烷氧基、-COOH、 或-N(CG_8烧基）（C〇_8烧基）； X為環基或雜環基，視情況經1_4個獨立之F、Cl、CF3、 -CN、C〇_8 烧基、C〇-8 烷氧基、-C00H、4_N(C〇_8 烷基）（C〇_8 烷基）取代基所取代； R34及R35獨立地為視情況經雜環基或〇H取代基所取代 之cG.8烧基；-cG_8烷基_C3 8環烷基、cf3、-CV8烷基-〇-C0_8 烧基、-Cq·8烧基-n(cg_8烷基）（CG_8烷基）、-Cg_8烷基 -S(0)G-2-C()_8烧基；或視情況經cG 8烷基、環基或經取代之 95605.doc 200524911 2. 3. 4. 5. 環基取代基所取代之雜環基。 如請求項1之化合物，或 物，其中可接受之鹽或N_氧化 為視凊況經取代之環基。 如請求項2之化合物， ^ 次其*樂上可接受之鹽或N-氧化 柳具中X為視情況經取代之苯美。 :種組合物’其包含如請求項^化合物、或其醫藥上可 接文之鹽或N-氧化物、及—醫藥上可接受之載劑。 一種組合物’纟包含如請求項1之化合物、或其醫藥上可 接受之鹽或N-氧化物；及 -抗贅生物劑、抗腫瘤劑、抗血管生成劑、或化學治 療劑。 6. —種組合物，其包含如請求項丨之化合物、或其醫藥上可 接文之鹽或N-氧化物、及—細胞毒素癌症治療劑。 7. 一種組合物，其包含如請求項丨之化合物、或其醫藥上可 接叉之鹽或N-氧化物、及一血管生成抑制癌症治療劑。 8· —種由下列各物組成之化合物， 1-(3 -氟苯基）-’[3(5)·苯基η比唑-5(3)·基]·ι//_苯幷味唑 -5-羧醯胺； 1-(3 -氟苯基）_A^[3(5)-(4-氣苯基）σ比峻-5(3)-基]-1//-苯幷 咪唑-5-羧醯胺； 1-(3-氟苯基）-，[3(5)-對-甲苯基吼唑-5(3)-基]-1丹-苯幷 咪唑-5-羧醯胺； 1_(3 -氟苯基曱基笨基基）-1//-笨幷π米u坐 -5-綾醯胺； 95605.doc 200524911 1-(心甲氧基苯基）1-(3(5)-苯基啦唑-5(3)-基Phi# 咪唑-5-羧醯胺； 卜[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]_|(3(5)_苯基％唾 •5(3) -基）-Ι/f-苯幷味唾-5-魏醯胺； 1-(3,5-二甲氧基苯基）_#-(3(5)-苯基。比唑_5(3)_基）说 苯幷咪唑-5-羧醯胺； 1·(3-異丙氧基苯基）-ΛΓ_(3(5)-苯基吼唑_5(3)_基）·〗及笨 幷咪唑-5-羧醯胺； 1-(4_溴苯基）—尽(3(5)-苯基吼唑-5(3)_基）_1//·苯幷口米X -5 -緩酿胺； 或其醫藥上可接受之鹽、或其Ν-氧化物。 9· 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 一種治療過度增生性病症之方法 之如凊求項1之化合物之步驟。 其包含投予一有效量 如請求項9之方法，其進一步包含投予一抗贅生物劑 腫瘤劑、抗血管生成劑、或化學治療劑之步驟。 如請求項9之方法，其中該過度增生性病症為乳腺癌 癌、或頤癌。 ^ 、抗 、頭 如：求項9之方法，其中該過度增生性病症為腸胃癌。 如：求項9之方法，其中該過度增生性病症係白血病。 ::青求項9之方法’其中該過度增生性病症為卵巢癌、支 &管癌、肺癌或胰腺癌。 如請求項9之方法 或結腸癌。 其中-亥過度增生性病症為小細胞肺癌 如請衣 項9之方法 其中該過度增生性病症為鼻f天然殺 95605.doc 200524911 手細胞/T-細胞淋巴瘤、睪丸癌（精原細胞瘤） 症、惡性黑素瘤、腺樣囊性癌症、血管肉瘤 細胞淋巴瘤、子宮内膜癌症、或前列腺癌症。 甲狀腺癌 未分化大 95605.doc 200524911 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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