MXPA06002017A - Pirazolil-amidil-bencimidazolilo n-sustituidos, ibnhibidores de c-kit. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos representados por la formula (I) (ver formula (I)): o una sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo, que son utiles en el tratamiento de cancer.

Description

PIRAZOLIL-A IDIL-BENCIMIDAZOLILO N-SUSTÍTUIDOS, INHIBIDORES DE C-KIT ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos pirazolil-amidil-bencimidazolilo N-sustituidos. En particular, la presente invención se dirige a compuestos pirazolil-amidil-bencimidazolilo N-sustituidos que son inhibidores del protooncogen c-Kit (también conocido como KIT, CD-117, receptor de factor de célula troncal, receptor de factor de crecimiento de mastocito). Se considera que el protooncogen c-Kit es importante en embriogénesis, melanogénesis, hematopoyesis y en las patogénesis de mastocitosis, tumores gastrointestinales y otros tumores sólidos así como en ciertas leucemias que incluyen AML. En consecuencia, sería deseable desarrollar compuestos novedosos que son inhibidores del receptor c-Kit. Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para trastornos hiperproliferativos (cáncer) utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Dicho mecanismo de operación de los compuestos van a ser tóxicos para las células, particularmente para células tumorales que se dividen rápidamente. Así, su toxicidad amplia puede ser un problema para el paciente sujeto. No obstante, se han explorado otros enfoques para agentes anticancerígenos que actúan de modo diferente a la inhibición de síntesis de ADN para tratar de mejorar la selectividad de la acción anticancerígena y de esta manera reducir los efectos secundarios adversos. Se sabe que una célula se puede volver cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogen (es decir, un gen el cual, cuando se activa, lleva a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican para proteínas que son proteínas tirosinas cinasas aberrantes capaces de provocar transformación de las células. Mediante una ruta diferente, la sobreexpresión de la tirosina cinasa protooncogénica normal también puede resultar en trastornos proliferativos, lo que algunas veces resulta en un fenotipo maligno (canceroso). De manera alternativa, la expresión conjunta del receptor tirosina cinasa y su ligando asociado dentro del mismo tipo de célula también lleva a la transformación maligna. Los receptores de tirosinas cinasas son enzimas grandes las cuales abarcan a la membrana celular y poseen: i) un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como ligando KiT (también conocido como factor de células troncales (SCF), factor de Steel (SLF) o factor de crecimiento de mastocitos (MGF)), ii) dominio transmembranal, y iii) una porción intracelular la cual funciona como una cinasa para fosforilar residuos tirosina específicos en proteína. La unión del ligando KIT con tirosina cinasa KIT resulta en una homodimerización del receptor, la activación de la actividad de la tirosina cinasa KIT y la forsforilación subsecuente de una diversidad de sustratos proteínicos, muchos de los cuales son efectores de transducción de señal intracelular. Estos eventos pueden llevar a una proliferación celular mejorada para promover una supervivencia celular mejorada. Con algunas cinasas receptoras, también puede producirse heterodimerización del receptor. Se sabe que dichas cinasas con frecuencia se expresan de manera aberrante en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cánceres de cabeza y cuello, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia y cáncer de ovario, bronquial, pulmonar o pancreático. La expresión de cinasa KIT se ha documentado en una amplia variedad de cánceres humanos tales como mastocitosis/leucemia de mastocitos, tumores estromales gastrointestinales (GIST) y carcinoma de células pequeñas de pulmón (SCLC), el linfoma de células citolíticas naturales/linfocitos T sinonasales, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma de ovario, carcinoma quístico adenoide, leucemia mielógena aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T pediátrica, angiosarcoma, linfoma de células grandes anaplásicas, carcinoma endometrial y carcinoma de próstata. La actividad de cinasa de KIT se ha relacionado con la fisiopatología de varios de estos tumores, así como de tumores adicionales, que incluyen carcinoma de mama, SCLC, GIST, tumores de células germinales, leucemia de mastocitos, neuroblastoma, AML, melanoma y carcinoma de ovario.

Se han informado de varios mecanismos de activación de KIT en células tumorales que incluyen mutaciones activantes, activación autocrina y paracrina de la cinasa receptora por su ligando, pérdida de actividad de la proteína-tirosina fosfatasa y activación cruzada por otras cinasas. Los mecanismos transformantes iniciados por las mutaciones activantes se considera que incluyen formación de dímeros y actividad intrínseca aumentada del dominio cinasa, ambos los cuales resultan en activación de cinasa independiente de ligando constitutivo y posiblemente especificidad alterada del sustrato. Se han asociado más de 30 mutaciones activantes de la proteína KIT con tumores altamente malignos en humanos. En consecuencia, se ha reconocido que los inhibidores de los receptores de tirosinas cinasas son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamífero. Por ejemplo, recientemente se aprobó por la U.S. Food and Drug Administration a GleevecMR (también conocido como mesilato de imatinib o STI571), un inhibidor de 2-fenilpirimidina tirosina cinasa que inhibe la actividad cinasa del producto del gen de fusión BCR-ABL, para el tratamiento de C L Además de inhibir a la BCR-ABL cinasa, Gleevec R también inhibe a la KIT cinasa y a la cinasa de receptor de PDGF, aunque no es tan eficaz contra todas las isoformas mutantes de la KIT cinasa. El crecimiento estimulado por ligando de KIT de células de leucemia humanas M07e se inhibe por GleevecMR, el cual también Induce apoptosis bajo estas condiciones. En contraste, el crecimiento de células de leucemia humanas M07e estimulado por GM-CSF no es alterado por GleevecMR.

Además, en estudios clínicos recientes utilizando Gleevec para tratar pacientes con GIST, una enfermedad en la cual está involucrada KIT cinasa en la transformación de las células, muchos de los pacientes mostraron una mejoría notable. Estas investigaciones demuestran la manera en que los inhibidores de KIT cinasa pueden tratar tumores cuyo crecimiento depende de la actividad de KIT cinasa. Otros inhibidores de cinasa muestran incluso una selectividad mayor de cinasa. Por ejemplo, el compuesto 4-anilinoquinazolina TarcevaMR inhibe únicamente al receptor EGF de cinasa con alta potencia, aunque puede inhibir la transducción de señal de otros receptores de cinasa, probablemente en virtud del hecho de que estos receptores se heterodimerizan con el receptor EGF. Aunque los compuestos anticancerígenos tales como los descritos en lo anterior contribuyen de manera significativa a la técnica, existe una necesidad continua por sustancias farmacéuticas anticancerígenas y puede ser deseable desarrollar compuestos nuevos con una mejor selectividad o potencia o con toxicidad o efectos secundarios de toxicidad reducida. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,990,146 y 6,218,388 describen bencimidazoles para inhibir la proliferación celular mediada por la proteína tirosina cinasa. La patente de E.U.A. No. 6,348,032 describe un método para inhibir células neoplásicas con derivados de bencimidazol. La publicación de patente internacional No. WO 01/21634 describe derivados de bencimidazol y bibliotecas de combinación de las mismas. La publicación de patente internacional No. WO 01/57020 describe inhibidores de indol y bencimidazol de factor Xa. La publicación de patente internacional No. WO 00/15222 describe inhibidores de piridina fusionados de cGMP fosfodiesterasa. La publicación de patente internacional No. WO 01/12600 describe inhibidores de factor Xa. La publicación de patente internacional No. WO 97/12613 describe un método para tratar y evitar inflamación y aterosclerosis. La patente de E.U.A. No. 6,316,474 describe 2-bencil y 2-heteroarilbencimidazol antagonistas de NMDA/NR2b. La patente de E.U.A. No. 6,479,508 describe inhibidores de polimerasa viral. La patente de E.U.A. No. 6,444,617 describe derivados de diamida de ácido dicarboxílico fusionado con heterociclo o sales de los mismos, como herbicida y usos de los mismos. La patente de E.U.A. No. 6,087,380, 6,414,008 y 6,469,039 describe heterociclos bicíclicos disustituidos. La patente de E.U.A. No. 5,118,688 describe derivados de tetrahidropiridonquinolona. La patente de E.U.A. No. 4,975,435 describe ciertos derivados de 1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1-ona-9-amino-2,3-dihidro útiles para tratar ansiedad. La patente de E.U.A. No. 6,548,524 describe ácidos heteroarilhidroxámicos bicíclicos orto-sulfonamido. La patente de E.U.A. No. 6,348,474 describe compuestos sulfonamida. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,972,980 y 6,001 ,866 describen un método para tratar y evitar inflamación y aterosclerosis. La patente de E.U.A. No. 5,8 4,651 describe diéteres de catecol e inhibidores selectivos de PDEIV. La patente de E.U.A. No. 6,329,383 describe compuestos de ácido 2-amino-5- pirimidinacético. La patente de E.U.A. No. 5,688,809 describe derivados de 5- heteroarilindol. La solicitud de patente europea No. EP 0 846 689 describe compuestos bencimidazoí. La publicación de patente internacional No. WO 00/59888 describe N-bencimidazolilmetil- y N-indolilmetil-benzamidas y su uso como moduladores de CRF. La publicación de patente internacional No. WO 02/069965 describe derivados de bencimidazoí como agentes terapéuticos. La publicación de patente internacional No. WO 02/030886 describe inhibidores heterocíclicos de angiogénesis. La patente de E.U.A. No. 6,162,804 describe inhibidores de tirosina cinasa. La patente de E.U.A. No. 6,465,484 describe inhibidores de angiogénesis. La publicación de patente internacional No. WO 00/12089 describe inhibidores novedosos de angiogénesis. La publicación de patente alemana No. DE 2244908 describe membranas poliméricas permeables selectivamente. La solicitud de patente europea No. EP 0 706 795 describe compuestos de catecol diéter como inhibidores de liberación de TNF. La publicación de patente internacional No. WO 02/076960 describe un proceso mediado por metal de transición. La publicación de patente internacional No. WO 02/059118 describe un proceso para la N-(oxialquilacíón) de carboxamidas. La publicación de patente internacional No. WO 02/04425 describe inhibidores de polimerasa viral. La publicación de patente internacional No. WO 02/083143 describe antagonistas de CXCR3. La publicación de patente internacional No. WO 01/57019 describe indolonas y bencimidazolonas inhibidoras de factor Xa. La solicitud de patente europea No. EP 1 085 372 describe material fotográfico que tiene reproducción mejorada de color. La publicación de patente internacional No. WO 01/14342 describe derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo. La publicación de patente internacional No. WO 00/76501 describe antagonistas receptores de IL-8. tanto, es deseable desarrollar compuestos que presenten inhibición de Kit con el fin de tratar trastornos oncológicos. Además, tales compuestos pueden ser activos en otras cinasas tales como, por ejemplo, GIST, FLT3, R-PTK hematopoyéticas, PDGFR-3 o KDR para agregar eficacia en leucemias de mastocitos, cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC), mastocitosis, leucemias, trastornos mielodisplásicos o enfermedades dependientes angiogénicas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proporcionan compuestos representados por la fórmula (I): (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, que son útiles en el tratamiento de tumores.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I) (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es F, Cl, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 0 a 8 átomos de carbono o -N(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)-(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono); R51 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes de halógeno, -NR34R35, -NR34COR35, -NR34C(0)OR35, -NR34S02R35, -OR34, -SR34, -S02R34, -S02NR34R35, -C(0)OR34, -C02H, -CONR34R35, alquilo de 0 á 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, CN, CF3, N02, oxo, ciclilo o heterociclilo; R52 es halógeno, CF3, -CN, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 0 a 8 átomos de carbono, -COOH o -N(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono); X es un grupo ciclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, CF3, -CN, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 0 a 8 átomos de carbono, -COOH o -N-(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono); R34 y R35 son independientemente alquilo de 0 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un sustituyente heterociclilo u OH; un sustituyente -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, CF3, -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-O-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-N-(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono), -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-S(O)o-2-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono; o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, ciclilo o ciclilo sustituido. En un aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula I, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es ciclilo opcionalmente sustituido y las otras variables son como se describe en lo anterior para la fórmula (I): En una modalidad del aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (l) o una sal o N- óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es fenilo opcionalmente sustituido y las otras variables son como se describe en lo anterior para la fórmula (I). En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es heterociclilo opcionalmente sustituido y las otras variables son como se describe en lo anterior para la fórmula (I). Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "alquilo" así como otros grupos que tienen el prefijo "ale" tales como por ejemplo, alcoxi, alcanilo, alquenilo, alquinilo y similares, significan cadenas de carbono las cuales pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. Los términos "alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que tienen por lo menos un enlace carbono-carbono insaturado. Como se utiliza en la presente, "alquilo de 0 a 4 átomos de carbono" se utiliza para significar un alquilo que tiene 0-4 carbonos, es decir, 0, 1 , 2, 3 0 4 carbonos en una configuración lineal o ramificada. Un alquilo que no tiene carbonos es hidrógeno cuando el alquilo es un grupo terminal. Un alquilo que no tiene carbonos es un enlace directo cuando el alquilo es un grupo enlazante (de conexión). Los términos "cicloalquilo", "anillo carbocíclico", "cíclico" o "cielito", significa un anillo monocíclico o policíclico de 3 a 10 miembros aromático, parcialmente aromático o no aromático que no contiene heteroátomos y que incluye carbociclos saturados monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos así como sistemas fusionados y de conexión. Tales sistemas de anillos fusionados pueden incluir un anillo que está parcial o completamente insaturado, tal como un anillo de benceno para formar sistemas de anillo fusionado tal como carbociclos benzofusionados. Cicloalquilo incluye dichos sistemas de anillo fusionado como sistemas de anillo espirofusionado. Los ejemplos de anillos cicloalquilo y carbocíclicos incluyen cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutiio, ciclopentilo, ciciohexilo y decahídronaftaleno, adamantano, indanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares. El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. El término "carbamoilo" a menos que se describe de otra manera específicamente significa -C(0)-NH- o -NH-C(O)-. El término "arilo" es bien conocido por los químicos. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo. El término "hetarilo" es bien conocido por los químicos. El término incluye anillos heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contienen 1-4 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno en el cual el oxígeno y el azufre no están cercanos entre sí. Los ejemplos de tales anillos heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxazodiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. El término "hetarilo" incluye anillos hetarilo con sistemas de anillo carbocíclico fusionado que están insaturados parcial o completamente tales como un anillo benceno, para formar un hetarilo benzofusionado. Por ejemplo, están bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, quinoxalina y similares. A menos que se indique de otra manera, los términos "anillo heterocíclico", "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" son equivalentes y se definen para un cíclico pero también contienen uno o más átomos que se seleccionan independientemente de N, O y S (y los N y S óxidos), con la condición de que dichos derivados presenten valencias apropiadas y estables y excluyen porciones que contienen enlaces 0-0, S(0)n-S(O)n, S(O)n-O en donde n = 0-2. Los términos incluyen anillos saturados de 4-8 miembros que contienen uno o dos heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano, tiazolidina, oxazolidina, oxazetidina, pirazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, [1,3]dioxano, oxazolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina y similares. Otros ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen las formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. De esta manera, también se consideran como anillos heterocíclicos a tetrahidrotiofeno- -óxido, tetrahidrotiofeno- , -dióxido, tiomorfolino-1 -óxido, tiomorfolino-1 , 1 -dióxido, tetrahidropiran-1 -óxido, tetrahidrotipiran- ,1 -dióxido, tiazolidino- -óxido y tiazolidino-1 ,1 -dióxido. El término "heterocíclico" también incluye sistemas de anillo fusionados que incluyen sistemas fusionados het-het y pueden incluir un anillo carbocíclico que está insaturado parcial o completamente tal como un anillo benceno, para formar heterociclos benzofusionados. Por ejemplo se encuentra 3,4-dihidro-1 ,4-benzodioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y similares. Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden generar los diastereoisómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye la totalidad de dichos diastereoisómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros sustancialmente puros resueltos (separados), todos los posibles isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula I anterior se muestran sin estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye la totalidad de los estereoisómeros de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, también se incluyen mezclas de los estereoisómeros así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el curso de los procedimientos de síntesis utilizados para preparar dichos compuestos o al utilizar procedimientos de racemización y epimerización conocidos por aquellos expertos en la técnica, los productos de dichos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros. La invención también abarca una composición farmacéutica que está constituida de un compuesto de fórmula I en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición está constituida de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se describe en lo anterior (o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo). Además, dentro de esta modalidad preferida, la invención abarca una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad para la inhibición de la c-Kit cinasa, el cual puede ser una forma de tipo silvestre o mutante de la proteína, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I como se describe en lo anterior (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un N-óxido del mismo). Los compuestos y composiciones de la presente invención son eficaces para tratar a mamíferos tales como, por ejemplo, humanos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de dichas bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúprico y cuproso), férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso (mangánico y manganoso), potasio, sodio, zinc y similares. Las sales particularmente preferidas son las de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como las que se encuentran en la naturaleza y aminas sustituidas sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales se pueden formar las sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, ?',?'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamlna, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, tiobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, los ácidos: acético, bencensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Los ácidos particularmente preferidos son: cítrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, metansulfónico y tartárico. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo) como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (que incluyen subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la ruta más adecuada en cualquier cado dado dependerá del receptor particular y la naturaleza y gravedad de las condiciones para las cuales se administra el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. En la práctica, los compuestos representados por la fórmula I, o las sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales para la elaboración de compuestos. El portador puede adquirir una amplia variedad de formas que dependen de la forma de la preparación deseada para administración, por ejemplo oral o parenteral (que incluye intravenosa). Así, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades separadas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, saquitos o tabletas, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo. Además, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión aceite en agua o como una emulsión líquida agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes establecidas en lo anterior, el compuesto representado por la fórmula I o una sal o N-óx¡do farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede administrar por un medio de liberación controlada y/o por dispositivos de administración. Las composiciones se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en farmacia. En general, tales métodos incluyen una etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan al mezclar de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. El producto después se puede conformar convenientemente en la presentación deseada. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de fórmula I. Los compuestos de fórmula I o sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incluir en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos, Las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen una formulación liposómica farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto de fórmula I o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. El portador farmacéutico utilizado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gaseoso. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, goma agar, pectina, goma acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. Al preparar las composiciones para la forma de dosificación oral se puede utilizar cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, se pueden utilizar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elíxires y soluciones; mientras que se pueden utilizar portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración las tabletas y cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas por lo que se utilizan portadores farmacéuticos sólidos.

Opcionaimente, las tabletas se pueden recubrir por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Una tableta que contiene la composición de esta invención se puede preparar por compresión o moldeado, opcionaimente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionaimente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante u otro de tales excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida por un período prolongado. Por ejemplo, se puede utilizar un material de retraso en tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En las cápsulas de gelatina dura, el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. En cápsulas de gelatina suave, el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las tabletas moldeadas se pueden elaborar al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada tableta preferiblemente contiene de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo en cada saquito o cápsula, preferiblemente contiene de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo. Por ejemplo, una formulación diseñada para la administración oral para humanos puede contener desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo, que forma un compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador, el cual puede variar desde aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 g del ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ó 1000 mg. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Un tensioactivo adecuado se puede incluir tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Además, se puede incluir un conservador para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso en inyectables incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para facilidad de suministro con jeringa. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento; por lo tanto, preferiblemente deben estar conservadas evitando la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvos ligeros o similar. Además, las composiciones pueden estar en forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar utilizando un compuesto representado por la fórmula I de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable o una N-óxido del mismo vía métodos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, se prepara una crema o ungüento al mezclar un material hidrofílico y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% del compuesto para producir una crema o ungüento que tiene la consistencia deseada. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en donde el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales utilizados comúnmente en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente al mezclar primero la composición con uno o varios portadores suavizados o fundidos seguidos por enfriamiento y conformación en moldes. Además de los ingredientes portadores mencionados antes, las formulaciones farmacéuticas descritas en lo anterior pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservadores (que incluyen antioxidantes) y similares. Además se pueden incluir otros adyuvantes para volver la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto. Las composiciones que contienen un compuesto descrito en la fórmula I o sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo también se pueden preparar en una forma en polvo o líquido concentrado. Generalmente, los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas antes, o alternativamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 75 g por paciente al día. Por ejemplo, para cáncer de mama, cánceres de cabeza y cuello y cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago se pueden tratar eficazmente por la administración desde aproximadamente 0.01 a 500 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o alternativamente aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 g por paciente al día. De manera similar, la leucemia y el cáncer de ovario, bronquios, pulmones y de páncreas se pueden tratar eficazmente por la administración desde aproximadamente 0.01 hasta 500 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o alternativamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 g por paciente al día. La mastocitosis/leucemia de mastocitos, tumores estromales gastrointestinales (GIST), carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC), cáncer de colon, linfoma de células citolíticas naturales/linfocitos T sinonasales, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma de ovario, carcinoma quístico adenoide, leucemia mielógena aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T pediátrica, angiosarcoma, linfoma de células grandes anaplásicas, carcinoma endometrial y carcinoma de próstata se pueden tratar eficazmente por administración desde aproximadamente 0.01 a 500 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día o alternativamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 g por paciente al día.

No obstante, debe entenderse que el nivel de dosis específico para un paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, hora de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación con otros fármacos y la gravedad de la enfermedad particular la cual se encuentra en tratamiento. Los compuestos de la presente invención o sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser administrados eficazmente junto con otros compuestos terapéuticos contra el cáncer. Por ejemplo, los agentes citotóxicos y agentes que inhiben la angiogénesis pueden ser agentes conjuntos ventajosos con los . compuestos de la presente invención. En consecuencia, la presente invención incluye composiciones que comprenden a los compuestos representados por la fórmula I o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente citotóxico o un agente que inhibe la angiogénesis. Las cantidades de cada uno pueden ser terapéuticamente eficaces solas - en cuyo caso los efectos aditivos pueden corregir cánceres resistentes a tratamiento por monoterapia. Las cantidades de cualquiera también pueden ser terapéuticas -para minimizar los efectos perjudiciales, particularmente en pacientes sensibles. Se entiende que el tratamiento de cáncer depende del tipo de cáncer. Por ejemplo, el cáncer de pulmón se trata de manera diferente como un tratamiento de elección en comparación con el cáncer de colon o el cáncer de mama tratados. Incluso dentro del cáncer de pulmón, por ejemplo, el tratamiento de elección es diferente de un tratamiento alternativo, el cual a su vez es diferente de un tercer tratamiento. Los pacientes recién diagnosticados pueden ser tratados con regímenes que contengan cisplatino. Cuando este falla, se desplaza al tratamiento alternativo tal como un taxano. Finalmente, si este falla, pueden administrarse un inhibidor de tirosina cinasa EGFR como un tercer tratamiento. Además, el proceso de aprobación regulatorio difiere de un país a otro. En consecuencia, los regímenes de tratamiento aceptados pueden diferir de un país a otro. No obstante, los compuestos de la presente invención o las sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar de manera benéfica junto con o en combinación con otros de tales compuestos terapéuticos anticancerígenos. Dichos compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, una diversidad de agentes citotóxicos (alquilantes, inhibidores de ADN topoisomerasa, antimetabolitos, aglutinantes de tubulina); inhibidores de angiogénesis y otras formas diversas de tratamientos que incluyen inhibidores de cinasa tal como Tarceva, anticuerpos monoclonales y vacunas contra el cáncer. Otros de tales compuestos que pueden ser coadministrados benéficamente con los compuestos de la presente invención incluyen doxorrubicina, vincristina, cisplatino, carboplatino, gemcitabina y los taxanos. De esta manera, las composiciones de la presente invención incluyen un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antineoplásico, antitumoral, antiangiogénico o quimioterapéutico.

Los compuestos de la presente invención o las sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser administrados eficazmente junto con otros compuestos terapéuticos además del tratamiento contra el cáncer. Por ejemplo, los agentes terapéuticos eficaces para disminuir los efectos secundarios perjudiciales pueden ser coagentes ventajosos con los compuestos de la presente invención.

I. Ensayo para la inhibición de c-Kit en células intactas Se determina la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de tirosina cinasa de c-Kit en un ensayo de ELISA basado en célula utilizando la línea de células H526 (ATCC # CRL-5811), la cual originalmente se deriva de un cáncer de pulmón de células pequeñas humanas. El ensayo determina la capacidad de los compuestos para bloquear la fosforilación de tirosina estimulada por ligando de la proteína receptor c-Kit de tipo silvestre que se expresa de manera endógena en células H526. Las células se preincuban con compuestos a diversas concentraciones antes de la adición del factor de células troncales (SCF), el ligando para el receptor c-Kit de tirosina cinasa. Los lisados de células después se preparan y la proteína c-Kit es retenida sobre la placa de ELISA de 96 pozos recubierta con anticuerpo c-Kit. El contenido de fosfotirosina de la proteína receptora después es monitoreado por cuantificación del grado de unión de un anticuerpo que reconoce únicamente los residuos tirosina fosforilados dentro de la proteína retenida. El anticuerpo utilizado tiene una enzima indicadora (por ejemplo peroxidasa de rábano, HRP) unida covalentemente, de manera tal que la unión del anticuerpo a c-Kit fosforilado se puede determinar cuantitativamente por incubación con un sustrato HRP apropiado). Los reactivos concentrados utilizados son los siguientes: Amortiguador de lisis celular: Tris-HCI 50 mM, pH 7.4 NaC1 150 mM Glicerol 10% Tritón X-100 1 % EDTA 0.5 mM 1 pg/ml de leupeptina 1 pg/ml de aprotinina ortovanadato de sodio 1 Mm Anticuerpo anti c-Kit: Ab-3 anti c-Kit 0.5 Mg/ml (Lab Vision, catálogo #MS289P1) bicarbonato de sodio 50 mM, pH 9.

Placas de ensayo de ELISA: Las placas de ensayo ELISA se preparan por adición de 100 µ? de anticuerpo anti c-Kit a cada pozo de una placa Microlite-2 de 96 pozos (Dynex, catálogo # 7417), seguido por incubación a 37°C durante 2 h. Los pozos después se lavan dos veces con 300 µ? de amortiguador de lavado.

Amortiguador de lavado de placa: PBS que contiene Tween-20 0.5% (PBST) Medio de ensayo celular: RPMI con BSA 0.1 % PY20-HRP: 25 ng/ml de pY20-HRP (Calbiochem, catálogo # 525320) en PBS, que contiene Tween-20 0.5%, BSA, 5%, y ortovanadato de sodio 1 mM.

Sustrato HRP; Reactivo de detección quimioluminiscente (Pierce, catálogo # 37075) Protocolo de ensayo: El cultivo de células H526, que crecen en RPMI con suero bovino fetal 10% se recolectan por centrifugación, se lavan dos veces con PBS y se suspenden en medio de ensayo celular. Las células después se distribuyen en una placa de 96 pozos de fondo en V a 7.5 x 104 células por pozo en 100 µ? de medio de ensayo de células.

Se preparan diluciones de compuesto a partir de concentrado de DMSO 10 mM por dilución en un medio de ensayo de células, la concentración final de DMSO en el ensayo es de 0.1 %. Para los pozos de incubación de compuesto, se agregan 50 µ? del compuesto de prueba (los compuestos se ensayan a concentraciones entre 0.1 nM y 100 µ?); a. los pozos control positivo y negativo se agregan 50 µ? de medio de ensayo de células que contiene DMSO 0.1%. Las células después se incuban con compuesto a 37°C durante 3 h. Después se agrega SCF (R&D Systems, catálogo #255-SC-010) con el fin de estimular el receptor Kit e inducir su fosforilación con torosina. Después se agregan a todos los pozos 10 µ? de una solución 1.6 g/ml de SCF el medio de ensayo celular además de los pozos de control negativo y los pozos se incuban durante 15 min adicionales a 37°C. Después de la adición de PBS enfriado con hielo, la placa se centrifuga a 1000 rpm durante 5 minutos, se separa el medio por aspiración y el sedimento celular se lisa por la adición de 120 µ? de amortiguador de lisis celular enfriado con hielo, por pozo. Las placas se mantienen en hielo durante 20 minutos y 100 µ? de los lisados celulares de cada pozo después se transfieren a los pozos de una placa de ensayo de ELISA y se incuban a 4°C durante 16 h. Después de la incubación de los lisados de células en la placa de ELISA, los pozos se lavan cuatro veces con 300 µ? de amortiguador de lavado, después se agregan a cada pozo 100 µ? de anticuerpo de detección de fosfotirosina pY20-HRP y la placa se incuba a temperatura ambiente durante 2 h. Los pozos después se lavan cuatro veces con 300 µ? de amortiguador de lavado. Después se agregan a cada pozo 50 µ? de sustrato HRP quimioluminiscente para cuantificacion luminométrica de la cantidad de conjugado antifosfotirosina-HRP unido a la placa. La comparación de las señales de ensayo obtenidas en presencia del compuesto con aquellas de los controles positivo y negativo (células incubadas en presencia o ausencia de SCF, sin compuesto agregado) permiten que se determine el grado de inhibición de la fosforilación de la tirosina receptor c-Kit sobre un intervalo de concentraciones de compuesto. Estos valores de inhibición se ajustan a una curva de inhibición dosis-respuesta sigmoidal para determinar los valores CI50 (es decir, la concentración de compuesto que inhibe la fosforilación de tirosina inducida por SCF de la proteína c-Kit en 50%). Los EJEMPLOS de esta invención reducen el nivel de fosforilación de tirosina inducida por SCF de Kit en células H526 intactas, determinado por el ensayo anterior con valores Cl50 entre 15 µ? y 0.1 nM.

Parte experimental Los EJEMPLOS de la presente invención se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos por los métodos ilustrados en los siguientes esquemas. Los solventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción apropiadas se pueden seleccionar fácilmente por una persona habitualmente experta en la técnica. De manera similar, los materiales iniciales adecuados pueden obtenerse comercialmente pueden preparar fácilmente por una persona experta en la técnica.

En el Esquema 1 , se pueden producir diarilaminas (III) a partir de la condensación de nitrobencenos (I, X = F, OMS, OTs) con anilinas (II) sustituidas. El acoplamiento de las anilinas (H) también se puede obtener en donde X = I, Br, Cl, OTf por utilización de condiciones de tipo de Buchwald- Hartwig mediadas por Pd(0) (tal como aquellas descritas en J. Organic Chem., (1996), 61 (21 ), 7240) o con catalizadores de Cu(l) y base (por ejemplo K2CO3). La reducción de III para proporcionar las fenilendiaminas (IV) se puede obtener utilizando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado (paladio, platino, rutenio, níquel), hierro, zinc o estaño bajo condiciones ácidas con hidrosulfito de sodio o con cloruro de estaño (II) dihidratado. La ciclización de IV a los bencimidazoles (V) se puede obtener por reacción con el ácido carboxilico, haluro de ácido o anhídrido de ácido o un ortoformiato correspondientes (por ejemplo (MeO)3CH)) y un ácido tal como ácido fórmico o p-toluensulfónico. Bajo ciertas condiciones utilizadas para reducir III, por ejemplo polvo de hierro en ácido fórmico, la conversión de los bencimidazoles V se puede obtener en un recipiente. Además, por inclusión de ortoformiato de trimetilo en la mezcla de hidrogenación con III, permite la conversión directa a V. El Esquema 2 a continuación muestra que la formción de N-arilbencimidazoles (V) se puede llevar a cabo también vía el proceso indicado, por lo que los N H bencimidazoles (VIH) se pueden arilar bajo condiciones mediadas por Pd(0) como se describe en J. Amer. Chem. Soc, (2000), 122, 7600. Los bencimidazoles (VIII) se pueden producir a partir de la ciclización de las anilidas (VII) con ácidos tales como, pero sin limitarse a los ácidos: acético, p-toluensulfónico, clorhídrico, sulfúrico o fosfórico. A su vez, las anilidas (VII) se pueden preparar por reacción de o-fenilendiaminas con haluros de ácido o anhídridos o con ácidos carboxílicos en presencia de reactivos acoplantes apropiados conocidos por aquellos expertos en la técnica tales como, pero sin limitarse a EDC, DCC, HOAt, HOBt, HATU, TBTU o CDI que incluyen versiones soportadas en sólidos de estos reactivos en fase en solución. Cuando R3 = H, los compuestos tal como VII se pueden preparar por formilación VI con formiatos de alquilo (por ejemplo formiato de metilo). En el procedimiento descrito, la conversión de VI en VII también puede llevar a la conversión parcial o completa a VIII.

ESQUEMA 2 V Las funcionalidades R1 y R2 se pueden incluir en las moléculas objetivo a través de la selección apropiada de los materiales iniciales, por ejemplo de tipo I, II, VI y IX. Cuando la funcionalidad final no está disponible directamente a través de este procedimiento o cuando dicha funcionalidad puede estar comprometida durante la química subsecuente para construir la molécula final, se pueden utilizar las funcionalidades alternativas y se pueden transformar subsecuentemente en la funcionalidad deseada final por métodos, y en puntos en la secuencia determinados fácilmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, una lista no exhaustiva de dichas transformaciones incluye las conversiones: OMe - OH (BBr3), NH2 ->CI (NaN02j CuCI), Br CN (PD2(dba)3, Zn(CN)2, DPPF), Me ^ C02H (KMn04), C02H ^ C02Me (MeOH, H2S04), OH ^ O-alquilo (haluro de alquilo, base), C02H -» CONR'R" (EDC, HOAt, DIPEA, HNR'R"), Br ^ C02Me (Pd2(dba)3, DPPF, CO(g), MeOH), Br ->C02H ('BuLi, C02), Ar-H - Ar-Br (NBS), CN -¿C02H (H2S04 concentrado), Br - NR'R" (Pd2(dba)3, DPPF, HNR'R"). Los ejemplos representativos de la incorporación de dicha funcionalidad en las moléculas objetivo se muestra a continuación en los Esquemas 3 y 5.

La condensación de 3-fluoroanilina con ácido 4-fluoro-3- nitrobenzoico se produce a través de calentamiento en etanol para proporcionar X el cual se puede reducir vía hidrogenación catalítica sobre 10% de Pd/C en etanol para proporcionar la fenilendiamina (IX). La ciclización de XI al bencimidazol (XII) se obtiene por calentamiento con un exceso de ortoformiato de trimetilo. El acoplamiento mediado por EDC/DMAP con 3- amino-5-fenilpirazol proporciona la amida XIII objetivo. De manera alternativa, el ácido bencimidazol carboxílico (XII) se puede convertir a su cloruro de ácido por calentamiento en cloruro de tionilo y después las especies aisladas se hacen reaccionar con la pirazol amina en piridina.

ESQUEMA 4 Cuando los aminopirazoles no están disponibles comercialmente, se pueden preparar fácilmente por diversas rutas, por ejemplo como la mostrada en lo anterior en el esquema 4. Los benzoilacetonitrilos sustituidos se ciclizan en ácido con clorhidrato de terbutilhidrazina para proporcionar 1-terbutil-3-aril-5-aminopirazoles (XVI) con un buen rendimiento. Estos después se pueden acoplar con cloruros de ácido bencimidazol carboxílicos derivados de XII como se describe en lo anterior, para proporcionar las amidas XIV. La separación del grupo terbutilo se lleva a cabo en ácido fórmico a reflujo para proporcionar las pirazol amidas XV.

Definiciones: EDC = clorhidrato dlmetilaminopropilcarbodümida de etilo, HOAT = 1-hidroxiazabenzotriazol, HOBT = 1 -hidroxibenzotriazol, CDI = 1 ,1'-carbonild¡¡m¡dazol, TBTU = tetrafluoroborato de O-benzotriazol-?,?,?',?'-tetrametiluronio, HATU = hexafluorofosfato de azabenzotriazolil-?,?,?',?'-tetrametiluronlo, DIPEA = diisopropiletilamina, TEA trietilamina, DMF = ?,?-dimetilformamida, NMP = N-metilpirrolidinona, DCM = diclorometano, D AP = 4-dimetllaminopiridina, TFA = ácido trifluoroacético, Boc = 1butoxicarbonill, Fmoc = fluorenilmetiloxicarbonilo, DMSO = sulfóxido de dimetilo, OMS OS02Me, OTs = OS02-(4-Me)Ph, OTf = OS02CF3, DPPF =, Pd2(dba)3, NBS N-bromosuccimimida, HCI (ac) = ácido clorhídrico acuoso, DMA = ?,?-dimetilacetamida, MEOH = metanol, ETOH = etanol, EtOAc = acetato de etilo, DCM = diclorometano, THF = tetrahidrofurano, HOAC = ácido acético, DMF = ?,?-dimetilformamida, CLAR = cromatografía líquida de alta resolución.

EJEMPLO B1 1-(3-fluorofenin-N-r3(5)-fenHpírazol-5(3)-in-1H-bencimidazol-5- carboxamida a) Se agita ácido 3-fluoro-2-nitrobenzoico (4.0 g, 21.6 mmoles) y 3-fluoroanilina (4.8 g, 43.2 mmoles) en 15 ml de metanol a reflujo bajo argón durante 5 h lo que resulta en la formación de un precipitado naranja. Después de 12 h, la mezcla de reacción heterogénea se vierte en 50 mi de HCI acuoso 1 N y se diluye con 100 mi de agua. La solución se agita durante 20 min y después el precipitado se filtra para proporcionar el ácido 4-(3-fluorofen¡lamino)-3-nitrobenzoico: RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.14 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.76 (s, 2H); EM (ES+): rn/z 289 [MH+]. b) Una solución de ácido 4-(3-fluorofeniloamino)-3-nitrobenzoico (5.57 g, 20.1 mmoles) en 100 mi de THF se carga con 500 mg de 10% de Pd/C y el matraz de reacción se evacúa y posteriormente se carga con H2 gaseoso tres veces. La mezcla se agita vigorosamente durante 12 h, después de lo cual se filtra a través de tierra de diatomáceas y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el ácido 3-amino-4-(3-fluorofenilamino)benzoico como un sólido blancuzco: RMN H (400 MHz, DMSO-de) d 7.63 (s, 1 H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.60(d, J = 1 1.6Hz, 1 H), 6.54 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.02 (b, 1 H); EM (ES+):m/z 247 [MH+] c) Una solución de ácido 3-amino-4-(3-fluorofenilamino)benzoico (4.96 g, 20.1 mmoles) en 40 mi de ácido fórmico se carga con ortoformiato de trimetilo (2.4 mi, 22.0 mmoles) y se calienta a reflujo durante 3 h, tiempo después del cual se permite que la mezcla se enfríe hasta la temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. La mecía de reacción después se vierte en 150 mi de H2O y se agita durante 20 minutos lo que proporciona un precipitado el cual se aisla por filtración para proporcionar el ácido 1 (3-fluorofenil)-IH-bencimidazol-5-carboxílico como un sólido blancuzco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12.88 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.3 8 (t, J = 8.8 Hz, 1H); EM (ES+): m/z 257 [MH+] d) Una solución de ácido 1-(3-fluorofenil)- H-bencimidazol-5-carboxílico (200 mg, 0.78 mmoles) en 4 mi de DMF se trata con EDC (227 mg, 1.18 mmoles) y DMAP (9 mg, 0.07 mmoles) y la mezcla se agita durante 10 min antes de la adición de 3(5)-amino-5(3)-fenilpirazol (267 mg, 1.68 mmoles). La mezcla se agita durante la noche, tiempo después del cual se aisla el producto por filtración y la torta se lava con metanol (3 x 5 mi) para proporcionar el compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.08 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 4 H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.78-7.69 (m, 5 H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.73 (s, 1H), 10.93 (s, 1 H), 13.21 (s, 1 H). EM (ES+): m/z 398 (100) [MH+] Se preparan los siguientes compuestos de acuerdo con los procedimientos utilizados en la preparación del ejemplo B1 utilizando la anilina sustituida apropiadamente en lugar de 3-fluoroanilina de la parte (a) y la amina sustituida en lugar del 3(5)amino-5(3)fenilpirazol como se utilizó en la parte (d) EJEMPLO B2 1-(3-fluorofenil)-N 3 5)-(4-clorofenil)pirazol-5(3)-íll-1h-bencim¡dazol-5- carboxamida. EM ÍES+): m/z 432 [???.

EJEMPLO B3 1-(3-fluorofenin-N-r3f5)-p-to»ilpirazol-5(3)-in-1H-bencimidazol-5- carboxamida. EM (ES+): miz 412 G??*) EJEMPLO B4 1-(3°fluorofen¡n-N-(1-metil-3-fen¡lpirazol-5-il)-1H-bencimidazol-5- carboxamida. EM (ES+): m/z 412 G?? "] EJEMPLO B5 1-(4-metoxifenil)-N-í3(5)-fenilp¡razol-5(3)-¡i)-1H-benc¡midazol-5- carboxamida. EM (ES+): m/z 409.0 G??*|.

EJEMPLO B6 1-r3-metox¡-5-qrifluoromet¡l)feniH-N-f3 5)-fen¡lp¡razol-5(3)-in-1H- bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 478.0 G??*?.

EXAMPLE B7 -(3,5-dimetoxifenil)-N-(3(5Menilpirazol-5(3)-ilM H-bencimidazol-5- carboxamida. EM (ES+): m/z 440.1 fMH*J EJEMPLO B8 -(3-isopropoxifen¡l)-N-(3(5)-fenHp!razol-5(3)-il)-1H-benc¡midazol-5- carboxamida. EM (ES+): m/z 437.9 G??? EJEMPLO B9 1-f4-bromofenil)-N-(3(5)-fenilpirazol-5(3)-in-ÍH-bencimidazol-5- carboxamida. E (ES+): m/z 459.9 fMH÷l Procedimiento general para la formación de pirazol Una solución etanólica de 3 mi de 4-metoxibenzoilacetonitrilo (500 rrig, 2.85 mmoles), clorhldrasto de terbutilhidrazina (391 mg, 3.14 mmoles), y ácido p-toluenesulfónico catalítico se agita bajo argón a 90°C durante 4 h en un tubo sellado. La reacción se concentra y el residuo se divide entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacio. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de 10-30% de EtOAc en hexanos lo que proporciona la 2-terbutil-5-(4-metoxifenil)-2H-p¡razol-3-llamina: R N 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.70 (s, 9H), 3.58 (s amplio, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H); EM (ES+): miz 246 [MH+], m/z 190 [M-'butilo]. Utilizando este procedimiento también se sintetizan los siguientes derivados de pirazol. 2-terbutii-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-ilamina: sólido blanco; EM (ES+): m/z 228 [M-'butilo]. 2-terbutil-5-m-tolil-2H-pirazol-3-ilamina: sólido blanco; EM (ES+): m/z 174 [M- butilo]. 2-terbutil-5-(3-fluorofenil)-2H-pirazol-3-ilamina: café; EM (ES+): m/z 177 [M- ilo]. 2-terbutil-5-(4-isopropoxifenil)-2H-pirazol-3-ilamina: escamas claras; EM (ES+): m/z 218 [M-'butilo]. 2-terbutil-5-(3-clorofenil)-2H-pirazol-3-¡lamina: sólido vitreo café; EM (ES+): m/z 194 [M-Wilo]. Procedimiento de cloruro de tionilo para acoplamiento de los aminopirazoles (anteriores) al núcleo bencimidazol: Se disuelve ácido 1-(3-fluorofeniI)-IH-bencimidazol-5-carboxílico (100 mg, 0.39 mmoles) en 1.5 mi de cloruro de tionilo y se agita a 50°C durante 1 hora. El cloruro de tionilo se separa por evaporación giratoria y el residuo se disuelve en 2 mi de piridina. Se agrega 3-amino-2-terbutil-5-(3-fluorofenil)pirazol en 1 mi de piridina y la reacción se agita durante la noche. La reacción se concentra y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con agua, NaHC03 saturado, salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío hasta un aceite café. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con MeOH 1% en CHCI3. Las fracciones se combinan, se concentran y el residuo se cristaliza a partir de EtOH/hexanos para proporcionar N-[2-terbutil-5-(3-fluorofenil)2H-pirazol-3-il]-1-(3-fluorofenil)-lH-bencimidazol-5-carboxamida: RMN H (400 MHz, CDCI3) d 1.79 (s, 9H), 6.84 (s, 1 H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 4H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J= 8.8 Hz, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H); EM (ES+): m/z 472 [MH+] m/z 416 [M-'butilo].

Se preparan los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en lo anterior. N-[2-terbutil-5-(4-metoxifenil)-2H-pirazol-3-il] 1 -(3-fluorofenil) 1 H-bencimidazol-5-carboxamida: sólido blanco; EM (ES+): m/z 484 [MH+] m/z 428 [M-'butilo]. N-[2-terbutil-5-(4-trifuorometilfenil)-2H-pirazol-3-il] 1-(3-fluorofenil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida: sólido blanco; EM, (ES+): miz 522 [MH+], m/z 566 [M-'butilo]. N-(2-terbutil-5-m-tolil-2H-pirazol-3-¡l) 1-(3-fluoro-fenil)-IH-bencimidazol-5-carboxamida: sólido blanco; EM (ES+): m/z 468 [MH+], N-[2-terbutil-5-(4-isopropoxifenil)-2H-pirazol-3-il] 1-(3-fluoro-fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida: sólido blanco; EM (ES+): m/z 512 [MH÷] m/z 456 [M-'butilo].

Procedimiento general para la separación del terbutilo Se disuelve N-(2-terbutil-5-m-tolil-2Hpirazol-3-il) 1-(3-fluorofenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (110 mg, 0.235 mmoles) en 3 mi de ácido fórmico y la mezcla se agita a reflujo durante 30 min. El solvente después se evapora y "chased" con CHCI3 y Et2 y el residuo se tritura con MeOH. El precipitado resultante se separa por filtración y se lava con MeOH y CHCI3 para proporcionar N-(5-m-tolil-2H-pirazol-3-il) 1-(3-fluorofenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.55 (s, 3H), 7.05 (s amplio, 1 H), 7.18 (d amplio, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.57 (d amplio, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62 (d amplio, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H); EM (ES+): m/z 412 [MH+] N-[5-(4-metoxifenil)-2H-pirazol-3-il] 1-(3-fluorofenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida: sólido blanco; EM (ES+): m/z 428 [MH+] N-[5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il] 1 -(3-fluorofenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida: sólido blanco; EM (ES+): m/z 466 [MH+] N-[5-(3-fluorofenil)-2H-pirazol-3-il] 1 -(3-fluoro-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida: sólido blanco; EM (ES+): m/z 416 [MH+] N-[5-(4-isopropoxifenil)-2H-pirazol-3-il] 1 -(3-fluorofenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida: sólido blanco; EM (ES+): m/z 456 [MH+].

Claims (16)

NOVEDAD PE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula (I): o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es F, Cl, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 0 a 8 átomos de carbono o -N(aiquil de 0 a 8 átomos de carbono)-(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono); R51 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes de halógeno, -NR34R35, -NR34COR35, -NR34C(0)OR35, -NR34S02R35, -OR34, -SR34, -S02R34) -S02NR34R35, -C(0)OR34, -C02H, -CO R34R35, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, CN, CF3, N02, oxo, ciciilo o heterociclilo; R52 es halógeno, CF3, -CN, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 0 a 8 átomos de carbono, -COOH o -N(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono); X es un grupo ciciilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, CF3, -CN, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 0 a 8 átomos de carbono, -COOH o -N-(alquii de 0 a 8 átomos de carbono)(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono); R34 y R35 son independientemente alquilo de 0 a 8 átomos de carbono opcionaimente sustituido con un sustituyente heterociclilo u OH; un sustituyente -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, CF3, -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-O-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -alquii(de 0 a 8 átomos de carbono)-N-(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono), -aiquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-S(O)o-2-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono; o heterociclilo opcionaimente sustituido con alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, ciclilo o ciclilo sustituido.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es ciclilo opcionaimente sustituido.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es fenilo opcionaimente sustituido.

4. - Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. - Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente antineoplásico, antitumoral, antiangiogénico o quimioterapéutico.

6. - Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable y un agente terapéutico anticancerígeno citotóxico.

7. - Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente terapéutico anticancerígeno que inhibe la angiogénesis.

8. - Un compuesto que consiste de: 1-(3-fluorofenil)-N-[3(5)-fenilpirazol-5(3)-il]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -(3-fluorofenil)-N-[3{5)-(4-clorofenil)pirazol-5(3)-il]- H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-(3-fluorofenil)-N-[3(5)-p-tolilpirazol-5(3)-il]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -(3-fluorofenil)-N-(1-metil-3-fen¡lpirazol-5-il)-1H-bencimidazoi-5-carboxamida; 1-(4-metoxifenil)-N-(3(5)-fenilpirazol-5(3)-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(3(5)-fenilp¡razol-5(3)-il)-'/H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-(3,5-dimetoxifenil)-N-(3(5)-fenilpirazol-5(3)-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-(3-¡sopropoxifenil)-N-(3(5)-fenilpirazol-5(3)-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -(4-bromofenil)-N-(3(5)-fenilpirazol-5(3)-il)-1 H-bencimidazo!-5-carboxamida; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

9.- El uso del compuesto que se define en la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo.

10. - El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde también es administrare un agente antineoplásico, antitumoral, antiangiogénico o quimioterapéutico.

11. - El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de mama, cáncer de cabeza o cáncer de cuello.

12. - El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer gastrointestinal.

13. - El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno hiperproliferativo es leucemia.

14. - El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de ovario, de bronquios, de pulmón o de páncreas.

15. El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de pulmón de células pequeñas o de colon.

16. El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno hiperproliferativo es linfoma de células citolíticas naturales/linfociíos T sinonasales, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma quístico adenoide, angiosarcoma, linfoma de células grandes anaplásicos, carcinoma endometrial o carcinoma de próstata.