TW200402420A - New quinuclidine amide derivatives - Google Patents
New quinuclidine amide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- TW200402420A TW200402420A TW092118081A TW92118081A TW200402420A TW 200402420 A TW200402420 A TW 200402420A TW 092118081 A TW092118081 A TW 092118081A TW 92118081 A TW92118081 A TW 92118081A TW 200402420 A TW200402420 A TW 200402420A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- compound
- bicyclo
- octane
- Prior art date
Links
- -1 quinuclidine amide Chemical class 0.000 title claims abstract description 231
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 164
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 38
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- DJLYFOLCFWQWQG-UHFFFAOYSA-N octane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCC DJLYFOLCFWQWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- NGVBCVSVEUPNPV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC2CCC1CC2 NGVBCVSVEUPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N octane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCC BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 22
- 125000005615 azonium group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- MZSYUEWIFAAFSG-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CC2CCC1CC2 MZSYUEWIFAAFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PQSQWFXCABNUBI-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2CCC1CC2 PQSQWFXCABNUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- WZJLGICGNMAUFC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-fluorene Chemical group C12=CC=CC=C2CC2=C1CCCC2 WZJLGICGNMAUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- AKVLYSCLSRNPKA-UHFFFAOYSA-N formic acid;octane Chemical compound OC=O.CCCCCCCC AKVLYSCLSRNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 claims 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 2
- DYEHDACATJUKSZ-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane;bromide Chemical compound [Br-].C1CC2CC[NH+]1CC2 DYEHDACATJUKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 claims 1
- RXKUYBRRTKRGME-UHFFFAOYSA-N butanimidamide Chemical compound CCCC(N)=N RXKUYBRRTKRGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QMIJTKSTFWNDGB-UHFFFAOYSA-N formic acid;octanoic acid Chemical compound OC=O.CCCCCCCC(O)=O QMIJTKSTFWNDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 29
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 72
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- AEKNYBWUEYNWMJ-QWOOXDRHSA-N Pramiconazole Chemical compound O=C1N(C(C)C)CCN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(CO3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 AEKNYBWUEYNWMJ-QWOOXDRHSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PGIOANNVJQQCDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PGIOANNVJQQCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010083 bronchial hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMCNGVWJGLTDLF-LLVKDONJSA-N (2s)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C1([C@](O)(C(=O)O)C=2SC=CC=2)CCCC1 PMCNGVWJGLTDLF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLMOPFHUYOWWOX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromothiophen-2-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=C(Br)S1 YLMOPFHUYOWWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl-methylsulfonio]butanoate Chemical compound OC1C(O)C(C[S+](CCC(N)C([O-])=O)C)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXGCWGNLJLYEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1 AFXGCWGNLJLYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGEMXCIELABZBO-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CS1 FGEMXCIELABZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSPWCARDHRYJX-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2=C1C=CC=C2N CYSPWCARDHRYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000254032 Acrididae Species 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWYWPMACQCODU-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(C(=O)O)(C1=CC=CC=C1)O.C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N Chemical compound C1(CCCC1)C(C(=O)O)(C1=CC=CC=C1)O.C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N UIWYWPMACQCODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101001117086 Dictyostelium discoideum cAMP/cGMP-dependent 3',5'-cAMP/cGMP phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- IBBMFHRRXGEKLV-UHFFFAOYSA-N OC=O.OC=O.OC=O.C(C1)C2CCC1CC2.N Chemical compound OC=O.OC=O.OC=O.C(C1)C2CCC1CC2.N IBBMFHRRXGEKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- LZFUZNMKUBIPHZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane formic acid Chemical compound OC=O.C1CC2CCC1CC2 LZFUZNMKUBIPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LUZSPGQEISANPO-UHFFFAOYSA-N butyltin Chemical compound CCCC[Sn] LUZSPGQEISANPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-thiophen-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]SC=1 SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- YXPRYYDYOYHYLU-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-ethyl-4-methoxybenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].COC1=CC=C(C[CH2-])C=C1 YXPRYYDYOYHYLU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- NKCCODPFBDGPRJ-UHFFFAOYSA-N nitridocarbon(1+) Chemical compound N#[C+] NKCCODPFBDGPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRWEFWRZHQSRH-UHFFFAOYSA-N octyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C(F)(F)F MGRWEFWRZHQSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- NCZXKYCNHGRFHE-UHFFFAOYSA-N pyrinoline Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C=1N=CC=CC=1)(O)C(C=C1)=CC1=C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 NCZXKYCNHGRFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006756 pyrinoline Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004032 superbase Substances 0.000 description 1
- 150000007525 superbases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
200402420 玫、發明說明： 技術領域 本發明有關新穎之可用以治療之嗝啶醯胺衍生物、其有 些製備方法及含其之醫藥組合物。 先前技術 本發明之新穎結構為強效且長效之抗毒蕈鹼劑。尤其， 該等化合物對M3毒蕈鹼受體顯現高度親和性。毒蕈鹼受體 之此亞型存在於腺體及平滑肌中並調節副交感神經系統對 腺體分泌之刺激效果及對内臟平滑肌收縮之刺激效果（H.P. Rang等人，藥理學，第6章膽驗能傳遞，Churchill Livingstone， 紐約，1995)。 M3拮抗劑因此已知可用以治療疾病，該疾病特徵為增加 之副交感神經狀態、過度腺體分泌或平滑肌收縮（R.M. Eglen 及 S.S. Hegde (1997)，Drug News Perspect” 10(8):462-469)。 此類疾病實例為呼吸道疾病如慢性窘迫性肺疾病 (COPD)、支氣管炎、支氣管高度反應、氣喘、咳嗷及鼻炎； 泌尿疾病如尿失禁、頻尿、神經性或不穩定膀胱、膀胱痙 攣及慢性膀胱炎；胃腸疾病如過敏性腸徵候群、痙攣性結 腸炎、憩室炎及消化性潰瘍；及心臟血管疾病如迷走神經 誘發之脈竇心動徐緩（第7章，毒蕈驗受體激動劑及結抗劑， Goodman 及 Gilman’s，治療之藥理基準，第10 版，McGraw Hill， 紐約，2001) 〇 發明内容 本發明化合物可單獨使用或與可有效治療該等疾病之其 86363 200402420 他彳貝用藥物組合使用。例如其可與k激動劑、類固醇、抗 過敏藥物、磷醯二酯酶1¥抑制劑及/或白三烯以（LTD4)拮抗 劑同時、分別或依序使用以治療呼吸道疾病。 本發明之新穎嗝啶醯胺衍生物具有式①之化學結構：
其中 心代表氫原子或直鏈或分支、視情況經取代之低碳燒基； 匕代表式i)或ii)之基：
其中 匕代表選自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-嘧吩基或3-嘍吩 基之基； R4代表選自視情況經取代之低碳烷基、視情況經取代之低 碳缔基、視情況經取代之低碳块基、環燒基、環燒基甲基、 苯基、芊基、苯乙基、2-吱喃基、3-吱喃基、2-魂吩基或3- 噻吩基之基； 及R5代表氩原子或經基、甲基或-CH2〇H基； 式ii)中之苯環及R3及所示之環狀基各可獨立視情況經一、 86363 -6- 200402420 二或三個選自下列之取代基取代：自素、直鏈或分支之視 情況經取代之低碳烷基、羥基、直鏈或分支之視情況經取 代之低碳烷氧基、硝基、氰基、-C02R，或-NR’R”，其中R’及R” 各獨立代表氫原子或直鏈或分支之視情況經取代之低碳燒 基或R，與R”與其所鍵結之原子一起形成環狀基； Q 代表單鍵或·〇Η2-、_CH2-CH2-、-0-、-0-CH2_、-S-、-S-CIV 或 -CH=CIl· 基； P為1或2且醯胺基位在氮雜雙環之2、3或4位置； 或其醫藥可接受性鹽；包含其四級銨鹽； 及其所有個別立體異構物及其混合物； 但條件為當p為2，醯胺基團位在喂淀之3位置，Ri為氫及R3 及R4均為未經取代之苯基時，則 -當該化合物不為醫藥可接受性鹽或為HC1鹽時，R5不可為氫 或羥基之一；及 -當該化合物為具有鍵結之u昆咬之氮原子上之甲基之四級參 鹽時，R5不可為幾基。 本發明之化合物包含式（II)之四級铵鹽：
Ri
其中心、R2&p如前述定義； m為0至8之整數； η為0至4之整數； 86363 200402420 A 代表選自-CH2:、-CH=CR，-、-CR，=CH-、-CR’R，，-、-C(〇)-、-Ο-、 -S-、-S(O)-、-S(0)2-及-NRf-之基，其中R’及Rn如前述定義； R6代表氫原子或選自直鏈或分支之視情況經取代之低碳烷 基、羥基、直鏈或分支之視情況經取代之低碳烷氧基、硝 基、-CH二CR’Rn、-C(0)0Rf、-〇C(0)Rf、-SC(0)R’、-C(0)NR’R，，、 -NR’C(〇)ORn、-NR，C(0)NR，，、環烷基、苯基、莕基、5,6,7,8-四 氫莕基、苯并[1，3]二氧環戊基、雜芳基或雜環基；R’及R”如 前述定義；且其中R6所示之環狀基視情況經一、二或三個 選自下列之取代基取代：素、羥基、直鏈或分支之視情 況經取代之低碳烷基、苯基、-OR’、-SR’、-NRfRn、-NHCOR’、 -C〇NRfR，，、-CN、-N02 及-COOR，，R，及 R，，如前述定義； X-代表單或多價酸之醫藥可接受性陰離子； 及其所有個別立體異構物及其混合物； 但條件為當ρ為2，酿胺基團位在17昆淀之3位置，&為氫，R3 及匕均為未經取代之苯基且115為羥基時，則式（II)化合物中 順序R6-(CH2)n-A-(CH2)m•不可為甲基。 本發明又一目的係提供製備該化合物之方法；包括有效 量之該化合物之醫藥組合物；該化合物用於製造供治療可 藉M3毒蕈驗受體之拮抗機制而改善之疾病之醫藥之用途； 及治療可藉M3毒革驗受體之拮抗機制而改善之疾病之方 法，該方法包括對需治療之個體投予本發明化合物。 落在本發明範圍以外之某些嗝啶醯胺衍生物已揭示於JP 09328469 及 WO 9316048。 86363 200402420 實施方式 、本文所用之垸基或基團可為直鏈或分支且典型上為低碳 烷基或基團。低碳烷基或基團含丨至8個，較好丨至6個且更 好1至4個碳原子。尤其較好此烷基或基團代表例為甲基、 乙基、丙基（包含異丙基）或丁基（包含正丁基、第二丁基及 第三丁基）或基團。 本又所用之烯基或基團可為直鏈或分支且典型上為低碳 晞基或基團。低碳烯基或基團含有2至8個，較好2至6個且 更好2至4個碳原子。尤其較好此烯基或基團代表例為乙烯 基、晞丙基或1-丙婦基或基團。 本文所用之炔基或基團可為直鏈或分支且典型上為低碳 決基或基團。低碳晞基或基團含有2至8個，較好2至6個且 更好2至4個碳原子。尤其較好此炔基或基團代表例為孓丁炔 基或1-丙块基或基團。 本文所述之視情況經取代之低碳烷基、缔基或炔基包含 上述定義之直鏈或分支低碳烷基、晞基或炔基，其可為未 經取代或經一或多個例如經1、2或3個取代基取代。當存在 兩個或多個取代基時，各取代基可相同或不同。取代基一 般為齒素原子較好為氟原子、及羥基或烷氧基。 本文所述之纪氧基典型上為低碳垸氧基，亦即含1至8個， 較好1至6個且更好1至4個碳原子之基，該烴基鏈可為分支 或直鏈且視情況在任何位置經一或多個例如經1、2或3個取 代基取代。當存在兩個或多個取代基時，各取代基可相同 或不同。取代基一般為_素原子較好為氟原子、及經基。 6謂 86363 200402420 較佳之視情況經取代之烷氧基包含甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、 三氟甲氧基及二氟甲氧基、羥基甲氧基、羥基乙氧基或2-羥 基丙氧基。 本文所述之環狀基包含碳環及雜環基。該環狀基可含一 或多個環。碳環基可為芳族或脂環族，例如環烷基。雜環 基亦包含雜芳基。 本文所述之環烷基及脂環基，除非另有說明，否則一般 含3至7個碳原子。3至7個碳原子之環烷基及脂環基包含環 丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 本文所用之芳族基一般含5至14個，較好5至10個碳原子。 ♦族基實例包含苯基及莕基。 本文所述之雜環基或雜芳族基一般為含一或多個選自N、 S及〇之雜原子之5至10員基，如5、6或7員基。一般存在有i、 2、3或4個雜原子，較好1或2個雜原子。雜環或雜芳族基可 為單環或兩個或多個稠合環，其中至少一個環含有雜原子。 雜環基實例包含喊啶基、吡哈啶基、喊畊基、嗎淋基、硫 嗎琳基、吡P各基、咪唑基、咪唑啶基、吡咯淋基、^丨嗓琳 基、異4丨嗓p林基、p比淀基、峨井基、VT密淀基、塔呼基、… 嗓畊基、異吲哚基、啕哚基、啕唑基、嘌呤基、喳諾呼基、 異4:琳基、喹啉基、酞啡基、莕啶基、喹噚啉基、喳唑啦 基、唓啉基、喋啶基、嗝啶基、三唑基、吡唑基、四吐基、 隹吩基及二氧環戊基。雜芳族基實例包含吡啶基、噻吩基、 呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并，塞唑基、吡啶基、吡唑基、 86363 •10- 200402420 吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、啕哚基、吲唑基、嗓吟基、峻 啉基、異喳啉基、酞畊基、莕啶基、喹啰啉基、唆峻啉基、 蜂淋基、三吨基及峨嗤基。 本文所用之画素原子包含氟、氯、溴或碘原子，一般為 氟、氯或溴原子。 本文所用之醫藥可接受性鹽微與醫藥可接受性酸或鹼之 鹽。醫藥可接受性酸包含無機酸例如鹽酸、硫酸、構酸、 —鱗、鼠 >臭^^及硝故及有機故如棒樣酸、反丁缔二酸、 甲酸、順丁晞二酸、抗壞血酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、 乙酸、甲績酸、乙燒磺酸、苯績酸或對-甲苯續酸。醫藥 可接受性鹼包含鹼金屬（如鈉或鉀）及鹼土金屬(如舞或鎂）氫 氧化物及有機鹼如烷基胺、芳烷基胺及雜環胺。式①化合 物之較佳鹽為由氮雜雙環之氮原子與無機或有機酸所形成 之鹽。 本發明其他較佳之鹽為式（π)之四級銨化合物，其中等量 陰離子（X·)與N原子之正電荷聯合。X·可為各種無機酸之陰 離子，如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、或 有機酸之陰離子如乙酸根、甲酸根、順丁晞二酸根、反丁 烯二酸根、擰檬酸根、草酸根、丁二酸根、酒石酸根、蘋 果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲烷磺酸根及對-甲苯磺 故根。X較好為選自氯離子、溴離子、琪離子、硫酸根、 硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸根、草酸根、丁二酸根或三 氟乙酸根之陰離子。更佳之X-為氯離子、溴離子、三氟乙 酸根或甲烷磺酸根。 86363 -11 - 200402420 較佳之式（I)或（II)化合物為其中Ri為氫、甲基或乙基，最 好為氫之化合物。 本發明有些較佳具體例中，I為式〇之基，其中R3為選自 苯基、2_噻吩基、3-喳吩基或2-呋喃基之基，其視情況經一 或多個自素原子取代。更好I係選自式〇之基，其中心代表 苯基、2-嘧吩基或2-呋喃基，其視情況經一或多個_素原子 取代。最好R3為苯基或2-違吩基。 具有式i)基之又較佳化合物為其中\代表選自乙基、正丁 基、乙烯基、烯丙基、1-丙晞基及丨_丙炔基之直鏈基，或選 自環戊基、環己基、苯基、芊基、苯乙基、2-嘍吩基及3_呋 喃基之基，其視情況經一或多個_素原子、甲基或甲氧基 取代。具有式i)之更佳化合物為其中r4代表選自乙基、正丁 基、乙烯基、晞丙基及丙炔基之直鏈基，或選自環戊基、 禾基、苄基、苯乙基及2-嘧吩基之基，其視情況經一或多個 鹵素原子、甲基或甲氧基取代。最好，心為乙基、正丁基-、 乙細基、締丙基、環戊基、苯基、爷基或塞吩基。 本發明其他較佳具體例中，r2為式圯之基，其中q代表單 鍵或氧原子。 本發明最佳具體例中，式i)或ii)基中之心為氫原子或羥 基。 較好，式（I)或（II)化合物中，P為2且醯胺基位在氮雜雙環 之3或4位置，最好在3位置。 式（II)之特佳化合物為其中m為〇至6之整數且n為〇至4之整 數’取好m為0至5及η為〇至2; Α代表選自-CH2-、-CH=CH-、 86363 -12- 200402420 〇- -C(0)-、-NR’*•及-S_ ;最好 Α為-CH2-、-CH=CH-、;及尺6 為氫原子、氰基、硝基、-C(0)0R，基、-〇C(0)R，基、-SC(0)R,基、 -CH=CH2基、-CH=CR’R，，基、C(0)NR，R"基、視情況經一或多個 鹵素原子取代之直鏈或分支c「c4烷基、視情況經一或多個 鹵素原子或羥基取代之直鏈或分支C「C4烷氧基、或視情況 經一或多個選自鹵素原子、式-C(0)NR，R”基或甲基、羥基、 硝基或苯基取代之環狀基，該環狀基係選自環己基、苯基、 5,6,7,8-四氫莕基、2-噻吩基、1β吡咯啶基、^吡咯基、苯并[以] 二氧環戊基、2-苯并嘍唑基、莕基及二氧環戊基。更佳之式 (II)化合物為其中m*〇至5之整數及η為〇至2之整數；a代表 選自 _CH2-、-CH=CH-、_〇·、-c(0)_、-NR，-及各之基；及116 為氫 原子、氰基、-C(0)〇R，基、_〇c(〇)r，基、_sc(〇)R，基、-CH=CH2 基、C(0)NR’R”基、直鏈或分支Crc4烷基、三氟甲基、或環狀 基，該環狀基係選自環己基、5,6,7芥四氫莕基、厶嘧吩基、^ 外匕哈基、苯并[1，3]二氧環戊基、2_苯并嘍唑基、莕基、二氧 環戊基及苯基，其視情況經一或多個選自鹵素原子、式 -C(0)NR’R”之基、甲基、羥基及苯基之基取代。最好匕係選 自氲、直鏈CrC4fe基、-CH=CH2、環己基、未經取代或經一 或兩個選自甲基及羥基之取代基取代之苯基、5,6,7,8-四氩莕 基及2-噻吩基。 最佳為式(π)化合物，其中順序KCHlA-(CH2)m-為甲基、> 苯氧基丙基、3-(3-羥基苯氧基）丙基、晞丙基、庚基、3-苯 基丙基、3-苯基烯丙基、2-苯氧基乙基、2-苄氧基乙基、環 己基甲基、3-(5,6,7,8-四氫蓁-2-基氧基）丙基、5-(2,6-二甲基苯 86363 -13· 200402420 氧基)庚基〜塞吩-2-基丙基或3_環己基丙基之一及χ-為漠離 子或三氟乙酸根。 上述式（I)或（II)所述之本發明化合物可具有一或多個不對 稱原子如嗝啶之3位置上之碳；該化合物中該碳經以及 &取代其中n2為式#基；或鍵結至化合物中談基之碳，其 ^為式U)之基。各該等不對稱原子可具有R•或s•組態。該 單一異構物及異構物之混合物落於本發明範圍内。 式（I)之特佳個別化合物包含： N-(i -氮雜雙環[2·2_2]辛-3_基）_2_超基处二嘆吩_2_基乙醯胺； Ν-[(3RH-氮雜雙環[2.2.2]辛·3_基]_2_幾基二違吩_2_基乙醯 胺； Ν-[(3SH-氮雜雙環[2.2·2]辛各基]_2省基处二ρ塞吩冬基乙酿 胺； N-[(3R)+氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]_2,2_二嘍吩冬基乙醯胺； N-[(3R)小氮雜雙環[2·2.2]辛各基環戊基1羥基心塞吩_2基 乙醯胺；. N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]羥基_2·嘧吩_2_基戊冰缔醯 胺； (2*)-N-[(3R)-l-氮雜雙環[2·2·2]辛基]-2-¾ 基-2-嘧吩-2-基丁烷 醯胺（非對映異構物1); (2*)-N-[(3R)_l_氮雜雙環[2·2·2]辛-3_基]-2-經基-2-違吩-2-基丁燒 醯胺（非對映異構物2); (2*)養[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛I基]-2_獲基_2_,塞吩基丁 -3_ 晞醯胺（非對映異構物1);
SS3S 86363 -14. 200402420 (2*)-N-[(3R)-l-氮雜雙環[2·2·2]辛冬基]_2_羥基_2_嘧吩_2•基丁 _3_ 烯醯胺（非對映異構物2); N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛_3_基]_2,3_二苯基丙烷醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛；基卜2_環戊基冬羥基1苯基乙醯 胺； N-[(3R)_1_氮雜雙環ρ·2·2]辛-3·基]-2-苯基己燒龜胺； N-(l-氮雜雙環[2.2.2]辛各基）-9Η-咕噸-9-羧醯胺； Ν-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3 -基]-9Η-咕噸冬羧醯胺； N- [ (3 S)小氮雜雙環[2.2.2]辛-3 -基]-9H-咕噸冬羧醯胺； N-( 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）冬羥基_9Η·芴冬羧醯胺； Ν-1-氮雜雙環[2.2.2]辛各基甲基-9Η-咕噸-9-羧醯胺； Ν-1-氮雜雙環[2.2.2]辛各基-Ν-乙基-9Η-咕噸冬羧醯胺； Ν-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基-2-環戊基-2-羥基-2-嘍吩-2-基乙醯 胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-嘧吩-2-基乙醯胺Γ N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]_2-(5-溴嘧吩-2-基）-2-(4-氟-3-甲基苯基）-2-羥基乙醯胺； N- [ (3R)-1 _氮雜雙環[2.2.2]辛-3 -基]-2-呋喃-2-基-2-羥基物-3-炔醯 胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧 基苯基）丁烷醯胺； N_ [ (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-3-基-2_羥基_2_噻吩-2-基乙醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-環己基-2-羥基-2-噻吩_3_基 200402420 乙酿胺； N-[(3RH -氮雜雙環[2·2·2]辛各基]冬經基视μ芴斗羧醯胺； N_[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛冬基]*甲基_他咕噸冬羧醯胺； (2S)-N- [(3R)-；U氮雜雙環[2 2 2]辛净基]-2·環戊基_2-羥基_2·噻吩 -2-基乙醯胺。 ((*)組態未確定；可製得上述化合物之（2R>或（2S)-異構物）。 特佳式（II)化合物包含： 3_(2_羥基_2,2_二噻吩_2•基乙醯胺基甲基小偶氮寧（az〇nia)雙 環[2·2·2]辛烷溴化物； 3-(2-經基-2,2-二噻吩-2-基乙醯胺基）·〗·（>苯氧基丙基）·Μ禺氮 寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-3-(2-羥基-2,2-二嘍吩-2-基乙醯胺基）]_甲基小偶氮寧雙環 [；2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-1-埽丙基-3-(2-羥基-2,2_二嘍吩-2-基乙醯胺基）小偶氮寧雙 環Ρ·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； — (3R)-1-庚基-3-(2-羥基-2,2-二嘧吩-2·基乙醯胺基）小偶氮寧雙 環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3-(2-羥基-2,2·二噻吩-2-基乙醯胺基）+ (3-苯基丙基）+偶 氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-3-(2-羥基-2,2-二嘧吩_2-基乙醯胺基）·μ((Ε) 士苯基晞丙基）· 1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3-(2-羥基-2,2-二魂吩-2-基乙醯胺基）小(2-苯氧基乙基）_μ 偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-3-(2-羥基-2,2-二魂吩-2-基6醯胺基）小（3-苯氧基丙基）小 -16- 86363 p Ci -j / 200402420 偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷溴化物； (3R)-3-(2·羥基-2,2-二嘍吩-2-基乙醯胺基）-1_[3-(3-羥基苯氧基） 丙基]小偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-l-(2-卞氧基乙基）_3·(2-經基-2,2-二卩塞吩-2-基乙醯胺基）小 偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯胺基）-1-(3-4吩-2-基丙基） 小偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3S)-3-(2-羥基-2,2-二嘍吩-2_基乙醯胺基）-1-(3-苯氧基丙基）小 偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷溴化物； (3R)-3-(2,2-二噻吩-2-基乙醯胺基）小（3-苯氧基丙基偶氮寧 雙環[2.2.2]辛烷溴化物； 1-甲基各[(9Η-咕噸_9_基羰基）胺基]小偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷 溴化物； 1-(3-苯氧基丙基）-3-[(9Η-咕噸-9-基羰基）胺基]-1-偶氮寧雙環 [2.2.2]辛烷溴化物； - (3R)-l-(3-苯氧基丙基）-3-[(9Η-咕噸冬基談基）胺基]-1-偶氮寧 雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3S)-1-烯丙基-3-[(9Η_咕噸冬基羰基）胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2] 辛燒三氟乙酸鹽； (3S)小庚基-3-[(9Η-咕噸-9-基羰基）胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛 烷三氟乙酸鹽； (3S)-1-環己基甲基-3·[(9ΐ1-咕噸冬基羰基）胺基]小偶氮寧雙環 [2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； (3S)-l-(3-環己基丙基）各[(9Η-咕噸冬基羰基）胺基]小偶氮寧 86363 -17- 200402420 雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3S)小（3-苯氧基丙基）-3-[(9H-咕噸；基羰基）胺基]-M禺氮寧 雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3S)_1_[3_(5,6,7,8-四氫莕基氧基）丙基]_3_[(姬咕噸冬基羰基） 胺基]-1 -偶氮寧雙環[2.2.2]辛垸三氟乙酸鹽； (3SH-[5-(2,6-二甲基苯氧基）苯基咕噸斗基羰基）胺 基]-1-偶氣寧雙環[2.2.2]辛燒三氟乙酸鹽； 3-{[(9-羥基-9H-芴-9_基）羰基]胺基卜丨·甲基―丨·偶氮寧雙環 [2.2.2]辛烷溴化物； 3-{[(9-羥基-9H-芴；基）羰基]胺基卜1-(3_苯氧基丙基卜以禺氮 寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-l-[3-(2-胺基甲醯基苯氧基）丙基]_3-{[(9_羥基-9H-贫-9-基） 羰基]胺基卜1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-l-[4_(4-氟苯基）-4-氧代 丁基]-3-{[(9_#呈基-9Η-芴-9_ 基）羰 基]胺基}小偶氮寧雙環[2·2_2]辛烷三氟乙酸鹽； - (3R)-3- {[(9-羥基-9Η-芴-9-基）羰基]胺基}-1-(4_氧代冰，塞吩1基 丁基）-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3- {[ (9_經基-9Η-芴-9_基）羰基]胺基}小[3-(甲基苯基胺基） 丙基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R>3_{[(9-羥基-9H-芴-9-基）羰基]胺基卜1_(3_苯基硫基丙基） 小偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； 3-[甲基-(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]小（3_吡咯小基丙基）偶氮 寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； 1-[3-(聯苯-4-基氧基）丙基]-3-[乙基-(9Η-咕噸冬基羰基）胺基] 86363 -18 - 200402420 -1-偶氮寧雙環[2·2_2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-l-[3-(木并[1，3]二氧環戊-5-基氧基）丙基]-3-(2-經基-2-苯基 -2-碟吩-2-基乙醯胺基）· 1 -偶氮寧雙環[2·2·2]辛埯三氟乙酸 鹽； (3R)-l-[3·(苯并嘍唑-2-基氧基）丙基]-3-(2-羥基-2_苯基-2-嘍吩 -2-基乙醯胺基）-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3-(2•吱喃-2-基·2-超基戊-3-決醯基胺基）-1_[3-(莕小基氧 基）丙基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3-[2_吱喃-2-基-2-幾基-4-(4-甲氧基苯基）丁醯胺基 (4-苯基丁氧基）己基]-1·偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3-(2-環戊基-2-經基-2_ p塞吩-2-基乙臨胺基）-1-(2-經基乙 基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)_3-(2-環戊基-2·羥基-2-嘍吩-2-基乙醯胺基）-1-(2-乙氧基乙 基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3-(2-壤戊基-2-喪基-2-魂吩-2-基乙酿胺基）-1_《2-[2-(2-幾 基乙氧基）乙氧基]乙基}-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸 pC>5£ · 鹽， (3R)-3- (2 - %»戊基-2-备基-2- 口塞吩-2-基乙酿胺基）-1-(4,4,4·三氣丁 基）-1-偶氮寧雙環P.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-l-(4-乙醯氧基丁基）-3-[2_(5-溴嘍吩-2-基）-2-(4-氟-3-甲基 苯基）-2-羥基乙醯胺基]-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸 rCjSL · 鹽， (3R)-3- [2-(5- ’/臭p塞吩-2-基）-2-(4-氟-3·甲基苯基）-2-經基乙g盛胺 基]小（4-乙氧基羰基丁基）小偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸 86363 -19- 200402420 rt^Si · 鹽， (3R)-l-(3-乙醯基硫基丙基）-3-[2-(5-溴噻吩-2-基）-2-(4-氟-3-甲 基苯基）-2-羥基乙醯胺基]-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸 鹽， (3R)-l-(3-氰基丙基）_3-(2-羥基-2-苯基-2-嘍吩-2·基乙醯基胺 基）小偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； - (3R)-l-(2-胺基甲醯基乙基）-3-(2-羥基-2-嘍吩-2-基戊-4-烯醯胺 _ 基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3RH-(2-[l，3]二氧環己-2-基乙基）-3-(2-羥基-2-嘍吩-2-基戊-4- φ 晞醯胺基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； 4-(2-環戊基_2_羥基-2-喹吩-2-基乙醯胺基）-1-(4-甲基戊各烯 基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)小[3-(2-胺基甲醯基苯氧基）丙基]-3-{[(9-羥基-9H-芴-9_基） 羰基]胺基偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷甲酸鹽； (3R)小[4-(4_氟苯基）-4-氧代丁基]-3-{[(9_羥基-9H_芴冬基）羰 基]胺基}小偶氮寧雙環P.2.2]辛烷甲酸鹽； · (3R)-3-{[(9-羥基-9H-苟斗基）羰基]胺基}-1-[3-(甲基苯基胺基）_ · 丙基]-1-偶氮寧雙環P.2.2]辛烷氯化物； (3R)-3-{[(9-羥基-9H-苗冬基）羰基]胺基卜1-(3_苯基硫基丙基） -1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷甲酸鹽； (3R)-3-[甲基-(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]-1·(3-吡哈基丙基）小 偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)_l-[3-(聯苯-4-基氧基）丙基]-3-[甲基-(911_咕嘲斗基黢基）胺 基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷氯化物； -20- 86363 ΌΌη ： 200402420 (3R)!(2-呋喃-2-基-2-羥基戊各炔醯胺基）_!_[>(萘+基氧基） 丙基:hi-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷氯化物； (3R)-l-[3-(苯并[1，3]二氧環戊-5-基氧基）丙基]各(2_吱喃基_2_ 沒基戊-3-決醯胺基）小偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷溴化物； (3R)-l-[3-(苯并嘍唑-2-基氧基）丙基]_3-(2-吱喃-2-基-2-經基戊 -3-炔醯胺基）小偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷氯化物； (3R)-3-{[(2S)-2-環戊基-2-輕基-2-遠吩_2_基乙醯基]胺基}小（2· 羥基乙基）小偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-3-{[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-嘧吩基乙醯基]胺基卜 乙氧基乙基）-1-偶氮寧雙環Ρ·2.2]辛烷甲酸鹽； (3R)-3- {[(2S)-2-環戊基-2- #呈基-2-魂吩-2-基乙酿基]胺基卜μ (4,4,4-三氟丁基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-l-(4-乙醯氧基丁基）各[2-(5-溴嘍吩-2-基）-2-(4-氟-3-甲基 苯基）-2-羥基乙醯胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-3-[2-(5-溴遠吩_2_基）_2-(4_氟-3-甲基苯基）-2_經基乙醯胺 基]-1-(4-乙氧基羰基丁基）-1·偶氮寧雙環[2.2.2]辛燒溴化物； (3R)-l-(3-乙酿基硫基丙基）-3-[2_(5-溴魂吩_2-基）-2-(4- It -3-甲 基本基）-2-¾基乙醯胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛燒甲酸鹽； (3R)-l-(3-氰基丙基）-3-[2-呋喃-2-基-2-經基-4-(4-甲氧基苯基）丁 醯胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-l-(2-胺基甲醯基乙基）-3-[2-吱喃-2-基-2-經基-4-(4-甲氧基 苯基）丁醯胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷甲酸鹽； (3R)小（2-[1，3]二氧環己-2-基乙基）-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧基苯基）丁醯胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物。 200402420 依據另一具體例，本發明提供製備式（1)及（π)之新穎嗝啶 酿胺衍生物之方法。 式（I)化合物可自式（III)之對應羧酸依循下列反應圖所說明 之兩種不同方法⑻及(b)製備。
Ri
有些式（IV)化合物可商業獲得，例如3_胺基嗝啶（Aldrich， 一鹽紅鹽）、（3R)-胺基％淀（Aldrich、Finorga，二鹽酸鹽）及（3幻· 胺基嗝啶（Aldrich，二鹽酸鹽）。 (3R)-N-甲基嗝啶-3-胺如實驗段落所述般製備。 其中&為式i)之基及Rs為羥基之該等式①化合物亦可自式 (V)化合物與對應有機金屬衍生物反應而製備。
86363 -22- (I) (V) 200402420 式（v)化合物可自對映乙醇酩佑俺 依循反應圖1所述之方法⑻及 ⑻相同之方法製備。 某些式（V)化合物為新穎且落入本發明範圍内，尤立： ⑹-氮雜雙環[2.2.2]辛·3·基錢代㈣吩_2_基乙酿胺； Ν- _-丨勒雙環[2.2.2]辛_3_基]錢代_2心_2·基乙酿胺； N-[(3SH-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基17备# Λ 、 、 」 *J_2_虱代：噻吩-2-基乙醯胺。 式（II)之四級銨衍生物可如下別 如下列反應圖所說明，藉式⑴化 合物與式（VI)之烷化劑使用兩種 搜j把万法⑹或（e)(詳述於實 驗段落）反應而製備。方法（e)包本祛阳π τ ^、 ⑻包；使用可平行製備數種化合 物足固相萃取技術。
r6〜(chh (VI)
(CH2)m-W 方法视(e)
式(VI)中，W代表任何適宜之離去基 定義之x-基》當界為X·以外之離去基時，一六為如上述式(Π) 準方法以w需陰離子X.置換卜酿 a ^換反應依據標 物獲得式⑼之四級铵鹽。離子w而自方法⑼或⑷之產
’A 86363 -23- 200402420 非商業可獲得之該等通式（νι)化合物已依據標準方法製 備。例如其中n=0及A=-0-、-S-、-NR’之化合物係藉對應醇、 硫醇或胺衍生物或其鈉或鉀鹽與通式Y-(CH2)m-W之烷化劑（其 中W如前述定義；最好W為南素原子及Y為自素原子或磺酸 酯）反應而獲得。其他實例中，其中η至少為1之通式（VI)化 合物係自式（VII)之對應醇衍生物藉本技藝已知方法合成。
R6-(CH2)n-A-(CH2)m-OH (VII) 式（I)及（II)化合物可具有一或多個不對稱碳。所有可能之 立體異構物、單一異構物及異構物之混合物亦包含在本發 明範圍内。化合物之非對映異構物可藉習知方法分離，例 如藉層析或結晶法。 化合物之結構係藉1H-NMR及MS確認。NMR光譜使用Varian 300 MHz儀器或Bruker DPX-250儀器記錄。化學位移係以相對内 參考物四甲基矽烷之每百萬份數（δ)表示。化合物純度係藉 HPLC使用逆相層析儀在Waters儀器上測定。分子離子係在 Hewlett Packard儀器上藉電喷霧離子化質譜儀獲得〇 方法⑸ N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛各基]-2-苯基己烷醯胺之製備 (實例27) 依標準方法以μ氯丁烷使苯基乙酸烷化而製備2-苯基己 酸。草醯氯（0.88毫升，0.0101莫耳）接著在0°C添加至1.62克2-苯基己酸（0.0084莫耳）及二甲基甲醯胺（DMF，一滴）之25毫升 CH2C12 (不含乙醇）之溶液中。混合物在室溫攪拌。在此溫度 86363 -24- 200402420 1小時後，蒸發溶劑且殘留物溶於CHC13並再度蒸發。所得 油溶於CHC13且所得溶液冷卻至0 °c。添加（3R)-胺基嗝啶（1.28 克，0.0101莫耳）之CHC13溶液。混合物在室溫溫熱。在此溫 度1小時後’反應混合物以CHC13稀釋並以10%碳酸卸水溶液 洗滌，接著以水洗滌，以Na2S〇4乾燥及蒸發獲得3.57克油， 其藉管柱層析（矽膠，CHCl3:MeOH:NH4OH 90:10:1作為溶離液）純 化。合併適當溶離份並蒸發獲得2.42克固體，其以異丙醚 處理後，獲得1.59克（63.1%)非對映異構物混合物之標題產物。 mp:136〇C 0 MS[M+1]+:301。 Ή-ΝΜΙΙ(ΟΜ3(Μ6):(非對映異構物 50:50之混合物）δ 0.84 (t，3H)， 1.10-L60 (m，9H)，1.70 (m，1H)，1.90 (m，1H)，2.25-2.50 (m，1H)，2.50-2.80 (m， 4H)，2.94 & 3.05 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3.65 (m，1H)，7.15-7.40 (m，5H)，8.04 (m，1H，NH) 〇 N- [ (3R)-1 -氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-9H-咕噸-9-羧醯胺l 製備（實例47) 草醯氯（0.540毫升，0.0062莫耳）在〇。(：添加至9H-咕噸-9-羧 酸（1.16克，0.0051莫耳）及二甲基甲醯胺（兩滴）之20毫升 CHC13(不含乙醇）溶液中。反應混合物攪拌下溫至室溫並在 此溫度維持1小時。隨後，反應混合物真空濃縮至乾且所得 殘留物溶於CHC13( 15毫升）並再度濃縮。此程序重複2次。所 得殘留物溶於CHC13且溶液冷卻至〇°C。添加0.865克（0.0062莫 耳）之（3R)-N-甲基嗝啶冬胺（中間物1-4)之10毫升CHC13溶液。 混合物攪拌下溫至室溫。在此溫度4小時後，反應混合物以 86363 -25 - 200402420 K2C〇3(飽和溶液）處理且水相以CHC13萃取。有機溶液合併並 以心(：〇3(飽和溶液）及水洗滌，以乾燥，過漉並濃縮至 乾 所得殘留物藉管柱層析（石夕膠，CHC13:NH4〇H 99:l">CHCl3:MeOH:NH4〇H98:2:l作為溶離液）純化，獲得9〇〇毫克 (50%)標題產物。 MS [M+l]+：349 H-RMN (400 MHz，60 C，CDC13): δ 7.26-7.19 (m，4H)，7.10-7.01 (m，4H)， 5.51 (s，1H)，4.18 (寬多學，1H)，2.92 (s，3H)，2.85-2.40 (m，6H)，1.85-1.20 (m， 5H)。 (3R)-N-甲基嗝啶-3-胺之製備（中間物m) 1克（0.0079莫耳）之（3R)-胺基嗝啶溶於2〇毫升CH2C12並添加 L22 ^:升（0.0087莫耳）三乙胺。所得溶液冷卻至〇，添加 ClCC^Et (0.835毫升，0.0087莫耳）且混合物在室溫攪拌15小時。 隨後，真空蒸發溶劑，所得殘留物溶於CHC13且溶液以 Κζ(：〇3(飽和溶液）及水洗滌。有機相以Na2S〇4乾燥，過濾並濃 縮至乾。所得殘留物未經純化使用於後述。所得殘留物溶 於15毫升THF中，溶液冷卻至〇°c並分數次添加〇·6〇ι克（0.016 莫耳）LiAlH4。反應混合物回流4小時。隨後冷卻至〇 °c贈藉 攪拌下連續且小心滴加0.6毫升H20、0.6毫升NaOH (10%溶液） 及1·8毫升H20而分解過量之氫化物。分解完成時，反應混合 物過遽且泥狀物以THF及CHC13洗條，有機溶液合併並濃縮 至乾，獲得830毫克（75%)標題產物，結構藉1H-NMR及13C-NMR 確認。 86363 -26- 200402420 13C-NMR (CDC13): δ 57.0 (CH), 56.5 (CH2), 47.5 (CH2), 46.9 (CH2)? 34.3 (CH3)，26.1 (CH2)，24.6 (CH)，19·9 (CH2)。 藉方法（a)自適當羧酸製備下列式①實例： 自2,3-二苯基丙酸製備N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛各基]-2,3_二 苯基丙醯胺（實例25)。 均自9H-咕噸-9-羧酸製備N-(l_氮雜雙環[22.2]辛各基）_9沁咕 噸-9-羧醯胺（實例28); N- [(3R)-1-氮雜雙％ [2·2·2]辛-3-基]-9H-咕嘴-9-幾酸胺（實例31); N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-9Η·咕嘴-9·叛醯胺（實例33)。 方法⑹ N-[(3R)-1-鼠雜雙％ [2.2.2]辛-3-基]-2,2-二口塞吩-2-基乙酸胺之製 備（實例17)
使2,2_二嘍吩基乙酸甲酯（先前如F· Leonard及I. Ehranthal於 美國化學協會期刊（1951)，卷3，第2216頁所述般製備）水解 製備2,2_二邊吩_2_基乙酸。I·2克（〇·〇〇54莫耳）2,2_二魂吩基 乙酸溶於25毫升THF。於此溶液中添加〇·96克（0.00594莫耳）1，il 羰基二咪唑且混合物回流1小時。反應藉TLC追蹤接著形成 咪唑。當反應完成後，添加0.75克（0.00594莫耳）(3R)-胺基喷咬。 反應混合物回流16小時，以乙醚稀釋及以水洗滌。有機層 以2N HC1萃取，酸性溶液以iqCO;鹼化並以CHC13萃取。有機 相以Na^C^乾燥且溶劑蒸發獲得0.60克油，其藉管柱層析（碎 膠，（：Η0：13Μ6〇Η:ΝΗ4〇Η 90:10:1作為溶離液）純化。合併適當溶 離份並蒸發獲得0.31克標題產物（17.3%)。 mp · 165〇C 86363 -27- 200402420 MS [M+lf ： 333 Ή-NMR (CDC13): δ 1.43 (m，2H)，1.63 (m，2H)，1.92 (m，1H)，2·4 (m，ih)， 2.65-2.85 (m，4H)，3.31 (m，1H)，3·97 (m，1H)，5·37 (s，1H)，5.98 (d，1H，NH) 7·0 (m，4H)，7.28 (m，2H)。 N- [(3R)小氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-9-羥基-9H_芴-9-羧醯胺之製 備（實例44) 5克（0.022莫耳）9-#里基-9H-芴-9-叛酸溶於50毫升無水DMF及 4.2克（0·026莫耳）1，Γ-羰基二咪唑。混合物在室溫攪拌丨小時。 隨後添加3·26克（0.026莫耳）(3R)-胺基嗝啶及0.324克（0.0027莫 耳）DMAP(4-(二甲胺基）吡啶）。反應混合物在室溫授拌14小 時，接著真空濃縮消除DMF且所得殘留物溶於AcOEt。有機 溶液以NaHC03(飽和溶液）及水洗務。分離有機層，以 乾燥並蒸發溶劑。所得產物藉管柱層析（矽膠，chci3:nh4oh 100:1— CHCl3:MeOH:NH4OH 80:2〇:1作為溶離液）純化。合併適當 溶離份並蒸發獲得304毫克標題產物（4%)。 — MS [M+l]+ ： 335 Ή-NMR (CDC13): δ 7·67-7_62 (m，2H)，7.42-7.36 (m，4H)，7.32-7.25 (m，2H)， 6·08-5·93 (m，NH，1H)，3.74 (m，1H)，3.00-2.87 (m，1H)，2.52-2.27 (m，4H)， 2.02-1.92 (m，lH)，1.80-1.76 (m，1H)，1.51-1.44 (m，2H)，1.26-1.17(m，2H)。 (2S)-N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛_3-基]-2-環戊基-2-羥基-2-噻吩 -2-基乙醯胺之製備（實例49) 如實例44所述般，自（2S)-2-環戊基-2-羥基-2·^塞吩-2-基乙酸 製備標題化合物。所得產物藉管柱層析（矽膠， CHCl3:MeOH:NH4OH 99:1:1 + CHCl3:MeOH:NH4OH 97:3:1 作為溶離液） 86363 -28- 200402420 純化獲得800毫克含咪σ坐雜質之標題產物。所得產物溶:％ CHC13並以Η20 (X 3)洗滌。有機溶液以Na2S04乾燥，過濾並真 空濃縮，獲得650毫克標題產物（自起始酸算為44%)。結構藉 Ή-NMR及MS確認。 MS [M+l]+ ： 335 Ή-NMR (CDC13): δ 7.24 (m5 1H), 7.08 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6.64 (d, NH5 1H)，3.91-3.81 (m，1H)，3.33-3.23 (m，1H)，2.88-2.69 (m，5H)，2.42-2.33 (m， 1H)，1.87(m，1H)，1·69-1·36(χη，12H)。 如WO/02053564所述般製備（2S)-2-環戊基-2-羥基_2_噻吩-2_基 乙酸。 依據方法(b)自適當羧酸製備式（I)之下列實例： 自2-環戊基-2-羥基-2-嘧吩-2-基乙酸（其如E· Atkinson等人於 伊藥化學期刊（1977)，卷20，第12期，1612-1617頁及WO 02/053564 所述之2-環戊基-2-羥基-2^塞吩-2-基乙酸甲酯水解所製備）製 備N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-環戊基-2-羥基-2-嘧吩3-基乙醯胺（實例19)。 自2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸製備N-[(3RH-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙醯胺（實例26)。 自9Η-咕噸冬羧酸製備Ν-(卜氮雜雙環[2·2·2]辛-3·基）_9Η-咕噸 -9-羧醯胺（實例28)。 自9-髮基-9Η-戊-9-複酸製備Ν-( 1-氣雜雙彡衣[2·2·2]辛-3-基）-9_ 經基-9Η-芴-9-叛醯胺（實例41)。 方法（c) Ν- [ (3R)-1 -氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-，塞吩-2-基乙醯胺
86363 -29- 200402420 之製備（中間物Ι·1) 草酿氯（4.5毫升，0.0516莫耳）在〇°C添加至6·68克（0.0428莫 耳）2-氧代-2-嘧吩-2-基乙酸及DMF(數滴）之100毫升CHC13(不含 乙醇）溶液中。反應混合物攪拌溫至室溫。在此溫度2小時 後，蒸發溶劑且殘留物溶於CHC13並再度蒸發。此程序重複2 次。所得油溶於CHC13且所得溶液冷卻至〇。(：。添加（3R>胺基 嗝哫（5.91克，0.0468莫耳）之50毫升CHC13溶液。混合物攪拌並 溫至室溫。在此溫度18小時後，反應混合物以K2C〇3水溶液 洗滌。鹼性水溶液再以c：HCl3萃取。有機相合併，以水洗滌， 以Να^〇4乾燥並蒸發，獲得1U4克標題產物。 MS [M+l]+ ： 265 H-NMR (CDC13): δ 1.40-1.85 (m, 4Η), 2.0 (m, 2H), 2.60 (m5 1H), 2.70-3.0 (m? 4H)，3.4 (m，1H)，4.0 (m，1H)，7.20 (m，1H)，7.50 (d，1H，NH)，7.85 (m，1H), 8.40 (m，1H)。 依相同程序製備下列中間物：
間物;
物 1-3)。
-2-基乙酿 胺之製備（實例4)
莫耳）N-[(3R)-1_氮雜雙環[2么2]辛基] 。此溶液添加至11.34克（0.043 -3-基]-2-氧代-噻吩-2-基乙醯 86363 -30- 200402420 胺（中間物1-1)之120毫升THF溶液中。混合物在室溫攪拌1小 時，回流1小時，冷卻並以飽和氯化銨溶液處理。所得溶液 以K2C03溶液鹼化並以CH2C12萃取。有機層以水及食鹽水洗 滌，以Να^04乾燥並以活性碳處理。所得溶液經矽藻土過濾 並蒸發溶劑獲得固體，其以乙醚處理並過濾獲得8.77克（58.5%) 標題產物。 m.p. ： 169 °C MS [M+l]+ ·· 349 ^-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.77 (m5 1H), 2.50- 2.75 (m，4H)，2·83 (m，1H)，3.05 (m，1H)，3.74 (m，1H)，6·95 (m，2H)，7.03 (m， 1H)，7.09 (m，1H)，7.43 (m，2H)，7.54 (s，1H，OH)，7.97 (d，1H，NH)。 依據方法（c)使用N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-2-氧代_ 噻吩-2-基乙醯胺（中間物1-1)及對應格林納試劑製備式（1)實 例： N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛_3_基]_2_經基_2噻吩-2-基戊-4-晞龜 胺（實例20); (2*)-Ν-[ 氮雜雙環[2·2·2]辛冬基]_2_羥基_2•嘍吩1基丁烷 醯胺（非對映異構物1，實例21);及 (2*)-N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]_2_羥基嘧吩基丁燒 醯胺（非對映異構物2，實例22);
該兩種非對映異構物藉管柱層析（矽膠，CHcyMe〇H/NH4〇H 90:10:1作為溶離液）純化。先獲得非對映異構，接著獲得 非對映異構物2。 (2*)-N-[(3RH-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]·2,基心塞吩 _2_ 基丁 _3_ 86363 -31 - 200402420 晞酿胺（非對應異構物丨，實例23);及 (㈣_小氮雜雙環[2·2 2]辛各基]_2_认2_休2_基丁冬 烯醯胺（非對應異構物2，實例24); 該兩種非對映異構物藉管柱層析叫啊施麵聊 90.10讀為落離液)純化。先獲得非對映異構物卜接著獲得 非對映異構物2 〇 (*)組態未確定。 依據方法（C)亦製備下列式①化合物： 自中間物1-2及2-嘍吩基鋰（市售）製備队[(3S)小氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-基]_2-羥基-2,2-二嘍吩-2-基乙醯胺（實例15); 自中間物1-3及2-噻吩基鋰製備N•屮氮雜雙環[2·2 2]辛各 基）-2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯胺（實例1)。 N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-(5-溴 ρ塞吩-2-基）-2-(4-氟各 甲基苯基）-2-羥基乙醯胺之製備（實例48) 草醯氯（1.16毫升，0.013莫耳）在〇°C添加至2-(5-溴噻吩=2-基）-2-氧代乙酸（2.6克，0.011莫耳）及兩滴DMF之3〇毫升 CHCI3 (不含乙醇）溶液中。混合物攪拌下溫至室溫。15小時 後，反應混合物真空濃縮至乾且所得殘留物溶於CHC13(15毫 升）並再度濃縮。此程序重複2次。所得殘留物溶於CHC13(30 毫升）且溶液冷卻至〇°C並添加1.67克（0.013莫耳）之（3R)-胺基 嗝啶。混合物攪拌下溫至室溫並繼續攪拌3小時。隨後反應 混合物以K2C03(飽和溶液）處理且水相以CH2C12萃取。有機溶 液合併並以水洗滌，以Na2S〇4乾燥，過濾並蒸發。所得產物 (N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-(5-溴噻吩-2-基）-2-氧代乙
86363 -32- 200402420 醯胺）未經純化如下述般使用。 所得產物溶於無水THF(45毫升）中。所得溶液冷卻至-8(rc 並添加14·4毫升溴化4-氟冬甲基苯基鎂（0.014莫耳）之1M THF /容液。混合物在低溫攪拌3小時。隨後，反應混合物以NI^ci (飽 和溶液）處理並以AcOET萃取。有機層以Na2S04乾燥，過濾並 r各發溶劑。所得產物藉管柱層析（矽膠，CHCl3:MeOH:NH4OH 99土 1—CHCVMeOH: NH4OH 96:4:1作為溶離液）純化，獲得2·1克 非對映異構物之混合物之標題化合物（自起始酸算為42%)。 MS [M+l]+： 453,455 M-NMR (CDC13):(非對映異構物之混合物）δ 7.35-7.20 (m，2H)，7.08-6.89 (m，3H)，6·80 (dd, 1H)，3.93-3.84 (m，1H)，3.18-3.07 (m，1H)，2.69-2.58 (m， 4H)，2.33-2.22 (m，4H)，1.92-L87 (m，1H)，1.63-1.42 (m，4H)。 藉標準方法使2-(5-溴p塞吩-2-基）-2-氧代乙酸乙酯水解（EtOH ’ NaOH2N，60°C，1·5小時）獲得2-(5-溴噻吩-2-基）-2-氧代乙 酸。 - 乂[(311)小氮雜雙環ρ·2·2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔醯 胺之製備（實例45) 於L72克（0.012莫耳）2-17夫喃-2-基·2-氧代乙酸及兩滴DMF之40 耄升（：110：13(不含乙醇）之冷卻至0°C懸浮液中，添加1.17毫升 (0.013莫耳）草醯氯。所得混合物攪拌下溫至室溫並繼續攪拌 1小時。隨後，混合物真空濃縮至乾且所得殘留物溶於 CHC13(20毫升）並再度濃縮。重複此程序2次。所得產物溶於 CHC13(50毫升），溶液冷卻至〇°C並添加ι·7克（0.013莫耳）(3R)-胺基嗝啶。混合物溫至室溫並繼續攪拌16小時。隨後反應 -33 - 86363 ^ f'. i< λ 200402420 混合物以K：2C〇3(飽和溶液）處理且水層以ch2C12萃取。合併有 機層，以水洗滌，以Ν@〇4乾燥，過濾並蒸發。合併之產物 (Ν- [ (3R)-1 -氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-(2-呋喃基）-2-氧代乙醯胺） 未經純化如下述般使用。此產物溶於無水THF(5〇毫升）中。 所得溶液冷卻至-8〇°C並添加28毫升溴化μ丙炔基鎂（〇 〇14莫 耳）之0.5 M THF溶液。混合物溫至室溫並攪拌3小時。隨後， 反應混合物以NH/l(飽和溶液）處理並以Ac〇Et及CH2C12萃取。
5併有機層，以NajO4乾燥，過攄並蒸發溶劑。所得產物藉 官柱層析（石夕膠，CHCl3:Me〇H: NH4〇H 97:3:1+ CHCl3:Me〇H:NH4〇H 94··6··1作為溶離液），獲得138克非對映異構物之混合物之標 題化合物（自起始酸算為39%)。 MS [M+l]+ ： 289 Ή-NMR (CDCy:(非對映異構物之混合物）δ η6·7·35 (m，1Η)，6·87·6.76 (m? NH5 1H)5 6.54-6.52 (m? 1H), 6.34-6.32 (m5 1H)3 3.92 (m? 1H)5 3.29-3.17 (m? 1H)，2J8-2.64 (m，4H)，2.47-2.35 (m，1H)，2·0(Μ·9() (m, 1H)，1.92 (s，3¾ 1.70-1.39 (ni，4H) o N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-〒氧 基苯基）丁烷醯胺之製備（實例46) 依據實例45所述程序，自2克（〇〇14莫耳仏呋喃冬基々·氧 代乙酸並使用氯化4-甲氧基苯乙基鎂（〇〇21莫耳，43毫升之 〇·5 M THF溶液）作為格林納試劑製備此產物。所得產物藉管 柱層析（石夕膠，CHC13·· Μ···ΝΗ4〇Η 99··1:1) CHCl3:Me0H呵 97··3:1作為溶離液），獲得2·4克非對映異構物之混合物之標題 化合物（自起始酸算為44%)。 ^ 86363 -34- 200402420 MS [M+l]+ ： 385 lH-NMR (CDC13): δ 7.39-7.38 (m, 1H), 7.09 (d, 2H)5 6.82 (d，2H)，6.70-6.67 (m，NH，1H)，6.41-6.35 (m，2H)，3·92 (m，1H)，3.78 (s， 3H)，3.33-3.24 (m，1H)，2.82-2.19 (m，9H)，1.96-1.87 (m，1H)，1.67-1.40 (m， 4H) 0 方法（d) (3R)-l-(3-苯氧基丙基）-3-[(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]小偶氮寧 雙環[22.2]辛烷溴化物之製備（實例32) 0·3克（0.00089莫耳）N-[(3R)小氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-9H-咕噸 -9-羧醯胺（實例31)溶於6毫升THF中。於此溶液中添加0.21毫 升（0.287克，0.001335莫耳）（3-溴丙氧基）苯。混合物回流4小時 接著在室溫攪拌17小時。反應混合物過濾且所得固體以乙 醚洗滌數次並乾燥。獲得0.48克(98%)標題產物。 m.p.: 278.5-279.2〇C MS [M+l]+ ： 469 'H-NMRCDMSO-d^: δ 1.80-2.0 (m? 3H), 2.05-2.30 (m5 4H), 3.15-3.25 (m5 1H), 3.30-3.65 (m, 6H), 3.82 (m, 1H)5 4.05 (t5 2H)5 4.10 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.90-7.0 (m，3H)，7.05-7.20 (m，4H)，7.25-7.42 (m，6H)，9.01 (d，1H，NH)。 3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基）羰基]胺基卜1-甲基小偶氮寧雙環 [2.2.2]辛烷溴化物之製備（實例42) 0.245克（0.00073莫耳）N-( 1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基）冬羥基-9H-芴-9-羧醯胺（實例41)溶於4毫升乙腈及6毫升CHC13中。於此 溶液中添加5.46毫升甲基溴之1 Μ乙腈溶液且混合物在室溫 及Ν2氣氛中攪拌96小時。隨後蒸發溶劑。殘留物與乙醚共 86363 -35- 200402420 蒸發3次。於殘留物中添加乙醚並攪拌混合物。所得固體過 濾並以乙醚洗滌數次。獲得0.26克（83.8%)標題化合物。 m.p.: 197.5-203.6°C MS [M-Br]+ : 349 ^-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m, 3H)? 2.10-2.25 (m? 2H), 2.96 (s, 3H)3 3.35-3.70 (m，5H)，3.78 (m，1H)，4·15 (m，1H)，6·82 (s, 1H，OH)，7.30 (m，2H)，7.43 (m，4H)，7.79 (m，2H)，8.81 (d，1H，NH)。 方法⑹ (3S)-1-環己基甲基-3-[(9H-咕噸-9-基羰基）胺基H-偶氮寧雙環 [2.2·2]辛烷三氟乙酸鹽之製備（實例36) 28·5 毫克（0.0842 毫莫耳）N_[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-9Η-咕噸冬羧醯胺（實例33)溶於0·5毫升DMSO。添加74.37毫克 (0.421毫莫耳）（溴甲基）環己烷之〇·5毫升DMSO溶液且混合物 在室溫攪拌隔夜。混合物藉固相萃取以陽離子交換Mega Bond Elut匣（預先以〇_1 M NaH2P04緩衝劑調節在ΡΗ=7·5)純化。反應 混合物施加至匣上並先以2毫升DMSO洗滌接著以5毫升乙腈 洗務3次’洗除所有起始物。氨衍生物以5毫升含0 03 μ TFA 溶液之CH3CN:CHC13 (2:1)溶離。此溶液以300毫克聚（4-乙晞基 叶匕淀）中和，過濾及蒸發至乾。獲得12·4毫克標题產物（27.〇%)。 [M-CF3C〇〇]+: 431 0 (311)-3-(2-备基-2,2-二0塞吩_2-基乙酿胺基）小[3-(3-幾基苯氧基） 丙基]-1-偶氮寧雙環P.2.2]辛烷三氟乙酸鹽之製備（實例12) 如貫例36所述般自30毫克（0.0861毫莫耳）N-[(3R)-；U氮雜雙環 [2·2·2]辛-3-基]_2 •每基-2,2- 口塞吩-2-基乙酿胺（實例4)(溶於〇_5毫
86363 -36- 200402420 升DMSO)及78毫克（〇4is袁# π _ 毛莫耳）3-(3-氣丙氧基）苯紛（溶於〇·5 毫升DMSO)製備標題化人从 _ ^ ^ t G 口物。獲得12·7毫克標題產物（24%)。 [M-CF3COO]'· 499。 本發明|&圍亦包含包括至少—種式①或⑼之喷淀酿胺衍 生物作為活性成为以及醫藥可接受性載劑或稀釋劑之醫藥 組合物。較好該組合物係製成供口服投藥之適宜劑型。 可與活性化合物或化合物混合形成本發明之組合物之醫 藥可接受性載劑或稀釋劑本身為已知且所用之確實賦形劑 隨所欲之組合物投藥方式而定。 本發明組合物較好採用口服投藥。此例中，口服投藥之 組合物可製成錠劑、包衣錠劑、液體吸入劑、粉末吸入劑 及吸入氣溶膠；均含本發明之一或多種化合物；此組合物 可藉本技藝已知方法製造。 可用以製備本發明組合物之稀釋劑包含可與活性成分相 容之液體及固體稀釋劑，若需要可含著色劑或矯味劑。銓 劑或包衣鍵劑宜含1至500毫克，較好5至300毫克之活性成 分。該吸入劑組合物可含i微克至1，〇〇〇微克，較好1〇微克至8〇〇 微克之活性成分。人類治療中，式（I)或（Π)化合物劑量隨所 需效果及治療持續性而定；成人劑量以鍵劑而言每天一般 在3毫克至300毫克之間，及以吸入劑組合物而言每天1〇微克 至800微克之間。 醫藥活性 如下述獲得對人類毒蕈鹼受體結合及對天竺鼠支氣管痙 攣測試之結果。 86363 -37- 200402420 人類毒蕈鹼受體研究 依據Waelbroeck等人（1990)，分子醫藥學，38:267-273進行[3H]-NMS對人類毒蕈驗受體之結合。分析在25 °C進行。使用自穩 定轉染之表現人類M3毒蕈鹼受體之基因之中國田鼠卵巢-K1 細胞（CHO)獲得之膜製劑。 就測定IC5()而言，膜製劑懸浮於DPBS中至對M3亞型之終濃 度為89微克/毫升。膜製劑與氚化化合物培育60分鐘。培育 後，過濾分離膜部分並測定結合之放射活性。藉添加1〇4Μ 阿托品測定非特異結合。重複2次分析至少6個濃度以產生 個別置換曲線。 結果顯示本發明化合物對M3毒蕈鹼具有高親和度，較好 對人類毒蕈鹼受體具有高親和度。因此，本發明較佳化合 物之IC5()低於100 nM。更佳化合物如下述實例1、3、4、8、10、 11、14、19、30及32之化合物具有IC5Q小於60nM。 對天竺鼠支氣管痙攣之測試 依據 H· Konzett及 F. R0ssler(l940)，Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195:71- 74進行研究。欲測試之藥劑水溶液予以噴霧並由空氣麻醉 之雄性天竺鼠（Dunkin-Hartley)吸入。在藥物投藥前後測定支氣 管對靜脈内乙醯膽鹼挑釁之反應且在數個時間點之肺阻抗 變化表示為支氣管痙攣之抑制百分比。 本發明化合物展現高效力且長效之對乙醯膽鹼之支氣管 痙攣反應。 由上述結果對熟知本技藝者可了解本發明化合物具有優 異之M3抗毒蕈鹼活性且因此可用於治療其中與M3毒蕈鹼受 86363 -38- 200402420 體有關之疾病，包含呼吸道疾病如慢性窘迫性肺疾病 (COPD)、支氣管炎、支氣管高度反應、氣喘 '咳嗽及鼻炎； 泌尿疾病如尿失禁、頻尿、神經性或不穩定膀胱、膀胱痙 攣及慢性膀胱炎；胃腸疾病如過敏性腸徵候群、痙攣性結 腸炎、憩室炎及消化性潰瘍；及心臟血管疾病如迷走神經 謗發之脈竇心動徐緩。 本發明又提供式①或⑼化合物或包括式①或⑼化合物之 醫藥組合物用於治療人類或動物體方法中之用途，尤其用 以治療呼吸道、泌尿或胃腸道疾病或失調之用途。 本發明又提供式（I)或（II)化合物或包括式（I)或（II)化合物之 醫藥組合物用於製造治療呼吸道、泌尿或胃腸道疾病或失 調之醫藥之用途。 再者’式（I)或（II)化合物及包括式（I)或（II)化合物之醫藥組 合物可用於治療呼吸道、泌尿或胃腸道疾病或失調之方法 中’該方法包括對需要治療之人類或動物病患投予有效1 非毒性量之式（I)或⑼化合物或包括式（1)或⑻化合物之醫藥 組合物。 再者’式（I)或（II)化合物及包括式（I)或（II)化合物之醫藥組 合物可與其他有效治療該等疾病之藥物組合使用。例如與β2-激動劑、類固醇、抗過敏藥物、磷醯二酯酶IV抑制劑及/或 白三烯D4 (LTD4)拮抗劑同時、分別或依序使用以治療呼吸道 疾病。 本發明將藉下列實例進一步加以說明。該實例僅用以說 明而分限制本發明範圍。， 86363
6Q6W -39- 200402420 實例1 N- (1 -氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-2-羥基-2,2-二嘧吩-2-基乙醯胺 依據方法c合成標題化合物。產量0.67克，15·2%。 m.p.: 185〇C MS [M+l]+ ·· 349 ^-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m, 1H)? 1.40-L75 (m? 3H), L77 (m, 1H), 2.50-2.75 (m，4H)，2.83 (m，1H)，3.05 (m，1H)，3.74 (m，1H)，6·94 (m，2H)，7.04 (m， 1H)，7.10 (m，1H)，7.43 (m，2H)，7.53 (s，1H，OH)，7.95 (d，1H，NH)。 實例2 3-(2-羥基-2,2-二嘍吩-2-基乙醯胺基）-1-甲基-1-偶氮寧雙環 [2.2.2]辛烷溴化物 依據方法c及d合成標題化合物。最終步驟產量0.16克， 68% ° MS [M-Br]+ ： 363 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1·76 (m，1H)，1.85-2.08 (m，3H)，2.14 (m，1H)，29.2—(s， 3H)，3.30-3.60 (m，5H)，3.75 (m，1H)，4.20 (s，1H)，7.0 (m，2H)，7.06 (m，1H)， 7.12 (m，1H)，7.46 (m，2H)，7.65 (s，1H，OH)，8.64 (d，lH，NH)。 實例3 3-(2-羥基-2,2-二嘧吩-2-基乙醯胺基）-1-(3-苯氧基丙基）小偶氮 寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法c及d合成標題化合物。最終步驟產量〇 24克， 82.7% ° m.p.: 180.6-188.3〇C MS [M-Br]+ ： 483 86363 -40- 200402420 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.78 (m，1H)，1.90-2.25 (m，6H)，3.30-3.65 (m，7H)， 3.67-3.80 (m，1H)，4.05 (t，2H), 4.24 (m，1H)，6.94-7.0 (m，5H)，7.07 (m，1H)， 7.13 (m，1H)，7.31 (m，2H)，7.47 (m，2H)，7.66 (s，1H，OH)，8.74 (d，1H， NH) ° 實例4 N- [(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯 胺 依據方法c合成標題化合物。產量8.77克，58.5%。 m.p.: 169〇C MS [M+l]+ ： 349 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.30 (m? 1H)3 1.42-1.75 (m5 3H), 1.77 (m5 1H)5 2.50« 2.75 (m，4H)，2.83 (m，1H)，3.05 (m，1H)，3.74 (m，1H)，6·95 (m，2H)，7.03 (m， 1H)，7.09 (m，1H)，7·43 (m，2H)，7.54 (s，1H，OH)，7.97 (d，1H，NH)。 實例5 (3R)-3-(2-幾基-2,2-二遠吩-2-基乙驗胺基）-1-甲基小偶氮寧雙療 [2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽 依據方法c及e合成標題化合物。最終步驟產量0.0124克， 30.2% 〇 MS [M_CF3COO]+·· 363 〇 實例β (3R)-1-烯丙基-3-(2-羥基_2,2_二嘧吩-2-基乙醯胺基）小偶氮寧雙 環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽 依據方法c及e合成標題化合物。最終步驟產量〇〇1〇克， 23.1% 〇 86363 -41 - 200402420 MS [M-CF3CO〇r： 389 ° 實例7 (3R)-1-庚基-3-(2-羥基-2,2-二嘧吩-2-基乙醯胺基）-1-偶氮寧雙環 [2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽 依據方法c及e合成標題化合物。最終步驟產量0.0118克， 24.4%。 MS [M-CF3COO]+: 447 〇 實例8 (3R)-3-(2-羥基-2,2-二嘍吩-2-基乙醯胺基）-1-(3-苯基丙基）-Μ禺 氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法c及d合成標題化合物。最終步驟產量0.49克， 78% 0 m.p.: 117.3-118.9〇C MS [M-Br]+ ·· 467 'H-NMRCDMSO-d^: δ 1.75 (m, 1H), 1.80-2.05 (m, 5H), 2.09 (m, 1H), 2.60 (m, 2H)，3.16 (m，2H)，3.25-3.60 (m，5H)，3.68 (m，lH)，4.21 (m，1H)，6·96 (m，2H)， 7.04 (m，1H)，7·11 (m，1H)，7.20-7.40 (m，5H)，7.45 (m，2H)，7.62 (s，1H，OH)， 8.70 (d，1H，NH) ' 實例9 (3R)-3_(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯胺基）-1·((Ε)-3-苯基烯丙基）-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽 依據方法c及e合成標題化合物。最終步驟產量0.0032克， 6.4% ° MS [M-CF3COO]+: 465 〇 -42- 6 鎖 86363 200402420 實例ίο (3R)-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯胺基）小（2-苯氧基乙基）小 偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷溴化物 依據方法c及d合成標題化合物。最終步驟產量〇.47〇克， 74% ° m.p.: 112.6-113.9〇C MS [M-Br]+ ： 469 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.77 (m，1H)，1·90-2·15 (m，4H)，3.40-3.80 (m，7H)， 3.86 (m，1H)，4.24 (m，1H)，4.43 (m，2H)，6.95-7.0 (m，5H)，7·04 (m，1H)，7.11 (m，1H)，7·35 (m，2H)，7·46 (m，2H)，7.66 (s，1H，〇H)，8.72 (d，1H，NH)。 實例11 (3R)-3-(2-罗至基-2,2-二p塞吩-2-基乙S區胺基）-1-(3-苯氧基丙基）小 偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法c及d合成標題化合物。最終步驟產量0.65克， 80%。 — m.p.:182〇C 0 MS [M-Br]+ ： 483 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.76 (m，1Η)，1.85-2.25 (m，6Η)，3.25-3.65 (m，7Η)， 3.65-3.82 (m，1H)，4.05 (t，2H)，4.23 (m，1H)，6.90-7.0 (m，5H)，7.04 (m，1H)， 7.11 (m，1H)，7·31 (m，2H)，7.45 (m，2H)，7.65 (s，1H，OH)，8·73 (d，1H， NH) 0 實例12 (3R)-3-(2-羥基-2,2-二嘍吩-2-基乙醯胺基）-1-[3-(3-羥基苯氧基） 丙基]小偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽 6064 86363 -43- 200402420 依據方法C及e合成標題化合物。最終步驟產量0.0127克， 24.0%。 MS [M-CF3C〇〇]+: 499。 實例13 (3R)-l-(2- +氧基乙基#空基-2,2-二p塞吩-2-基乙驢胺基）-1· 偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽 依據方法c及e合成標題化合物。最終步驟產量0.0146克， 28.4% ° [M-CF3COO]+: 483。 實例14 (3R)-3-(2-羥基-2,2-二嘧吩-2-基乙醯胺基）-1-(3-嘧吩-2-基丙基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法c及d合成標題化合物。最終步驟產量0.49克， 77% 0 m.p.: lll.l-113.2〇C — MS [M-Br]+ : 473 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.75 (m，1H)，1.85-2.15 (m，6H)，2.84 (t，2H)，3·17 (m， 2H)，3.25-3.45 (m，3H)，3.45-3.62 (m，2H)，3.70 (m，1H)，4.21 (m，1H)，6.90-7.0 (m，4H)，7·05 (m，1H)，7.11 (m，1H)，7.38 (m，1H)，7.45 (m，2H)，7.65 (s，1H， OH), 8.71 (d5 1H, NH) 〇 實例15 N-[(3S)-1-氮雜雙環p.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2,2-二嘧吩-2-基乙醯 胺 依據方法c合成標題化合物，。產量0.44克，7.67%。
86363 -44 - 200402420 MS [M+l]'· 349 0 Ή-NMR (CDC13): δ 1.40-1.70 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 2.40-2.47 (m5 1H), 2.60-2.85 (m，4H)，3.24 (m，1H)，3.97 (m，1H)，6.91 (d，1H)，7·01 (m，2H)，7.15 (m， 2H)，7.33 (m，2H)。 實例16 (3S)-3-(2-羥基-2,2_二噻吩-2-基乙醯胺基）-1-(3-苯氧基丙基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法c及d合成標題化合物。最終步驟產量0.36克， 70.6% 〇 m.p.: 172.8-173.9〇C MS [M-Br]+ : 483 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1·78 (m，1Η)，1.85-2.25 (m，6Η)，3.25-3.65 (m，7Η)， 3.70-3.82 (m，1H)，4.04 (t，2H)，4.24 (m，1H)，6.90-7Ό (m，5H)，7.06 (m，1H)， 7.12 (m，1H)，7.31 (m，2H)，7.45 (m，2H)，7·65 (s，1H，OH)，8.74 (d，1H， NH) 〇 - 實例17 N- [ (3R)小氮雜雙環[2·2·2]辛各基]·2,2-二噻吩-2-基乙醯胺 依據方法b合成標題化合物。產量0.31克，17.3%。 m.p.: 165〇C MS [M+l]+ : 333 Ή-NMR (CDC13): δ 1·43 (m，2H)，1.63 (m，2H)，1.92 (m，1H)，2.4 (m，1H)， 2.65-2.85 (m，4H)，3.31 (m，1H)，3.97 (m，1H)，5.37 (s，1H)，5.98 (d，1H，NH)， 7.0 (m，4H)，7.28 (m，2H)。 實例18 86363 -45- 200402420 (3R)-3-(2,2-二嘧吩-2-基乙醯胺基）-1-(3-苯氧基丙基）小偶氮寧 雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法b及d合成標題化合物。最終步驟產量0.21克， 79.8% ° m.p.: 135.6-137.TC MS [M-Br]+ ·· 467 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.83 (m? 1H)5 1.94 (m5 2H), 2.0-2.25 (m? 4H), 3.19 (m? 1H)，3.30-3.55 (m，6H)，3.86 (m，1H)，4.03 (t，2H)，4.18 (m，1H)，5.65 (s，1H)， 6.93-6.98 (m，5H)，7.01-7.06 (m，2H)，7.31 (m，2H)，7.42 (m，2H)，9.10 (d，1H， NH” 實例19 N-[(3R)-1.氮雜雙環[2.2.2]辛_3-基]-2-環戊基-2-羥基_2-噻吩-2-基 乙醯胺 依據方法b合成非對映異構物混合物之標題化合物。產量 0.12 克，27.9% 〇 — MS [M+l]+: 335 〇 Ή-NMR (DMSO-d6):(非對映異構物5〇:5〇之混合物）δ 1·2〇-1·8〇 (m，1姐)， 2·50-2·90 (m，6H)，3·04 (m，1H)，3.69 (m，1H)，5.98 & 6·01 (s，1H，ΟΗ)，6·93 (m，1H)，7.08 (m，1H)，7.35 (m，1H)，7.59 (m，1H，NH)。 實例20 N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-2-¾基-2-嘍吩-2-基戊-4-烯醯 胺 依據方法c合成非對映異構物混合物之標題化合物，。產量 1.92 克，82.4% 〇 86363 -46- D.㈣/ 200402420 m.p.: 54.4-58.3〇C MS [M+l]+: 307。 Ή-ΝΜΙΙφΜ3(>(16):(非對映異構物之混合物）δ 1.25 (m，1H)，1.40-1.75 (m， 4H)，2.45-2.70 (m，5H)，2.70-3.10 (m, 3H)，3.65 (m，1H)，5.0-5.10 (m，2H)， 5.60_5.80 (m，1H)，6·50 & 6·52 (s，1H，OH)，6.95 (m，1H)，7.05 (m，1H)，7.38 (m，lH)，7.60(d，lH，NHp 實例21 (2*)-N-[(3R)-l-氮雜雙環ρ·2·2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2-基丁烷 醯胺（非對映異構物1，70:30) 依據方法c合成標題化合物。產量0.19克，34% (以單一異 構物為主）。 m.p.: 139.0-140.7〇C MS [M+l]' 295 〇 Ή-NMR (DMSO-d6):(非對映異構物 1，70:30) δ 0.80 (t，3H)，1.27 (m，1H)， l. 40-1.80 (m，4H)，1·83 (m，1H)，2·16 (m，1H)，2.45-2.70 (m，4H)，2·79 (m，1ΙΪ)， 2.90-3.10 (m，1H)，3.67 (m，1H)，6·28 & 6.31 (s，ΙΗ, ΟΗ)，6·94 (m，1H)，7.03 (m，1H)，7.36 (m，1H)，7.62 (d，1H，NH)。 (*):組態未確定。 實例22 (2*)-N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-羥基-2-嘧吩-2-基丁烷 醯胺（非對映異構物2，27:73) 依據方法c合成標題化合物。產量0.42克，75%(以單一異 構物為主）。
m. p.: 68.9-70.2〇C 86363 -47 - 200402420 MS [M+l]+： 295 ° Ή-NMR (DMSO-d6):(非對映異構物2，27:73) δ 0.82 (t，3H)，1.26 (m，1H)， l. 40-1.80 (m，4H)，1·86 (m，1H)，2·17 (m，1H)，2.45-2.70 (m，4H)，2.78 (m，1H)， 2.90-3.10 (m，1H)，3·67 (m，1H)，6.29 & 6.32 (s，1H，OH)，6·93 (m，1H)，7.03 (m，1H)，7.36 (m，1H)，7.62 (d，1H，NH)。 (*):組態未確定。 實例23 (2*)-N-[(3R)-l -氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-2-羥基-2-嘧吩-2-基丁各 烯醯胺（非對映異構物1) 依據方法c合成標題化合物。產量0.21克，18.9%(以單一異 構物為主）。 m. p.: 171.7-173.2〇C MS [M+l]+: 293。 Ή-NMR (DMSO-d6):(非對映異構物l) δ 1·27 (m，1H)，1.40-1.75 (m，4H)， 2.50-2.70 (m，4H)，2.77 (m，1H)，3·0 (m，1H)，3.66 (m，1H)，5·18 (d，1H)，538 (d，1H)，6.41 (dd，1H)，6.71 (s，1H，OH)，6.95 (m，1H)，7·02 (m，1H)，7.41 (m， 1H)，7.70 (d，1H，NH) 〇 (*):組態未確定。 實例24 (2*)-N-[(3R)-l-氮雜雙環 ρ·2·2]辛-3-基]-2-羥基-2-嘧吩-2-基丁 -3· 烯醯胺（非對映異構物2)
依據方法c合成標題化合物。產量0.21克，18.9%(以單一異 構物為主）。 m.p.: 53.8-55.0〇C 86363 -48- 200402420 MS [M+l]+: 293。 iH-NMR (DMSO-d6):(非對映異構物2) δ 1.27 (m，1H)，1.40-1.75 (m，4H)， 2.50-2.70 (m，4H)，2.81 (m，1H)，3.03 (m，1H)，3.69 (m，1H)，5.21 (d，1H)，5·40 (d，1H)，6.45 (dd，1H)，6·74 (s，1H，OH)，6.96 (m，1H)，7·01 (m，1H)，7·41 (m， lH)，7.72(d，1H，NH) 〇 (*):組態未確定。 實例25 N-[ (3R)小氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2,3-二苯基丙醯胺 依據方法a合成非對映異構物之混合物之標題化合物。產 量 1.21 克，82.3%。 m.p.: 142〇C MS [M+l]+: 335。 iH-NME^DMSO-cy:(非對映異構物之混合物）δ 0.95-1.30 (m，2H)，1·35-1·50 (m，2Η)，1.52 (m，1Η)，2.14-2.27 (m, 1Η)，2.50-2.65 (m，4H)，2.81-2.96 (m，2Η)， 3.24-3.32 (m，1H)，3.56 (m，1H)，3.78-3.89 (m，1H)，7·10-7·45 (ιη，10H)，8·—13 (m，lH，NH)。 實例26 N_[(3R)小氮雜雙環P.2.2]辛·3-基]-2-環戊基-2·羥基-2-苯基乙醯 胺 依據方法b合成非對映異構物之混合物之標題化合物。產 量 0.25 克，28.4%。 m.p.: 69.8-73.3〇C MS [M+l]+: 329。 Ή-NMR (DMSO-d6):(非對映異構物之混合物）δ 1·25 (m，3H)，1.35-1.75 (m， 86363 -49- 200402420 10H), 2.40-2.70 (m5 4H)? 2.76 (m5 1H)5 2.90-3.10 (m? 2H)5 3.62 (m? 1H), 5.60 & 5.62 (s，1H，OH)，7·20-7·23 (m，1H)，7.27-7.33 (m，2H)，7.52-7.61 (m，3H)。 實例27 N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3_基]-2-苯基己醯胺 依據方法a合成非對映異構物之混合物之標題化合物。產 量 1.59 克，63.1% 〇 m.p.: 136〇C MS [M+l]+: 301 0 Ή-NMR (DMSO-d6):(非對映異構物，5〇:5〇；) δ 0·84 (t，3H}，1·10-1·6〇 (m，9H：)， φ 1·70 (m，4Η)，1·90 (m，1Η)，2·25·2·50 (m，1Η)，2.50-2.80 (m，4Η)，2·94 & 3.05 (m，1Η)，3.50 (m，1Η)，3.65 (m，1Η)，7·15-7·40 (m，5Η)，8·04 (m，1Η，ΝΗ)。 實例28 Ν- (1 -氮雜雙環[2.2.2]辛-3_基）-9Η-咕噸-9-羧醯胺 依據方法b合成標題化合物。產量0.28克，19%。 m.p.: 251〇C — MS [M+l]，335 〇 · Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.25-1.60 (m，3H)，1·67 (m，1H)，1.82 (m，1H)，2·40- # ' 2·50 (m，1H)，2.55-2.75 (m，3H)，2·82 (m，1H)，3.06 (m，1H)，3.62 (m, 1H)，5.0 (s，1H)，7.05-7.15 (m，4H)，7·25·7·35 (m，4H)，8.51 (d，1H，NH)。 此標題化合物亦可依據方法a合成。產量2.11克，52.6%。 實例29 1-甲基-3-[(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷 溴化物 依據方法a及d合成標題化合物。最終步驟產量0.25克， -50- 86363 DO/ i 200402420 77.6%。 m.p.: 318〇G MS [M_Br]+: 349 0 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m，3H)，2·10 (m，1H)，2.22 (m，1H)，2.95 (s， 3H)，3.10-3.20 (m，1H)，3.30-3.50 (m，4H)，3.80 (m，1H)，4.05 (m，1H)，5·06 (s， 1H)，7.08-7.16 (m，4H)，7.28-7.35 (m，4H)，8.98 (d，1H，NH)。 實例30 1-(3-苯氧基丙基）-3-[(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]-1-偶氮寧雙環 P.2.2]辛烷溴化物 依據方法a及d合成標題化合物。最終步騾產量0.44克， 100% 〇 m.p.: 242°C MS [M-Br]+: 469 〇 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m? 3H)5 2.05-2.30 (m, 4H), 3.25-3.70 (m? 7H), 3.82(m，lH)，4.05(t，2H)，4.10(m，lH)，5.15(s，lH)，6.90-7.0(m，3H)，7.0"5-7.20 (m，4H)，7.25-7.42 (m，6H)，9.16 (d，1H，NH)。 實例31 N-[(3R)-1-氮雜雙環p.2.2]辛-3-基]-9H-咕噸冬羧醯胺 依據方法a合成標題化合物。產量1.03克，43.4%。 m.p.: 239.7-241.4°C MS [M+l]+: 335 〇 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.25-1.60 (m，3H)，1.66 (m，1H)，1.82 (m，1H)，2·42-2.50 (m，1H)，2.55-2.75 (m，3H)，2·85 (m，1H)，3.05 (m，1H)，3.60 (m，1H)，5.0 (s，1H)，7.05-7.15 (m，4H)，7.25-7.35 (m，4H)，8.52 (d，1H，NH)。
86363 -51 - 200402420 實例32 (3R)小（3-苯氧基丙基）-3-[(9H-咕噸-9-基羰基)胺基]小偶氮寧 雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法a及d合成標題化合物。最終步驟產量0.48克， 98% ° m.p.: 278.5-279.2〇C MS [M-Br]+: 469 ° Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m，3H)，2.05-2.30 (m，4H)，3·15-3·25 (m，1H)， 3.30-3.65(m，6H)，3.82(m，lH)，4.05(t，2H)，4.10(m，lH)，5.05(s，lH)，6.90-7.0 (m，3H)，7.05-7.20 (m，4H)，7·25-7·42 (m，6H)，9.01 (d，1H，NH)。 實例33
N-[ (3S)-1 -氮雜雙環[2.2.2]辛各基]-9H-咕噸冬羧醯胺 依據方法a合成標題化合物。產量1.1克，60%。 m.p.: 244.2-244.9〇C MS [M+l]+: 335 〇 — lH-NMR (DMSO-d6): δ 1.25-1.60 (m5 3H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)5 2.42-2.50 (m，1H)，2.55-2.75 (m，3H)，2.83 (m，1H)，3.05 (m，1H)，3.60 (m，1H)，5.0 (s，1H)，7.05-7.15 (m，4H)，7.25-7.35 (m，4H)，8.53 (d，1H，NH)。 實例34 (3S)-1-烯丙基-3-[(9H-咕噸冬基羰基）胺基]小偶氮寧雙環[2.2.2] 辛烷三氟乙酸鹽 依據方法a及e合成標题化合物。最終步驟產量0.0091克， 22.1% ° MS [M-CF3COO]+: 375 ° 86363 -52- 200402420 實例35 (3S)-1-庚基-3·[(9Η-咕噸-9-基羰基)胺基]小偶氮寧雙環[2·2.2]辛 烷三氟乙酸鹽 依據方法a及e合成標題化合物。最終步驟產里〇·⑽97克’ 2L0% 〇 MS [M-CF3COO]+: 433 0 實例36 (3S)-1-環己基甲基-3-[(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]小偶氮寧雙環 [2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽 依據方法a及e合成標題化合物。最終步騾產量0.0124克’ 27.0% 〇 MS [M-CF3COO]+:431。 實例37 (3S)_l-(3-環己基丙基）-3_[(9H-咕嘲-9-基羰基）胺基]-1-偶氮寧 雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽 〜 依據方法a及e合成標題化合物。最終步驟產量0.0045克， 9.3%。 MS [M-CF3COO]+: 459。 實例38 (3S)-l-(3-苯氧基丙基）-3-[(9H-咕嘴-9-基羰基）胺基]-1-偶氮寧 雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法a及d合成標題化合物。最終步驟產量0.28克， 85%。
m.p.: 279.0-280.4〇C 86363 -53- 200402420 MS [M-Br]+: 469。 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m，3Η)，2.05-2.30 (m，4Η)，3.20-3.30 (m，1Η)， 3.30-3.65 (m，6H)，3.82(m，lH)，4.05(t，2H)，4.11(m，lH)，5.10(s，lH)，6.90-7.0 (m，3H)，7.05-7.20 (m，4H)，7·25·7·42 (m，6H)，9·10 (d，1H，NH)。 實例39 (38)-1-[3-(5,6,7,8-四氫莕-2-基氧基）丙基]-3-[(9&咕噸-9_基羰基） 胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽 依據方法a及e合成標題化合物。最終步驟產量0.0114克， 21.2%。 MS [M-CF3COO]+: 523。 實例40 (3SH-[5-(2,6-二甲基苯氧基）戊基]_3-[(9H-咕噸冬基羰基）胺 基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽 依據方法a及e合成標題化合物。最終步驟產量0.0101克， 18.7% 〇 MS [M-CF3COO]+: 525。 實例41 N-( 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）冬羥基-9H-芴-9_羧醯胺 依據方法b合成標題化合物。產量1.06克，17.6%。 m.p.: 230〇C MS _1]+: 335 〇 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.0-1.30 (m，2H)，1.52 (m，2H)，1·79 (m，1H)，2.04 (m， 1H)，2.36 (m，1H)，2.57 (m，3H)，3.05 (m，1H)，3.77 (m，1H)，5.45 (bs，1H)，5.71 (d，1H，NH)，7.20-7.50 (m，6H)，7.55-7.70 (m，2H)。 86363 -54- 200402420 實例42 3_ {[(9-羥基-9H-芴-9-基）羰基]胺基卜1-甲基-1-偶氮寧雙環 [2·2·2]辛垸溴化物 依據方法b及d合成標題化合物。最終步驟產量0.26克， 83.8% 〇 m.p.: 197.5<203.6〇C MS 349。 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m5 3H), 2.10-2.25 (m? 2H), 2.96 (s, 3H), 3.35-3.70 (m，5H)，3.78 (m，1H)，4·15 (m，1H)，6.82 (s，1H，OH)，7.30 (m，2H)，7.43 (m，4H)，7.79 (m，2H)，8.81 (d，1H，NH)。 實例43 3- {[(9_羥基-9H-芴-9-基）羰基]胺基}小（3-苯氧基丙基）_M禺氮 寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法b及d合成標題化合物。最終步驟產量(X35克， 87.5%。 — m.p.: 264〇C MS [M-Br]+: 469。 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-2.0 (m5 3H)3 2.10-2.30 (m5 4H)3 3.30-3.55 (m? 5H), 3.67 (m，2H)，3.79 (m，1H)，4.08 (t，2H)，4.20 (m，1H)，6.82 (s，1H，OH)，6.97 (m，3H)，7.32 (m，4H)，7.43 (m，4H)，7.79 (m，2H)，8·88 (d，1H，NH)。 實例44 N-[(3R)小氮雜雙環[2.2.2]辛各基]-9-羥基-9H-芴-9-羧醯胺 依據方法b合成標題化合物。產量0.304克，4%。 MS [M+l]+: 335 0 86363 -55 - 200402420 Ή-NMR (CDC13): δ 7.67-7.62 (m，2H)，7·42-7·36 (m，4H)，7.32-7.25 (m，2H)， 6.08-5.93 (m，NH，1H)，3.74 (m，1H)，3.00-2.87 (m，1H)，2·52-2·27 (m，4H)， 2.02-1.92 (m，1H)，1·80-1·76 (m，1H)，1.51-1.44 (m，2H)，1.26-1.17 (m，2H)。 實例45 N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-2-吱喃-2-基戊-3-決龜胺 依據方法c合成非對映異構物之混合物之標題化合物。產 量 1.38 克，39%。 MS [M+l]+: 289。 iH-NMR (CDC13):(非對映異構物之混合物）δ 7·36-7·35 (m，1Η)，6·87-6·76 (m，ΝΗ，1Η)，6.54-6.52 (m，1Η)，6.34-6.32 (m，1Η)，3.92 (m，1Η)，3·29-3·17 (m， 1H)，2.78-2.64 (m，4H)，2.47-2.35 (m，1H)，2.00-L90 (m，1H)，1·92 (s，3H)， 1.70-1.39(m，4H)。 實例46 N-[(3R)-1-氮雜雙環|；2·2·2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4-甲氧 基苯基）丁燒醯胺 - 依據方法c合成非對映異構物之混合物之標題化合物。產 量 2.4 克，44%。 MS [M+1]'· 385。 Ή-NMR (CDC13): δ Ί39-1M (m5 1Η)5 7.09 (d5 2Η), 6.82 (d，2Η)，6.70-6.67 (m，ΝΗ，1Η)，6.41-6.35 (m，2Η)，3·92 (m，1Η)，3·78 (s， 3H)，3.33-3.24 (m，1H)，2.82-2.19 (m，9H)，1·96-1·87 (m，1H)，1.67-1.40 (m， 4H)。 實例47 N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-9H-咕嘲-9-幾酸胺 86363 -56- 200402420 依據方法a合成標題化合物。產量0.9克，50%。 MS [M+l]+: 349 0 Ή-NMR (400 MHz，60°C，CDC13): δ 7·26-7·19 (m，4H)，7.10-7.01 (m，4H)， 5·51 (s，1H)，4.18 (寬多學，1H)，2·92 (s，3H)，2.85-2.40 (m，6H)，1.85-1.20 (m， 5H)。 實例48 N- [(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-(5-溴噻吩-2-基）-2-(4-氟-3-甲基苯基）-2-羥基乙醯胺 依據方法c合成非對映異構物之混合物之標題化合物。產 量 2.1 克，42% 〇 MS [M十 1]+: 453, 455 0 Ή-NMR (CDC13):(非對映異構物之混合物）δ 7.35-7.20 (m，2H)，7.08-6.89 (m，3H)，6.80 (dd，1H)，3·93-3·84 (m，1H)，3.18-3.07 (m，1H)，2.69-2.58 (m， 4H)，2.33-2.22 (m，4H)，1.92-1.87 (m，1H)，1.63-1.42 (m，4H)。 實例49 — (2S)-N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-2-環戊基-2-羥基-2-4 吩-2-基乙酿胺 依據方法b合成標題化合物。產量0.650克，44%。 MS [M+l]+: 335 0 Ή-NMR (CDC13): δ 7.24 (m，1H)，7.08 (m，1H)，6.97 (m，1H)，6.64 (d，NH， 1H)，3.91-3.81 (m，1H)，3.33-3.23 (m，1H)，2.88-2.69 (m，5H)，2.42-2.33 (m， 1H)，1.87 (m，1H)，1.69-1.36 (m，12H)。 實例50 (3R)-l-[3-(苯并嘍唑-2-基氧基）丙基]各(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-86363 Η 〇D/ Ο -57- 200402420 3-炔醯基胺基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷氯化物 依據方法c及d合成非對映異構物之混合物之標題化合 物。 最終步驟之反應時間（條件：THF，回流溫度）為7天。所 得產物藉乙酸洗務數次純化。產量為0.337克（75%)。 MS [M-C1]+: 480 〇 HPLC:非對映異構物之49:51混合物。 iH-NMR^DMSO-dJ:(非對映異構物之混合物）δ 8.53_8.49 (m，NH，1H), 7.69 (m，1H)，7.58 (m，1H)，7.53-7.39 (m，2H)，7·26-7·19 (m，2H)，6.43-6.38 (m，2H)， 4.20- 4.14 (m，1H)，4.05-3.99 (m，2H)，3.76-3.65 (m，1H)，3.60-3.20 (m，7H)， 2·20_1·65 (m，7H)，1.87 (s，3H)。 實例51 (3R)-3-(2-吱喃-2-基-2-每基戊-3-块酸基胺基）-l-[3-(審小基氧 基）丙基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷氯化物 依據方法c及d合成非對映異構物之混合物之標題化奋 物。 最終步驟之反應時間（條件：THF，回流溫度）為7天。所 得產物藉乙醚洗滌數次純化。產量為0.252克（57%)。 MS [M-C1]+: 473 ° HPLC:非對映異構物之48:52混合物。 Ή-NMR (DMS0-d6):(非對映異構物之混合物）δ 8·62·8·;58 (m，NH，1H)，8.23 (m，1H)，7.90-7.86 (m，1H)，7.61-7.40 (m，5H)，7.25 (m，1H)，6.99 (m，iH)， 6·46_6·39 (m，2H)，4.30-4.20 (m，3H)，3.95-3.30 (m，8H)，2.42-2.25 (m，2H)， 2.20- 1.70 (m，5H)，1.89 (s，3H)。 -58- 86363 200402420 實例52 (3R)-1-|>(苯并[1，3]二氧環戊基氧基）丙基]冬(2_呋喃-2_基ι 每基戊-3_決酿基胺基）+偶氮寧雙環[22.幻辛烷溴化物 依據方法c及d合成非對映異構物之混合物之標題化合 物0 最終步驟之反應時間（條件：THF，回流溫度）為2天。所 得產物藉乙醚洗滌數次純化。產量為0.320克（78%)。 MS [M-Br]+: 467 0 HPLC:非對映異構物之52:48混合物。 Ή-NMR (DMSO-d6):(非對映異構物之混合物）δ 8.54-8.49 (m，NH，1H)，7.60 (s，1H)，7·21 (d，1H)，6·82 (d，1H)，6.65 (m，1H)，6.45-6.36 (m，3H)，5.96 (s， 2H)，4.26-4.15 (m，1H)，4.00-3.95 (m，2H)，3.82-3.70 (m，1H)，3.61-3.28 (m， 7H)，2.15-1.74 (m，7H)，1.89 (s，3H)。 實例53 (3R)-3- {[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-嘧吩-2-基乙醯基]胺基}乃-(4,4,4·三氟丁基）-1-偶氮寧雙環p.2.2]辛烷溴化物 依據實例49之方法合成標題化合物。 反應時間（條件：THF，回流溫度）為3天。所得產物藉乙 醚洗滌數次純化。產量為0.183克（77%)。 MS [M-Br]+: 445。 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 8·28 (d，ΝΗ，1Η)，7.38 (dd，1Η)，7·09 (dd，1Η)，6.94 (dd，1H)，6·11 (s，OH，1H)，4.21-4.12 (m，1H)，3·72 (m，1H)，3·59·3·30 (m，5H)， 3.25-3.17(m，2H)，2.80(m，lH)，2.41-2.25(m，2H)，2.05-1.80 (m，6H)，1.80· 1.62 (m，1H)，1.62-1.30 (m，8H)。 86363 -59- 200402420 實例54 (3R)_3- {[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-噻吩_2_基乙醯基]胺基} +(2-羥基乙基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據實例49之方法合成標題化合物。 反應時間（條件·· THF，回流溫度）為5天。所得產物藉乙 醚洗滌數次純化。產量為0.174克（84%)。 MS [M-Br]+: 379 0 Ή-NMR (DMSO-d6)·· δ 8.24 (d，NH，1H)，7.37 (dd，1H)，7.08 (dd，1H)，6 94 (dd，1H)，6.10 (s，〇H，1H)，5.27 (t，OH，1H)，5.20-5.10 (m，1H)，4.15 (m，1H)， 3.85-3.75 (m，2H)，3.75-3.20 (m，5H)，2.83-2.77 (m，1H)，2·00_1·85 (m，4H)， 1.77-1.66 (m，1H)，1.53-1.41 (m，8H)。 實例55 (3R)_1-(4-乙醯氧基丁基）-3-[2-(5-溴嘧吩-2-基）-2-(4-氟-3-甲基 苯基）-2-羥基乙醯基胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法c及d合成非對映異構物之混合物之標題化奋 物。最終步驟之反應時間（條件：THF，回流溫度）為41小時。 所得產物藉乙醚洗滌數次純化。產量為0.190克（88%)。 MS [M-Br]—: 569, 567。 Ή-ΝΜΙΙ (DMSO-d6):(非對映異構物之混合物）δ 8.72 (d，ΝΗ，1Η)，7·45 (d， 1H)，7.36-7.18 (m，2H)，7.13-7.06 (m，2H)，6.91 (t，1H)，4.25-4.18 (m，1H)， 4.06-4.00 (m，2H)，3.72-3.26 (m，6H)，3.19-3.11 (m，2H)，2·20 (s，3H)，2·21·1·84 (m，1H)，2·02 (s，2H)，1.95-1.54 (m，8H)。 實例56 (3R)-3-[2-(5-溴嘧吩-2-基）-2-(4-氟-3-甲基苯基）-2-羥基乙醯基胺 86363 -60- 200402420 基乙氧基羰基丁基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法c及d合成非對映異構物之混合物之標題化合 物。最終步驟之反應時間（條件：THF，回流溫度）為46小時。 所得產物藉乙醚洗滌數次純化。產量為0.201克（92%)。 MS[M-Br]+:583,581 0 Ή-NMR (DMSO-d6):(非對映異構物之混合物）δ 8.72 (d，NH，1H)，7.45 (d， 1H)，7.36-7.18 (m，2H)，7.13-7.06 (m，2H)，6.91 (t，1H)，4.26-4.16 (m，1H)，4.06 (q，2H)，3·65-3·30 (m，6H)，3.18-3.09 (m，2H)，2.40-2.32 (m，2H)，2_20 (s，3H)， 2_08_1.48(m，8H)。 實例57 (3R)-l-(3-氰基丙基）-3-[2-呋喃-2-基-2_羥基-4-(4-甲氧基苯基）丁 醯基胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法c及d合成非對映異構物之混合物之標題化合 物。最終步驟之反應時間（條件：THF，回流溫度）為3天。 所得產物藉乙醚洗條數次純化。產量為〇.113克（65%)。 MS [M-Br]+: 452。 Ή-NMR (DMSO-d6):(非對映異構物之混合物）δ 8.49-8.40 Cm，NH， (s，1H)，7·09 (d，2H)，6.84 (d，2H)，6.41-6.35 (m，2H)，6·33 (d，1H)，4.27-4.19 (m，1H)，3.80-3.65 (m，1H)，3.71 (s，3H)，3.63-3.36 (m，5H)，3.23.3.17 (m，2H)， 2.68-2.60 (m，3H)，2.40-1.73 (m，1 OH)。 實例58 (3R)-l-(2-[l，3]二氧環己-2-基-乙基）-3-[2-吱喃 _2-基·2-經基-4-(4_ 甲氧基苯基）丁醯基胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法c及d合成非對映.異構物之混合物之標題化合 86363 -61 - 200402420 物。最終步驟之反應時間（條件：THF，回流溫度）為3天。 所得產物藉乙醚洗滌數次純化。產量為0.128克（70%)。 MS [M-Brf: 485。 iH-NMR^DMSO-dJ:(非對映異構物之混合物）δ 8.47-8.37 (m，NH，1H)，7.58 (s，1H)，7·09 (d，2H)，6.84 (d，2H)，6.40-6.35 (m，2H)，6·32 (d，1H)，4.94-4.90 (m，lH)，4.21(m，lH)，3.96-3.77 (m，4H)，3.71(s，3H)，3.59-3.21(m，7H)，2.72- 2.61 (m，1H)，2.41-1-74 (m，10H)。 實例59 (3R)-3- {[(9-羥基_9H-芴-9-基）羰基]胺基}小[3_(甲基苯基胺基） 丙基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷氣化物 依據方法b及d合成標題化合物。最終步驟之反應時間（條 件：thf:chci3 m，回流溫度）為20天。所得產物藉chci3及乙 醚洗滌數次純化。產量為0.052克（33%)。 MS [M-C1]+: 482。 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 8.86 (d，NH，1H)，7.78 (d，2H)，7.45-7.16 (m，85)， 6.81-6.62 (m，.4H)，4.23-4.14 (m，1H)，3.76-3.53 (m，2H)，3.43-3.17 (m，8H)， 2.91 (s，3H)，2.23-1.77 (m，7H)。 實例60 (3R)-3-[甲基-(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]-1-(3-吡咯小基丙基）_ 1_偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物 依據方法a及d合成標題化合物。最終步驟之反應B寺間（條 件：THF，回流溫度）為2天。所得產物藉THF及乙醚洗滌數 次純化。產量為0.257克（83%)。 MS [M-Br]+: 456 ° 86363 -62- 200402420 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 7.34-7.06 (m，8H)，6·78 (M，2H)，6.01 (m，2H)，5.75 (s， 1H)，4.47 (m，1H)，3.94-3.88 (m，2H)，3.72-3.25 (m，6H)，3.39 (s，3H)，3.20-3.05 (m，2H)，2.22-1.88 (m，7H)。 實例61 (3R)-l-[3-(聯苯-4-基氧基）丙基]-3-[甲基-(9H-咕噸-9-羰基）胺 基偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷氯化物 依據方法a及d合成標題化合物。最終步驟之反應時間（條 件：THF，回流溫度）為11天。所得產物藉THF及乙醚洗滌數 次純化。產量為0.195克（57%)。 MS [M-C1]+: 559 0 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 7.62 (d, 4Η)? 7.47-7.02 (m5 13Η)5 5.77 (s, 1Η)5 4.50 (m, 1Η)，4·13_4·06 (m，2Η)，3.82-3.31 (m，8Η)，3·42 (s，3Η)，2.25-1.91 (m，7Η)。 下列實例說明本發明之醫藥組合物及其製備程序。 實例62 醫藥組合物之製備：錠劑 — 配方： 本發明化合物 5.0毫克 乳糖 113.6毫克 微晶纖維素 28.4毫克 輕質矽酸酐 1.5毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 使用混合機，使15克本發明化合物與340.8克乳糖及85.2克 微晶纖維素混合。混合物使用輥壓縮機壓縮模製，獲得扁 平狀壓縮物質。此扁平狀壓縮物質使用垂磨機粉碎且粉碎 86363 -63 - 200402420 物質經20網目網篩過篩。於過篩物質中添加45克輕質珍酸 肝及4.5克硬脂酸鎂並混合。混合機產物以配備有直徑75毫 米之模嘴/衝打系統之製錠機製錠，獲得各具有15〇毫克重量 之3,000顆錠劑。 實例63 醫藥組合物之製備：包衣錠劑 配方： 本發明化合物 5.0毫克 乳糖 95.2毫克 玉米澱粉 40.8毫克 聚乙晞基吡咯啶酮K25 7.5毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 羥丙基纖維素 2.3毫克 聚乙二醇6000 0.4毫克 二氧化鈦 1.1毫克 純脊石 0.7毫克 使用流體化床造粒機，使15克本發明化合物與285.6克乳 糖及122.4克玉米殿粉混合。另外’將22.5克聚乙錦Γ p比嘻淀酉同 溶於127.5克水中以製備黏結溶液。使用流體化床造粒機， 將黏結溶液噴霧在上述混合物上，獲得顆粒。4.5克部分之 硬脂酸鎂添加至所得顆粒中並混合。所得混合物以配備有 直徑6.5毫米之模嘴/衝打雙凹系統之製錠機製錠，獲得各具 有150毫克重量之3,0〇〇顆錠劑。 另外，使6.9克羥丙基甲基纖維素2910、1.2克聚乙二醇6000、 86363 -64· 200402420 3.3克二氧化鈦及2.1克純化滑石懸浮於72.6克水中製備包衣溶 液。使用高度包衣，以該包衣溶液塗佈上述製備之3,000顆 錠劑獲得包衣膜錠劑，各重154.5毫克。 實例64 醫藥組合物之製備：液體吸入劑 配方： 本發明化合物 400微克 生理食鹽水 1毫升 40毫克部分之本發明化合物溶於90毫升生理食鹽水中， 且溶液以相同食鹽溶液調整至總體積100毫升，將1毫升部 分分配於1毫升容量之安瓿中接著在115 °C殺菌30分鐘，獲得 液體吸入劑。 實例65 醫藥組合物之製備：粉末吸入劑 配方： 本發明化合物 200微克 乳糖 4,000微克 20克部分之本發明化合物與400克乳糖均勻混合，且200毫 克部分之混合物至入粉末吸入器中用以產生粉末吸入劑。 實例66 醫藥組合物之製備：吸入氣溶膠 配方： 本發明化合物 200微克 脫水（絕對）乙醇USP 8,400微克 86363 -65 - 200402420 U，l，2-四氟乙烷（HFC-134A) 46,810微克 使0.0480克本發明化合物溶於2.0160克乙醇中製備活性成分 濃縮物。濃縮物添加至適當填充裝置裝。活性成分濃縮物 分配入氣溶膠容器中，容器頭部空間吹入氮氣或HFC-134A蒸 氣（吹入成分需不含大於1 ppm之氧）並以閥密封。接著於該 密封容器中加壓填入11.2344克HFC-134A推進劑。 86363 66-
Claims (1)
- 200402420 拾、申請專利範圍： 1. 種式（I)之17昆淀酿氨衍生物之化合物， Ri其中 R代表氫原子或直鏈或分支、視情況經取代之低碳燒基 以2代表式i)或ϋ)之基：其中 R3代表選自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-4吩基或3-¾ 吩基之基； R4代表選自視情況經取代之低碳烷基、視情況經取代之 低碳烯基、視情況經取代之低碳決基、環燒基、環垸基 甲基、苯基、苄基、苯乙基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-嘍 吩基或3-嘍吩基之基； 及R5代表氫原子或羥基、甲基或-<：112011基； 式ii)中之苯環及R3及R4所示之環狀基各可獨立視情況經 一、二或三個選自下列之取代基取代·_素、直鏈或分 支之視情況經取代之低碳烷基、經基、直鏈或分支之視 86363 200402420 情況經取代之低碳烷氧基、硝基、氰基、七〇2R，或_NR,R，，， 其中Rf及R”各獨JL代表氫原子或直鏈或分支之視情況經 取代之低碳烷基或R’與R”與其所鍵結之原子一起形成環 狀基； Q 代表單鍵或-CH2-、-CH2-CH2-、-〇-、-〇-CH2-、-S-、 或-CH=CH-基； 2 p為1或2且醯胺基位在氮雜雙環之2、3或4位置； 或其醫藥可接受鹽；包含其四級銨鹽； 及其所有個別立體異構物及其混合物； 但條件為當p為2，醯胺基團位在嗝啶之3位置，心為氧及 R3及R4均為未經取代之苯基時，則 -當該化合物不為醫藥可接受鹽或為HC1鹽時，Rs不可為 氫或羥基之一；及 -當该化合物為具有鍵結之17昆淀之氮原子上之甲基之四級 銨鹽時，I不可為羥基。 〜 2·如申請專利範圍第1項之化合物，為式（π)之四級銨鹽： XR6-(CH2)n-A-(〇H2)m-N；CH2J (Η) 其中心、R2&p如申請專利範圍第丨項之定義； m為0至8之整數； η為0至4之整數； Α 代表選自、_ch=CRl、，CR>CH…-CR,R，L、-c(〇)-、〇、 86363 200402420 -S-、-S(O)-、-s(〇)2-及-NR，-之基，其中Rf及R，f如申請專利範 圍第1項之定義； R0代表氫原子或選自直鏈或分支之視情況經取代之低碳 烷基、羥基、直鏈或分支之視情況經取代之低碳烷氧基、 硝基、-CH=CR，R”、-C(〇)OR，、-〇C(〇)R,、-SC(〇)R，、-C(〇)NR，Rn、 -NR’C(0)0R”、-NR’C(0)NR，，、環烷基、苯基、莕基、5,6,7,8-四氫莕基、苯并[1，3]二氧環戊基、雜芳基或雜環基；R，及 Rn如申請專利範圍第1項之定義；且其中r6所示之環狀基 視情況經一、二或三個選自下列之取代基取代：鹵素、 每基、直鏈或分支之視情況經取代之低碳烷基、苯基、 -OR’、-SR’、-NR’R"、-NHCOR’、-C〇NR，R’，、-CN、-N〇2& -COOR，， R’及R”如申請專利範圍第1項之定義；及 X·代表單或多價酸之醫藥可接受陰離子； 及其所有個別立體異構物及其混合物； 但條件為當P為2，醯胺基團位在嗝啶之3位置，Ri為氫T R3及&均為未經取代之苯基且心為羥基時，則式（π)化合 物中順序MCHA-AXCHi-不可為甲基。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中&為氫、甲基或乙 基。 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中&為氫。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為式i)之基，其 中汉3為選自苯基、2-嘧吩基、3-嘧吩基或2-呋喃基且視情 況經一或多個卣素原子取代之基。 6·如申凊專利範圍第5項之化.合物，其中R2為式丨)之基，其86363 200402420 中R3代表苯基、2-噻吩基或2-呋喃基，其視情況經一或多 個鹵素原子取代。 7·如申請專利範圍第5項之化合物，其中&為式丨)之基，其 中R3代表笨基或2-嘍吩基。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4代表選自乙基、 正丁基、乙烯基、晞丙基、丨—丙晞基及丨_丙块基之直鏈基 或為選自環戊基、環己基、苯基、芊基、苯乙基、2_嘧 吩基及3-呋喃基之視情況經一或多個_素原子、甲基或 甲氧基取代之基。 9.如申請專利範圍第8項之化合物，其中心代表選自乙基、 正丁基、乙烯基、烯丙基及L丙炔基之直鏈基或為選自 環戊基、苯基、苄基、苯乙基及2- p塞吩基之視情況經一 或多個自素原子、甲基或甲氧基取代之基。 10·如申請專利範圍第8項之化合物，其中心代表選自乙基、 正丁基、乙晞基、烯丙基、環戊基、苯基、芊基或2_Γ塞 吩基之基。 U·如申請專利範圍第1項之化合物，其中匕為式ii)之基，其 中Q代表單鍵或氧原子。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為氫或羥基。 13·如申請專利範圍第1項之化合物，其中p為2且醯胺基位在 氮雜雙環之3或4位置。 14·如申請專利範圍第13項之化合物，其中醯胺基位在氮雜 雙環之3位置。 15·如申請專利範圍第2項之式(II)化合物，其中m為0至6之整 86363 200402420 數及η為0至4之整數，A代表選自_ch2-、-CH=CH-、-〇-、 -C(0)-、-NR·-及-S-，及R6為氫原子、氰基、硝基、_c(〇)〇R， 基、-0C(0)R’ 基、-SC(0)R’ 基、-CH=CH2 基、-CH=CRfR” 基、 C(〇)NRfRn基、視情況經一或多個鹵素原子取代之直鏈或 分支CrC：4烷基、視情況經一或多個鹵素原子或經基取代 之直鏈或分支CrC4烷氧基、或視情況經一或多個選自鹵 素原子、式-C(0)NRfRff基或甲基、羥基、硝基或苯基取代 之環狀基，該環狀基係選自環己基、苯基、5,6,7芥四氫萘 基、2-4吩基、μ吡咯啶基、吡咯基、苯并[丨^]二氧環 戊基、2-苯并嘧唑基、莕基及二氧環戊基。 16·如申請專利範圍第15項之化合物，其中111為〇至5之整數 及η為0至2之整數；A代表選自-CH2-、-CH=CH-、-〇-、-C(0)-、 -NR’-及各之基；及匕為氫原子、氰基、_c(〇)〇R，基、 基、-SC(0)Rf基、-CH=CH2基、C(〇)NR，R”基、直鏈或分支 CrC4：fe基、三氟甲基、或環狀基，該環狀基係選自環兌 基、5,6,7,8-四氫萘基、2-嘍吩基、μ吡咯基、苯并[u]二 氧裱戊基、2-笨并嘍唑基、莕基、二氧環戊基及苯基， 其視h況經一或多個選自鹵素原子、式_C(〇)NR，R，，之基、 甲基、羥基及笨基之基取代。 17·如申請專利範圍第15項之化合物，其中爪為〇至5之整數 及n為0至2之整數；A代表選自_CH2-、-CH=CH-及-0-之基； 及R6係選自氫、直鏈CrC4烷基、-CH=CH2、環己基、未經 取代或經一或兩個選自甲基及羥基之取代基取代之笨 基、5,6,7,8-四氫萘基及2_p塞吩基。86363 200402420 18·如申請專利範圍第π項之化合物，其中順序R6-(CH2)n-A-(CH2)m-為甲基、3-苯氧基丙基、3-(3-羥基苯氧基）丙基、 烯丙基、庚基、3-苯基丙基、3-苯基烯丙基、2-苯氧基乙 基、2-芊氧基乙基、環己基甲基、3-(5,6,7,8-四氫莕1基氧 基）丙基、5-(2,6-二甲基苯氧基）庚基、3-嘍吩-2-基丙基或3-環己基丙基之一及X-為溴離子或三氟乙酸根。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為單一異構物。 20. 如申凊專利範圍第1項之化合物，其為下列之一： N-( 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-2-羥基-2,2-二嘍吩-2-基乙醯 胺； N- [ (3R)_ 1 -氮雜雙環ρ·2·2]辛-3-基]· 2 -羥基-2,2-二嘧吩-2_基乙 醯胺； N-[(3S)-1_氮雜雙環[2·2·2]辛_3_基]_2_羥基-2,2-二嘧吩-2-基乙 醯胺； N-[(3RH-氮雜雙環[2.2_2]辛冬基>2,2-二嘧吩-2-基乙醯胺Γ N-[(3R)-1-氮雜雙環ρ·2·2]辛-3-基]-2-環戊基-2-羥基-2-噻吩-2- 基乙醯胺； N-[(3R)-1-氣雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-2·#基-2-0塞吩-2-基戊-4-烯 醯胺； (2*)-N-[(3R)-1_ 氮雜雙環[2·2·2]辛 士 基]-2-羥基-2-嘍吩-2-基丁 烷醯胺（非對映異構物1); (2*)-N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛 i 基]-2-羥基-2-嘧吩-2-基丁 烷醯胺（非對映異構物2); (2*)-N-[(3R)小氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-2-羥基-2-嘧吩-2-基丁- 86363 200402420 3-烯醯胺（非對映異構物; (2*)-N-[(3R)小氮雜雙環ρ·2·2]辛-3-基]-2-羥基-2-噻吩-2·基丁-3-稀醯胺（非對映異構物2); Ν-[(3R)-1_氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2,3-二苯基丙烷醯胺； Ν-[(3R)-1_氮雜雙環[2.2·2]辛各基]_2-環戊基_2-輕基1苯基乙 醯胺； Ν- [(3R)-1_氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基己烷醯胺； N-( 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-9H-咕嘲-9-叛醯胺； N- [(3R)小氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-9H-咕噸_9_羧醯胺； N-[(3S)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-9H-咕嗤_9_叛酿胺； Ν-( 1-氮雜雙環[2·2·2]辛各基）冬羥基-9Η-芴-9-羧醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛_3_基]-Ν-甲基_9Η-咕噸-9-羧醯 胺； (2S)-N- [(3R>1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-2-環戊基-2-羥基-2-嘧 吩-2-基乙醯胺； - 3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯胺基甲基-丨_偶氮寧 (azonia)雙環[2.2.2]辛烷溴化物； 3-(2-¾基-2,2-二p塞吩-2-基乙酿胺基）-1-(3-苯氧基丙基）小偶 氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-3-(2-經基-2,2-二嘍吩-2-基乙醯胺基）+甲基+偶氮寧 雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3RH_烯丙基-3-(2-羥基-2,2-二嘍吩-2-基乙醯胺基）小偶氮 寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-1-庚基-3-(2-备基-2,2-二遠吩-2-基乙醯胺基）·ι_偶氮寧 200402420 雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3-(2-羥基-2,2-二嘧吩-2-基乙醯胺基）小（3_苯基丙基）小 偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-3-(2-羥基-2,2-二嘍吩-2-基乙醯胺基）小(阳_3_苯基烯丙 基）_1_偶氮寧雙環P.2.2]辛垸三氟乙酸鹽； (3R)-3-(2-羥基-2,2-二嘧吩-2-基乙醯胺基）小（2_苯氧基乙基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-3-(2-羥基-2,2-二嘧吩-2-基乙醯胺基）小（3-苯氧基丙基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (31〇-3-(2-羥基-2,2-二嘧吩-2-基乙醯胺基）小[3-(3-羥基苯氧 基）丙基]-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-l-(2•苄氧基乙基）各（2-羥基-2,2-二嘍吩-2-基乙醯胺基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3-(2-經基-2,2-· — 1:1塞吩-2-基乙S盈胺基）-1-(3_p塞吩-2-基丙 基）小偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； ~ (3S)-3-(2-羥基-2,2-二嘧吩-2-基乙醯胺基）-1-(3-苯氧基丙基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-3-(2,2·二嘧吩-2-基乙醯胺基）-1-(3-苯氧基丙基）-1_偶氮 寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； 1-甲基_3_[(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛 燒溴化物； 1-(3-苯氧基丙基）-3-[(9Η-咕噸冬基羰基）胺基]小偶氮寧雙 環[2·2·2]辛烷溴化物； (3R)-1_(3-苯氧基丙基）-3-[(9Η-咕噸-9-基羰基）胺基]小偶氮 86363 200402420 寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3S)-L·烯丙基-3-[(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]小偶氮寧雙環 [2.2.2] 辛烷三氟乙酸鹽； (3S)-1-庚基-3-[(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]-1-偶氮寧雙環[2 2 2] 辛烷三氟乙酸鹽； (3S)-1-環己基甲基-3-[(9H-咕噸-9-基羰基)胺基]-1-偶氮寧雙 環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3S)-1_(3-環己基丙基）-3-[(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]+偶氮 寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3S)小（3-苯氧基丙基）-3-[(9H-咕噸-9-基羰基）胺基]_ι_偶氮 寧雙環P.2.2]辛烷溴化物； (3S)小[3-(5,6,7,8-四氫莕-2-基氧基）丙基]-3-[(911-咕嘴-9-基羰 基）胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3S)-l-[5-(2,6-二甲基苯氧基）苯基]-3-[(9H-咕喉-9-基羰基） 胺基]-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； — 3-{[(9-羥基-9Η-芴-9-基）羰基]胺基卜1-甲基—μ偶氮寧雙環 [2.2.2] 辛烷溴化物； 3- {[(9-羥基-9Η-芴·9-基）羰基]胺基} -l-(3•苯氧基丙基卜^偶 氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化物； (3R)-l-[3-(2-胺基甲酿基苯氧基）丙基]_3· {[(9-經基-9H-苟_9_ 基）羧基]胺基}-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-l_[4-(4-氟苯基）-4-氧代丁基]-3_{[(9-羥基-9Η-芴冬基） 羰基]胺基}-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3_{[(9-羥基-9Η-苟-9-基）羰基]胺基卜甲基苯基胺 86363 200402420 基）丙基]小偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷三氟乙酸鹽； (3R)-3-{[(9-羥基-9Η-芴斗基）羰基]胺基卜1_(3_苯基硫基丙 基）小偶氮寧雙環[2.2.2]辛燒甲酸鹽； (3R)-3-[甲基-(9H-咕噸冬基羰基）胺基]小（3_吡咯小基丙基） 小偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷溴化物； (3R)-l-[3-(聯苯-4-基氧基）丙基]冬[甲基_(9Η_咕噸冬基羰 基）胺基]偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷氯化物； (3R)_3-(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔醯基胺基）小[3-(莕-1-基 氧基）丙基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷氯化物； (3R)-l-[3-(苯并[1，3]二氧環戊-5-基氧基）丙基]冬(2-呋喃-2-基-2-羥基戊-3-炔醯胺基）-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化 物； (3R)-l-[3-(苯并π塞峻-2-基氧基）丙基]_3_(2吱喃-2·基-2_幾基 戊-3-炔醯胺基）-卜偶氮寧雙環ρ·2.2]辛烷氯化物； (3R)-3- {[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-嘧吩-2-基乙醯基]胺基卜1 (2-羥基乙基）-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷溴化物； (3R)-3- {[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙醯基]胺基} -μ (2-乙氧基乙基）-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛燒甲酸鹽； (3R)-3- {[(2S)-2-環戊基-2- #里基-2- 口塞吩-2-基乙醯基]胺基} ·；μ (4,4,4-三氟丁基）-1 -偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷溴化物； (3R)_l-(4_ 乙醒氧基丁基）-3_[2-(5- 分-2-基）-2-(4-氟-3-甲 基苯基）-2- 基乙酸胺基]-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛纟完溴化 物； (3R)-3-[2-(5-溴嘧吩-2-基）-2-(4-氟_3-甲基苯基）_2•經基乙醯86363 -10 - 200402420 胺基]-1-(4-乙氧基羰基丁基）-1_偶氮寧雙環[2 2·2]辛烷溴化 物； (3R)-l-(3-乙驢基硫基丙基）-3-〇(5-溴噻吩-2-基）-2-(4-氟-3- 甲基苯基）-2-羥基乙醯胺基]—μ偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷甲酸 鹽； (3R)-l-(3-氰基丙基）-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基-4-(4- T氧基苯 基）丁醯胺基]-1-偶氮寧雙環[2·2·2]辛烷溴化物； (3R)-l-(2-胺基甲酸基乙基）-3-[2-味喃-2-基-2-#至基-4-(4-甲氧 基表基）丁驢胺基]-1-偶氮寧雙環[2.2.2]辛燒甲酸鹽； (3幻-1-(2-[1，3]二氧環己-2-基乙基）-3-[2-呋喃-2-基-2-羥基冬 (4-甲氧基苯基）丁醯胺基]4-偶氮寧雙環[2.2.2]辛烷溴化 物。 21. —種製備如申請專利範圍第1項之式（1)化合物之方法，其 中112為式i)之基且R5為羥基，該方法包括使式之化合 物： _(V) 其中心及R3如申請專利範圍第1項之定義，與對應之有機 金屬衍生物R4-[Mg，Li](其中r4如申請專利範圍第1項之定 義）反應。 22· —種式（V)之化合物，其為下列之一： N-1·氮雜雙環[2.2.2]辛冰基-2-氧代塞吩·2_基乙醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛_3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酿 86363 -11 - 200402420 胺； N-[(3S)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛各基]1氧代_2•噻吩_2_基乙醯 胺。 23. —種製備如申請專利範圍第2項之式（π)化合物之方法， 該方法包括使如申請專利範圍第定義之式①化合物與 式RaCH2)n-A-(CH丄-W之烷化劑（其中&、n、八及爪如申請 專利範圍第2項之定義及W代表任何適宜離去基）反應。 24. -種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第^項之化合物與 醫藥可接受載劑或稀釋劑之混合物。 25. 種用於/σ療可藉M3毒蕈鹼受體之拮抗機制而舒緩之病 理病況或疾病之組合物，其包括如申請專利範圍第1項之 化合物作為活性成分。 26. 如申請專利範圍第25項之組合物，其中該病理病況為呼 吸道、泌尿或胃腸道疾病或失調。 27· —種組合產品，包括： 〜 ①如申請專利範圍第1項之化合物；及 (11)可有效治療呼吸道、泌尿或胃腸道疾病或失調之其他 化合物’供同時、分別或依序使用者。 28.如申請專利範圍第27項之組合產品，其包括 ①如申清專利範圍第1項之化合物；及 ⑻k激動劑、類固醇、抗過敏藥物、磷醯二酯酶以抑 制劑及/或白三缔以（LTD4)拮抗劑供同時、分別或依序使 用以治療呼吸道疾病者。 86363 -12- 200402420 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：86363
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200201539A ES2204295B1 (es) | 2002-07-02 | 2002-07-02 | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200402420A true TW200402420A (en) | 2004-02-16 |
Family
ID=30011350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW092118081A TW200402420A (en) | 2002-07-02 | 2003-07-02 | New quinuclidine amide derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7488735B2 (zh) |
| EP (1) | EP1519933B1 (zh) |
| JP (1) | JP2005533826A (zh) |
| CN (1) | CN100404533C (zh) |
| AR (1) | AR040351A1 (zh) |
| AT (1) | ATE467631T1 (zh) |
| AU (1) | AU2003242757B2 (zh) |
| BR (1) | BR0312216A (zh) |
| CA (1) | CA2492535A1 (zh) |
| DE (1) | DE60332534D1 (zh) |
| EC (1) | ECSP045519A (zh) |
| ES (1) | ES2204295B1 (zh) |
| IL (1) | IL165923A (zh) |
| MX (1) | MXPA04012271A (zh) |
| MY (1) | MY130803A (zh) |
| NO (1) | NO20050164L (zh) |
| NZ (1) | NZ537341A (zh) |
| PE (1) | PE20040644A1 (zh) |
| RU (1) | RU2314306C2 (zh) |
| TW (1) | TW200402420A (zh) |
| UA (1) | UA80832C2 (zh) |
| UY (1) | UY27870A1 (zh) |
| WO (1) | WO2004005285A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200410404B (zh) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| KR100869722B1 (ko) | 2000-12-22 | 2008-11-21 | 알미랄 에이쥐 | 퀴누클리딘 카르바메이트 유도체 및 ｍ3 길항제로서 그의사용 |
| ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2239546B1 (es) * | 2004-03-15 | 2006-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados. |
| PE20060259A1 (es) * | 2004-04-27 | 2006-03-25 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de quinuclidina como antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico |
| US7598267B2 (en) * | 2004-05-13 | 2009-10-06 | Glaxo Group Limited | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2246170B1 (es) * | 2004-07-29 | 2007-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio. |
| JP4781362B2 (ja) * | 2004-09-15 | 2011-09-28 | 書強 趙 | ４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物とその調製方法、およびアセチルコリン遮断剤としての用途 |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MY144906A (en) | 2005-10-21 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| US9088384B2 (en) * | 2005-10-27 | 2015-07-21 | Qualcomm Incorporated | Pilot symbol transmission in wireless communication systems |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR060607A1 (es) | 2006-04-21 | 2008-07-02 | Novartis Ag | Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias. |
| ES2298049B1 (es) * | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| BRPI0717564A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-10-22 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase |
| US20080176901A1 (en) | 2007-01-10 | 2008-07-24 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| KR101495708B1 (ko) * | 2007-02-23 | 2015-02-25 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 무스카린 수용체 안타고니스트로 유용한 4차 암모늄 디페닐메틸 화합물 |
| AU2008248598B2 (en) | 2007-05-07 | 2011-11-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2654395T3 (es) | 2007-12-10 | 2018-02-13 | Novartis Ag | Análogos de amilorida espirocíclicos como bloqueantes de ENaC |
| JP5584138B2 (ja) | 2008-01-11 | 2014-09-03 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類 |
| WO2009098453A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | Azonia bicycloalkanes as m3 muscarinic acetylcholin receptor antagonists |
| WO2009098455A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | 2- (9h-xanthen-9-yl) -oxazol derivatives as m3 muscarinic receptor antagonists for the treatment of asthma and chronic obstructive lung disease |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| EP2300010B1 (en) | 2008-06-10 | 2015-03-04 | Novartis AG | Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers |
| GB0814729D0 (en) * | 2008-08-12 | 2008-09-17 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
| GB0814728D0 (en) * | 2008-08-12 | 2008-09-17 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
| CA2733449A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Astrazeneca Ab | 2-hydroxy-ethanesulfonate salt |
| DK2391366T3 (da) | 2009-01-29 | 2013-01-07 | Novartis Ag | Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| JP5781510B2 (ja) | 2009-08-12 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用 |
| HRP20190016T1 (hr) | 2009-08-17 | 2019-03-08 | Intellikine, Llc | Heterociklički spojevi i njihova upotreba |
| MX2012002179A (es) | 2009-08-20 | 2012-03-16 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos de oxima. |
| MX2012004792A (es) | 2009-10-22 | 2013-02-01 | Vertex Pharma | Composiciones para el tratamiento de fibrosis quistica y otras enfermedades cronicas. |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| JP5959541B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-08-02 | ノバルティス アーゲー | Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| WO2012146515A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof |
| UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
| WO2013038362A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| ES2882807T3 (es) | 2011-09-16 | 2021-12-02 | Novartis Ag | Heterociclil carboxamidas N-sustituidas |
| US9034879B2 (en) | 2011-09-16 | 2015-05-19 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of CF |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| JP6130391B2 (ja) | 2011-11-23 | 2017-05-17 | インテリカイン， エルエルシー | Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| HK1219421A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-04-07 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| EP3023424B1 (en) * | 2013-07-13 | 2019-02-27 | Beijing Shuobai Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinine compounds, and optical isomers, preparation method and medical use thereof |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| EA201692140A1 (ru) | 2014-04-24 | 2017-04-28 | Новартис Аг | Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы |
| WO2015162461A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| MX2016013812A (es) | 2014-04-24 | 2017-03-09 | Novartis Ag | Derivados de amino-pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa. |
| JP6836502B2 (ja) * | 2014-05-30 | 2021-03-03 | スプハエラ ファーマ ピーヴィーティー リミテッド | 抗結核薬としての新規な化合物 |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| BR112017001695A2 (pt) | 2014-07-31 | 2017-11-21 | Novartis Ag | terapia de combinação |
| JP2022537667A (ja) | 2019-06-10 | 2022-08-29 | ノバルティス アーゲー | Ｃｆ、ｃｏｐｄ、及び気管支拡張症の治療のためのピリジン及びピラジン誘導体 |
| EP4021572A1 (en) | 2019-08-28 | 2022-07-06 | Novartis AG | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
| CN110759904B (zh) * | 2019-10-21 | 2023-03-14 | 河南科技大学 | 9r-酰氧基奎宁类衍生物及其制备方法、奎宁或其衍生物的应用、植物源杀虫剂 |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2762796A (en) | 1956-09-11 | Iminodibenzyl derivative | ||
| GB1219606A (en) * | 1968-07-15 | 1971-01-20 | Rech S Et D Applic Scient Soge | Quinuclidinol derivatives and preparation thereof |
| GB1246606A (en) | 1969-04-28 | 1971-09-15 | Starogardzkie Zakl Farma | Dibenzo-azepine derivatives |
| IL72788A (en) | 1984-08-28 | 1989-07-31 | Israel State | Bis quaternary oxy-bis methylene(or trimethylene)bis-n-quinuclidines,pyridines and piperidines,their preparation and antidotes against organophosphorus and carbamate poisoning containing them |
| GB2225574B (en) | 1987-12-24 | 1991-04-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8825505D0 (en) * | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8923590D0 (en) | 1989-10-19 | 1989-12-06 | Pfizer Ltd | Antimuscarinic bronchodilators |
| GB9201751D0 (en) | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9202443D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof |
| AU7545894A (en) * | 1993-09-02 | 1995-03-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamate derivative and medicine containing the same |
| EP0747355A4 (en) | 1994-02-10 | 1997-04-09 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | NEW CARBAMATES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
| NO2005012I1 (no) * | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| WO1997013766A1 (en) * | 1995-10-13 | 1997-04-17 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted heteroaromatic derivatives |
| AUPN862996A0 (en) | 1996-03-13 | 1996-04-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | A novel substituted-acetamide compound |
| PE92198A1 (es) * | 1996-08-01 | 1999-01-09 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor |
| ES2165768B1 (es) * | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| EA005520B1 (ru) | 2000-06-27 | 2005-04-28 | Лабораториос С.А.Л.В.А.Т.,С.А. | Карбаматы, полученные из арилалкиламинов |
| KR100869722B1 (ko) | 2000-12-22 | 2008-11-21 | 알미랄 에이쥐 | 퀴누클리딘 카르바메이트 유도체 및 ｍ3 길항제로서 그의사용 |
| NZ526674A (en) * | 2000-12-28 | 2005-03-24 | Almirall Prodesfarma Ag | Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| RS52522B (sr) | 2001-12-20 | 2013-04-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivati 1-alkil-1-azoniabiciklo/2.2.2./oktan karbamata i njihova upotreba kao antagonista muskarinskih receptora |
| ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| CA2499639C (en) | 2002-09-19 | 2011-11-08 | Schering Corporation | Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
-
2002
- 2002-07-02 ES ES200201539A patent/ES2204295B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-25 AU AU2003242757A patent/AU2003242757B2/en not_active Ceased
- 2003-06-25 RU RU2005102585/04A patent/RU2314306C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-25 DE DE60332534T patent/DE60332534D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-25 BR BR0312216-6A patent/BR0312216A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-25 EP EP03762514A patent/EP1519933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-25 MX MXPA04012271A patent/MXPA04012271A/es active IP Right Grant
- 2003-06-25 AT AT03762514T patent/ATE467631T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-25 CN CNB03820648XA patent/CN100404533C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-25 NZ NZ537341A patent/NZ537341A/xx unknown
- 2003-06-25 WO PCT/EP2003/006708 patent/WO2004005285A1/en not_active Ceased
- 2003-06-25 JP JP2004518575A patent/JP2005533826A/ja active Pending
- 2003-06-25 CA CA002492535A patent/CA2492535A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-25 UA UAA200500839A patent/UA80832C2/uk unknown
- 2003-06-25 US US10/518,714 patent/US7488735B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 UY UY27870A patent/UY27870A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-30 MY MYPI20032447A patent/MY130803A/en unknown
- 2003-06-30 PE PE2003000662A patent/PE20040644A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-30 AR ARP030102368A patent/AR040351A1/es unknown
- 2003-07-02 TW TW092118081A patent/TW200402420A/zh unknown
-
2004
- 2004-12-22 IL IL165923A patent/IL165923A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 ZA ZA200410404A patent/ZA200410404B/xx unknown
- 2004-12-29 EC EC2004005519A patent/ECSP045519A/es unknown
-
2005
- 2005-01-12 NO NO20050164A patent/NO20050164L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-08 US US11/970,698 patent/US7718670B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100404533C (zh) | 2008-07-23 |
| US20080234316A1 (en) | 2008-09-25 |
| RU2005102585A (ru) | 2005-10-10 |
| BR0312216A (pt) | 2005-04-12 |
| MY130803A (en) | 2007-07-31 |
| ATE467631T1 (de) | 2010-05-15 |
| NO20050164L (no) | 2005-04-04 |
| ES2204295B1 (es) | 2005-08-01 |
| US7488735B2 (en) | 2009-02-10 |
| CN1678610A (zh) | 2005-10-05 |
| DE60332534D1 (de) | 2010-06-24 |
| ES2204295A1 (es) | 2004-04-16 |
| ECSP045519A (es) | 2005-03-10 |
| RU2314306C2 (ru) | 2008-01-10 |
| AU2003242757B2 (en) | 2009-01-08 |
| WO2004005285A1 (en) | 2004-01-15 |
| PE20040644A1 (es) | 2004-09-18 |
| UA80832C2 (en) | 2007-11-12 |
| AU2003242757A1 (en) | 2004-01-23 |
| MXPA04012271A (es) | 2005-04-08 |
| CA2492535A1 (en) | 2004-01-15 |
| ZA200410404B (en) | 2005-09-05 |
| JP2005533826A (ja) | 2005-11-10 |
| UY27870A1 (es) | 2003-10-31 |
| EP1519933B1 (en) | 2010-05-12 |
| NZ537341A (en) | 2006-04-28 |
| IL165923A (en) | 2010-06-30 |
| US7718670B2 (en) | 2010-05-18 |
| EP1519933A1 (en) | 2005-04-06 |
| AR040351A1 (es) | 2005-03-30 |
| US20060167042A1 (en) | 2006-07-27 |
| IL165923A0 (en) | 2006-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200402420A (en) | New quinuclidine amide derivatives | |
| RU2282629C2 (ru) | Производные хинуклидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| KR100869722B1 (ko) | 퀴누클리딘 카르바메이트 유도체 및 ｍ3 길항제로서 그의사용 | |
| US20090005412A1 (en) | Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| RU2382041C2 (ru) | Новые сложные эфиры кватернизованного хинуклидина | |
| KR20050024450A (ko) | 신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체 | |
| HK1101855B (zh) | 新季铵化的奎宁环酯 | |
| MXPA06009832A (en) | New quaternized quinuclidine esters |