TW200406411A - Novel benzimidazole derivatives - Google Patents

Description

200406411 狄、發明· [發明所屬之技術領域] 本發明可以應用於醫學領域中。更詳細的意思為，本 ’X明之新頑苯并咪唑射生物具有神經胜肽Y受體的拮抗劑 的作用，亚且可以作為用以治療許多種類之心血管疾病、 中枢神經系統疾病及代謝性疾病的藥物。 [先前技術] f 神經胜肽Y(之後指稱為NPY)，是一種胜肽’由三十 六個胺基酸所組成，首先由Tatemoto等人於1982年分離 出（Nature，ν〇ΐ· 296, ρ·659(1982))。Νργ 廣泛地分布於中樞 神經系統及周圍神經系統中，並且扮演著不同的角色，同 時也是神經系統中含量最豐富的胜肽。因此，Νργ於中樞 神經系統中係作為一種促進食慾素的物質以及藉由調控不 同荷爾蒙或神經系統的作用，顯著地促進脂肪累積。已知， 由方；這些作用’連續在大腦室給予Νργ會引起肥胖和胰島 ^ 素抗性（INTERNATIONAL JOURNAL OF OBESITY，vol. 19 p.5 1 7(1 995)) ; Endocrinology，ν〇1·ΐ33，ρ·1 753(1 993))。也 已知ΝΡΥ具有中樞神經的作用，如憂鬱、焦慮、精神分裂 症 '疼痛、癡呆症、日夜生理時鐘的控制等（DrUGS，νο].52, ρ· 371(1 996)); THE JOURNAL OF NEUROSCINECE，vol· 18, ρ·301 4(1 998))。其次，在周圍神經系統中，NPY與正腎上 腺素共存於交感神經末端且與交感神經系統的緊張性有 關。已知在周圍神經系統中給予ΝΡΥ會造成血管收縮，並 且增進其他血管收縮物質的活性，如正腎上腺素（BRmsΗ 3]4746 200406411 JOURNAL OF PHARMACOLOGY，νο1·95, ρ·41 9(1988))。也 曾有研究指出ΝΡΥ參與心臟肥大的過程，因為這是交感神 經刺激的結果（PROCEEDING NATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA, νο1·97, p.1 595(2000))。 除此之外，也曾有報告指出NYP也與性荷爾蒙及生長 素的分泌功能、性行為及生殖功能及胃腸蠕動性、支氣管 收縮、發炎及酒精的喜愛有關（LIFE SCIENCE，vol.55, ρ·55 1 (1994) ; THE JOURNAL OF ALLERGY AND I 毫米 UNOLOGY，vol.101，p. S345(1998) ; NATURE, vol· 396, ρ·366(1998))。 NPY有許多藥理學作用，是由於NPY結合至NPY受 體有關，其中有一些會與ΝΡΥ相關的胜肽結合，包括胜肽 ΥΥ及胰臟多胜肽。已知ΝΡΥ的這些藥理學作用是由至少 五種具有協同作用及不具有協同作用的受體所調控 (TRENDS IN NEUROSCIENCE，vol· 20, ρ·294(1997))。 報告指出由NPY Υ1受體所調控的中樞神經系統作用 包括促進食慾素的作用（ENDOCRINOLOGY，vol. 137, ρ·3 177(1996)) ; ENDOCRINOLOGY，vol· 141，p. 1 01 1 (2 0 0 0))。 再者，報告指出NPY Y1受體與焦慮及疼痛有關（NATURE, vol. 259，p.528(1993) ； BRAIN RESEARCH, vol. 859? ρ·3 6 1 (2000))。除此之外，也有報告指出於末稍由強力血管 收縮作用所調控的增高血壓作用（FEBS LETTERS, vol.362^ p.1 92(1995)) ； NATURE MEDICINE, v〇] .4?p.722( 1 998)) 〇 已知由NPY Y2受體所調控的作用包括交感神經末端 9 314746 200406411 各種神經物質釋放的抑制作用（BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY，νο1.102，ρ·41(1991)) ; SYNAPSE，vol.2, p.299( 1988))。在周圍血液系統中，NPY Y2會直接或藉由 控制不同神經傳導物質的釋放造成血管收縮或脈管輸送， (THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS， vol.261?

p.863(1992)) ； BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol· 100, p· 190(1990))。已知也具有抑制脂肪組織中脂質分 解的作用（ENDOCRINOLOGY，νο1·131，ρ·1970(1992))。其 次，也有報告指出抑制胃腸道中的離子分泌的作用 (BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol.101， ρ·24 7(1990))。除此之外，也有報告指出對於中樞神經系統 功能的作用，如記憶、焦慮等（BRAIN RESEARCH，vol. 503, ρ·73(1989) ; PEPTIDES，vol· 19, ρ·359(1998))。 有報告指出NPY Υ3受體主要存在於腦幹及心臟，而 且與血壓的調控和心率的控制有關（THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTIC， vol· 258，p· 633(1991) ; PEPTIDES，vol· 11，p.545(1990))。 已知NPY Y3與腎上腺的兒茶酚胺分泌控制有關（THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 244? p.468(1988)) ； LIFE SCIENCE, vol· 50, p· PL7(1992)) 〇 NPY Y4受體對於胰臟多胜肽特別具有親和性。因此 NPY Y4的藥理學作用便是抑制胰臟外泌素的分泌及抑制 10 314746 200406411 胃腸道的蠕動（GASTROENTEROLOGY, vol. 85，ρ· 14 1 1 (1983))。其次，有報告指出ΝΡΥ可以增加中樞神經系 統的性荷爾蒙分泌（ENDOCRINOLOGY, vol· 140, p.5171(1999))。 至於ΝΡΥ Y5受體所參與的藥效即為脂肪堆積的效 果，包括促進食慾的作用是相當重要的（NATURE，vol.3 82, ρ· 16 8(1996) ; AMERICAN JOURNALOF PHYSIOLOGY, νο1·2775 p. R142 8(1999))。也有報告指出ΝΡΥ Y5受體調控 某些中樞神經系統的功能，例如癲癇和羊癇風，或疼痛與 嗎徘戒斷症狀，以及日夜生理時鐘的控制（NATURE MEDICINE, vol.3? p.76 1 (1 997)) ； PROCEEDING NATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA? vol.96? p. 1 35 1 8( 1 999) ； THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol.2845 p.633(1998) ； THE JOURNAL OF NEUR〇SCINECE，vol.21，p.5367(2001))。除此之外，也有 報告指出ΝΡΥ Y5受體對於周圍神經系統的多尿作用及血 糖過低的作用（BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY， vol· 120，ρ·1 335 (1 998) ; ENDOCRINOLOGY, vol. 139, p.301 8 (1998))。亦有報導指出由於交感神經作用之結果， NPY 會增強心臟月巴大（PROCEEDING NATIONAL ACADEMIC SCINCE USA，vol.97, ρ·] 595(2000))。 當NPY與中樞神經系統或周圍神經系統的NPY受體 結合時，ΝΡΥ的作用便會表現出來。因此，ΝΡΥ的作用可 以藉由阻斷其與ΝΡΥ受體的結合而中斷。由於這個理由， 314746 200406411

可以預期具有模擬NPY結合至NPY受體之作用的物質， 可以應用於預防或治療許多與ΝΡΥ有關的疾病，例如心血 管疾病像是心絞痛、急性或充血性心臟衰竭、心肌梗塞、 高血壓、腎病變、電解質失衡、血管痙攣、動脈硬化等； 以及中枢神經系統的疾病如不正常的飢餓或食慾過旺、憂 鬱、焦慮、癲癇、羊癲瘋、癡呆症、疼痛、酒癮、藥物戒 斷、日夜生理時專的相關疾病、精神分裂症、記憶力受損、 φ 睡眠疾病、認知能力受損等；以及代謝性疾病如肥胖、糖 尿病、荷爾蒙失衡、痛風、脂肪肝等；生殖器或生殖功能 疾病，如不孕症、早產、性功能障礙等；以及胃腸道疾病、 呼吸道疾病、發炎性疾病或青光眼等。（TRANDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCE, vol.l5? p.153(1994)； LIFE SCIENCE，νο1·55，p.55 1 (1 994) ; DRUGS，vol·52， ρ·371(1996) ; THE JOURNAL OF ALLERGY AND I 毫米 UNOLOGY，vol. 1015 p.S345( 1 99 8);NATURE? vol. 3 9 6? p.366(1998) ； THE JOURANL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS， vol. 2 84， p. 633(1 998) ； TRANDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCE, vol .2 0， p.104(1999) ； PROCEEDING NATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA，vol.97, p.1 595(2000) ； THE JOURNAL OF NEUROSCINECE, vol. 21? p.5367(200 1)； PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, vol .65, ρ·397(1 995))。 最近由本發明人所進行的研究發現，某些NPY受體拮 12 314746 200406411 ,σ 、（用方、預防或治療高血膽固醇、高血脂症及動脈 硬化症（國際專利中請公開案W099/27965)。 ^ ，:專利申明公開案WOOO/27845及WO01/14376揭 路了不同的gf胺衍生物’並且提到上述的衍生物有極佳的 又版扰抗活性。國際專利申請公開案w〇〇2/48l52揭 露了不同的螺環（異苯并呋喃少U氫吡咬）_3，衍生 2，亚且提及上述的衍生物具有調控Νργ結合至Νργ5受 體的作用。不㉟，上述的國際專利申請公開案並未描述本 發明化合物。 [發明内容] 本發明的目的為提供一種新的藥物，此藥物可以展現 出ΝΡΥ拮抗活性。 本發明人已發現此化合物的一般分子式（I)為·

甲基（methine) 、氰基、低級 (在本分子式中，A、E_、L及D獨立地為次 或氮，上述之次曱基可以視需要選自由福素 自素-低級烷 低級烷基磺醯 代，以及A、 少完基、鹵素-低級完基、羥基、低級烧氧基、 氧基、低級锐氧基魏基、低級烧基續||基、 氧基、-N(R】)R2及-Q】-A：1·]組成群之取代基取 及D中之至少一者係次曱基）。 314746 13 200406411

Ar】是芳基或雜芳基，其中任一 Ar]者可視需要經選自 由鹵素、硝基、羥基、低級烷基、鹵素-低級烷基、羥基低 級烷基、環低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、鹵素-低級 烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、羧基、低級烷醯 基、低級烷氧羰基、低級烷醯胺基及__Q2-Ar2組成群之取代 基取代。 Αι為芳基或雜芳基’其中任一者可視需要經選自由 f鹵素、氰基、低級烷基、_素_低級烷基、羥基-低級烷基、 經基、低級:)：完氧基、齒素，低級烷氧基、低級烷胺基、二低 級烷胺基、低級烷醯基及芳基； E為氮、次甲基或經羥基取代之次曱基（即次曱基由羥 基取代）； η為0或1 ; Q]及Q2獨立地為單鍵、氧、羰基或_n(R3>; R1及R2獨立地為氫或低級烷基，或R]及R2 一起形成 低級伸院基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； R'為氫或低級烧基； R4為低級烷基、芳烷基或芳基； R5及R8獨立地為氫、低級烷基、芳烷基或芳基； R及R7獨立地為氫、羥基、低級烷基、芳烷基或芳 基； τ、ϋ、V及w獨立地為次曱基或氮，該次甲基可視 需要經選自由齒素、低級烷基、_素-低級烷基、羥基、低 級坑氧基及_素—低級烷氧基所組成群之取代基取代，以及 3)4746 200406411 丁、U、V&W中之至少二者為該次甲基基團； X 為一N(S〇2R4)…j(C〇R5)-或-ecu ; 栌，Y:-C(R6)(R7)…0-或-N(R8)-’但化合物⑴的E為氮 。/為⑽且^办被排除在外说化合物展現 出NPY拮抗活性，尤发 A — 兀其疋對NPY Y5受體，並顯示出極佳 的樂物動力學，如I皇# 1 —、 轉和至細部或轉移至腦脊液，等，因此 完成了這項發明。 ΝΡΥ ⑴化合物展現出ΝΡΥ拮抗作用，尤其是針對 5受體的拮抗劑作用顯現出極佳的藥物動力學，如 移至腦部或轉移至腦脊液，等。再者，本發明⑴的化合 了以用來治療許多與Ν ρ γ有關疾病心 心絞痛、急性或充血性心臟f威 、岛如 贓哀竭、心肌梗塞、高血壓、腎 臟病變；電解質異常、動脈主幹血管痙攣、動脈硬化，等 :病广區神經系統疾病如不正常的叙餓或食慾過旺、憂 當焦慮、痙攣、癲痛、、t η ^斤主 ” 癡呆症、疼痛、酒瘾、藥物戒斷、 日仪郎奏的疾病、精神合 _,么 衣症、記憶力受損、睡眠疾病、 涊知障礙，等；代謝性 丙 ^ & ϋ肥胖、糖尿病、荷爾蒙異常、 南膽固醇血症、高脂血症、 ^ 痛風、月曰肪肝，專；生殖哭 生殖能力的疾病如不孕症、早吝w > 生殖或 ;正 早產、性無能，等；胃腸谨、庄 病、呼吸道疾病、發炎性的 疒 例如動脈粥狀硬化、性腺 、届 ,,,.^ 脲功迠低下症、高雄性素症、多囊 性卵果症候群、多毛症、胃 夕晨 的胃-食it、#、* 鈿k ^動性疾病、與肥胖相關 月 逆流、肥胖性換氣不？ k A A、士 /ρ· 1 -,. …、不足（匹克威克症候群 (ickw]ck]an syndrome))、睡昍口士 ”睡眠時呼吸暫停、發炎、全身性 314746 ]5 200406411 脈官發炎、骨關節炎、月夷島素抗性、支氣管收縮、偏好# 酒、代謝症候群、阿兹海默症、心臟肥大、左心室肥大入 高三酸甘油脂血症、低HDL膽固醇'心血管疾病如冠狀動 脈心臟疾病（CHD)、腦血管疾病、中風、周圍血管疾病、 杯死、膽囊疾病、癌症（乳癌、子宮内膜、直勝）、啤吸条 促、高尿酸血症、纟殖能力受損、下背痛、或是增加的:: 醉風險，等。 ^ 本發明式（I)化合物可以特別用來治療不正常的飢餓 或食慾過旺、肥胖及糖尿病等。

本發明係關於分子式⑴所表示的化合物’或是此化合 物的鹽類、以及此化合物的製造方式及用途。 Q —本說明書中所使用的名詞之涵義，如以下所描述的内 容加以定義及詳細介紹。 「函素」是指氟、氯、溴及碘。

低級烷基」是指c】的直鏈或支鏈烷基，其範例為 曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。 「鹵素-低級烷基」是指上述之低級烷基以相同或不同 的一個、二個或更多的鹵素取代，較佳為上述的一到三個 咖位於可取代的、可任意變化的位置，其範例為氟曱 基、二㈣基、三氟甲基、24甲基' 二氟曱基、氯 曱土 -氯乙基、丨，2·—氯乙基、溴曱基、蛾曱基等。 、低級k氧基」是指c】.6的直鏈或支鏈坑氧基，其範例 為曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁 314746 16 200406411 氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧 基、異己氧基等。 「鹵素-低級烷氧基」是指上述之低級烷氧基以相同或 不同的一個、二個或更多的鹵素取代，較佳為上述的一到 三個鹵素係位於可取代的、可任意變化的位置，其範例為 氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、 溴曱氧基、碘曱氧基等。 「低級烷氧基羰基」是指含有低級烷氧基之烷氧基羰 基基團，即C2_7之烷氧基羰基基團，其範例為曱氧基羰基、 乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、 異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基 羰基等。 「低級烷基磺醯基」是指CN6的直鏈或支鏈烷基磺醯 基5其範例為曱基續酿基、乙基績酸基、丙基續酸基、異 丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、異丁基磺醯 基、第二丁基續酿基、戊基確驢基、異戍基續酿L基、己基 石黃酿基、異己基續si基等。 「低級纟完基續基氧」是指c ] _ 6的直鍵或支鍵纟完基石黃 驢基氧，其範例為曱基石黃酿基氧、乙基石黃酿基氧、丙基石黃 醯基氧、異丙基磺醯基氧、丁基磺醯基氧、第二丁基磺醯 基氧、異丁基項醯基氧、第三丁基績醯基氧、戍基續醯基 氧、異戍基石黃醯基氧、己基磺醯基氧、異己基續醯基氧等。 「羥基-低級烷基」是指上述之低級烷基以一個、二個 17 314746 200406411 或更多的羥基取代，較佳為 取代的、可任意變化的位置 乙基、1-羥基1-曱基乙基， 等。 上述的一或二個羥基係位於可 ’其範例為羥基甲基、2_羥基 1，2-一 —基乙基、3-經基丙基 環·低級烷基」是指C3·6之環烷基基團，其範例為環 丙基、環丁基、環戊基、環己基等。· 、 低級烯基」是指C2·6的直鏈或支鏈的烯基，其範例 為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、3_ 丁烯基、2_ 丁烯基、^丁烯基、卜甲基_2_丙烯基、卜甲基丙烯基、 1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、^甲基^-丙烯基、3· 曱基-2-丁烯基、4-戊烯基等。·

低級烷基硫基」是指C】·6的直鏈或支鏈烷基硫基， 其範例為曱基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、 丁基&基、第二丁基硫基、異丁基硫基、第三丁基硫基、 戊基硫基、異戊基硫基、己基硫基、異己基硫基等。 「低級燒酸基」是指一個烷醯基基團含有上述的低級 统基’即C2·7的烷醯基基團，其範例為乙醯基、丙醯基、 丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三曱基乙醯基等。 低級燒酸基胺基」是指胺基經單一上述之低級烧醯 基取代’其範例為乙酿基胺基、丙酿基胺基'丁酿基胺基、 異丁酿基胺基、戊醯基胺基、異戊醯基胺基、三曱基乙醯 基胺基等。 芳基J是指苯基、萘基等。 雜芳基」是指5-或6-員的單環雜芳香族基團，其包 314746 200406411 含：個、二個、或二個以上，較佳為-到三個相同或不同 =原子’㈣原子係選自4、氮及硫；或是縮環雜芳香 ，基團’丨述的單環雜芳香族基團係與上述㈣基縮合， =是與相同或不同的上述單環雜芳香族基團進行縮合，其 範例為吡咯基、吡喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑 基、異噻唑基、噚唑基、異噚唑基、三唑基、四：基：噚 二唑基、1，2,3-噻二唑基、i，2,4_噻二唑基、n心噻二唑基、 吡啶基、D比哄基、嘧啶基、.塔畊基、三哄基、I,〕，％ 二Π井基、吲哚基、笨并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、 苯并嗜唾基、苯并異曙。坐基、苯噻。坐基、苯異噻峻基、吲 唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呔哄基、萘啶基 (naphthylidinyl)、喹喏啉基、喹唑啉基、啐啉基、喋啶基、 D比啶并[3,2-b]吼啶基等。 低級烷基胺基」是指一個胺基經單一上述之低級烷 基取代，其範例為曱基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙 基胺基、丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基等。 「二-低級烷基胺基」是指一個胺基經二個上述之相同 或不同的低級烷基取代，其範例為二甲基胺基、二乙基胺 基、乙基曱基胺基、二丙基胺基、曱基丙基胺基、二異丙 基胺基等。 低級伸烷基可以插入氧、硫或亞胺基」是指於c2.f 之伸燒基基團之任意及可插入位置中，可不插入或插入一 個、二個或更多的，較佳為一個氧、硫或亞胺基，其範例 為乙烯、三亞曱基、四亞曱基、五亞曱基、2·氧雜四亞曱 314746 19 200406411 2-氧雜五亞曱基、3_氧雜五亞曱基、2_硫四亞曱基、2 石爪五亞甲基、3_硫五亞曱基、2-氮雜四亞甲基、2-氮雜五 亞甲基、3 -氮雜五亞曱基等。 「芳烷基」是指上述之低級烷基經一個、二個或更多 個，較佳為一個芳基於可取代、可任意改變的位置上取代， 其範例為苯曱基、L苯乙基、苯乙基、i•萘甲基、2 基等。 〃 • 分子式⑴的g旨類是指，例如醫藥上可以接受的，上迷 緩基基團的常見酉旨類，當此化合物具有叛基時，此例的範 例為，具有低級烷基的酯類（例如甲基、乙基、丙基、異丙 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、 f丙基環丁基、環戊基），具有芳烧基的酯類（例如笨曱 基、苯乙基），具有低級烯基的酯類（例如烯丙基、丁烯 基）’具有低級烷氧基-低級-烷基的酯類（例如甲氧基甲基、 2-甲氧基乙基、2一乙氧基乙基），具有低級^完驢氧基·低級一 |烷基的酯類（例如乙醯氧曱基、三曱基乙醯氧甲基、^三曱 基乙醯氧乙基），具有低級-烷氧基羰基_低級-烷基的酯類 (例如曱氧羰基曱基、異丙氧羰基曱基），具有羧基低級烷 基的酯類（例如羧基曱基），具有低級-烷氧基羰基氧-低級- 烷基的酯類（例如1-(乙氧基羰基氧）乙基，環已基氧基羰 基氧）乙基），具有胺曱醯基氧-低級烷基的酯類（例如胺曱醯 基氧曱基），具有酞基的酯類，具有（5-取代氧代“，、二 氧基-4-基）曱基的酯類（例如曱基氧代γ 5 —氧暴-4 - 基）曱基）等。 314746 20 200406411 分子式（i)的化合物之鹽類是指醫藥上可以接受的、常 見的鹽類’此例的範例為當此化合物具有 乃故丞日可，其鹼加 成鹽，或是當此化合物具有胺基或鹼性雜環基時，哼胺其 或驗性雜ί哀基之酸加成鹽等。 上述鹼加成鹽包括有鹼金屬的鹽類（例如鈉、鉀）；鹼 =金屬的鹽類（例如鈣、頷）；胺鹽；有機胺類的鹽類（例: 三甲基胺、三乙基胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、 一乙醇胺、晋魯卡因（pr〇Cain)、Ν，Ν、二苯甲基乙二胺）等。 該酸加成鹽包括有無機酸的鹽類（例如氫氯酸、硫酸、 硝酸、磷酸、過氯酸），有機酸的鹽類（例如順丁烯二酸、 反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、三氟乙 酸的鹽類（例如曱烷磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸、對2 磺酸）等。 由分子式⑴所代表的化合物之Ν_氧化物衍生物，表示 -種化合物’ S中有一個或以上的氮原子存在於分子式⑴ 的化σ物中’經過氧化形成一種N-氧化物或I氧化物(複 數）’而此種Ν-氧化物衍生物包括，例如當分子式⑴的丁、 ρ及/或W為氮原子，且氮原子經氧化之化合物。 冶療用藥劑」係指用於治療及/或預防各種疾病之藥 劑。 \為了更專一地揭示前述本發明分子式（I)之化合物，在 刀式⑴中所使用的不同符號將更加詳細地以較佳具體 實例表現。

A、R 、一、：0_及D獨立地為次曱基或氮原子，該次曱基可 3]4746 21 200406411 視需要經選自由函素、氰基、低級烷基、鹵素-低級烷基、 羥基、低級烷氧基、鹵素-低級烷氧基、低級烷氧基羰基、 低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯基氧基、-N(R】）R2及… Ar】所組成群之取代基取代，以及a、这、【及d之至少_ 者係次曱基。 「次曱基，其可視需要經選自由鹵素、氰基、低級烷 基、ii素-低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素_低級烷氧 f基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯基 氧基、-N(R】）R2及-Q】-Ar]所組成群之取代基取代」是指未 經取代的次甲基或具有取代基之次甲基，其中該取代基可 選自由i!素、氰基、低級烷基、_素_低級烷基、羥基、低 級烷氧基、i!素-低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基 磺醯基、低級烷基磺醯基氧基、-N(R1)R2及-Q1-Ar】所組成 的組群。 作為取代基的鹵素，較佳包含氟^、氯等。 % 作為取代基的低級烷基，較佳包含甲基、乙基等。 作為取代基的鹵素-低級烷基，較佳包含二氟曱基、三 氟曱基等。 作為取代基的低級烷氧基，較佳包含曱氧基、乙氧基 作為取代基的鹵素韻烷氧基，較佳包含二氟曱氧 基、三氟曱氧基等。 作為取代基的低級烧氧基幾基，較佳包含甲氧基叛 基、乙氧基羰基等。 314746 22 200406411 作為取代基的低級；)：完基項驢基，較佳包含甲基石黃醯 基、乙基磺醯基等。 作為取代基的低級烷基磺醯基氧基，較佳包含甲基石黃 酿基氧基、乙基磺醯基氧基等。 分子式-N(R】）R2作為取代基時，Ri及R2獨立地為氫或 低級烷基，或R1及R2 —起形成低級伸烷基，其中可以插 入氧、硫或亞胺基。 當R1及R2為低級烷基時，較佳包含甲基、乙基、丙 基等。 土 低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基」，是由 ^及R2 一起形成，較佳包含五亞甲基、3-氧雜五亞曱基 等，以及與氮一起形成六氫吡啶基、嗎啉基等。 R及R之較佳具體實例包括當R】及Μ之至少一者為 低級烧基時，或县告D2 , y . ^疋田R及R 一起形成低級伸烷基，其中 可以插入氧、硫或亞胺基。 =此，分子式-n(r〗）r2包含，例如胺基、曱基胺基、 乙基私基、丙基胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、乙基甲 基胺基、1-氮雜環丁烷基、"比咯啶基、六氫吡啶基、嗎 啉基、硫嗎啉基、丨-六氯卩比哄基等，其中較佳為甲基胺基、 一曱基胺基、六氫吡啶基、嗎啉基等。 一 苴式Q A]作為上述之取代基時’八—為芳基或雜 ^ 中任者可視需要經選自由鹵素、确基、基、 低級烷基、鹵夸-叔此h w ‘ 氏邊烷基、羥基低級烷基、環低級烷基、 低級烯基、低級栌 _ k虱基、鹵I -低級烷氧基、低級烷硫基、 314746 23 200406411 低級烧基確醯基、羧基、低級燒酿基、低級烧氧幾基、低 級烷醯基胺基及-Q2-Ar2所組成群之取代基取代；q]為單 鍵、氧、羰基或-n(r3)-。 「芳基或雜芳基’任一者可視需要經選自由齒素、確 基、羥基、低級烷基、ii素-低級烷基、羥基低級烷基、環 低級烧基、低級_基、低級烧氧基、鹵素-低級烧氧基、低 級烧硫基、低級烷基磺醯基、羧基、低級烷醯基、低級燒 |氧魏基、低級烧醯基胺基及-Q2-Ar2所組成群之取代基取 代」意指未被取代的上述芳基或上述之雜芳基，或是上述 之芳基或雜芳基，在可取代、可任意改變之位置上具有取 代基’其中該取代基可為一個、二個或更多，較佳為一個 或二個相同或不同取代基選自由鹵素'硝基、羥基、低級 烷基、齒素-低級烷基、羥基低級烷基、環低級烷基、低級 烯基、低級烷氧基、鹵素-低級烷氧基、低級烷硫基、低級 烧基石黃酿基'叛基'低級院醯基、低級烧氧幾基、低級烧 | S蓋基胺基及-Q2-Ar2所組成的組群。 作為取代基的_素，較佳包含氟、氯、溴等。 作為取代基的低級烷基，較佳包含甲基、乙基、丙基、 異丙基等。 〆作為取代基的鹵素-低級烷基，較佳包含二氟曱基、三 氣甲基等。 ’較佳包含羥曱基、2-羥 較隹包含環丙基、環丁基 作為取代基的羥基低級烷基 乙基、K羥基曱基乙基等。 作為取代基的環-低級烷基， 2)4146 24 200406411 等。 作為取代基的低級烯基，較佳包含 2-甲基-1-丙烯基等。 作為取代基的低級烷氧基，較佳包八 乙稀基、1-丙烯基、 等 甲氧基、乙氧基 作為取代基的鹵素-低級燒氧基 .^.A 丞較佳包含氟甲氧基、 氣甲虱基、三氟甲氧基等。 作為取代基的低級烷基硫基， 基等 土包含甲硫基、乙 作為取代基的低級烷磺醯基，軔 ^ 土包含甲碏醯其、7 石頁醯基、丙磺醯基等。 〃土乙 等 作為取代基的低級烧醒基，較佳包含乙醒基、丙 醯基 作為取代基的低級烧氧基羰基，較佳包 基、乙氧基羰基等。 土 胺 作為取代基的低級烧醒基胺基，較佳包含乙酸基 基、丙SS基胺基等。 分子式-Q2-Ar2的基團作兔μ、+、> ^ 图作為上述之取代基時，Ar2為芳 基或雜芳基，其中‘任一者可禎雲 ε 低級烷基、鹵素-低級烷基、 坑氧基、鹵素-低級烷氧基、 …」祝而要經選自由鹵素、氰基、 羥基-低級烷基、羥基、低級 低級烷胺基、二低級烷胺基、 低級烧酸基及芳基所组成君篆夕 n欣群之取代基取代；Q2為單鍵、 氧、羰基或-N(R3)… 芳基狄錶方基，任何一者可視需要經選自由鹵素、 314746 25 200406411 氰基、低級烷基、_素-低級烷基、羥基_低級烷基、羥基、 低級烧氧基、函素-低級烷氧基、低級烷胺基、二低級烷胺 基、低級院醯基及芳基所組成群之取代基取代」意指未被 取代的上述芳基或上述之雜芳基，或是上述之芳基或雜芳 基’在可取代、可任意改變之位置上具有取代基，該取代 基可能為一個、二個或更多，較佳為一個或二個相同或不 同取代基，選自由_素、氰基、低級烷基、_素_低級烷基、 f羥基-低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素_低級烷氧基、 低級纟兀fe基、二低級烧胺基、低級烧醯基及芳基所組成的 組群。 作為取代基的鹵素，較佳包含氟、氯等。 作為取代基的低級焼基，較佳包含曱基、乙基、丙基、 異丙基等。 作為取代基的_素-低級烧基，較佳包含二敦曱美、二 氟甲基等。

作為取代基的羥基低級烧基，較佳包含經甲基、2 _經 乙基、1-羥基-1-曱基乙基等。 作為取代基的低級烷氧基，較佳包含曱氧基、乙氧A 等。 ^ 作為取代基的鹵素·•低級烷氧基，較佳包含氣曱氧基 二氟曱氧基、三氟曱氧基等。 較佳包含曱基胺基、乙 基’較佳包含二曱基胺 作為取代基的低級烷基胺基， 基胺基等。 作為取代基的二-低級烷基胺 314746 26 200406411 基 等 一乙基胺基等。 作為取代基的低級烷醯基， 平乂 1土包含乙醯基、兩醯基 作2為取代基的芳基，較佳包含笨基等。 的取代基較佳包含幽素、氛基、低級烧基 低級^基、録·低㈣基、經基、„•低級烧氧基 士 1 AP為芳基時，較佳包含笨基等，當A"為雜芳基 打，較佳包含π比啶基、喹啉等。 級坑2子式娜W作為Q，及Q2時，以氣或低 R較佳包含氫、曱基、乙基等。 Q2較佳包含單鍵等。

Ar的取代基較佳包含_素、歸、低級烧基、齒素_ 錢烧基、、低級縣、低級燒氧基、低級㈣基、·q2+2 等更仏為齒素、經基、鹵素·低級烧基、低級烧氧基等。 士當Ar】為芳基時，較佳包含苯基等，及當Ar】為雜芳 基時’較佳包含咪唑基、吡喃&、噻吩基、吡唑基、噻唑 ^ $坐基異^ °坐基、匕2,4*11萼二唑基、1，3,4-噚二唑基、 D比％基' 卩比d井基、’σ定基、笨并吼錢、喹啉基等，較佳 為吡啶基、喹啉基等，更佳為吡啶基等。 卜因此，Ar]包含，例如苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、扣 氟苯基、2,3-二氟笨基、2,4_二氟苯基、2,6-二氟苯基、3，% 一氣苯基、2-氣苯基、氣笨基、心氯苯基、漠苯基、3一 〉臭笨基、心漠笨基、21心氣笨基、2-氯-5-氣苯基' 2-氯 27 3.14746 200406411 -6-氟笨基、2ϋ氟苯基、2-溴_5_氟笨基、2-曱基苯基、 曱基苯基、4-曱基苯基、5_氟_2_曱基苯基、弘氟1基笨 基2 -二氟曱基本基、3 -三氟甲基苯基、4 -三氣曱基苯美、 甲氧基苯基、3-曱氧基苯基、4_曱氧基苯基、、氟甲 氧基苯基、3-氟曱氧基苯基、2_二氟曱氧基苯基、％二氟 甲氧基苯基、2-羥基-4-氟苯基、2-羥基甲基苯基、3_羥基 甲基苯基、3-羥基笨基、4-羥基苯基、2-咪唑基、2_吡喃基、 • 2-噻吩基、152,4,二唑j基、噚二唑_2·基、1 2心 喹啉基、3 -喹啉基、 、‘喹啉基、5-喹啉 5-喹啉基、6·喹啉基、8·

噻二唑-5 —基、噻二唑1基、2_吡啶基、弘吡啶基、 4-吡啶基、2-氟-5-吼啶基、3_氟-6-吼啶基、2_嘧啶基、心 苯并[bp夫喃基、5-苯并[b]咲喃基、7_苯并[b]咲喃^^

的較佳具體實例包含，例當A及D為 生取代的次曱基或氮，且[及c為具有 且其他為未經取代的次曱基或氮，較佳 314746 28 200406411 的情況是A為未經取代的次甲基，b及/或d為氮，且C 為含有-Q^Ar1的次曱基， E為次曱基、經羥基取代的次曱基或氮，較佳為次甲 η為0或1，較佳為〇。 T、U、V及w獨立地為次甲基或氮，上述的次曱基 可視需要經選自由i素、低級烷基、iS素-低級烷基、羥基、 低級烧氧基及_素-低級烷氧基所組成群之取代基取代，以 及t、u、v & w其中之至少二者為上述的次曱基。 -人甲基’其可視需要經自由_素、低級烷基、鹵素一 低"及烷基、羥基、低級烷氧基及_素_低級烷氧基所組成群 之取代基取代」是指未經取代的次甲基或具有取代基之次 I基，其中該取代基可選自由i素、低級烷基、_素-低級 ^基、搜基、⑹級烧氧基及函素·低級烧氧基所組成的基 作為取代基的鹵素 作為取代基的低級 作為取代基的鹵素 氟曱基，等。 ’較佳包含氟、氯，等。 烷基，較佳包含甲基、乙基等。 低級蛻基，較佳包含二氟曱基、 等 作為取代基的低㈣氧基，較佳包含f氧基、乙氧基 作為取代基的鹵素-低 氣甲氧基、三亂甲氧基，二基’…含甲氧基 上述之取代基較佳包含*素、低級统基、經基、低 314746 29 200406411 少兀氧基等，較佳為南素等。

丁、U、V及W之較佳且雕告 Ά w _ 、 〆、月旦戶'例包含，例如τ、ϋ、V 獨立地為次甲基，且視 鹵辛、俏M k1 而要具有上述取代基，更佳為 u I 低級院基、_其B / τ ττ 基及低級烷氧基，較佳為函素；$是 丁、^、乂及〜其中之_ 飞一飞疋 者為虱，較佳為丁、u、v&w其 千之一者為氮且其餘之一者Λ 卜 考為〜人曱基，而且此次甲基具有 述之取代基，較佳為函素 基，f T H職m低級焼氧 日甘认 ^^Tu、v&w其中之一者為氮， /、餘全部為未經取代的次曱基。 -0 戈 1^(SC)2R)、N(C〇R5)·或C(R6)(R7)-、 :地或二岭。R4為低級烧基、芳院基或芳基。r6 立地為氫、録、低級烧基、㈣基或芳基。 4 5 較佳包含曱基 若 R4、R5 佳包含笨曱基 若 R4、R5 包含笨基等。 R、R7或R8為低級烧基，每個皆獨立地 乙基、丙基，等。

R、R7或R8為芳烷基，每個皆獨立地較 等。 R6、R7或R8為芳基，每個皆獨立地較佳 R及R #父隹包含，例如低級烷基等。 R· 6 7 之較隹具體實例包含，例如，當R6和R7 氫時。 白马 R8較佳句八 3 ，例如，氫、低級烷基等，更佳為氫等。 11、X 及 γ 4 4 之較佳具體實例包含，例如，當η為0時， X 為-N(S〇，R4)十 , 2 J或，（CO R5)-，較佳為-N(S〇2R>，且γ為 30 314746 200406411 -C(R6)(R7)-;或是當η為0或1時，較佳為0，X為-CO-， 且Y為-〇-或-N(R8)-，較佳為-〇-。在後者的情況中，較佳 是當X為-CO-且Y為-〇-或-NH-，及更好的情況是X為-CO-且 Y 為-0-。 本發明排除了分子式為（I)的化合物，其中，E為氮、η 為0、X為-C〇-且Υ為-0-。 更詳細的說明，在分子式（I)中，分子式（a)的基團：

包含分子式為（aj的基團：

(a〇 在此分子式（a])中的次曱基可視需要經選自由鹵素、氰 基、低級坑基、鹵素-低級烧基、經基、低級烧氧基、鹵素 -低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷 31 314746 200406411 基磺醯基氧基、-N(R])R2及-Qi-Ai」，等所組成群之取代基 取代，更佳是分子式（a2)的基團。

(其中Ar1及Q]如同之前所陳述的定義）等。 再者，於分子式（I)中，分子式（b)的基團：

V^W^(CH2)； (b) 包含分子式（bj的基團： 314746 200406411

κι

(其中RG為氫或羥基；R4如同之前所陳述的定義）等。 分子式（I)之較佳化合物為，例如，分子式為（I-a)的化 合物： 314746 200406411

子式為（I-b)的化合物 t V一 u

(l-b) (其中八、迂、。、0、11。、丁、1；、¥及\^如同之前所陳述 的定義）； 分子式為（I-c)的化合物：

(l-c) (其中A、B_、C、D及E如同之前所陳述的定義）；諸如此 類。 在分子式（I)、分子式（I-a)、分子式（I-b)或分子式為（I-c) 的化合物中，較佳的化合物為，例如，其中A、B、£„及D 如同之前所陳述之較佳具體實例之化合物，A】」為苯基或 34 314746 200406411 雜芳基，又較佳為笨基，任一者可視需要經選自由鹵素、 硝基、羥基 '低級烷基、鹵素-低級烷基、羥基低級烷基、 環低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、_素_低級烷氧基、 低級烧硫基、低㈣基績醯基1基、低㈣醯基 '低級 烷氧羰基、低級烷醯胺基及-Q2_Ar2所組成群之取代基取 代，且RG為氫。 再者，在分子式為（I_b)的化合物中，較佳的化合物為， 例如其中T、U、V及W皆為未經取代之次甲基的化合 物；或是T、um其中之-者為氮的化合物，較佳 的情況為T、u、v及w其中之—本达友 其餘為未經取代之-欠甲以盆 ”、、11的化合物’而且 次甲基。 之_“基或其餘中之—者為含有氟或氯的 本♦明化合物可包含立體显 M m ”構物，如光學異構物、非 鏡像異構物及幾何異構物， 的模4而1 二 交八構物，根據取代基 的杈式而異。本發明化合物 構物及其混合物。 有立肢異構物、互變異 例如分子式（I_a)之化合物包 la，）的反式化人铷+ ^ 4如刀子式（I-la)或（I· ; ϋ物之立體異構物··

(Ma) 314746 35 200406411

(Ma1) 以及分子式（I-2a)或（I-2a’）的順式化合物：

分子式（I-b)的化合物包括諸如分子式（1-1 b)或分子式 (1-1 b’）的反式化合物之立體異構物：

36 314746 200406411

Η

BTCI A D (Mb·) 以及分子式（I-2b)或分子式（I-2b’）的順式化合物：

(l-2b ) < l-2b_ > 且分子式為（I-lb)及分子式為（I-2b’）的化合物較佳。 分子式為（I-c)的化合物包括諸如分子式（1-1 c)或分子 式（1-1 c’）的反式化合物之立體異構物：

(Me) 37 314746 0 200406411

以及分子式叫）或分子式 化合物：

(l-2c) (I-2C1 且^7子式為（i-lC)及分子式兔 飞為（I-2c，）的化合物較佳。 也包含在本發明範圍内的是本發明化合 形物、 水合物及溶劑化物。 本發明也包含在本發明範圍内之化合物之前寧。一般 而言，這種前藥為本發明之化合物的功能性衍生物，其在 版内可轉變為所需的化合物。因&，根據本發明，針對不 同疾病所需要的治療方式中，「給予」一詞將不只包含給予 本發明中所揭露的化合n包含給予—種可以在击 内轉變為此專一性化合物的化合物。製備和選擇適：之： 3] 4746 38 200406411 為、^夫程序係描述於，例如，「前藥的設計（Design of Pl〇dlUgS) J ’ H· Bundgaard，Elsevier (1 98 5)，其完整地併入 此況明書中作為參考資料。這些化合物的代謝物包含經由 將本叙明化合物引入生物環境中所產生之活性成分，炎真 該代謝物包含於本發明的範圍中。 分子式（I)的特定化合物為，例如， 2-Π-曱基磺醯基螺環[吲哚啉」，4、六氫吡啶]_广基]士氯 苯并咪唑、 氯-241-甲基磺醯基螺環[口弓丨哚琳 1 ’ -基]苯并味u坐 1备2_[1_乙基續醯基螺環_朵啉-3, 4,-六勝定]]、基] 本并味σ坐、 反式-5-氯-2-[3、酮基螺環『環 6 r- ^ . 衣^衣己烷]，1，（3，H卜異苯并呋喃卜 基]-6-(二亂甲基）_苯并咪唑、 反式-5-(4-氟笨基）、2^3,_ 并咲喃]-4-基]笨并。米。坐、螺％ [環己烧^叩’办異苯 反式-2-[3-酮基螺環[6_氮 4、基]-5-苯基笨并^、、本升咲喃叩叫，-環已奸 反式-5·(3 -氟笨基）ι[3，基 U3HU，-環己垸]_4，_基]笨并咪:環[6·氮雜異苯并呋喃_ 反式-5-(4-氟笨基）_2_[3_酮 、 1(3H),1，-環己烷]_4，_基 二’T、環[6-氮雜異笨并呋喃- 土 j卑^开口米Ό生、 反式-2-[3，-酮基螺環[環己 基]-W2-吼。定基η坐[4,5_b]^ D定以3，Η)-異苯并D夫喃 314746 39 200406411 反式-2-[3、酮基螺環[環己烷-1，1’（3’11)-異苯并呋喃]-4-基]-6-(2-唯啶基）-咪唑[4,5-b]吼啶、 反式-5-(2-氟苯基）-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(31^)，1，-環己烷]-4、基]咪唑[4,5-13]口比啶、 反式-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]-6-苯基咪唑[4,5-c]吼啶、 反式-6-(2-氟苯基）-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-f 1(3H)，1、環己烷]-4’-基]咪唑[4,5-c] 口比啶、 反式-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]-5-苯基咪唑[4,5-b]吼哄、 反式-5-(4-氟苯基）-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(311)，1，-環己烷]-4’-基]咪唑[455-13]吼哄、 反式-6-(4-氟苯基）-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(311)51’-環己烷]-4’-基]咪唑[455 -(：]嗒哄、 反式-2-(2-氟苯基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1,1’（3’H)-異苯 |并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(3-氟苯基）-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，1’（3’H)-異苯 并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(4-氟笨基）-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯 并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(2-曱氧基苯基）-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，1 ’（3’Η)-異苯并呋喃]-心基]嘌呤、 反式-2-(4 -曱氧基苯基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1,1 ’（3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 40 314746 200406411 反式-2-(2-曱基苯基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，1’（3，H)-異 苯并呋喃；1-4-基]嘌呤、 反式-8-[3、酮基螺環[環己烷-151，（3，H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(2-三氟曱基苯基）嘌呤、 反式-2-(2-氣-4-氟苯基）-8-[3’-嗣基螺環[環己烧_ 1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(2-羥基曱基苯基）-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(2-呋喃基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，1’（3’Η)-異苯 并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1,1’（3 β)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(2-噻吩基）嘌呤、 反式-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，1’（3’H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(2-吼咯基）嘌呤、 反式-2-(3-氟吡啶-6-基）-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(2-氯吡啶-6-基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(2-氟苯氧基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，1 ’（3，Η)-異 苯并呋喃]-‘基]嘌呤、 反式-2-(2,6-二氟苯氧基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1,Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-8-[3、酮基螺環[環己烷-]，1’（3’Η)-異笨并呋喃]-4-基]-2-(1-六氫吡啶基）嘌呤、 41 314746 200406411 反式-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(311)51’-環己烷]-4-基]-2-苯基嘌呤、 反式-2-(2-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1、環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(3-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，Γ-環己烷]-4，-基]嘌呤、 反式-2-(4-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-f 1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(2-氯苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(3-氯苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(4-氯苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式- 2- (2-氯-4-氟苯基）-8-[3-嗣基螺環[6-氮雜異苯弁咲鳴 | -1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(4-曱氧苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1、環己烷卜4，-基]嘌呤、 反式-2-(心曱基苯基）K3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(2-二氟曱氧苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃-1(3H)，1\環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(3-二氟曱氧苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃環己烷]-4、基]嘌呤、 314746 200406411 反式- 8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1，-環己烷]-4’-基]-2-(2-三氟甲基苯基）嘌呤、 反式-2-(2,4-二氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(2,5-二氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(2-溴-4-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃 -1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(4-氯-2-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃 -1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(311)，1’-環己烷]-4’-基]-2-(3-喹啉基）嘌呤、 反式- 8- (5 -氟-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并咲喃-1(3H)，1’ -環 己烧]-4’-基）-2 -苯基°票吟、 反式- 8-(5-氟-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3環 己烧]-4’-基）-2-(2 -氣苯基）σ票σ令、 反式-2-(2, 4-二氟苯基）-8-[5-氟-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并 呋喃-1(3H)，1、環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(2, 5-二氟苯基）-8-[5-氟-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并 呋喃環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(4-氟苯基）-8-[7-羥基-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃-1(3H)，1、環己烷]-4、基]嘌呤、 5,6-二氯-2-[3,4_二氫-3-酮基螺環[異喹啉-](2H)，4、六氫吡 啶]-]’-基]苯并咪唑、 43 314746 200406411 2-[3,4-二氫-3-酮基螺環[異喹啉-1(211)，4’-六氫吡啶]-1’-基]-5-苯基苯并咪唑、 8-[3,4-二氫-3-酮基螺環[異喹啉-1(2Η)，4’-六氫吡啶]-1，-基]-2-苯基嘌呤、 8-[3,4-二氫-3-酮基螺環[異喹啉-1(21^，4’-六氫吡啶]-1’-基]-2-(2-氟苯基）嘌呤、 8-[3 54-二氫-3-酮基螺環[異喹啉-1(211)54’-六氫吡啶]-1、 f基]-2-(4-氟苯基）嗓呤、 反式-8-[3’，4、二氫-3、酮基螺環[環己烷-1，1’（2’H)-異喹 啉]-4-基]-2-苯基嘌呤、 反式-2-[3’，4，-二氫-3’-酮基螺環[環己烷-1，1’（2’H)-異喹 啉]-4-基]-5-苯基苯并咪唑、 反式-8-[3，，4、二氫-3、酮基螺環[環己烷-1，1，（2’Η)-異喹 啉]-4-基]-2-(2-氟苯基）嘌呤、 反式-8-[3’，4、二氫-3’-酮基螺環[環己烷-1，1’（2’H)-異喹 |啉]-4-基]-2-(4-氟笨基）嘌呤、 反式-2-(4-氟苯基）-8-[7-羥基-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃-1(3H)，1’-環己烷]-4，-基]嘌呤、 反式-2-(4-氟苯基）_8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤6-氧化物、 反式-2-(4-氟-2-羥基苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃-1(3H)，1、環己烷卜4、基]嘌呤、 反式-2·(4-氟苯基）-6-羥基-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤、 44 314746 200406411 反式-2-(4-羥基苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1，-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(4-氟-3-羥基苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 順式-2-(4-氟苯基）-8-[4’-羥基-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并 呋喃-1(3H)，1、環己烷]-4、基]嘌呤，等。 在這些化合物中，較佳的化合物為，例如， 反式-8-[3、酮基螺環[環己烷-151’（3’H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-苯基嘌呤、 反式-2-(2-氟苯基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯 并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(4-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(2,5-二氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式- -氟-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1 環 己烧]-4’-基]-2-(2 -氟苯基票吟、 反式-5-(2-氟苯基）-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-環己烷]-4’-基]咪唑[4,5-b]吼啶，等。 製造本發明化合物的方法如以下所解釋。 本發明之化合物（I)可以，例如，藉由以下的製造方法 或如實施例中所顯示的過程而合成，但是這些具體實例並 非用以限制製造本發明之化合物（I)的方法。 製造方法1 45 314746 200406411 分子式（i-1)的化合物或其N•氧化物衍生物：

(其中 所述的相同意義）可以藉由將分子式（π)的 Χ及Υ如同之前 化合物：

0») (其中a、b、c、及d獨立地為次甲基或新， η人丫签戎虱，上述的次甲基

可視需要經選自㈣素、氰基、低㈣基n低級院基、 低㈣氧基、i素·低級烧氧基、低級烧氧基幾基、低級烧 基石K醯基、低級烷基磺醯氧基、·N(Rlp)R2p、_Q】p Ar]p，及 視需要經保護的羥基所組成群之取代基取代，以及&、b、 c及d中之至少一者係該次甲基；

Ar】P為芳基或雜芳基，豆中 ，、T仕何者可視需要經選自 由i素、硝基、低級烷基、鹵辛-低纫 u π、低級烷基、環低級烷基、 低級稀基、低級烧氧基m級烧氧基、低級烧硫基、 低級烧基姐基、低級㈣基、低級垸氧㈣、低級㈣ 胺基、-Q2p-Ar2p、視需要噔伴谁的笔| 受、、，工你。又的蛵基、視需要經保護的 經基低級垸基及視需要經保護的m基所纪成群之取代基取 314746 46 200406411 代； Αβ為芳基或雜芳基，其中任何一者可視需要經選自 由鹵素、氰基、低級烷基、齒素、低級烷基、低級烷氧基、 鹵素-低級烷氧基、低級烷胺基、二低級烷胺基、低級烷醯 基、芳基、視需要經保護的羥基低級烷基及視需經保護的 羥基所組成群之取代基取代； L1為離去基； P為亞胺基保護基團；

Qlp& Q2p獨立地為單鍵、氧、視需要經保護之羰基或 •N(R3)-; R〗p及R2p獨立地為胺基保護基團、亞胺基保護基團、 氫或低級烷基，或R】p及r2p 一起形成低級伸烷基，其中可 以插入氧、硫或視需要經保護之亞胺基； R3的定義如之前所述 與具有如分子式（ΠΙ)的化合物

(其中η、X及γ的定義如之前所述，惟排除當化合物（ΙΠ) 之η為〇，X為-CO-，且γ為—0_的情形）或其鹽反應，得 到分子式（IV-1)的化合物： 47 314746 200406411

(其中3、13、〇、（]、11、？、1^、11、¥、\^、又及丫如同之别 所述的相同意義），以及視需要移除該保護性基團及/或氧 f化分子式（IV-1)之氮原子而製備。 由L所表示之離去基包含，例如鹵素（例如氯、漠、 碘）、有機磺醯基（如曱烷磺醯基、乙烷磺醯基、苯磺醯基）、 有機磺醯氧基（如曱烷磺醯氧基、三氟曱烷磺醯氧基、對_ 曱苯磺醯氧基）等。 本 即製備 在 羧基、 以胺基 或羰基 後進行 厂 護基功 基、對 基、對 曱醯基 方法是用以製備分子式（I)化合物，其中E為氮，亦 為分子式（1-1)之化合物。 上述的反應中，當反應物具有胺基、亞胺基、羥基、 羰基等基團時該反應物並未參與反應，該反應可在 或亞胺基保護基團、羥基保護基團、羧基保護基團、 保護基團保護胺基、亞胺基、羥基、羧基、羰基之 ’在反應完成後’進行去保護基的反應。 胺基或亞胺基-保瘦基」並未特別限制，只要具有保 能即可。可使用以下的基團，例如，芳烧基（如苯甲 -曱氧基苯甲基、3,扣二曱氧基苯甲基、鄰_硝基笨曱 ，基苯甲基、二苯甲基、三笨甲基);低級厲(如 、乙醯基、丙醯基、丁醯基、三甲基乙醯基）；笨甲 314746 48 200406411 醯基；芳基烷醯基（例如苯基乙醯基、苯氧基乙醯基）；低 級烧氧基羰基（例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基幾 基、第三丁氧基羰基）；芳烷氧基羰基（如苯甲氧基羰基、 對-硝基苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基）；低級烷基矽烷基 (如二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基）；四氫哌喃基； 二甲基矽烷基乙氧基曱基；低級烷基磺醯基（如甲基磺醯 基、乙基磺醯基）；芳基磺醯基（如苯磺醯基、甲苯磺醯基） 等，在這些基團當中，較佳者為乙醯基、苯曱醯基、第三 丁氧基羰基、三曱基矽烷基乙氧基甲基、甲基磺醯基等。 「羥基保護基」並未特別限制，只要具有保護羥基的 功能即可。可使用以下的基團，例如，低級烷基（如甲基、 乙基、丙基、異丙基、第三丁基）；低級烷基矽烷基（如三 曱基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基）；低級烷氧基曱基（如 曱氧基甲基、2 -曱氧基乙氧基甲基）；四氫脈喃基；三曱基 矽烷基乙氧基甲基；芳烷基（如苯甲基、對-甲氧基苯甲基、 2,3_ —曱氧基苯曱基、鄰_硝基苯曱基、對-硝基苯甲基、三 苯曱基）；及醯基（如曱醯基、乙醯基），在這些基團當中， 特別優先者為甲基、曱氧基曱基、四氫哌喃基、三笨甲基、 三曱基矽烷基乙氧基曱基、第三丁基二曱基矽烷基、乙醯 基，等。 羧基保瘦基」並未特別限制，只要具有保護羧基的 功能即可。可使用以下的基團，例如，低級烷基（如甲基、 乙基、丙基、異丙基、第三丁基）；鹵素低級烷基（如2,2,2_ 三氯乙基）；低級烯基（如2—丙烯基）；芳烷基（如笨曱基、 314746 49 200406411 對·曱乳基苯曱基、對“肖基苯曱基、二苯曱基、三苯甲基） 寺’在這些基團當中，較佳者為甲基、乙基、第三丁基、 2-丙稀基、苯甲基、對-甲氧基笨甲基 '或二苯甲基等。 处「羰基保護基」並未特別限制，只要具有保護羰基的 可可使用以下的基團’例如’縮醛類或縮酮類’ 諸如乙撐縮酮、三甲撐縮酮、及二甲基縮酮等。 分子式（π)之化合物與分子式（111)之化合物間的反 通常係利用相當於過量的化合物⑽加以製備，最好 疋I.5莫耳，相對於1莫耳之化合物（II)進行反應。 ^通常於惰性溶劑中進行。此種溶劑最好的範例為 一虱甲燒、氯仿、四氫咲喊、二曙烧、二甲基甲酿胺、N_ 甲基吡咯啶酮、二甲亞楓等，或是這些溶劑的混合物等。 本反應最好在有鹼性物質存在的條件下進行，例如有 機鹼（如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4_二甲基胺基 吡啶），無機鹼（如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、 I氫氧化鈉、氫氧化斜）等。 相對於1莫耳分子式（Π)之化合物，係使用相等莫耳數 或過量的鹼，最好為1至5莫耳。 反應溫度通常為（TC至200°c，最好為2(rc至15〇t。 反應時間通常為5分鐘至7天，最好為3〇分鐘至24 小時。 一般的處理通常在完成反應得到分子式（IV_丨）之粗產 物後進行。所得到的分子式dv-Di化合物，根據一般的 方法進行純化或未進行純化，選擇性地移除胺基、烴基、 314746 50 200406411 魏基、羰基或諸如此類基團的保護基，如此，可製備出分 子式為（1—1)的化合物。 雖然移除上述保護基團的方法乃依據保護基團的類 別、所需化合物（1-丨）的穩定性等，根據，例如描述於文獻 中的方法（有機合成中之保護性基團（pr〇tective Gr〇UpS &

Organic Synthesis)，Τ· V/· Greene, John Wiley & Sons (1981))或類似的方法，其可藉由，例如使用酸或鹼進行溶 劑分解，亦即，使用一種方法其中酸為如〇 〇1莫耳至大 量，該酸最好為三氟乙酸、甲酸、氫氣酸等，或等莫耳至 過量的鹼，該鹼最好為氫氧化鉀、氫氧化鈣等；利用金屬 虱化複合物之化學原反應；或是進行催化性還原反應，該 反應係利用把碳催化劑、雷尼錄（Raney_nickei)催化劑、等 方法進行。 氮原子的氧化可藉由氧化劑進行(例如間、氯過苯曱 酸、二環氧乙烷、過碘酸鈉及過氧化氫）。相對於丨莫耳的 分子式（IV-1)之化合4勿，-般分子式（IV])與氧化劑之間的 反應，通常是藉由0.5莫耳至過量的莫耳數，最好為… 莫耳下進行。 反應通常在適當的溶劑中進行，並且依據反應中所 用的氧化劑而異。較佳溶劑的範例包括用於溶解間·氣過 曱酸的二氣曱烷及氯仿、丙_及用於二環氧乙烷的水。 反應溫度通常為至⑽。C，最好為_2代至5〇〇c 反應時間通常為15分鐘至7天，最好為30分鐘至 小聘。 334746 5] 200406411 製造方法2 分子式（卜2)的化合物或其N-氧化物衍生物：

(其中八、6、〔、〇、11、11。、丁、1；、¥、\¥、乂及丫如同 之前所述的相同意義）可以藉由將分子式（V)的化合物： h2n h2n

(V) (其中a、b、c、及d如同之前所述的相同意義），或其鹽與 分子式（VI)之化合物：

(VI) (其中RGp為氫或視需要經保護的羥基；η、t、11、v、w、X 及Y如同之前所述的相同意義）或其鹽反應而得到分子式 (VII)之化合物： 52 314746 200406411

(其中&、1)、。、（1、11、11〇13、1：、11、〃、\^、乂及丫如同之前 所述的相同意義），之後再將化合物（VII)進行分子内的脫 水環化封閉，以得到分子式（VIII)之化合物：

(其中 a、b、c、d、n、R0p、1：、11、乂、\¥、乂及丫如同之前 所述的相同意義），以及視需要地移除化合物（VIII)中的保 護基及/或氧化氮原子而製備。 本方法是用以製備分子式（I)的化合物，其中的E為次 甲基或經羥基取代的次曱基、亦即為分子式（1-2)之化合 分子式（v)之化合物與分子式（VI)之羧酸間的反應，相 對於1莫耳的化合物（V)，通常係利用〇·5莫耳至過量進行 製備，最好是1至I·5莫耳的羧酸（VI)。 行。此種溶劑最好的範例為 二曱基曱醯胺、吡啶等，或 反應通常於惰性溶劑中進行 二氯曱烧、氯仿、四氫咲喃、二 5)4746 53 200406411 是這些溶劑的混合物等。 上述的反應最好在含有縮合劑的條件下進行，，包括， 例如N，N’-二環己基碳二驢亞胺、n，N，-二異丙基碳二醯亞 月女、1-(3-一曱基胺基丙基）-3 -乙基碳二酿亞胺、二曱 基fee基丙基）-3 -乙基^厌一酿亞胺氫氯化物、苯并三哇_卜基 氧基-三-(二曱基胺基）鱗六氟磷酸鹽、苯并三唑―丨-基氧基_ 三-〇比咯啶基-鎸六氟磷酸鹽、溴三（二曱基胺基）鎮六氟磷酸 f鹽、二苯基碟疊氮化物、u，.獄基二口米唾及諸如此類的化 合物。 相對於1莫耳的化合物（VI)，這些縮合劑通常係使用1 莫耳至過量，最好是1至1.5莫耳。 反應溫度通常為-50它至10(rc，最好為—^它至5〇艺。 反應時間通常為30分鐘至7天，最好為i至24小時。 可以該羧酸之經活化的衍生物取代分子式（VI)之羧酸 而與分子式（v)之化合物反應，因而製備出分子式屮2)之化 合物。 此等分子式（VI)之羧酸之經活化的衍生物之實例為酸 I*生鹵化物、混合的酸酐、活性酯類、活性醯胺等。 分子式（VI)之羧酸的酸性鹵化物，可以藉由將分子式 (VI)的羧酸與產生鹵素的物質，在一般的條件下製備。所 使用之產生鹵素的物質包括，例如亞硫醯氯、三氯化磷、 五乳化磷、氧氯化磷、三溴化磷、氯化乙二醯基、光氣及 諸如此類的化合物。 該經混合的分子式（VI)之羧酸的酸酐可根據習知方法 314746 200406411 7由將分子式（VI)的羧酸與氯碳酸烷基酯（如氯曱酸乙 -曰）月曰肪私羧酸氯化物（如三甲基乙醯基氯）等反應而製 備。 刀子式（VI)之羧酸的活性酯類，可以根據習知方法在 縮合劑存在的條件下（如N，N，-二環己基碳二醯亞胺、卜（3_ 一曱基胺基丙基乙基碳二醯亞胺）藉由將分子式（vI)的 羧k 14 L基化合物（如队經基號站酿亞胺、基苯二 曱鯭亞胺、^羥基苯并三唑）；酚化合物（如4-硝基苯酚、 2,4-一硝基苯酚、2,4,5-三氯笨酚、五氯酚）等反應而製備。 分子式（VI)之羧酸的活性胺基化合物，可以根據習知 方法藉由將分子式（VI)的羧酸與、羰基二咪唑、、羰 基雙（2 -曱基-咪唑）等反應而製備。 分子式（V)之化合物與分子式（VI)之羧酸的反應性衍 生物間的反應，相對於1莫耳的化合物（v)，通常係利用 〇·5莫耳至過量，最好是1至ι·5莫耳的羧酸（VI)之反應衍 生物，進行反應。 反應通常於惰性溶劑中進行。此等惰性溶劑最好的範 例為二氣曱烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基曱醯胺、π比咬等， 或是這些溶劑的混合物等。 上述反應可以在缺乏鹼的條件下進行，但是最好在含 有鹼的條件下進行反應，如此可以促進反應更加順利。 驗包括有機驗（如三乙基胺、二異丙基乙基胺、D比u定、 4-二曱基胺基吡啶），或無機鹼（如氫氧化鈉、氫氧化|甲、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉）。 334746 200406411 對1莫耳的分子式（v)之化合物，較佳使用i莫耳至過 量的上述鹼性化合物。如果鹼性物質為液體，這些驗也可 以作為溶劑。 反應溫度通常為-50至10(TC，最好為_2(rc至5〇c>c。 反應時間通常為5分鐘至7天，最好為3〇分鐘至24 小時。

一般的處理通常在完成反應得到分子式（νπ)之粗產 物後進行。所得到的分子式（VII)之化合物可根據一般的方 法進行純化或未進行純化，視f要地進行分子内的環縮 合0 由化合物（νπ)製備分子式（则）之化合物的分子内環 縮合反應，通常在存在惰性溶劑或無任何溶劑的條件下進 行反應。 攻些惰性溶劑較佳的範例為乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、 1，心一 口亏燒、二曱氧基乙烧、-甲其 ；一甲基甲馭胺、二甲基亞楓、 苯、甲苯、二曱苯、吡啶箄， 丄 疋寺以及廷些溶劑的混合物等。 反應溫度通常從官、;器野丨、、交添| 中攸至到命劑的沸點，最好 Ooc至 190〇C。 汉應衿間通常為5小時 天 上述的環閉合可以名农太日技^十， 在存在脫水劑的條件下，或是在催 化劑虿的路易斯酸rT。· . ιχ 括，例如，氣化 ι氣等。至於路易：Γ:五氣化碟、聚碟酸、亞疏 1下马執例的是三氟甲烷磺酸 314746 56 200406411 ’几、二鼠曱烷磺酸釔、三氟曱烷磺酸鑭及諸如此類的化合 7 %閉合可以未存在溶劑的條件下進行，或是存在如二 虱甲炔、氯仿、苯、曱苯、二曱苯等或是這些溶劑的混合 物等溶劑下進行反應。 旦相對於1莫耳的分子式（VII)之化合物，脫水劑之使用 里通^為1莫耳至過量，最好是2至1G莫耳，且路易斯酸 用里為10至200莫耳百分比，最好為10至1〇〇莫耳百 分比。 般而δ ’反應溫度通常從室溫到溶劑的沸點。 t應時間通常I 1小時至7天，最好為5小時至3天。 刀子式（1·2)的化合物可以在反應結束後，如果化合物 有保”隻基團’便藉由一般方法處理移除上述的保護基團而 成士果化5物無保護基團，則直接以習知的方法處理 之。 保遵基團之移除、氮原子的氧化及後處理，可以根據 描述於製造方法1中的方式進行。 製造方法3 分子式（1-2)的化合物或其N_氧化物衍生

η

BIICI A D

(其中 A、B、C、D R( 丁、U、V、W、X 及 Y 如同 57 314746 200406411 之前所述的相同意義）可以藉由將分子式（v)的化合物· 9

Η2Νγ、 (V) h2n

(其中a、b、c及d如同之前所述的相同意義） 分子式（IX)之化合物： v一u // W ，戒其鹽與

(其中η、t、R0p、u'v、w、X及Y如同之前戶斤 意義）或其鹽反應，得到分子式（VIII)之化合物：

(IX) (VIII) 述的相同 (其中a、b、c、d、n、R〇P、卜11、\^、〜、乂及丫如同之前 所述的相同意義），以及視需要移除化合物（VIII)之保護基 及/或氧化其氮原子而製備 本方法是用以製備分子式（I)的化合物之方法，其中g 為次甲基或經羥基取代的次曱基、亦即分子式（1-2)。 分子式（V)之化合物與分子式（IX)之化合物間的反 應，相對於1莫耳的化合物（V)，通常係利用0.5至5莫耳， 58 314746 200406411 最好是0·7至3莫耳的化合物（Ιχ)而製備。 溶劑最好的範例為苯、曱苯、二甲苯 己烷等，或是這些溶劑的混合物等 反應通常於無溶劑下或於惰性溶劑中進a 最士早的薇你I盔纪、田fm ^ ^ 在匕種惰性 二氯甲烷、氯仿、

200°C

反應溫度通常為-20°C至溶劑的沸駐 0 :。 最好為2(TC 反應時間通常為3 〇分鐘至7天， 天 取好為3小時至 上述反應最好在含有路易斯酸的條件 如氯化鋅、四氯化鈦、三氟甲烷績酸筑、—^ 丁心例 一友 几二亂甲烷磺酸釔、 二鼠曱烷磺酸鑭及諸如此類的化合物。 路易斯酸的用量為分子式（v)之化人 y κ σ物10至200莫耳 百分比，最好為20至i 00莫耳百分比。 當反應在含找易㈣的條件下進行日寺，最有沒有任 :溶劑影響反應，或是當溶劑如二氯甲烷、氯仿、苯、甲 笨、二曱苯等，或是這些溶劑的混合物等存在時進行反應。 了般而言’反應溫度通常I代到所使用《溶劑的彿 點’最好是從室溫到1 5 〇。〇。 反應時間通常為1小時至7天，最好為12小時至3 天。 分子式（1-2)的化合物可以在反應結束後，如果化合物 有保邊基團，便藉由一般方法處理移除上述的保護基團而 生成，如杲化合物無保護基團，則直接以習知的方法處理 之。 59 3141A6 200406411 可以根據 呆又基團之移除、氮原子的氧化及後處理 描述於製造方法1的方式進行。 製造方法4 、（3)的化合物或其N -氧化物衍生物

(1.3>

(其中A]、B1、C]及D】獨立地為次甲基或氮，上述的次甲 基可視需要經選自由_素、氰基、低級烷基、鹵素_低級烷 基、羥基、低級烷氧基、函素_低級烷氧基、低級烷氧基羰 基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯基氧基、-N(Rl)R2及 Ai·1所組成群之取代基取代，以及a]、b】、及D1之至少 一者為含有由- Ar】所表示的基團之次曱基；Ar】、E、n、Ri、 R 、丁、11、¥、^¥、又及丫如同之前所述的相同意義）可以 藉由將分子式（X)的化合物：

(其中a0、bG、c0及d〇獨立地為次曱基或氮，上述的次曱 基可視需要經廷自由鹵素、氰基、低級坑基、南素-低級少完 60 314746 200406411 基、低級烷氧基、鹵素··低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低 級烷基磺醯基、低級烷基磺醯基氧基、-N(Rlp)R2p及視需 要經保護的羥基所組成群之取代基取代，以及aG、bG、c〇 及d中之至少一者為含有由鹵素或三氟曱烷磺醯基氧基 之次曱基，Ep為氮、次曱基或由視需要經保護之羥基所取 代之次曱基·’以及η、P、rip、r2p、t、u、v、w、χ及γ 如同之珂所述的相同意義）與分子式（χι)的化合物：

Met- Arlp (χι) (其中Met為常見的有機金屬原子，且Ar】p如同之前所述 的相同意義），在催化劑存在的條件下反應，得到分子式 (XII)的化合物：

(其中a、b]、c]及d]獨立地為次甲基或氮，上述的次曱 基可視需要經選自由_素、氰基、低級烷基、_素_低級烷 基、低級烷氧基、鹵素-低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低 級少兀基石頁酿基、低級烧基續酿基氧基、_N(r】p)r2p、· Ar】p

及視需要經保護的羥基所組成群之取代基取代，以及a】、 b、c及d1中之至少一者為含有由_Ar】p所表示的基團之次 曱基；以及 Ar】p、EP、η、p、R】p、r2P、t、^、v、w、X 及Y如同之前所述的相同意義），以及視需要地 314746 6】 200406411 式（XII)之化合物的保護性基團 備0 及/或氧化其氮 原子而製 本方法係用以製備分子式⑴之化合 A、E、UD中之至少—者係具有由_〜 曱基，亦即分子式（Ι·3)之化合物。 土的么 由Met所表示的常見有機金屬原子通 耗合反應，以及包含，例如，娌、删、石夕、糕方;父叉 錫等諸如此類的金屬，其中等辞及錫為佳：：等：尸及 原子在應用上的具體範例中，石朋所使用的 此寻金屬 酸醋等’鋅所使用的形式為氯化 ：為朋酸或硼 錫所使用的形式為三-低級烧基锡，等：#或蛾化辞等; 庫相:(Γ之化合物與分子式(XI)之化合物間的反 相曰對於！莫耳的化合物（χ)，通常係利用Μ至5莫耳， 取好疋0.7至3莫耳的化合物（χι)進行製備。 本反應中所使用的催化劑包括過渡態金屬通常可以利 二 應'，例如，鋼、錄、㈣。更精確地說來， =二化劑較佳的耗例為肆（三$基膦）把⑼、醋酸把⑴）、 ^三苯基膦帅㈣化物、[m (二苯 茂鐵]纪 (II)二氯化物等。 反應通常於惰性溶密,丨Φ— y 中達订。此種惰性溶劑最好的範 例為水、本、甲笨、- 一甲本、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基 ，烷、四氫呋喃'二噚烷、二甲基甲醯胺等，或是這些溶 劑的混合物等。 反應溫度通當從當、、\57 4 I W > 至，皿到〉谷劑的沸點，最好為20。(：至 314746 62 200406411 2 0 0 〇C。 反應時間通常為30分鐘至7天，最好為3小時至2 天。 ^本反應最好在鹼存在的條件下進行，例如無機鹼（如氫 乳化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋）、 有機鹼（如三乙基胺、二異丙基乙基胺）等。 *、相對於1莫耳的分子式（)^之化合物，所使用的鹼量通 系為〇。5至5莫耳，最好為0.7至3莫耳。 分子式（1-3)的化合物可以在反應結束後，如果化合物 有保護基團，便藉由―般方法處理移除上述的保護基團而 生成。如果化合物無保護基團，則直接以習知的方法處理 该混合物。 保護基團之移除、氮原子的氧化及後處理，可以根據 描述於製造方法1的方式進行。 分子式（1-1)、（1-2)或（1-3)的化合物可以藉由傳統的分 離技術加以分離及純化，這種技術的範例為溶劑萃取法' 再結晶法、管柱層析法、預備薄層層析法，及諸如此類的 技術。 這些化合物可以利用傳統方法轉換為醫藥上可接受的 鹽類或酯類，以及相反的，也可以根據傳統方法，將鹽類 或酯類的轉換為游離的化合物。 分子式為（II)、（111)、（V)、（νι)、（ΙΧ)及（χι)的化合物 可在商業上取得，也可以根據常見的方法或類似的方法， 或是選擇性地組合運用實施例或參考例中所顯示的方法加 314746 200406411 以製備。 分子式為（III)、（V)、（VI)及（IX)的化合物之鹽類是指 常見的鹽類，例如當該化合物具有羧基基團時，該魏基之 鹼加成鹽，或當該化合物具有胺基或鹼性雜環基時，該胺 基或驗性雜環基之酸加成鹽等。

上述鹼加成鹽包括鹼金屬的鹽類（例如鈉、钟），驗土 金屬的鹽類（例如鈣、鎂），銨或有機胺類的鹽類（例如三甲 基月女、二乙基胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙 醇胺、普魯卡因、N，N，-二苯曱基乙二胺），等。 上述酸加成鹽包括無機酸的鹽類（例如氫氯酸、硫酸、 硝酸、磷酸、過氯酸），有機酸的鹽類（例如順丁烯二酸、 反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、三氟乙酸），石备 酸的鹽類（例如曱烧石黃酸、羥乙石黃酸、笨續酸、對_曱苯石蔷 酸），等。 本發明之化合物的用途可以作為藥物，並且經過以下 |的藥理學測試證明： 藥理學試驗1 (NPY結合抑制試驗） 將編碼人類NPY Y5受體的cDNA序列（參見國際專利 公開號 WO 96/16542)選殖入 pcDNA3、pRc/RSV(由

Invitrogen lnc·所製造）及 ρα，〇(由 Pr〇mega ^ 所製造） 等表現載體中。將由此所得之表現載體藉由陽離子脂質法 (Proceedings of the National Academy 〇f Sciences of the United States of America, 84:7413(198 7))轉染至 c〇S_7、 314746 64 200406411 CHO及LM(tk-)(美國型組織收藏）等宿主細胞當中，而製 造出NPY Y5受體表現細胞。 由表現NPY Y5受體之細胞所取下的細胞膜樣本與試 驗化合物及[】251]胜肽YY(由NEM所製作）（20,000cpm)—起 培養於分析緩衝液中（25毫米Tris緩衝液、pH 7.4，其中 含有1 0毫米氯化鎂、1毫米苯基曱基磺醯基氟化物、〇 % 枯草菌素及〇·5%犢牛血清白蛋白（BSA))，並於25°C中培 養二小時，隨後經由玻璃過濾器GF/C濾出並以含有〇.3% 犢牛血清白蛋白的5毫米Tris緩衝液清洗（pH 7.4)。最後 測ΐ玻璃過濾1§上之濾、餅的放射活性，非專一性結合的測 量則藉由1 # Μ胜肽ΥΥ的出現率、和試驗化合物對專_ 性胜肽ΥΥ結合達50%抑制力的濃度（IC5G)而共同決定之 (Endocrinology，13 1: 2090(1992)) ° 結果顯示於表 1 〇 表1 化合物 IC5〇(nM) 實施例6 2.2 實施例8 1.8 實施例1 3 2.9 實施例1 7 2.7 實施例20 2.3 實施例27 0.72 如以上所示，本發明之化合物潛在地能抑制胜月太 YY(NPY同源物）結合至NPY Y5受體之能力。 藥理學試驗2(於D-Trp34NPY誘導之進食行為模 抗性作用） 以慢性導引導管（26G，長度為]1毫米）經由立體定位 65

314746 200406411 植入雄性S D大鼠（七至八週齡，兩百至三百公克）的第三腦 内過程中經由K他命（ketamine)/如若夢（Xy]azine)麻醉 (施以單一腹腔内投予，其劑量分別為每公斤74及丨工毫 克）^並以牙科用樹脂固定。導引導管的頂端約位於前函後 毛米，及體中線為基準的頭骨表面下方深約8毫米， 在約—週的恢復期後，D_Trp34NPY(劑量約為每頭1微克

/0.4微升，所合成的腦脊髓液中含有約〇 〇5%的犢牛血清 白，白）由此注人第三腦室内，將懸浮於G5%甲基纖維素 水溶液中之試驗化合物於投予，D-Trp34Ni>Y 2小時前經口 投予，且在投予D-Trp“NPY後2小時測量食物消耗量。 此-結果顯示’ 1〇毫克/公斤之本發明試驗化合物可 頟者的抑制經由注射D_Trp34NPY於 食物消耗量增加。 H以㈣導致的 逢學試驗3 Γ荜物動力學試驗) 試驗化合物分別以口服或靜脈 SD * $丄 对的方式投予至雄性 大玳（七至十週齡，體重約兩百至四百 施以隔夜之禁食。隨後於特定時間使用：先刖亚 細管由尾部靜脈内收集、約⑽微升的血液。的毛 液進行離心（4。〇、6,000r.p.m.、十分 、收木之血 於該血漿中加入含有内部標準液之3俨量：集血漿’隨後 合液經攪拌' 存放於_20tif境下約二於乙醇，此-混

之t"八α /、 /月液經由LC/MS/MS

之方式進仃分析，在血清内的試驗化合物 MS 關校正標準曲線而測得。 /辰又則經由相 314746 66 200406411 此:果顯示實施…化合物的生物可利用性為 —。且其於血液中的半生期約為3·〇個小時。 脊髓液運輪^^ 別經由口服或靜脈注射的方式投予至雄 本以4:: 齡’體重約兩百至四百克)，其全血樣 土布〒素的針筒經由腹主動脈採取，且大鼠於進行實 時間前先以乙醚進行麻醉。隨後，切開頭部皮膚，' =科用U0G針頭插人頸椎間，並進—步直接插入膜下 :中’使用！毫升針筒經軟管連接於前述牙科用則針頭 料約刚微升腦脊髓液後，將腦部取出。血樣先經過離 :1、6，崎挪.' 十分鐘)以取得血衆，隨後將該血激 有内部標準液之3倍量的乙醇，並攪拌此一混人 液二腦部樣本則在添加2毫升清水後均f，由其中取： 固定量的均質&，添加含有内部標準液之3倍量的乙醇並

攪拌之。腦脊髓液則在添加含有内部標準液之3倍量的乙 醇後進行攪拌。這些所獲得的樣本隨後存放於_2〇t：環境下 1 2〇分鐘，之後進行離心（4。(：、12，_r.p.m•、離二= 鐘）。其上清液經由LC/MS/MS之方式進行分析，且該試2 化合物於血漿、腦部和脊髓液内的濃度則經由相關 I 準曲線之方法而測得。 ^ 此一結果顯示實施例6之試驗化合物以口服方式^予 (10毫克/公斤）兩小時後在腦部、腦脊髓液及血漿中的漯产 分別為]·10毫微莫耳/克、0.033 μ Μ及2.77 “ M。 又 分子式（】）之化合物藉由調配成適合投 又τ之形式而以 314746 67 200406411 口服而非口服方式投予，其可 少不里疾病的治痒藥密,|， 例如包括心臟血管疾病如心絞各 療杂一 ^ 心性或充血性心臟尖 調、心肌梗塞、高血壓、腎臟恭 月贓病、包角午質異常、血管 動脈硬化等等，中樞神經系鉢生 二 甲^糸統失调則例如食慾異常、沮参、 焦慮、熱痙瘤、癲癇、癡呆、疼痛 、 人席泪精成瘾、藥物戒斷、 晝夜節律性失常、精神分裂症、記 丨〜刀月b相害、睡眠障礙、 認知功能障礙等，代謝性疾病則包 坤八."a > A 庆7丙則匕括肥胖、糖尿病、荷爾 豕刀，必異*、南血膽固醇症、 以 i 士 曰庇 痛風、脂肪肝等 寻，生殖及生殖相關疾病例如不孕、 屋性功能失調等， 其他包括胃腸消化道失調、呼吸道失調、發 光眼寺寺’以及例如··動脈硬化症、性腺功能低下症、雄 :素過多症、多囊泡性卵巢症候群、多毛症 '胃腸消化道 月&動性疾病、與肥胖相關的胃·食道逆流、由肥胖導致的換 氣過低症候群（Pickwickian syndr〇me)、睡眠中的窒息、發 炎反應、血管的系統性發炎反應、退化性膝關節炎：胰^ 素排斥反應、氣管收縮、嗜酒症、代謝性症候群、阿兹海 默氏症、心臟肥大、左心室肥大、高三酸甘油酯血症、低 HDL膽固醇、心肌疾病例如冠心症（chd)、腦血管疾病、 中風、週邊血管疾病、猝死、膽囊疾病、癌症（乳癌、子宮 内fe癌、結腸癌）' 呼吸困難、高尿酸血症、生殖能力損宝、 下背痛、或增加的麻醉風險等等之類疾病。在臨床使用上， 本發明化合物可在經過調配之後才予以使用，其中加入於 %樂學上可接受的添加物，並根據所需施用的方式進行調 配。這裡所謂的添加物，指的是於進行調配藥理學配方= 314746 68 200406411 一般使用的添加物質’例如明膠、乳糖、蔗糖、氧化鈦、 激粉、結晶纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素、 玉米澱粉、微結晶化蠟、白色凡士林、甲基矽酸 (methasilicate)鎂鋁鹽、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、 羥丙基纖維素、山梨醇、山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、 蔗糖脂肪酸酯、聚氧化乙烯、氫化蓖麻油、聚乙烯基咄咯 烷酮、硬脂酸鎂、輕矽酸酐、滑石粉、蔬菜油、苯曱基乙 醇、阿拉伯膠、丙二醇、聚二醇、環狀糊精或羥丙基環狀 糊精等。 ^ ^ \ 1^4 ^ ^ 劑、踢囊、細粒、粉劑、栓劑）；或者是液體可製劑（例如 糖漿、佐劑、注射劑等等)。此等製劑的調配可依據此技藝 中已知的醫藥配方進行調製^使用時，液體製劑的調 將其溶解或懸浮於水或其他適#的溶劑中，而注射劑、 ^的^需要將藥劑溶解或懸浮於生理食鹽水或葡萄糖溶^ 右而要，可選擇性的添加緩衝劑或保存劑。 :本發明化合物作為臨床使用時…名成人的 、，勺為〇.(π至1〇〇毫克/公斤，較佳為_至 月 斤以同時或分今夕 β 士 毛兄/公 气八” 式施用，當非經口投予時，同時 ^次投予之劑量為0.001至10毫克/公斤，較 ^ ο·1 *克/公斤，更佳為0 01至〇 …01 的多寡及頻率則+仿栌志$ 克△斤，而劑量 等級及希者的性年齡、體重、症狀的 I王達到何種的療效程度而改變。 通常-位訓練良好的醫師、獸醫或臨床醫生能輕易地 314746 69 200406411 決定藥物的所需處方劑量 病的進程。 以用於預防、抑制甚至消除疾 所有以上的製劑皆包含 至6〇重量％的本發明化合物 合物。 1.0至1〇〇重量％，較佳為1〇 ’其中亦包含其他具療效的化

八上t發明化合物可與其他用於治療代謝性失調及/或進 二、周之藥劑併用。於療程中，此種組合中的每-種單 二：，b於不同時間分別投予，或將該組合形式分批或 同=予。應了解本發明應包括以上所有同時或分別投藥 的療法，且，，投予，，一詞的意義應該依此而定義之。本發明 化合物與其他可用於治療代謝性失調及/或進食上失調之 藥劑的組合範缚主要應包括任何可用於治療代謝性失調及 /或進食上的失調之醫藥組成物的任何組合。 “糖尿病係由多種不同因素所導致，並大多主要以血液 中葡萄糖的水平提高（高血糖症）作為最簡單且顯著的特 徵。一般，糖尿病可分為兩種可辨識的類型：第一型糖尿 病，或稱為胰島素依賴型糖尿$(IDDM)，此種病患僅能^ 边/數或甚至無法製造胰島素，而此種激素能調控葡萄糖 的利用狀況；卩及第二型糖尿病，或稱為非胰島素依賴型 糖尿病（NIDDM)，此種病患能製造胰島素或甚至出現血中 高胰島素症（血液中的胰島素水平與非糖尿病患者相較之 下為相同或甚至更高），同時出現高血糖症狀。第一型糖尿 病典型地以注射外源性胰島素的方式治療。然而，第—型 糖尿病卻經常發展出”胰島素棑斥反應”，此即胰島素在例 314746 70 200406411

刺激葡萄 償其胰島素排斥反應 失的一種反應。患有胰島素排斥反 病患會出現升高的胰島素水平以代 所以其血清中的葡萄糖水平並未提 回。患有NIDDM的病患其血漿中胰島素水平即使是較高 的，仍不足以克服逐漸惡化的胰島素排斥反應，最後仍會 出現局血糖症。 胰島素排斥反應主要是受體的結合能力缺陷，而此一 機制至今仍然未明。對胰島素的排斥反應會導致對葡萄糖 吸收的啟動能力不足，而使葡萄糖的氧化作用及肝糖於肌 肉中的儲存量降低，不足量的胰島素會產生脂肪細胞中的 月曰質分解抑制作用、不足的葡萄糖製造、且使肝臟製造更 多的胰島素。 發生於糖尿病病患身上持續性、且無法控制的高血糖 症係與病態的增加及早天有關。第二型糖尿病並出現心肌 併症的風險增加的現象’例如動脈粥狀硬化、冠心症、 中風、週邊血管疾病、高血壓、腎病變、神經病變及視網 膜病變等。 非胰島素依賴型糖尿病患亦與心臟肥大症狀的出現具 關性’特別是左心室肥大（Devereux，R· B .，Circii】 ation5 10 1 :227 1 -2276(2 000))。如左心室肥大等的心臟肥大症狀多 為慢性的壓力及容積超過負荷所導致的。左心室肥大（LVH) 可由逐漸增厚的左心室壁診斷而得，其中包括增加的左心 室質量及增厚的左心室壁厚度，且LVH之定義為左心室質 314746 200406411 量指數超過13丨克/米2男性體表面積、及ι〇〇克厂卡2女性 體表面積（Savage et al，· The Framingham ^吻，⑸⑶㈤趾 75(1 Pt 2) : 26-33(1987)) 〇 左心房肥大與越來越多的心血管疾病之發生無關，例 如充心性心臟失調、局部缺血性心臟疾病'心血管性及所 有導致死t、猝死及中風的病因等等。左心室肥大的復原 被認為與心血管風險的降低具相關性。亦為人所知的是， 患有左心室肥大症狀惡化的患者其病變的發生率與具有左 心室肥大症狀復原的患者相較下來得高。 當前治療肥大的療法包括非藥理學的干預方法，例如 降㈣重、低鈉飲食、以及有氧體能運動皆能降低左心室 質量（Ghah，J.K. et al.，American J〇urnal 〇f

Cardiology，6:38-49(1997)) 〇 許多患有胰島素排斥反應但未出現第二型糖尿病的患 者亦有出現代謝性症狀（亦稱為胰島素排斥反應症、或多代 謝症（PlUrimetab〇llc syndrome))的風險。葡萄糖耐受不良發 展的前5至1〇年間係與一些荷爾蒙不均衡有關，其會引‘ 内臟的脂肪質量、胰島素排斥反應、以及高脂血症加劇 (Bjonmop，P·，Current Topics in 以如…以…吨他 Belfore, F„ Bergman, R. N„ and Molinath, G. M.; Front Diabetes，Basei，Karger，12:182_1 92 (1993))。類似地，代 謝症候群係以胰島素排斥反應為特徵，伴隨有腹式肥胖 (Abd〇minal obesity)、高胰島素血症、高血壓、低只队以 及高VLDL。雖然代謝症候群之各種構成要件間的關聯性 314746 72 200406411 尚需要球認，但顯現出騰島素排斥反應在其中扮演重要角 色（Requen，G· M·，et al·，N· Eng. J. Med· 334:374-38 1 (1996) ； Despres, J-P.5 et al.? N. Eng. J. Med. 334:952-957 (1 996) ’ Wajchenberg，B. L·，et al.，Diabetes/Metabolism

Rev。10:19-29 (1994))。代謝症候群之病患，無論其有無明 顯的糖尿病，具有較高的風險發展出上述之心血管併發 症。亦發現代謝症候群與左心室肥大間的關聯性（Marcus， R. et al. Circulation, 90:928-936 (1994) ； Lind? L. et al.5 J Hypertens. 1 3:433-38 (1 995) ； Paolisso? G et al.? Am J

Hypertens.，10:1250-1256 (1997))。 糖尿病係以各種治療劑治療，包含胰島素敏感劑，例 如’ PPAR 7"激動劑、例如格列嗣類;雙脈類 (biguanides);蛋白質酪胺酸磷酸酶」b抑制劑；雙胜肽基 胜肽酶IV抑制劑·’胰島素；類胰島素；磺醯尿素；短效 胰島素分泌刺激劑類（meglitinides) ; α _葡萄糖苷水解酶抑 制劑；以及α -澱粉酶抑制劑等等。 藉由投予#酿尿素類（例如曱磺丁脲（tolbutamide)或 格列吡嗪（gllpix]de))或短效胰島素分泌刺激劑以提高血漿 中的騰島素水平，此類化合物可刺激騰島上的細胞分泌 更夕纟騰島$，及/或當注射績酸尿素類或短效騰島素分泌 刺瀲剡仍1療效時，直接注射胰島素會導致胰島素的濃度 促问到足以刺激具胰島素排斥反應的組織。然而，危險的 血：葡蜀糖濃度過低會促使、並藉由更高的胰島素水平的 k问守致胰島f排斥反應的更加惡化。雙胍類藥物可增加 314746 200406411 對姨島素的敏感性’而導致高血糖症症狀的些許減卜、， 佛明（Metformin)的單一療法常被 ’二吳 日匕广从斤W k 口 展肥胖和/或低血 月曰症的弟二型糖尿病患。對美佛明 堂赍山，日士入战 < 遇田療效的現象則 吊吊出現方；使用項酿尿素、噻唾燒二酮窄 、胰島素、或α葡萄糖分解酶抑制劑： 後。然而，兩種雙胍類藥物：芬法敏（phenf〇rmin^D美佛明 亦會分別導致乳酸酸血症和。惡心/腹填1葡萄糖分解酶抑 制劑’例如阿卡波糖（aearbGse)等，其作用方式係為延μ 萄糖於腸道中的吸收。α㈣酶抑制劑則會抑㈣粉= 糖分解為麥芽糖的酵素降解作用，而亦會降低

利用性的糖類含量。 J 格列酮類又稱為噻唑烷二酮類（亦即5_笨甲基唑产 2,4-二嗣類)，為近來所討論的化合物，其具有改：第：型 糖=患之許多種症狀的新穎方式。這些藥劑實質上能於 许多第二型糖尿病的數種動物模式間增加肌肉、肝臟、# 脂肪組織中的騰島素敏感性，在未發生高血糖症時使血^ 葡甸糖含量部分或完全降低。當前已上市為人所使用之格 列酮類多為過氧化體增殖劑活化受體(ppAR)9,型的激動 :’AR- γ激動作用經由格列酮類的使用實驗觀察而 付’—般皆認為可以改善胰島素的敏感性。較新的ρρ从 7激動劑已被發展作為治療第二型糖尿病和/或低血脂症 之用，且、7、和5三種次型t中的—或數種 激動劑。 以ppaRi激動劑治療糖尿病會導致心臟肥大 314746 74 200406411 或增加心臟的重量。最近對梵帝雅（Ανandia5馬來酸羅格列 酮（i-osiglitazonemaleate))的標示認證實驗中，此種ppAR_ r激動劑會導致病患出現體内液體蓄積和例如水腫和充血 性心臟衰竭等的容積相關病症。與PPAR- 7激動劑療程相 關的心臟肥大症狀則多以停止PPAR療程的方式作為治 療0 和節食。以體 幅改善糖尿病 為患者大多有 別是含有高量 動量對大多數 異常的葡 高血壓和脂肪 性。肥胖似乎 致的胰島素排 葡萄糖體内恆 制於糖尿病的 肥胖可以 項於西方社會 九千七百萬成 往正向移動的 取來的少之么士 未完全為人所 尿病的療法一般包括體能活動、體重控制、 能運動和降低飲食中所攝取的卡路里可以大 症狀’但此類療法的施行程度相當的低，因 根深蒂固的長坐習慣及過多的飲食消耗，特 飽和知肪的食物。然而，體重控制及增加運 糖尿病患者而言是相當困難的。 萄糖體内恆定性亦直接或非直接的與肥胖、 、脂蛋白和載體蛋白的代謝改變間具有關聯 會增加胰島素排斥反應能力，且可能其所導 斥反應能力亦會促進體重的增加。因此，對 疋性、脂質代謝、肥胖和高血壓的治療性控 臨床管理及治療中更為重要。 疋我為體重超過標準體重的2〇%以上，是一 相田重要的健康問題，據估計在美國約有 年人疋赵重或肥胖的。肥胖是一種能量平衡 、°果，且為能量的消耗較飲食中卡路里的攝 果。調控飲食攝取與體重平衡的分子因素仍 、[Stael et al·，J· Biol· Che]n. 270(27)， 314746 75 200406411 1 5958(1995)； F. Lonnquist et al.5 Nature Medicine 1(9)? 950(1995)]，即使當前對導致肥胖的基因性和/或環境性的 影響因素雖然所知甚少，但已有許多基因性因素已為人所 發現。 · 流行病學研究中顯示於超重和肥胖程度上的增加是壽 命縮短的一項重要指標。肥胖會導致或更加惡化許多重I 的健康問題，且可能是獨立發生或是併發其他疾病。與肥 f胖相關的健康問題可能是嚴重且會威脅生命的，包括第二 型糖尿病、高血壓、過高的血中胰島素濃度、胰島素排斥 反應、低血脂症、高血脂症、以及子宮内膜、乳房、攝護 腺、月臟及結腸癌、退化膝關節炎；呼吸系統併發症，例 如阻基丨生睡眠中窒息、膽結石、粥狀動脈硬化、心臟疾病、 異常心臟節律、及心律不整（Kopelman，P G·，Nat此e 4〇4, 635-643(2000))。肥胖亦與代謝性症狀的發生有關，例如心 臟肥大、特別是左心室肥大、早天、以及顯著增加由中風、 |心肌壞死、充血性心臟衰竭、冠心症、和猝死等所導致的 死亡率及病態。 腹。卩肥胖被認為與冠狀動脈疾病致病風險的提高具有 相關性’而其中三項最重要的風險因素為：高血壓、成年 期發生的糖尿病、以及高血中脂肪（脂質）含量。減重能大 幅降低上述的風險。腹部肥胖更進一步的跟葡萄糖耐受不 良、同血胰島素症、高血中三酸甘油酯症、及其他與代謝 性症狀（症狀X)相關疾病的發生率具有關聯性，其他像是 血壓的升高、高密度脂蛋白（HDL)的降低、極低密度脂蛋 76 3)4746 200406411 白（VLDL)的升高等（M〇ntague et ai，以細㈡删 49:883-888)亦有相關。 ’ 肥胖與肥胖相關的疾病，例如糖尿病等，常以鼓勵电 者藉由降低他們的食物攝取量或增加他們的運動程度而： 行減重治療，因而增加病患的能量消耗。已顯示持續的減 t 5/〇至1〇〇/。的體重能改善與肥胖相關的病態，例如糖尿 病等，並導致與肥胖相關疾病上的改善，如糖尿病、左心 室肥大、退化性膝關節炎、及肺部與心臟的失能性疾病等。 使用於治療肥胖的減重藥包括讓你酷 ㈣ Stat)(Davids〇n，MH』ai (1999) jama 28ι ⑶_ 杉）、右芬氟拉明（dexfenflu職ine)(Guy如叫b a w (1989)Lancet 2:1142-5). φ ^ # (sibutramine)(Bray 〇 A d A (1999) 〇beS· &:.叫以及芬他命 (phentermmeKDouglas, A. et a]. (1983) Int. j. 〇bes ㈣叫。^ ’這些藥物和抗肥胖藥劑的副作用常會限 制其使用，右芬氟拉明自市場中下架即因為其可能導致心 臟瓣膜病變；讓你酷受限於其腸胃道副作用；以及西布曲 明的使用上.則因為其心血管方面的副作用可能會導致死亡 的相關報告問世而自義大利市場下架。 本文中所使用的名詞”糖尿病，，同時包括胰島素依賴型 =病（縮寫為IDDM，亦稱作第一型糖尿病）及非姨島素 衣知型糖尿病（縮寫為動DM,亦稱作第二型糖尿病）。第 型糖尿病或姨島素依賴型糖尿病純粹是胰島素的缺乏所 引戏的，而該種激素係調控葡萄糖的利用。第二型糖尿病 314746 77 200406411 或非胰島素依賴型糖尿 · & 病（即為 n〇n-lnsulin_dependent diabetes meintus)則具有 吊甚至較咼的胰島素水平，冲 出現組織無法適當地對胰 口1 禁-刑夷島素產生反應的結果。大多數 弟一型糖尿病患者多是胪 胖的。本發明之組成物對治療第 一型及第二型糖尿病上極 _ , ’、 有助鉦。该組成物於治療第二型 糖尿病上特別具有療效。★ 土 ” 务月之組成物亦對治療和/或預 防妊娠期糖尿病上具有療效。 —、 投予本發明化合物或含 本1明化合物之組合治療糖尿 病時，其治療成果為#头二山 緊你尿 ^ 呆錢先别出現血糖升高症狀受試者於户 療後血中葡萄糖水平降柄 σ 島素水平井：二其他治療結果為使先前出現姨 一’: 阿、又"者於治療後血中胰島素水平降低。另 一治療結果為使先前有三酸 ^ , φ ^ ^ 甘油®曰過南症狀的受試者於治 療後血中二酸甘油酯的水 十卜低。另一治療結果為使先前 出現過高症狀的受 巧便先則 ,τ ^ 7 有万、，口療後血中LDL·膽固醇的

水平降低、先前出現HDW

Ηητ aa u τ · /狀日7又Α者於治療後血中 HDL的水平升高、對胰島素的敏 — 症的受試者4 使葡萄糖不耐 D療後其葡萄糖耐受性提高、以及使先前出 現胰島素排斥反岸、斥壯4卢|斗 ,，1後里藤= 島素水平增高的受試者於 /Π療後其胰島素排斥反應症狀降低等等。 而在糖尿病的預防上，係 7,此而要者投予本發明化 5物或含本發明化合物之組合 万止病患的糖尿病發作。 本文中所用的，，高血壓，，一詞包 G枯暴本的和主要的，兮玄 南血壓的成因仍未知4其係由超過—個〜 例如在心臟和血管間 成Q所¥致， ⑶的m，而次發性高血㈣成因亦 314746 78 200406411 。…生南血壓的成因可能包括但不限制於以下夂 項：肥胖，·腎臟疾病；激素失調；使用 、下各 抗生素、皮質類固醇、環孢靈绪如此…用樂例如口服 詞包括血廢過高，”：;：=樂物。，，高血屢，，- 心才曰舒張壓與收縮壓同時上升， 僅有收縮塵升高時’其收㈣必須等於或大於⑽

Hg’同時其舒張塵則需低於9〇毫米Hg。治 :: 具血壓升高現象患者於治療後血壓降低。〃 ‘·“則 低脂血症或脂質代謝失調包括以下列情形為特徵之久 種病症:血中一種或多種脂質濃度的異常(例如膽固醇和： 酸甘油S旨）、或/和載體蛋白濃度異常（例如載體蛋白質a Β、αΕ)、和/或脂質蛋白質濃度異常（例如由脂質蛋白 和載體蛋白所構成能使脂質於血液中循環的巨分子複人 物，例如LDL、VLDL、和肌等），高血脂症為與血中i 常的向濃度的脂質、LDL和VLDL膽固醇和/或三酸 有關。 1 “代謝性症狀，，-詞亦如已為人所知的症狀χ，其定義 於由國家膽固醇教育方案專f部門所出版的成人血中膽固 醇過高的檢查、評估及治療（ATp_m) E s d扎 JAMA，vol. 287(3)，jan_ 16, 2〇〇2, pp 356_3 59 中可以查 付。概略來說，-位患有代謝性症狀的成人為出現下列三 項或三項以上的症狀者：腹部肥胖、高血中三酸甘油酷症、 低HDL膽固醇、高血壓、以及空腹時的血中葡萄糖過高 等。這些標準被稱為ATPqn。 本文中所使用的“左 心室肥 大”（LVH) —詞包括三種模 314746 79 200406411 式上的左心室肥大，其中包括左心室的質量指數（LVMI = 以克為單位的左心室重量除以以平方公尺為單位的體表面 積）、相關壁面的厚度（RWT = 2乘以後側壁面厚度/左心室 末立而舒張日$之直徑）等。向心性（concentric)LVH可由左心 室質量指數1 44和〇·52的相關壁面厚度而驗證之；離心性 (eccentric)LVH可由左心室質量指數136和〇·38的相關壁 面厚度而驗證之，以及向心性左心室重組可由LVMI值93

和〇·49的相關壁面厚度而驗證之。正常的LVM][ 一般為85 而正常的RWT則約為〇·36。患有向心性左心室（LV)重組之 患者的心血管疾病風險約介於具有正常左心室結構者及患 有左心室肥大者之間。 —>口瀠才Κ病的許多成果為下列各項··由心臟肥大或左 。至肥大症狀上的縮小導致的心室重量上減輕，·由心臟肥 :或左心室肥大症狀上的縮小導致的心室質量增加比率的 〜由〜臟肥大或左心室肥大症狀上的縮小導致的心室 土旱度減低，由心臟肥大或左心室肥大症狀上的縮小導致 的心室壁厚度增加比率之降低。 吧脒：ΐ中：用的，，肥胖，，係指其體脂肪含量過高的狀況。 肥胖的操作定義則雲奸 、而根據其身體質量指數（BMI)，此為以 身阿的平方為單位計算 其身俨質旦和杳以卞开的肢重1(公斤/求2)。，，肥胖，，係指 : '里曰（BMI)值大於或等於30公斤/米2，或是去 患者在併發苴他囡冬丁 4疋田 2,，,呈右日：他口素下《_值大於或等於27公斤/米 八有肥胖風險的㊣.么 /半心者U曰患者的BMI值高於25公斤 厂卡低於30公斤/半2 .上、、， Λ斤 ’成當具其他因素考量下患者的 314746 80 200406411 BMI值高於25公斤/米2卻低於27公斤/米2 隨f肥胖相關的風險增加發以具有較低㈣質量指數 U之亞洲人上。在亞洲國家中，包括曰本，，，肥胖，，代表 Ϊ二=胖引起的或是與肥胖相關的併發因素，而 *要牛低^重或能由體重減輕中獲 值大於或等於25公斤/米2,在亞洲國家中，包= 肥胖者代表至少有一種由肥胖引起的 併發因素，而需要降低其體重或能由；::、：胖相關的 之病患，並一值大於或等:由 厂，具有肥胖風險者，，係具有BMI值大於23:二： 小於25公斤/米2者。 未之 義。本文中所使用的”肥胖”係指包括以上各項肥胖的定 由肥胖引起的或是盥肥胖如 侷限於以下各項··糖Γ广 發因素包括但並未 r r ,、，，水病、非胰島素依賴型糖尿病、第-生糖尿病、由肥胖導致的糖尿病、葡 弟一 空腹葡萄播的損害、胰島素排、低：上：損害、 壞死、心絞痛、睡眠中；= 冠心症、心肌 肪肝；腦部受指、腦二:：群、匹克威克徵候群1 科症狀、關節炎里η移性的缺氧性心絞痛、骨 的併發因素包括^血Γ期失調及不育等等。特別 不耐受症、心血管疾病、睡眠中的窒自、楂" 糖 胖相關的病症。 5至心糖尿病和其他肥 314746 81 200406411 肥胖及與肥胖相關的疾病之治療係指投予本發明之化 合物或含本#明化合物之組合以降低或維持月巴胖^患的體 重。治療的成果為與肥胖者於投予本發明之化合物或含本 發明化合物之組合前的體重相較下其體重的減輕。另一項 、结果為與節食、運動、藥理學方法併用下成功^免先前減 掉的體重再度增力口。另-項結果為降低肥胖相關疾病發病 率或嚴重度。該治療可使肥胖者降低食物或卡洛里的攝 取’包含降低總食物攝取量’或減低食物中特定成分的攝 取量，例如糖類或脂肪等；和/或抑制營養成分的吸收；和 /或抑制代謝率的降低；及於需要的患者身上達到體重降 低。該治療亦可能會導致代謝率的改變、例如代謝率的择 力口、或者抑制代謝率降低；和/或使代謝上的阻抗（通常係 由體重的降低造成）最小化。 肥胖或者是與肥胖相關的疾病之預防係投予本發明之

含本發明化合物之組合以降低或維持具有肥胖風 :的二之體重。其中—項預防的結果係使具有肥胖風險 降低肢Γ匕投予本發明化合物或含本發明化合物之組合前 戶：：另—項預防的結果是防止由節食'運動或藥理治療 所減少的體重再彦辦 席 風險者於肥胖笋作、曰4 預防的結果是對具有肥胖 的結果以避免肥胖的發生。另一項預防 胖相 、、肥胖風險者於肥胖發作前投予後可降低肥 胖相關疾病的發病率和/或嚴重度。再 … 肥胖的患者進行治療 、’.二生 病，例如但並非/、 預防嚴重肥胖相關疾 限於.粥狀動脈硬化、第二型糖尿病、 314746 82 200406411 夕囊泡性卵巢疾病、心血管疾病、 病、高血壓、胰〜辛 ' u化性關節炎、皮膚疾 酸甘油酿症、及膽石广…膽固醇症、高血中三 本文中所用二 發病、進展、或惡化。 中所用粥狀動脈硬化” _ 入 症，其㈣於醫學相關執業之開疾病及病 者。粥狀動脈硬化心血管疾病、冠：症=辨認並了解 病或缺血性心臟东 見如訄狀動脈疾 ^ 病）、腦血管性疾病和週邊營言产广比 g品床所顯示的粥狀動脈硬化，而 广疾病白為 化”或，，粥狀動脈硬化疾病，，涵括之。可;；7；粥狀動脈硬 量之抗肥胖劑與治療上有效量之抗^ =由治療上有效 組合物以預防或降低潛在出尿病樂劑組合而成之 性跛行之發生或再發生之風險， s症狀或週期 肌壞死⑽心臟病發作)：‘二:括CHD死亡、心 其产也^ 和訄狀血官更換步驟等。腦血 及：广缺血性或出血性中風(亦為人所知的腦血管音 卜）及W㈣血m週期性跛行是—種 ^ 的臨床表現。太立Φ % μ㈤ s疾病 斤使用的，，粥狀動脈硬化疾病，，包 狀心臟疾病、腦血管疾病、及週期性跛行等。患有以上二 種或多於一種的非致命性粥狀動脈硬化疾病之病患有這此 潛在症狀復發的可能性。 ° 一 ，晝伏節律影響了許多種生理指標：休息_活動、睡 清醒循環、體溫、激素水平的節律、在一般生理狀 攪拌（修正頁oscillation)諸如此類。當這些指標失去每的 節律時，晝夜節律失衡會影響生理機制、多種工… 及個人情緒的完善程度。本發明可用於，例如預防或= 川746 83 200406411 工 與晝夜節律相關的病症以及與跨時區旅行和週 ▲ /、 、 / 改 _ 作進度表所造成之心理或體能失調。 在其他具體實施例中，本發明提供一種於哺乳 用於預防或治療包括日寺區改變（時差）症 :物中 π卜β工工作睡目民 失調、延遲睡眠期之症狀、S長睡眠期症狀和# 士

睡眠-清醒失調等晝夜節律性失調之方法，該括、：制 。甫乳類動物投予有效量之ΝΡΥ Υ5受❹H '或 在另-具體實施例中，本發明提供一種針對睡眠 循環改變之患者縮短重新適應（返回正常畫夜節律；愈周^ 期一致)之時間的方法，該方法包括對患者投 予適ϊ之ΝΡ γ Υ5受體拮抗劑。 百仅 在另一項具體實施例中，本發明接 (特別是嚼乳類）之時差的方本=種緩和旅行者 〜. 方法’該方法包括對旅行朴子 可舒緩且增加劑量的Νργ γ 又 ,Λ . θ ^ 又肢拮抗劑。此具體實施例 的目的疋、助於跨越數個時區 及進食模式上之改變。 仃生理S周整於睡眠 在其他較佳的具體實施例中， 者使其符合當前活動/睡眠心而曹^ 種針對患 的方辛。〜 民循^，而重新設定體内晝夜時鐘 、/ 列如排班工作者自白天改變為日身g 該方法包括者投予b U晚間或反之亦然， 太菸日日 適'劑量的NPYY5受體拮抗劑。 步係關於一5受體抬抗劑之用途，其 :用=或改善睡眠品質以及預防及治療補 “失调及睡眠困擾。特別的是，本發明提 加睡眠效率及擴大睡眠 措由曰 锊1性而增加或改善睡眠品質的 314746 84 200406411 眠…提供-種於哺乳動物中預防及治療睡 民广 周或睡眠因擾的方法，該方法包括投予_ t抗劑。本發明進-步提供-種用於加強或改善睡眠：； 或增加睡眠效力及睡眠維持之醫藥組成物。本^ 睡眠…有效的，包括起始及維持睡眠之疾病 症（DIMS )’其可能是由心理生理學原因所引起的、或是 心理學失調的結果(特別是跟焦慮有關)、或是藥物及涵精 的使用和濫用（特別是介於戒斷期）、孩童期的mMS、夜間 肌肉陣’享及足部無法休息、和隨年齡增加無特殊 REM中斷。 w 以下為對患者提供本發明化合物之結果，其可增強睡 眠的品質：患者之睡眠時間除以其試圖睡眠的時間之計算 值的增加；減少人睡潛伏期（sleep lateney)(進人睡眠狀^ 所需的時間減少自睡眠中清醒的次數；縮短在產生睡音 後於清醒狀態的時間；增加在總睡眠時間；增加rem目= 眠的量及百分比；增加REM睡眠的持續期及發生率；減 少REM片段性睡眠；增加低波（例如第3及第4期）睡眠的 數量及百分比；增加第2期睡眠的數量及百分比；減少清 醒次數’特別是在清晨；増加日間警醒程度；以及增加睡 眠的維持性。而由本發明所提供的次要結果包括認知功能 的提昇及記憶維持的增加。一種，，提升睡眠品質的方法，，係 指/種使患者的睡眠品質獲得改善或增強的方法，其中包 括但不僅揭限於以上所述的各項結果改善及睡眠^質^ 強0 314746 85 200406411 _本^明進—步用作預防及治療睡眠失調及睡眠中斷 等，包括與失眠症、嗜睡症、睡眠中窒息、畦 ^ 肌躍症、REM睡眠中斷、時差、排班 ：仪間 F ; 作考的睡眠中斷、 睡眠障礙、夜間驚恐、食夜症狀、與沮喪或情緒/情感 相關的失眠症、與睡眠相關的功能喪失(類睡幻、以及： 遊及尿床、以及隨老化而來的睡眠失調等等相關的睡眠： 題二眠失調及睡眠中斷一般由難以起始或維持 獲得舒適或充足的睡眠而定義之。 一 另外，特定藥物亦會造成REM睡眠的縮短等副， 而本發明可用於改善這類睡眠失調症。本發明亦能對症狀 的治療有所助益，例如纖維肌痛 ^ ^ ^ 了秸田非有应健康之睡眠 和肌肉疼痛或睡眠中窒息（其係 生捆女μ、# μ 主眠狀恶中呼吸系統的 失调有關）寺寺現象所揭露之、戌爿 吓殉路之症狀。熟於此技藝者可 了解本發明並不僅適用於睡 么日主日氏夭β周或睡眠中斷， 由睡眠品質降低所導致之各種病症。 用衣 本發明亦關於這些病症之治療 π汉頂防，以及使用ΝΡΥ Υ 5拮抗劑、組合物及盆έ & 、…一， J成物以製造用於治療或預防這些 病症之樂劑。 本發明中，其對象之哺 礼颂動物取好疋人類。即使本 發明對老人或年輕人皆有效，i P便本 另双具孝乂夕係施用於老年人身 上。進一步地，雖然本發明 ,^ , 用方；改善健康人的睡眠品質， 但其多用於提高患有睡眠头 …， 民失调或者是睡眠中斷的患者的睡 眠品質之用。 本發明的組成物可與1 八 用方；~療、預防或者是控制 314746 86 200406411 例如同血Bp 〇iL· in pa ^ ^ +相關的尚血壓、與高血壓相關的失調、 心臟肥大、左心总B i L丄以 大、代謝性症狀、肥胖及肥胖相關的 、调寻之疾病之藥物組合，含有該組成物之混合物亦是有 效的。此等其他藥物可藉由其一般用量及途徑且與本發明 同時或分開投单。告士又乂 n 口 M 、 田本^明的組成物同時與一種或數種1 他藥物併用時，冰矣—留> 1曰+ ” 才在母一早位劑量較佳含有的這些其他藥物 及本毛月之組成物。然@，組合治療亦包括本發明之組成 物與-種或數種其他藥物於不同的重疊時程表中投藥的療 法在與種或多種活性成分併用時亦應經過深思熟慮， 當本發明與其他活性成分併用時，其各別劑量會比兩者單 獨施用更低。因此，本發明之醫藥組成物包含那些除了含 有本發明之組成物外，亦含有一或多種其他活性成分者。 可與當本發明併用以及分開投藥或含於同一醫藥組成 物中之其他活性成分的範例、包含，但並不侷限於： 〇)抗糖尿病製劑如（i)ppAR 7，激動劑例如格列酮類（如 環袼列S同（ciglitazone);達格列S同（darglitazone);恩格列酮 (englitazone);艾莎格列酮（isaglitazone)(MCC-555);吡格列 酮（pioglitazone);羅格歹U 酮（rosiglitazone);曲格歹酮 (troglitazone);BRL49653 ;CLX-〇92 1:5-BTZD 等），和 GW-0207，LG-100641，和 LY-3005 1 2 等；（ii)雙胍類如 丁福明 (buformin);美佛明；和芬法敏等·’（⑴）蛋白質酪胺酸磷酸 酶-]B (PTP-1B)抑制劑；（iv)磺醯尿素類例如乙磺己胺 (acetohexamide);氯石黃丙脲（ch】0rPr0Pamide);氯石黃丙脲 (diabinese);格列本脲（g】]benclamide)，袼列 π比嗪 87 314746 200406411 (glipizide);格列本脲（glyburide);瑪爾胰（glimepiride); 格列齊特fgliclazide);格列戊脲（glipentide);袼列喹酮 (gliquidone)；格歹索脲（glisolamide)；拉磺脲 (tolazamide);和曱苯磺丁脲（tolbutamide)等；（v)短效胰島 素分泌刺激劑例如瑞格列奈（repaglinide)、和那格列奈 (nateglinide)等；（vi) α配糖體水解酶抑希]劑例如阿卡波 糖；艾迪波辛（adiposine);卡列格波糖（camigiibose);乙格 f 列酯（emiglitate);米格列醇（miglitol);伏格列波糖 (voglibose);帕帝米辛-Q(pradimicin-Q);薩波史塔汀 (salbostatin) ; CKD-711 ; MDL-25,637 ; MDL-73,945 ;和 MOR 14等；（vii) α殿粉酶抑制劑例如坦達米斯特 (tendamistat)、維特汀（trestatin)、和 Α1-3688 等。（viii)胰 島素促泌素（secreatagogues)例如寧格特⑴nogliride);和 A-4166等；（ix)脂肪酸氧化抑制劑，例如克莫克舍（cl〇m〇xir) 和乙莫克舍（etomoxir)等；（x)A2拮抗劑，例如米打格唑 % (midaglizole)；伊格列哚（isaglidole);德格列哚 (deriglidole);咪唑克生（idazoxan);伊諾克生（ear〇xan); 和敦帕諾克生（fluparoxan)等；（xi)胰島素或胰島素類似 劑，例如生物群〇^_)、1^1〇〇、諾瓦匹（11_1^_)、胰 島素迪泰米（detemn·)、胰島素魚精蛋白（】ispr〇)、格拉胰島 素（insuhn glargine)、胰島素的鋅懸浮液（蘭特及超 蘭 4寸（ultralinte)) ; Lys-Pro 胰島素、GLIM (73_7)(胰島素綽 平⑺則⑴伽㈣））；及（^Ρ·](7·36)_ΝΗ2)等；（χπ)非噻唑烷 一酮如 Ή·50】及法格泰斯（fargjitazar)(GW-2570/GI_ 314746 88 200406411 262 5 7 9)等；（xiii)PPAR α / 7 雙激動劑，例如 MK-0767、 CLX-0940、GW-1 536、GW1929、GW-2433、KRP-297、 1^-796449、1^-90及88 219994等；（乂卜）其他胰島素敏感 化藥物；及（xv)VPAC2受體激動劑， (b)降低脂肪的藥物如（i)膽汁酸結合劑（bile acid sequestrants)例如消膽胺（cholestyramine)、克萊色法勒 (colesevelem)、考來替泊（colestipol)、交又連結之葡萄聚 糖的二烧基胺基烧基衍生物；Colestid⑰、LoCholest⑰、 及Questran⑧等；（ii)HMG-CoA還原酵素抑制劑如阿托發 斯他汀（atorvastatin)、艾他發斯他汀（itavastatin)、敦伐他 丁（fluvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、普伐他汀 (pravastatin) ^ 瑞伐他汀（rivastatin)、羅素他、;丁 (rosuvastatin)、辛伐他丁（simvastatin)、及 ZD-4522 等； (iii)HMG-CoA合成酵素抑制劑；（iv)膽固醇吸收抑制劑， 例如史丹諾醇醋（stanol esters)、召-谷固醇、固醇配糖體（如 替奎苷（tiqUeside));及吖丁啶酮（azetidin〇nes)(例如伊特密 (ezetimibe))等·’（v)醯基輔酶a-膽固醇醯基轉移酶（Α(：ατ) 抑制劑’例如阿伐斯密（avasimibe)、伊拂司密 (eflucimibe)、KY505、SMP797 等；（vi)CETP 抑制劑，例 如 JTT705、托叉皮（^〇1以的9叫、〇? 532,632、^人丫63- 2 1 4 9、S C 5 9 1，S C 7 9 5等，（v i i)角鯊稀合成酵素抑制劑；（v丨i i) 抗氧化劑例如：剖巴可（pr〇buc〇l)等；（ix)pPAR α激動劑例 如苄氯貝特（beclofibrate)、苯札貝特（benzafibrate)、環丙 貝特（ciprofibrate)、氯、貝特（ci〇fibrate)、伊把貝特 3147^6 89 200406411 (et〇fibrate)、非諾貝特（f_服ate)、吉卡賓（gemcabene) 及吉非貝琪（gemfibroziI)、Gw 7647、bm i7〇744、 LY5 1 8674;及其他纖維酸衍生*，例如如⑽⑧、 ㊣及Tiicoi @等’（x)FXR受體調控劑，例如gw 4〇64、 SR 1 03912 等；（xi)LXR 受體如 GW3965、T9013 137 及 XTC01 79628等；（xii)脂蛋白合成抑制齊卜例如菸鹼酸 (niacin)，（χ1η)腎素血管收縮素系統抑制劑；（xiv)ppAR占 • W刀/放動％彳，（xv)膽汁酸再吸收抑制劑，例如BARil453、 SC435、PHA384640、S8921、AZD7706 等；（xvi)pPAR5 激動劑，例如GW5015 16及GW 590735等；（xvii)三酸甘 油脂合成抑制劑；（xviii)微粒體三酸甘油脂運輸（MTTp)抑 制劑’例如印派特（inplitapide)、LAB687 及 CP346086 等； (XIX)轉錄調控劑；（xx)角鯊烯過氧化酵素抑制劑；低 密度脂蛋白（LDL)受體誘導劑；（xxii)血小板凝集抑制劑； (xxiii)5-LO或FLAP抑制劑；及（xiv)菸鹼酸受體激動劑； %及 (c)抗尚血壓藥物例如（丨）利尿劑，例如噻嗪類 (thiazides)，包括氯噻酮（chlorthalidone)、氯噻嗪 (chloithiazide)、二氯菲那麥（dichlorophenamide)、氫氟喧 嗪（hydroflumethiazide) ; D引達胺（indapamide)及氫氣噻嗪 (hydrochlorothiazide);亨氏環利尿劑，例如布美他尼 (b u m e t a n i d e)、依他尼酸（e t h a c r y n i c a c i d)、D夫塞米 (f u r o s e m i d e)及托拉塞米（t o r s e m i d e);保鉀劑，例如阿米洛 利（am Π or id e)及三氨蝶咬（triamterene);以及酸固酮 90 314746 200406411 (aldosterone)拮抗劑，例如螺内酯（spironolactone)、依皮農 (epirenone)等；（ii)冷-腎上腺素阻斷劑，例如醋丁洛爾 (acebutolol)、阿替洛爾（atenolol)、貝他索洛爾（betaxoll)、 貝凡洛爾（bevantolol)、比索洛爾（bisprolol)、波引洛爾 (bopindolol)、卡替洛爾（carteolol)、卡維地洛（carvedilol)、 塞利路爾（celiprolol)、艾司洛爾（esmolol)、節諾洛爾 (indenolol)、麥他洛爾（metaprolol)、納多洛爾（nadolol)、 索比洛爾（nebivolol)、喷布洛爾（penbutolol)、引D朵心安 (pindolol)、普萘洛爾（propanolol)、索他洛爾（sotalol)、特 他洛爾（tertatolol)、替利司洛爾（tilisolol)及噻嗎心安 (timolol)等；（iii)飼離子孔道阻斷劑，例如氨氯地平 (amlodipine)、阿蘭地平（aranidipine)、阿折地平 (azelnidipine)、巴尼地平（barnidipine)、貝尼地平 (benidipine)、节普地爾（bepridil)、辛那地平（cinaldipine)、 克萊地平（clevidipine)、地爾硫卓（diltiazem)、依福地平 (efonidipine)、非洛地平（felodipine)、加洛帕米 (gallopamil)、伊拉地平（isradipine)、拉西地平 (lacidipine)、萊米地平（lemildipine)、樂卡地平 (lercanidipine)、尼卡地平（nicardipine)、硝’笨地平 (nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、尼莫地平 (nimodepine);尼索地平（nisoldipine)、尼群地平 (nitrendipine)、馬尼地平（manidipine)、潘尼地平 (p r a n i d i p i n e)及維拉帕米（v e r a p a m i 1)等；（i v)血管收縮素轉 化酶（ACE)抑制劑，例如苯那晋利（benazepril);卡托普利 9] 314746 200406411 (captopril);西拉普利（cilazapril);地拉普利（delapril);依 那普利（enalapril);福辛普利（fosinopril);。米達普利 (imidapril);羅辛那普利（losinopril);莫昔普利 (moexipril); 嘆那普利（quinapril); 嗤那普利拉 (quinaprilat)、雷米普利（ramipril);培哚普利（perindopril); 培卓普利（perindropril);瓜尼普利（quanipril);螺普利 (spirapril);坦歐卡普利（tenocapril);群多普利（trandolapril) f及左芬普利（zofenopril)等；（v)中性内胜肽酵素抑制劑，例 如奥帕曲拉（omapatrilat)、卡哚卓利（cadoxatril)及伊卡多卓 利（ecadotril)、佛司多卓利（fosid〇tril)、山帕曲拉 (sampatrilat)、AVE768 8、ER4030 等；（vi)内皮素（end〇thelin) 括抗劑’例如内皮素受體括抗劑（tezo sent an)、A3 08 1 65及 YM628 99荨；（vii)血管擴張劑，例如讲苯噠嗪 (hydralazine)，可樂定（clonidine);米諾地爾（minoxidil)及 於醯基醇（nicotinyl alcohol)等；（viii)血管收縮素Η受體拮 抗知1] ’例如i人地 坦（candesartan)、伊普沙坦（eprosartan)、 伊貝沙坦（irbesartan)、洛沙坦（l〇sartan)、帕托沙坦 (pratosartan)、他索沙坦（tasosartan)、替米沙坦

(telmisartan)、綠沙坦（vaisartan)、及 exp-3 137、FI6828K 及RNH6270等；（viv) α /石腎上腺素阻斷劑，例如尼普地 洛（nipradilol)、阿羅洛爾（ar〇tin〇i〇1)及氨磺洛爾 (amosulalo])等；（χ)α !阻斷劑，例如帖拉若欣（teraz〇sin)、 烏拉地爾（urapidi])、帕若欣（praz〇sjn)、布那唑口秦 (bunazosin)、曲馬唾嗪（uimaz〇sin)、都碴若欣（d〇xaz〇sin)、 92 314746 200406411 萘脈地爾（naftopidil)、吲哚拉明（indoramin)、WHI]p 164 及 XEN010等；（Xi)a2激動劑，例如洛非西丁（1〇exidine)、 噻美尼定（tiamenidine)、莫索尼定（moxonidine)、利美尼定 (rilmenidine)及瓜若苯（guan〇benz)等；（xii)醛固酮抑制 劑，等；以及 (d)抗肥胖劑，例如（i)5HT(血清素）輸送子抑制劑，例 如帕羅西丁（paroxetine)、氟西汀（flU0Xetine)、芬氟拉明 (fenfluramine)、氟伏沙明（fluvxamine)、舍曲林（sertraline) 及米帕明（imipramine) ; (ii)NE(正腎上腺素）輸送子抑制 劑’例如GW 320659、帶司皮拉明（despiramine)、托蘇帕 (talsupram)及諾米芬新（nomifensine) ; (iii)CB-l (坎那比諾 伊-l(cannabinoiiuM)受體）拮抗劑/逆激動劑，例如瑞蒙那 班（rimonabant) (Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY 65-2520(Bayei.)及 SLV 319(Solvay)及揭 示於美國專利編號 5,532,237、4,973,587、5,01 3,837、 5,081，122、5，122,820、5,292,736、5,624,941 及 US 6,028,084 ;及 W096/33 159、W098/33765、W098/43636、 W098/43635、W〇01/09 120、WOO 1/96330、W098/3 12 27、 W098/415 19、W098/37061、WO00/10967、WO00/10968、 WO97/29079、WO99/02499、WOOl/58869、WO02/076949、 WOOl/64632 ^ WOOl/64633 ^ WOOl/64634 > W003/006007 及 W003/007887 ;及 EPO 申請編號 EP-658546 者；（iv)格 瑞林（ghrelin)拮抗劑，例如揭示於 W〇0 1/87335 及 WQ0 2/08250者；（v)H3(組織胺H3)拮抗劑/逆激動劑，例如 93 314746 200406411 塞派拉明（111丨〇卩61-&111丨(^)、3-(1^1-咪嗤-4-基）丙基1^-(4-戊稀 基）胺曱酸酉旨、克本哌比（clobenpropit)、石典苯脈比 (iodophenpropit)、 伊莫 泊 司 芬(imoproxifan)、 GT2394(Gliatech)及 A33 1 440 及揭示於 WO02/1 5905 ;及 〇-[3-(1Η-口米 °坐-4-基）丙醇]胺曱酸鹽（Kiec-Kononowicz，K· et al.，Pharmazie，55:349-55(2000))、含有六氫卩比咬的組織 胺 H3 受體拮抗劑（Lazewska，D· et al·，Pharmazie，56:927-I 32(2001))、二苯基嗣（benzophenone)衍生物及相關的化合 物（Sasse， A. et al·， Arch. Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001))，經取代的N-苯基胺甲酸酉旨（Reidemeister，S. et al·，pharmazie，55 :83-6(2000))，及泊司芬（proxifan)衍生物 (Sasse，A· et al·，J· Med. Chem..43:3335-43(2000)) ; (vi)黑 色素濃縮荷爾蒙 l(melanin-concentrating hormone I)受體 (MCH1R)拮抗劑，例如 T-226296(Takeda) 、 SNP-7941 (Synaptic)及揭示於 WOOl/82925、WOOl/87834、 • W002/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO 02/076947、WO 02/04433、WO 02/5 1 809、W002/083 134、 WO02/094799、W003/004027及日本專利申請案編號 JP 1 3226269 ; (vii)MCH2R(黑色素濃縮荷爾蒙2R)激動劑/ 拮抗劑；（viii)NPYl(神經胜肽 Y Y1)拮抗劑，例如 6汨？3 226、2-[1-(5-氯-3-異丙基氧羰基胺苯基）乙胺基]-6-[2-(5_乙基-心曱基- ]，3-噻唑-2-基）乙基；嗎福啉基吡 啶、BIBO 3 3 04、LY-3 5 7897、CP-67 1 906、及 GI-2 648 79A ; 及揭示於美國專利編號 6,00]，83 6 ;及 WO96/1 4307、 94 3] 4746 200406411 WOOl/23387 ^ W099/51600 ^ W001/85690 > W001/85098 > WOOl/8 5 1 73 及 WOOl/8 9528 者；（ix)NPY5(神經胜肽 γ Y5) 拮抗劑，例如 L-152,804、GW-569180A、GW-594884A、 GW-58708 1X、GW-548 1 1 8X ; FR235,208 ; FR226928、 FR240662 、 FR252384 ； 1229U91 、 GI-264879A 、 CGP7 1 683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120 562A、SR-120819A、JCF-104 及 H409/22 ;及揭示於美 國專利編號 6,140,354、6,191，1 60、6,258，837、6,3 13,298、 6,337,332、6,329,395 及 6,340,683 ;美國專利編號 6,3 26,3 75 ; 6,3 29,3 95 ; 6,33 7,3 32 ; 6,33 5,345 ;歐洲專利編 號EP-01010691，及EP-01044970 ;及PCT國際專利公開 案編號 W097/19682、W097/20820、WO97/20821、 W097/2 0822 ^ W097/2 0823 > W098/2 7 063 ^ WOOO/10 7409 ^ WOOO/185714、WOO 0/185730、WOOO/64 8 80、WOO 0/6 8 1 97、 WOOO/69849、WOOl/09120、WOO 1/1 437 6、WOO 1/857 1 4、 W001/85730、W〇01/07409、W001/02379、W001/02379、 WOOl/23388、WO01/23389、WO01/44201、WOO 1/6273 7、 WOOl/62738、W001/09120、W002/20488、WO02/22592、 WO02/48 152、WO02/4964 8 及 WO02/0947 89 ;及 Norman et al.，J· Med· Chem· 43:4288·43 12(2000)之化合物；（x)脂痩 素（leptin)，例如重組的人類脂痩素（peG-〇B5 Hoffman La R o c h e)及重組的曱硫胺酿基人類脂痩素（A m g e η) ; (x i)脂痩 .素衍生物，例如揭示於專利編號 5,552,524 ; 5,552,523 ; 5,552,522 ； 5,521，283 ；及 PCT 國際公開案編號 95 314746 200406411 W096/235 13、W096/235 14、W096/235 15、W096/23516、 W096/235 17、W096/2351 8、W096/235 19 及 WO96/235 20 ; (xii)鴉片類（opioid)拮抗劑，例如那美芬（nalmefene)(Revex ® )、3-曱氧基拿淬松（naltrexone)、納洛酮（naloxone)及拿 淬松（naltrexone)及揭示於WO 00/21 509者；（xiii)進食素 (orexin)拮抗劑，例如 SB-3 34867-A ;及揭示於 W001/96302、W001/68609、WO02/5 1232、WO02/5 1 838 <•及 W003/023561 者；（xiv)BRS3(虫圭皮素（bombesin)受體亞 型3)激動劑；（xv)CCK-A(膽囊收縮素）激動劑，例如八11-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623 及 SR146131，及揭示於 US5,739，106 者；（xvi)CNTF(纖毛神 經營養因子），例如 GI-1 8 1 77 1 (Glaxo_SmithKline); SR14613 1(Sanofi Synthelabo);絲胺酸蛋白酶抑制劑 (butabindide)；及 PD170,292 、PD 149164(Pfizer)； (xvii)CNTF 衍生物，例如阿索開（axokine)(Regeneron);及 • WO94/09134、WO98/22128,及 W099/43813;(xWii)GHS(生 長素促胰島素分泌劑受體）激動劑，例如NN703、海沙瑞林 (hexarelin)、MK-067 7、SM- 130686、CP-424,39 卜 L-692,429 及L-163，255及揭示於美國專利編號635895 1、美國·專利 申請案編號 2002/049196 及 2002/022637 者；及 λν〇01/56592,及 WO02/3288 8 ; (xix)5HT2c(血清素受體 2c) 激動劑’例如 BVT933、DPCA372 1 5、IK264 ; PNU22394 ; WAY1 61 503、R-1 〇65，及YM348 ;及揭示於美國專利編號 3,9]4,250 者；及 WO02/36596、W〇02/48 124、'V〇02/1 0 1 69、 96 3)4146 200406411 WOOl/66548、WO02/44152 ; WO02/5 1 844、W002/40456， 及 W002/4 045 7 ; (xx)Mc3r(褪黑激素（melanocodin)3 受體） 激動劑；（xxi)Mc4r(褪黑激素 4受體）激動劑，例如 CHIR86036(Chiron); ME-10142、及 ME-10145(Melacure)， 及揭示於 W099/64002、WOOO/74679、WO01/991752、 WOOl/74844、WOO 1/70 70 8、WOO 1/70337、WOO 1/9 175 2、 W002/059095 、 W002/059107 、 W002/059108 、 W002/0591 17、WO02/12166、WO02/11715、WO02/121 78、 W002/15909 、 WO02/068387 、 WO02/068388 、 WO02/067869、W003/007949，及 W003/009847 者；（xxii) 單胺再吸收抑制劑，例如曲美（sibutramine)(Meridia⑧ /Reductil⑧）及其鹽類，以及揭示於美國專利編號 4,746,680、4,806,5 70、及 56,272，及美國專利公開案 2002/0006964 及 W001/27068，及 WO01/62341 者；（xxiii) 血清素再吸收抑制劑，例如右芬氟拉明 (dexfenfluramine)、氟西汀（fluoxetine)，及揭示於美國專 利編號 6,3 65，633，及 WO0 1/27060，及 WO0 1/1 62341 者； (xxiv)GLP-l(類膜高血糖激素胜肽 l(glucagon-like peptide 1))激動劑；（xxv)妥比那梅（Topiramate)(Topimax ㊣）；（xxvi) 植物藥（phytopharm)化合物 57(CP644,673); (xxvii)ACC2(乙醯基-CoA 羧化酶-2)抑制劑；（xxviii)^ 3(/? 腎上腺素受體3)激動劑，例如AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda)、CL-3 1 6,243、SB418790、BRL37344、 L-796568、BMSJ 96085、BRL.35]35A、CGP12]77A、 97 314746 200406411 BTA-243、GW42 7353、曲卡君（Trecadrine)、Zeneca D7 114， 及SR59119A，及揭示於美國專利申請案編號5,7〇5,515、 US5,45 1 677 ;及 WO01/74782、及 WO02/32897 者； (xxix) DGATl(二醯基甘油醯基轉移酶 1)抑制劑； (xxx) DGAT2(二醯基甘油基轉移醯酶 2)抑制劑； (xxxi) FAS(月旨肪酸合成酵素）抑制劑，例如淺藍黴素 (Cerulenin)及C75 ; (xxxii)PDE(磷酸二酯酶）抑制劑；例如 •茶鹼（theophylline)、己酮可可鹼（pent0Xifyiline)、札普司 特（zaprinast)、西地那非（siMenafu)、氨力農（amrin〇ne)、 米力農（milrinone)、西羅他麥（cii〇staniide)、咯利普蘭 (rolipram) ’及西羅米司特（cii〇niiiast) ; (ΧχΧϋ)甲狀腺素万 激動劑，例如 KB^2611(KaroBioBMS)，及揭示於 WO02/15845 ;及日本專利申請案編號jP20〇〇25619〇 ; (xxxiii)UCP-l(非偶合蛋白質1)、2或3活化劑，例如植烧 酸（phytanic acid)，4-[(£)-2-(5,6,7,8-四氫_5 55 5 8,8-四曱基- | 2-萘基）小丙烯基]苯曱酸（TTNPB)，及視黃醇酸者；及揭 示於W09 9/0 0 1 23者；（xxxiv)乙酸基-雌性素，例如油醯基 -雌素酮，揭示於 del Mar-Grasa, M et al·，肥胖研究 9:202-9(2 001) ; (χχχν)醣皮質素拮抗劑；（χχχνφ }点 hsd_ 1 (11 /5經基類固醇去氮酵素弟1型）抑制劑，例如 BVT3498、BVT2733 及揭示於 WO0 1/9009 卜 WO0 1/90090、 W001/90092 之化合物；（xxxvii)SCD-l(硬脂酸醯基 去飽和酵素-1)抑制劑；（xxxviii)二肽酵素iv(DP-IV)抑制 劑，例如異白胺酸噻唑啉（thiazo]idide)、纈胺酸[]比嚷少完 98 314746 200406411 (pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、 TMC-2A/2B/2C、FE99901 1、P9310/K364、VIP0177、 SDZ274-444 ;及揭示於 W003/004498、W003/004496、 EP1258476 、 WO 02/083128 、 W0 02/062764 、 W0 03/000250 、 WO 03/002530 、 W0 03/002531 、 W0 03/002553 、 WO 03/002593 、 W0 03/000180 、 及 W003/000181 ;(xxxviii)脂酶抑制劑， 例如四氫泥泊 司他 汀（tetrahydrolipstatin)奥歹 ij 司他（（orlistat)/Xenical ⑧）、 Triton WR1339、RHC80267、泥泊司他汀、替沙波尼 (teasaponin)， 及二乙基傘形酮基磷酸酯 (diethylumbelliferyl phosphate)、FL-3 86、WAY-12 1 898、 Bay-N-3176 、凡力内酯（vaiiiactone)、艾司特瑞辛 (esteracin)、伊必内酯 A(ebelactone A)、伊必内酯 B，及 RHC80267，及揭示於WO 01/77094及美國專利編號 4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391，571、5,602，151、 4,405,644、4，1 89,438 及 4,242,453 者；（χχχίχ)脂肪酸輸送 子抑制劑’（χχχχ)一緩酸鹽輸送子抑制劑；葡萄糖 輸送子抑制劑；（XXXXii)磷酸鹽輸送子抑制劑；（xxxxiii)褪 黑/放乐激動劑例如Melanotan II或描述於W0 99/64002及 WOOO/746799者；（xxxxiv)黑色素濃縮荷爾蒙拮抗劑； (xxxxv)甘丙素（gaianjn)拮抗劑；（xmvi)ccK激動劑； (XXXXV1])促腎上腺皮質素釋放荷爾蒙激動劑；及（xxxxviii) 磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑；等。 上述的組合包括合併本發明的組成物，不只是與一種 99 314746 200406411 其他活性化合物，還包括二種或以上其他的活性化合物。 非限制性的範例包括本發明組成物與一種、二種 、 ^ 的 活性化合物之組合，這些活性化合物乃選自降低脂質的藥 物，以及抗高血壓的藥物。本發明組成物與—種、二種二 以上的活性化合物之組合(這些活性化合物乃選自降低: 質的藥物，以及抗糖尿病的藥物)可以有效地治療、控制： 預防代謝性疾病。特別是，包含抗肥胖藥物、抗高:心 •藥物、除了抗糖尿病藥物及/或降低脂質的藥物之組成物。 以有效地一起治療、控制或預防代謝性疾病。 可 [實施方式] 以下的實施例及參考例可以更確實地解釋本發明， 是並不用以限制本發明。 貝η曰疋利用QuattroII(Micromass有限八n n 士 +、巧限公司的產品）以 電灑法（ESI)進行測定。 % 除非另外提及，本說明書中的溶點是未經過校正的。 實施例1 製備5, 6-二氯基磺醯基螺環[〇弓丨哚啉q，4，·六氡 咬]-1 ’ -基]苯并u米哇 & (1)製備2,5,6-三氯_Ν_四氫哌喃基_苯并咪唑 於2,5,6-三氯苯并。米唾（2.〇7克、9.33毫莫耳）之四氫 呋喃溶液（20毫升）中加入3,心二氫_2Η_哌喃毫升、 2S.0毫莫耳）及樟腦續酸（216毫克、〇 %毫莫耳）。1曰八 物，室溫下攪小時，於該反應混合物中加入〇:二 虱氧化納水溶液中# ’再以乙酸乙萃取。有機層以飽和 ]〇0 314746 200406411 鹽水清洗以無水硫酸納脫水後，於真空中濃縮。所得到的 殘餘物以矽膠管柱進行純化（C-300、己烷：乙酸乙醋=4: 1)以得到目標化合物（487毫克、9%)。 (2)製備5,6-二氯甲基磺醯基螺環[嘲哚啉-3,4，·六氫 口比17定]-1 ’ -基]苯并Τ7米哇 方、2’5,6-二氯四氫哌喃基-苯并咪唑（213毫克、〇.7〇 *莫耳）及1-甲基磺醯基螺環[卩引哚啉_3,4、六氫吡啶]氯化 仙68毫克、0·56毫莫耳）之二曙燒⑽毫升）溶液中加入 厌酉夂鉋(5 62毛克、0·47耄莫耳)。混合物在封閉的試管中， 於下攪掉Μ小時，之後再冷卻。在加入水之後，反 ^混合物再以乙酸乙s旨進行萃取。有機層以硫酸納脫水 ^於真二中浪縮。所得到的殘餘物溶解於曱醇中（1 〇毫 升），然後加入樟腦磺酸（100毫克、0 70毫莫耳），再於: 溫下授拌12個小時。反應混合物在真空中濃縮，殘餘物: 氫氧化鈉水溶液中和’再以氯仿萃取。有機層 •-水d洗，以無水硫酸鈉脫水後，於直 ^ ^ ^ Τ〉辰乡佰。在乙 酉曰加入殘餘物之後，隨即形成沉澱物，利用過滅的方 式收集並乾燥，便得到目標化合物（86毫克、34%)。 1HNMR (300 MHz nMcn a s 灿z, DMS0-d6, δρριη):1·73·ΐ 7 3.0S (3H. s). 3.18-3,0 (2H. m). ^；：；·85'1·96 4秦4.18 (2H, m)，7 〇〇_7 〇5 (ih,冰 7 2〇 7 3 % S), spectrum (ESI)：452 (M+H) · m}; mass 所描述的程序。 以下化合物之製備乃根據如實施例 貫施例2 314746 101 200406411 2-[l-曱基磺醯基螺環[0弓丨哚啉-3, 4，-六氫吡啶]-1’-基]-5-氯 苯并咪唑 ^NMR (300 MHz, DMSO-δ ppm) : 1.72-1.80 (2Η, m), 1·87-1·98 (2H, m) , 3·06 (3H, s) , 3·12-3·28 (2H, m) , 3·96 (2H, s) , 4·08-4·17 (2H, m) , 6.85-7.30 (7H# m) , 11.51 (1H, s); mass spectrum(ESI)：418(M+H) 實施例3 f 8-[3,4-二氫-3-酮基螺環[異喹啉- l(2H)，4’-六氫吡啶]-l’-基]-2 -苯基σ票吟 ^NMR (300 MHz, DMSO-d6f δ ppm) : 1.87(2Η, ά, J=13.8Hz) ,2.15 (2Η# m), 3.62 (4Η# ϊγ«) # 4.20 (2Η, brd, J=12.6Hz)f 7.24 (3Η, m),7.43 (4Η# m) # 8.31 (1Η, t, J=3.9Hz), 8.36 (2H# dd# J=6.9Hz), 8.50 (1H# brs)； mass spectrum (ESI) ： 411(M+H) 實施例4 反式-5 -曱氧羰基酮基螺環[環己烧異苯 %并呋喃l·4-基]-苯并咪唑的製備 (1)製備反式-N42-胺基-5-曱氧羰基·苯基_[3，_酮基螺環 [環己烧-1，1 ’（3 ’H)-異苯并呋喃]曱醯胺 4-叛酸（20毫克、請！毫莫耳）與3,4·二胺基笨曱酸甲 毫克、0.12毫莫耳）之吡啶（1毫升）溶液 曰 卜、J -二曱美 月女基丙基）J -乙基;ς反一—亞胺氫氣化物（Μ毫克、〇 山 耳）。混合物在氮氣氛中，於室溫下攪拌]個小時，·= = = 細。在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水 h 使，反應混合 314746 102 200406411 物再以乙酸乙酯進行萃取。 a古… 、仃卞取有機層以無水硫酸鎂脫水後， ::，中濃縮。所得到的殘餘物以乙酸乙醋-己焼清洗，乾 後便传到目標化合物(3〇·4毫克、95%)。 (2)製備反式 甲乳f火基_2-[3、酮基螺環[環己烷_ 15Γ(3’Η)-異苯并呋喃基]笨并咪唑 反式Ν [2胺基-5-甲氧羰基_苯基酮基螺環[環 己烧-1，1’（3’：《)-異苯并咲喃]冰甲酸胺（27.7冑克、〇請毫 莫耳)之二甲苯(2毫升)溶液中，加入催化量之對-甲苯碏酸 早水合4勿。混合物在回流中加熱3個小時，冷卻至室溫， 之後再於真空中濃縮。殘餘物以製備式薄層層析進行純化 (氣仿：曱醇=20: 1)，便得到目標化合物（2〇毫克、

W (300 MHz, CD3OD, δ ppm) ： i.78.2.55 (8H^ mK 3 ^^ ^ (1H, m), 3.93 (3H，s)m58 (4H, m), 7 85( 1H,如心工杨4 7.6Hz)# 7.93 (1H, dd, J=1.6Hz# 8.6Hz)r 8.27 (1H # ) mass spectrum (ESI) ： 377(M+H) 以下化合物之製備乃根據如實施例4所描述的程序。 實施例5 反式-2-[3-酮基螺環[6_氮雜異苯并呋喃1(3^」、環 己烷]-4，-基]-5-苯基笨并咪唑 ' ^NMR (400 MHz, CDC13, δ pprn) . 1.80-2.02 (2Η, m) 9 z·丄6-2·68 (6H, m), 3·30-3·44 (1H, m), 7·20-7·90 (9H, m), 8·85 (1H d J=4.8Hz), 8.97 (1H, s)； mass spectrum (ESI) ： 396(m+H) 實施例6 製備反式-8- [3 ’ -酮基螺環[環己坑-]，]、（3 ’H)-異笨并 103 314746 200406411 喃]-4’-基]—2 -苯基臂吟 ⑴衣備反式養[4-胺基一2-苯基〜嗜咬卜3，·酮基螺環[環 己烧-1，1，（3，H)-異苯并呋喃]-4-曱醯胺 在〇 C下，方；反式-3、酮基螺環[環己烷 笨并呋喃]-4-羧酸（190毫克、〇.77毫莫耳）及2_苯基 二胺基毫克、〇·7()毫莫耳）之㈣（35毫升）溶液 中加入1.(3-二甲基胺基丙基）·％乙基碳二醯亞胺氫氯化物 (25笔克、〇·13宅莫耳）。混合物在氮氣氛中，於室溫下攪 拌10個小時，之後濃縮。在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水 >谷液之後，該混合物以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水 硫酸鎂脫水以及濃縮。所得到的殘餘物以矽膠管柱層析（氯 仿：曱醇=10: 1)純化，便得到目標化合物（212毫克73%)。 (2)製備反式-8J3’-酮基螺環[環己烷]，丨，（3，⑴-異苯并呋 喃]-4 -基-2-苯基σ票呤 於反式胺基苯基嘧啶卜3，_酮基螺環[環己 少元-1，1 ’（3 Η)-異苯并呋喃卜4-甲醯胺（ι〇〇毫克、〇 %毫莫耳） 之吼咬（3·5笔升）溶液中加入氧氯化鱗（〇 〇27毫升、〇·28毫 莫耳）。混合物在氮氣氛中，於5〇t：下攪拌12個小時。反 應混合物冷部至室溫，然後於真空中濃縮。殘餘物以乙酸 乙酯稀釋，然後混合物接續地以飽和碳酸氫鈉水溶液清 洗，再以釦#的鹽水凊洗，以無水硫酸鎂進行脫水，然後 於真空中派纟侣。所得到的殘餘物以製備性薄層層析進行純 化（氯仞·甲3子】〇 · 1)，便得到目標化合物（8 7毫克、9 ] %)。 ]〇4 314746 200406411 ^NMR (300 MHz, CDC13, δ ppm) (6H, m), 3·25-3·40 (1H, m). J=7.8Hz), 8·40-8·50 (2H, m). 1 : 1.70-1.90 (2H, m), 2.20-2.50 7·40-7·70 (6H, m), 7·89 (1H, d, 9.21 (1H, s); mass spectrum (ESI) :397 (M+H) 以下化合物之製備乃根據如實施例6所描述的程序。 實施例7 順式-8-[3’-酮基螺環[環己烷- l5l，（3，H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-苯基嘌呤 ^NMR (300 MHz, CDC13, δ ppm) :1.80-2.00 (2Η# m) # 2.05-2.45 (6Η# m), 2.95-3.15 (1Η, m) f 7.36 (1H, ά, J=7.8Hz), 7.45-7.65 (4H, m), 7·65,7·80 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=7.5Hz), 8·42,8·55 (2H, m), 9.16 (1H, s)； mass spectrum (ESI) ： 397 (M+H) 實施例8 反式-2-(2-氟苯基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1,1’（3’H)-異苯 并呋喃]-4-基]嘌呤 ^NMR (300 MHz, CDC13, δ ppm) : 1.60-1.90 (2Η, m) , 2.05-2.35 (6H, m), 3·00-3·10 (1H, m), 7·20_7·75 (6H, m), 7·88 (1H, d, J=7.5Hz) f 8.09 (1H, t, J = 6.0Hz) # 9.28 (1H r s ) ; mass spectrum (ESI) ： 415 (M+H) 實施例9 反式-2-[2-(二氟曱氧基）苯基]-8-[3’-酮基螺環[環己烷-l5l’（3’H)-異苯并呋喃>4-基]噤呤 ]〇5 3] 4746 200406411 ^NMR (300 MHz# CDC13# δ ppm) ： 1.40-1.90 (2H# m) t 2.00-2.55 (6H# m), 2·85-3·00 (1H, m), 6·70 (1H, t, J=7.5Hz), 7.20-7.75 (5H# m) t 7.88 (1H# dt J = 7.5Hz)/ 7.97 (1H# d, J=7.5Hz), 8.55-8.70 (1H# m)# 9.25 (1H# s)； mass spectrum (ESI) ： 463(M+H) 實施例1 0 反式-2-(2,6-二氟苯基）-8-[3，-酮基螺環[環己烷-151 ’（3,H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤

bNMR (300 MHz, DMSO-d6, δρρπι) ·· 1·75-1·88 (2H, m), 2·21-3·03 (6Η, m), 3·41-3·52 (1Η, br), 7·25 (2Η, t, J=7.8Hz), 7·50-7.80 (5Η # m) # 7.82 (1Η# ά, J=7.8Ηζ )# 9.18 (1Η, s); mass spectrum (ESI) :433(M+H) 實施例11 反式-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(311)，1，-環己烷]-4’-基]-2-笨基嘌呤 ^NMR (300 MHz# CDC13, δ ppm) ： 1.50-1.90 (2Hr m) # 2.15-2.40 (4H, m), 3·10-3·24 (1H, m), 7·47_7·65 (3H, m), 7.77 (1H, d, J=4.8Hz), 8.35-8.50 (2H, m), 8·85 (1H, d, J = 5.1Hz), 8·95 (1H, s), 9.23 (1H, s) ; mass spectrum (ESI) ： 398 (M+H) 實施例12 反式-2-(3 -敗笨基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并卩夫喃-1(3H)，1、環己烷]-4、基]嘌呤 ^NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.88-2.56 (8Η, m) t 3.38-3.50 (1H, m), 7·28-7·40 (1H, m), 7·50“7·65 (1H, in), 7.87 (1H, d. 106 314746 200406411 8Hz), 8.29 (1Η# d, J = 7.8Hz)/ 9 · 19 (1H, s); mass spectrum J = 4.9Hz), 8·16 (1H, dd, l〇 8.87 (lHr d# J=4.9Hz), 9.15 (1H, s) (ESI) ： 416 (M+H) 實施例1 3 反式-2-(4-氟苯基酮基螺環[6_氮雜異苯并呋喃_ 1(3H)，1 環己烧基]σ票呤 (1)製備反式[心胺基氟苯基嘧啶基卜弘酮基 螺環[6-氮雜異苯并呋喃_ι(3Η)，ι、環己烷]_4，_甲醯胺 方、〇 C下，反式-3 -酮基螺環[6-氮雜異苯并咲喃_ 1(3Η)，1’-環己烷]_4，_羧酸（4·96毫克、2〇〇毫莫耳）與2_(心 氟苯基）-4，，5-二胺基嘧啶（3·7克、18；1毫莫耳）之吡啶 宅升）溶液中加入1-(3-二曱基胺基丙基）_弘乙基碳二醯亞 胺氫氯化物（4.5克、23.5毫莫耳）。混合物在氮氣氛中， 於室溫下攪拌4個小時，再加入水（5〇〇毫升）及乙酸乙酽 (⑽毫升）。所得到的沉殿物利用過濾的方式收集並乾燥·，曰 便得到目標化合物之無色固髀 木 也（3·97克、51%)。濾液以乙 酸乙酿進行萃取’萃取物^水硫酸賴水後進行灌縮 所得到的殘餘物懸浮於乙酸乙§旨，攪拌—陣子t，將H 濾，亚且進一步乾燥以得到目標化合物（313克、M%)。 4臓（4〇〇 MHz, DMS0_d6, δ PPm) : i 85-1 % (2h,化 2 (6H, m), 2·75-2·85《1Η, m) ·3〇 * 6·82 (2H, brs), 7·25 (2H 十 J = 7.2Hz), 7.84 (1H, d, J = 5.2H^) a „ 〇 , 、 ，， , 8·25-8·35 (2H, m) , 8e4〇 s). 8.86 (1H. d. a=5.2Hz). 9.u (1H> sK 9 23 {1H> . ’ * rnass spectrum (ESI) ： 434 (m+H) ]〇7 3]4746 200406411 (2)製備反式-2-(4-氟苯基酮基螺環[6_氮雜異笨并 D夫喃-1 (3H)，1 環己垸]_4，-基]嗓吟 开

於〇°C，反式-N-[4_胺基_2_(4氟苯基）_5_t定基]_3, 基螺環[6-氮雜異苯并咲喃](讯），^環己烷μ，_甲酿胺 (6.89克、15.9耄莫耳）之吡啶（1〇〇毫升）溶液中加入氧氯化 磷（2.3毫升、24.6毫莫耳）。混合物在氮氣氛中，於“π 下攪拌16個小時後’將反應混合物冷卻至室溫，然後於真 空中濃縮。將冰水加入殘餘物中’然後將混合物攪拌二陣 子，再以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂進行脫水，然後 於真空中濃縮。所得到的殘餘物以矽膠管柱層析（Cd⑼， 氯仿：四氫呋喃=4: υ純化，便得到目標化合物之無色固 體（3.0克’ 45%)(在此是指第13號化合物）。 ^NMR (400 MHz, CDC13, δ ppm) ： 1.44-2.58 (8Η, m) # 3.3〇.3.5〇 (1H, m), 7.19 (2H, t, J=8.8Hz), 7.80 (1H, d, J=4.8H2), 8.46 (2H dd，J=5.6HZ，8·8ΗΖ)· 8·88 (1H, d，十4·8Ηζ). 8 % (a, (1H, s); mass spectrum (ESI) : 416 (M+H) (3)製備第13號化合物之結晶（類型·a) 將四氫呋喃(1·5修入由上述過程(2)中所製備的化 :物(5.0克)中。混合物在回流下加熱溶解，然後濃縮直到 溶劑的體積達5,j 3G €升。溶液冷卻至室溫，藉由過滤收卑 攪拌時形成之沉殿物，而得f 13號化合物之無色結晶物 (類型-A、4.1克）。 熔點為 285。(：至 288。(：（Yanagimoto Seisakush〇、Mp_s3)。 314746 108 200406411 粉末X-光繞射 2Θ 強度（cps). 8.0 242 11.1 342 11.5 273 12.6 397 14.9 1497 16.0 808 16.2 728 17.7 1435 18.2 430 18.5 208 19.9 482 22.3 1103 22.6 1187 22.9 802 23.6 365 25.2 837 25.7 223 27.5 1585 27.9 178 28.2 202 28.7 362 29.6 165 30.2 538 33.8 163 34.1 185 35.5 153 36.6 135 41.5 147 41.6 153 45.3 178 上述的粉末X-光繞射數據，是利用自動化X-光儀器設備 RINT-Ultima + system(2kW)(Rigaku 國際有限公司）測得。分 析的過程如下所示： X光來源：銅 管電壓/管電流：40kV/30毫安培 單一色講儀：自動色譜儀 測角器：廣角測角器 109 314746 200406411

掃描步驟：0·02度 掃描速度：2.00度/分鐘 分歧狭縫· 1度 散射狹縫：1度 接收狭縫：0.15毫米 測定溫度·· 5°c至40°C H (4)製備第13號化合物之結晶（類型 上述過程（3)中所製備的結晶物（類型4、4·6克）加入 四氫吡喃（1 · 5升）’混合物在回流下加熱溶解。然後將該溶 液冷卻至o°c，然後加入順丁稀二酸（1·33克）之乙醇（ι〇毫 升）溶液。溶劑在真空中濃縮之後，殘餘物以乙酸乙酯清 洗，以得到第1 3號化合物之順丁稀二酸鹽（6 〇克）。 將順丁稀二酸鹽（6.0克）懸浮於水中（3 〇〇毫升），然後 將懸浮液在室溫下用力攪拌9小時。所得到的沉澱物利4用 、過滤法收集，得到第13號化合物之無色結晶物（類型+、 (4 克）。 少合點為 246。(：至 252°C (Yanagimoto Seisakusho、MP-S3)。 ]]〇 314746 200406411 粉末X-光繞射 2Θ 強度<cps) 9.5 447 10.8 1197 13.8 243 14.1 438 14.4 413 15.0 1408 16.0 457 16.1 528 16.9 795 17.2 1550 17.7 285 19.4 332 19.7 403 20.2 755 22.4 367 22.6 473 23.1 613 23.2 520 24.9 245 26.1 2600 26.5 695 27.1 527 27.8 657 28.3 488 28.8 457 29.8 438 30.3 350 31.7 250 32.0 333 48.8 277 上述的X-光繞射數據，是利用與實施例1 3(3)相同的條件 進行測定而得，除了管電流改為為40毫安培。 (5)製備第13號化合物之結晶（類型-C) 將上述過程（3)中所製備的結晶物（類型-A、680毫克） in 314746 200406411 懸浮於水中（3 5毫升）。懸浮液在回流下加熱攪拌1 5小時， 所得到的沉澱物以過濾法收集，得到第1 3號化合物之無色 結晶物（類型-C、650毫克）。 熔點為 267〇C 至 270〇C (Mettler hot stage FP82) ° 粉末X-光繞射

2Θ 強度（cps) 9.7 652 11.6 328 12.6 375 13.3 907 14.2 638 15.5 692 15.9 787 18.3 3808 18.7 1475 18.9 798 19.5 337 19.8 927 20.2 1453 21.2 705 23.9 733 24.7 4958 25.3 400 25.6 1140 25.9 538 26.6 390 27.1 668 27.3 375 28.3 2590 28.7 2395 29.9 805 31.4 927 32.2 363 34.0 393 41.1 378 43.7 330 上述的X-光繞射數據，是利用與實施例]3 (3 )相同的條件 ]]2 314746 200406411 進行測定。 (6)製備第1 3 f卢彳卜人仏 观化合物之結晶（類型-C) (方法（5)的替代方法） (6 -1)於 0 〇C 下 、 ’將丙醇（20毫升）及1N的氫氧化鉀水溶 液（2 · 6愛；升）相繼4 Η目、、、k加入弟13號化合物（1 ·〇克）中，之後在相 同的溫度下塘姓1、 免什W分鐘。在將〇·15Ν的鹽酸（20毫升）滴加 至反應溶液之徭，&〜 。 设所侍到的沉澱物以過濾法收集，然後乾 燥得到無色固體（74〇毫克）。 (j 2)將上述所侍到的固體（3川毫克）懸浮於^的鹽酸（1〇 毛升）中’之後在室溫下攪拌該懸浮液i 2小時。所得到的 沉激物以過濃法收隹 〜^ 〜 木’传到弟13號化合物之無色結晶物 (類型-C、290毫克）。 以下化合物之製備乃根據如實施例6所描述的程序。 實施例1 4 反式-2-(2-氟笨基）{[3_酮基螺環[4_氮雜異苯并咲喃· 1(3H)，1，-環己烷]_4，_基]嘌呤 ^NMR (300 MHz, CDC13 x ^ 〇 ppm) ： 1.60^1.90 (2H, m), 2.1〇.2 5〇 (6H, m)# 2.97-3.10 (1H η nn n i 、 • m)， 7·20-7·45 (6H, m), 7.45-7·63 (2H π〇, 7·93 (1H, ά, J=7.8H2l a ίο ‘ ’ 8.12 (1H, t, J=7.8Hz)# 8.92 (1H, d J-4.5HZ), 9.28 (1H, s)； mass spectrum (ESI) ： 416 (M+H) 實施例1 5 反式-2-(2,心二乱苯基）·8·[弘酮基螺環[4-氮雜異苯并呋喃 1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤 、 hi歷（3〇〇 賺，CDCl3, δ p⑽：m6〇 (8K, m). 3.m〇 314746 113 200406411 (1H, m), 6·84-7·14 (2H, m)r 7·78 (1H, d, J=4.8Hz), 8·ι7 (1H dd, J=8.4Hz# J=14.8Hz)# 8.87 (1H, d# J=4.8Hz), 8.94 (lH^ 9·20 (1H, s)； mass spectrum (ESI) ： 434 (M+H) 實施例1 6 反式-2-(4-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[5-氮雜異笨并呋喃_ 1(3H)，1’-環己烷]-4，-基]嘌呤、

1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, δρρπι) : 1·80-2·60 (8H, m), 2·96-3 48 (1Η, m), 7·22-7·42 (2Η, m), 7·81 (1Η, d, J=4.2Hz)· 8·38、8 Μ (2H# m), 8.84 (1H, d, J=4.2Hz), 9.07(2H# s) # 9.10 (2Hr ^ j · mass spectrum (ESI) ： 416 (M+H) 實施例1 7 反式-2-(2,5-二氟苯基:M-[3-酮基螺環[6-氮雜異笨并卩夫喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤的製備 (1) 以實施例1 3相同的方式，利用反式-3 -酮基螺環[6-氮 雜異苯并呋喃-1(3H)，1’_環己烷]-4、羧酸（24.0克、97.1毫 |莫耳）及2-(2,5-二氟苯基）-4,5-二胺基嘧啶（19.4克、87毫 莫耳）便可以得到目標化合物之無色固體（11.3克，30%)(在 此是指第1 7號化合物）。 iHNMRUOOMHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.83-2.02 (8H, m), 3.38-3.49 (1H, br), 7.31-7.48 (2H# m) , 7.78^7.92 (2H, m) . 8.88 (1H, d, J=4.9Hz), 9.19 (2H, s); mass spectrum (ESI) ： 434 (M+H) (2) 製備第17號化合物之結晶（類型-A) 將乙醇（3 90毫升）加入上述過程（])中所製備的第1 7號 化合物（3.9克）。混合物在回流下加熱溶解，然後濃縮直到 1]4 314740 200406411 溶劑的體積達到120毫升。溶液冷卻至室溫，然後攪拌12 個小時。所得到的沉澱物以過濾的方式收集，即為第17 號化合物之無色結晶物（類型-A、3 · 6克）。 熔點為 265〇C 至 270〇C (Mettler hot stage FP82)。 Π5 14^46 200406411

粉末X-光繞射 2Θ 強度（cps) 9.1 387 14.3 448 15.2 155 16.6 1155 17.2 263 18.0 1147 18.3 315 18.8 933 19.1 1002 19.3 1582 19.7 628 21.0 287 21.8 583 22.3 303 22.9 997 23.7 407 24.2 428 24.6 518 24.8 802 25.3 368 26.0 270 27.7 278 28.4 365 29.1 245 29.6 243 31.0 393 33.3 235 33.7 175 36.7 192 38.2 162 上述的粉末X-光繞射數據，是利用與實施例1 3(3)相同的 條件進行測定。 (3)製備第17號化合物之結晶（類型-B) 116 314746 200406411 於0°C下2-丙醇（10毫升）及IN的氫氧化鉀水溶液（1.2 毫升）相繼地加入第17號化合物（500毫克）中，之後攪拌30 分鐘。將0.1 5N的鹽酸（10毫升）滴加至反應溶液之後，再 進一步攪拌3 0分鐘。所得到的沉澱物以過濾法收集，得到 第17號化合物之無色結晶物（類型-B、390毫克）。 熔點為 223〇C 至 227〇C (Mettler hot stage FP82) ° 粉末x_光繞射 2Θ 強度（cps) 10.2 103 11.5 292 12.6 708 13.3 105 14.8 202 15.5 153 16.4 137 16.9 110 18.2 212 18.9 92 19.0 122 19.3 82 19.4 80 20.1 247 20.2 213 21.5 113 23.3 282 25.3 57 25.9 368 26.3 75 26.9 102 27.2 203 27.6 338 27.9 83 28.1 68 30.4 70 31.6 55 32.0 70 33.2 58 117 314746 200406411 上述的粉末X-光繞射數據，是利用與實施例13(3)相同的 條件進行測定。 以下化合物之製備乃根據如實施例6所描述的程序。 實施例1 8 反式-2-(5-氯-2-氟苯基酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃 -1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤

^NMR (300 MHz, CDC13, δ ppm) : 1.70-1.95 (2Η, m) , 2.20-2.60 (6H, m) # 3.20-3.40 (1H, m) # 7-10-7.30 (1H# m) , 7.40-7.55 (1H, m), 7·78 (1H, d, J=5.1Hz), 8·10_8·25 (1H, m), 8·87 (1H, d, J=5.1Hz)# 8.93 (1H# s) , 9.2 7 (1H# s)； mass spectrum (ESI) ： 450 (M+H) 實施例1 9 反式- 8-[5-氟-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)51’-環 己烷]-4、基）-2-苯基嘌呤 ^NMR (300 MHz# DMSO-d6, δ ppm) : 1.90-2.06 (2Η, m), 2.10-2.28 (4H, π〇, 2·29-2·45 (2H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 7.42-7.56 (3H, m), 7·70 (1H, d, J=3.3Hz), 8.44 (2H, dd, J=7.8Hz, J = 1.8Hz), 8.82 (1H# s)# 9.12 (1H, s)； mass spectrum (ESI) ： 416 (M+H) 實施例20 反式- 氟-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃環 己烷]-4’-基）-2-(2-氟苯基）嘌呤 ]18 314740 200406411 ^NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.90-2.70 (8H, m), 3.08-3.60 (1H, m) , 7.24-7.42 (2H# m) , 7.42-7.60 (1H, m) , 7.69 (1H, s), 8.00-8.14 (1H, m) , 8.80 (1H, s), 9.13 (1H, s) ； mass spectrum (ESI) : 434 (M+H) 實施例2 1 反式-2-(2, 4-二氟苯基）-8-[5-氟-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并 呋喃-1(3H)51’-環己烷]-4、基]嘌呤 ^NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.90-2.06 (2Η, m), 2.06-2.60 (6H, m), 3.16-3.50 (1H, m), 7·14·7·30 (1H, m), 7·30-7·42 (1H, m), 7·69 (1H, s), 8·02-8·18 (1H, m), 8.79 (1H, s), 9.12 (1H, s)； mass spectrum (ESI) ： 459 (M+H) 實施例22 反式-2-氯-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，1’（3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤 ^NMR (300 MHz, DMSO-d6/ δ ppm) : 1.73-1.82 (2Η, m) # 1.96-2.20 (4H, m), 2·23-2·35 (2H, m), 3·14-3.32 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m) , 7.76-7.87 (3H, m) , 8.82 (1H# s); mass spectrum (ESI) : 355, 357 (M+H) 實施例23 製備反式-2-(6-氟吡啶-2-基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，1’（3’《〇-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤 (])製備反式-2-氯酮基螺環[環己烷異苯 并呋喃卜4-基]-7-(2-三曱基曱矽烷基乙氧基曱基）嘌呤 於反式-2-氯-8-[3、酮基螺環[環己烷H)-異苯 ]]9 314746 200406411 并呋喃〜基]嗓呤（205毫克、〇·49毫莫耳）之二甲基甲醯 胺（5毫升）之溶液中加入三曱基曱矽烷基）乙氧基曱Z ，匕物（0.12笔升、0.59耄莫耳）及60。/。的氫化鈉（3〇毫克、 〇·75 Φ莫耳）。混合物在5〇t下攪拌3天，冷卻至室溫， 然後以乙酸乙酯和水稀釋。有機層相繼地以水與飽和鹽水 清洗，以無水硫酸鈉脫水後，於真空中濃縮。所得到的殘 餘物以矽膠管柱進行純化（C-300、己烷：乙酸乙酯=3 ·· 2) 以得到目標化合物（II5毫克、41%)。 ()‘備反式-2 - (6 -氟D比咬-2 -基）-8 - [ 3 ’ -酮基螺環[環己烧_ 1，1 (S’!·!)-異苯并卩夫喃]_4_基]嘌呤 方、反式—2—氯°訌[3、氧螺環[環己烷-1，1，（3，H)-異苯并 夫南]肛基]-7-(2-二甲基矽烷基乙氧基甲基）嘌呤〇⑼毫 克、〇·21毫莫耳）於曱笨（2毫升）之溶液中加入^氟·^三甲 基-曱錫烷基吡啶（80毫克、0.21毫莫耳）以及n，-雙（二笨 基膦基）二茂鐵]鈀（11)二氯化物（17毫克、0.02毫莫耳）。混 合物在氮氣氛中，於12(^下回流攪拌15小時，待反應溶 液~部至至溫後，以乙酸乙酯和水稀釋。有機層相繼地以 水和飽和鹽水清洗，以無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。 所得到的殘餘物以矽膠管柱進行純化（c_3〇〇、己烷：乙酸 乙S曰：> · 2)以知到目標化合物（6 7毫克、5 9 %)。 314746 120 200406411 ^NMR (300 MHz, CDC13, δ ppm) ： 1.67-1.95 (2H, m) , 2.15-2.36 (6H, m), 3·40-3·52 (1H, m), 7·03-7·11 (1H, m), 7·42-7·63 (3H, m) # 7·87 (1H, d, J=7.5Hz) , 8·04 (1H, q, J=7 · 7Hz) , 8 · 56 (1H, d, J=7.7Hz) # 9.23 (1H# s), 12· 4 (1H, brs) ； mass spectrum (ESI)： 416 (M+H) 以下化合物之製備乃根據如實施例 23所描述的程 序。 實施例24 反式-2-(2-呋喃基）-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，1’（3’H)-異苯 并呋喃]-4-基]嘌呤 XHNMR (300 MHz, CDC13 #δ ppm) : 1.73-1.85 (2Η, m) # 2.25-2.47 ( 6H, m) , 3.40-3.48 (1H, m) , 6.64-6.66 (1H, m) , 7 ·35 (1H, d, J=3.5Hz), 7·43-7·55 (2H, m) , 7.60-7.68 (2H, m) , 7-89 (1H# d, J=7.6Hz) # 9.16 (1H, s), 11.17 (1H, s); mass spectrum (ESI) ： 387 (M+H) 實施例2 5 反式-2-(卩引卩朵-5-基）-8-[3-嗣基螺壞[6-氣雜異笨弁咲喃_ 1(3H)，1，-環己烷]-4、基]嘌呤 ^NMR (300 MHz, CDC13, δ ppm) : 1.70-1 · 82 (2H, m) , 2.05-2.35 (6H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 6.66 (1H# d, J=2.5Hz)# 7.26-7.32 (1H, m), 7.55 (1H, d# J=8.5Hz)# 7.79 (1H, d# J=5.0Hz)# 8.24 (1H, d, J = 8.5Hz)# 8-69 (1H# s)# 8.85 (1H, d, J=5.0Hz), 9.00 (1H, s) # 9.17 (1H# s)； mass spectrum (ESI) ： 437 (M+H) 貫施例2 6 製備反式- 6-(4-氟苯基酮基螺環[環己烷 異笨并呋喃l·心基]咪唑[4 J-b]〇比啶 121 314746 200406411 (1) 製備2-胺基-5 _(4_氟苯基）-3-硝基吡啶 將2-胺基_5_溴硝基吡啶（2.2克、10.1毫莫耳）於二 甲氧基乙烷（20毫升）之懸浮液中加入4-氟苯基硼酸（4.83 克、13.1毫莫耳）、肆（三苯基膦）鈀（5 80毫克、〇.50毫莫耳） 及2N碳酸鈉水溶液（丨〇毫升）。混合物在氮氣氛中，於8 〇 t下攪拌9小時。待反應混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙 _稀釋得到沈殿物，藉由過滤收集該沈厥物，並以乙酸乙 H _清洗，然後乾燥得到目標化合物（1·76克、76%)。 (2) 製備2,3_二胺基-5-(4-氟苯基）口比啶 將2-胺基-5-(4-氟苯基）-3-石肖基D比咬（200毫克、0.86 毫莫耳）懸浮於曱醇（5毫升）、乙酸乙酯（5毫升）、·四氫|]夫喃 (5毫升）及三乙基胺（2毫升）之混合物中。在加入10%鈀碳 (1〇〇毫克）之後，混合物在氫氣氛中於室溫下攪拌i.5個小 時。反應混合物經過濾，再將濾液於真空中濃縮。所得到 的殘餘物以石夕膠管柱進行純化（C - 3 0 〇、氯仿：曱醇==5 0 : 1) |以得到目標化合物的白色固體（76毫克、44%)。 (3) 製備反式-N-[2-胺基_5-(4-氟苯基）_ 3-吡啶；μ3，-酮基螺 環[%己:ί元-1，1 -(〇 Η)-異苯并咲喃]-4 -碳二亞胺 於2,3-二胺基‘5-(4-氟苯基）吼啶（76毫克、〇·37毫莫耳） 與反式-3 ’ -酮基螺環[環己烧-1，1，（3，η) -異苯并卩夫喃]―心緩 酸（92毫克、0.37毫莫耳）於吡啶u毫升）之溶液中加入】_ (>一曱基胺基丙基）-3 -乙基碳二酿亞胺氫氯化物（μ毫 克、0 ·4 5毫莫耳）。混合物在氮氣氛中，於室溫下攪拌2 8 個小時’再於真空中濃縮。在加入餘和破酸氫鋼水溶液至 122 314746 200406411 歹戈餘物之後’混合物以乙酸 •日卞取。有機層以無水硫酸 鎂進行脫水，然後於真空中、、曲 〃 展、、伯。所得到的殘餘物再進一 步以乙酸乙酯清洗，乾烽尨总 粍秌後便得到目標化合物（132毫克， 82%) 〇 (4)製備反式-6-(4-氟1其、。r (氣本基）-2-[3，_酮基螺環[ MWH)·異苯并卩夫喃]_4_基]咪唾[4,5_b]D比咬 於反式胺基_5_(4_氟苯基）_3_吼。定基]_3，_嗣 環[環己烷-1，1，（3，HV显1杜π± μ

)本开呋喃;Μ-羧醯胺（130毫克、〇 3Q 毫莫耳）於吡啶（4毫升）之、、裳、'房& 卜 一 毛开）之，合液中加入氧氯化磷（〇·15毫 升、1 · 5宅莫耳）。混合物在5 〇 Op 73 u L下攪拌丨6個小時。反廡 混合物冷卻至室溫，然後於直 〜 〆、 γ /辰細。將氨水加入殘餘 物中’然後混合物以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎮進行 脫水，然後於真空中濃縮。所得到的殘餘物以製備性薄層 層析進行純化（氯仿··曱醇Μ0 Τ好ιυ · 1),便侍到目標化合物 毫克、32°/〇)。 ^NMR (3〇〇 MHz, CDC13, δ ppm) ： 1.75-2.09 (2Η 2 2〇 9 (6Η, m), 3.63 (1Η, brs), 7.秦7.69 (7η,叱 7 88 ⑽，^ W 屬），8·29 (1Η, brs), 8.53 (1Η,㈣，ΐ32ΐ36 (ιη，叫 mass spectrum (ESI) ： 414 (H+H) 實施例2 7 反。式j(2_氟笨基）-2-[3·酮基螺環[6·氮雜異笨并呋喃-1(jH)，]、環己烷]-4’·基]咪唑[4,54^比啶 ⑴利用與實施例]3相同的方法，使用反式基螺環[環 己烷-^’。，:^-異苯并呋喃卜扣羧酸^^克〜”毫莫耳 314746 123 200406411 及2,3-二胺基-6-(2-氟苯基）吼啶（1〇·8克、53毫莫耳），便 可以得到目標化合物之無色固體（7 4克，34%)(在此是指第 27號化合物）。 δ ppm) ： n -(2H, m), 7·61 J-4.8HZ)f 8.0

2HNHR {400 MHz, DMS0-d6# (1H, m), 7·20-7·50 (2H

(2H, m) , 7·85 (1H, d, J: d, J=4.8Hz), 9.21 (1H | (2)製備第27號化合物之結晶（類型_A) 將乙I乙g曰（2 · 〇公升）加入上述過程（丨）中所製備的第 1 7唬化合物（6·1克）。混合物在回流下加熱溶解，然後濃 縮直到溶劑的體積減少為3〇毫升。溶液冷卻至室溫，麸後 激烈地攪拌。所得到的沉澱物以過濾的方式收集，即：第 2 7就化合物之無色結晶物（類型-A、5 · 7克）。 、 為 242 C 至 244。(：（BUCHI Melting P〇int b_545)。 314746 124 200406411 粉末X-光繞射 2Θ 強度（cps) 8.0 1092 12.1 390 12.3 328 13.9 1273 15.2 312 15.4 320 16.2 937 17.4 537 18.3 177 19.4 303 20.2 288 20.3 355 20.9 760 21.3 580 21.8 690 22.5 167 23.4 193 24.4 552 25.3 258 25.9 165 26.0 167 26.5 458 26.6 527 27.0 472 27.9 222 28.1 217 28.9 168 29.1 190 29.3 215 29.6 213 上述的粉末X-光繞射數據是利用與實施例1 3 (3 )相同的條 件進行測定。 (3)製備第27號化合物之結晶（類型-B) 將上述過程中所製備的第27號化合物之結晶物（類型 125 314746 200406411 - A、2 0毫克）懸浮於水中（2毫升）。懸浮液在回流下加熱攪 拌1 2個小時，然後所得到的沉澱物利用過濾法收集，得到 第27號化合物之無色結晶物（類型-B、19毫克）。 熔點為 255°C 至 256°C (BUCHI Melting Point Β·545)。

12(3 314746 200406411 粉末X-光繞射 2Θ 強度（cps) 8.2 255 9.7 767 11.5 1162 12.8 358 13.2 323 14.4 250 14.9 330 15.3 797 16.5 490 18,1 2052 19.5 1180 20.0 1012 21.0 1552 23.1 475 23.4 652 24.4 2197 25.1 357 25.3 262 25.9 770 27.2 553 27.6 810 28.0 773 28.2 920 28.6 250 29.0 525 30.4 318 32.9 243 34.9 252 37.0 255 44.5 247 上述的粉末X-光繞射數據是利用與實施例1 3 (3 )相同的條 件進行測定。 以下化合物之製備乃根據如實施例26所描述的程 127 314746 200406411 序。 實施例28 反式- 6-(2-氟苯基）-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]咪唑[4,5-c]口比啶 ^NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 1.70-2.70 (8Hr m) # 2.70-3.60 (1H, in), 7.20-7.48 (3H, m), 7·48-8·12 (2H, m), 7·85 (2H, d, J = 4.8Hz), 8.86 (1H, d, J=4.8Hz), 9.00 (1H, s), 9.16 (1H, s);

mass spectrum (ESI) ： 415 (M+H) 實施例29 反式-2-[3、酮基螺環[環己烷-1，1’（3’H)-異苯并呋喃]-4-基]-5-苯基咪唑[4,5-bp比畊 ^NMR (400 MHz, CDC13, δ ppm) ： 1.70-2.70 (8Η, m) , 3.22-3.60 (1H, m), 7.20-8.20 (9H, m), 8.70-9.00 (1H, m)； mass spectrum (ESI) : 397 (M+H) 實施例3 0 $反式-2-[3’-酮基螺環[環己烷異苯并呋喃]-4-基]-6-苯基咪唑[4,5-b]嗒畊 ^NMR (400 MHz, DMSO-d“ δ ppm) ： 1.70-1.90 (2Η# m) , 2.00-2.80 (6Η, m), 3.20-3.40 (1Η, m) t 7.40-8.00 (7H# m) , 8.10-8.40 (3H# m) ； mass spectrum (ESI) ： 397 (M+H) 實施例3 1 反式-2-(2-氟笨氧基）-8-[3酮基螺環[環己烷-1,1 ’（3’H)-異 苯并呋喃]-4-基]嘌呤 128 3)4746 200406411 ^NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) ： 1.73-1.87 (2H, m) t 2.04-2.25 (4H, m), 2·29-2·41 (2H, m), 3·25-3·50 (1H, m), 7·24-7·45 (4H, m), 7·59 (1H, d, J=7.6Hz), 7·64-7·80 (2H, m), 7·83 (1H, d, J=7.6Hz), 8.85 (1H, s), 13.28 (1H, brs)； mass spectrum (ESI) :431 (M+H) 實施例3 2 反式-2-(2,6-二氟苯氧基）-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤 hNMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) ·· 1·72-1·84 (2Η, m), 2.03-2.25 (4H, m), 2·31-2·41 (2H, m), 3·23-3·49 (1H, m), 7·26-7·44 (3H, m), 7.59 (1H, d, J=7e3Hz)# 7.65-7.80 (2H# m), 7.83 (1H# d, J=7.3Hz), 8.87 (1H, s), 13.38 (1H, brs)； mass spectrum (ESI) :449 (M+H) 實施例33 反式-2-嗎啉基- 8-[3、酮基螺環[環己烷-1，1’（3Ή)-異苯并 呋喃]-心基]嘌呤 XHNMR (300 MHz, DMSO-d6# δ ppm) ： 1.72-1.86 (2Η, m), 2.05-2.23 (4H, m), 2·24-2·38 (2H, m), 3·21-3·42 (1H, m), 3.65-3.74 (8H, m), 7.57-7.68 (2H, m)t Ί.13 (1H, d, J=7.7Hz)# 7.84 (1H, d, J = 7.7Hz)# 8.67 (1H, s), 12.72 (1H, brs); mass spectrum (ESI) :406 (M+H) 實施例3 4 反式-2-(N-甲基苯胺基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷- M’（3’H)- 異苯并呋喃卜4-基]嘌呤 ]29 3]4746 200406411 ^NMR (300 MHz, DMSO-d6/ δ ppm) : 1·71-1·87 (2H, m), 2.02-2.22 (4H, m), 2·23-2·38 (2H, m), 3·20-3·41 (1H, m), 3·51 (3H, s), 7.14-7.23 (1H, m)# 7·33-7·44 (4H, m), 7·60 (1H, t, J=7·4Hz), 7.66 (1H, d, J=7,4Hz), 7.74 (1H, t, J=7.4Hz), 7.84 (1H, d, J=7.4Hz), 8.66 (1H, s), 12.81 (1H, brs)； mass spectrum (ESI) :426 (M+H) 實施例3 5 反式-2-(4-氟苯基）-8-[7-羥基-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 f喃-1(3H)，1，-環己烷]-4’-基]嘌呤 1HNMR(400MHz/ CD3〇D, 6ppm):2.22-2.50(2H, m) f 2.50-2.80(6Hr m) # 3·42-3·70(1Η, m), 6·62(1Η, d, J=6.8Hz), 7·12-7·30(2Η, m), 7·51(1Η, d, J=6.8Hz), 8·40-8·58(2Η, m), 8·98(1Η, s); mass spectrum(ESI):432(M+H) 實施例3 6 反式-2-(4-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤6-氧化物

^NMRi 400MHz, DMSO-d6, δρρπι) : 1 · 80-2.02 ( 2H, m) , 2 · 02 -2 · 28 ( 4H, m), 2·28-2·62(2Η, m), 3·02-3.60(1H, m) , 7.32(2H, t, J=8.8Hz), 7·82(1Η, d, J = 6.8Hz), 8.32(2H# d, J = 6.8Hz), 8.42-8·54(2H, m), 8·84(1Η, s) # 9.08(1H, s), 9.18(1H# s) ； mass spectrum(ESI)：432(M+H) 實施例37 反式-2-(心氟-2-羥基苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃-1(3H)，1、環己烷]-4、基]嘌呤 130 314746 200406411 1HNMR(400MHz, CD3〇D, 6ppm):1.94-2.10(2H# m) , 2.22-2.58(6H# m), 3·42-3·58(1Η, m) , 6·62-6·78(2H, m) , 7.82-7·90(1H, m), 8.50-8.62(lH/ m)# 8.83(1H, d, J=4.8Hz), 9.04(1H, s), 9·09(1Η, s)； mass spectrum(ESI):432(M+H) 實施例3 8 反式-2-(4-氟苯基）-6-羥基-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤 1HNMR(400MHz, CDaOD, δρρπι) : 1.94-2.10 (2H# m) , 2.22-2.46 ( 6Hr m), 3·22-3·40(1Η, m) , 7·29(2Η, t, J = 8.4Hz), 7·85(1Η, d, J = 4.4Hz), 8.08-8.18(2H, m) , 8.83(1H, d, J=4.4Hz), 9.18(1H, s) ; mass spectrum(ESI)：432(M+H) 實施例3 9 反式-2-(4-羥苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3Η)5Γ-環己烷]-4、基]嘌呤 1HNMR(400MHz, CD3OD# δρριη) ： 1.94 - 2.10 ( 2H, m) # 2.26-2.58 ( 6H, m), 3.52-3.62(1H, m)# 7·14(2H, d, J=8·8Hz), 7.88(1H, d, J=5·2Hz), 8.35(2H, d# J=8.8Hz), 8.85(1H, d, J=5.2Hz), 9.05(1H, s), 9.13( 1H# s ) ； mass spectrunn(ESI) : 414 (M+H) 實施例4 0 反式-2-(4-氟-3-羥苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃 環己烷]-4’-基]嘌呤 ]3] 314746 200406411 ^NMRC 400MHz # DMSO-d6, δρρπι) : 1.80-2.70 ( 8H, m) , 3 · 00-3 · 54( 1H, m), 7.23(1H, d, J=7.6Hz), 7.80-8·00(2H, m) , 8.07(1H, d, J=7.6Hz), 8.86(1H, d, J=5.2Hz), 9.06(1H, s), 9.16(1H, s); mass spectrum(ESI):432(M+H) 實施例4 1 順式-2-(4-氟苯基）-8-[4’-說基- 基螺壞[6-氮雜異苯弁 呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤

1HNMR(400MHz# CD3〇D# δρρπι) : 1.94 - 3.42 ( 8H, m) # 7.10-7.26 ( 2H# m) t 7.80-7·98(1Η, m), 8·20-8·40(2Η, m), 8·80-8·96(1Η, m), 9·01(1Η, s), 9.09(1H# s); mass spectrum(ESI):432(M+H) 參考例1 製備2-苯基-4,5-二胺基嘧啶 2-苯基-4-氯-5-硝基-6-胺基嘧啶（367毫克、1.46毫莫 耳）乃根據描述於 Journal of Chemical Society(C)，1408- 14 12(1 969)之方法製備，將其懸浮於曱醇（3毫升）、乙酸乙 |酯（2毫升）及三乙基胺（0.21毫升）之混合物中。在加入10% 的鈀-碳（40毫克）之後，混合物在氫氣氛中，於室溫下攪拌 2個小時，然後進行過濾。將濾液於真空中濃縮。所得到 的殘餘物以矽膠管柱進行純化（C-3 00、氯仿：曱醇=50 : 1) 以得到目標化合物的褐色固體（175毫克、64%)。 XHNMR (300 MHz, CDC13, δ ppm) : 7 · 35-7.47 (3Η, m) , 7.97 (1Η, s), 8.20-8.27 (1H, m)； mass spectrum (ESI) ： 187 (M+H) 參考例2 製備2-苯基二胺基嘧啶 132 334746 200406411 於苯基-5·硝基嘧啶（5〇·1克、25〇毫莫耳）（其係根據 4田述於】〇\11*11&1〇£八111614。311(1；11611^。&18〇(^61；7，78，1434- 143 7(1 95 6)之方法製備）之二甲基亞楓（1公升）之溶液中加 入三曱基銨碘聯胺（106克）與第三丁氧化鉀（6 1.5克）。混合 物在室溫下攪拌2.5個小時，然後加入in的鹽酸。所得到 的沉藏物以過濾法收集，得到一種化合物，將此化合物溶 解於曱醇（700毫升）。在加入1〇%的鈀碳（8克）至溶液之 後，混合物在氫氣氛中，於室溫下攪拌隔夜。反應混合物 經過渡’再將濾液於真空中濃縮，得到目標化合物之褐色 固體（25·9 克、86%)。 參考例3 製備2-苯基-4,5-二胺基嘧啶 將氯化鋅（136毫克）、第三丁氧化鉀（5〇5毫克）及〇_ 甲基羥基胺單鹽酸鹽（125毫克）相繼地加至2_苯基硝基 嘧啶（201毫克、loo毫莫耳）（其乃依據J〇m.nal〇f八動士⑽

Chemical Society，78，1434-1 43 7(1 956)所述之方法製備） 之二曱基亞楓（5毫升）之溶液中。混合物在室溫下攪拌4〇 分鐘，加入飽和的氯化銨水溶液，再以乙酸乙酯進行萃取。 有機層以5%碳酸氫鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉脫水後， 於真空中濃縮。所得到的殘餘物溶解於曱醇中（8毫升），再 加入10%的鈀碳（50毫克）。混合物在氫氣氛中，於室溫下 攪拌1小時，然後進行過濾。濾液於真空中濃縮，得到目 標化合物之褐色固體（]48毫克、8〇%)。 參考例4 314746 ]33 200406411 衣備2,3-二胺基氟苯基）吼啶 (1) ‘備6 -胺基-2 -溴-5 -石肖基D比咬 ”在商業气可購得的2,6二氯·5_石肖基口比。定（2〇 〇克、⑴ 毛吴耳）之乙酵（300毫升）溶液中加入氨水⑽毫升），混人 ::室溫下擾掉1〇小時。所得到的沉殿物經過遽後，二 醇> …於真空中乾燥以得到6_胺基々'氯〜肖胸 03.8克、83%卜將此得到的化合物懸浮於3_淳化氣 醋酸溶液中⑴〇毫升）。懸浮液在i㈣下_26小日^ ^部至室溫後於真空中濃縮。所得到的殘餘物以乙酸乙酉旨 卒取。有機層以飽和的碳酸氣納水溶液及飽和鹽水清洗， 以無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。所得到的殘餘物自 乙酸乙S旨進行再結晶，以得到目標化合物（i 4 _ 9 3 i、8 6 % >。 U)製備2,3-二胺基-6-(2-氟苯基）吼咬 於6-胺基-2-溴_5_硝基吡啶（2 〇克、9 2黑莫耳）及2 氣笨基漠酸(2·57克、18毫莫耳)之二甲氧乙二毫升二 ^中加入2M碳酸納水溶液（18毫升）及肆（三苯基鱗）絶 WU06毫克、0.092毫莫耳）。混合物在氮氣氛、 祝拌16小時。往反應混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙黯進 行萃取。有機層以飽和的鹽水清洗’利用無水硫酸鎮脫水 後，於真空中濃縮。所得到的殘餘物溶解於乙酸乙酿（3〇 毫升)及曱醇(30毫升)的混合溶液中。在該溶液中加入】二 的鈀碳（200毫克）之後，混合物在氫氣氛中，於室溫下攪掉° 14個小時。在利用過濾法移除鈀催化劑之免 1欠丹將濾液於 真空中濃縮。所得到的殘餘物以矽膠管柱進行純化（氯仿· 314746 134 200406411 曱醇- 3 0 · 1)以付到目標化合物的紅褐色油狀物（1 · § 7克、 100%)。 ^NMR (300 MHz, CD3OD# δ ppm) ： 6.89-6.96 (2Hf m) , 7.06-7.12 (1H, m)，7·15-7·20 (1H, m), 7.25-7.30 (ih ,m), 7.65-7.70 (1H, m); mass spectrum (ESI) ： 204 (M+H) 參考例5 製備4,5-二胺基- 2- (4 -獻苯基）。密。定 (1) 製備2-(4 -氟苯基）-4,6-二經基-5*•硝基密咬 將描述於歐洲專利第1 3 6 9 7 6 A號的4，6 -二輕基-2 - (4 -氟苯基）嘴咬（11克、5 3毫莫耳），於〇艺下逐漸加入發煙硝 酸（fuming nitric acid)( 100毫升）。反應溫度升高至室溫， 然後將混合物授拌1 5個小時。反應混合物倒入冰水中（1 5 0 宅升），然後以碳酸納於0 °C中和。所得到的沉殿物以過濾 法收集，得到目標化合物的固體（9.2克、68%)。 (2) 製備4,6-二氯-2-(4-氟苯基）-5-硝基嘧啶 將氧氯化磷（17毫升）及N，N-二曱基苯胺（4.21毫升）被 加至2-(4·氟苯基）-4,6-二羥基硝基嘧啶（8.2克、32.6毫 莫耳）中。混合物在回流中加熱3個小時，冷卻至室溫，之 後再於真空中濃縮得到一種殘餘物，將冰水加入。所得到 的沉澱物以過濾法收集，以水清洗，乾燥後得到目標化合 物的固體（9.0克、96%)。 (J)製備胺基-6-氯-2- (4-氧苯基）-5 -頌基°密°定 將28%的氨水（3.1愛；升）在-501下加至4,6 -二氯-2~ (4 ~氟笨基）-5 - 肖基α密。定（5 · 0克、1 7 · 4毫莫耳）之四氫咲喃（5 〇 314746 ]35 200406411 *升)溶液中，直到起始物消失。在相同溫度下加入3N的 鹽酸（5毫升）至反應溶液之後，反應溫度升高’之後將該混 合物於真空中㈣。將水加入殘餘物，將得到㈣浮液過 濾’乾燥後得到目標化合物的固體（4 〇5克、87%)。 (4)衣備4,5 - 一胺基- 2- (4 -氣苯基密口定 將4-胺基-6-氯-2-(4-氟苯基）-5-硝基嘧啶（153克、57 毫莫耳）溶解於曱醇（200毫升）及乙酸乙酯〇〇〇毫升）之混 f合物在加入10%的鈀碳（2·88克）及三乙基胺（12毫升）之 後，混合物在氫氣流中攪拌18個小時。反應混合物經過 濾，再將濾液於真空中濃縮得到一殘餘物，將水加入殘餘 物中。混合物以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鎂進行 脫水，然後於真空中濃縮。所得到的殘餘物以矽膠管柱進 行純化（C-3 00、氣仿：曱醇=20 : 1)以得到目標化合物的棕 色固體（7.16克、68%)。

^NMR (400 MHz# DMSO-d6r δ ppm) ： 4.83 (2Η# S) 6 36 (1Η s) 7.10-7.23 (2H, m) , 7.64 (1H ,s), 8.11-8.22 (2H/ m) ； mass spectrum (ESI) ： 205 (M+H) 參考例6 製備二胺基- 二氟苯基）定 利用與參考例5類似的方法，自3,5_二經基_9_(25 二氟苯基）嘧啶（125公克）得到目標化合物（59 7公克）之| 色固體。 質譜（ESI) : 223(M + H)。 配方例] 314746 136 200406411 將2 〇 · 〇公克的實施例6化合物，4 1 7公克的乳糖、8 0 公克的結晶纖維素及80公克的部分a -澱粉，以V-圓錐體 I半^此&在混合物中加入3 · 0克的硬酯酸鎂，再全部 一起攪拌。拌句的粉末利用傳統方式壓製成3000顆藥錠， 使得每顆藥錠的重量為15〇毫克，且直徑為7毫米。 每顆藥錠的内容物（15〇毫克） 5.0毫克 104.25毫克 2〇.〇毫克 2〇·〇毫克 〇·75毫克 實施例1的化合物 乳糖 結晶纖維素 部分β -殿粉 硬酯酸鎂 配方例2 將1〇·8公克的羥丙基纖維素2910及2.1公克的聚乙 一醇6 0 0 0 /谷解於丨7 2 · 5公克的純水。於該溶液中散布$ 1 公克的二氧化鈦以得到包覆液體。根據配方例1的方法分 別製成2,5〇〇粒藥錠。利用HIC〇ATER_MINI使該藥錠與 包覆液體進行噴霧包覆，製成膜衣錠，每顆藥錠的重量為 1 5 5毫克。 … 每顆藥錠的内容物（155毫克） 以配方例]製成藥錠 1 5 0毫克 丙基纖維素2 9 1 〇 3 6享古 137 314746 200406411 聚乙二醇6 0 0 0 一氧化欽 [工業應用] 本發明之化合物（I)可w )了以頰現出ΝΡΥ的拮抗作用，顯示 出極佳的藥物動力學，如 ^心至^部或轉移至腦脊液，等， 而且十分安全。因此本發明^ 、月的化合物⑴可以作為治療多種 與ΝΡΥ相關疾病的藥物， 物如心絞痛、急性或充血性心臟衰 竭、心肌梗塞、高血壓、瞥兮 月病交、電解質失衡、血管痙攣、 動脈硬化等心血管疾症·击4 、 吕展扃，中樞神經系統的疾病如不正常的 凱餓或食愁過旺、憂瞥、隹+ w "“、'慮、癲癇、羊癲瘋、癡呆症、 疼痛、酒瘾、藥物戒斷、R念a > λ 仗生理日$姜里的相關疾病、精神 分裂症、記憶力受損、目番日择、产— 、 民疾病、認知能力受損等；代謝 性疾病如肥胖、糖尿病育 一 ^ 何阳豕失衡、南膽固醇血症、高 血脂症、痛風、脂肪肝望· 1 ° 曰肪肝夺，生殖器或生殖功能病症，如 孕症、早產、性功能障礙等· 、 寻，月知道疾病、呼吸道疾病、 發炎性疾病或青光眼及麵彳 亢艮及颂似的疾病，也可以作為類似疾病 的治療，例如動脈硬化、w令 腺功％低下症、高雄性素症、 多囊㈣巢症候群、多毛症、胃腸道螺動性錢、與肥胖 相關=-食這逆流、肥胖性換氣不^ (匹克威克症候群）、 睡眠:乎吸曰t、發炎、全身性脈管發炎、骨關節炎、胰 島素，几’纟氣g收鈿、偏好飲酒、代謝症候群、阿茲 默症^心臟肥大、左心室肥大、高三酸甘油脂血症、低咖 膽固S子u血g疾病如冠狀動脈心臟疾病（〔HD)、腦血总 疾病、中風、周圍血管疾病、猝死、膽囊疾病、癌症(乳：官

13S 31474(5 200406411 子宮内膜、直腸）、呼吸急促、高尿酸血症、生殖能力受損、 下背痛、或是增加的麻醉風險，諸如此類的疾病。 3 39 3)4746

Claims (1)

1. 200406411 拾、申請專利範圍： 1· 一種分子式（I)的化合物

   (在本分子式中，A、泛、^及D獨立地為次甲基 (祕服）或氮，上述之：欠甲基可以視需要經選自由齒 素'低㈣基、低級燒基、經基、低級烧 =、i素·低㈣氧基、低級烧氧基㈣、低級烧基 石頁醯基、低級烷基磺醯基氧基、_N(R])R2及…LAP所 組成群之取代基取代，以及A ' a、〔及D中之至少一 者係次甲基； Ar]為芳基或雜芳基，直中任一 八T仕 者可U視需要經選 自由鹵素、硝基、羥基、低级梡其 _ 低、、及；兀基函素-低級烷基、 說基低級烧基、環低級惊美、供έ 低級烯基、低級烷氧基、 鹵素-低級烷氧基、低★及惊护A ^ ^ m、及/ 兀石瓜基、低級烷基磺醯基、羧 基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷醯胺基及-Q2_Ar2 所組成群之取代基取代； A〗.2為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由鹵素、乳基、低級院基、鹵素-低級烧基、經基·低 級烧基、絲、低、㈣氧基、自素·低級絲基、低級 烷胺基、二低級烷胺基、低級烷醯基及芳基所組成群之 J40 3M746 200406411 取代基取代； E為氮、次曱基或經羥基取代之次曱基； η為0或1 ; Q及Q獨立地為單鍵、氧、羰基或_n(r3)_ ; R1及R2獨立地為氫或低級烷基，或R]及R2 一起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； R3為氫或低級烷基； R4為低級烷基、芳烷基或芳基； R5及R8獨立地為氫、低級烷基、芳烷基或芳基； R6及R7獨立地為氫、羥基、低級烷基、芳烷基或 芳基； T、U、V及W獨立地為次甲基或氮，上述的次曱 基可以視需要經選自由i素、低級烷基、i素-低級烧 基、羥基、低級烷氧基及函素_低級烷氧基所組成群之 取代基取代，以及T、U、V&W中之至少二者為上述 的次曱基基團； 处 x 為-N(S02R4)-、-N(COR5)-或-CO-; Y 為·C(R6)(R7l·、-〇-或-N(R8)-,惟排除 B 為氮、n 為〇、X為-CO-且γ為之化合物⑴）及其鹽、酯或 氧化衍生物。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，η為〇、χ為 -N(S〇2R4)u(c〇r5)，且 γ 為-c(r6)(r7)，或 X 為 CO-及 γ 為·或、n(r8)… J ·如申凊專利範圍第1項之化合物，其中，T、u、V及w 314746 34] 200406411 獨立地為次曱基，該次曱基可以視需要經ii素、低級烷 基、羥基或低級：)：完氧基取代。 4·如申晴專利範圍第1項之化合物，其中，T、u、V及w 中之至少一者為氮。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，τ、u、v及w 之一者為氮，且其餘中之一者為次曱基，該次曱基可視 而要絰ii素、低級烷基、羥基及低級烷氧基取代。 士申"月專利範圍第1項之化合物，其中，X為-CO-且γ 為或-NH-。 士申明專利範圍第1項之化合物，其中，X為-CO-及Y 為-0 - 0 申明專利範圍第1項之化合物，其中，分子式為（Pa) 的化合物，

   广 一 a k汉u殉亙地為次f丞或 (••a) ^ ^攻之次甲基可以視需要經選自由函素、氰基、低 /、二幽素低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素-低 、" 低級烷氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷 胸基氧基、，W及办】所組成群之取代基 、乂及A、a、^及0中之至少一者為該次甲基； 314746 142 200406411 Ar為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 由齒素、硝基、羥基、低級烷基、_素-低級烷基、 羥基低級烷基、環, 鹵素-低級烷氧基、 環低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、 k、低級烧硫基、低級燒基續驢基、魏 基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷醯胺基及 所組成群之取代基取代； Αι為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由素、氰基、低級烧基、鹵素_低級烧基、經基_低 級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素-低級烷氧基、低級 烷胺基、二低級烷胺基、低級烷醯基及芳基所組成群之 取代基取代； E為氮、次曱基或經經基取代之次甲基； Q]及Q2獨立地為單鍵、氧、羰基或-N(R3)_ ; R1及R2獨立地為氫或低級烷基，或R1及R2 一起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； R3為氫或低級烷基； R4為氫、低級烷基、芳烷基或芳基。 9.如申#專利範圍弟1項之化合物，其中，分子式為（匕） 的化合物，

   334746 ]43 200406411 在本分子式中，A、B、1及D獨立地為次曱基或 氮，上述之次曱基可以視需要經選自由_素、氰基、低 級烷基、自素_低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素-低 級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷 基磺醯基氧基、_N(R])R2及-Q】_Arl所組成群之取代^ 取代，以及A、B、1及D中之至少一者為該次曱基7 Ar1為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由i素、硝基、羥基、低級烷基、由素-低級烷基、 羥基低級烷基、環低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、 鹵素-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、羧 基、低級烷醯基、低級烷氧羰基及_Q2_Ar2所組成群之 取代基取代； Ar2為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由iS素、氰基、低級烧基、_素-低級烧基、經基-低 級烷基、羥基、低級烷氧基、齒素_低級烷氧基、低級 烷胺基、二低級烷胺基、低級烷醯基及芳基所組成群之 取代基取代； Q]及Q2獨立地為單鍵、氧、羰基或-N(R3)-; Μ為氫或羥基； R】及R2獨立地為氫或低級烷基，或R】及R2 一起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； R3為氫或低級：)：完基； T、U、V及w獨立地為次曱基或氮，上述的次曱 基可以視而要經選自由函素、低級烷基 '齒素_低級烷 144 314746 200406411 基、羥基、低級烷氧基及鹵素-低級烷氧基所組成群之 取代基取代，以及T、U、V及w中之至少二者為上述 的次甲基基團。 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中，各T、U、V 及w為未經取代的次甲基。 11.如申清專利範圍第9項之化合物，其中，丁、U、V及w 中之者為氮。 12.如申請專利範圍第9項之化合物，其中，丁、u、V及w f之一者為氮，且其餘之一者為次甲基，該次甲基具有 。選自2素、低級烷基、羥基及低級烷氧基之取代基。 1 J •如申明專利範圍第9項之化合物，其中，τ、u、V及w 者為氮，且其餘之一者為次曱基，該次曱基具有 &自鼠及羥基之取代基。 • 辱利範圍第1項之化合物，其中，分；彳兔“、 的化合物， 丫刀子式為（Ιπ)

   (l-c) 氮，上$分子式中，A、Ε、〔及D獨立地為次甲基或 級烷義""之次曱基可以視需要經選自由i素、氱基、低 級^^素_低㈣基、絲、低級烧氧基、鹵素-低 平土、低級烷氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷 314746 ]45 200406411

   基磺醯基氧基、-N(W LQ】_Ar]所紐成群之取代基 取代’以m【及d中之至少—者係該次甲基； W為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由鹵素、硝基、羥基、低級烷基、南素_低級烷基、 羥基低級烷基、環低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、 鹵π低級;^氧基、低級烧硫基、低級燒基續醯基、叛 基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷醯胺基及_q2_Ai·2 所組成群之取代基取代； Ar2為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由ii素、氰基、低級烧基、鹵素_低級垸基、經基-低 級烷基、羥基、低級烷氧基、_素_低級烷氧基、低級 烧胺基一低級纟元胺基、低級烧酿基及芳基所組成群之 取代基取代； E為氮、次曱基或經經基取代之次曱基； Q1及Q2獨立地為單鍵、氧、羧基或-N(R3)… R]及R2獨立地為氫或低級烧基，或R]及R2 一起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基；以及 為氫或低級坑基。 1 5.如申請專利範圍第1、8、9、1 〇、11、12、13及14項 中任一項之化合物，其中，Ar]為苯基，其可以視需要 經遥自由鹵素、；&肖基、經基、低級烧基、鹵素-低級燒 基、羥基低級烷基、環低級烷基、低級烯基、低級烷氧 基、i素-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、 羧基、低級烷醯基、低級烷氧羰·基、低級烷醯胺基及、 146 314746 200406411 Q2-Ai·2所組成群之取代基取代。 16·如申請專利範圍第}、8、9、10、11、12、13及14項 中任一項之化合物，其中，Ar】為雜芳基，其可以視需 要經選自由鹵素、硝基、羥基、低級烷基、鹵素-低級 烷基、羥基低級烷基、環低級烷基、低級烯基、低級烷 氧基、鹵素-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯 基、羧基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷醯胺基 及-Q2-Ar2所組成群之取代基取代。 該雜芳基為 P。如申請專利範圍第16項之化合物，其中 吡啶基。 / • 〇申請專利範圍第1項之化合物，其係選自·· W基石只酉&基螺核[D引D朵n 4，-六氫 5 -氣本弁ϋ米。坐、 :j、[1一甲基石黃酸基螺環[口弓|D朵啉-3，4、六氫D[J 疋J-1 -基]苯并口米。坐、 、/ 基石戸、酉&基螺環[卩引0朵啉-3，4，-六氫吼咬]]， 基J本开咪哇、 反式-5 -氯、2、[ 3，_酮基螺 口南ηψ/ [衣己^^⑻-異苯并咕 、 （一鼠甲基 >笨并咪唑、 反式-5-(4 -翁贫1、 異笨并咲〜]笨并 =基螺環[環 二;:：：上:、異苯并陕喃-U寧 反式-5-(3-氟笨基 基螺環[6-氮雜異苯并呋喃. 314746 147 200406411 1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]苯并咪唑、 反式-5-(4-氟苯基）-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1、環己烷]-4’-基]苯并咪唑、 反式-2-[3、酮基螺環[環己烷-1，1’（3’H)-異苯并呋喃]-4-基]-5-(2-吼啶基）-咪唑[4,5-b] 口比啶、

   反式-2-[3、酮基螺環[環己烷-1,1’（3’H)-異苯并呋喃]-4-基]-6-(2-Q比啶基）-咪唑[4,5-b]吼啶、 反式-5-(2-氟苯基）-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]咪唑[4,5-b]D比啶、 反式-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3 環己 烷]-4’-基]-6-苯基咪唑[4,5-c]口比啶、 反式-6-(2-氟苯基）-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(311)51’-環己烷]-4’-基]咪唑[455<]吼啶、

   反式-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，l’-環己 烷]-4’-基]-5-苯基咪唑[4,5-b]D[t哄、 反式-5-(4-氟苯基）-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(31^)，1，-環己烷]-4’-基]咪唑[4,5-1)]吼畊、 反式-6-(4-氟苯基）-2-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(311)，1’-環己烷]-4’-基]咪唑[4,5<]嗒哄、 反式-2-(2-氟苯基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1,1’（3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(3 -氟苯基）-8-[3、酮基螺環[環己烷-151’（3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(4-氟苯基）-8-[3、酮基螺環[環己烷 148 314746 200406411 異苯并呋喃]-心基]嘌呤、 反式-2-(2-甲氧基苯基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃;基]嘌呤、 反式-2-(4-曱氧基苯基）-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(2-曱基苯基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-8-[3、酮基螺環[環己烷-1,1’（3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(2-三氟甲基苯基）嘌呤、 反式-2-(2-氣-4-亂苯基）-8-[3’-S同基螺壞[壞己烧_ 1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(2-羥基曱基苯基）-8-[3’ -酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(2-呋喃基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，1’（3’11)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，1’（3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(2-噻吩基）嘌呤、 反式-8-[3、酮基螺環[環己烷-151’（3’H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(2-吼咯基）嘌呤、 反式-2-(3-氟吡啶-6-基）-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(2-氯吡啶-6-基）-8-[3、酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(2-氟苯氧基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷- ]49 334746 200406411 1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-2-(2,6-二氟苯氧基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，Γ(3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤、 反式-8-[3’-酮基螺環[環己烷-1，1’（3’Η)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(1-六氫吡啶基）嘌呤、

   反式-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(311)51’-環己 烷]-4’-基]-2-苯基嘌呤、 反式-2-(2-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(3-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(4-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、

   反式-2-(2-氯苯基）_8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2_(3-氯苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(4-氯笨基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1、環己烷基]嘌呤、 反式-2-(2-氯-4-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并 呋喃-1(3H)，1、環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(4-曱氧基苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(2-曱基苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃 150 314746 200406411 -1(3H)，1、環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(2-二氟曱氧基苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯 并呋喃-1(3H)，1、環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(3-二氟曱氧基苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯 并呋喃-1(3H)，l、環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(311)，1’-環己 烷]-4’-基]-2-(2-三氟曱基苯基）嘌呤、 反式-2-(2,4-二氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃-1(3H)，1、環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(2,5-二氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋 喃-1(3H)，1，-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(2-溴-4-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并 呋喃-1(3H)，1、環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(4-氯-2-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并 呋喃-1(3H),1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(311)515-環己 烷]-4’-基]-2-(3-喹啉基）嘌呤、 反式- 8-(5-氟-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1 ’-環己烷]-4’-基）-2-苯基嘌呤、 反式-8-(5-氟-3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3 壞己烧]-4’-基）-2-(2 -亂笨基）^σ令、 反式-2-(2，4-二氟苯基）-8-[5-氟-3-酮基螺環[6-氮雜異 苯并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(2，5-二氟苯基：Μ-[5-氟-3-酮基螺環[6-氮雜異 151 314746 200406411 苯并呋喃-1(3H)，1、環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(4-氟苯基）-8-[7-羥基-3-酮基螺環[6-氮雜異苯 并呋喃-1(3H)，1、環己烷]-4’-基]嘌呤、 5,6-二氯-2-[3,4-二氫-3-酮基螺環[異喹啉-1(2H)，4’-六 氫吡啶]-1’-基]苯并咪唑、

   2-[3,4-二氫-3-酮基螺環[異喹啉-1(2H)，4’-六氫吡啶]-Γ-基]-5-苯基苯并咪唑、 8-[3,4-二氫-3-酮基螺環[異喹啉-1(2H)，4’-六氫吡啶]-Γ-基]-2-苯基嘌呤、 8-[3,4-二氫-3-酮基螺環[異喹啉-1(211)，4’-六氫吡啶]-Γ-基]-2-(2-氟苯基）嘌呤、 8-[3,4-二氫-3-酮基螺環[異喹啉-1(2H)，4、六氫吡啶]-Γ-基]-2-(4-氟苯基）嘌呤、

   反式-8-[3’，4’-二氫-3、酮基螺環[環己烷異 喹啉]-4-基]-2-苯基嘌呤、 反式-2-[3’，4’-二氫-3、酮基螺環[環己烷-1，1’（2’H)-異 喹啉]-4-基]-5-苯基苯并咪唑、 反式-8-[3’，4’-二氫-3’-酮基螺環[環己烷-1，1’（2’H)-異 喹啉]-4-基]-2-(2-氟苯基）嘌呤、 反式-8-[3’，4、二氫-3、酮基螺環[環己烷-1，1’（2’H)-異 喹啉]-4-基]-2-(4-氟苯基）嘌呤、 反式-2-(4-氟苯基）-8-[7-羥基-3-酮基螺環[6-氮雜異苯 并呋喃“（3H)，1’_環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(4-氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃- 152 314746 200406411 1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤-6-氧化物、 反式-2-(4-氟-2-羥基苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯 并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(4-氟苯基）-6-羥基-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯 并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4、基]嘌呤、 反式-2-(4-¾基苯基）-8-[3-嗣基螺環[6-氮雜異苯并咲喃 -1(3H)，1、環己烷]-4’-基]嘌呤、 反式-2-(4-氟-3-羥基苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯 并呋喃-1(3H)，1’-環己烷]-4’-基]嘌呤、以及 順式-2-(4-氟苯基）-8-[4’-羥基-3-酮基螺環[6-氮雜異苯 并呋喃-1(3H)，1、環己烷]-4、基]嘌呤。 19·如申請專利範圍第1項之化合物，其係反式-8-[3’-酮基 螺環[環己烷-1,1’（3’H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-苯基嘌 口令 ° 20·如申請專利範圍第1項之化合物，其係反式-2-(2-氟苯 基）-8-[3’-酮基螺環[環己烷異苯并呋喃]-4-基]嘌呤。 21·如申請專利範圍第1項之化合物，其係反式-2-(4-氟苯 基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(311)，1’-環己 烷；1-4、基]嘌呤。 22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係反式-2-(2,5-二 氟苯基）-8-[3-酮基螺環[6-氮雜異苯并呋喃-1(3環 己烷]-4’-基]嘌呤 23. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係反式-8-[5-氟-3- 153 314746 200406411 酮I基螺環[6-氮雜異苯并呋喃 2-(2 -鼠笨基）噪呤。 4(3Η)，Γ-環己烷]_4、基]一 24.如申請專利範圚筐 a ) 2 Γ^ι 、 3物，其係反式-5-(2-氟笨 泰酮基螺環[6_氮雜 4, , Ίχ ”本开呋喃-1(3Η)，1，-環己 kJ-4 -基]咪唑[4,5叶]吼啶。 25·-種製備分子式(η)之化合物的方法：

   (在本分子式中，A、E、〔及D獨立地為次甲基或 氮，上述之次甲基可以視需要經選自由齒素、氰基、低 級烷基、函素-低級烷基、羥基、低級烷氧基、齒素·低 級烷虱基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺酸基、低級烷 基磺醯基氧基、-N(R】）R2及-QLAr]所組成群之取代基 取代，以及A、B、C及D中之至少一者係該次甲基； Αι^為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由il素、硝基、羥基、低級烷基、幽素-低級烷基、 罗里基低級烧基、環低級烧基、低級燁基、低級烧氧基、 鹵素-低級烧氧基、低級烧硫基、低級统基續酿基、幾 基、低級炫酿基、低級燒氧幾基、低級燒酸胺基及^ 所組成群之取代基取代； (M ) Ar2為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 314746 )54 200406411 自由鹵素、氰基、低級烷基、鹵素-低級烷基、羥基-低 級烷基、搜基、低級烷氧基、鹵素-低級烷氧基、低級 少兀基fe基、一低級烷基胺基、低級烷醯基及芳基所組成 群之取代基取代；Q】及Q2獨立地為單鍵、氧、羰基或 -N(R3)-； 人土〆 R1及R2獨立地為氫或低級烷基，或Rl及R2 一起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； T、U、V及W獨立地為次曱基或氮，上述的次甲 基可以視需要經選自由齒素、低級烧基、函素-低級院 基、經基、低級絲基及鹵素·低級絲基所組成群之 取代基取代，以及T'um中之至少二者為上述 的次曱基基團；且 或其鹽、酯類 n、R、X及Y之定義如下所界定） 或N-氧化物衍生物； 該方法包括使分子式（Π)的化合物：

   (具中a、b'c、d獨立地為次甲基或氮，上述的次 甲基可以視需要經選自由_素 '氰基、低級烧基、齒素 -低級録、低㈣氧基、自素_低㈣氧基、低級烧氧 基魏基、鐘烧基㈣基、低級烧基^基氧基… MR )R p、-Q 及視需要經保護之羥基所組成群 314746 155 200406411 之取代基取代 甲基； 以及a、b c及d中之至少一者係該次

   為方基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由包含鹵素、硝基、低級烷基、鹵素-低級烷基、環 低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、齒素_低級烷氧基、 低級烷硫基、低級烷基磺醯基、低級烷醯基、低級烷氧 %基、低級烧IS胺基、-Q2P_Ar2p、視需要經保護之經基、 視需要經保護之羥基低級烷基及視需要經保護之羧基 所組成群之取代基取代； Ar p為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由鹵素、氰基、低級烷基、鹵素_低級烷基、低級烷 氧基、鹵素·低級燒氧基、低級烧胺基、二低級烧胺基、 低級烷醯基、芳基、視需要經保護之羥基低級烷基及視 需要經保護之經基所組成群之取代基取代； L為離去基； P為亞胺基保護基團； Q p及Q2p獨立地為單鍵、氧、視需要經保護之羰 基或-N(R3)-; R]p及R2p獨立地為胺基保護基團、亞胺基保護基 團、氫或低級烷基，或R]p及R2p 一起形成低級伸烷基， 其中可以插入氧、硫或亞胺基；以及 為氫或低級烷基） 與分子式（I].])的化合物或其鹽反應： 156 314746 200406411

   R5及R8獨立地為氫、低級烷基、芳烷基或芳基； R6及R7獨立地為氫、羥基、低級烷基、芳烷基或 芳基； t、u、v&w獨立地為次曱基或氮，上述的次曱基 可以視需要經選自由_素、低級烷基、齒素_低級烷基、 低級烷氧基、滷素-低級烷氧基以及視需要經保護之羥 基所組成群之取代基取代，以及t、u、V及w中之至少 一者為上述的次曱基基團； X 為-N(so2R4)-、-N(c〇R5h4-C〇-; γ 為-C(R6)(R7)-或-n(r8)·，惟排除 η 為 ο、χ 為CO-且γ為-〇_之化合物（ΠΙ))，以及視需要自所得之 为子式（IV-1)之化合物移除保護性基團：

   (IV-” 314746 157 200406411 (兵 c、d、n、P、t、u、v、w、x&Y^ 同之前所述的相同意義），及/或氧化分子式（^^之象 原子。 26. —種製備分子式（I-2)之化合物的方法： t

   \1/ 1-2 /11 BIICI (在本分子式中，A、B、L及D獨立地為次曱基或 氮，上述之次曱基可以視需要經選自由南素、氰基、低 級烷基、i素-低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素-低 級烧氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺酸基、低級烧 基續酿基氧基、-N(R])R2及-Q]-Ar】所組成群之取代基 取代，以及A、a、L及D中之至少一者係該次曱基； Ar】為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由鹵素、硝基、羥基、低級烷基、鹵素-低級烷基、 羥基低級烷基、環低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、 鹵素-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、羧 基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷醯胺基及 所組成群之取代基取代； A】-為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由i I、氰基、低級烷基、鹵素-低級烷基、羥基-低 級烷基、羥基、低級烷氧基、函素-低級烷氧基、低級 314746 158 200406411 烷胺基、二低級烷胺基、低級烷醯基及芳基所組成群之 取代基取代； Q1及Q2獨立地為單鍵、氧、羰基或·N(R3)_; V為氫或羥基； R】及R獨立地為氫或低級烷基，或Rl及Μ 一起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； T、U、V及W獨立地為次甲基或氮，上述的次甲 基可以視需要經選自由_素、低級烷基、鹵素_低級烷 基、羥基、低級烷氧基及鹵素_低級烷氧基所組成群之 取代基取代，以及T、u、v&w中之至少二者為上述 的次甲基基團； n、R3、X及Y之定義如下所界定），或其鹽、酯或 N-氧化物衍生物， 該方法包括使分子式（V)的化合物：

   (其中a、b、c、及d獨立地為次曱基或氮，上述的 次曱基可以視需要經選自由_素、氰基、低級烷基、鹵 :_低級烷基、低級烷氧基、齒素_低級烷氧基、低級烷 氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯基氧基、_ N(R]P)R2P、-Q< 、及視需要經保護之經基所組^群 之取代基取代，以及a、b、 及d中之至少一者係該次

   314746 159 200406411 Ar]P為芳基或雜芳基，其中任-者可以視需要經選 自由包含i素、硝基、低級烧基、由素_低級院基、产 低級烧基、低級烯基、低㈣氧基n低級烧氧基衣 低級烷硫基、低級烷基磺醯基、低級烷醯基、低級二氧 羰基、低級烷醯胺基、_Q2P_Ar2P、視需要經保護之羥基、

   視需要經保護之羥基低級烷基及視需要經保護之^基 所組成群之取代基取代； 土 Ar為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由鹵素、氰基、低級烷基、鹵素-低級烷基、低級烷 氧基、il素-低級烷氧基、低級烷胺基、二低級烷胺基、 低級烧酿基、芳基、視需要經保護之羥基低級烷基及視 需要經保護之羥基所組成群之取代基取代； Q]p及Q2p獨立地為單鍵、氧、視需要經保護之羰 基或-N(R3)-; R]p及R2p獨立地為胺基保護基團、亞胺基保護基 團、氫或低級烷基，或R】p及R2p —起形成低級伸烷基， 其中可以插入氧、硫或視需要經保護之亞胺基；以及R3 為氫或低級烷基）或其鹽與具有如分子式（VI)的化合物

   (VI) (其中13為0或1 ; 160 3J4746 200406411 RGp為氫或視需要經保護的羥基； R4為低級烧基、芳烧基或芳基； R5及R8獨立地為氫、低級烷基、芳烷基或芳基； R6及R7獨立地為氫、羥基、低級烷基、芳烷基或 芳基； t、u、v&w獨立地為次曱基或氮，上述的次甲基 可以視需要經選自由鹵素、低級烷基、i素-低級烷基、 低級烷氧基、齒素-低級烷氧基及視需要經保護之羥基 所組成群之取代基取代，以及t、U、V及W中之至少二 者為上述的次曱基基團； X 為-N(S02R4)-、-N(COR5)-或-CO-; Y為-C(R6)(R7)-、或-N(R8)-)或其鹽反應，接著 使所得之分子式（VII)之化合物：

   (其中 a、b、c、d、n、R0p、t、u、v、w、X&Y 如同之前所述的相同意義），進行分子内的脫水環化封 閉’以得到分子式（VIII)之化合物： 】6] 314746 200406411

   (其中 a、b、c、d、η、R〇p、t、u、v、w、X 及 Υ 如同之前所述的相同意義），且視需要地自化合物（νπι) 移除保護基及/或氧化化合物（νιπ)之氮原子。 27·一種製備分子式（1-2)之化合物的方法：

   (1-2) (在本分子式中，A、Β_、£^及D獨立地為次曱基或 氮，上述之次甲基可以視需要經選自由鹵素、氰基、低 級k基、鹵素-低級烷基、羥基、低級垸氧基、鹵素-低 級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷 基石基氧基、-N(R】）R2及所組成群之取代基 取代，以及A、B、L及D中之至少一者係該次曱基； Ar1為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由ΐ素、硝基、羥基、低級烷基、^素_低級烷基、 羥基低級烷基、環低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、 i素-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、羧 314746 162 200406411 基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷醯胺基及 所組成群之取代基取代； Ar2為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由鹵素、氰基、低級烧基、齒素-低級烧基、經基-低 、、及k基.基、低級烧氧基、齒素-低級：)：完氧基、低級 少兀胺基、二低級烷胺基、低級烷醯胺基及芳基所組成群 之取代基取代； Q1及Q2獨立地為單鍵、氧、羰基或-N(R3)_ ; 為氫或羥基； R】及R2獨立地為氫或低級烷基，或R]及R2 一起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； τ'υ、ν及W獨立地為次曱基或氮，上述的次曱 基可以視需要經選自由鹵素、低級烧基、._素-低級烧 基、羥基、低級烷氧基及鹵素-低級烷氧基所組成群之 取代基取代，以及T、U、V&W中之至少二者為上述 的次曱基基團； n、R°、X及γ之定義如下所界定），或其鹽、酯或 N-氧化物衍生物； 該方法包括使分子式（V)的化合物：

   (其中a、b、c、及d獨立地為次曱基或氮，上述的 -人曱基可以視需要經選自由鹵素、氰基、低級院基、鹵 163 3]4746 200406411 素-低級烧基、低級：)：完氧基、鹵素-低級烧氧基、低級烧 氧基幾基、低級烧基續醯基、低級燒基續酿基氧基、_ Ν(Ι^Ρ)Ι12Ρ、-Q】P-Ar】P，及視需要經保護之羥基所組成群 之取代基取代，以及a、b、C及d中之至少一者係該次 甲基；

   Arlp為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由包含鹵素、硝基、低級烧基、處素-低級烧基、環 低級纟元基、低級知基、低級烧氧基、齒素_低級烧氧基、 低級烷硫基、低級烷基磺醯基、低級烷醯基、低級烷氧 羰基、低級烷醯胺基、- Q2P-Ar2p、視需要經保護之羥基、 視需要經保護之羥基低級烷基及視需要經保護之羧基 所組成群之取代基取代； Ar2p為是芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經 選自由i素、氰基、低級烷基、鹵素-低級烷基、低級 少元氧基、ifi素··低級烧氧基、低級烧胺基、二低級烧胺 基、低級烧酸基、芳基、視需要經保護之羥基低級烷基 及視需要經保護之羥基所組成群之取代基取代； Q] p及Q&獨立地為單鍵、氧、視需要經保護之羰 基或-N(R3)-; R] p及R2p獨立地為胺基保護基團、亞胺基保護基 團、氫或低級烷基，或Rip及一起形成低級伸烷基， 其中可以插入氧、硫或視需要經保護之亞胺基； R3係氫或低級烷基）或其鹽 與具有如分子式（]X)的化合物： 164 314746

   200406411 (其中n為〇或1 ; RGp為氫或視需要經保護的羥基 R4為低級烷基、芳烷基或芳基； R及R8獨立地為氫、低級烷基、芳烷基或芳基· R6及R7獨立地為氫、羥基、低級烷基、芳烷美 芳基； ' t、u、v及w獨立地為次甲基或氮，上述的次曱基 可以視需要經選自由鹵素、低級烧基、函素-低級燒基、 低級燒氧基、齒素-低級烷氧基及視需要經保護之經基 所組成群之取代基取代，以及t、U、V及W中至少二者 為上述的次甲基基團； X 為-N(S02R4)-、-N(COR5)-或-c〇-; Y 為- C(R6)(R7)-、·0-或-N(R8)-)或其鹽反應， 及视需要自所得之化合物（VIII)移除保護基：

   ]65 314746 200406411 (其中 a、b、c、d、η、R0p、t、u、v、w、x 及 γ 如同之前所述的相同意義），及/或氧化化合物（VIII)之 氮原子。 2 8 · —種製備分子式（I - 3)之化合物的方法：

   (1*3) (在本分子式中’ a]、迂]、c及Di獨立地為次甲基 或氮，上述之次甲基可以視需要經選自由_素、氰基、 低級烧基、_素-低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素

   低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級 烷基磺醯基氧基、-N(R])R2及_Ar】所組成群之取代基取 代，以及A】、氐]、^及D】中之至少一者為上述的次曱 基’該次曱基具有-Ar〗所表示的基團； Αι為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由_素、硝基、羥基、低級烷基' _素_低級烷基' 經基低級燒|、環低級烧基、低級稀基、低級烧氧基、 鹵素-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、羧 土低、’及浼基、低級烷氧羰基、低級烷醯胺基及…、八戶 所組成群之取代基取代； A]為芳基或雜芳基，其 自由鹵素、氰基、低級烷基、 中任一者可以視需要經選 鹵素-低級烧基、經基、低 314746 ]66 200406411 級烧基、羥基、低級烷氧基、鹵素-低級烷氧基、低級 烧胺基、二低級烷胺基、低級烷醯基及芳基所組成群之 取代基取代； E為氮、次曱基或經羥基取代之次曱基； Q2為單鍵、氧、羰基或-N(R3)-; R1及R2獨立地為氫或低級烷基，或R】及R2 一起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； T、U、V及W獨立地為次曱基或氮，上述的次甲 基可以視需要經選自由鹵素、低級烷基、鹵素-低級烷 基、羥基、低級烧氧基及_素_低級烧氧基所組成群之 取代基取代，以及T、U、 V及w中之至少二者為上述 的次甲基基團； n、R3、X及Y之定義如下所界定），或其鹽、酯或 N-氧化物衍生物； 該方法包括使分子式（X)的化合物：

   蜀立地為次甲基或氮，上述 由鹵素、氰基、低級烷基、 、it素-低級烷氧基、低級 基、低級烷基磺醯基氧基、 (其中a0、b0、C0及d〇獨泣 的次曱基可以視需要經選自由{ 鹵素-低級烷基、低級烷氧基、 少完氧基羝基、低級；)：完基續酿基、 3)4746 167 200406411 -N (R p) R p及視需要經保護之經基所組成群之取代基取 代，以及a0、b0、c0及d0中之至少一者為上述的次曱基， 6亥-人曱基含有鹵原子或三氟曱烧石黃醯基氧基團；EP為 氮、-人曱基或由視需要經保護之經基所取代的次曱基； η為0或1 ; Ρ為亞胺基保護基團； φ Rlp及R2p獨立地為胺基保護基團、亞胺基保護基 團、氫或低級烧基，或R]P及R2P 一起形成低級伸烷基， 其中可以插入氧、硫或視需要經保護之亞胺基； R4為低級烷基、芳烷基或芳基； R5及R8獨立地為氫、低級烷基、芳烷基或芳基； R及R獨立地為氫、羥基、低級烧基、芳烧基或 芳基； t、u、v&w獨立地為次曱基或氮，上述的次曱基 | 可以視需要經選自由_素、低級烷基、鹵素-低級烷基、 低級烷氧基、鹵素-低級烷氧基及視需要經保護之經基 所組成群之取代基取代，以及t、、V及w中之至少二 者為上述的次曱基基團； X 為-N(S02R4)-、-N(C0R5y 或 _c〇·; Y 為-C(R6)(R7)-、_〇-或-N(R。，惟排除 E 為氮、n =二x為且Y為之化合物（X))於催化劑存在下 W刀子式為（XI)的化合物反應： Met—Ar1p 《XI) (其中Αι·】ρ為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需 314746 168 200406411 要經送自由包含鹵素、硝基、低級烧基、鹵素—低級烧 基、環低級烷基、低級烯基 '低級烷氧基、鹵素-低級 烧氧基、低級烧硫基、低級烧基項醯基、低級烧醯基、 低級烷氧羰基、低級烷醯胺基、-Q2LAr2P、視需要經保 濩之羥基、視需要經保護之羥基低級烷基及視需要經保 護之羧基所組成群之取代基取代； Αι·2Ρ為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由鹵素、氰基、低級烷基、鹵素-低級烷基、低級烷 氧基 _素-低級烧氧基、低級烧胺基、二低級烧胺基、 2級烷醯基、芳基、視需要經保護之羥基低級烷基及視 需要經保護之羥基所組成群之取代基取代； \2ρ為單鍵、氧、視需要經保護的羰基或_N(R3)_; R°為氫或低級烷基； Met為常見的有機金屬原子），以及 視需要自所得之分子式（XII)之化合物移除保護性 >一υ

   (其中，a】、b】、c】及d1名 述之次甲基可以視需要經選自 基" 齒厅、—氏幼、β |、你你、匕与 獨立地為次甲基或氮 ㈣由鹵素、氰基、低 、低級烷基、低級烷氧基、 素、氰基、低級烷 鹵素-低級烷氧基、 3Η746 169 200406411 低級烷氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯基氧 基、-N(R]P)R2p…Ar】P及視需要經保護之羥基所組成群 之取代基取代，以及ai、bi、CI及di中之至少一者為上 述的次曱基，該次曱基具有-Αγ】ρ所表示的基團； Ar】P、ep、η、P、R】p、R2p、

   1、U、V、w、X 及 γ 氧化分子式（XII)之氮 如同之前所述的相同意義）及/或 原子0 29’一種神經胜肽γ受體的拮抗劑藥物，包含以分子式⑴ 之化合物： 工

   (I)

   (在本分子式中，A' E、£_及D獨立地為次 虱，上述之次曱基可以視需要經選自由鹵素^氰基:^ 級烷基、函素-低級烷基、羥基、低級烷氧基、：土辛-低 ;=、低級统氧基幾基、低級烧基續酸基、低級烧 基㈣基氧基、„2及々七】所組成群之 取代二及Η、…中之至少-者係該次甲基： 自由„芳基，其中任一者可以視需要經選 自由齒素、石肖基、經基、低級烧基、函素，奸美 ==環低嶋、低級稀基、低級烧二： h 基、低城4基、低級垸基石請基、绩 314746 170 200406411

   所組成群之取代基取代；

   級烷基、羥基、低級烷氧基、 P任一者可以視需要經選 鹵素-低級烷基、羥基-低 鹵素-低級烷氧基、低級 烷胺基、二低級烷胺基、低級烷醯基及芳基所組成群之 取代基取代； E為氮、次曱基或經羥基取代之次曱基； η為〇或1 ; Q]及Q2獨立地為單鍵、氧、羰基或-N(R3)一； R1及R2獨立地為氫或低級烷基，或Rl及R2 一起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； R3為氫或低級烷基； R4為低級烷基、芳烷基或芳基； R5及R8獨立地為氫、低級烷基、芳烷基或芳基； R6及R7獨立地為氫、羥基、低級烷基、芳烷基或 芳基； T、U、V及w獨立地為次曱基或氮，上述的次甲 基可以視需要經選自由鹵素、低級烧基、_素-低級烧 基、m基、低級烷氧基及鹵素-低級烷氧基所組成群之 取代基取代’以及T、U、V及w中之至少二者為上述 的次曱基基團； X 為-N(S〇2R4)…一N(C0R5)·或—CO-; η Y ‘—C(R6)(R7l·、-〇-或-N(R8)-，惟排除 E 為氮、 17] 314746 200406411 為0 x為-c〇-且Y為-Ο之化合物⑴）或其鹽、酯或N-氧化物衍生物作為活性成分。 3〇·—種治療不正常的飢餓或食慾過旺、肥胖及糖尿 物，包括以分子式⑴之化合物： 、

   (在本分子式中，A、a、£^及D獨立地為次甲基或 氮，上述之次甲基可以視需要經選自由_素、氰基、低 級烷基、鹵素-低級烷基、羥基、低級烷氧基、_素_低 級T氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷 基磺醯基氧基、-N(R】）R2及-Q】_Arl所組成群之取代基 取代，以及A、迂、1及D中之至少一者係該次甲基； Αι為方基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由函素、硝基、經基、低級燒基、函素_低級烧基、 經基低㈣基、環低㈣基、低級烯基、低㈣氧基、 ώ素低、及烷氧基、低級烷硫基、低級烷基旛醯基、羧 基、低級垸醒基、低級燒氧幾基、低級炫酿胺基及-QLAr2 所組成群之取代基取代； 中任一者可以視需要經選 鹵素-低級烷基、羥基—低 鹵素-低級烷氧基、低級 Ar2為芳基或雜芳基，其 自由鹵素、氰基、低級燒基、 級烷基、羥基、低級烷氧基、 314146 】72 200406411 烷胺基、二低級烷胺基、低級烷醯基及芳基所組成群之 取代基取代； E為氮、次曱基或經羥基取代之次曱基； η為0或1 ; Q】及Q2獨立地為單鍵、氧、羰基或-N(R3)_ ; R】及R2獨立地為氫或低級烷基，或R]及R2 一起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； R3為氫或低級烷基； R4為低級烷基、芳烷基或芳基； R5及R8獨立地為氫、低級烷基、芳烷基或芳基； R6及R7獨立地為氫、羥基、低級烷基、芳烷基或 芳基； '/ T、U、V及W獨立地為次曱基或氮，上述的次曱 基可以視需要經選自由鹵素、低級烷基、_素—低級烧 基、羥基、低級烷氧基及鹵素-低級烷氧基所組成群之 取代基取代，以及T、U、V & w中之至少二者為上述 的次甲基基圑； x 為-N(S〇2R4)-、-N(COR5)-或-CO-; Y 為-C(R6)(R7)-、或-N(R8)-，惟排除 E 為氮、n 為0、X為-CO-且Y為-CK之化合物⑴）或其鹽、能或Ν· 氧化物衍生物作為活性成分。 1 · 一種治療不正常的飢餓或食慾過旺、肥胖及糖尿病的方 法’包含對需要此種治療的患者，投予治療上有效劑量 的分子式（I)之化合物·· 3Μ746 ]73 200406411 Ο)

   ^ (在本刀子式中，A、B、£_及D獨立地為次曱基或 SI，上述之次曱基可以視需要經選自由齒素、氰基、低 、及烧基自素-低級垸基、經基、低級垸氧基、i素-低 及’兀氧基4氐級’兀氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷 基磺醯基氧基、娜])R2及々七〗所組成群之取代基 取代】以及A、迂、£'及D中之至少-者係該次曱基； Ar為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由函素、硝基、羥基、低級烷基、函素·低級烷基、 經基低㈣基、環低㈣基、低㈣基、低㈣氧基、

   i素-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、羧 基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷醯胺基及…、A — 所組成群之取代基取代； Ar2為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由ii素、氰基、低級统基、鹵素-低級烧基、經基-低 級烷基、羥基、低級烷氧基、齒素-低級烷氧基、低級 烷胺基、二低級烷胺基、低級烷醯基及芳基所組成群之 取代基取代； E為氮、次曱基或經經基取代之次曱基； η為〇或1 ; 3】4746 174 200406411 Q】及Q2獨立地為單鍵、氧、羰基或·n(r3)_; R]及R2獨立地為氫或低級烷基，或R】及R2 —起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； R3為氫或低級焼基； R4為低級烷基、芳烷基或芳基； R5及R8獨立地為氫、低級烷基、芳烷基或芳基； R及R7獨立地為氫、羥基、低級烷基、芳烷基或 芳基； T、U、V及W獨立地為次甲基或氮，上述的次曱 基可以視需要經選自由鹵素、 基、羥基、低級烷氧基及鹵素 取代基，以及T、u、v及w、 甲基基團； 以及T、U、v及 t、低級烷基、鹵素-低級烷 I素-低級烷氧基所組成群之 W中之至少二者為上述的次 -n(cor5)-或 _c〇·;

   X 為-N(S02R4)-、-]S[(COR5 惟排除Ε為氮、η )或其鹽、酿或Ν- Y 為-c(R6)(R7)-、 為ο、x為-c〇-且y為 氧化物衍生物。 32·—種分子式（I)之化合物之用途：

   D獨立地為次曱基或 (在本分子式中，A、Β、£_及 314746 175 200406411 氮，上述之次曱基可以視需要經選自由_素、氰基、低 級烷基、ii素-低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素 級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷 基磺醯基氧基、-N(R])R2及-QLArl所組成群之取代^ 取代，以及A、B、C及D中之至少一者係該次甲基^

   Ar為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由il素、硝基、羥基、低級烷基、鹵素_低級烷基、 羥基低級烷基、環低級烷基、低級烯基、低級烷氧美、 i素-低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、羧 基、低級烷醯基、低級烷氧羰基、低級烷醯胺基及 所組成群之取代基取代； Ar2為芳基或雜芳基，其中任一者可以視需要經選 自由鹵素、氰基、低級坑基、鹵素-低級烧基、羥基-低 級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素-低級烷氧基、低級

   烷胺基、二低級烷胺基、低級烷醯基及芳基所組成群之 取代基取代； E為氮、次曱基或經經基取代之次甲基； η為0或1 ; Q】及Q2獨立地為單鍵、氧、羰基或·N(R3)·; R】及R2獨立地為氫或低級烷基，或R】及R2 一起 形成低級伸烷基，其中可以插入氧、硫或亞胺基； R3為氫或低級烷基； R4為低級燒基、方;j：完基或芳基； R5及R8獨立地為氫、低級烷基、芳烷基或芳基： 3)4746 ]76 200406411 R及R獨立地為氫、經基、低級炫基、芳燒基咬 芳基； ^ T、u、V及w獨立地為次甲基或氮，上述的次甲 基可以視需要經選自由_素、低級烷基、鹵素_低級烷 基、羥基、低級烷氧基及_素-低級烷氧基所組成群之 取代基取代，以及τ、υ、ν及W中之至少二者為上述 的次曱基基團； X 為-N(S02R4)·、-N(c〇R5)或 _c〇 ; 、Y 為-C(R6)(R7l·、-Ο-或-N(R>，惟排除 E 為氮、n 為〇 x為-CO-且γ為之化合物⑴）或其鹽、酯或 乳化物何生物’其係用於製造治療不正常的飢餓或食慾 過旺、肥胖或糖尿病之藥劑。 3)4746 ]77 200406411 柒、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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