TW200404071A

TW200404071A - Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Info

Publication number: TW200404071A
Application number: TW092113234A
Authority: TW
Inventors: Bruno Simoneau; Serge Landry; Eric Melenfant; Julie Naud; Jeffrey O'meara; Thavonekham Bounkham; Yoakim Christiane
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2002-05-16
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2004-03-16
Also published as: UY27809A1; CN1653066A; US6806265B2; DE60324418D1; NO20044104L; CN1318421C; IL163753A0; NZ536736A; EP1506195B1; JP4230448B2; UA79285C2; ES2315492T3; EA200401482A1; KR20050008716A; WO2003097644A2; WO2003097644A3; BR0310033A; ATE412653T1; PL371663A1; ZA200406912B

Description

200404071 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關新穎化合物及其醫藥上可接受之鹽、其單獨或組合其它治療劑用於治療或預防HIV感染，以及關於包含此等化合物之醫藥組成物。【先前技術】稱作後天免疫缺乏症候群（AIDS愛滋病）的疾病係由人類免疫缺乏病毒（HIV)特別稱作HIV-1的種系所引起。為了讓

HIV被宿主細胞所複製，病毒基因體資訊必須整合於宿主細胞的DNA才能被宿主細胞複製。但HIV是一種反轉錄病毒，代表HIV的基因資訊係呈RNA形式。因此HIV的複製週期需要一個病毒基因體（RNA)轉錄變成DNA的步驟，此種轉錄步騾是正常連鎖事件的逆轉。將反轉錄酶（RT)適當拷貝的酶可達成病毒RNA的轉錄成為DNA。HIV病毒粒子包括一個 RT複本連同病毒RNA。

反轉錄酶具有三種已知的酶功能；反轉錄酶可作為RNA 依賴型DNA聚合酶作為核糖核酸酶、以及作為DNA依賴型 DNA聚合酶。RT作為RNA依賴型DNA聚合酶，RT轉錄病毒 RNA的單股DNA複本。作為核糖核酸酶，RT摧毀原先的病毒RNA，且釋放出剛由原先RNA製造的DNA。最後RT作為 DNA依賴型DNA聚合酶，RT使用第一 DNA股作為樣板，製造第二互補DNA股。兩股DNA形成雙股DNA，其利用另外一種稱作接合蛋白酶的酶而整合入宿主細胞基因體。可抑制HIV-1反轉錄酶酶功能之化合物將抑制HIV-1於感 85237.doc 200404071 染細胞的複製。此種化合物可用於預防或治療人體HiV-1 感染，如已知RT抑制劑可獲得驗證，rt抑制劑例如為3，-疊氮基_3’_去氧基胸腺：y：(AZT)、2，，3，-二去氧基肌苷（ddl)、2，，3，-^一去乳基胞甘（ddC)、d4T、3TC、那維拉平（Nevirapine)、得拉微定（Delavirdine)、伊法微林（Efavirenz)及阿巴卡微 (Abacavir)，此等RT抑制劑為目前為止核准用於治療愛滋病的主要藥物。

如同任一種抗病毒療法，使用RT抑制劑治療愛滋病，最終將導致病毒對指定藥物較不敏感。對藥物的抗藥性（敏感性減低）係由於pol基因的反轉錄酶段發生突變的結果。已經確認數種HIV突變株，對已知治療劑的抗藥性係由於RT基因突變所致。部分臨床上最常觀察得突變株為：Y181C突變

株，其中於密碼子181的酪胺酸（Y)突變成為半胱胺酸（C)殘基；以及K103N此處位置103的離胺酸（K)被天冬醯胺（N)所置換。其它於使用已知抗病毒劑治療期間出現頻率增高的突變株包括單突變株V106A、G190A、Y188C及P236L ;以及雙突變株K103N/Y181C、K103N/P225H、K103N/V108I及 K103N/L100I 。隨著使用抗病毒劑繼續使用抗病毒劑治療及預防HIV感染，預期新的抗藥性病毒株的出現仍會持續增高。因此不但需要有新穎RT抑制劑，具有對抗各種突變株不同的有效樣式。具有三環結構式之化合物為HIV-1抑制劑，述於美國專利第5,366,972號。其它HIV-1反轉錄酶述於Hargrave等人，醫 85237.doc 200404071 藥化學期刊，34, 2231 (1991)。美國專利第5,705,499號提議8-芳基烷基-及8-芳基雜烷基 -5，11_二氫_611-二吡啶并[3,2-：6:2，，3,4][1，4]二氮雜革作為 RT抑制劑。 WO 01/96338及美國專利6,420,359揭示帶有喳啉及喹啉 -N-氧化物取代基之二氮雜萆結構式作為RT抑制劑。範例化合物對HIV WT、單突變株及雙突變株具有活性。【發明内容】本發明提供新穎化合物，其為野生型及HIV-1 RT雙突變株之強力抑制劑。較佳本發明化合物用於抑制臨床上顯著之雙突變株K103N/Y181C有效。本發明之第一方面，提供一種式I表示之化合物：

其中 R2係選自Η、（Cm)烷基、鹵原子、鹵烷基、〇H、（Cu)烷氧基、烷基）或N(Ci_4烷基）2組成的組群； R4為Η或Me ; R5為Η或Me ; R11為Η、（Cw)烷基、（C3.4)環烷基及（Cl-4)燒基_(C3-4)環烷基； A為（Cw)烷基之連接鍵； 85237.doc 200404071 B為ο或s ; n為0或1 ; 其中當η為〇時：環C為含1至4個選自〇、N&s組成的組群之雜原子之6員或 10員芳基或5員或6員雜環基，該芳基及該雜環基選擇性經以丨至4個選自下列組成的組群之取代基取代：自原子及選擇性經以OH取代之（Cu)烷基；以及E係選自： ⑴ CONR12R13，其中Ri2&Ri3各自分別為H、s〇2(Ci 6) 燒基、（Cb6)烷基_C00H、（Cl_6)烷基_(C3 7)環烷基，該環烷基選擇性經以C〇〇H取代； (ii) CONHNR14R15,其中R14及R15各自分別為η或選擇性經以COOH取代之（Cl-6)烷基； (iii) NR16COR17，其中R16為η或選擇性經以COOH取代之 (Ci-6)燒基或（C6-10)芳基-COOH ;以及 R17 為（c2_4)烯基-COOH、（C3_7)環烷基-COOH、烷基-COOH ;選擇性經以COOH取代之（Ci_6) 烷基；或（ChO烷基-(c3_7)環烷基，該環烷基選擇性經以COOH取代； (iv) NR^SOKCk)烷基，其中R18為Η或（Cu)烷基； (v) S02NR19R2G，其中R19為η或（Cu)烷基；以及R20為選擇性經以COOH取代之（Cw)烷基；以及 (vi) S02R21，其中 R21 為（Cu)烷基； 85237.doc •10- 200404071 或當η為1時：環C定義如前；以及 Ε為單鍵或選自下列之連接基團： (vii) Λ. (Vijj) A22 其中 R22為H或（Ci-6)坑基， u γΧΝ^(〇ι-6)3|Μ—i 、23 (ix) 其中R23為Η或（Cm)烷基 (x)

R24vV 其中R24為H或（Ci_6)烷基；人丄25 (xi) 其中R25為H或（Cu)烷基； (xii) 人N义(A R26 R27 , 其中R20及R27各自分別為H或（Cw)烷基

人?4 I OA (xiii) 其中R28為H或（Cu)烷基； (xiv) 〇¥〇 w

-11 85237.doc (xvi) 200404071 以及環D為含1至4個選自Ο、N及S組成的組群之雜原子之6員或 10員芳基或5員或6員之雜環基，該芳基及該雜環基選擇性經取代選擇性經以1至5個取代基取代·· 鹵原子、NH2、N02、COOH、OH、COCKC^)燒基、（C^) 烷氧基、（C2_4)晞基-COOH、（C3_7)環烷基-COOH及選擇性經以COOH或OH取代之（Cu)烷基；

或其鹽或前驅藥。根據本發明之第二方面，提供一種供治療或預防HIV感染用之醫藥組成物，包含一種如此處所述式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽及一種醫藥上可接受之載劑。根據本發明之第三方面，提供一種治療或預防HIV感染之方法，包含對病人投予HIV抑制用量之式I化合物、其醫藥上可接受之鹽、或此處所述醫藥組成物。

根據本發明之第四方面，提供一種治療或預防HIV感染之方法，包含投予一種如此處所述式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽及一種醫藥上可接受之載劑與一種抗反轉錄病毒藥物的組合。根據本發明之第五方面，提供一種預防HIV-1於周產期由母親傳染給嬰兒之方法，包含於分娩前對母體投予一種如此處所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一種醫藥上可接受之載劑。根據本發明之第六方面，提供一種如此處所述式I化合物用於製造HIV感染治療或預防用藥物之用途。 85237.doc -12- 200404071 【實施方式】定義除非另行註明，否則適用下述定義：用於此處「（C^4)烷基」及「（Ci_6)烷基」等詞於單獨使用時或組合其它基團使用時意圖表示分別含有丨至4個碳原子或1至6個I原子之無環直鏈或分支燒基。此等基團例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、己基、1_甲基乙基、丨_甲基丙基、2•甲基丙基、丨，1_二甲基乙基。 5 用於此處「（C3_4)環烷基」及「（C3 7)環烷基」等詞於單獨使用或組合其它基團使用時意圖表示分別含有3至4個碳原子或3至7個碳原子之飽和環狀烴基。此等基團例如包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。用於此處烷氧基」或r 〇(Ci·6)烷基」係互換使用，意圖表示含1至6個碳原子之無環烷基共價鍵結至氧原子。用於此處「6員或10員芳基」一詞，於單獨或組合其它基團使用時表示含6或10個碳原子之芳香族基團，例如苯基或莕基。用於此處「雜環」或「Het」一詞於單獨或組合其它基團使用時表示由一個含1至4個選自氮、氧及硫之雜原子之5員、6員或7員飽和或未飽和（包括芳香族）雜環去除一個衍生得之一價基團。此外，「Het」用於此處表示如前文定義之雜環稠合至一或多個其它環，該其它環可為雜環或任何其它環。雜環可經取代。此等取代基例如包括（但非限制性）鹵原 85237.doc -13- 200404071 子、胺類、肼類及N-氧陰離子。適當雜環例如包括. 啶、四氫呋喃、嘧唑啶、吡咯、噻吩、二氮雜革、1Ή咪唑、異吟唑、嘍唑、四唑、哌啶、1，4-二哼烷、4_嗎啉、吡啶、口密啶、嘧峻并[4,5-b]-吡啶、喳啉或啕哚，或下列雜環· 用於此處溴及碘。

〇 — iS原子」一詞表示_素原子且包括氟、氯

用於此處「_燒基」一詞意圖表示前文說明之虎基，其中各個氫原子可連續由鹵原子所置換，例如CH2Br4 C&。用於此處「醫藥上可接受之鹽」一詞包括衍生自醫藥上可接受之鹼且無毒之鹽。適當鹼例如包括膽鹼、乙醇胺及伸乙基二胺。Na+、K+&Ca〇鹽也意圖含括於本發明之範圍 (也參考酱樂鹽，Birge，S.M·等人，藥物科學期刊，（1977)，66? 1-19，以引用方式併入此處。用於此處「前驅藥」一詞意圖表示藥理上可接受之衍生I 物，故所得衍生物之生物轉形產物為活性藥物，如式〗化合物之定義。此等衍生物例如包括（但非限制性）酯類及醯胺類 (參考Goodman及Gilman，治療學藥理基礎第9版，麥克羅希爾公司國際版本1995年，「藥物之生物轉形」第11-16頁，以引用方式併入此處）。較佳具體實施例較佳本發明化合物具有下式： 85237.doc -14- 200404071

較佳R2係選自：Η (Ci-6)燒氧基。更佳R2為Η、Me、甚至最佳R2為Η。較佳R4為Η。較佳R5為Me。、（Cl·4)烷基、鹵原子、鹵烷基、OH或 OMe或鹵原子。最佳…為H、F或α。 % 較佳R11為Η、Et或（(：3·4)環烷基。更佳尺11為扮或環烷基。最佳R11為Et。當η為0時，較佳環c為選擇性經以丨至2個選自下列組成的組群之取代基取代之苯基：鹵原子及選擇性經以ΟΗ取代之（cN6)烷基。又更佳環C為選擇性經以1至2個選自下列組成的組群之取代基取代之苯基··鹵原子及（C1-6)烷基。更佳環C為選擇性經以（C^)烷基取代之苯基。進一步當η為0、m時，較佳E係選自下列組成的組群： (i) CONHSCMU 烷基、CONH^Cu)烷基 _CO〇H 或 CONHCCu)烷基-((：3-7)環烷基-COOH ; (ii) CONHNH2、CONHNHMe、或 CONHNHCH2COOH ; (iii) NR16COR17，其中R16為Η或選擇性經以COOH取代之 (Cr6)烷基或（C6-1())芳基-COOH ;以及R17為（c2_4)埽基 COOH、（C3_7)環烷基 ΤΟΟΗ'ΝΙ^υ 烷基 _COOH; (CV6) 85237.doc -15- 200404071 烷基-(C3_7)環烷基_COOH ;或選擇性經以COOH取代之 (C^)烷基； (iv) NHS02Me ； (v) S02NHCH2C00H ;以及 (vi) S02Me 〇更佳E係選自下列組成的組群： (i) CONHSCMCu)烷基、CONHCC")烷基-COOH 或 CONHCCu)烷基-(C3_7)環烷基-COOH ; (ii) CONHNH2、CONHNHMe、或 CONHNHCH2COOH ; (iii) NR16COR17，其中R16為H或選擇性經以COOH取代之 (Cw)烷基或（C6_1(})芳基-COOH ;以及R17為（C2-4)烯基 -COOH、（C3-7)環烷基-COOH、NH^Cu)烷基-COOH; (Cu) 烷基-(C3_7)環烷基-COOH ;或選擇性經以COOH取代之 (Cu)燒基；以及 (iv) NHS02Me。此外，當n=0時，較佳E係位於對位。另外當n=l時，較佳環C為選擇性經以1或2個選自下列組成的組群之取代基取代之苯基：_原子及選擇性經以OH取代之（C^)烷基。另外當n=l時，較佳環C為選擇性經以1或2個選自下列組成的組群之取代基取代之苯基：鹵原子及（(^_6)烷基。更佳環C為

E 85237.doc -16- 200404071 其中C1為（Ci—6)燒基以及C11為Η、鹵原子或（(^_6)烷基。較佳 C1為CH3。較佳C1、Η、C1或CH3。最佳cu為Η。此外，當η為1時，Ε為單鍵或選自下列之連接基團： Λ (vii)

\^^N/(c[6)aikyi~~I； . |^23 ⑽ 其中R23為Η或（Ck)烷基 (X)

N 其中R24為Η或(Cw)烷基；人

；25 人人4 ?26 I 27 ⑽ 其中R25為Η或(Cw)烷基； (Xii) (Xiii) (XiV) Λ28

V 其中R26及R27各自分別為Η或(Cu)烷基其中R28為Η或((^_6)烷基；以及 <Λ r>29 其中R29為Η或(Cu)烷基 85237.doc

V (xv) 々Ο ί -17- 200404071 另外，E較佳為單鍵或選自下列之連接基團 Λ. 85237.doc (viii)

R 其中R22為Η或Me ; (ix) R23 (χ) R24 vNv ' #其中R24 (xi) 人 H泛· 9 (xii) 〇 Η H t (xiv) V v . > (xv) ，以及 (xvi) 其中R23為最佳Ε為選自下列之連接基團：〇

VNV X) ^ 其中R24為Η或Me ;以及〇

Η 18- xi) 200404071

此外，當η為1時較佳E係位於對位。較佳環D為苯基或含1至4個選自0、N及S組成的組群之雜原子之5員或6員之雜環基，該苯基及該雜環基選擇性以1至 4個取代基取代：鹵原子、NH2、N02、COOH、OH、COCKC^)燒基、 (Cu)烷氧基、（C2-4)烯基-COOH、（C3_7)環烷基-COOH 或選擇性經以COOH或OH取代之（C^)烷基。另外，環D較佳為苯基或含1至4個選自0、N及S組成的組群之雜原子之5員或6員之雜環基，該苯基及該雜環基選擇性經以1至4個取代基取代·· 鹵原子、NH2、N〇2、COOH、OH、（Ci.6)燒氧基、（C2_4) 晞基-COOH、（C3_7)環烷基-COOH或選擇性經以COOH 或OH取代之（Cw)烷基。更佳環D為選擇性經以1至3個選自下列組成的組群之取代基取代之苯基：COOH、OH、（Cw)烷基-COOH、或烷基 (OH)-COOH、（Cu)烷基、鹵原子、（Cu)烷氧基、NH2或N02。又更佳環D為選擇性經以1至2個選自下列組成的組群之取代基取代之苯基：COOH、CH2COOH ; CH2CH2COOH、 CH3、F、a、OMe、N〇2、NH2 或 OH。 f.. 最佳環D為：其中D1為COOH、選擇性經以COOH取代之（Cu)烷基或鹵原子；以及Dn為COOH、 OH、NH2、鹵原子、選擇性經以COOH取代之（Cu)烷基 85237.doc -19- 200404071 ，但 Di&Dii非皆為 COOH。較佳Di 為 COOH、-CH2COOH、 Me、F或 α。較佳 Du 為 OH、NH2、F、a、-CH2COOH 或 COOH。甚至最佳環D為於對位或間位經以COOH、CH2COOH、或 CH2CH2COOH單一取代之苯基。

另外較佳環D為ρ塞吩、咬喃、遠吐、巧吐、異崎吐、p比峻、三峻、咪峻、p比淀、吡淀-N-氧化物、峨淀酮、嘧淀或四峻其各自選擇性經以1至2個選自下列之取代基取代：鹵原子、NH2、COOH、OH、（Ci_6)烷氧基、選擇性經以 COOH或OH取代之（Cu)烷基。另外較佳環D為u塞吩、咬喃、p塞也、p号唆、異崎唆、p比吐、三峻、咪也、峨淀、批淀氧化物、峨淀酮或p密淀其各自選擇性取代如前。

另外較佳環D為嘧吩、吱喃或嘧唑，其各自選擇性經以1 至3個選自下列之取代基取代：NH2、COOH及選擇性經以 COOH取代之（C^)烷基。更佳嘧吩、呋喃或嘧唑為無取代或經以COOH、-CH2-COOH或NH2—取代或二取代。另外較佳環D為選擇性經以1至2個選自下列之取代基取代之咪唑：（(^·6)烷基。更佳咪唑為未經取代或經以Me單一取代。另外較佳環D為選擇性經以1至2個選自下列之取代基取代之吡唑·· COOH、選擇性經以COOH取代之（Ci_6)烷基。更佳吡唑為未經取代或經以Me、COOH或_CH2-COOH — 取代或二取代。另外較佳環D為選擇性經以COOH取代之三唑。 85237.doc -20- 200404071 另外較佳環D為選擇性經以COOH取代之異崎唑。另外較佳環D為噚唑。另外較佳環D為選擇性經以1至3個選自下列之取代基取代之吡啶或吡啶氧化物：COOH、（(^_6)烷基、鹵原子、 NH2或OH。更佳p比淀或说淀_N-氧化物係經以Me、Cl、NH2 或OH—取代或二取代。最佳環D為吡啶->1_氧化物。另外較佳環D為0密淀。另外較佳環D為選擇性經以1至2個選自下列之取代基取代之吡啶酮：選擇性經以COOH取代之（Cw)烷基。更佳吡啶酮於氮原子經以_CH2_COOH單一取代。另外較佳環D為四唑。本發明之較佳具體實施例也包含表1至4所述各特定化合物。抗病毒活性本發明化合物為HIV-1野生型反轉錄酶之有效抑制劑，以及臨床顯著雙突變株K103N/Y181C之有效抑制劑。本發明化合物亦為例如單突變株酶Y181C、V106A及Y188C之有效抑制劑。當以適當劑型投藥時，其可用於治療愛滋病、ARC等 HIV_1感染相關病症。因此本發明之另一方面為一種治療 HIV-1感染之方法，包含對感染HIV-1人類投予治療有效量之前文說明之新穎式I化合物。無論稱作治療或預防，化合物也可經由於分娩前投予母體而防止於周產期HIV-1由母親傳給嬰兒。 85237.doc -21 - 200404071 式i化合物可經口或經腸道外途徑以單劑或平分多劑投藥。式1化合物之適當口服劑量為每日約〇·5毫克至3克範圍。對體重70公斤之病人而言，較佳式丨口服劑量為約每日ι〇〇耄克至800毫克。腸道外調配物之適當劑量單位含有〇·工至 250毛克且較佳！愛克至2〇〇毫克化合物。但須瞭解投藥劑量因病人而異，對任何特定病人之劑量將由臨床醫師之判定決疋，臨床醫師使用病人身材及病情以及病人對藥物的反應決定適當劑量。當本發明化合物可經口服途徑投予病人時，可呈醫藥製劑作為藥物投藥，醫藥製劑含有本發明化合物以及相容之醫藥載劑材料。此等載劑材料可為適合經口投藥之惰性有機或無機載劑材料。載劑材料例如為水、明膠、滑石、殿粉、硬脂酸鎂、阿拉伯膠、植物油、聚伸烷基二醇、石蠟凍膠等。 1 式I化合物可組合熟諳技藝人士已知之抗反轉錄病毒藥物作組合製劑用於同時、分開或循序投藥供治療或預防個體的HIV感染。可於式〗化合物用於組合治療之抗反轉錄病毒藥物例如包括（但非限制性）核苷/核甞酸/反轉錄酶抑制 4 (例如AZT及堤諾佛微爾（Tenofovir))、非核甞反轉錄酶抑制劑（例如那維拉平），蛋白酶抑制劑（例如蕊塔諾微爾 (Ritanovir)、病毒融合抑制劑(例如T_2〇)、CCR5拮抗劑（例如SCH_35 1125)、CXCR4拮抗劑（例如AMD_3 ! 〇〇)、接合蛋白酶抑制劑（例如L-870,810)、TAT抑制劑、其它研究藥物（例如 PRO-542、BMS_806、TMC_114 或AI-183)、抗真菌劑或抗 85237.doc •22- 200404071 菌劑（例如夫康那卓（fluconw 1—、、 0^)及免疫調節劑（如勒瓦米索 (Levamisole))。此外，式“匕人口物可、、且6另一種式I化合物使用。醫藥製劑可以習知方武制供 ^ '氣備’成品劑型可為固體劑型例如錠劑、糖衣錠、膠橐滅|靟·、曩d寺，或液體劑型例如溶液劑、懸浮液劑、乳液劑等。罄蘿制如> 醫表氣Μ可接受習知製藥操作例如滅菌。此外，醫藥製劑可本古w 口有自知辅劑，例如保藏劑、安定劑、乳化劑、矯味劑、濕潤劑、緩衝劑、渗透歷改變鹽等。有用之固體載劑材料句紅 ( 十匕括例如澱粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、微晶纖維辛、、、典一取牵京滑石、矽氧、二鹼基磷酸鈣及高分子量聚合物（例如聚乙二醇）。供腸運外使用，式地合物可呈於醫藥上可接受之油或液體混合物之水性或非水性溶液劑、懸浮液劑或乳液劑投藥 ’及劑型可含有制菌劑、抗氧化劑、保藏劑、緩衝劑或其匕讓办液與血液。周整為等張性之溶質、增稠劑、懸浮劑或其它醫樂上可接受之添加劑。此類型添加劑包括例如酒石酸鹽、檸檬.酸鹽及乙酸鹽緩衝劑、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、錯合物生成劑（如EDTA)、抗氧化劑（如亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫缺抗壞血酸）、黏度調節用之高分子量聚合物（例如液體聚環氧乙燒）、及山梨糖醇奸之聚乙晞衍生物。若有所需可添加保藏_如苯甲酸、對絲苯甲酸甲g旨或對幾基苯甲酸丙酷、氣化苄烷鏘及其它第四級銨化合物。本發月化ό物也可呈經鼻施用之溶液劑投藥，該劑型除了本發明化合物外含有適當緩衝劑、張力調節劑、微生物 85237.doc -23- 200404071 保藏劑、抗氧化劑及增黏劑於水性媒劑。可用於提高黏度之作用劑例如為聚乙細*醇、纖維素衍生物、聚乙缔基峨洛是酉同、波麗索貝（polysorbates)或甘油。添加之微生物保藏劑包括氯化芊烷鑕、硫柳汞、氯丁醇或苯乙醇。此外本發明提供之化合物可藉栓劑投藥。方法與合成 WO 01/96338 (其内容以引用方式併入此處），揭示範例反應方案’顯示多種合成三環核心之途徑，舉例說明如後。本發明化合物可使用合成有機化學師之技巧製備。範例反% 應方案說明於反應圖1至8。取代基R2、R4、R5及R11定義如此處。反應圖1至3顯示芳基酚及雜芳基酚之製備方法。反應圖1

Η或（Cr6)燒基 ρό’β~ορ， 1⑴ 鈴木偶合

Het-X 或 aryl-X

H或(Cr6)烷基〇Ρ，

Het 或 aryl—B OP，

Η或(CVe)烷基鈴未偶合 Het-X 或 aryl-X 若P非為Η 脫去保護

Η或(cr6)烷基其中P或卩’為羥基保護基及X為離去基 85237.doc -24- 200404071 簡T之’經保護之齡1 (i)例如可透過铃木偶合而偶合至雜環基或芳基獲得1 (η) ’若有所需其可脫去保護而獲得丨（v) 。另外酚l(iv)可偶合至芳基衍生物或雜環基衍生物叩⑴而獲得l(v)。反應圖2

OH

Η或(Cr6)坡基保護其中P為保護基以及Ra為Η NH2、NHCu烷基或Cu烷基簡言之，α·溴甲基酮2(i)與適當反應劑如甲醛或RaCSNH2 縮合而生成對應雜環化合物2(ii)、2(iii)或2(v)。若有所需於與醇4(i)縮合之前，雜環可經保護而獲得2(iv)，顯示如後。反應圖3

3Γ«ν) χ 〇zP T f 或(C^)烷基或(Cw)烷基 6 -H或(C^)烷基 1 nh2oh NaOCI 丫脫保護 CHO ^ \ =—C02Et 3(t) OH bA 3(H) C〇2Et 3(Hi) 85237.doc - 25 - 200404071 另外，雜％邵分可藉原位生成雜環而導入。醛可與 NH2〇H鈿合獲彳于3(U)。進—步與炔基衍生物縮合獲得雜環 3(π) ’其隨後可被脫保護而獲得3(丨力。反應圖4顯示經取代之酉分偶合至三環核心之概略方法。反應圖4 R2

或(C&腺基 Q Het 或 aryl 雜環基或芳基改性若有所需脫保護或官能基改性式I化合物通系酉分1(V)使用例如米茲諾布型反應而與醇4⑴縮合獲得 4(H)。隨後雜環部分進_步藉例如氧化修改，或雜環可被脫去保護而獲得式I化合物。另外反應圖5至8顯示三環核心偶合至帶有取代基之酉分，後者為式I化合物E-D部分之前驅物。 85237.doc -26· 200404071 B1 5 R2

4(i) 5(i)

或(Cie)烷基米茲諾布， Ε / Ο

偶合 aryl-X

另外’含侧化合物5(i)可與醇4(i)縮合獲得5(ii)。隨後雜壤部分或芳基部分可藉鈐木偶合導入其中而獲得4(屮。及篇圖6

6(m) 另外，6(ii)可經由前述縮合反應製造，其中Ζ為醛或鹵素然後雜環部分可經由直接偶合製造6(iii)，或透過原位合成而獲得6(iv)。

85237.doc -27- 200404071 反應圖7 OH U 或(C。烷基

C02(Ci-e)alkW R\ OH 7(丨） R\ ,0

米兹諾布fAr/、^^\一或(cj垸基 ccycd烷基與胼類偶合或皂化且與胺類、磺醯胺類偶合脫保護或官能基改性(若有所需）式I化合物另外，4(i)及7(i)可使用米茲諾布反應縮合獲得7(ii)。隨後可使用偶合、皂化或官能基修改來將7(ii)轉成式I化合物。反應圖8

或(Cy就基.1·飽胺化 Ar-NH2 x=鹵素 4(i) /米茲諾布 2.脫去保護或官能基修改

喊(y虎基 R4\ rS\ /? H_p " i 式I化合物 1. 鈀胺化Ar-X 或偶合(rco2h) 2. 脫保護或官能基修改

8(iii> 〇V^\/H或(k)烷基 NH, 另一例中，8(i)可經由鈀媒介之胺化反應，藉脫保護或官能基修改，轉成其對應胺，而獲得式I化合物。另外，8(ii) 之胺可藉一系列脫保護及/或官能基修改而轉換成式I化合物。利用後述反轉錄酶（RT)檢定分析，試驗化合物抑制HIV-1 85237.doc -28- 200404071 RT之RNA依賴型DNA聚合酶活性。如此試驗實施例及表1-4 所述若干特定化合物。本試驗結果係以IC5G (nM)及EC50 (nM)範圍呈現於表5。實施例本發明將藉下列非限制性實施例進一步舉例說明其細節。除非另行陳述，否則全部反應皆係於氮氣或氬氣氣氛下進行。溫度係以攝氏度數表示。除非另行陳述，否則溶液百分比或比例表示容積比容積關係。此處使用之縮寫或符號包括： BINAP : 2,2，-貳（二苯基膦基）-1，1，-聯莕基；Bis-Tris Propane :1，3-貳{參（羥基甲基）-甲基胺基}丙烷；DCC:二環己基甲二醯亞胺；DEAD :偶氮二羧酸二乙酯；DEPC :焦碳酸二乙酯；DIAD ·•偶氮二羧酸二異丙酯；DIEA :二異丙基乙基胺；DMAP : 4-(二甲基胺基）吡啶；DMF :二甲基甲醯胺； DMSO ··二甲亞颯；Dppf : 1，1’_貳（二苯基膦基）鐵茂；DTT :二硫赤絲醇；EDTA :伸乙基二胺四乙酸酯；ES MS :電子噴霧質譜術；Et :乙基；Et20 :乙醚；EtOAc :乙酸乙酯 ;EtOH :乙醇；GSH :經還原之麩胱甘肽；HPLC :高效液相層析術；iPr :異丙基；MCPBA :間氯過苯甲酸；Me ··甲基；MeCN :乙腈；MeOH :甲醇；MES : 2-(正嗎啉基）乙烷磺酸；MWCO :分子量截留；NBS : N-溴丁二醯亞胺；OBG :正辛基-/3 -D-葡萄糖苷。Pd2(dba)3 :參（二亞苄基丙酮）二鈀（0) ; PdCl2(dppf) : [1，Γ-貳（二苯基膦基）鐵茂]二氯化鈀； PFU :溶菌斑形成單位；Ph :苯基；SDS-PAGE :硫酸十二 85237.doc -29- 200404071 烷酯鈉-聚丙缔醯胺凝膠電泳；TBE ·· tris-硼酸鹽-EDTA ; 丁8丁11.2-(111-苯并三咏-1_基）_；^，：^，1^’，1^’-四甲基腺鑕四氟棚酸鹽；TFA :三氟乙酸；tHF ··四氫呋喃；UMP :尿：yz5,-一鱗酸；以及UTP :尿苷5，_三磷酸。合成下列實施例舉例說明本發明化合物之製備方法實施例1 (分錄1013) 4’-[2-(11-乙基_6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-5H_二吡啶并 [3,2-13:2’，3’<][1，4]二氮雜革-8_基）乙氧基]_3’-甲基-[1，1，_聯% 苯基]-3·羧酸 a) 2-(4-甲氧基-3-甲基苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二酮基ί朋戊環武（皮那可酸根（pinacolato))乙硼燒（10.7克，42·1毫莫耳），4-溴小甲氧基_2_甲基苯（7.70克，38.3毫莫耳）及K〇ac (10·9克，114毫莫耳）於DMSO (200毫升）之混合物使用氬氣除氣10分鐘。其次加入PdCl2dppf (與二氯甲烷之1:1錯合物| ，2.50克，3·06毫莫耳），反應混合物加熱至s〇°C歷24小時。反應混合物以水稀釋及以苯萃取（3次）。合併有機層以鹽水洗鲦’脫水（硫酸鍰），過滤及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，95:5)純化獲得標題化合物（5. j 克，54%產率）呈無色油。 b) 4’-甲氧基-3、甲基_[1，1’_聯苯]-3-羧酸甲酯於2-(4-甲氧基-3-甲基苯基）-4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二酮基侧戊環（5 00¾克，2.01毫莫耳），3_溴苯甲酸（446毫克，2 22 85237.doc -30- 200404071 毫莫耳），與水性1 Μ碳酸鈉溶液（6.3毫升）於DMSO (20毫升）之經除氣（氬氣，10分鐘）混合物内加入PdCl2dppf (與二氯甲燒之1:1錯合物，132毫克，0.16毫莫耳）。反應混合物加熱至80°C歷12小時。冷混合物以水性1 N鹽酸溶液酸化及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。所得粗產物酸溶解於乙醚（150毫升），及以過量醚系CH2N2溶液（約0·6 M)處理。混合物於減壓下濃縮。殘

餘物藉急速層析術（己烷··乙酸乙酯，20:1)純化獲得標題化合物（350毫克，68%產率）。 c) 4’-羥基-3’-甲基_[1，Γ-聯苯]-3-羧酸甲酯 1·0ΜΒΒι:3於二氯甲烷溶液（3·4毫升，3.40毫莫耳）添加至 4’-甲氧基_3、甲基-[1，1’_聯苯]_3_羧酸甲酯（345毫克，1.35 毫莫耳）於二氯甲燒（13毫升）之冰冷溶液。反應混合物於25°C 攪拌2小時，然後冷卻至0°C。加入甲醇（5毫升），混合物於〇°c 攪拌15分鐘，然後以二氯甲烷萃取（2次）。合併有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急| 速層析術（乙酸乙酯：己烷，10比15%)純化獲得標題化合物 (278毫克，85%產率）呈白色固體。 (1)4’-[2_(11-乙基-6，11-二氫_5-甲基-6-酮基-511-二吡淀并 [3,2-b:2’，3’-e][l，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3’·甲基聯苯基]-3-羧酸甲酯 DEAD(65微升，0.41毫莫耳）於THF(0.15毫升）之溶液以2 小時時間添加至11-乙基-5,11-二氫-8-(2-輕基乙基）_5_甲基 -611-二^1比淀并[3,2-1):2’，3’"^][1，4]二氮雜萆-6-酮之（1〇〇毫克 85237.doc -31- 200404071 ’ 〇·34毫莫耳：根據w〇〇1/96338所述方法製備，該案以引用方式併入此處），4，-羥基-3，-甲基_[1，1，_聯苯]-4-羧酸甲酯〇00毫克，〇·41毫莫耳）及PPh3 (108毫克，0.41毫莫耳）於THF (4.0毫升）之冰冷溶液。反應混合物於25aC攪拌16小時。加入額外量DEAD (30微升，0.19毫莫耳），反應混合物於25t 攪拌16小時，然後於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（甲冬·乙fei乙酉旨’ 85:15)純化’獲得標題化合物（136毫克，78% 產率），呈白色固體。 e) 4’-[2_(11-乙基 _6，11_ 二氫-5-甲基 _6_ 酮基-5H-二吡啶并· [3,2吨:2’，3’4][1，4]二氮雜萆_8_基）乙氧基]-3，_甲基-[1，1、聯苯基]-3-羧酸甲酯水性1 N氫氧化鈉溶液（0.78毫升，〇·78毫莫耳）添加至 4’_[2-(11·乙基_6，U_二氫-5-甲基·6_酮基-5ίΙ-二吡啶并

[3,2-b:2’，3’_e][l，4]二氮雜萆·8_基）乙氧基]_3，_ 甲基-[l，i，_聯苯基]-3_叛酸甲酯（136毫克，0.26毫莫耳）於THF (2毫升）及甲醇（1.0毫升）之溶液。混合物於25。(：攪拌1小時。所得溶液以水性1 Ν鹽酸:溶液酸化，混合物以乙酸乙酯萃取（3次）。合併有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。獲得標題化合物1013 (108毫克，77%產率）呈白色固體。實施例2 (分錄1034) 4_胺基-4’-[2-(11-乙基·6，11-二氫_5_甲基-6·酮基-5Η-二吡啶并[3,2-b:2，3 -e][l，4]二氮雜革-8·基）乙氧基]_3’—甲基 _[ι 1，聯苯基]-3 -叛酸 a) 2-(4-羥基-3-甲基苯基）-4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二酮基硼戊環 85237.doc -32· 200404071 武（皮那可酸根（pinacolato))乙硼燒（19.6克，77·0毫莫耳），4-溴-2-甲酚（12.00 克，64.2 毫莫耳）及 KOAc (18.9 克，192 毫莫耳）於DMSO(300毫升）之混合物使用氬氣除氣1小時。其次加入PdCl2dppf (與二氯甲烷之1:1錯合物，7.04克，9.6毫莫耳）’反應混合物加熱至8 0 °C歷10小時。反應混合物以乙酸乙酯（1升）稀釋，所得溶液以水（3 X 500毫升）及鹽水（500 毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，4:1)純化獲得標題化合物 (6.76克，45%產率），呈黃色油。 b) 2-{4-[2_(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6_酮基-5仏二吡啶并 [3,2-b.2，3 -e][l，4] 一氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯基} -4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二酮基硼戊環 DIAD(1.93毫升，9·80毫莫耳）逐滴添加至乙基_5，u•二氫-8·(2_經基乙基）_5_甲基-6H_二吡啶并[3,2-b:2，，3，_e] [1，4] 二氮雜革-6-酮（2.44克，8· 19毫莫耳），2-(4-羥基-3-甲基苯基 )-4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二酮基硼戊環（2.30克，9·83毫莫耳）及PPh3 (2.58:克’ 9.82愛莫耳）於thF (33毫升）於25°C之溶液。反應混合物於25 C攪拌72小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，3:2)純化獲得標題化合物（3· 11克，74%產率），呈白色泡沫體。 c) 4-胺基·4’_[2-(11•乙基·6，1ΐ_二氫 _5-甲基酮基二吡淀并[3,2-b:2，3 -e][l，4]二氮雜萆-基）乙氧基]_3，_甲基 -[1，Γ-聯苯基]-3-羧酸 2-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氫_5_甲基-6-酮基_511_二吡啶并 85237.doc -33· 200404071 [3,2-匕2，，3,4][1，4]二氮雜萆_8-基）乙氧基]-3-甲基苯基} -4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二酮基硼戊環（160毫克，0·31毫莫耳），5-溴-2-胺基苯甲酸甲酯（143毫克，0.62毫莫耳）及磷酸鉀 (247毫克，1.17毫莫耳）於1，4-二噚烷（1〇毫升）之混合物使用氮氣除氣30分鐘。其次加入PdCl2(dppf)(於二氯甲烷之1:1錯合物，28.5毫克，34.8微莫耳）及dppf (21.6毫克，38.9微莫耳），反應混合物於氮下加熱至80°C歷16小時。冷卻後之混合物於減壓下濃縮，殘餘物攝取於乙酸乙酯（50毫升）。有機層以水（10毫升）及鹽水（10毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酯··己烷，丨：i) 純化。所得甲酯溶解於甲醇（2毫升）及THF (2毫升），加入水性1 N氫氧化鈉溶液（2.0毫升，2·〇毫莫耳）。混合物於25°C攪拌18小時，然後於減壓下濃縮。殘餘水溶液以水性1 N氫氧化鈉溶液（50¾升）稀釋，所得溶液以乙醚（15毫升）洗條。水層以水性1 N鹽溶液調整為酸性，及以乙酸乙酯（3 χ 3〇毫升）萃取。合併有機層以水（15毫升）及鹽水（15毫升）洗滌，脫水 (硫酸鎂）’過叇及於減壓下濃縮。殘餘物藉反相hplc (康畢培普（CombiPrep)〇DS-AQ 50 x 20毫米，5微米，12〇埃，乙腈/水+0.! 〇% TFA)獲得標題化合物丨〇34 (6〇毫克），呈黃色固體。酸以水性0.1 N氫氧化納溶液（114毫升，W幻於水/ 乙腈⑻’ 5毫升）處理’所得溶液經料及;東乾，獲得標題化合物1034鈉鹽（56毫克，33%產率），呈白色固體。實施例3 (分錄1〇41) -5H-二吡啶并二氫-5-甲基-6-酮基 85237.doc -34- 200404071 [3,2斗:2’，3’4][1，4]二氮雜萆_8-基）乙氧基]-3-甲基苯基}-5- 異噚唑羧酸 a) 4-(甲氧基甲氧基）-3-甲基苄醛於4-¾基-3-甲基爷酸（900毫克，6.61毫莫耳）於二氯甲燒 (19¾升）之溶液内加入三乙基胺（5 9〇毫升，42 3毫莫耳）及氯甲基甲基醚（2.00毫升，26.3毫莫耳）。反應於25°C攪摔16 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，接續以水性1 N鹽酸溶液、水性飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過滤及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，4:1)純化獲得標題化合物（63〇毫克，53%產率），呈澄清油。 b) 4-(甲氧基甲氧基）_3_甲基苄醛肟三乙基胺（1.68毫升，12.0毫莫耳）及羥基胺鹽酸鹽（320毫克，4.64毫莫耳）添加至4-(甲氧基甲氧基）-3-甲基苄醛（620 毫克’ 3.44毫莫耳）於ι，4-二噚烷（12毫升）之溶液。反應混合物經超音波處理1〇分鐘，於25°C攪拌3日。反應混合物以乙酸乙g旨稀釋及〗接續以水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷··乙酸乙酯，3: 純化，獲得標題化合物（580毫克，86%產率），呈透明膠狀物0 Ο 3-[4-(甲氧基甲氧基）_3·甲基苯基卜5_異嘮唑羧酸乙酯丙醇酸乙酯（0.60毫升，5.88毫莫耳）及6〇/〇 W/VNaOCl於水溶液（10.8毫升）添加至4-(甲氧基甲氧基）-3-甲基芊醛肟（570 毫克’ 2.92毫莫耳）於THF (12毫升）之溶液。反應混合物於 85237.doc -35- 200404071 2 5 °C擴:拌2小時，然後以乙酸乙醋稀釋。所得溶液依續以水性10%硫代硫酸鈉溶液、水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮，獲得標題化合物（745毫克，88%產率），呈黃色固體。 d) 3-(4-羥基-3-甲基苯基）-5-異噚唑羧酸乙酯 3-[4-(甲氧基甲氧基）-3·甲基苯基>5-異嘮唑羧酸乙酯 (725毫克，2.49毫莫耳）及水性4 N鹽酸溶液（6毫升）於THF (10毫升）之溶液於25°C攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依續以水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮，獲得標題化合物（434毫克，70%產率），呈黃色固 e) 3·{4-[2-(11•乙基-6，11-二氫-5-甲基-6_酮基_511-二峨淀并 [3,24:2’，3’_6][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3_甲基苯基卜5_ 異号唆羧酸乙酉旨 DEAD (55微升，0.35毫莫耳）以30分鐘時間添加至11_乙基 -5，11-二氫-8_(2-羥基乙基）_5-甲基-611-二吡啶并[3,2-13:2，，3,4] [1，4]二氮雜蕈-6-酮（70.0毫克，0.23毫莫耳），3_(4-羥基-3- 甲基苯基）-5-異噚唑羧酸乙酯86.5毫克，〇·35毫莫耳）及pph3 (91.8毫克，0.35毫莫耳）於丁1^(2毫升）於25°(：溶液。反應混合物於2 5 C授摔18小時。混合物於減恩下濃縮。殘餘物藉急速層析術（二氯甲烷：乙酸乙酯，10:1)純化獲得標題化合物（55毫克，45%產率）。 f) 3-{4-[2-(11-乙基·6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-5H_二吡淀并 [3,2吨:2’，3’4][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]_3-甲基苯基}_5_ 85237.doc -36- 200404071 異吟峻幾酸 3-{4-[2-(11•乙基-6，11-二氫_5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2-b.2，3 -e][l，4]一氮雜革基）乙氧基]-3-甲基苯基卜5·« 異嘮唑羧酸乙酯（50.0毫克，0.090毫莫耳）及水性1 N氫氧化鈉溶液（0.90毫升，0.90毫莫耳）於THF(2毫升）及甲醇（0.5毫升）之溶液於25°C攪拌1小時。反應混合物於減壓下濃縮，以水性4 N鹽酸溶液酸化，以乙酸乙酯（1次）及二氯甲烷（i 次）萃取。合併有機層以水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鍰），過濾及於減壓下濃縮。所得固體使用乙酸乙酯/己烷濕磨獲得標題化合物（40毫克，85%產率），呈灰黃色固體。添加in 氫氧化鈉溶液（78微升，0.078毫莫耳）至標題化合物（39.0毫克，0.078毫莫耳）於THF (3毫升）之溶液。45分鐘後，混合物經濃縮。殘餘物溶解與水及乙腈，然後溶液經冷凍及凍乾，獲得標題化合物1041之對應鈉鹽（40.5毫克，100%產率），呈白色固體。實施例4 (分錄1(M6) 5-{4-[2-(11-6基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2-匕2’，3’4][1，4]二氮雜革-8_基）乙氧基]-3_甲基苯基}-2_ 吹喃羧酸 a) 5-(4-(羥基-3-甲基苯基）-2-呋喃羧醛

Pd(PPh3)4 (69.3毫克，0·06毫莫耳）添加至4_溴-2-甲基酚 (225毫克，1.20毫莫耳），2-甲醯基呋喃-5-二羥基硼酸（177 毫克，1.26毫莫耳）及水性0·4 Μ碳酸鈉（6毫升）於乙腈（12毫升）之經除氣（氮氣，15分鐘）溶液。混合物加熱至回流歷12 85237.doc -37- 200404071 小時。熱混合物經過濾，濾餅以乙腈（6毫升）洗滌。濾液濃縮為半量容積且以乙酸乙酯稀釋。所得溶液以水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，7:3)純化，獲得標題化合物（115毫克，47%產率），呈黃色固體。匕）11-乙基-5，11-二氫-8-{2-[4-(5-甲醯基-2_咬喃基）-2-甲基苯氧基]乙基）-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2_1):2，，3,4][1，4]二氮雜革-6-酮 DIAD(107微升，0.54毫莫耳）逐滴添加至1丨_乙基乃^^二氫 _8-(2-羥基乙基）_5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2，，3，_e][l，4] 二氮雜萆-6-g同（135毫克，0.45毫莫耳），5-(4-經基-3 -甲基苯基）-2-吱喃羧醛（11〇毫克，〇·54毫莫耳）及pph3 (143毫克，0.54 晕莫耳）於THF (4毫升）於25°C溶液。反應混合物於25°C攪拌 18小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷 :乙酸乙酯，3:2)純化獲得標題化合物（147毫克，67%產率），呈灰黃色泡沫體。 c) 5-{4-[2_(l·冬乙基 _6，11-二氫-5-甲基-6-酮基 •5H-二吡啶并 [3,2吨:2’，3’4][1，4]二氮雜萆_8_基）乙氧基]_3_甲基苯基}_2_ 吱喃幾酸

NaCl〇2 (ι3·7毫克，〇 15毫莫耳）於水（〇 5毫升）之溶液以1〇刀叙時間添加至11-乙基-5，11-二氫_8-{2-[4-(5-甲醯基-2-呋喃基）1甲基苯氧基]乙基）-5-甲基-6Η_二吡啶并[3,2-b:2，，3，-e] Π，4]一氮雜革_6_酮（57〇毫克，〇12毫莫耳），胺基磺酸〇6·7 毛克0.17笔莫耳）及水性磷酸二氫鈉溶液（63·2毫克，0.46 85237.doc -38- 200404071 毫莫耳於0·5毫升水）於ι，4-二嘮烷（2毫升）之冰冷溶液。混合物於0°C攪拌15分鐘，然後加入亞硫酸鈉（17.3毫克，0.14毫莫耳）。15分鐘後，反應混合物以水性1 n鹽酸溶液調整為酸性（pH 4)，以二氯甲烷（50毫升）萃取。有機層以水（15毫升）及鹽水（15毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC(康畢培普ODS-AQ 50 X 20毫米，5微米，120埃，乙腈/水+〇·ι〇%三氟乙酸）純化，獲得標題化合物1046 (34毫克）。酸以水性1 ν氫氧化鈉溶液（67微升，1當量）於水（15毫升）及乙腈（1〇毫升）處理，所得溶液經冷凍及凍乾，獲得標題化合物1046之鈉鹽（33毫克，53%產率），呈白色固體。實施例5 (分錄1047) 5-{4-[2_(11-乙基-6，11·二氫-5-甲基-6·酮基 _5Η-二叶(：淀并 [3,2_b.2，3 -e][l，4]二氮雜革-8_基）乙氧基]苯基}-2-甲基-3- 味喃羧酸 a) 5·(4·胺基苯基）-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯 2-甲基-5-(本硝基苯基）-3-呋喃羧酸乙酯（500毫克，1.82毫莫耳），鐵粉（325篩號，811毫克，14.5毫莫耳）及水性1 N鹽酸溶液（0.36毫升，0.36毫莫耳）於乙醇（5毫升）之混合物回流加熱2小時。反應混合物經過濾及於減壓下濃縮，獲得標題化合物（396毫克，89%產率），呈褐色油。 b) 5-(4-羥基苯基）-2-甲基-3_呋喃羧酸乙酯亞硝酸鈉（111毫克，1·61毫莫耳）於水（1毫升）之溶液以5 分鐘時間添加至5-(4-胺基苯基）-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯 -39- 85237.doc 200404071 (395毫克，1.61毫莫耳）於水性1 Μ硫酸溶液（12毫升）之冰冷懸浮液。反應混合物於〇°C攪拌20分鐘，然後加熱至9〇°C歷 1小時時間。冷混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水（2次）及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物（78毫克，20%產率），呈白色固體。 c) 5-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6_酮基-511-二吡啶并 [3,2-匕2，，3’<][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]苯基卜2_甲基_3_ 呋喃羧酸乙酯 DIAD (60微升，0.31毫莫耳）逐滴添加至11_乙基_5，11_二氫-8-(2-羥基乙基）-5•甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2，，3，-e] [1，4] 二氮雜萆-6-酮（75.8毫克，0.25毫莫耳），5-(4·羥基苯基）-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯（75毫克，0.30毫莫耳）及pph3 (80.0毫克，0.30毫莫耳）於THF (3毫升）於25°C溶液。反應混合物於 25°C攪拌48小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，3:2)純化獲得標題化合物（64毫克， 48%產率），呈黃色油。 d) 5-{4-[2-(U-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2^:2’，3，<][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]苯基}_2-甲基-3· 咬喃叛酸 5-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2-匕2，,3，<][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]苯基}-2-甲基-3_ 呋喃羧酸乙酯（64.0毫克，0.12毫莫耳）及水性1 N氫氧化鈉溶液（2.00毫升，2.00毫莫耳）於甲醇（2毫升）及THF (2毫升）之混合物於25°C攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮。殘餘物

85237.doc -40- 200404071 以水稀釋，所得溶液以乙醚洗滌（3次）。水層以水性1 N鹽酸溶液（pH 3)酸化及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌 ’脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。標題化合物（53毫克’ 0.11毫莫耳）懸浮於水（5毫升），以水性0.1 N氫氧化鈉溶液（1.06毫升，〇·11毫莫耳）處理。混合物以乙腈（2毫升）稀釋 ’所得溶液經冷凍及凍乾，獲得標題化合物1047之對應鈉鹽（50毫克，79%產率），呈灰黃色固體。實施例6 (分錄1076) 11-乙基·5，11-二氫-5-甲基-8-{2-[2-甲基-4-(4-甲基_3-吡啶基）苯氧基]乙基_611_二吡啶并[3,2-1^2，，3,4][1，4]二氮雜革 -6-酮 2-{4-[2-(乙基_6，11-二氫-5-甲基-6_酮基-5H-二峨淀并 [3,2-b.2，3 -e] 一氮雜革-8-基）乙氧基]-3 -甲基苯基}-4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二酮基硼戊環（200毫克，0·39毫莫耳），3-溴_4-甲基吡啶（86·9毫克，0·51毫莫耳）及磷酸鉀（248毫克，1.17 愛莫耳）於1，4-二$燒（8.0毫升）之混合物使用氮氣除氣45分鐘。其次加入:PdCl2(dppf)(與二氯甲烷之1:1錯合物，28·4毫克，38.9微莫耳）及(10口£'(21.6毫克，38.9微莫耳），反應混合物於加壓管内於氮下於l〇〇°C攪拌16小時。冷混合物以乙酸乙酯（25毫升）稀釋，經過濾。濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酯：己燒，4:1至乙酸乙酿）純化獲得標題化合物1076 (154毫克，82%產率），呈白色固體。實施例7 (分錄1077) 11-乙基_5，11_二氫-5 -甲基- 8-{2-[2-甲基_4_(4-甲基-1-氧化 85237.doc -41- 200404071 基-3-吡啶基）苯氧基]乙基-6H-二吡啶并[3,2-b:2，，3，-e][l，4] 二氮雜革-6-酮 5，11-二氫-11-乙基-5_甲基_8_{2-[2_甲基-4-(4-甲基_3-吡咬:基）苯氧基]乙基-6H-二吡啶并[3,2-1):2，，3,4][1，4]二氮雜革-6_酮（114毫克，0.24毫莫耳）及MCPBA(62 6毫克，〇 31毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）之溶液於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙g旨（50毫升）稀釋，所得溶液以水性i0〇/〇硫代硫酸鈉溶液（3 X 10毫升）、水性碳酸氫鈉溶液（3 X 1〇毫升）、水 (10毫升）及鹽水（10毫升）洗滌，然後脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術純化，獲得標題化合物1077 (55毫克，47%產率），呈白色固體。實施例8 (分錄1090) 11-乙基-5，11-二氫-5-甲基-8-{2-[4-(4-吡啶基）苯氧基]乙基） -611-二吡啶并[3,2_1):2，，3，<][1，4]二氮雜革-6-酮 a) 4-[4-(苯基甲氧基）苯基]吡啶

Pd(PPh3)4 (1〇·〇毫克，001毫莫耳）添加至4-(苯基甲氧基）苯基二羥基硼酸（23〇毫克，i.oi毫莫耳），4-溴吡啶氫溴酸鹽（194毫克’ 1·〇〇毫莫耳）水性1 μ碳酸鈉溶液（4.0毫升）於乙腈（4毫升）之經除氣（氮氣）混合物。反應混合物加熱至85°C 歷5小時。冷懸浮液經過濾，所得固體以水性乙腈洗滌。濾液以二氯甲烷萃取。有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酯）純化，組合過濾所得固體，獲得標題化合物（247毫克，94%產率），呈白色固 85237.doc -42- 200404071 b) 4-(4-羥基苯基）吡啶 4-[4-(苯基甲氧基）苯基]吡啶（120毫克，〇·46毫莫耳），氫氧化鈀/碳（20% w/w，10毫克）及水性1.0 Μ鹽酸溶液（0.5毫升）於甲醇（20毫升）之溶液，於氫氣氣氛（50 psi)於25°C攪拌17 小時。過遽去除催化劑，加入三乙基胺（〇· 1毫升），濾液於減壓下濃縮。殘餘物使用熱THF處理。所得懸浮液經過濾，濾液於減壓下濃縮獲得標題化合物（69毫克，88%產率），呈嗶嘰色固體。 c) 11·乙基-5，11-二氫-5-甲基-8-{2-[4-(4-?比淀基）苯氧基]乙基）-6H-二吡啶并[3,24:2’，3’<][1，4]二氮雜萆_6-酮 DIAD (96.9微升，0.50毫莫耳）於THF (0.5毫升）之溶液逐滴添加至11-乙基-5,11-二氫-8-(2-羥基乙基）-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-匕2，，3，<][1，4]二氮雜萆-6-酮（100毫克，0.33毫莫耳），4_(4_羥基苯基）吡啶（61.0毫克，0.36毫莫耳）及PPh3 (132 毫克，0·50毫莫耳）於THF (5·0毫升）於25°C溶液。反應混合物於25°C攪拌16小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（乙，酸乙酯至乙酸乙酯：THF，4:1)純化獲得標題化合物1090 (70毫克，46%產率）。實施例9 (分錄1091) 11-乙基-5，11-二氣-5-甲基-8-{2-[4-(1-氧1化基-4-^1比淀基）苯氧基]乙基）-611_二吡啶并[3,2-匕2，，3，<][1，4]二氮雜萆-6_酮 11-乙基-5，11_二氫-5-甲基-8-{2-[4-(4-吡啶基）苯氧基]乙基）_6士二吡啶并[3,2-13:2，，3，<][1，4]二氮雜革-6-酮（45.0毫克’ 0.10毫莫耳）及MCPBA (37.0毫克，0.18毫莫耳）於二氯 85237.doc -43- 200404071 甲烷（7毫升）之溶液於25°C攪拌2小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC (康畢培普ADS-AQ 50 x 20毫米，5微米，120埃，乙腈+〇·1〇°/〇三氟乙酸/水+0.10% TFA)純化獲得標題化合物1091 (25毫克，54%產率），呈白色固體。實施例10 (分錄1093) 8-{2-[4-(2-胺基-4-嘧唑基）-2-甲基苯氧基]乙基乙基 -5，11-二氫-5-甲基_611-二吡啶并[3,2-匕2，，3,4][1，4]二氮雜萆-6-嗣 a) 4-(2-胺基-4-嘧唑基）-2·甲基酚硫腺（79·8毫克，1.05毫莫耳）添加至2-溴· 1-(4-經基-3-甲基苯基）乙酮（200毫克，0.87毫莫耳）於ι，4-二呤烷（15毫升）之溶液。反應混合物於25°C攪拌24小時。所得懸浮液經過滤，固體以1，4-二吟燒洗條’於減壓下脫水。固體懸浮於水（3〇毫升）’加入pH 7緩衝溶液（15愛升），混合物以乙酸乙g旨（3 X 50毫升）萃取。合併有機層依次以水（20毫升）及鹽水（2〇毫升）洗條’脫水（硫酸鎂），過滤及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己燒,:乙酸乙酯’ 1:1)純化，獲得標題化合物〇 8〇毫克，100%產率）。 b) 8-{2-[4_(2-胺基-4-嘧唑基）-2-甲基苯氧基]乙基卜丨卜乙基 -5，11-一鼠_5-甲基-611-一叶(：淀并[3,2-13:2，，3,4][1，4]二氮雜萆-6_酮 DEAD(192毫克，1.10毫莫耳）逐滴添加至乙基_511_二氫-8-(2-羥基乙基）-5-甲基-6H_二吡啶并[3,2_b:2，，3，— e] [1，4] 二氮雜革-6-酮（274毫克，0.92毫莫耳），孓胺基-4_嘧唑基 85237.doc -44- 200404071 )-2-甲基酚（190毫克，0.92毫莫耳）及PPh3 (289毫克，1·1〇毫莫耳）於ΤΗΡ(10毫升）之冰冷溶液。反應混合物於25°C攪拌2 小時，然後於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC(康畢培普 ADS_AQ 50 X 20毫米，5微米，120埃，乙腈+0.10%三氟乙酸/水+0.10%三氟乙酸）純化獲得標題化合物1093之三氟乙酸鹽（119毫克，27%產率），呈白色固體。實施例11 (分錄1094) 11_乙基-5，11-二氫-8-{2-[4_(111-咪唑-4-基）-2-甲基苯氧基] 乙基}-5-甲基-611-二吡啶并[3,2_1):2，，3,4；|[1，4]二氮雜革-6-酮 a) 2-甲基-4-[1-(三苯基甲基）-1Η-咪唑-4-基]酚 2-溴-1-(4-羥基-3-甲基苯基）乙酮（400毫克，1·75毫莫耳）於甲醯胺（10毫升）之溶液於190°C攪拌5小時。於減壓下蒸餾去除過量甲醯胺。殘餘物攝取於乙酸乙酯（50毫升），所得溶液依次以pH 7.0緩衝溶液（10毫升）、水（10毫升）及鹽水（10毫升）洗務，然後脫水（硫酸鎂），過滤及於減壓下濃縮。殘餘物、三乙基胺（0.88克，8.73毫莫耳）及三苯甲基氯（584毫克，2.10毫莫耳)於DMF (10毫升）之溶液於60°C攪拌3小時。反應混合物冷卻至25°C，以水性1.0 N鹽酸溶液酸化及以乙酸乙酯（200毫升）稀釋。所得混合物依次以水（3 X 50毫升）及鹽水（50毫升）洗務，然後脫水（硫酸鎂），過滤及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，1:1)純化，獲得標題化合物（514毫克，71%產率）。 b) 11 -乙基 _ 5，11 -二氮- 8- {2-{2 -甲基-4-[1-(二冬甲基）-1Η -味唑-4-基]苯氧基}乙基卜5-甲基-6Η-二吡啶并[3,2-b:2’，3’-e] -45-

85237.doc

200404071 Π，4]二氮雜萆-6-酉同 DEAD (90·7微升，〇·58毫莫耳）逐滴添加至u•乙基-5，u_ 二氯冬(2-經基乙基）_5_甲基-6Η·二吡啶并[3,2_b 2，，3，_e] [Μ] —氮雜萆-6-酮（143毫克，0.48毫莫耳），2-甲基_4-[1-(三苯基T基）-1H-咪唑-4-基]酚（200毫克，〇·48毫莫耳）及pph3 (151¾:克，0.58¾莫耳）於THF (10毫升）於25°C溶液。反應混合物於25°C攪拌2小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（二氯甲烷：甲醇，95:5)純化獲得標題化合物（18〇毫克，54%產率）。 c) 11-乙基·5，1Ί-二氫-8_{2-[4-(1H_咪唑-4_基)-2-甲基苯氧基] 乙基}-5-甲基-6H_二吡啶并[3,2_匕2，，3，<][1，4]二氮雜萆-6-酮 11-乙基-5，11-二氫-8-{2-[2-甲基-4-[1-(三苯甲基）_111_咪峻-4-基]表氧基}乙基甲基_6H_二ρ比淀并[3,2-b:2，，3，-e] [1，4] 一氮雜革·6-酮（180毫克，0·26毫莫耳）及三氟乙酸（8〇毫升）於二氯甲烷（8.0毫升）之溶液於25°C攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC(康畢培普 ADS-AQ 50次20毫米，5微米，120埃，乙腈+0.10%三氟乙酸/水+0.10%三氟乙酸）純化，獲得標題化合物1〇94之三氟乙酸鹽（82毫克，70%產率），呈白色固體。實施例12 (分錄1095) 11-乙基-5，11-二氫-5-甲基-8-{2-[2-甲基-4-(1-甲基-111-咪唑 -4-基）苯氧基]乙基}_6H-二吡啶并[3,2_匕2，，3，<][1，4]二氮雜萆-6-酮 60%氫化鈉（10.5毫克，0.26毫莫耳）於油之分散液添加至 85237.doc -46- 200404071 化合物1094 (54.5毫克，〇· 12毫莫耳）於THF (3.0毫升）之冰冷溶液。30分鐘後，加熱甲基碘（37毫克，〇 26毫莫耳），混合物於25°C攪拌2小時。添加數滴乙酸酯至反應混合物。混合物於減壓下濃縮及藉反相HPLC (康畢培普ADS-AQ 50 X 20 毫米，5微米，120埃，乙腈+0·10%三氟乙酸/水+0·10%三氟乙酸）純化’獲得標題化合物1〇95之三氟乙酸鹽（31毫克， 56%產率），其含有31% 1-甲基_1Η-咪唑-5_基異構物。實施例13 (分錄1096) 11-乙基-5，11-二氫-8_{2-[4-(111_咪唑-2-基)-2-甲基苯氧基]

乙基}-5-甲基-6Η-二吡啶并[3,2吨:2，，3，_6][1，4]二氮雜萆-6-酮 a) 11-乙基-8-[2-(4-甲醯基-2-甲基苯氧基）乙基]-5,11-二氫 -5-甲基-611-二吡啶并[3,2-1):2，，3,4][1，4]二氮雜革-6-酮 DIAD (395微升，2· 15毫莫耳）於THF (0.8毫升）之溶液逐滴添加至11-乙基-5,11-二氫-8-(2-羥基乙基）-5-甲基_6Η_二吡

淀并[3,2_b.2，3 -e][l，4] 一氮雜卓-6_ 嗣（430¾ 克’1·44 毫莫耳) ，4-羥基-3-甲基苄醛（200毫克，1.47毫莫耳）及PPh3 (564毫克，2.15毫莫耳）於THF (15毫升）於25°C溶液。反應混合物於25 °C授拌16小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酯：甲苯，1:3)純化，獲得標題化合物（385 毫克，64%產率）。 b) 11_乙基-5，11-二氫-8-{2-[4_(1『咪唑-2-基）-2_甲基苯氧基] 乙基卜5-甲基_6H_二吡啶并[3,2沁:2，，3，-01[1，4]二氮雜革-6-酮 11-乙基-8-[2-(4-甲醯基-2-甲基苯氧基）乙基]-5,11-二氫 -5-甲基-6H_二吡啶并[3,2七2，，3,4][1，4]二氮雜萆-6_酮（107 85237.doc -47- 200404071 毫克，0.26毫莫耳），乙二駿（40% w/w，0.20毫升，1·25毫莫耳），水性15 Μ氫氧化銨溶液（3.0毫升）及乙酸鈉（84.0毫克， 1.02毫莫耳）於甲醇（6.0毫升）之溶液於25°C攪拌21小時。加入水性1 ·0 Μ碳酸鈉溶液，混合物以乙酸乙酯萃取（2次）。合併有機層經脫水（硫酸鈉），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酯至乙酸乙酯·· THF，7:3)純化，獲得標題化合物1096 (30毫克，26%產率）’呈灰黃色固體。實施例14 (分錄1097) 11-乙基-5，11-二氫-5-甲基-8-{2-[2_甲基-4-(1-甲基_11^咪唑 -2-基）苯氧基]乙基}-6Η-二吡啶并[3,2^:2，，3，<][1，4]二氮雜萆-6-酮 11-乙基_5，11_二氫-8-{2_[4-(1Η·咪唑-2-基)_2·甲基苯氧基] 乙基}_5-甲基-611-二吡啶并[3,2_1):2，，3，_4[1，4]二氮雜萆-6-酮（20.0毫克，0.04毫莫耳），水性5 Μ氫氧化鈉溶液（15微升，0.05毫莫耳）及甲基碘（10微升，〇·16毫莫耳）於乙腈（2.0毫升）之混合物於25°C攪拌1小時。混合物於減壓下濃縮，倒入水中’以乙乙g旨萃取（2次）。合併有機層經脫水（硫酸納），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC(康畢培普 ADS-AQ 50 X 20毫米，5微米，120埃，乙腈+〇·ι〇〇/0三氟乙酸/水+0.10%三氟乙酸）純化，獲得標題化合物1097之三氟乙酸鹽（6.0毫克，30%產率），呈白色固體。實施例15 (分錄1098) 11-乙基-5，11_二氫-8-{2-[4-(1Η-咪唑-1-基）_2_甲基苯氧基] 乙基}·5·甲基- 6Η -— ρ比淀并[3,2-b:2，3’-e][l，4]二氣雜革_6-酉同 85237.doc -48- 200404071 a) 8-[2-(4-溴·2_甲基苯氧基）乙基]_11β乙基-5，u-二氫—5-甲基_61^二吡啶并[3,2-1):2，，3,4][1，4]二氮雜萆-6-酮 DIAD (0.44毫升，2.40毫莫耳）於thf (1.0毫升）之溶液逐滴添加至I1-乙基-5,11-二氫-8-(2-羥基乙基）-5-甲基-6Η·二吡啶并[3,2_13:2’，3’<][1，4]二氮雜萆-6-酮（480毫克，1.61毫莫耳）之冰冷溶液，4_溴-2-甲基酚（3 18毫克，1.70毫莫耳）及PPh3 (629¾克，2.40毫莫耳）於THF (20毫升）於25°C溶液。反應混合物於0°C攪拌3小時。混合物於減壓下濃縮以及殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，7:3)純化獲得標題化合物（437 ^ 毫克，58%產率），呈白色固體。 b) 乙基-5，11-二氫-8-{2_[4-(111-咪唑-1-基）-2-甲基苯氧基] 乙基}_5_甲基-611_二吡啶并[3,2-1):2，，3，-4[1，4]二氮雜革-6-酮 8-[2-(4-溴-2-甲基苯氧基）乙基]-11-乙基-5,11-二氫-5·甲基_611-二吡啶并[3,2-13:2，，3，<][1，4]二氮雜革-6-酮（30毫克

’ 〇·〇6毫莫耳），咪唑（7.0毫克，0.10毫莫耳），溴化亞銅（2 毫克，0.014毫莫耳）及碳酸铯（23毫克，〇.〇7毫莫耳）於硝基苯（〇·8毫升.)之溶液於真空於氬氣氣氛下除氣。溶液加熱至 180°C歷36小時時間。混合物以二氯甲烷稀釋及過濾。所得溶液以水洗滌，脫水（硫酸鋼），過滤及於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC (康畢培普ADS-AQ 50 X 20毫米，5微米，120 埃，乙腈+0.10%三氟乙酸/水+0.10%三氟乙酸）純化，獲得標題化合物1098之三氟乙酸鹽（28毫克，77%產率），呈黃色膠狀物。實施例16 (分錄1099) 85237.doc -49- 200404071 11-乙基-5,11-二氫-5-甲基-8-{2-[2_甲基-4-(4-吟唑基）苯氧基]乙基}-61{_二0比症并[3,2-13:2’，3’4][1，4]二氮雜萆-6-酮 a) 4-(4^号唑基>2-甲基酚 2-溴_1-(4-羥基-3-甲基苯基）乙酮（200毫克，0·87毫莫耳）於甲醯胺（10毫升）之溶液加熱至110°c歷24小時。於減壓下蒸餾去除過量甲醯胺。所得殘餘物分溶於pH 7.0緩衝溶液 (10毫升）及乙酸乙酯（50毫升）。有機層以水（1〇毫升）及鹽水 (10毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，1:1)純化，獲得標題化合物（51毫克，33%產率）。 1>)11-乙基-5，11_二氫-5_甲基-8-{2-[2-甲基-4-(4-崎峻基）苯氧基]乙基}-611-二^7比淀并[3,2-1):2’，3’_6][1，4]二氮雜革-6-酉同 DEAD (51.0毫克，0.29毫莫耳）逐滴添加至11_乙基_5，U-二氫-8_(2-經基乙基）-5-甲基-6H-二峨淀并[3,2-b:2，，3，-e] [1，4]二氮雜革-6·酮（72.8毫克，〇·24毫莫耳），4-(4-哼唑基）-2-甲基酚（51.0毫克，〇·29毫莫耳）及pph3 (76.8毫克，0·29毫莫耳）於THF(4毫升）於25°C溶液。反應混合物於25°C攪拌2小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（二氯甲烷 ••丙I同’ 95:5)純化獲得標題化合物1099 (23.3毫克，21%產率），呈灰黃色固體。實施例Π (分錄2001) 3’_[2·(1卜乙基-6，11-二氫-5-甲基_6_酮基-5H-二吡啶并 [3,2氺:2’，3’^][1，4]二氮雜革_8_基）乙氧基卜[1，1，-聯苯]_4_羧酸 a) 3’-裡基-Π，1’-聯苯]-4-幾酸甲g旨 85237.doc -50- 200404071 水性0·4 Μ碳酸鈉溶液（21.7毫升）添加至3-溴酚（500毫克，2·89毫莫耳）及4-二羥基硼基苯甲酸（480毫克，2.89毫莫耳）於乙腈（14.5毫升）之溶液。混合物使用氬氣除氣（1〇分鐘），然後加入Pd(PPh3)4 (168毫克，〇·14毫莫耳）。反應混合物加熱至9 0 C歷12小時。冷混合物以水性1 n鹽酸溶液酸化及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物於乙醚（150毫升）之溶液使用過量醚系CI^N2溶液（約〇·6 M)處理，然後於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，85:15)純化，獲得標題化合%〜物（375毫克，57%產率），呈黃色固體。 b) 3’-[2-(11_ 乙基-6，11-二氫-5_甲基-6_酮基-511-二吡啶并 [3,2吨:2’，3’_6][1，4]二氮雜萆_8-基）乙氧基]_[1，1，-聯苯]-4-羧酸甲酯 DEAD (84微升，〇·54毫莫耳）於THF(0.5毫升）之溶液以2 小時時間添加至U-乙基-5,11β二氫_8_(2_羥基乙基）-5_甲基 -6Η-二吡啶今[352_b:2，，3，_e][1，4]二氮雜箪 _6_酮（1〇〇毫克，丨 0.34¾莫耳）〗3，_羥基·[n，·聯苯]_4_羧酸甲酯（Η)毫克，〇 μ 毛莫耳）及PPh3(141毫克，〇·54毫莫耳）於THF(3.4毫升）冰冷冷液。反應混合物於25t：攪拌12小時然後於減壓下濃縮。，餘物藉急速層析術（甲苯：乙酸乙酿，85:15)純化獲得標題化合物（74毫克，43%產率），呈白色膠狀固體。 )3 [2-(11_乙基_6，u_二氫-5_甲基_6_酮基-5H_二吡啶并 [3,2七^’-叩/仁氮雜萆冬勒乙氧基卜⑴广聯苯卜心幾酸杈性1 N氫氧化鈉溶液（3〇毫升，3〇〇毫莫耳）添加至 85237.doc

-51 - 200404071 3’-[2-(ll -乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-5H-二吡啶并 [3,2-b:2’，3’_-eHM]二氮雜萆-8-基）乙氧基]-[1，Γ-聯苯]-4-羧酸甲酯（74毫克，0.15毫莫耳）於THF於甲醇之2:1混合物及甲醇（3.4毫升）之溶液。混合物於25°C攪拌2小時。所得溶液以水性1 N鹽酸溶液酸化，混合物以乙酸乙酯萃取（3次）。合併有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。獲得標題化合物2001 (35毫克，49%產率），呈白色固體。實施例18 (分錄3001) 4-{{4-[2-(11-乙基 _6，11_ 二氫-5 -甲基-6 -嗣基-5H-二外 1：淀并 [3,2-13:2’，3’4][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲醯基} 胺基}苯甲酸 a) 4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯 4-羥基-3-甲基苯甲酸（5.13克，33·7毫莫耳）及水性12N鹽酸溶液（1.0毫升）於甲醇（100毫升）之溶液加熱至回流歷16小時。讓反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物攝取於乙酸乙酯。所得溶液以水性飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾邊於減壓下濃縮。殘餘物使用己烷：乙酸乙酯 (9:1)濕磨，獲得標題化合物（4.70克，84%產率），呈嗶嘰色固體。 ^〇4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2-b:2’，3’-e][l，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲酸甲酯 DIAD(250微升’ 1.27¾莫耳）於THF(1毫升）之溶液逐滴添加至11_乙基-5，11-二氫-8_(2-每基乙基）-5-甲基-611-二叶1：淀并[3,2-b:2’，3’-e][l，4]二氮雜萆-6-酮（346 毫克，1.16 毫莫耳) 85237.doc -52- 200404071 ，4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯（212毫克，1.27毫莫耳）及pph3 (333毫克，1.27毫莫耳）於THF (5毫升）於25°C溶液。反應混合物於25 C授拌1小時。混合物於減愿下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷··乙酸乙酯，1:1)純化獲得標題化合物（471 毫克，91%產率），呈白色固體。 c) 4-[2-(11-乙基6，11-二氫-5-甲基-6_嗣基_511-二\7比淀并 [3,2吨:2’，3’4][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3_甲基苯甲酸 4-[2-(11-乙基-6,11-二氫_5_甲基-6-酮基-5H_二峨啶并 [3,2-b:2，3’-e][l，4] 一氮雜萆-8-基）乙氧基]-3 -甲基苯甲酸甲酿（471毫克，1.05毫莫耳）及水性1 N氫氧化鈉溶液（5 〇毫升， 5·〇毫莫耳）於甲醇（10毫升）及THF(5毫升）之溶液加熱至5(Γ(：歷5小時。水性1 N鹽酸溶液（6毫升）添加至冷反應混合物。所知懸浮液經過滤’固體以水洗滌及脫水，獲得標題化合物（382毫克，83%產率），呈白色固體。 d) 4-[2-(11-乙基-6,11_二氫-5-甲基-6 -酮基-5H·二p比淀并 [3,2-1>:2’，3’<][1，4]二氮雜萆-8_基）乙氧基]_3-甲基苯甲醯氯 (C0C1)2(23微升，0.87毫莫耳）及DMF(10微升）添加至 4·[2-(11-乙基_6，11_二氫-5-甲基_6酮基-5H-二吡啶并 [3,2-1):2’，3’<][1，4]二氮雜萆_8—基）乙氧基]_3-甲基苯甲酸 (52.8¾克，〇.12耄莫耳）於二氯甲燒（5毫升）之溶液。反應混合物加熱至回流歷1小時。冷混合物於減壓下濃縮獲得標題化合物（55毫克，100%產率），其未經進一步純化即供使用。 e) 4-{{4_[2-(11-乙基-6，11·二氫-5-甲基-6-酮基-5H_二吡啶并[3,2-1):2’，3’4][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲醯 85237.doc -53- 200404071 基}胺基}苯甲酸甲酯 4_[2_(11乙基-6,11-二氫-5-甲基-6_酮基-5H-二外t淀并 [3,2-1>:2’，3’<][1，4]二氮雜蕈-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲醯氯 (47·0毫克，0.11毫莫耳），4-胺基苯甲酸甲酯（15.8毫克，o.u 毫莫耳）及三乙基胺（15.3微升，0.11毫莫耳）於二氯甲烷（4毫升）之溶液於25°C攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 ’所得溶液依次以水性飽和碳酸氫鋼溶液及鹽水洗務，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，1:1)純化，獲得標題化合物（45毫克，76% 產率），呈白色固體。 f) 4_{{4-[2-(11·乙基 _6，11_二氫-5-甲基-6-酮基-5H-二吡啶并 [3,2-b:2，3 _e][l，4]二氮雜萆·8_基）乙氧基]·3_甲基苯甲酸基} 胺基}苯曱酸 4-{{4-[2-(11_乙基-6，11_二氫-5-甲基-6-酮基_511_二吡啶并 [3,2-b.2，3 -e][l，4]一氣雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲龜基} 胺基}苯甲酸甲酯（43.0毫克，0.076毫莫耳）及水性i N氫氧化鈉溶液（0·5毫升，〇·5毫莫耳）於乙腈（4毫升）及水（〇·2毫升）之、;m合物於2 5 C擾摔4 8小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘水相以水性1 N鹽酸溶液酸化。所得懸浮液經過滤，回收固體經脫水，獲得標題化合物3001(22毫克）。經由使用水性1N氫氧化鈉溶液獲得對應鈉鹽（18毫克，42%產率），呈白色固體。實施例I9 (分錄30〇4) 4-[2-(11-乙基_6，11_二氫-5-甲基酮基_5H_二吡啶并 85237.doc -54- 200404071 [3,2_1>:2’，3’<][1，4]二氣雜革-8-基）乙氧基]_3-甲基-；^-(1-氧化基-4-吡念基）苄醯胺 a) 4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6_酮基_511_二？比淀并 [3,2-1):2’,3’4][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]_3_甲基->^(4-叶匕啶基）苄醯胺 4-[2-(11-乙基_6，11_ 一氣-5-甲基·6·嗣基-5H·二峨淀并 [3,2-匕2’，3’4][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲醯氯 (47·4毫克，0.11毫莫耳），4-胺基吡啶（9.88毫克，〇·ΐι毫莫耳）及三乙基混合物（15·3微升，0.11毫莫耳）於二氯甲烷（4毫升）之溶液於25 °C攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，所得溶液依次以水性飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮，獲得標題化合物（58毫克，100%產率），呈無色油。 b) 4_[2-(11-乙基-6，11-二氯-5-甲基-6-銅基_511_二？比淀并 [3,2-1>:2’，3’-6][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基-]^_(1-氧化基-4-吡啶基）芊醯胺 4-[2-(11-乙基·6，11·二氯-5-甲基-6 -嗣基-5H-二p比淀并 [3,2_13:2，，3，<][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]_3-甲基-：^-(4-吡啶基）芊醯胺（52.0毫克，0.10毫莫耳）及80% MCPBA (35毫克，0.16毫莫耳）於二氯甲烷（4毫升）之溶液於25 °C攪拌4小時。加入水性飽和碳酸氫鈉溶液，分離各相。有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC (康畢培普ADS-AQ 50 X 20毫米，5微米，120埃）使用乙腈/水含三氟乙酸（0.06%)之梯度純化，獲得標題化合物3004 (19毫克， 85237.doc -55- 200404071 36%)，呈白色固體。實施例20 (分錄3〇22) 4-{{4_[2-(11-乙基-6，11-二氫_5-甲基_6-酮基-511_二吡啶并 [3,2b.2 ,3 _e][l，4]一氮雜萆_8_基）乙氧基]_3_甲基苯基}胺基}苯甲酸 a) Ν-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氫—5-甲基_6__基-511-二峨淀并 [3,2 b.2 53 -e] [ 1,4] 一氮雜革-8-基）乙氧基]-3_甲基苯基卜胺基甲-二甲基乙@旨 DIAD(258微升，1.31毫莫耳）於THF(4毫升）之溶液以2小時時間添加至11-乙基-5，u_二氫-8_(2_羥基乙基）_5_甲基 -6H-二吡啶并[3,2吨:2，，3,1][1，4]二氮雜萆-6酮（3〇〇毫克， 1.01毫莫耳），N-(4-羥基·3-甲基苯基）胺基甲酸u-二甲基乙酯（225毫克，ΐ·〇ι毫莫耳）及pph3(343毫克，131毫莫耳）於 THF (12¾升）於25°C溶液。反應混合物於25°C攪拌1小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酉旨，7:3至1:1)純化獲得標題化合物（23〇毫克，45%產率），呈白色固體 b) 11_乙基_5，11_二氫-8-[2-(4-胺基-2_甲基苯氧基）乙基]·5· 甲基_611-一?比淀并[3,2-1):2’，3’4][1，4]二氮雜革_6-酮 >^{4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2^:2’，3’<][1，4]二氮雜萆_8-基）乙氧基]-3_甲基苯基}-胺基甲酸1，1-二甲基乙酯（540毫克，1.07毫莫耳）及4 Ν鹽酸於 1，4-二巧燒（5·〇毫升，20毫莫耳）之混合物於25°C攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮。殘餘物攝取於水（6毫升），所 85237.doc -56- 200404071 得溶液以乙酸乙酯洗滌。水層以水性2 N氫氧化鈉溶液調整為驗性（pH分），混合物以乙酸乙酯萃取。有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮，獲得標題化合物（398毫克， 92%產率），呈嗶嘰色泡沫體。。）4-{{4-[2_(11-乙基-6，11-二氫_5-甲基-6-酮基_511_二吡啶并[3,2斗:2’，3’^][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]_3-甲基苯基} 胺基}苯甲酸乙酯 11-乙基-5，11-二氫-8-[2-(4-胺基-2-甲基苯氧基）乙基]_5· 甲基-6H-二吡啶并[3,2_匕2，，3,4][1，4]二氮雜萆-6-酮（1〇〇毫% 克，0.25毫莫耳），4-溴苯甲酸乙酯（6ΐ·〇微升，〇·37毫莫耳）一，第三丁氧化鈉（36.0毫克，〇·37毫莫耳），Pd2(dba)3 (2.5毫克，27微莫耳）及（+/_)-ΒΙΝΑΡ(5·0毫克，8.0微莫耳）於甲苯（8 毫升）之經除氣之混合物於氮下加熱至1〇5歷48小時。冷反應混合物以乙酸乙酯稀釋，經矽藻土之短襯墊過濾，於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己燒：乙酸乙酯，丨：i) 純化’獲得標題化合物（55毫克，40%產率），呈白色固體。 d) 4-{{4-[2-(41-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-5H_ 二吡啶% 并[3,2-匕2’，3’4][1，4]二氮雜萆_8-基）乙氧基]_3-甲基苯基} 胺基}苯甲酸 4-{{4-[2-(11-乙基 _6，11·二氫-5_ 甲基-6-酮基-5H-二吡啶并 [3,2-&2’，3’<][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯基}胺基}私甲fee乙醋（55·0毫克，〇·ι〇毫莫耳）及水性1 n氫氧化裡溶液（1.0毫升，1·〇毫莫耳）於THF (3毫升）及甲醇（1毫升）之溶液於25°C攪拌18小時。反應混合物以水性1 Ν鹽酸溶液調整為酸性（pH 6.5)，以乙酸乙酯萃取（2次）。合併有機層經脫 85237.doc -57- 200404071 水（硫fee鐵），過滤及於減壓下丨辰縮。殘餘物藉反相pjPLc (康畢培普ADS-AQ 50义20毫米’ 5微米，120埃）使用乙腈/水含三氟乙酸（0.06%)之梯度純化。所得固體（三氟乙酸鹽）溶解於乙酸乙酿’溶液使用水性1 ·0 N鹽酸溶液萃取（2次）。合併水層以水性1 N氫乳化鈉溶液|周整為6·〇·6·5，所得溶液以乙酸乙目旨萃取（2次）。合併有機層經脫水（硫酸鎂），過濾、及於減壓下濃縮。殘餘物（17毫克，32微莫耳）懸浮於乙腈（3毫升），加入水性0·02 Ν氫氧化鈉溶液（ι·62毫升，32微莫耳），混合物經超音波處理至獲得均質溶液。溶液經冷凍及來乾，$ 獲得標題化合物3022之鈉鹽（15毫克，29%產率），呈白色固體。實施例21 (分錄4011) 4-[2-(11乙基-6，11·二氫-5-甲基酮基-5H-二峨淀并 [3,2-匕2’，3’<][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲酸醯肼 4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-5Η-二吡啶并 [3,2-1):2’，3’4][1，4]二氮雜萆-8_基）乙氧基]_3-甲基苯甲酸甲酉旨（55.0宅克，-0.12¾莫耳）及耕（130微升，4·14毫莫耳）於乙 η - 醇（10毫升）之溶液加熱至回流歷16小時。反應混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC (康畢培普ADS-AQ 50 X 20毫米，5微米，120埃）使用乙腈/水含三氟乙酸（〇·〇6%)之梯度純化，獲得標題化合物4011 (23毫克，42%)，呈三氟乙酸鹽。實施例22 (分錄4013) 4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5·甲基-6-酮基-5Η-二吡啶并 [3,2-1^2’，3’<][1，4]二氮雜萆-8_基）乙氧基]-3-甲基-]^(甲基磺醯基）芊醯胺 85237.doc -58- 200404071 1·0 M DCC於二氯甲烷之溶液（〇·25毫升，0.25毫莫耳）添加至4_[2-(l·! -乙基_6，11_二氫_5_甲基-6-g同基-5H-二峨淀并 [3,2-b:2’，3’_e][l，4] 一氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲酸 (50.0毫克，0.11毫莫耳），DMAP(24毫克，〇·19毫莫耳）及 ]^己8〇2：^112(5 5毫克，0.58毫莫耳）於丁1^(5毫升）之混合物。於25°C揽拌72小時後，反應混合物以水性1 N鹽酸溶液酸化及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（乙酸乙g旨··己烷，50%至100%含1%乙fe)純化，獲得標題化合物4013 (25毫克，42%產率）。表1

200404071 85237.doc 化>4勿緣編號 R2 R4 R6 R11 C' Cn 環D m/z (MH)+ 1005 Η Η Me Et H Me 509 1006 Η Η Me Et H Cl co2h 529 1007 Η Η Me Et H H \^-co2h 509 1008 Η Η Me Et Me H 523 1009 Η Me Η Et Me H 523 1010 Η Η Me Et Me H Me 537 1011 Η Η Me Et Me H \ co2h 537 1012 Η Η Me Et H H 495 1013 Η Η Me Et Me H 509 -60- 200404071 化勿分錄編號 R2 R4 Rb R11 C' C" 環D m/z (MH)+ 1014 Η Η Me Et H H 509 1015 Η Η Me Et Me H 523 1016 Η Η Me Et Me H we 537 1017 Η Η Me Et Me H xco2h 523 1018 Η Η Me Et Me H ^brF co2h 527 1019 Η Η Me Et Me H V co2h 529/ 531 1020 Η Η Me Et Me H co2h 561/ 563 1021 Η Η Me Et Me H V^-co2h 537 1022 Η Η Me Et Me H 541 1023 Η Η Me Et Me H \^-co2h 537 85237.doc -61 - 200404071 85237.doc 化編 R2 R4 Rb R11 C' C" 環D m/z _)+ 1024 Η Η Me Et Me H 541 1025 Η Η Me Et Me H 557/ 559 1026 Η Η Me Et Me H 553 1027 Η— Η Me Et Me H \^co2h 568 1028 Η Η Me Et Me H Y^V-C〇2H 523 1029 Η Η Me Et Me H 527 1030 Η Η Me Et Me H J^v-C02H 539 1031 ,Η Η Me Et H H 513 1032 Η Η Me Et Me H Cl 543/ 545 1033 Η Η Me Et Me H \〇H 525 -62- 200404071 85237.doc 化擁鱗編號 R2 :<4 Rb R11 C' C" 環D m/z (MH)+ 1034 Η Η Me Et Me H xnh2 524 1035 Η Η Η Et Me H \^V-co2h MeO 555 1036 Η Η Me Et Me H Me-Λ^Ζ C〇zH 537 1037 Η Η Me Et Me H C〇2R 553 1038 Η Η Me Et Me H V- Cl 557/ 559 1039 Η Η Me Et H H S\x^-C〇2H 502 1040 ft Η Me Et H H 486 1041 Η Η Me Et Me H N\〇/^-C〇2H 500 1042 Η Η Me Et H H \^^co2h 501 1043 Η Η Me Et Me H 515 -63- 200404071 85237.doc 化糾勿編號 R2 R4 Rb R11 C* C" 環D m/z (MH)+ 1044 Η Η Me Et Me H V (\s/^co2H 515 1045 Η Η Me Et H H \^^co2h 485 1046 Η Η Me Et Me H 499 1047 Η — Η Me Et H H ^Me co2h 499 1048 Η Η Me Et H H X. 513 1049 Η .二 Η Me Et Me H 、co2h 527 1050 Ή Η Me Et H H 485 1051 Η Η Me Et H H %、 co2h 499 1052 Η Η Me Et Me H 气-N' Me^^J^C〇2H 513 -64- 200404071 85237.doc 化料勿分綠編號* R4 Rb R11 C' C" 環D m/z (MH)+ 1053 Η Η Me Et Me H N—N co2h 500 1054 Η Η Me Et Me H co2h 510 1055 Η Η Me Et Me H ^Q： co2h 510 1056 Η Η Me Et Me H > ho2c 510 1057 Η Η Me Et Me H F 541 1058 Η Η H Et Me H 509 1059 Η Η Me H Me H 495 1060 Η Η Me Et Me H \^co2h HO 539 65- 200404071 85237.doc 化糾勿分錄編號 R2 R4 Rb R11 C, C" 環D m/z (MH)+ 1061 Η Η Me Et H H 453 1062 Η Η Me Et H H 453 1063 Η Η Me Et Me H 466 1064 Η Η Me Et Me H y 0_ 482 1065 Η Η Me Et Me H Me 480 1066 Η Η Me Et Me H < /? 496 1067 Η Η Me Et Me H 466 1068 Η Η Me Et Me H 482 1069 Η Η Me I Me H V 494 1070 Η Me H Et Me H "Cr 482 -66- 200404071 85237.doc 化射勿分錄編號 R2 R4 Rb R11 C· C" 環D m/z (MH)+ 1071 Η Me Η I Me H 494 1072 Η Η Me Et Me H Me 480 1073 Η Η Me Et Me H V Me 496 1074 Η: Η Me Et Me H v Me >5 480 1075 Η Η Me Et Me H / Me 496 1076 Η Η Me Et Me H 480 1077 Η Η Me Et Me H 496 1078 Ή Η Me Et Me H Me 510 1079 Η Η Me Et Me H nh2 481 1080 Η Η Me Et Me H < ul NHz 495 -67- 200404071 85237.doc 化錄絲編號 R2 R4 Rb R11 C' C" 環D m/z (MH)+ 1081 Η Η Me Et Me H nh2 495 1082 Η Η Me Et Me H / /NH2 Me 495 1083 Η Η Me Et Me H 466 1084 Η Η Me Et Me H 0 482 1085 Η Η Me Et Me H 480 1086 Η Η Me Et Me H V^y-Me \^N+ 、0_ 496 1087 Η Η Me Et Me H "VyMe \^N Me 494 1088 Η Η Me Et Me H rN：〇- Me 510 1089 Η Η Me Et Me H \^N； Me 480 •68- 200404071 85237.doc 化錄分錄編號 R" R4 R6 R11 C' C" 環D m/z (MH)+ 1090 Η Η Me Et H H "d 452 1091 Η Η Me Et H H 〇 468 1092 Η Η Me Et H H ’V 458 1093 Η Η Me Et Me H 487 1094 Η Η Me Et Me H ’V V H 455 1095 Η Η Me Et Me H V 469 1096 Η Η Me Et Me H 人H 455 1097 Η Η Me Et Me H X 严 b 469 1098 Η Η Me Et Me H Λ 455 1099 Η Η Me Et Me H 456 -69- 200404071 85237.doc 化糾勿編號 R" R4 Rb R11 C* C" 環D m/z (MH)+ 1100 Η Η Η Et Me H 468 1101 Η Η Me Et H H 451 1102 Η Η Me Et Me H OH 481 1103 Η Η Me Et Me H <CrF 517 1104 Η Η Me Et ch2〇h H 539 1105 Η Η Me Et Me H Me 479 1106 Η Η Me Et Me H , OH ^^\^oo2h 539 1107 Η Η Me Et Me H 457 1108 Η Η Me Et Me H y O' co2h 526 1109 Η Η Me Et Me H f 526 -70- 200404071 85237.doc 化錄嫌編號 R2 R4 Rb R11 C, C" 環D m/z (MH)+ 1110 Η Η Me Et Me H 530 S\^^C〇2Et 表2

化緣編號 R" R4 R6 R11 環D m/z (MH)+ 2001 H H Me Et Φ h〇2c 495 2002: H H Me Et d co2h 495 2003 H H Me Et δ 451 -71 - 200404071 表3

化錄練編號 R4 R" E 環D MSES+ 1 (MH) 3001 Η Me CONH COOH 552 3002 Η Me CONHCH2 ^000, 566 3003 Η Me c〇nhch2 539 3004 Η Me CONH A 525 3005 Η Me CONH ^XXcOOH 566 3006 ,Η Me C〇NMeCH2 "tXcOOH 580 3007 Η Me CONH ☆ lc〇〇H 573 3008 Η Me CO 人1 544 3009 Η Me c〇nhs〇2 572 85237.doc -72- 200404071 化錄緣編號 FT R" E 環D MS ES+ (MH) 3010 Η Me CONH 566 3011 Η Me CONH COOH 552 3012 Η Me CONH 〇八 COOH 583 3013 Η Me CONH 525 ( 3014 Η Me CONH ^〇L COOH 553 3015 Η Me CONH 525 3016 Η Me CONMe COOH 566 3017 Me H CONH ’XX COOH 552 3018 ,Me H CONH ^ΐΧοΟΟΗ 566 1 3019 Me H CONH 525 3020 Me H CONH ’XT 525 3021 Η Me CONH OH 525 85237.doc -73 - 200404071 85237.doc 化糾勿鱗編號 R4 R0 E 環D MS ES+ (MH) 3022 Η Me NH ί ho2c 524 3023 Η Me NMe Φ ho2c 538 3024 Η Me NH h〇2c 538 3025 Η Me NH Φ ho2c 525 3026 Η Me NH rT co2h 531 3027 ,Η Me CO Φ ho2c 537 3028 Η Me S02 Φ ho2c 573 -74- 200404071

85237.doc -75- 200404071 表4

化錄分錄編號 FT R" E m/z (MH)+ 4001 Η Me NH rMe 446 4002 Η Me ^co2h Y V^Me 0 504 4003 Η Me /^\^co9h rvi Yuyu, 〇 580 4004 Η Me NH H ^r*NV^C〇2H 505 4005 Η Me NH、 M 〇--Μθ οΛο 482 4006 ，Η Me NH y^v-c〇2H 0 504 4007 Η Me NH 558 4008 Η Me NH V^V-C02H 0 Me Me 532 4009 Η Me NH Y7Vc〇2h 0 516 85237.doc -76- 200404071 分錄編號 FT R" E m/z (MH)+ 4010 Η Me NH Y^V-C〇2H 〇 502 4011 Η Me c〇nhnh2 447 4012 Η Me CONH-C(Me)2-COOH 518 4013 Η Me C0NH-S02-Me 510 4014 Η Me C〇NH-CHrC(Et)2-C〇〇H 560 4015 Η Me CONH-NH-CH2-COOH 527 4016 Η Me CONH-NH-Me 461 4017 Η Me CONH-C(Me)2-CH2-COOH 532 4018 Η Me conh"^<^ooh 558 4019 Me H CONH-NH2 447 4020 Η Me S〇2NH-CH2-C〇〇H 526 反轉錄酶（RT)檢定分析檢定分析說明於WO 01/96338,其内容以引用方式併入此處。結果以IC5〇 (nM)及EC5〇 (nM)列舉於表5。表中圖說： IC5〇： Α=>10θ nM; B=100 nM-50 nM; C=<50 nM; EC5〇: A=>50 nM; B=50 nM-10 nM; C=<10 nM;以及 NT=未試驗 77- 85237.doc 200404071 表5 式I化合物之野生型及突變株之反轉錄酶抑制作用

分錄編號 Ι〇50 WTRT (ηΜ) IC50 K103N/Y181C (nM) EC5〇 WT RT (nM) EC5〇 K103N/Y181C (nM) 1001 C B C A 1002 C C c NT 1003 C C c C 1004 C A c A 1005 C A B A 1006 C B B A 1007 C B B A 1008 C C C C 1009 C C B B 1010 C C NT B 1011 C C C B 1012 c A C B 1013 c C C B 1014 c A C B 1015 c C C C 1016 c B NT NT 1017 c C NT NT 1018 c C NT NT 1019 ^ c B B A 1020 3 c C NT NT 1021 c C NT B 1022 NT C C C 1023 NT B NT NT 1024 C C NT B 1025 C C NT NT 1026 C C NT B 1027 c B NT NT 1028 c A NT B -78- 85237.doc 200404071 85237.doc

化>4勿分^彔編號 ic5〇 WTRT (nM) IC5〇 K103N/Y181C (nM) ECs〇 WT RT (nM) EC5〇 K103N/Y181C (nM) 1029 C B NT NT 1030 c A NT NT 1031 c A C NT 1032 c B NT B 1033 c B NT A 1034 c C C C 1035 c C NT A 1036 c B NT B- 1037 c B NT B 1038 c C NT B 1039 c A NT NT 1040 c A NT NT 1041 c C A A 1042 c B B B 1043 c C C B 1044 c C C B 1045 c B NT NT 1046 c A C A 1047 c A B A 1048 c A NT NT 1049 c A NT NT 1050 A NT NT NT 1051 c A A A 1052 c A B A 1053 c B A A 1054 c C NT B 1055 NT C C C 1056 NT C NT NT 1057 C C NT NT 1058 C B C B 1059 c A C A -79- 200404071 85237.doc

化^J _編號〇50 WTRT (nM) IC50 K103N/Y181C (nM) EC50 WT RT (nM) EC5〇 K103N/Y181C (nM) 1060 C C B B 1061 C A NT NT 1062 C A NT NT 1063 NT C C C 1064 NT C C C 1065 C C NT NT 1066 B NT NT NT 1067 C C NT C 1068 C C C C 1069 C A C B 1070 NT C NT C 1071 NT B C B 1072 NT C NT C 1073 C C C C 1074 C C NT NT 1075 C C C C 1076 C C NT NT 1077 C C NT NT 1078 C C NT NT 1079 C C NT NT 1080 C C NT NT 1081 C C NT NT 1082 C C NT NT 1083 C C C C 1084 C C NT NT 1085 C C NT NT 1086 C C NT NT 1087 C C NT NT 1088 C C NT NT 1089 NT C NT C 1090 C B C B -80- 200404071 85237.doc

化知勿分錄編號 1〇50 WTRT (nM) ic5〇 K103N/Y181C (nM) EC50 WT RT (nM) EC50 K103N/Y181C (nM) 1091 C c C C 1092 C A NT NT 1093 C C C C 1094 C C C C 1095 C C C C 1096 C C NT C 1097 C B NT B 1098 NT C NT C 1099 C C C C 1100 C NT C B 1101 C B C A 1102 C C C C 1103 c B NT NT 1104 c C C B 1105 c C NT NT 1106 c B B A 1107 c A NT NT 1108 c C B B 1109 c C A A 1110 c A NT NT 2001 A NT NT NT 2002 A NT NT NT 2003 C A NT NT 3001 C C C B 3002 C C NT NT 3003 C B NT NT 3004 C C C C 3005 C C C B 3006 C B NT NT 3007 c C B A 3008 c B B NT -81 - 200404071 85237.doc

化錄編號 Ι〇50 WTRT (ηΜ) IC50 K103N/Y181C (nM) EC50 WT RT (nM) EC50 K103N/Y181C (nM) 3009 C A B A 3010 c C B B 3011 c A B A 3012 c B A A 3013 c C NT NT 3014 c C NT B 3015 c C NT NT 3016 c B NT B 3017 c C B A 3018 c C B A 3019 c B C C 3020 c C C C 3021 c C C C 3022 c C C B 3023 c B NT NT 3024 c C C C 3025 NT C NT B 3026 NT B C B 3027 C B C B 3028 C C NT A 3029 NT C NT A 3030 C C A A 3031 C C B A 3032 C C B A 3033 C A C B 3034 C C NT A 3035 C C NT NT 3036 NT C NT C 3037 NT C NT C 4001 C B NT NT 4002 C A NT NT -82- 200404071 85237.doc

化錄練編號 Ι〇50 WTRT (nM) ic50 K103N/Y181C (nM) ECs〇 WT RT (nM) ECs〇 K103N/Y181C (nM) 4003 B A NT NT 4004 C A B NT 4005 C C NT NT 4006 C B B A 4007 C A C C 4008 C A C B 4009 C A C A 4010 C B A NT 4011 C C C C 4012 C B B A 4013 C A B A 4014 C C C B 4015 C A B NT 4016 C C C C 4017 C A C A 4018 C A C B 4019 C B NT NT 4020 C C A A 83-

Claims

200404071 拾、申請專利範園： 1· 一種式I表示之化合物··

其中 R2係選自Η、（Cm)烷基、鹵原子、鹵烷基、OH、（Cl-6) % 烷氧基、ΝΗ((^_4烷基）或Ν((^·4烷基）2組成的組群； R4為Η或Me ; R5為Η或Me ; R11為Η、（Ci-4)燒基、（C3-4)環虎基及（Ci-4)燒基_(C34)環垸基； A為（Cw)烷基之連接鍵； B為Ο或S ; η 為 0 或 1 ;；其中當η為〇時： \ 環C為含1至4個選自〇、Ν及S組成的組群之雜原子之6員或1〇員芳基或5員或6員雜環基，該芳基及該雜環基選擇性經以1至4個選自下列組成的組群之取代基取代·· 鹵原子及選擇性經以ΟΗ取代之（Ck)烷基；以及E係選自： 85237.doc 200404071 (i) CONR12R13，其中R12 及 R13 各自分別為 Η、s〇2(Ci6) 烷基、1CN6)烷基-COOH、（CN6)烷基_(c3_7)環烷基，該環烷基選擇性經以COOH取代； (ii) CONHNR14R15，其中R14及R15各自分別為η或選擇性經以COOH取代之（Cw)烷基； (iii) NR16COR17,其中R16為H或選擇性經以C〇〇H取代之（Ck)烷基或（C6-1())芳基-COOH ;以及R17為（C2-4) 烯基-COOH、（C3_7)環烷基-COOH、NH(CN6)烷基 -COOH ;選擇性經以COOH取代之（Cu)燒基；或（Cw) 烷基-(C3·7)環烷基，該環烷基選擇性經以COOH取代； (iv) NR18S02(CN6)烷基，其中R18為 η 或（Cn6)烷基； (v) S02NR19R2g，其中R19為η或（Cl6)烷基；以及r2〇為選擇性經以COOH取代之（CU6)烷基；以及 (w) so2r21，其中R2i為（Cn6)烷基；或當η為1時：環C定義如前；以及 Ε為單鍵$選自下列之連接基團··

其中R22為Η或(Cw)烷基；

其中R23為Η或（CN6)烷基； 85237.doc 、24200404071 (χ) RvV 其中R24為H或(Ck)烷基； (xi) *25 R 又其中R25為H或（C丨·6)烷基； (xii) (xiii) (xiv) '26 V R28

其中R26及R27各自分別為H4(Ci 6)烷基其中R28為Η或(Cw)烷基；

(xv) 其中R29為Η或（CU6)烷基；以及 R29

(xvi) 以及衰D為έ 1务4個選自〇、n及S組成的組群之雜原子之6員| 或1〇員芳基或5員或6員之雜環基，該芳基及該雜環基選〕擇性經以1至5個取代基取代，該等取代基係選自： ·' 商原子、ΝΗ2、Ν02、COOH、OH、C00(c“）烷基、氧基、（C2_4)烯基-COOH、 (C3-7)環烷基-COOH及選擇性經以COOH或OH取代之 (CK)燒基；或其鹽或前驅藥。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中·· 85237.doc 200404071 R2係選自：Η、（Cm)烷基、鹵原子、鹵烷基、〇11或（Cl 6) 烷氧基；- 當η為0時環C選擇性經以··鹵原子及（Ci6)烷基取代；以及E係選自： (I) CONR12R13，其中rU及r13各自分別為η、 SCMCu)烷基、（Cu)烷基 _CO〇h、（Cl 6)烷基 _(c3_7) 環燒基，該環燒基選擇性經以C〇〇h取代； (II) CONHNR14R15，其中ri^ri5各自分別為η或選擇性經以COOH取代之（Cl_6)烷基； (ill) NR16COR17，其中Rb為Η或選擇性經以COOH取代之（Cw)烷基或（C6-1G)芳基-COOH ;以及R17為（c2_4) 烯基-COOH、（C3.7)環烷基-C〇〇H、ΝΗγκ)烷基 -COOH;選擇性經以C00H取代之（Ci 6)燒基；或（Ci 6) 燒基-(C：3·7)環烷基，該環烷基選擇性經以c〇〇H取代；以及 (iv) NI^SCMCu)烷基，其中Ri8為 η或（Cl-6)烷基；或當η為1時E為單鍵或選自下列之連接基團：

(ix) 其中R22為Η或（CN6)烷基；其中R23為Η或（C^)烷基； 85237.doc -4- 200404071

ρ26 y (xii) 其中r26及R27各自分別為Η或（Ci_6)烷基人》V (xiii) (xiv) (xv) R 28

其中R28為Η或（CN6)烷基；以及 R29 其中R29為Η或(Cw)烷基；以及環D選擇馋經以下列基團取代：鹵原子、ΝίΪ2、N〇2、c〇〇H 、OH、（Cu)燒氧基、（c2_4)晞基-CO〇H、（C3_7)環燒基 -COOH及選擇性經以COOH或OH取代之(Ci 6)烷基。如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中aA-CH2-Ch2_ ;8為〇; R2為 η、Me、〇^或_原子；R44h; R^Me ;R11為Η、Et或（C3-4)環烷基；當η為0時，環C為選擇性經以丨至2個選自下列之取代基取代之苯基：_原子及選擇性經以OH取代之（(^ 6)燒基 ;以及 85237.doc 200404071 或當η為1時，環C為選擇性經以1至2個選自下列之取代基取代之苯基：鹵原子及選擇性經以〇H取代之（Ci-6)烷基；環D為苯基或含1至4個選自〇、n及S之雜原子之5或6員雜環，該苯基及該雜環選擇性經以1至4個選自下列之取代基取代：鹵原子、NHyNOrCOOH'OH'COCKCu)^；!：、 (Ci.6) 烷氧基、選擇性經以COOH或OH取代之（Ck)烷基；以及（C2-4)烯基 _COOH、（C3_7)環烷基-COOH ; 或環D為P塞吩、咬喃、T2塞峻、崎唆、異崎唆、ίί比唆、三峻、咪峻、ρ比淀、峨淀-Ν-氧化物、峨淀酮、喊淀或四峻，其各自選擇性經以1或2個選自下列之取代基取代：鹵原子、NH2、COOH、OH、（Ci-6)烷氧基、選擇性經以COOH 或OH取代之（C^)烷基。 4.

如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2為Η、F或C1 ; R11為Et或J裒丙基；η為0以及環C為選擇性經以（Cu)烷基取代之苯基；或η為1以及環C為：

Ε或

其中C1為（Cu)烷基以及Cii為Η、鹵原子或（Ci-6)烷基；以及環D係選自： -選擇性經以1至3個選自下列之取代基取代之苯基： COOH、OH '(Cu)烷基-COOH或（Cu)烷基（〇H)_COOH、 85237.doc -6 - 200404071 (Ci-6)烷基、鹵原子、（Cu)烷氧基、nh2&no2 ; -嘧吩 < 呋喃或噻唑，其各自選擇性經以1至3個下列之取代基取代：NH2、COOH及選擇性經以COOH取代之 (Ci.6)fe 基； •選擇性經以1或2個（Ci_6)烷基取代基取代之咪唑； -選擇性經以1至2個選自下列之取代基取代之吡唑： COOH、選擇性經以COOH取代之（(^-。烷基； -經以COOH取代之三唑； -選擇性經以COOH取代之異嘮唑； -订咢口坐； -吡啶或吡啶-N-氧化物，其各自選擇性經以1至3個選自下列之取代基取代：COOH、（Cu)烷基、鹵原子、NH2 及OH ; -嘧啶； -選擇性經以1至2個選自下列之取代基取代之吡啶酮 :選擇性經以COOH取代之（Cu)烷基；或 -四口坐〇 - 5.如申請專利範圍第4項之式I化合物，其中R2為Η ; R11為 Et ; C1 為 CH3 以及 Cu為 Η、C1 或 CH3 ; 環D係選自： -選擇性經以選自1或2個選自下列之取代基取代之苯基：COOH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH3、F、cn、 OMe、N02、NH2及 OH ; -嘧吩、呋喃或嘧唑各自為無取代或經以COOH、 85237.doc 200404071 -CH2-COOH或nh2—取代或二取代； -咪唑其為無取代或經以Me—取代； -吡唑為無取代或經以Me、COOH或-CHrCOOH—取代或二取代； -吡啶或吡啶_N-氧化物其係經以Me、CH、NH2或OH — 取代或二取代；環D為p比淀-N-氧化物；以及

-吡啶酮其於氮原子經以-CH2-COOH—取代。 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其中環D為：

d丨 D11 其中D、COOH、選擇性經以COOH取代之（Cu)烷基、或鹵原子；以及DH為COOH、OH、NH2、鹵原子、選擇性經以COOH取代之（Cu)烷基，但及Du非皆為COOH。 7.如申請專，範圍第6項之化合物，其中D1為COOH、 -CH2COOH、Me、F或 C1 以及 Dii 為 OH、NH2、F、cn、 -CH2COOH或 COOH。 8·如申請專利範圍第5項之化合物，其中環D為經以COOH 、CH2COOH或CH2CH2COOH— 取代之苯基。 9·如申請專利範圍第1項或如申請專利範圍第3至8項中任一項之化合物，其中η為0以及E係選自：CONHSOJCu)烷基、CONHCCk)烷基-COOH、或CONHCCu)烷基-(C3_7)環烷基-COOH ; CONHNH2、CONHNHMe、或 CONHNHCH2COOH ; 85237.doc 200404071 NR16COR17 其中R16為H或選擇性經以COOH或（C6_10)芳基-C〇〇H · 取代之（Cu)烷基；以及R17為（C2_4)烯基-COOH、（C3.7) 環烷基-COOH、N^Cu)烷基 _COOH ; (Cu)烷基 _(c3-7) 環虎基-COOH ;或選擇性經以COOH取代之（Ci_6)燒基 ;NHS02Me ; S02NHCH2C00H及 S02Me 〇 ' 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中E係於對位位置。 . 11 ·如申請專利範圍第1項或如申請專利範圍第3至8項中任一項之化合物，其中η為1以及 _ .二？ Ε為單鍵或選自下列之連接基團·…c(〇)· ; -C(〇)_N(R22)-其中R22為Η或Me ; 烷基其中R23為η或 Me ’ -N(R )·«其中 r 為 η或 Me ; -NH-C(O)-; -NH-C(0)-NH ;-S02- ; -S02-NH-以及-C(0)-NH-S02·。 12. 如申請專利範圍第U項之化合物，其中E為選自下列之連接基團：-C(0)-N(R22)-其中 R22為 H4Me; _N(R24)_其中 r24為 Η或 ^ie;以及NH-C(O)-。 13. 如申請專:利範圍第12項之化合物，其中£係位㈣位位置。：·1 -- ， 14. -種治療或預防HIV感染之醫藥組合物，其包含—種如申請專利範圍第1項或如中請專利範圍第3至8項中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及一種醫藥上可接受之载劑。 15. 如申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其係組合一種抗反轉錄病毒藥。 85237.doc -9- 200404071 16.-種預防由母親垂直感細V]給嬰兒之醫藥組合物，包含一检如申請專利範圍第1項或如申請專利範圍第3至 8項中任-項之式!化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及一種醫藥上可接受之載劑。 17· -種如申請專利範圍約項或如申請專利範圍第⑷項中任-項《式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造治療或預防HIV感染之藥物。 85237.doc 200404071 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

85237.doc