RS98004A - Inhibitori ne-nukleozidne reverzne transkriptaze - Google Patents

Abstract

Jedinjenja prikazana formulom I gde R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, (C1-4)alkil, halo, haloalkil, OH, (C1-6) alkoksi, NH(C1-4alkil) ili N(C1-4alkil)2; R4 je H ili Me; R5 je H ili Me; R11 je H, (C1-4)alkil, (C3- 4)cikloalkil i (C1-4) alkil-(C3-4) cikloalkil; A je povezujući lanac od (C1-3) alkil; B je O ili S; n je 0 ili 1; gde kada je n=0: Prsten C je 6-o ili 10-o člani aril ili 5-o ili 6-o člani heterocikl koji sadrži od 1 od 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S, navedeni aril i navedeni heterocikl su opciono supstituisani; i E je CONR12R13; CONHNR14R15; NR16COR17; NR18SO2(C1-6) alkil; ili SO2NR19R20; ili SO2NR21; ili kada je n=1: Prsten C je kako je gore definisano i E je jednostruka veza ili povezujuća grupa; i Prsten D je 6-o ili 10-o člani aril ili 5-o ili 6-o člani heterocikl koji sadrži od 1 do 4 heteroatomaodabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S, navedeni aril i navedeni heterocikl su opciono supstituisani sa od 1 do 5 supstituenta; ili njihove soli ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati su predviđeni kao inhibitori HIV reverzne transkriptaze.

Description

INHIBITORINE-NUKLEOZIDNE REVERZNE TRANSKRIPTAZE

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja i njihove soli koje su farmaceutski prihvatljive, njihovo korišćenje, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima u tretmanu ili profilaksi HIV infekcije i na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje ova jedinjenja.

Pozadina<p>ronalaska

Oboljenje poznato kao stečeni imuno deficitni sindrom (AIDS) je uzrokovano humanim imunodeficitnim virusom (HIV), posebno sojem poznatim kao HIV-1. Da bi se HIV replicirao u ćeliji domaćina, informacija viralnog genoma mora da

se integriše u ćelijsku DNK. Medjutim, HIV je retrovirus, to znači daje njegova genetička informacija u formi RNK. Replikacioni ciklus HIV-a zbog toga zahteva fazu transkripcije viralnog genoma (RNK) u DNK, to je obrnuto od normalnog sleda dogadjaja. Enzim koji je sposoban da dublira reverznu transkriptazu (RT) vrši transkripciju viralne RNK u DNK. HIV virion uključuje kopiju RT duž

viralne RNK.

Reverzna transkriptaza poseduje tri poznate enzimske funkcije; ona deluje kao RNK-zavisna DNK polimeraza, kao ribonukleaza i kao DNK-zavisna DNK polimeraza. Delujući kao RNK-zavisna DNK polimeraza, RT prepisuje jednolančanu DNK kopiju viralne RNK. Delujući kao ribonukleaza, RT uništava originalnu viralnu RNK i oslobadja DNK koja je upravo proizvedena sa originalne RNK. Konačno, delujući kao DNK-zavisna DNK polimeraza, RT

stvara drugi, komplementarni DNK lanac, koristeći prvi lanac kao šablon. Dva lanca koja formiraju dvolančanu zavojnicu DNK, koja je integrisana u genom ćelije domaćina pomoću drugog enzima naziva se integraza.

Jedinjenja koja inhibiraju enzimsku funkciju HIV-1 reverzne transkriptaze će inhibirati replikaciju HIV-1 u inficiranoj ćeliji. Takva jedinjenja su korisna u prevenciji ili u tretmanu HrV-1 infekcije kod humanih subjekata, što je demonstrirano poznatim RT inhibitorima kao što su 3'-azido-3'-deoksihimidin

(AZT), 2',3'-dideoksiinozin (ddl), 2',3'-dideoksicitidin (ddt), d4;rt,,(^~

Nevirapin, Delavirdin, Efavirenc i Abakavir, glavni lekovi koji su do sada dokazani za korišćenje u tretmanu AIDS-a.

Kao i kod bilo koje antiviralne terapije, korišćenje RT inhibitora u tretmanu AIDS-a, eventualno dovodi do stvaranja virusa koji su manje osetljivi na dati lek. Rezistencija (smanjena osetljivost) na ove lekove je posledica mutacija koje se javljaju u segmentu reverzne transkriptaze koji se nalazi upol genu.Nekoliko mutantnih sojeva HlV-a je okarakterisano i pokazalo se daje rezistencija na poznate terapeutske agense nastala zbog mutacija u RT genu. Neki od najčešće primećenih kliničkih mutanata su: Y181C mutant, kod koga je tirozin (Y), na kodonu 181, izmenjen u cistein (C) ostatak i K103N gde je lizin (K) na poziciji 103 zamenjen asparaginom (N). Drugi mutanti, koji se javljaju sa povećanom frekvencijom tokom tretmana sa poznatim antiviralnim agensima, uključuju pojedinačne mutante V106A, G190A, Y188C, i P236L; i dvostruke mutante K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I, i K103N/L100I.

Kao terapija i prevencija HIV infekcije, korišćenje antiviralnih agenasa se nastavlja, a očekuje se povećanje pojave novih rezistentnih sojeva. Zbog toga je stalna potreba za novim inhibitorima RT, sa različitim šablonom efikasnosti prema različitim mutantima.

Jedinjenja koja imaju triciklične strukture, koja su inhibitori HIV-1, su opisani u U.S. Pat. Br. 5,366,972. Drugi inhibitori HIV-1 reverzne transkriptaze su opisani u radu Hargrave i sar., J. Med. Chem., 34, 2231 (1991).

U.S. Pat. Br. 5,705,499 predlaže 8-arilalkil- i 8-arilheteroalkil-5,ll-dihidro-6H-dipirido[3,2-B:2',3'-E][l,4]diazepine kao inhibitore RT.

WO 01/96338 i US patent 6,420,359 opisuju strukture diazepina koje sadrže hinolin i hinolin-N-oksid supstituente kao inhibitore RT. Navedena jedinjenja imaju aktivnost prema HIV WT, pojedinačne i dvostruke mutantne sojeve. WO 02/076982 i WO 03/011862, takodje, opisuju strukture diazepina koje sadrže supstituente strukturno različite od onih koji su prikazani u ovom pronalasku.

Kratak<p>re<g>led<p>ronalaska

Ovaj pronalazak obezbedjuje nova jedinjenja koja su jaki inhibitori RT kod HIV-1 divljeg tipa i kod dvostruko mutiranih sojeva. Prednost je to što su jedinjenja ovog pronalaska efikasna u inhibiciji klinički prepoznatljivog dvostrukog mutanta K103N/Y181C.

Kao prvi aspekt pronalaska, obezbedjeno je jedinjenje prikazano formulom I:

gde

R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, (C^) alkil, halo, haloalkil, OH, (Ci_6) alkoksi, NH(CMalkiD ili N(C14aiki])2;

R4 je H ili Me;

R5 je H ili Me;

R<n>jeH,(Ch4)alkil, (C3.4) cikloalkil i (Cw) alkil-CC^) cikloalkil;

A je povezujući lanac (C1.3) alkila;

BjeOiliS;

nje 0 ili 1;

gde kada je n- 0:

Prsten C je 6-0ili lO-o člani aril ili 5-o ili 6-0člani heterocikl koji ima od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od 0, N i S, gore pomenuti aril i gore pomenuti heterocikl su opciono supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od: halogena i (C^g) alkil opciono supstituisani sa OH;

i E je odabrano od:

(i) CONR<12>R<13>gde R12 i R<13>je svaki nezavisno H, S02(C1.6) alkil, (Ci.6) alkil-COOH, (C^g) alkil-(C^) cikloalkil, gore pomenuti cikloalkil je opciono supstituisan sa COOH; (ii) CONHNR14R15gde R14 i R<15>je svaki nezavisno H ili ( Ci. q) alkil opciono supstituisan sa COOH; (iii) NR<16>COR<17>gde R<16>je H ili (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH ili (Cfrio)<a>ril-COOH; i R<17>je (C2.4) alkenil-COOH, (C^) cikloalkil-COOH, NH^.g) alkil-COOH; (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH; ili (C^ alkil-(C3.7) cikloalkil, gore pomenuti cikloalkil je opciono supstituisan sa COOH; (iv) NR<18>S02(Ci.6) alkil gdeR18je H ili (C^g) alkil; (v) S02NR19R<2>° gdeR<19>je H ili (C^ alkil; i R<20>je ( Ch6) alkil opciono supstituisan sa COOH; i (vi) S02R<21>gde R<21>je (C^g) alkil;

ili

kada je n-1:

Prsten C je kako je u gornjem tekstu definisno; i

E je jednostruka veza ili povezujuća grupa odabrana od:

(vii) (viii)

gde R22 je H ili (C^g) alkil;

(ix)

gde R23 je H ili (C^ alkil;

(x)

gdeR24jeHili (C^g) alkil;

(xi)

gde R25 je H ili (C^g) alkil;

(xii)

gdeR26i R<27>je svaki H ili (C^ alkil;

(xiii)

gdeR^jeHilKC^ alkil;

(xiv)

(xv)

gde R29 je H ili (C^ alkil; i

(xvi)

i

Prsten D je 6-0ili lO-o člani aril ili 5-o ili 6-0člani heterocikl koji ima od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se satoji od 0, N, i S, gore pomenuti aril i gore pomenuti heterocikl je opciono supstituisan sa od 1 do 5 supstituenta odabranih od: halogena, NH2, N02, COOH, OH, COOCC^ alkil, (C^) alkoksi, (C2.4) alkenil-COOH, (C3.7) cikloalkil-COOH i (C^g) alkil, opciono supstituisani

sa COOH ili OH;

ili njihove soli ili njihovi farmakološki prihvatljivi derivati.

Prema drugom aspektu pronalaska, ovde je obezbedjena farmaceutska kompozicija za tretman ili prevenciju HrV infekcije, koja uključuje jedinjenja formule I, kao što je ovde opisano, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljive nosače.

Prema trećem aspektu pronalaska, ovde je obezbedjen postupak za tretman ili prevenciju HrV infekcije, koji uključuje primenu inhibirajuće količine jedinjenja formule I, njegove soli ili farmaceutske kompozicije, u terapiji pacijenata, kako je ovde opisano.

Prema četvrtom aspektu pronalaska, ovde je obezbedjen postupak za tretman ili prevenciju HIV infekcije, koji uključuje primenu jedinjenja formule I, kako je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljive nosače, u kombinaciji sa nekim antiviralnim lekom.

Prema petom aspektu pronalaska, ovde je obazbedjen postupak za prevenciju perinatalne transmisije HrV-1 od majke na bebu, koji uključuje primenu jedinjenja formule I, kako je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljive nosače, aplikacijom kod majke pre porodjaja.

Prema šestom aspektu pronalaska, ovde je obezbedjeno korišćenje jedinjenja formule I, kako je ovde opisano, za proizvodnju leka za tretman ili prevenciju HIV infekcije.

Detaljan o<p>is<p>ronalaska

Definicije

Sledeće definicije važe, ukoliko nije navedeno drugačije:

Kako je korišćeno ovde, termini "(C^) alkil" i "(C^g) alkil", svaki ponaosob ili u kombinaciji sa drugim radikalom, se odnose na aciklične ravne ili razgranate alkil radikale koji sadrže od jedan do četiri ili od jedan do šest ugljenikovih atoma respektivno. Primeri takvih radikala uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, seobutil, ter£butil, heksil, 1-metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil.

Kako je korišćeno ovde, termini "(C3.4) cikloalkil" i "(C3.7) cikloalkil", svaki ponaosob ili u kombinaciji sa drugim radikalom, se odnose na zasićene ciklične ugljovodinične radikale koji sadrže od tri do četiri ili od tri do sedam ugljenikovih atoma respektivno. Primeri takvih radikala uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.

Kako je korišćeno ovde, termini "(C^g) alkoksi" ili "O (C^g) alkil" su korišćeni zamenljivo i oni se odnose na aciklične alkil radikale, koji sadrže od jedan do šest ugljenikovih atoma, kovalentno vezanih za kiseonikov atom.

Kako je korišćeno ovde, termin "6-0ili lO-o člani aril", pojedinačno ili u kombincaiji sa drugim radikalom se odnosi na aromatični radikal koji sadrži šest ili deset ugljenikovih atoma, na primer fenil ili naftil.

Kako je korišćeno ovde, termin "heterocikli" ili "Het", bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim radikalom, se odnosi na monovalentni radikal dobijen

uklanjanjem vodonika sa peto-, šesto- ili sedmo-članog zasićenog ili nezasićenog (uključujući i aromatični) heterocikla koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Pored toga, termin "Het", kako je ovde korišćen, se odnosi na heterocikle, kako je gore navedeno, spojene za jedan ili više drugih cikličnih jedinjenja i koji formiraju heterocikle ili druga jedinjenja sa prstenovima. Heterocikli se mogu supstituisati. Primeri takvih supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na, halogene, amine, hidrazine i N-okside. Primeri pogodnih heterocikla uključuju: pirolidin, tetrahidrofuran, tiazolidin, pirol, tiofen, diazepin, lH-imidazol, izoksazol, tiazol, tetrazol, piperidin, 1,4-dioksan, 4-morfolin, piridin, pirimidin, tiazolo[4,5-b]piridin, hinolin, ili indol, ili sledeće heterocikle:

Kako je ovde korišćen, termin "halo" se odnosi na atom halogena i uključuje fluor, hlor, brom i jod.

Kako je ovde korišćen, termin "haloalkil" se odnosi na alkil, koji je gore opisan, u kome svaki vodonični atom može biti sukcisivno zamenjen sa halogenim atomom, na primer CH2Br ili CF3.

Kako je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiva so" uključuje one koje su dobijene iz farmaceutski prihvatljivih baza i koje nisu toksične. Primeri pogodnih baza uključuju holin, etanolamin i etilendiamin. Na<+>, K<+>, i Ca<++>soli su, takodje, predvidjene da budu u oblasti pronalaska, (videti takodje, Farmaceutske soli, Birge, S.M. i sar., J. Pharm. Sci., (1977), 66,1-19, uključen

ovde referencama).

Kao što je ovde korišćen, termin "prodrug" se odnosi na farmakološki prihvatljive derivate, tako daje dobijeni proizvod biotransformacije, derivat kao aktivni lek, kako je definisano u jedinjenju formule I. Primeri ovakvih derivata uključuju, ali nisu ograničeni, na estre i amide. (videti Goodman i Gilman u The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9<th>ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1995, "Biotransformation of Drugs, str. 11-16, uključen ovde u referencama).

Prioritetna rešenja

Pre svega, jedinjenje ovog pronalaska ima sledeću formulu:

Poželjno je, R<2>je odabran od: H, (C14) alkil, halo, haloalkil, OH, ili (Cj.g) alkoksi. Poželjnije je, R<2>je H , Me, OMe ili halo. Najpoželjnije, R<2>je H, F ili Cl. Čak naj<p>oželjnije, R<2>jeH.

Poželjno je, R4je H.

Poželjno je, R<5>je Me.

Poželjno je,R1<1>je H, Et ili (C3.4) cikloalkil. Poželjnije je, R<11>je Et ili ciklopropil. Najpoželjnije, R<11>je Et.

Kada je n = 0, poželjno je, Prsten C je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od:

halogen i (Ci.g) alkil opciono supstituisan sa OH.

Dalje, poželjno je, Prsten C je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od: halogen i (C^g) alkil.

Poželjnije je, Prsten C je fenil opciono supstituisan sa (C^s) alkil.

Dalje, kada je n = 0, poželjno je, E je odabran iz grupe koja se sastoji od:

(i) CONHS02(C^) alkil, CONH(Ci_6) alkil-COOH, ili CONHCC^ alkil-(C3.7) cikloalkil-COOH; (ii) CONHNH2, CONHNHMe, ili CONHNHCH2COOH; (iii) NR<16>COR<17>gde R<16>je H ili (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH ili (C^o) aril-COOH; i R17 je (C24) alkenil-COOH, (C3.7) cikloalkil-COOH, NH(Ci.6) alkil-COOH; (C^ alkil-CC^) cikloalkil-COOH; ili (C^e) alkil opciono supstituisan sa COOH; (iv) NHS02Me;

(v) S02NHCH2C00H; i

(vi) S02Me.

Poželjnije je, E je odabran iz grupe koja se sastoji od:

(i) CONHS02(C1.6) alkil, CONHCC^ alkil-COOH, ili CONH(C1_6) alkil-(C3.7) cikloalkil-COOH; (ii) CONHNH2, CONHNHMe, ili CONHNHCH2COOH; (iii) NR<16>COR<17>gde R<16>je H ili (C^s) alkil opciono supstituisan sa COOH ili (Cg.10) aril-COOH; i R17 je (C2.4) alkenil-COOH, (C3.7) cikloalkil-COOH, NH(C!.6) alkil-COOH; (C^ alkil-(C3.7) cikloalkil-COOH; ili (Ci.^) alkil opciono supstituisan sa COOH; i

(iv) NHS02Me.

Dalje, kada je n = 0, poželjno je, E je u para položaju.

Alternativno, kada je n = 1, poželjno je, Prsten C je fenil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabranih iz grupe koja se satoji od: halogen i (C^g) alkil opciono supstituisan sa OH.

Alternativno, kada je n =1, poželjno je, Prsten C je fenil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od: halogen i ( Ci_ q) alkil.

Po'eljnije je, Prsten C je

gde D je (C^g) alkil i C<u>je H, halogen ili (C^g) alkil. Poželjno je, O je CH3. Poželjno je, CiS je H, Cl ili CH3. Najpoželjnije je, C" je H.

Dalje, kada je n = 1, E je jednostruka veza ili vezujuća grupa odabrana od:

(vii) (viii)

gdeR22jeHili (C^) alkil;

(ix)

gde R23 je H ili ( Ch6) alkil;

(x)

gdeR24jeHili (C^g) alkil;

(xi)

gde R25 je H ili (C^ alkil;

(xii)

gdeR26i R<27>je svaki H ili (C^g) alkil;

(xiii)

gdeR28jeHili ( Ch6) alkil;

(xiv)

gde R29je H ili (C^) alkil;

Alternativno, E je poželjno jednostruka veza ili vezujuća grupa odabrana od:

(vii) (viii)

gde R22 je H ili Me;

(ix)

gde R23 je H ili Me;

(x)

gde R24 je H ili Me;

Najpoželjnije je, E je vezujuća grupa odabrana od:

viii) gde R22 je H ili Me; x) gdeR<24>jeHiliMe;i

Dalje, kada je n = 1, poželjno je da je E u para položaju.

Poželjno je, Prsten D je fenil ili 5-o ili 6-0člani heterocikl koji ima od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od 0, N i S, navedeni fenil i navedeni heterocikl su opciono supstituisani sa od 1 do 4 supstituenata odabranih od: halogen, NH2, N02, COOH, OH, COOCChj) alkil, (C^ alkoksi, (C2.4) alkenil-COOH; (C3.7) cikloalkil-COOH; ili (Cj.g) alkil opciono supstituisan sa COOH ili OH.

Alternativno, Prsten D je poželjno fenil ili 5-o ili 6-0člani heterocikl koji ima od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od 0, N i S, navedeni fenil i navedeni heterocikl su opciono supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta odabranih od: halogen, NH2, N02, COOH, OH, (C^g) alkoksi, (C2.4) alkenil-COOH;

(C3.7) cikloalkil-COOH; ili (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH ili

OH.

Poželjnije je, Prsten D je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od: COOH, OH, (C^g) alkil-COOH ili (C^g) alkil(OH)-COOH, (C^g) alkil, halogen, (C^) alkoksi, NH2ili N02.

Još poželjnije je, Prsten D je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od: COOH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH3, F. Cl. OMe. NO9. NHo ili OH.

Najpoželjnije je, Prsten D je:

gde Dije COOH, (C^g) alkil

opciono supstituisan sa COOH ili halogenom i Dh je COOH, OH, NH2halogen, (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH, pod uslovom da D<1>i D11 nisu oba COOH. Poželjno je, D' je COOH, -CH2COOH, Me, F ili Cl. Poželjno je, D" je OH, NH2, F, Cl, -CH2COOH ili COOH.

Čak najpoželjnije je, Prsten D je fenil mono supstituisan sa COOH, CH2COOH ili CH2CH2COOH uparailimetapoložaju.

Alternativno, poželjno je, Prsten D je tiofen, furan, tiazol, oksazol, izoksazol, pirazol, triazol, imidazol, piridin, piridin-A^oksid, piridinon, pirimidin ili tetrazol svaki opciono supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta odabranih od: halogen, NH2>COOH, OH, (C^g) alkoksi, (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH ili OH.

Alternativno, poželjno je, Prsten D je tiofen, furan, tiazol, oksazol, izoksazol, pirazol, triazol, imidazol, piridin, piridin-A^-oksid, piridinon ili pirimidin,

svaki opciono supstituisan kao što je gore navedeno.

Alternativno, poželjno je, Prsten D je tiofen, furan ili tiazol, svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta odabranih od: NH2, COOH i (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH. Poželjnije je, tiofen, furan ili tiazol su nesupstituisani ili mono- ili di-supstituisani sa COOH, -CH^COOH ili NH2.

Alternativno, poželjno je, Prsten D je imidazol opciono supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta odabrana od: (Ci.g) alkil. Poželjnije je da je imidazol nesupstituisan ili mono-supstituisan sa Me.

Alternativno, poželjno je, Prsten D je pirazol, opciono supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta odabranih od: COOH, (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH. Poželjnije je, pirazol je nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa Me, COOH ili -CHrCOOH.

Alternativno, poželjno je, Prsten D je triazol supstituisan sa COOH.

Alternativno, poželjno je, Prsten D je izoksazol opciono supstituisan sa COOH.

Alternativno, poželjno je, Prsten D je oksazol.

Alternativno, poželjno je, Prsten D je piridin ili piridin-N-oksid opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta odabranih od: COOH, (C^g) alkil, halogen, NH2ili OH. Poželjnije je da su piridin ili piridin-N-oksid mono- ili di-supstituisani sa Me, Cl, NH2ili OH. Najpoželjnije je, Prsten D je piridin-N-oksid.

Alternativno, poželjno je, Prsten D je pirimidin.

Alternativno poželjno je, Prsten D je piridinon opciono supstituisan sa 1 do 2 supstituenta odabranih od: (Ci.g) alkil, opciono supstituisan sa COOH. Poželjnije je daje piridinon mono-supstituisan na atomu azota sa -CHRCOOH.

Alternativno, poželjno je, Prsten D je tetrazol.

Takodje, uključeni u prioritetne zahteve ovog pronalaska su svako specifično jedinjenje opisano u Tabelama 1 do 4.

Antiviralna aktivnost

Jedinjenja ovog pronalaska su efikasni inhibitori reverzne transkriptaze kod HIV-1 divljeg tipa kao i kod klinički značajnog duplog mutanta K103N/Y181C. Jedinjenja, takodje, mogu biti efikasni inhibitori enzima kod, na primer, jednostrukih mutanata Y181C, V106A, i Y188C.

Kada se primenjuju u odgovarajućim dozama i oblicima, ona su korisna u tretmanu AIDS-a, ARC-a i srodnih oboljenja povezanih sa HIV-1 infekcijom. Drugi aspekt pronalaska, dakle je postupak za tretman HIV-1 infekcije što uključuje aplikaciju kod humanih subjekata, inficiranih sa HIV-1, terapeutski efikasnu količinu novog jedinjenja formule I, kao što je opisano u gornjem tekstu. Bilo da se koristi termin tretman ili profilaksa, jedinjenja se mogu, takodje, koristiti za prevenciju perinatalne transmisije HIV-1 od majke do bebe, tretiranjem majke pre porodjaja.

Jedinjenja formule I se mogu primeniti u jednoj ili u podeljenim dozama oralnim ili parenteralnim putem. Pogodna oralna doza za jedinjenje formule I bi bila u opsegu od oko 0,5 mg do 3 g dnevno. Poželjna oralna doza jedinjenja formule I bi bila u opsegu od oko 100 mg do 800 mg dnevno za pacijente težine od 70 kg. U parenteralnoj formulaciji, pogodna dozna jedinica može sadržati od 0,1 do 250 mg pomenutog jedinjenja, poželjno je od 1 mg do 200 mg. Mora se razumeti, medjutim, da će primenjena doza varirati od pacijenta do pacijenta i da će doza za svakog pojedinačnog pacijenta zavisiti od ocene lekara, koji će kao kriterijume za odredjivanje odgovarajuće doze, koristiti veličinu i stanje pacijenta kao i odgovor pacijenta na lek.

Kada se jedinjenja ovog pronalaksa primene oralnim putem, ona se mogu primenti kao medikament u obliku farmaceutskih preparata koji ih sadrže zajedno sa kompatibilnim farmaceutskim nosačima. Takvi nosači mogu biti inertni organski ili neorganski materijali pogodni za oralnu primenu. Primeri za takve nosače su voda, želatin, talk, škrob, magnezijum stearat, gumi arabika, biljna ulja, polialkilen glikoli, naftni žele i slično.

Jedinjenja formule I se mogu koristiti u kombinaciji sa antiretroviralnim lekovima, poznatim u ovoj oblasti, kao kombinovani preparati korisni za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u tretmanu ili prevenciji HIV infekcije kod pojedinaca. Primeri antiretroviralnih lekova koji se mogu koristiti u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjima formule I uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore nukleozid / nukleotid reverzne transkriptaze (kao što su AZT i Tenofovir), inhibitore ne-nukleozidne reverzne transkriptaze (kao što je Nevirapin), inhibitore proteza (kao što je Ritonavir), inhibitore viralne fuzije (kao što jeT-20), CCR5 antagosniste (kao što je SCH-351125), CXCR4 antagoniste (kao što je AMD-3100), inhibitore integraza (kao što je L-870,810), TAT inhibitore, druge istražene lekove (kao što su PRO-542, BMS-806, TMC-114 ili AI-183), antifungalne ili antibakterijske agense (kao što je flukonazol), i imunomodulirajuće agense (kao što je Levamizol). Pored toga, jedinjenje formule I se može koristiti sa drugim jedinjenjem formule I.

Farmaceutski preparati se mogu pripremiti na konvencionalni način, a krajnji oblici doza mogu biti u obliku čvrstih doza*na primer, tablete, dražeje, kapsule i slično ili u obliku tečnosti, na primer, rastvora, suspenzija, emulzija i slično. Farmaceutski preparati mogu biti podvrgnuti konvencionalnim farmaceutskim operacijama, kao što je sterilizacija. Dalje, farmaceutski preparati mogu sadržati konvencionalne aditive kao što su konzervansi, stabilizatori, emulgatori, poboljšivači ukusa, ovlaživači, puferi, soli za variranje osmotskog pritiska i slično. Materijali za čvrste nosače, koji se mogu koristiti, uključuju, na primer, škrob, laktozu, manitol, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, talk, siliku, dvobazni kalcijum fosfat i polimere velike molekulske mase (kao što je polietilen glikol). ;Za parenteralno korišćenje, jedinjenje formule I se može primeniti u obliku vodenog ili nevodenog rastvora, suspenzije ili emulzije u farmaceutski prihvatljivom ulju ili kao smeša tečnosti koja može sadržati bakteriostatične agense, antioksidanse, konzervanse, pufere ili druge rastvore koji prave izotonične rastvore sa krvlju, agense zgušnjavanja, suspendujuće agense ili druge farmaceutski prihvatljive aditive. Aditivi ovog tipa uključuju, na primer, tartaratne, citratne i acetatne pufere, etanol, propilen glikol, agense za formiranje kompleksa (kao što je EDTA), antioksidanse (kao što je natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit i askorbinska kiselina), polimere velike molekulske mase (kao što su tečni polietilenski oksidi) za regulaciju viskoziteta i polietilenske derivate anhidrida sorbitola. Konzervansi, takodje, mogu da se dodaju ako je potrebno, kao što su benzoeva kiselina, metil ili propil paraben, benzalkonijum hlorid i druga kvaternarana amonijumova jedinjenja. ;Jedinjenja ovog pronalaska mogu, takodje, biti primenjena kao rastvori za nazalnu primenu i mogu sadržati, pored jedinjenja ovog pronalaska, pogodne pufere, podešivače tonusa, mikrobne konzervanse, antioksidanse i agense za povećanje viskoziteta u vodenom nosaču. Primeri agenasa korišćenih za povećanje viskoziteta su polivinil alkohol, derivati celuloze, polivinilpirolidon, polisorbati ili glicerin. Mikrobni konzervansi koji se dodaju mogu uključiti benzalkonijum hlorid, timerazol, hloro-butanol ili feniletil alkohol. ;Pored toga, jedinjenja obezbedjena ovim pronalaskom se mogu primeniti u obliku supozitorija. ;Metodologija i sinteza ;Reakcione sheme date kao primer, opisane u WO 01/96338, čiji je sadržaj uključen ovde sa referencama, pokazuju mnoge sintetičke puteve do tricikličnog jezgra što je ilustrovano kasnije u tekstu. Jedinjenja ovog pronalaska mogu se proizvesti korišćenjem iskustva organskih hemičara koji se bave sintezama. Primeri reakcija sinteze, ilustrovane su na shemama od 1 do 8. Supstituenti R<2>, R4, R5, i R<11>su definisani u njima. ;Sheme od 1 do 3 pokazuju metode za proizvodnju aril- i heteroaril- fenola. ;gde je P ili P' hidroksi zaštićena grupa i gde je X - grupa ostatak Ukratko, zaštićen fenol 1 (i) se može vezati za heterocikl ili aril, na primer, ;preko Suzuki kuplovanja i dati 1 (ii), koji je deprotektovan, ukoliko je potrebno, da daje 1 (v). Alternativno, fenol 1 (iv) se može kuplovati za aril ili derivat heterocikla 1 (iii) i dati l(v). ;Ukratko, -brommetil keton 2 (i) je kondenzovan sa pogodnim reagensom, na primer formamidom ili R<a>CSNH2, do formiranja odgovarajućih heterocikličnih jedinjenja 2 (ii), 2 (iii) ili 2 (v). Ukoliko je potrebno, heterocikl se može zaštiti, pri čemu se dobija 2 (iv), pre kondenzacije sa alkoholom 4 (i) prikazane u daljem tekstu. ;Alternativno, heterociklični ostatak se može ubaciti pomoćuin situformiranja heterocikla. Aldehid 3 (i) se može kondenzovati sa NH2OH tako da daje 3 (ii). Dalja kondenzacija sa derivatom alkinila daje heterocikl 3 (ii), koji se zatim može deprotektovati tako da daje 3 (iv). ;Shema 4 pokazuje opšti metod za kuplovanje supstituisanih fenola do tricikličnog jeazgra. ;Uopšteno, fenol 1 (v) može biti kondenzovan sa alkoholom 4 (i) korišćenjem, na primer, reakcije tipa Micunobu (Mitsunobu), do dobijanja 4 (ii). Zatim, heterociklični ostatak se može dalje modifikovati, na primer oksidacijom ili se heterocikl može deprotektovati tako da se dobiju jedinjenja formule I. ;Alternativno, Sheme od 5 do 8 pokazuju kuplovanje tricikličnog jezgra do fenola koji ima supstituente koji su prekusori E - D dela jednjenja formule I. Alternativno, jedinjenje koje sadrži bor 5 (i) može biti kondenzovano sa alkoholom 4 (i) tako da daje 5 (ii). Zatim, heterociklični ili arilni ostatak se može ubaciti pomoću Suzuki kuplovanja tako da se dobije 4 (ii). ;Alternativno, 6 (ii) se može proizvesti reakcijom kondenzacije, kako je gore opisano, u kojoj je Z ili aldehid ili halogen. Heterociklični ostatak se zatim može ubaciti direktnim kuplovanjem tako da se dobije 6 (iii) ili prekoin situsinteze tako da se dobije 6 (iv). ;Alternativno, 4 (i) i 7 (i) se mogu kondenzovati korišćenjem reakcije po Mitsunobu tako da se dobija 7 (ii). Zatim se može koristiti kuplovanje, saponifikacija ili modifikacija funkcionalne grupe da bi se prevelo jedinjenje 7 (ii) u jedinjenja formule I. ;U još jednom primeru, 8 (i) se može prevesti u njegov odgovarajući amin pomoću reakcije aminacije posredstvom paladijuma, što je praćeno ili deprotekcijom ili modifikacijom funkcionalne grupe, tako da se dobijaju jedinjenja formule I. Alternativno, amin u 8 (ii) se može prevesti u jedinjenja formule I pomoću serije deprotekcija i/ili modifikacija funkcionalne grupe. U korišćenju proba Reverzne Transkriptaze (RT) koje su opisane u daljem tekstu, jedinjenja su testirana na sposobnost da inhibiraju aktivnost RNK-zavisne DNK polimeraze kod HIV-1 RT. Neka specifična jedinjenja opisana u Primerima i u Tabelama od 1 do 4 su, takodje, testirana. Rezultati ovih testiranja su prikazani u Tabeli 5 kao opseg IC50(nM) i EC5q (nM). ;PRIMERI ;Ovaj pronalazak je ilustrovan dalje detaljno sa sledećim primerima ali bez ograničenja. Sve reakcije su izvedene u atmosferi azota ili argona osim ako nije drugačije navedeno. Temperature su date u stepenima Celzijusa. Procentualni sastav rastvora ili odnosi su izraženi kao zapreminski odnos, osim ako nije drugačije navedeno. ;Skraćenice ili simboli koji su ovde korišćeni uključuju: ;BINAP: 2,2'-Bis(difenilfosifno)-l,l'-binaftil; Bis-Tris Propan: 1,3-Bis{tris(hidroksimetil)-metilamino}propan; DCC: dicikloheksilkarbodiimid; DEAD: dietil azodikarboksilat; DEPC: dietil pirokarbonat; DIAD: diizopropil azodikarboksilat; DIEA: diizopropiletilamin; DMAP: 4-(dimetilamino) piridin; DMF: dimetilformamid; DMSO: dimetilsulfoksid; Dppf: l,l'-bis(difenil fosfino)ferosen; DTT: ditiotritol; EDTA: etilendiamintetraacetat; ES MS: elektron sprej masena spektrometrija; Et: etil; Et20: dietil etar; EtOAc: etil acetat; EtOH: etanol; GSH: redukovani glutation; HPLC: tečna hromatografija visokih performansi;/Pr: izopropil; MCPBA:/neta-hlorperbenzoeva kiselina; Me: metil; MeCN: acetonitril; MeOH: metanol; MES: 2-(n-morfolin) etansumporna kiselina; MWCO: oduzeta molekulska masa; NBS: N-bromsukcinimid; OBG: n-oktil-D-glukozid. Pd2(dba)3: tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0); PdCl2(dppf): [l,l'-bis(difenilfosfino)ferosen]paladijum dihlorid; PFU: jedinica formiranja plaka; Ph: fenil; SDS-PAGE: natrijum dodecil sulfat-poliakrilamid gel elektroforeza; TBE: tris-borat-EDTA; TBTU: 2-(7ičbenzotriazol-l-il)-A/,A^,A<>->tetrametiluronijum tetrafluorborat; TFA: trifluorsirćetna kiselina; THF: tetrahidrofuran; UMP: uridin 5'-monofosfat; i UTP: uridin 5'-trifosfat. ;Sinteze ;Sledeći primeri ilustruju metode za pripremu jedinjenja pronalaska. ;Primer 1 (Pruava 1013) ;442-(ll-Em-611-dihidr(>5-mem-6-ote^ il) etoksi]-3'-metil-[l,r-bifenil]-3-karboksilna kiselina a) 2-(4-Metoksi-3-metilfenil)4,4)5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan Smeša koja sadrži bis(pinakolat)diboran (10,7 g, 42,1 mmol), 4-brom-l-metoksi-2-metilbenzen (7,70 g, 38,3 mmol) i KOAc (10,9 g, 114 mmol) u DMSO (200 mL) je degazirana sa argonom oko 10 min. Zatim je dodat PdCl2dppf (1:1 kompleks sa CH2C12,2,50 g, 3,06 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u toku 24 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa CgHg (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni (MgSC^), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 95:5) do dobijanja navedenog jedinjenja (5,1 g, 54 % prinosa) u obliku bezbojnog ulja. ;b) Metil 4'-metoksi-3'-metil-[l,l'-bifenil]-3-karboksilat ;U degazirnu smešu (argon, 10 min) koja sadrži 2-(4-metoksi-3-meitlfenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan (500 mg, 2,01 mmol), 3-brombenzoevu kiselinu (446 mg, 2,22 mmol) i 1 M-i vodeni rastvor Na2C03(6,3 mL) u DMSO (20 mL) je dodato PdCl2dppf (1:1 kompleks sa CH2C12,132 mg, 0,16 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u toku 12 h. Ohladjena smeša je zakišeljena sa 1 N vodenim rastvorom HC1 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova kiselina je rastvorena u Et20 (150 mL) i tretirana sa etarskim rastvorom CH2N2u višku (oko 0,6 M). Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 20:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (350 mg, 68 % prinosa). ;c) Metil 4'-hidroksi-3'-metil-[l,r-bifenil]-3-karboksilat ;Rastvor 1,0 M BBr3u CH2C12(3,4 mL, 3,40 mmol) je dodat u ledom ohladjeni ;rastvor metil 4'-metoksi-3'-metil-[l,l'-bifenil]-3-karboksilata (345 mg, 1,35 mmol) u CH2C12(13 mL). Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 2 h i zatim ;ohladjena do 0 °C. MeOH (5 mL) je dodato i smeša je mešana na 0 °C u toku 15 min., a zatim ekstrahovana sa CH2C12(2 x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (EtOAc : Heksan, 10 do 15 96) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (278 mg, 85 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;d) Metil 4'-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5^dipirido[3,2-b:2',3'-e] [l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metil-[l,l'-bifenil]-3-karboksilat ;Rastvor DEAD (65 uL, 0,41 mmol) u THF (0,15 mL) je dodat nakon 2 h u ledom ohladjeni rastvor koji sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6^ dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (100 mg, 0,34 mmol: pripremljenog prema metodama opisanim u WO 01/96338, koje su ovde uključene referencom), metil<4>'-hidroksi-<3>'-metil-[l,<r->bifenil]-4-karboksilat (100 mg, 0,41 mmol) i PPh3(108 mg, 0,41 mmol) u THF (4,0 mL). Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 16 h. Još jedna količina DEAD (30\ iL,0,19 mmol) je dodata i reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 16 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (toluene : EtOAc, 85:15) kako bi se dobilo navedeno jedinjenj (136 mg, 78 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;e) 4'-[2-(ll-Etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5Jtfdipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3'-metil-[l,l'-bifenil]-3-karboksilna kiselina ;Vodeni rastvor 1 N NaOH (0,78 mL, 0,78 mmol) je dodat u rastvor koji sadrži metil 4'-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5Jtfdipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3'-metil-[l,l'-bifenil]-3-karboksilat (136 mg, 0,26 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (1,0 mL). Smeša je mešana na 25 °C u toku 1 h. Dobijeni rastvor je zakišeljen sa 1 N vodenim rastvorom HC1 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 1013 (108 mg, 77 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 2 (Prijava 1034) ;4-Amin(M'-[2-(ll-em-6,ll^ e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3'-metil-[l,r-bifenil]-3-karboksilna kiselina a) 2-(4-Hidroksi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan Smeša koja sadrži bis(pinakolat)diboran (19,6 g, 77,0 mmol), 4-brom-2-metilfenol (12,00 g, 64,2 mmol) i KOAc (18,9 g, 192 mmol) u DMSO (300 mL) je degazirana sa argonom u toku 1 h. Zatim je dodat PdCl2dppf (1:1 kompleks sa CH2C12, 7,04 g, 9,6 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u toku 10 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (1 L) i dobijeni rastvor je ispran sa vodom (3 x 500 mL) i zasićenim rastvorom soli (500 mL), osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 4 :1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (6,76 g, 45 % prinosa) u obliku žutog ulja. b) 2-{4-[2-(1 l-Etil-6,1 l-dihidro-5-meul-6-okso-5#dipirido[3,2-b:2\3'-e] [ 1,4] diazepin-8-il) etoksi]-3-metilfenil} -4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksoborolan ;DIAD (1,93 mL, 9,80 mmol) je u kapima dodat u rastvor koji sadrži ll-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6/^dipiirdo[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (2,44 g, 8,19 mmol), 2-(4-hidroksi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan (2,30 g, 9,83 mmol) i PPh3(2,58 g, 9,82 mmol) u THF (33 mL) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 72 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 3:2) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (3,11 g, 74 % prinosa) u obliku bele pene. ;c) 4-Aimnc>4'-[2-(ll-etil-6,ll-dihidr(>5-metil-6-okso-5^dipirido[3,2-b:2',3'-e] [ 1,4] diazepin-8-il) etoksi]-3 -metil-[l, 1 -bifenil]-3-karboksilna kiselina ;Smeša koja sadrži 2-{4-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5Jtfdipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-4,4,5,5-tetrameitl-l,3,2-dioksoborolan (160 mg, 0,31 mmol), metil 5-brom-2-aminobenzoate (143 mg, 0,62 mmol) i K3P04(247 mg, 1,17 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je degazirana sa N2u toku 30 min. Zatim su dodati PdCl2(dppf) (1:1 kompleks sa CH2C12,28,5 mg, 34,8 umol) i dppf (21,6 mg, 38,9 umol) i reakciona smeša je zagrevana pod atmosferom N2do 80 °C u toku 16 h. Ohladjena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prebačen u EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (10 mL) i zasićenim rastvorom soli (10 mL), osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (EtOAc : Heksan, 1:1). Dobijeni metil estar je rastvoren u MeOH (2 mL), a dodati su THF (2 mL) i vodeni rastvor 1 N NaOH (2,0 mL, 2,0 mmol). Smeša je mešana na 25 °C u toku 18 h, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Preostali vodeni rastvor je razblažen sa 1 N vodenim rastvorom NaOH (50 mL) i dobijeni rastvor je ispran sa Et20 (15 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa vodenim rastvorom 1 N HC1 i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (15 mL) i zasićenim rastvorom soli (15 mL), osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom reverzno fazne HPLC (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 u, 120 A, MeCN / voda + 0,10 % TFA) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 1034 (60 mg) u obliku žute čvrste supstance. Kiselina je tretirana sa 0,1 N vodenim rastvorom NaOH (1,14 mL, 1 ekvivalent) u vodi / MeCN (3:1, 5 mL) i dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan kako bi se dobila natrijumova so navedenog jedinjenja 1034 (56 mg, 33 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 3 (Prijava 1041) ;3-{4-[2-(ll-Etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5Jffdipiirdo[3,2-b:2'>3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-5-izoksazolkarboksilna kiselina ;a) 4- (M etoksimetoksi) -3-metilbenzaldehid ;U rastvor koji sadrži 4-hidroksi-3-metilbenzaldehid (900 mg, 6,61 mmol) u ;CH2C12(19 mL) je dodat Et3N (5,90 mL, 42,3 mmol) i hlormetil metil etar (2,00 mL, 26,3 mmol). Reakcija je vodjena uz mešanje na 25 °C u toku 16 h. Reakciona smeša je rastvorena sa EtOAc i sukcesivno ispirana sa vodenim rastvorom 1 N HC1, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, vodom i zasićenim rastvorom soli, osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 4:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (630 mg, 53 % prinosa) u obliku čistog ulja. ;b) 4-(Metoksimetoksi)-3-metilbenzaldehid oksim ;Et3N (1,68 mL, 12,0 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (320 mg, 4,64 mmol) su dodati u rastvor koji sadrži 4-(metoksimetoksi)-3-metilbenzaldehid (620 mg, 3,44 mmol) u 1,4-dioksanu (12 mL). Reakciona smeša je sonificirana u toku 10 min i mešana na 25 °C u toku 3 dana. Reakciona smeša je rastvorena sa EtOAc i sukcesivno ispirana sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 3:1) kako bi se dobilo navedenog jedinjenje (580 mg, 86 % prinosa) u obliku čiste gume. ;c) Etil 3-[4-(metoksimetoksi)-3-metilfenil]-5-izoksazolkarboksilat Etil propiolat (0,60 mL, 5,88 mmol) i 6 96-tni rastvor W/V NaOCl u vodi (10,8 ;mL) su dodati u rastvor koji sadrži 4-(metoksimetoksi)-3-metilbenzaldehid oksim (570 mg, 2,92 mmol) u THF (12 mL). Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 2 h i zatim rastvorena sa EtOAc. Dobijeni rastvor je sukcesivno ispiran sa 10 %-tnim vodenim rastvorom Na2S203, vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (745 mg, 88 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. ;d) Etil 3-(4-hidroksi-3-metilfenil)-5-izoksazolkarboksilat ;Rastvor koji sadrži etil 3-[4-(metoksimetoksi)-3-meitlfenil]-5-izoksazolkarboksilat ;(725 mg, 2,49 mmol) i 4 N vodeni rastvor HC1 (6 mL) u THF (10 mL) je mešan na 25 °C u toku 16 h. Reakciona smeša je rastvorena sa EtOAc i sukcesivno ispirana sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (434 mg, 70 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. ;e) Etil3-{4-[2-(ll-eitl-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5Jffdipirido[3,2-b:2,,3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-5-izoksazolkarboksilat ;DEAD (55\ xh,0.35 mmol) je dodavan tokom 30 min u rastvor koji sadrži 11-etil-5,ll-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6^dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (70,0 mg, 0,23 mmol), etil 3-(4-hidroksi-3-metilfenil)-5-izoksazolkarboksilat (86,5 mg, 0,35 mmol) i PPh3(91,8 mg, 0,35 mmol) u THF (2 mL) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 18 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (CH2C12: EtOAc, 10 :1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (55 mg, 45 % prinosa). ;f) 3-{4r[2-(ll-Etil-6Jl^dro-5-metil^kso^/Mpirido[3>2-b:2'>3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-5-izoksazolkarboksilna kiselina ;Rastvor koji sadrži etil 3-{4-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5Jtfdipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-5-izoksazolkarboksilat (50,0 mg, 0,090 mmol) i 1 N vodeni rastvor NaOH (0,90 mL, 0,90 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (0,5 mL) je mešan na 25 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zakišeljena sa 4 N vodenim rastvorom HC1 i ekstrahovana sa EtOAc (1 x) i CH2C12(1 x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je izdrobljena pod površinom EtOAc / Heksan kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (40 mg, 85 % prinosa) u obliku bledo žute čvrste supstance. 1 N rastvor NaOH (78 L, 0,078 mmol) je dodat u rastvor navedenog jedinjenja (39,0 mg, 0,078 mmol) u THF (3 mL). Nakon 45 min, smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi i MeCN i zatim je rastvor zamrznut i liofilizovan kako bi se dobila odgovarajuća natrijumova so navedenog jedinjenja 1041 (40,5 mg, 100 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 4 (Prijava 1046) ;5-{ 4-[2- (1 l-Etil-6,1 l-dihidro-5-metil-6-okso-5/fdipirido[3,2-b:2',3'-e] [l,4]diazepin-8-il) etoksi]-3-metilfenil}-2-furankarboksilna kiselina ;a) 5- (4-Hidroksi-3-metilfenil) -2-furankarboksaldehid ;Pd(PPh3)4(69,3 mg, 0,06 mmol) je dodat u degazirani rastvor (N2u toku 15 ;min) koji sadrži 4-brom-2-metilfenol (225 mg, 1,20 mmol), 2-formilfuran-5-borne kiseline (177 mg, 1,26 mmol), vodeni rastvor 0.4 M Na2C03(6 mL) u MeCN (12 mL). Smeša je zagrevana uz refluks u toku 12 h. Vruća smeša je filtrirana i talog je ispran sa MeCN (6 mL). Filtrat je koncentrovan do polovine zapremine i ;razblažen sa EtOAc. Dobijeni rastvor je ispran sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 7:3) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (115 mg, 47 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. ;b) ll-Etil-5,ll-dihidro-8-{2-[4-(5-for^ dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;DIAD (107 (aL, 0,54 mmol) je dodat u kapima u rastvor koji sadrži ll-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksienl)-5-metil-6^dipirido[3,2-b:2\3'-e][l,4]diazepin-6-on (135 mg, 0,45 mmol), 5-(4-hidroksi-3-metilfenil)-2-furankarboksaldehid (110 mg, 0,54 mmol) i PPh3(143 mg, 0,54 mmol) u THF (4 mL) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 18 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 3:2) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (147 mg, 67 % prinosa) u obliku bledo žute pene. ;c) 5-{4-[2-(1 l-Etil-6,1 l-dihidro-5-metil-6-okso-5ifdipirido[3,2-b:2',3'-e] [ 1,4] diazepin-8-il) etoksi]-3-metilfenil} -2-furankarboksilna kiselina ;Rastvor NaC102(13,7 mg, 0,15 mmol) u vodi (0,5 mL) je dodavan tokom 10 min u ledom ohladjeni rastvor koji sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-{2-[4-(5-formil-2-furanil)-2-metilfenoksi]etil}-5-metil-6^dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (57,0 mg, 0,12 mmol), sulfonaminsku kiselinu (16,7 mg, 0,17 mmol) i vodeni rastvor NaH2P04(63,2 mg, 0,46 mmol u 0,5 mL vode) u 1,4-dioksanu (2 mL). Smeša je mešana na 0 °C u toku 15 min., a zatim je dodat Na2S03(17,3 mg, 0,14 mmol). Nakon 15 min., reakciona smeša je zakišeljena (pH 4) sa 1 N vodenim rastvorom HC1 i ekstrahovana sa CH2C12(50 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (15 mL) i zasićenim rastvorom soli (15 mL), osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom reverzno fazne HPLC (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 u, 120 A, MeCN / voda + 0,10 % TFA) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 1046 (34 mg). Kiselina je tretirana sa 1 N vodenim rastvorom NaOH (67 uL, 1 ekvivalent) u vodi (15 mL) i MeCN (10 mL) i dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan kako bi se dobila natrijumova so navedenog jedinjenja 1046 (33 mg, 53 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 5 (Prijava 1047) ;5-{4-[2-(ll-Eitl-6,ll-dihi^ 8-il)etoksi]fenil}-2-metil-3-furankarboksilna kiselina ;a) Etil 5-(4-aminofenil)-2-metil-3-furankarboksilat ;Smeša koja sadrži etil 2-metil-5-(4-nitrofenil)-3-furankarboksilat (500 mg, 1,82 ;mmol), prah gvoždja (325 mesh, 811 mg, 14,5 mmol) i 1 N vodeni rastvor HC1 (0,36 mL, 0,36 mmol) u EtOH (5 mL) je zagrevan uz refluks u toku 2 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (396 mg, 89 % prinosa) u obliku braon ulja. ;b) Etil 5-(4-hidroksifenil)-2-metil-3-furankarboksilat ;Rastvor NaN02(111 mg, 1,61 mmol) u vodi (1 mL) je dodavan tokom 5 min u ;ledom ohladjenu suspenziju koja sadrži etil 5-(4-aminofenil)-2-metil-3-furankarboksilat (395 mg, 1,61 mmol) u 1 M vodenom rastvoru H2SO4(12 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 20 min zatim je zagrevana do 90 °C u toku 1 h. Ohladjena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom (2 x) i zasićenim rastvorom soli, osušen (MgSO^, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (78 mg, 20 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;c) Etil5-{4-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5^dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]fenil}-2-metil-3-furankarboksilat ;DIAD (60 [ ih, 0.31 mmol) je dodat u kapima u rastvor koji sadrži ll-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6^-dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (75,8 mg, 0,25 mmol), etil 5-(4-hidroksifenil)-2-metil-3-furankarboksilat (75 mg, 0,30 mmol) i PPh3(80,0 mg, 0,30 mmol) u THF (3 mL) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 48 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 3:2) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (64 mg, 48 % prinosa) u obliku žutog ulja. ;d) 5-{4-[2-(ll-Etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5/fdipirido[3,2-b:2',3'-e) [ 1,4] diazepin-8-il) etoksi]fenil} -2-metil-3-furankarboksilna kiselina ;Smeša koja sadrži etil 5-{4-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5/fdipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]fenil}-2-metil-3-furankarboksilat (64,0 mg, 0,12 mmol) i 1 N vodeni rastvor NaOH (2,00 mL, 2,00 mmol) u MeOH (2 mL) i THF (2 mL) je mešana na 25 °C u toku 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i dobijeni rastvor je ispran sa Et20 (3 x). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1 N vodenim rastvorom HC1 (pH 3) i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Navedeno jedinjenje (53 mg, 0,11 mmol) je suspendovano u vodi (5 mL) i tretirano sa 0,1 N vodenim rastvorom NaOH (1,06 mL, 0,11 mmol). Smeša je razblažena sa MeCN (2 mL) i dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan kako bi se dobila natrijumova so navedenog jedinjenja 1047 (50 mg, 79 % prinosa) u obliku bledo žute čvrste supstance. ;Primer 6 (Prijava 1076) ;1 l-Etil-5,1 l-dihidro-5-metil-8-{ 2-[2-metil-4- (4-metil-3-piridinil) fenoksi]etil}-6/č dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;Smeša koja sadrži 2-{4-[2-(etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5//:dipiirdo[3,2-b:2',3'-e]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan (200 mg, 0,39 mmol), 3-brom-4-metilpiridin (86,9 mg, 0,51 mmol) i K3P04(248 mg, 1,17 mmol) u 1,4-dioksanu (8,0 mL) je degazirana sa N2tokom 45 min. PdCl2(dppf) (1:1 kompleks sa CH2C12,28,4 mg, 38,9 umol) i dppf (21,6 mg, 38,9^mol) su dalje dodati i reakciona smeša je mešana pod atmosferom N2u autoklavu na 100 °C u toku 16 h. Ohladjena smeša, razblažena sa EtOAc (25 mL) je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (EtOAc : Heksan, 4:1 za EtOAc) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 1076 (154 mg, 82 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 7 (Prijava 1077) ;1 l-Etil-5,1 l-dihidro-5-metil-8-{ 2-[2-metil-4-(4-metil-l-oksido-3-piridini^fenoksiletiU-e/fdipiridoCS^-b^'.S'-elfl^ldiazepin-e-on ;Rastvor koji sadrži 5,ll-dihidro-ll-etil-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-metil-3-piridinil)fenoksi]etil}-6^dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (114 mg, 0,24 mmol) i MCPBA (62,6 mg, 0,31 mmol) u CH2C12(10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i dobijeni rastvor je ispran sa 10 %-tnim vodenim rastvorom Na2S203(3 x 10 mL), vodenim rastvorom NaHC03(3 x 10 mL), vodom (10 mL) i zasićenim rastvorom soli (10 mL), zatim osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 1077 (55 mg, 47 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 8 (Pruava 1090) ;1 l-Etil-5,1 l-dihidro-5-metil-8-{ 2-[4- (4-piridinil) fenoksi]etil}-6# dipirido[3,2-b:2',3'-e] [ 1,4] diazepin-6-on ;a) 4-[4-(Fenilmetoksi)fenil]piridin ;Pd(PPh3)4(10,0 mg, 0,01 mmol) je dodat u degaziranu (N2) smešu koja sadrži ;4-(fenilmetoksi)fenilbornu kiselinu (230 mg, 1,01 mmol), 4-brompiridin hidrobromid (194 mg, 1,00 mmol), 1 M vodeni rastvor Na2C03(4,0 mL) u MeCN (4 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 85 °C u toku 5 h. Ohladjena suspenzija je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana vodenim rastvorom MeCN. Filtrat je ekstrahovan sa CH2C12. Organski sloj je osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (EtOAc) i kombinovan sa čvrstom supstancom dobijenom filtracijom kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (247 mg, 94 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;b) 4-(4-Hidroksifenil) piridin ;Rastvor koji sadrži 4-[4-(fenilmetoksi)fenil]piridin (120 mg, 0,46 mmol), ;Pd(OH)2/C (20 % w/w, 10 mg), 1,0 M vodeni rastvor HC1 (0,5 mL) u MeOH (20 mL) je mešan pod atmosferom vodonika (50 psi) u toku 17 h na 25 °C. Katalizator je uklonjen filtracijom, Et3N (0,1 mL) je dodati filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran sa vrućim THF. Dobijena suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo navedeno jedijnjenje (69 mg, 88 % prinosa) u obliku čvrste supstance bež boje. ;c) ll-Etil-5,ll-dihidro-5-metil-8-{2-[4-(4-piridinil)fenoksi]etil}-6^dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;Rastvor koji sadrži DIAD (96,9 |iL, 0,50 mmol) u THF (0,5 mL) je dodavan u kapima u rastvor koji sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6# dipirido[3,2-b:2\3'-e][l,4]diazepin-6-on (100 mg, 0,33 mmol), 4-(4-hidroksi-fenil)piridin (61,0 mg, 0,36 mmol) i PPh3(132 mg, 0,50 mmol) u THF (5,0 mL) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C u toku 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (EtOAc do EtOAc : THF, 4:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 1090 (70 mg, 46 % prinosa). ;Primer 9 (Pruava 1091) ;ll-EuT5,ll-dihidro-5-men^-8-{2-[4-(l-oksidc)4-piridinil)fenoksi]etil}-6^ dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;Rastvor koji sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-5-metil-8-{2-[4-(4-piridinil)fenoksi]etil}-6^ dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (45,0 mg, 0,10 mmol) i MCPBA (37,0 mg, 0,18 mmol) u CH2CI2(7 mL) je mešan na 25 °C u toku 2 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen primenom reverzno fazne HPLC (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 u, 120 A, MeCN + 0,10 % TFA / voda + 0,10 % TFA) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 1091 (25 mg, 54 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 10 (Pruava 1093) ;8-{2-[4-(2-Amino4-itazom)-2-metilfenoksi]etil}41-etil-5,ll-dihidr(>5-metil-6/f dipirido[3>2-b:<2>',<3,>-e][l,4]diaze<p>in-6on ;a) 4-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metilfenol ;Tiourea (79,8 mg, 1,05 mmol) je dodata u rastvor koji sadrži 2-brom-l-(4-hidroksi-3-meitlfenil)etanon (200 mg, 0,87 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL). Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 24 h. Dobijena supsenzija je filtrirana i talog je ispran 1,4-dioksanom i osušen pod sniženim pritiskom. Talog je suspendovan u vodi (30 mL), dodat je puferski rastvor pH 7 (15 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sukcesivno ispirani sa vodom (20 mL) i zasićenim rastvorom soli (20 mL), osušeni (MgSO^, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 1:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (180 mg, 100 % prinosa). ;b) 8-{2-[4-(2-Amino4-itazolil)-2-metilfenoksi]etil}-ll-etil-5,1 l-dihidro-5-metil-6/č dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;DEAD (192 mg, 1,10 mmol) je dodavan u kapima u ledom ohladjeni rastvor koji sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-(2-hidroksieDl)-5-menl-6//-dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (274 mg, 0,92 mmol), 4-(2-amino-4-tiazolil)-2-metilfenol (190 mg, 0,92 mmol) i PPh3(289 mg, 1,10 mmol) u THF (10 mL). Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 2 h, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom reverzno fazne HPLC (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 u, 120 A, MeCN + 0,10 % TFA / voda + 0,10 % TFA) kako bi se dobila trifluorsirćetno kiselinska so navedenog jedinjenja 1093 (119 mg, 27 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 11 (Pruava 1094) ;ll-EuU-5,ll-dihidro-8-{2-[4-(lMmidazol-4-il)-2-meu^enoksi]em}-5-mem-6/f dipirido [3,2-b :2',3'-e] [ 1,4] diazepin-6-on ;a) 2-Metil4-[l-(trifenilmetil)4/fimidazol-4-il]fenol ;Rastvor 2-brom-l-(4-hidroksi-3-metilfenil)etanona (400 mg, 1,75 mmol) u ;formamidu (10 mL) je mešan na 190 °C u toku 5 h. Višak formamida je destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prebačen u EtOAc (50 mL) i dobijeni rastvor je sukcesivno ispiran sa puferskim rastvorom pH 7,0 (10 mL), vodom (10 mL) i zasićenim rastvorom soli (10 mL) zatim je osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rastvoreni ostatak, Et3N (0,88 g, 8,73 mmol) i trifenilmetil hlorid (584 mg, 2,10 mmol) u DMF (10 mL) su mešani na 60 °C u toku 3 h. Reakciona smeša je ohladjena do 25 °C, zakišeljena sa 1,0 N vodenim rastvorom HC1 i rastvorena u EtOAc (200 mL). Dobijena smeša je sukcesivno ispirana sa vodom (3 x 50 mL) i zasićenim rastvorom soli (50 mL), zatim osušena (MgS04) > filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 1:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (514 mg, 71 % prinosa). ;b) 1 l-Etil-5,1 l-dihidro-8-{ 2- {2-metil-4-[ 1- (trifenimieitl) -l#imidazol-4-il]fenoksi}eu^}-5-metil-6#dipirido[3^ ;DEAD (90,7 uL, 0,58 mmol) je dodavan u kapima u rastvor koji sadrži 1 l-etil-5,1 l-dihidro-8- (2-hidroksietil)-5-metil-6ifdipirido[3,2-b:2',3'-e] [ 1,4]diazepin-6-on ;(143 mg, 0,48 mmol), 2-menl-4-[l-(trifenilmetil)-lffimidazol-4-il)]fenol (200 mg, 0,48 mmol) i PPh3(151 mg, 0,58 mmol) u THF (10 mL) na 25 °C. Nakon mešanja u toku 2 h na 25 °C, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (CH2Cl2: MeOH, 95:5) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (180 mg, 54 % prinosa). ;c) ll-Etil-5,ll-dihidr(>8-{2-[4-(lffimidazol4-il)-2-metilfenoksi]etil}-5-metil-6/f dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;Rastvor koji sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-{2-{2-metil-4-[l-(trifenilmetil)-l/^ ;imidazol-4-il]fenoksi}etil}-5-metil-6^dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (180 mg, 0,26 mmol) i trifluorsirćetnu kiselinu (8,0 mL) u CH2C12(8,0 mL) je mešan na 25 °C u toku 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom reverzno fazne HPLC (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 u, 120 A, MeCN + 0,10 % TFA / voda + 0,10 % TFA) kako bi se dobila trifluorsirćetno kiselinska so navedenog jedinjenja 1094 (82 mg, 70 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 12 (Pruava 1095) ;1 l-Etil-5,1 l-dihidro-5-metil -8-{ 2-[2-metil-4- (l-meitl-l# imidazol-4-il) fenoksijetil}-6Jffdipirido[3,2-b:2',3,-e][l,4]diazepin-6-on 60 % -tna NaH disperzija u ulju (10,5 mg, 0,26 mmol) je dodata u ledom ohladjeni rastvor jedinjenja 1094 (54,5 mg, 0,12 mmol) u THF (3,0 mL). Nakon 30 min, Mel (37 mg, 0,26 mmol) je dodat i smeša je mešana na 25 °C u toku 2 h. U reakcionu smešu je dodato nekoliko kapi AcOH. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom primenom reverzno fazne HPLC (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 u, 120 A, MeCN + 0,10 % TFA / voda + 0,10 % TFA) kako bi se dobila trifluorsirćetno kiselinska so navedenog jedinjenja 1095 (31 mg, 56 % prinosa), koja sadrži 31 % l-metil-lH-imidazol-5-il izomera. ;Primer 13 (Pruava 1096) ;ll-EuT5,ll-dihidro-8-{2-[4-(l#4im^ dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;a) ll-Etil-8-[2-(4-formil-2-meti^ b :2',3'-e] [1,4] diazepin-6-on ;Rastvor DIAD (395 uL, 2,15 mmol) u THF (0,8 mL) je dodavan u kapima u rastvor koji sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6/fdipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (430 mg, 1,44 mmol), 4-hidroksi-3-metilbenzaldehid (200 mg, 1,47 mmol) i PPh3(564 mg, 2,15 mmol) u THF (15 mL) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C u toku 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (EtOAc : toluen, 1:3) do dobijanja navedenog jedinjenja (385 mg, 64 % prinosa). ;b) ll-Etil-5,ll-dihidrc>-8-{2-[4-(l/ft^ dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;Rastvor koji sadrži ll-etil-8-[2-(4-formil-2-metilfenoksi)etil]-5,ll-dihidro-5-metil-6#dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (107 mg, 0,26 mmol), glioksal (40 % w/w, 0,20 mL, 1,25 mmol), 15 M vodeni rastvor NH4OH (3,0 mL) i NaOAc (84,0 mg, 1,02 mmol) u MeOH (6,0 mL) je mešan na 25 °C u toku 21 h. 1,0 M vodeni rastvor Na2C03je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (EtOAc do EtOAc : THF, 7:3) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 1096 (30 mg, 26 % prinosa) u obliku bledo žute čvrste supstance. ;Primer 14 (Pruava 1097) ;ll-Etil-5,ll-dihidro-5-metil -8-{2-[2-meitl4-(l-meitl4Mmidazol-2-il)fenoksi]etil}-6#dipirido[3,2-b:2\3'-e][l,4]diazepin-6-on ;Smeša koja sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-{2-[4-(l//'-imidazol-2-il)-2-metilfenoksiletiU-S-metil-e^-dipiridotS^-b^'.S'-eJtl^ldiazepin-e-on (20,0 mg, 0,04 mmol), 5 M vodeni rastvor NaOH (15 uL, 0,05 mmol) i Mel (10 uL, 0,16 mmol) u MeCN (2,0 mL) je mešana na 25 °C u toku 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc ;(2 x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom reverzno fazne HPLC (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 u, 120 A, MeCN + 0,10 % TFA / voda + 0,10 % TFA) kako bi se dobila trifluorsirćetno kiselinska so navedenog jedinjenja 1097 (6,0 mg, 30 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 15 (Pruava 1098) ;1 l-Em-5,1 l-dihidn>8-{2-[4-(lffimi dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;a) 8-[2-(4-Brom-2-men^enoksi)em]41^ b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;Rastvor DIAD (0,44 mL, 2,40 mmol) u THF (1,0 mL) je dodavan u kapima u ledom ohladjeni rastvor koji sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-(2-hidroksieitl)-5-metil-6#-dipirido[3,2-b:<2>\3'-e][l,4]diazepin-6-on (480 mg, 1,61 mmol), 4-brom-2-metilfenol (318 mg, 1,70 mmol) i PPh3(629 mg, 2,40 mmol) u THF (20 mL) na 25 °C. Smeša je mešana na 0 °C u toku 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 7:3) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (437 mg, 58 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;b) EnU-5,ll-dihidr(>8-{2-[4-(lMniidazol4-il)-2-metilfenoksi]em}-5-metil-6^ dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;Rastvor koji sadrži 8-[2-(4-brom-2-metilfenoksi)etil]-ll-etil-5,ll-dihidro-5-metil-6#-dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (30 mg, 0,06 mmol), imidazol (7,0 mg, 0,10 mmol), CuBr (2 mg, 0,014 mmol), i CsC03(23 mg, 0,07 mmol) u nitrobenzenu (0,8 mL) je degaziran u vakuumu i pod atmosferom argona. Rastvor je zagrevan do 180 °C u toku 36 h. Smeša je rastvorena sa CH2Cl2i filtrirana. Dobijeni rastvor je ispran vodom, osušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (EtOAc do THF : EtOAc, 1:3) i nakon toga primenom reverzno fazne HPLC (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 u., 120 A, MeCN + 0,10 % TFA / voda + 0,10 % TFA) kako bi se dobila trifluorsirćetno kiselinska so navedenog jedinjenja 1098 (28 mg, 77 % prinosa) u obliku žute gume. ;Primer 16 (Pruava 1099) ;ll-Etil-5JWihidro-5^^ dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;a) 4-(4-Oksazolil)-2-metilfenol ;Rastvor koji sadrži 2-brom-l-(4-hidroksi-3-metilfenil)etanon (200 mg, 0,87 mmol) ;u formamidu (10 mL) je zagrevan do 110 °C u toku 24 h. Višak formamida je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je podeljen izmedju puferskog pH 7,0 (10 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran vodom (10 mL) i zasićenim rastvorom soli (10 mL), osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 1:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (51 mg, 33 % prinosa). ;b) 1 l-Etil-5,1 l-dihidro-5-metil-8-{ 2-[2-metil-4-(4-Oksazolil) fenoksi]etil}-6# dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;DEAD (51,0 mg, 0,29 mmol) je dodat u kapima u rastvor koji sadrži ll-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6//-dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (72,8 mg, 0,24 mmol), 4-(4-oksazolil)-2-metilfenol (51,0 mg, 0,29 mmol) i PPh3(76,8 mg, 0,29 mmol) u THF (4 mL) na 25 °C. Nakon mešanja u toku 2 h na 25 °C, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (CH2C12: aceton, 95:5) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 1099 (23,3 mg, 21 % prinosa) u obliku bledo žute čvrste supstance. ;Primer 17 (Pruava 2001) ;3'-[2-(1 l-Eul-6,1 l-dihidn>5-meti^ il) etoksi]-[ 1,1 '-bifenil]-4-karboksilna kiselina ;a) Metil 3'-hidroksi-[l,l'-bifenil]-4-karboksilat ;0,4 M vodeni rastvor Na2C03(21,7 mL) je dodat u rastvor koji sadrži 3-brom-fenol (500 mg, 2,89 mmol) i 4-borbenzoevu kiselinu (480 mg, 2,89 mmol) u MeCN (14,5 mL). Smeša je degazirana u atmosferi argona (10 min), a zatim je dodat Pd(PPh3)4(168 mg, 0,14 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 90 °C u ;toku 12 h. Ohladjena smeša je zakišeljena sa 1 N vodenim rastvorom HC1 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rastvoreni ostatak u Et20 (150 mL) je tretiran sa etarskim rastvorom CH2N2u višku (oko 0,6 M), a zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 85:15) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (375 mg, 57 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. ;b) Metil 3'-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5ifdipirido[3,2-b:2,,3,-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-[l,l'-bifenil]4-karboksilat ;Rastvor DEAD (84 uL, 0,54 mmol) u THF (0,5 mL) je dodavan tokom 2 h u ledom ohladjeni rastvor koji sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6/f-dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (100 mg, 0,34 mmol), metil 3'-hidroksi-[l,l'-bifenil]-4-karboksilat (123 mg, 0,54 mmol) i PPh3(141 mg, 0,54 mmol) u THF (3,4 mL). Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 12 h, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (toluen : EtOAc, 85:15) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (74 mg, 43 % prinosa) u obliku bele gumaste čvrste supstance. ;c) 3'-[2-(ll-Etil-6,ll-dihidro-5-meti^ 8-il)etoksi]-[l,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina 1 N vodeni rastvor NaOH (3,0 mL, 3,00 mmol) je dodat u rastvor koji sadrži metil 3'-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5i^dipirido[3,2-b:2',3,-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-[l,l'-bifenil]-4-karboksilat (74 mg, 0,15 mmol) u smešu THF i MeOH sa odnosom 2:1 (3,4 mL). Smeša je mešana na 25 °C u toku 2 h. Dobijeni rastvor je zakišeljen sa 1 N vodenim rastvorom HC1 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom, osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 2001 (35 mg, 49 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 18 (Pruava 3001) ;4-{ { 4r[ 2- (1 l-Etfl-6,1 l-dihidro5-metil-6-okso-5Jffdipiirdo[3,2-b:2,,3'-e] [l,4]diazepin-8-il) etoksi]-3-metilbenzoil} amino} benzoeva kiselina ;a) Metil 4-hidroksi-3-metilberizoat ;Rastvor koji sadrži 4-hidroksi-3-metilbenzoevu kiselinu (5,13 g, 33,7 mmol) i 12 ;N vodeni rastvor HC1 (1,0 mL) u MeOH (100 mL) je zagrevan uz refluks u toku 16 h. Ohladjena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prebačen u EtOAc. Dobijeni rastvor je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom soli, osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritsikom. Ostatak je izdrobljen pod površinom Heksan : EtOAc (9:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (4,70 g, 84 % prinosa) u obliku čvrste supstance bež boje. ;b) Metil 4-[2-(ll-eitl-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5i?dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoat ;Rastvor DLAD (250 uL, 1,27 mmol) u THF (1 mL) je dodavan u kapima u ratvor koji sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6Jffdipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (346 mg, 1,16 mmol), metil 4-hidroksi-3-metilbenzoat (212 mg, 1,27 mmol) i PPh3(333 mg, 1,27 mmol) u THF (5 mL) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 1:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (471 mg, 91 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;c) 4-[2-(ll-Etil-6,ll-dihidrc-5-meti^ 8-il)etoksi]-3-metilbenzoeva kiselina ;Rastvor koji sadrži metil 4-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5^:dipirido[3,2-b:2\3'^][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoat (471 mg, 1,05 mmol) i 1 N vodeni rastvor NaOH (5,0 mL, 5,0 mmol) u MeOH (10 mL) i THF (5 mL) je zagrevan do 50 °C u toku 5 h. 1 N vodeni rastvor HC1 (6 mL) je dodat u ohladjenu reakcionu smešu. Dobijena supsenzija je filtrirana i čvrsti ostatak je ispran vodom i osušen kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (382 mg, 83 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;d) 4-[2-(ll-Em-6,ll-dihidro-5^^ 8-il)etoksi]-3-metilbenzoil hlorid ;(COCl)2(25 uL, 0,87 mmol) i DMF (10 uL) su dodati u rastvor koji sadrži 4-[2-(ll-em-e.ll-dihidro-S-meul-e-okso-S^dipiridotS^-b^'.S'-eltl^Jdiazepin-S-il)etoksi]-3-metilbenzoevu kiselinu (52,8 mg, 0,12 mmol) u CH2C12(5 mL). Reakciona smeša je zagrevana uz refluks u toku 1 h. Ohladjena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (55 mg, 100 % prinosa), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. ;e) Metil 4-{ {4-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5/^dipirido[3,2-b:2^3,-e] [l,4]diazepin-8-il) etoksi]-3-metilbenzoil} amino} benzoat ;Rastvor koji sadrži 4-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5Jff<:>dipirido[3,2-b:2',3'-e] [l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoil hlorid (47,0 mg, 0,11 mmol), metil 4-aminobenzoat (15,8 mg, 0,11 mmol) i Et3N (15,3 uL, 0,11 mmol) u CH2C12(4 mL) je mešan na 25 °C u toku 5 h. Reakciona smeša je rastvorena sa EtOAc i dobijeni rastvor je sukcesivno ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom soli, osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 1:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (45 mg, 76 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;f) 4-{ {4-[2-(ll-Etil-6,ll-dihidr(>5-metil-6-okso-5^dipirido[3,2-b:2',3'- ;e] [ 1,4] diazepin-8-il) etoksi]-3-metilbenzoil} amino} benzoeva kiselina ;Smeša koja sadrži metil 4-{ {4-[2-(ll-eu^6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5/£ dipirido [3,2-b :2',3'-e] [ 1,4]diazepin-8-il) etoksi]-3-metilbenzoil} amino} benzoat (43,0 mg, 0,076 mmol), 1 N vodeni rastvor NaOH (0,5 mL, 0,5 mmol) u MeCN (4 mL) i vodi (0,2 mL) je mešan na 25 °C u toku 48 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i preostala vodena faza je zakišeljena sa 1 N vodenim rastvorom HC1. Dobijena smeša je filtrirana i dobijeni čvrsti ostatak je osušen kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 3001 (22 mg). Odgovarajuća natrijumova so je dobijena tretiranjem sa 1 N vodenim rastvorom NaOH (18 mg, 42 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 19 (Pruava 3004) ;4-[2-(ll-Etlf-6,ll-diWdr^ il) etoksi]-3-metil-A£ (l-oksido-4-piridinil) benzamid ;a) 4-[2-(ll-Em-6ai-dihidro-5-meti^^ 8-il) etoksi]-3-metil-A^ (4-piridinil) benzamid ;Rastvor koji sadrži 4-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5^dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoil hlorid (47,4 mg, 0,11 mmol), 4-amino-piridin (9,88 mg, 0,11 mmol) i Et3N (15,3 L, 0,11 mmol) u CH2C12(4 mL) je mešan na 25 °C u toku 5 h. Reakciona smeša je rastvorena sa EtOAc i dobijeni rastvor je sukcesivno ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom soli, osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (58 mg, 100 % prinosa) u obliku bezbojnog ulja. ;b) 4-[2-(ll-Em-6,ll-dihidro-5-mem-6-oksc>-5^dipirido[3,2-b:2\3'-e][l,4]diaz€pin-8-il) etoksil-3-metil-A^ (l-oksido-4-piridinil) benzamid ;Rastvor koji sadrži 4-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-577-dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metil-Ai(4-piridinil)benzamid (52,0 mg, 0,10 mmol) ;i 80 % MCPBA (35 mg, 0,16 mmol) u CH2C12(4 mL) je mešan na 25 °C u toku 4 h. Zasićeni vodeni rastvor NaHC03je dodat i faze su odvojene. Organski sloj je osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom reverzno fazne HPLC (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 (a, 120 A) korišćenjem gradijenta MeCN/voda koji sadrži TFA (0,06 96) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 3004 (19 mg, 36 96) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 20 (Pruava 3022) ;4-{{4-[2-(ll-Em-6,ll-dihidrc>5-m^^ 8-il) etoksi]-3-metilfenil} amino} benzoeva kiselina ;a) l,l-Dimeu^efflA£{4-[2-(ll-etil-6^^ b:2',3,-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}karbamat ;Rastvor koji sadrži DIAD (258 uL, 1,31 mmol) u THF (4 mL) je dodavan tokom 2 h u rastvor koji sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6^<:>dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (300mg, 1,01 mmol), 1,1-dimetiletil A^(4-hidroksi-3-metilfenil)karbamat (225 mg, 1,01 mmol) i PPh3(343 mg, 1,31 mmol) u THF (12 mL) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 7:3 do 1:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (230 mg, 45 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;b) 1 l-Etil-5,1 l-dihidro-8-[2- (4-amino-2-metilfenoksi) etil]-5-meitl-6/£dipirido [3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on ;Smeša koja sadrži 1,1-dimetiletil Ai{4-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5^: dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}karbamat (540 mg, 1,07 mmol) i 4 N HC1 u 1,4-dioksanu (5,0 mL, 20 mmol) je mešana na 25 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prebačen u vodu (6 mL) i dobijeni rastvor je ispiran sa EtOAc. Vodeni sloj je zaalkalisan (pH 9) sa 2 N vodenim rastvorom NaOH i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO^, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (398 mg, 92 % prinosa) u obliku pene bež boje. ;c) Etil 4-{ {4-[2-(ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5/fdipiirdo[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-8-il) etoksi]-3-metilfenil} amino} benzoat ;Degazirana smeša koja sadrži ll-etil-5,ll-dihidro-8-[2-(4-amino-2-metilfenoksi)etil]-5-metil-6//<:>dipiirdo[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on (100 mg, 0,25 mmol), etil 4-brombenzoat (61,0 uL, 0,37 mmol), £BuONa (36,0 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3(2,5 mg, 2,7 umol) i (+/-)-BINAP (5,0 mg, 8,0 umol) u toluenu (8 mL) je zagrevana do 105 °C pod atmosferom azota u toku 48 h. Ohladjena reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz kratki sloj dijatomejske zemlje i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (Heksan : EtOAc, 1:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (55 mg, 40 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;d) 4-{ {4-[2-(ll-Etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5Jffdipirido[3,2-b:2',3'-e) [1,4]diazepin-8-il) etoksi]-3-metilfenil} amino} benzoeva kiselina ;Rastvor koji sadrži etil 4-{ {4-[2-(ll-eitl-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5Jtf ;dipiridofS^-b^'.S'-ejfl^jdiazepin-S-iOetoksij-S-metilfenilJaminolbenzoat (55,0 mg, 0,10 mmol) i 1 N vodeni rastvor LiOH (1,0 mL, 1,0 mmol) u THF (3 mL) i ;MeOH (1 mL) je mešan na 25 °C u toku 18 h. Reakciona smeša je zakišeljena (pH 6,5) sa 1 N vodenim rastvorom HC1 i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom reverzno fazne HPLC (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 u., 120 A) korišćenjem gradijenta MeCN/voda koji sadrži TFA (0,06 96). Dobijena čvrsta supstanca (so trifluorsirćetne kiseline) je rastvorena u EtOAc i rastvor je ekstrahovan sa 1,0 N vodenim rastvorom HC1 (2 x). pH vrednost kombinovanog vodenog sloja je podešena na 6,0 - 6,5 sa 1 N vodenim rastvorom NaOH i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak (17 mg, 32 umol) je suspendovan u MeCN (3 mL), 0,02 N vodenog rastvora NaOH (1,62 mL, 32 umol) je dodato i smeša je sonificirana dok nije dobijen homogen rastvor. Rastvor je zamrznut i liofilizovan kako bi se dobila natrijumova so navedenog jedinjenja 3022 (15 mg, 29 96 prinosa) u obliku bele čvrste supstance. ;Primer 21 (Pruava 4011) ;4-[2-(ll-Eitl-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5/fdipirido[3,2-b:2\3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoeva kiselina hidrazid ;Rastvor koji sadrži metil 4-[2-(ll-eitl-6,ll-dihidro-5-metil-6-okso-5//:dipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoat (55,0 mg, 0,12 mmol) i hidrazin (130 uL, 4,14 mmol) u EtOH (10 mL) je zagrevan uz refluks u toku 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom reverzno fazne HPLC (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 |i, 120 A) korišćenjem gradijenta MeCN/ voda koja sadrži TFA (0,06 96) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 4011 (23 mg, 42 96) u obliku trifluorsirćetno kiselinske soli. ;Primer 22 (Pruava 4013) ;4-[2-(ll-Etil-6,ll^hidro*me il)etoksi]-3-metil-<N->(metilsulfonil) benzamid

1,0 M rastvor DCC u CH2C12(0,25 mL, 0,25 mmol) je dodat u smešu koja sadrži 4-[2-(ll-eitl-6,ll-dihidro-5-meitl-6-okso-5Jffdipirido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoevu kiselinu (50,0 mg, 0,11 mmol), DMAP (24 mg, 0,19

mmol) i MeS02NH2(55 mg, 0,58 mmol) u THF (5 mL). Nakon mešanja na 25 °C u toku 72 h, reakciona smeša je zakišeljena sa 1 N vodenim rastvorom HC1 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom soli, osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije sa brzim eluiranjem (EtOAc : Heksan, 50 % do 100 % koji sadrži 1 % AcOH) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje 4013 (25 mg, 42 % prinosa).

ISPITIVANJA REVERZNE TRANSKRIPTAZE (RT)

Ispitivanja su opisana u WO 01/96338, čiji sadržaj je ovde inkorporisan referencom.

Rezultati su prikazani u Tabeli 5, kao IC50(nM) i EC50(nM).

Legenda tabele:

IC50: A = >100nM; B = 100nM-50nM; C = <50nM;

EC50: A = >50nM; B = 50nM-10nM; C = <10nM; i NT = nije testirano

Claims (19)

1. Jedinjenje prikazano formulom I: gde R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, (Ci_4) alkil, halo, haloalkil, OH, (Ci_6) alkoksi, NH(CM alkil) ili N(CM alkil)2; R<4>jeHiliMe; R5jeHili Me; R11 je H, (CM) alkil, (C3.4) cikloalkil i (CM) alkil-(C^) cikloalkil; A je povezujući lanac (C^) alkila; B je O ili S; nje 0 ili 1; gde kada je n = 0, Prsten C je 6-0ili lO-o člani aril ili 5-o ili 6-0člani heterocikl koji ima od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od 0, N i S, gore pomenuti aril i gore pomenuti heterocikl su opciono supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od: halogena i (C^g) alkil opciono supstituisani sa OH; i Eje odabrano od: (i) CONR12R<13>gde R12 iR13je svaki nezavisno H, S02(C^ alkil, (Ci.g) alkil-COOH, (C^g) alkil-(C3.7) cikloalkil, gore pomenuti cikloalkil je opciono supstituisan sa COOH; (ii) CONHNR14R15gde R14 i R<15>je svaki nezavisno H ili ( Ci. q) alkil opciono supstituisan sa COOH; (iii) NR<16>COR<17>gde R<16>je H ili ( Cx.^) alkil opciono supstituisan sa COOH ili (C^o) aril-COOH; i R17 je (C2.4) alkenil-COOH, (C3.7) cikloalkil-COOH, NH(Ci.6) alkil-COOH; (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH; ili (C^g) alkil- (C3.7) cikloalkil gore pomenuti cikloalkil je opciono supstituisan sa COOH; (iv) NR<18>S02(Ch6) alkil gde R<18>je H ili (C^ alkil; (v) S02NR19R<2>° gde R<19>je H ili (C^ alkil; i R20je (C^ alkil opciono supstituisan sa COOH; i (vi) S02R<21>gde R<21>je (C^ alkil; ili kada je n = 1, Prsten C je kako je u gornjem tekstu definisno; i E je jednostruka veza ili povezujuća grupa odabrana od : gde R22 je H ili (C^ alkil; gdeR<23>jeHiU(Ci.6) alkil; gde R24 je H ili (C^ alkil; gdeR25jeHili (C^ alkil; gdeR26i R<27>je svaki H ili (C^) alkil; gdeR28jeHili (C^ alkil; gdeR29jeHili ( C^ alkil; i i Prsten D je 6-0ili lO-o člani aril ili 5-o ili 6-0člani heterocikl koji ima od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se satoji od: 0, N, i S, gore pomenuti aril i gore pomenuti heterocikl je opciono supstituisan sa od 1 do 5 supstituenta odabranih od: halogena, NH2, N02, COOH, OH, COO^g) alkil, (C^) alkoksi, (C2.4) alkenil-COOH, (C3.7) cikloalkil-COOH i (Ci.g) alkil opciono supstituisani sa COOH ili OH; ili njihove soli ili njihovi farmakološki prihvatljivi derivati.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde: R2 je odabran od: H, (C14) alkil, halo, haloalkil, OH, ili (C^g) alkoksi; Kada je n = 0, Prsten C je opciono supstituisan sa: halogen i (C^g) alkil; i E je odabran od: (i) CONR12R<13>gde R12 i R<13>je svaki nezavisno H, S02(C1_6)<a>lkil, (C^g) alkil-COOH, (C^g) alkil-(C3.7)cikloalkil gore navedeni cikloalkil je opciono supstituisan sa COOH; (ii) CONHNR14R15gde R14 i R<15>je svaki nezavisno H ili (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH; (iii) NR<16>COR<17>gde R<16>je H ili (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH ili (Cg_10) aril-COOH; i R17 je (C2.4)<a>lkenil-COOH, (C3.7) cikloalkil-COOH, NHtC^g) alkil-COOH; (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH; ili (C^g) alkil-(C3_7) cikloalkil gore navedeni cikloalkil je opciono supstituisan sa COOH; i (iv) NR<18>S02(C!.6) alkil gde R<18>je H ili (C^) alkil; ili kada je n = 1, E je jednostruka veza ili povezujuća grupa odabrana od: gde R22 je H ili (C^ alkil; alkil- gde R23 je H ili (Cx.6) alkil; gdeR24jeHili (C^ alkil; gde R25 je H ili (C^g) alkil; gdeR26 i R<27>je svaki H ili (C^g) alkil; gdeR28jeHili (C,«) alkil; gde R29 je H ili (C^ alkil; i Prsten D je opciono supstituisan sa: halogen, NH2, N02, COOH, OH, (C^g) alkoksi, (C2.4) alkenil-COOH, (C3.7) cikloalkil-COOH i (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH ili OH.

3. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, gde A je -CH^CH^; B je 0; R<2>je H , Me, OMe, ili halo; R<4>je H; R5 je Me; R11 je H, Etili (Qu) cikloalkil; kada je n = 0, Prsten C je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta odabranih od: halogen i (C^g) alkil opciono supstituisan sa OH; i Ili kada je n = 1, Prsten C je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od: halogen i (C^g) alkil opciono supstituisan sa OH; Prsten D je fenil ili 5-o ili 6-0člani heterocikl koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od: 0, N, i S, gore navedeni i gore navedeni heterocikl su opciono supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta odabranih od: halogen, NH2, N02, COOH, OH, COO(Cwalkil), (Ch6) alkoksi, (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH ili OH; i (C2.4) alkenil-COOH ili (C3.7) cikloalkil-COOH; ili Prsten D je tiofen, furan, tiazol, oksazol, izoksazol, pirazol, triazol, imidazol, piridin, piridin-N-oksid, piridinon, pirimidin ili tetrazol, svaki je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabranih od: halogen, NH2, COOH, OH, (C^ g) alkoksi, (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH ili OH.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde R<2>je H, F ili Cl; R<11>je Et ili ciklopropil; n je 0 i Prsten C je fenil opciono supstituisan sa (C^g) alkil; ili n je 1 i Prsten C je: gde C'je (Ci_g) alkil i C" je H, halogen, ili (Cj.g) alkil; i Prsten D je odabran od: - fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta odabranih od: COOH, OH, (C^g) alkil-COOH, ili( Ch6)alkil (OH)-COOH, (C^g) alkil, halogen, (Cj.6) alkoksi, NH2, i N02; - tiofen, furan ili tiazol, svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta odabranih od: NH2, COOH, i (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH; - imidazol opciono supstituisan sa 1 ili 2 (C^g) alkil supstituenta; - pirazol opciono supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta odabrana od: COOH, (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH; - triazol supstituisan sa COOH; - izoksazol opciono supstituisan sa COOH; - oksazol; - piridin ili piridin-N-oksid, svaki opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta odabrana od: COOH, (C^g) alkil, halogen, NH2, i OH; - pirimidin; - piridinon opciono supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta odabrana od: (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH; ili - tetrazol.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, gde R<2>je H; R<11>je Et; C<5>je CH3i C<u>je H, Cl, ili CH3; Prsten D je odabran od: - fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od: COOH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH3, F, Cl, OMe, N02, NH2, i OH; -tiofen, furan ili tiazol, svaki nesupstituisan ili mono- ili di- supstituisan sa COOH, -CH2-COOH, ili NH2; - imidazol nesupstituisan ili mono- supstituisan sa Me; - pirazole nesupstituisan ili mono- ili di - supstituisan sa Me, COOH ili - CHs-COOH; - piridin ili piridin-N-oksid, svaki mono- ili di- supstituisan sa Me, Cl, NH2, ili OH; i - piridinon mono-supstituisan na atomu azota sa -CH2-COOH.

6. Jedinjenje prema zahtevu 5, gde je Prsten D : gde D<!>je COOH, (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH, ili halogen, i D" je COOH, OH, NH2, halogen, (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH, uz uslov da D<1>i D" nisu oba COOH.

7. Jedinjenje prema zahtevu 6, gde D<>>je COOH, -CH2COOH, Me, F, ili Cl i D" je OH, NH2, F, Cl, -CH2COOH ili COOH.

8. Jedinjenje prema zahtevu 5, gde Prsten D je fenil mono-supstituisan sa COOH, CH2COOH, ili CH2CH2COOH.

9. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili bilo koje iz zahteva od 3 do 8, gde je n = 0 i E je odabran od: CONHSO^.g) alkil, CONH(Ci^) alkil-COOH, ili CONH(Ci_e) alkil-(C3.7) cikloalkil-COOH; CONHNH2, CONHNHMe, ili CONHNHCH2COOH; NR<16>COR<17> gde R16 je H ili (C^g) alkil opciono supstituisan sa COOH ili (Cg_10) aril-COOH; i R17 je (C2.4) alkenil-COOH, (C3.7) cikloalkil-COOH, NHC^g) alkil-COOH; (C^g) alkil-CC^) cikloalkil-COOH; ili ( Ch6) alkil opciono supstituisan sa COOH; NHS02Me; S02NHCH2COOH i S02Me;

10. Jedinjenje prema zahtevu 9, gde je E u para poziciji.

11. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili bilo koje iz zahteva od 3 do 10, gde je n = 1 i E je jednostruka veza ili povezujuća grupa odabrana od: -C(O)-; -C(0)-N(R<22>)-gde R22 je H ili Me; -C(0)-N(R23)-(C!.6 alkil)- gde R23 je H ili Me; -N(R<24>)- gde R<24>je H ili Me; -NH-C(O)-; -NH-C(0)-NH-; - SOr; -SO^NH- i -C(0)-NH-S02-;

12. Jedinjenje prema zahtevu 11, gde je E povezujuća grupa odabrana od: -C(O)-N(R22)- gde R<22>je H ili Me ; -N(R<24>)- gde R<24>je H ili Me; i NH-C(O)-.

13. Jedinjenje prema zahtevu 12, gde je E u para poziciji.

14. Farmaceutski sastav za tretman ili prevenciju HIV infekcije, koji uključuje jedinjenje formule I, prema jednom ili više zahteva od 1 do 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.

15. Metod za tretman ili prevenciju HIV infekcije, koji uključuje primenu na pacijentima, HIV inhibirajuće količine jedinjenja formule I, prema jednom ili više zahteva od 1 do 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

16. Metod za tretman ili prevenciju HIV infekcije, koji uključuje primenu na pacijentima, HIV inhibirajuće količine farmaceutske kompozicije prema zahtevu 14.

17. Metod za treman ili prevenciju HIV infekcije koji uključuje primenu jedinjenja formule I, prema jednom ili više zahteva od 1 do 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača u kombinaciji sa antiretroviralnim lekovima.

18. Metod za prevenciju perinatalnog prenošenja HIV-1 sa majke na dete, koji uključuje primenu jedinjenja formule I, prema jednom ili više zahteva od 1 do 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača, kod majke pre porodjaja.

19. Korišćenje jedinjenje formule I, prema jednom ili više zahteva od 1 do 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenata za tretman ili prevenciju HIV infekcije.