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ES2315492T3 - Inhibidores no cucleosidos de transcriptasa inversa. - Google Patents

Inhibidores no cucleosidos de transcriptasa inversa. Download PDF

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ES2315492T3
ES2315492T3 ES03724719T ES03724719T ES2315492T3 ES 2315492 T3 ES2315492 T3 ES 2315492T3 ES 03724719 T ES03724719 T ES 03724719T ES 03724719 T ES03724719 T ES 03724719T ES 2315492 T3 ES2315492 T3 ES 2315492T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
cooh
baselineskip
optionally substituted
mmol
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES03724719T
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Simoneau
Serge Landry
Eric Malenfant
Julie Naud
Jeffrey O'meara
Bounkham Thavonekham
Christiane Yoakim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I: (Ver fórmula) donde R 2 está escogido del grupo formado por H, alquilo (C1 - 4), halógeno, haloalquilo, OH, alcoxi (C1 - 6), NH(alquilo C1 - 4) o N(alquilo C1 - 4)2; R 4 es H o Me; R 5 es H o Me; R 11 es H, alquilo (C1 - 4), cicloalquilo (C3 - 4) o alquil-(C1 - 4)-cicloalquilo (C3 - 4); A es una cadena de unión alquilo (C1 - 3); B es O o S; n es 1; El anillo C es un arilo de 6-miembros, opcionalmente sustituido con uno 1 hasta 4 sustituyentes elegidos entre: halógeno y alquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido con OH; E es...

Description

Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa.
Ámbito técnico de la presente invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a sus sales farmacéuticamente aceptables; a su uso -solo o en combinación con otros agentes terapéuticos- para el tratamiento o profilaxis de la infección por HIV; así como a composiciones farmacéuticas que llevan estos compuestos.
Antecedentes de la presente invención
La enfermedad conocida como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en particular por la cepa denominada VIH-1. Para que el VIH sea replicado por una célula huésped, la información del genoma vírico debe integrarse en el ADN de la célula huésped. Sin embargo el VIH es un retrovirus, lo cual significa que su información genética está en forma de ARN. Por lo tanto el ciclo de replicación del VIH requiere una etapa de transcripción del genoma vírico (ARN) a ADN, el cual es el inverso de la cadena normal de acontecimientos. Un enzima que se ha llamado acertadamente transcriptasa inversa (TI) efectúa la transcripción del ARN vírico a ADN. El virión del VIH incluye una copia de la TI junto con el ARN
vírico.
La transcriptasa inversa tiene tres funciones enzimáticas conocidas; actúa como una ADN-polimerasa dependiente de ARN, como una ribonucleasa y como una ADN-polimerasa dependiente de ADN. Actuando como ADN-polimerasa dependiente de ARN, la TI transcribe una copia de ADN monocatenario del ARN vírico. Actuando como ribonucleasa, la TI destruye el ARN vírico original y libera el ADN recién producido a partir del ARN original. Por último, actuando ADN-polimerasa dependiente de ADN, la TI crea una segunda cadena de ADN complementaria empleando como molde la primera cadena de ADN. Las dos cadenas forman ADN de doble cadena que se integra en el genoma de la célula huésped mediante otro enzima llamado integrasa.
Los compuestos que inhiban las funciones enzimáticas de la transcriptasa inversa del VIH-1 inhibirán la replicación del VIH-1 en las células infectadas. Dichos compuestos son útiles para la prevención o tratamiento de la infección por VIH-1 en sujetos humanos, lo cual ha quedado demostrado por conocidos inhibidores de TI, tales como 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddl), 2',3'-didesoxicitidina (ddC), d4T, 3TC, Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz y Abacavir, los principales fármacos aprobados hasta ahora para ser usados en el tratamiento del
SIDA.
Como con cualquier terapia antivírica, el uso de inhibidores de TI en el tratamiento del SIDA puede generar un virus que sea menos sensible al fármaco en cuestión. La resistencia (sensibilidad reducida) a estos fármacos es el resultado de mutaciones producidas en el segmento de transcriptasa inversa del gen pol. Se han descrito varias cepas mutantes de VIH y la resistencia a agentes terapéuticos conocidos es debida a mutaciones en el gen de TI. Algunos de los mutantes clínicamente observados con más frecuencia son: el mutante Y181C, en el cual una tirosina (Y) en el codón 181 se ha transformado en un resto de cisteína (C), y el K103N, en el cual la lisina en la posición 103 ha sido sustituida por asparagina (N). Otros mutantes que aparecen con creciente frecuencia durante el tratamiento con antivíricos conocidos son los mutantes simples V106A, G190A, Y188C y P236L, y los mutantes dobles K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I y K103N/L100I.
Dado que la terapia y prevención de la infección por VIH con antivíricos continúa, es de esperar que aumente la aparición de nuevas cepas resistentes. Por tanto hay una necesidad continua de nuevos inhibidores de TI con diferentes tipos de acción contra los diversos mutantes.
En la patente U.S. nº 5,366,972 se describen compuestos con estructuras tricíclicas, que inhiben la TI. Otros inhibidores de la transcriptasa inversa están descritos en Hargrave y otros, J. Med Chem., 34, 2231 (1991).
La patente U.S. nº 5,705,499 propone las 8-arilalquil- y 8-arilheteroalquil-5,11-dihidro-6H-dipirido[3,2-B:2',3'-E]-[1,4]diazepinas como inhibidores de la TI.
Las patentes WO 01/96338 y US 6,420,359 revelan estructuras de diazepina con sustituyentes de quinolina y quinolin-N-óxido como inhibidores de TI. Los compuestos presentados como ejemplos tienen actividad contra cepas mutantes simples y dobles de VIH WT. Las patentes WO 02/076982 y WO 03/011862 también revelan estructuras de diazepina con sustituyentes estructuralmente distintos de la presente invención.
Resumen de la presente invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos que son potentes inhibidores de la TI de cepas de VIH-1 naturales y doble mutantes. Los compuestos de la presente invención tienen la ventaja de inhibir con eficacia el doble mutante K103N/Y181C clínicamente significativo.
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En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula I:
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1 
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donde
R^{2} está escogido del grupo formado por H, alquilo (C_{1-4}), halógeno, haloalquilo, OH, alcoxi (C_{1-6}), NH(alquilo C_{1-4}) o N(alquilo C_{1-4})_{2};
R^{4} es H o Me;
R^{5} es H o Me;
R^{11} es H, alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo (C_{3-4}) o alquil-(C_{1-4})-cicloalquilo (C_{3-4});
A es una cadena de unión alquilo (C_{1-3});
B es O o S;
n es 1;
El anillo C es un arilo de 6-miembros, opcionalmente sustituido con uno 1 hasta 4 sustituyentes elegidos entre:
halógeno y alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con OH;
E es un enlace simple o un grupo de unión elegido entre:
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donde R^{22} es H o alquilo (C_{1-6});
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4
donde R^{23} es H o alquilo (C_{1-6});
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5
donde R^{24} es H o alquilo (C_{1-6});
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6
donde R^{25} es H o alquilo (C_{1-6});
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donde R^{26} y R^{27} son H o alquilo (C_{1-6}) cada uno;
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8
donde R^{28} es H o alquilo (C_{1-6});
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donde R^{29} es H o alquilo (C_{1-6}); y
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11
y el anillo D es un arilo de 6 o 10 miembros o un heterociclo de 5 o 6 miembros que lleva 1 hasta 4 heteroátomos elegidos del grupo formado por O, N y S, estando dicho arilo y heterociclo sustituido opcionalmente con 1 hasta 5 sustituyentes elegidos entre:
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH, COO-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquenil-(C_{2-4})-COOH, cicloalquil-(C_{3-7})-COOH y alquilo (C_{1-6}) sustituido opcionalmente con COOH o OH;
o una sal del mismo.
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Conforme a un segundo aspecto de la presente invención, para el tratamiento o prevención de la infección por VIH se ofrece una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I como el aquí descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Conforme a un tercer aspecto de la presente invención, se ofrece el uso de un compuesto de la fórmula I como el aquí descrito, para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección por
VIH.
Conforme a un cuarto aspecto de la presente invención, se ofrece el uso de una composición farmacéutica como la descrita aquí, para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección por
VIH.
Conforme a un quinto aspecto de la presente invención, se ofrece el uso de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable como la descrita aquí, para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección por VIH, en combinación con un fármaco antirretrovírico.
Conforme a un sexto aspecto de la presente invención, se ofrece el uso de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable como la descrita aquí, y de un soporte farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento destinado a prevenir la transmisión perinatal del VIH-1 de la madre al bebé.
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Descripción detallada de la presente invención Definiciones
De no indicarse otra cosa se aplican las siguientes definiciones:
Tal como se usan aquí, los términos "alquilo (C_{1-4})" y "alquilo (C_{1-6})", solos o combinados con otro radical, quieren significar radicales alquilo acíclicos lineales o ramificados, de uno hasta cuatro o de uno hasta seis átomos de carbono respectivamente. Como ejemplos de dichos radicales cabe mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetil-etilo.
Tal como se usan aquí, los términos "cicloalquilo (C_{3-4})" y "cicloalquilo (C_{3-7})", solos o combinados con otro radical, quieren significar radicales de hidrocarburo cíclico saturados, de tres a cuatro o de tres a siete átomos de carbono respectivamente. Como ejemplos de dichos radicales cabe mencionar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Tal como se utilizan aquí, los términos "alcoxi (C_{1-6})" y "O-alquilo (C_{1-6})" se emplean indistintamente y quieren significar radicales alquilo acíclicos, de uno a seis átomos de carbono, unidos por enlace covalente a un átomo de oxígeno.
Tal como se utiliza aquí, el término "arilo de 6 o 10 miembros", solo en combinación con otro radical, significa un radical aromático de seis o diez átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo.
Tal como se usa aquí, el término "heterociclo" o "Het", solo en combinación con otro radical, significa un radical monovalente resultante de eliminar un hidrógeno de un heterociclo de cinco, seis o siete miembros, saturado o insaturado (incluyendo los aromáticos), que contiene uno hasta cuatro heteroátomos escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Además, tal como se usa aquí, "Het" significa un heterociclo como el definido arriba, fusionado con otro u otros anillos, ya sean heterocíclicos o de cualquier otro tipo. Los heterociclos pueden estar sustituidos. Como ejemplos de tales sustituyentes cabe mencionar, sin limitación, halógeno, aminas, hidracinas y N-óxidos. Son ejemplos apropiados de heterociclos: pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, tiofeno, diazepina, 1H-imidazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, piperidina, 1,4-dioxano, 4-morfolina, piridina, pirimidina, tiazolo[4,5-b]-piridina, quinolina, o indol, o los siguientes heterociclos:
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Tal como se emplea aquí, el término "halo" significa un átomo de halógeno e incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se emplea aquí, el término "haloalquilo" quiere significar un alquilo como al arriba descrito, en que cada átomo de hidrógeno puede estar sucesivamente reemplazado por un átomo de halógeno, por ejemplo CH_{2}Br o
CF_{3}.
Tal como se usa aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye las derivadas de bases farmacéuticamente aceptables y no son tóxicas. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen la colina, la etanolamina y la etilendiamina. Las sales de Na^{+}, K^{+}, y Ca^{++} también están contempladas en el marco de la presente invención (véase también Pharmaceutical salts [Sales farmacéuticas], Birge, S.M. y otros, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, incorporado aquí por referencia).
Tal como se usa aquí, el término "profármaco"se refiere a derivados farmacológicamente aceptables cuyo producto biotransformado es el fármaco activo tal como se ha definido en los compuestos de la fórmula I. Los ejemplos de estos derivados incluyen, sin limitación, ésteres y amidas (véase Goodman y Gilman en The Pharmacological Basis of Therapeutics [Base farmacológica de los medicamentos], 9ª ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1995, "Biotransformation of Drugs" [Biotransformación de fármacos], p. 11-16, incorporado aquí por referencia).
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Formas de ejecución preferidas
Los compuestos de la presente invención tienen preferiblemente la fórmula siguiente:
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R^{2} está seleccionado preferiblemente entre: H, alquilo (C_{1-4}), halógeno, haloalquilo, OH o alcoxi (C_{1-6}). Con mayor preferencia R^{2} es H, Me, OMe, o halógeno. Sobre todo R^{2} es H, F o Cl. Aún con mayor preferencia R^{2} es H.
R^{4} es preferiblemente H.
R^{5} es preferiblemente Me.
R^{11} es preferiblemente H, Et o cicloalquilo (C_{3-4}). Con mayor preferencia R^{11} es Et o ciclopropilo. Sobre todo R^{11} es Et.
El anillo C es preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo formado por halógeno y alquilo (C_{1-6}) sustituido opcionalmente con OH.
El anillo C es preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo formado por halógeno y alquilo (C_{1-6}).
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Con mayor preferencia el anillo C es
14
donde C^{i} es alquilo (C_{1-6}) y C^{ii} H, halógeno o alquilo (C_{1-6}). C^{i} es preferiblemente CH_{3}. C^{ii} es preferiblemente H, Cl o CH_{3}. Con mayor preferencia C^{ii} es H.
E es un enlace simple o un grupo de unión elegido entre:
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donde R^{22} es H o alquilo (C_{1-6});
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donde R^{23} es H o alquilo (C_{1-6});
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donde R^{24} es H o alquilo (C_{1-6});
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donde R^{25} es H o alquilo (C_{1-6});
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donde R^{26} y R^{27} son H o alquilo (C_{1-6}) cada uno;
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donde R^{28} es H o alquilo (C_{1-6});
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donde R^{29} es H o alquilo (C_{1-6}).
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Como alternativa, E es preferiblemente un enlace simple o un grupo de unión elegido entre:
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donde R^{22} es H o Me;
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donde R^{23} es H o Me;
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donde R^{24} es H o Me;
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y
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Con mayor preferencia, E es un grupo de unión elegido entre:
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donde R^{22} es H o Me;
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donde R^{24} es H o Me; y
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Preferiblemente E está en posición para.
Preferiblemente el anillo D es fenilo o heterociclo de 5 o 6 miembros con 1 hasta 4 heteroátomos elegidos del grupo formado por O, N y S, estando dicho fenilo y dicho heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 hasta 4 sustituyentes elegidos entre:
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH, COO-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquenil-(C_{2-4})-COOH; cicloalquil-(C_{3-7})-COOH; o alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH o OH.
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Como alternativa, el anillo D es preferiblemente fenilo o heterociclo de 5 o 6 miembros con 1 hasta 4 heteroátomos elegidos del grupo formado por O, N y S, estando dicho fenilo y dicho heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 hasta 4 sustituyentes elegidos entre:
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH, alcoxi (C_{1-6}), alquenil-(C_{2-4})-COOH; cicloalquil-(C_{3-7})-COOH; o alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH o OH.
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Con mayor preferencia el anillo D es fenilo sustituido opcionalmente con 1 hasta 3 sustituyentes elegidos del grupo formado por: COOH, OH, alquil-(C_{1-6})-COOH o alquil-(C_{1-6})(OH)-COOH, alquilo (C_{1-6}), halógeno, alcoxi (C_{1-6}), NH_{2} o NO_{2}.
Con aún mayor preferencia el anillo D es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo formado por: COOH, CH_{2}COOH, CH_{2}CH_{2}COOH, CH_{3}, F, Cl, OMe, NO_{2}, NH_{2} o OH.
Sobre todo el anillo D es:
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donde D^{i} es COOH, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH o halógeno, y D^{ii} es COOH, OH, NH_{2}, halógeno, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH, con la condición de que D^{i} y D^{ii} no sean ambos COOH. Preferiblemente D^{i} es COOH, -CH_{2}COOH, Me, F, o Cl. Preferiblemente D^{ii} es OH, NH_{2}, F, Cl, -CH_{2}COOH o COOH.
Incluso con más preferencia, el anillo D es fenilo monosustituido con COOH, CH_{2}COOH o CH_{2}CH_{2}COOH en posición para o meta.
Como opción preferente, el anillo D es tiofeno, furano, tiazol, oxazol, isoxazol, pirazol, triazol, imidazol, piridina, piridina-N-óxido, piridinona, pirimidina o tetrazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 hasta 2 sustituyentes elegidos entre: halógeno, NH_{2}, COOH, OH, alcoxi (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH o OH.
Como opción preferente, el anillo D es tiofeno, furano, tiazol, oxazol, isoxazol, pirazol, triazol, imidazol, piridina, piridina-N-óxido, piridinona o pirimidina, cada uno de los cuales puede estar sustituido del modo arriba indicado.
Como opción preferente, el anillo D es tiofeno, furano o tiazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes escogidos entre: NH_{2}, COOH y alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH. Con mayor preferencia el tiofeno, furano o tiazol están sin sustituir o mono- o disustituidos con COOH, -CH_{2}-COOH o NH_{2}.
Como opción preferente, el anillo D es imidazol opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes escogidos entre: alquilo (C_{1-6}). Con mayor preferencia el imidazol está sin sustituir o monosustituido con Me.
Como opción preferente, el anillo D es pirazol opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre: COOH, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH.
Con mayor preferencia el pirazol está sin sustituir o mono- o disustituido con Me, COOH o -CH_{2}-COOH.
Como opción preferente, el anillo D es triazol sustituido con COOH.
Como opción preferente, el anillo D es isoxazol opcionalmente sustituido con COOH.
Como opción preferente, el anillo D es oxazol.
Como opción preferente, el anillo D es piridina o piridin-N-óxido opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre: COOH, alquilo (C_{1-6}), halógeno, NH_{2} o OH. Con mayor preferencia la piridina o el piridin-N-óxido está mono- o disustituido con Me, Cl, NH_{2} o OH. Sobre todo el anillo D es piridin-N-óxido.
Como opción preferente, el anillo D es pirimidina.
Como opción preferente, el anillo D es piridinona opcionalmente sustituida con 1 a 2 sustituyentes elegidos entre: alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH. Con mayor preferencia la piridinona está monosustituida en el átomo de nitrógeno con -CH_{2}-COOH.
Como opción preferente, el anillo D es tetrazol.
Cada compuesto específico descrito en las tablas 1 a 3 también está incluido en las formas de ejecución preferidas de la presente invención.
Actividad antivírica
Los compuestos de la presente invención son inhibidores eficaces de la transcriptasa inversa del VIH de tipo natural y también del doble mutante K103N/Y181C clínicamente significativo. Los compuestos también pueden ser inhibidores eficaces de, por ejemplo, los enzimas de mutación simple Y181C, V106A y Y188C.
Administrados en formas de dosificación apropiadas son útiles para el tratamiento del SIDA, del ARC y de trastornos relacionados con la infección por VIH-1. Por lo tanto otro aspecto de la presente invención es un método para tratar la infección por VIH-1, que comprende la administración a un ser humano infectado por VIH-1 de una cantidad terapéuticamente efectiva de un nuevo compuesto de formula I como el descrito arriba. Llámese tratamiento o profilaxis, los compuestos también pueden emplearse para evitar la transmisión perinatal del VIH-1 de la madre al bebé, administrándolos a la madre antes de dar a luz.
Los compuestos de la formula I pueden administrarse en dosis únicas o partidas, por vía oral o parenteral. Una dosis oral adecuada de un compuesto de formula I sería de 0,5 mg hasta 3 g diarios. Una dosis oral preferida de un compuesto de formula I estaría comprendida en el intervalo aproximado de 100 mg hasta 800 mg diarios, para un paciente con un peso de 70 kg. En formulaciones parenterales, una dosis unitaria adecuada puede contener de 0,1 a 250 mg de dichos compuestos, preferiblemente de 1 mg hasta 200 mg. No obstante debe entenderse que la dosis administrada variará según el paciente concreto, dependiendo del dictamen del médico, quien, para fijar una dosis apropiada, usará como criterios el peso y el estado del paciente, así como su respuesta al fármaco.
Cuando los compuestos de la presente invención son para administración por vía oral, se pueden administrar como medicamentos en forma de preparados farmacéuticos que contienen los compuestos junto a un material soporte farmacéuticamente compatible. Dicho soporte puede ser un material inerte orgánico o inorgánico, apto para la administración oral. Como ejemplos de dichos materiales soporte cabe citar agua, gelatina, talco, almidón, estearato de magnesio, goma arábiga, aceites vegetales, polialquilenglicoles, vaselina y análogos.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse junto con un fármaco antirretrovírico conocido del especialista, formando un preparado combinado que sea útil para la administración simultánea, separada o secuencial destinada al tratamiento o prevención de la infección por VIH en una persona. Como ejemplos de fármacos antirretrovíricos utilizables en terapia combinada con compuestos de la fórmula I cabe citar, sin limitarse a ellos, inhibidores nucleósidos/nucleótidos de transcriptasa inversa (tales como AZT y Tenofovir), inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (tales como Nevirapina), inhibidores de proteasa (tales como Ritonavir), inhibidores de la fusión vírica (tales como T-20), antagonistas de CCR5 (tales como SCH-351125), antagonistas de CXCR4 (tales como AMD-3100), inhibidores de integrasa (tales como L-870, 810), inhibidores de TAT, otros fármacos en fase de investigación (tales como PRO-542, BMS-806, TMC-114 o Al-183), agentes fungicidas o antibacterianos (tales como fluconazol) y agentes inmunomoduladores (tales como Levamisol). Asimismo, un compuesto de la fórmula I se puede usar con otro compuesto de la fórmula I.
Los preparados farmacéuticos pueden elaborarse de manera convencional y las formas finales de dosificación pueden ser sólidas, por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas y análogas, o líquidas, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones y análogas. Los preparados farmacéuticos pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como la esterilización. Además los preparados farmacéuticos pueden llevar aditivos convencionales tales como conservantes, estabilizadores, emulsionantes, saborizantes, humectantes, tampones, sales para variar la presión osmótica, y similares. Como material soporte sólido puede emplearse, por ejemplo, almidón, lactosa, manita, metilcelulosa, celulosa microcristalina, talco, sílice, fosfato cálcico dibásico y polímeros de alto peso molecular (tales como polietilenglicol).
Para uso parenteral, un compuesto de la fórmula I puede administrarse en disolución acuosa o no acuosa, en suspensión o en emulsión en un aceite o mezcla de aceites farmacéuticamente aceptable que puede llevar agentes bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, tampones u otros solutos para hacer la solución isotónica con la sangre, espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Este tipo de aditivos incluye, por ejemplo, tampones de tartrato, citrato y acetato, etanol, propilenglicol, polietilenglicol, formadores de complejos (tales como EDTA), antioxidantes (tales como bisulfito sódico, metabisulfito sódico y ácido ascórbico), polímeros de alto peso molecular (tales como óxidos de polietileno líquidos) para regular la viscosidad y derivados polietilénicos de anhídridos de sorbita. Si es necesario también pueden añadirse conservantes, tales como ácido benzoico, metil o propilparabén, cloruro de benzalconio y otros compuestos de amonio cuaternario.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse como soluciones de aplicación nasal, que además de dichos compuestos pueden llevar tampones adecuados, reguladores de tonicidad, agentes antimicrobianos, antioxidantes y agentes para aumentar la viscosidad en un vehículo acuoso. Como ejemplos de agentes empleados para incrementar la viscosidad cabe mencionar polivinilalcohol, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polisorbatos o glicerina. Los agentes antimicrobianos pueden incluir cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol o feniletil-alcohol.
Asimismo, los compuestos proporcionados por la presente invención pueden administrarse mediante supositorios.
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Metodología y síntesis
Los ejemplos de esquemas de reacción revelados en la patente WO 01/96338, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia, indican las múltiples vías de síntesis para el núcleo tricíclico ilustrado de aquí en adelante. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar aplicando los conocimientos de un químico experimentado en síntesis orgánica. Los ejemplos de reacción están representados en los esquemas 1 a 8. Los sustituyentes R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{11} son tal como se han definido aquí.
Los esquemas 1 a 3 indican los métodos para la preparación de aril- y heteroarilfenoles.
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Esquema 1
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donde P o P' es un grupo protector de hidroxilo y X es un grupo saliente.
En resumen, el fenol protegido 1(i) puede acoplarse a un heterociclo o arilo, por ejemplo mediante un acoplamiento de Suzuki, para dar 1(ii), el cual, si es preciso, se desprotege para dar 1(v). Como alternativa, el fenol 1(iv) puede acoplarse a un derivado arílico o heterocíclico 1(iii), por ejemplo mediante un acoplamiento de Suzuki, para dar 1(v).
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Esquema 2
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En resumen, la \alpha-bromometilcetona 2(i) se condensa con un reactive apropiado, por ejemplo con formamida o RªCSNH_{2}, para formar los correspondientes compuestos heterocíclicos 2(ii), 2(iii) o 2(v). Si es preciso, el heterociclo se puede proteger, dando 2(iv), antes de condensarlo con el alcohol 4(i) abajo indicado.
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Esquema 3
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Alternativamente se puede introducir un fragmento heterocíclico durante una formación in situ de heterociclo. El aldehído 3(i) se puede condensar con NH_{2}OH para dar 3(ii). La condensación posterior con un alquinil-derivado da el heterociclo 3(ii), que luego puede desprotegerse para dar 3(iv).
El esquema 4 presenta un método general para el acoplamiento de fenoles sustituidos al núcleo tricíclico.
Esquema 4
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En general el fenol 1(v) se puede condensar con el alcohol 4(i) mediante una reacción, por ejemplo, de tipo Mitsunobu, para dar 4 (ii). Luego el fragmento heterocíclico se puede modificar adicionalmente, por ejemplo por oxidación, o bien se puede desproteger el heterociclo para dar compuestos de la fórmula I.
Alternativamente los esquemas 5 a 8 muestran el acoplamiento del núcleo tricíclico a fenoles con sustituyentes que son precursores de la porción E-D de los compuestos de la fórmula I.
Esquema 5
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Alternativamente, un compuesto que contenga boro 5(i) se puede condensar con el alcohol 4(i) para dar 5(ii). Luego se puede insertar el fragmento heterocíclico o arílico mediante un acoplamiento de Suzuki, dando lugar a 4(ii).
Esquema 6
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6(ii) se puede producir alternativamente mediante una reacción como la descrita arriba, donde Z es un aldehído o un halógeno. El fragmento heterocíclico puede introducirse luego por acoplamiento directo, para producir 6(iii), o a través de una síntesis in situ, para dar 6(iv).
Esquema 7
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Alternativamente, 4(i) y 7(i) se pueden condensar mediante una reacción de Mitsunobu, para dar 7(ii). Luego puede efectuarse un acoplamiento, saponificación o modificación de grupos funcionales, para convertir 7(ii) en compuestos de la fórmula I.
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Esquema 8
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En otro ejemplo, 8(i) se puede convertir en su correspondiente amina por una reacción de aminación mediante paladio, seguida de desprotección o de modificaciones de grupos funcionales, para dar los compuestos de la fórmula I. Como alternativa, la amina en 8(ii) se puede convertir en compuestos de la fórmula I mediante una serie de desprotecciones y/o modificaciones de grupos funcionales.
Usando el ensayo de transcriptasa inversa (TI) descrito más adelante, se probó la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad ADN polimerasa dependiente de ARN de la TI de VIH-1. Así se ensayaron algunos compuestos específicos descritos en los ejemplos y en las tablas 1-3. Los resultados figuran en la tabla 4 como niveles de IC_{50} (nM) y EC_{50} (nM).
Ejemplos
La presente invención se ilustra más detalladamente con los siguientes ejemplos no limitativos. Todas las reacciones se efectuaron en una atmósfera de nitrógeno o de argón, a no ser que esté indicado de otra manera. Las temperaturas están expresadas en grados Celsius. Los porcentajes o proporciones en solución expresan una relación volumen/volumen, a no ser que esté indicado de otra manera.
Las abreviaturas y símbolos empleados aquí incluyen:
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; Bis-Tris Propano: 1,3-bis{tris(hidroximetil)-metilamino}propano; DCC: diciclohexilcarbodiimida; DEAD: dietilazodicarboxilato; DEPC: dietilpirocarbonato; DIAD: diisopropilazodicarboxilato; DIEA: diisopropiletilamina; DMAP: 4-(dimetilamino)piridina; DMF: dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; Dppf: 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno; DTT: ditiotreitol; EDTA: etilendiaminotetraacetato; ES MS: espectrometría de masas mediante electroespray; Et: etilo; Et_{2}O: dietiléter; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; GSH: glutatión reducido; HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento; iPr: isopropilo; MCPBA: ácido metacloroperbenzoico; Me: metilo; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; MES: ácido 2-(n-morfolino)etanosulfónico; MWCO: corte de peso molecular; NBS: N-bromosuccinimida; OBG: n-octil-\beta-D-glucósido; Pd_{2}(dba)_{3}: tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0); PdCl_{2}(dppf): [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio dicloruro; PFU: unidades formadoras de placa; Ph: fenilo; SDS-PAGE: gel de dodecilsulfato sódico-poliacrilamida para electroforesis; TBE: tris-borato-EDTA; TBTU: 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; UMP: uridina-5'-monofosfato; y UTP: uridina-5'-trifosfato.
Síntesis
Los siguientes ejemplos explican métodos para preparar compuestos según la presente invención.
Ejemplo 1
(Registro 1013)
Ácido 4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
a) 2-(4-Metoxi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano. Una mezcla de A bis(pinacolato)diborano
(10,7 g, 42,1 mmoles), 4-bromo-1-metoxi-2-metilbenceno (7,70 g, 38,3 mmoles) y KOAc (10,9 g, 114 mmoles) en DMSO (200 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. Luego se añadió PdCl_{2}dppf (complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 2,50 g, 3,06 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con C_{6}H_{6} (3x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 95:5), dando el compuesto epigrafiado (5,1 g, 54% de rendimiento) en forma de aceite incoloro.
b) 4'-Metoxi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo. A una mezcla desgasificada (argón, 10 min.) de 2-(4-metoxi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano (500 mg, 2,01 mmoles), ácido 3-bromobenzoico (446 mg, 2,22 mmoles) y solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 1 M (6,3 ml) en DMSO (20 ml) se le añadió PdCl_{2}dppf (complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 132 mg, 0,16 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 12 h. La mezcla enfriada se aciduló con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El ácido crudo resultante se disolvió en Et_{2}O (150 ml) y se trató con exceso de solución de CH_{2}N_{2} en éter (aprox. 0,6 M). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (con hexano:EtOAc, 20:1) dando el compuesto epigrafiado (350 mg, 68% de rendimiento).
c) 4'-Hidroxi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo. Una solución de BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (3,4 ml, 3,40 mmoles) se añadió a una solución de 4'-metoxi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (345 mg, 1,35 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (13 ml) enfriada con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2 h y luego se enfrió a 0ºC. Se agregó MeOH (5 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min. y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc:hexano, 10 a 15%) dando el compuesto epigrafiado (278 mg, 85% de rendimiento) en forma de sólido blanco.
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d) 4'-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2,3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3'-metil-[1,1-bifenil]-3-carboxilato de metilo. Una disolución de DEAD (65 \mul, 0,41 mmoles) en THF (0,15 ml) se añadió a lo largo de 2 h a una solución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (100 mg, 0,34 mmoles: preparada según los métodos descritos en la patente WO 01/96338, los cuales se incorporan aquí como referencia), 4'-hidroxi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,41 mmoles) y PPh_{3} (108 mg, 0,41 mmoles) en THF (4,0 ml) enfriada con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 h. Se agregó una cantidad adicional de DEAD (30 \mul, 0,19 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (a media presión) (tolueno:EtOAc, 85:15), dando el compuesto epigrafiado (136 mg, 78% de rendimiento) en forma de sólido blanco.
e) Ácido 4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3'-metil- [1,1'-bifenil]-3-carboxílico. Una solución acuosa de NaOH 1 N (0,78 ml, 0,78 mmoles) se añadió a una solución de 4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (136 mg, 0,26 mmoles) en THF (2 ml) y MeOH (1,0 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h. La solución resultante se aciduló con solución acuosa de HCl 1 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto epigrafiado 1013 (108 mg, 77% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 2
(Registro 1034)
Ácido 4-amino-4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3'-me- til-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
a) 2-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano. Una mezcla de bis(pinacolato)diborano (19,6 g, 77,0 mmoles), 4-bromo-2-metilfenol (12,00 g, 64,2 mmoles) y KOAc (18,9 g, 192 mmoles) en DMSO (300 ml) se desgasificó con argón durante 1 h. Luego se añadió PdCl_{2}dppf (complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 7,04 g, 9,6 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1 l) y la disolución resultante se lavó con agua (3 x 500 ml) y salmuera (500 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 4:1) y dio el compuesto epigrafiado (6,76 g, 45% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
b) 2-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano. Se añadió gota a gota DIAD (1,93 ml, 9,80 mmoles) a una solución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-ona (2,44 g, 8,19 mmoles), 2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano (2,30 g, 9,83 mmol) y PPh_{3} (2,58 g, 9,82 mmoles) en THF (33 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 72 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (a media presión) (hexano:EtOAc, 3:2) dando el compuesto epigrafiado (3,11 g, 74% de rendimiento) en forma de una espuma blanca.
c) Ácido 4-amino-4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico. Una mezcla de 2-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:
2',3'-e][1,4]-diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano (160 mg, 0,31 mmoles), 5-bromo-2-aminobenzoato de metilo (143 mg, 0,62 mmoles) y K_{3}PO_{4} (247 mg, 1,17 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó con N_{2} durante 30 min. Luego se añadió PdCl_{2}(dppf) (complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 28,5 mg, 34,8 \mumoles) y dppf (21,6 mg, 38,9 \mumoles) y la mezcla reaccionante se calentó bajo N_{2} a 80ºC durante 16 h. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc:hexano, 1:1). El éster metílico resultante se disolvió en MeOH (2 ml) y en THF (2 ml) y se agregó solución acuosa de NaOH 1 N (2,0 ml, 2,0 mmoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 18 h y luego se concentró a presión reducida. La solución acuosa residual se diluyó con solución acuosa de NaOH 1 N (50 ml) y la solución resultante se lavó con Et_{2}O (15 ml). La capa acuosa se acidificó con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AO 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN/agua + 0,10% de TFA) dando el compuesto epigrafiado 1034 (60 mg) en forma de sólido amarillo. El ácido se trató con solución acuosa de NaOH 0,1 N (1,14 ml, 1 equiv.) en agua/MeCN (3:1, 5 ml) y la solución resultante fue congelada y liofilizada, para dar la sal sódica del compuesto epigrafiado 1034 (56 mg, 33% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 3
(Registro 1041)
Ácido 3-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-5-isoxazolcarboxílico
a) 4-(Metoximetoxi)-3-metilbenzaldehído. A una solución de 4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (900 mg, 6,61 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (19 ml) se le añadió Et_{3}N (5,90 ml, 42,3 mmoles) y clorometil metiléter (2,00 ml, 26,3 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con solución acuosa de HCl 1 N, solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano: EtOAc, 4:1), dando el compuesto epigrafiado (630 mg, 53% de rendimiento) en forma de un aceite transparente.
b) 4-(Metoximetoxi)-3-metilbenzaldehído oxima. Se añadió Et_{3}N (1,68 ml, 12,0 mmoles) e hidroxilamina hidrocloruro (320 mg, 4,64 mmol) a solución de 4-(metoximetoxi)-3-metilbenzaldehído (620 mg, 3,44 mmoles) en 1,4-dioxano (12 ml). La mezcla de reacción se trató con ultrasonidos durante 10 min. y se agitó a 25ºC durante 3 d. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano: EtOAc, 3:1) para dar el compuesto epigrafiado (580 mg, 86% de rendimiento) en forma de una goma transparente.
c) 3-[4-(Metoximetoxi)-3-metilfenil]-5-isoxazolcarboxilato de etilo. Se añadió propiolato de etilo (0,60 ml, 5,88 mmoles) y solución acuosa de NaOCl al 6% en peso (10,8 ml) a una solución de 4-(metoximetoxi)-3-metilbenzaldehído oxima (570 mg, 2,92 mmoles) en THF (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2 h y después se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó sucesivamente con solución acuosa al 10% de Na_{2}S_{2}O_{3}, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida, dando el compuesto epigrafiado (745 mg, 88% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
d) 3-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-5-isoxazolcarboxilato de etilo. Una solución de 3-[4-(metoximetoxi)-3-metilfenil]-5-isoxazolcarboxilato de etilo (725 mg, 2,49 mmoles) y solución acuosa de HCl 4 N (6 ml) en THF (10 ml) se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida, dando el compuesto epigrafiado (434 mg, 70% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
e) 3-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-5-isoxazolcarboxilato de etilo. Se añadió DEAD (55 \mul, 0,35 mmoles) a lo largo de 30 min. a una solución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-ona (70,0 mg, 0,23 mmoles), 3-(4-hidroxi-3-metilfenil)-5-isoxazolcarboxilato de etilo (86,5 mg, 0,35 mmoles) y PPh_{3} (91,8 mg, 0,35 mmoles) en THF (2 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc, 10:1), dando el compuesto epigrafiado (55 mg, 45% de rendimiento).
f) Ácido 3-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil- fenil}-5-isoxazolcarboxílico. Una solución de 3-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-5-isoxazolcarboxilato de etilo (50,0 mg, 0,090 mmoles) y solución acuosa de NaOH 1 N (0,90 ml, 0,90 mmoles) en THF (2 ml) y MeOH (0,5 ml) se agitó a 25ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se aciduló con solución acuosa de HCl 4 N y se extrajo con EtOAc (1 x) y CH_{2}Cl_{2} (1 x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se trituró con EtOAc/hexano, para dar el compuesto epigrafiado (40 mg, 85% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. A una disolución del compuesto epigrafiado (39,0 mg, 0,078 mmoles) en THF (3 ml) se le añadió una solución de NaOH 1 N (78 \mul, 0,078 mmoles). Después de 45 min. se concentró la mezcla. El residuo se disolvió en agua y MeCN, luego la solución se congeló y liofilizó para dar la correspondiente sal sódica del compuesto epigrafiado 1041 (40,5 mg, 100% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 4
(Registro 1046)
Ácido 5-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-2-furanocarboxílico
a) 5-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-2-furanocarboxaldehído. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (69,3 mg, 0,06 mmoles) a una solución desgasificada (N_{2} durante 15 min.) de 4-bromo-2-metilfenol (225 mg, 1,20 mmoles), ácido 2-formilfuran-5-borónico (177 mg, 1,26 mmoles) y Na_{2}CO_{3} 0,4 M acuoso(6 ml) en MeCN (12 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla caliente se filtró y la torta se lavó con MeCN (6 ml). El filtrado se concentró a la mitad del volumen y se diluyó con EtOAc. La disolución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 7:3), para obtener el compuesto epigrafiado (115 mg, 47% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
b) 11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(5-formil-2-furanil)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepin-6-ona. Se adicionó gota a gota DIAD (107 \mul, 0,54 mmoles) a una disolución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (135 mg, 0,45 mmoles), 5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-furanocarboxaldehído (110 mg, 0,54 mmoles) y PPh_{3} (143 mg, 0,54 mmoles) en THF (4 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano: EtOAc, 3:2) dando el compuesto epigrafiado (147 mg, 67% de rendimiento) en forma de una espuma amarillo pálido.
c) Ácido 5-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil- fenil}-2-furanocarboxílico. Una solución de NaClO_{2} (13,7 mg, 0,15 mmoles) en agua (0,5 ml) se añadió a lo largo de 10 min. a una disolución enfriada con hielo de 11-etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(5-formil-2-furanil)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (57,0 mg, 0,12 mmoles), ácido sulfámico (16,7 mg, 0,17 mmoles) y solución acuosa de NaH_{2}PO_{4} (63,2 mg, 0,46 mmoles en 0,5 ml de agua) en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min. y luego se agregó Na_{2}SO_{3} (17,3 mg, 0,14 mmoles). Después de 15 min. la mezcla de reacción se acidificó (pH 4) con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN/agua + 0,10% de TFA) para dar el compuesto epigrafiado 1046 (34 mg). El ácido se trató con disolución acuosa de NaOH 1 N (67 \mul, 1 equiv.) en agua (15 ml) y MeCN (10 ml) y la solución resultante se congeló y se liofilizó para dar la sal sódica del compuesto epigrafiado 1046 (33 mg, 53% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 5
(Registro 1047)
Ácido 5-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]fenil}-2-metil-3-furanocarboxílico
a) 5-(4-Aminofenil)-2-metil-3-furanocarboxilato de etilo. Una mezcla de 2-metil-5-(4-nitrofenil)-3-furanocarboxilato de etilo (500 mg, 1,82 mmoles), hierro en polvo (malla de 325, 811 mg, 14,5 mmoles) y solución acuosa de HCl 1 N (0,36 ml, 0,36 mmoles) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (396 mg, 89% de rendimiento) en forma de un aceite marrón.
b) 5-(4-Hidroxifenil)-2-metil-3-furanocarboxilato de etilo. Una solución de NaNO_{2} (111 mg, 1,61 mmoles) en agua (1 ml) se adicionó en el transcurso 5 min. a una suspensión enfriada con hielo de 5-(4-aminofenil)-2-metil-3-furanocarboxilato de etilo (395 mg, 1,61 mmoles) en solución acuosa de H_{2}SO_{4} 1 M (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min. y luego se calentó a 90ºC durante 1 h. La mezcla enfriada se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (2 x) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (78 mg, 20% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
c) 5-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]fenil}-2-metil-3-furanocarboxilato de etilo. Se añadió por goteo DIAD (60 \mul, 0,31 mmoles) a una disolución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (75,8 mg, 0,25 mmoles), 5-(4-hidroxifenil)-2-metil-3-furanocarboxilato de etilo (75 mg, 0,30 mmoles) y PPh_{3} (80,0 mg, 0,30 mmoles) en THF (3 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 48 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 3:2), dando el compuesto epigrafiado (64 mg, 48% de rendimiento) en forma de aceite amarillo.
d) Ácido 5-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]fenil}-2-metil-3-furanocarboxílico. Una mezcla de 5-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]fenil}-2-metil-3-furanocarboxilato de etilo (64,0 mg, 0,12 mmoles) y solución acuosa de NaOH 1 N (2,00 ml, 2,00 mmoles) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se agitó a 25ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y la solución resultante se lavó con Et_{2}O (3 x). La capa acuosa se acidificó con solución acuosa de HCl 1 N (pH 3) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto epigrafiado (53 mg, 0,11 mmol) se suspendió en agua (5 ml) y se trató con solución acuosa de NaOH 0,1 N (1,06 ml, 0,11 mmoles). La mezcla se diluyó con MeCN (2 ml) y la solución resultante se congeló y se liofilizó, para dar la correspondiente sal del compuesto epigrafiado 1047 (50 mg, 79% de rendimiento) en forma de sólido amarillo pálido.
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Ejemplo 6
(Registro 1076)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-metil-3-piridinil)fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]-diaze- pin-6-ona
Una mezcla de 2-{4-[2-(etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-
fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano (200 mg, 0,39 mmoles), 3-bromo-4-metilpiridina (86,9 mg, 0,51 mmoles) y K_{3}PO_{4} (248 mg, 1,17 mmoles) en 1,4-dioxano (8,0 ml) se desgasificó con N_{2} durante 45 min. Luego se agregó PdCl_{2}(dppf) (complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 28,4 mg, 38,9 \mumoles) y dppf (21,6 mg, 38,9 \mumoles) y la mezcla de reacción se agitó bajo N_{2} en un tubo de presión a 100ºC durante 16 h. La mezcla enfriada y diluida con EtOAc (25 ml) se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc:hexano, 4:1 a EtOAc), para dar el compuesto epigrafiado 1076 (154 mg, 82% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 7
(Registro 1077)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-metil-1-óxido-3-piridinil)fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]- [1,4]diazepin-6-ona
Una solución de 5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-metil-3-piridinil)fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:
2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (114 mg, 0,24 mmol) y MCPBA (62,6 mg, 0,31 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y la solución resultante se lavó con solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (3 x 10 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} (3 x 10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), luego se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión), para dar el compuesto epigrafiado 1077 (55 mg, 47% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 8
(Registro 1090)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[4-(4-piridinil)fenoxi]-etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
a) 4-[4-(Fenilmetoxi)fenil]piridina. Se adicionó Pd(PPh_{3})_{4} (10,0 mg, 0,01 mmoles) a una mezcla desgasificada (con N_{2}) de ácido 4-(fenilmetoxi)fenilborónico (230 mg, 1,01 mmoles), 4-bromopiridina hidrobromuro (194 mg, 1,00 mmoles) y solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 1 M (4,0 ml) en MeCN (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 5 h. La suspensión enfriada se filtró y el sólido resultante se lavó con solución acuosa de MeCN. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc) y se juntó con el sólido obtenido por filtración, para dar el compuesto epigrafiado (247 mg, 94% de rendimiento), en forma de un sólido blanco.
b) 4-(4-Hidroxifenil)piridina. Una solución de 4-[4-(fenil-metoxi)fenil]piridina (120 mg, 0,46 mmoles),
Pd(OH)_{2}/C (20% p/p, 10 mg) y solución acuosa de HCl 1,0 M (0,5 ml) en MeOH (20 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 17 h a 25ºC. El catalizador se eliminó por filtración, se añadió Et_{3}N (0,1 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trató con THF caliente. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (69 mg, 88% de rendimiento) en forma de un sólido de color beige.
c) 11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[4-(4-piridinil)fenoxi]-etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona.
Una disolución de DIAD (96,9 \mul, 0,50 mmoles) en THF (0,5 ml) se añadió gota a gota a una solución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (100 mg, 0,33 mmoles), 4-(4-hidroxifenil)piridina (61,0 mg, 0,36 mmoles) y PPh_{3} (132 mg, 0,50 mmoles) en THF (5,0 ml) a 25ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc a EtOAc:THF, 4:1), para dar el compuesto epigrafiado 1090 (70 mg, 46% de rendimiento).
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Ejemplo 9
(Registro 1091)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[4-(1-óxido-4-piridinil)-fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
Una disolución de 11-etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[4-(4-piridinil)fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]
diazepin-6-ona (45,0 mg, 0,10 mmoles) y MCPBA (37,0 mg, 0,18 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), para dar el compuesto epigrafiado 1091 (25 mg, 54% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 10
(Registro 1093)
8-{2-[4-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metilfenoxi]etil}-11-etil-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]dia- zepin-6-ona
a) 4-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metilfenol. Se adicionó tiourea (79,8 mg, 1,05 mmoles) a una disolución de 2-bromo-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona (200 mg, 0,87 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 24 h. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con 1,4-dioxano y se secó a presión reducida. El sólido se suspendió en agua (30 ml), se agregó disolución tampón de pH 7 (15 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de presión media) (hexano: EtOAc, 1:1), para dar el compuesto epigrafiado (180 mg, 100% de rendimiento).
b) 8-{2-[4-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metilfenoxi]etil}-11-etil-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepin-6-ona. Se añadió gota a gota DEAD (192 mg, 1,10 mmoles) a una disolución enfriada con hielo de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2,3'-e][1,4]diazepin-6-ona (274 mg, 0,92 mmoles), 4-(2-amino-4-tiazolil)-2-metil-fenol (190 mg, 0,92 mmoles) y PPh_{3} (289 mg, 1,10 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó 2 h a 25ºC y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA) para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto epigrafiado 1093 (119 mg, 27% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 11
(Registro 1094)
11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-4-il)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]dia- zepin-6-ona
a) 2-Metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenol. Una disolución de 2-bromo-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona (400 mg, 1,75 mmoles) en formamida (10 ml) se agitó a 190ºC durante 5 h. El exceso de formamida se destiló a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y la disolución resultante se lavó sucesivamente con solución tampón de pH 7,0 (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. Una disolución del residuo, Et_{3}N (0,88 g, 8,73 mmoles) y cloruro de trifenilmetilo (584 mg, 2,10 mmoles) en DMF (10 ml) se agitó a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC, se acidificó con solución acuosa de HCl 1,0 N y se diluyó con EtOAc (200 ml). La mezcla resultante se lavó sucesivamente con agua (3x50 ml) y salmuera (50 ml), luego se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 1:1) dando el compuesto epigrafiado (514 mg, 71% de rendimiento).
b) 11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-{2-metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi)etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2- b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona. Se adicionó gota a gota DEAD (90,7 \muL, 0,58 mmoles) a una disolución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-ona (143 mg, 0,48 mmoles), 2-metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il)]fenol (200 mg, 0,48 mmoles) y PPh_{3} (151 mg, 0,58 mmoles) en THF (10 ml) a 25ºC. Después de agitar a 25ºC durante 2 h, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 95:5), dando el compuesto epigrafiado (180 mg, 54% de rendimiento).
c) 11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-4-il)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona. Una solución de 11-etil-5,11-dihidro-8-{2-{2-metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (180 mg, 0,26 mmoles) y ácido trifluoroacético (8,0 ml) en CH_{2}Cl_{2} (8,0 ml) se agitó a 25ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa) (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto epigrafiado 1094 (82 mg, 70% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 12
(Registro 1095)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepin-6-ona
Una dispersión al 60% en aceite de NaH (10,5 mg, 0,26 mmoles) se añadió a una solución del compuesto 1094 (54,5 mg, 0,12 mmoles) en THF (3,0 ml), enfriada con hielo. Después de 30 min. se agregó Mel (37 mg, 0,26 mmoles) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 2 h. Se añadieron unas gotas de AcOH a la mezcla de reacción. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC de fase inversa) (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto epigrafiado 1095 (31 mg, 56% de rendimiento), que contiene un 31% del isómero 1-metil-1H-imidazol-5-ilo.
Ejemplo 13
(Registro 1096)
11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-2-il)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
a) 11-Etil-8-[2-(4-formil-2-metilfenoxi)etil]-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona. Una disolución de DIAD (395 \mul, 2,15 mmoles) en THF (0,8 ml) se añadió gota a gota a una disolución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (430 mg, 1,44 mmoles), 4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (200 mg, 1,47 mmoles) y PPh_{3} (564 mg, 2,15 mmoles) en THF (15 ml) a 25ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc: tolueno, 1:3) para dar el compuesto epigrafiado (385 mg, 64% de
rendimiento).
b) 11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-2-il)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona. Una solución de 11-etil-8-[2-(4-formil-2-metilfenoxi)-etil]-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (107 mg, 0,26 mmoles), glioxal (40% p/p, 0,20 ml, 1,25 mmoles), solución acuosa de NH_{4}OH 15 M (3,0 ml) y NaOAc (84,0 mg, 1,02 mmoles) en MeOH (6,0 ml) se agitó a 25ºC durante 21 h. Se añadió solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 1,0 M y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc a EtOAc:THF, 7:3), para dar el compuesto epigrafiado 1096 (30 mg, 26% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 14
(Registro 1097)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]- diazepin-6-ona
Una mezcla de 11-etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-2-il)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:
2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-ona (20,0 mg, 0,04 mmoles), solución acuosa de NaOH 5 M (15 \mul, 0,05 mmoles) y Mel (10 \mul, 0,16 mmoles) en MeCN (2,0 ml) se agitó a 25ºC durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto epigrafiado 1097 (6,0 mg, 30% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 15
(Registro 1098)
11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-fenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2';3'-e][1,4]diazepin-6-ona
a) 8-[2-(4-Bromo-2-metilfenoxi)etil]-11-etil-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona. Una disolución de DIAD (0,44 ml, 2,40 mmoles) en THF (1,0 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (480 mg, 1,61 mmoles), 4-bromo-2-metilfenol (318 mg, 1,70 mmoles) y PPh_{3} (629 mg, 2,40 mmoles) en THF (20 ml) a 25ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 7:3), para dar el compuesto epigrafiado (437 mg, 58% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
b) Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona. Una disolución de 8-[2-(4-bromo-2-metilfenoxi)etil]-11-etil-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (30 mg, 0,06 mmoles), imidazol (7,0 mg, 0,10 mmoles), CuBr (2 mg, 0,014 mmoles) y CsCO_{3} (23 mg, 0,07 mmoles) en nitrobenceno (0,8 ml) se desgasificó a vacío y en atmósfera de argón. La disolución se calentó a 180ºC durante 36 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró. La solución resultante se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc a THF:EtOAc, 1:3), seguida de HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), dando la sal de ácido trifluoroacético del compuesto epigrafiado 1098 (28 mg, 77% de rendimiento), en forma de goma de color amarillo.
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Ejemplo 16
(Registro 1099)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-oxazolil)-fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
a) 4-(4-Oxazolil)-2-metilfenol. Una solución de 2-bromo-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona (200 mg, 0,87 mmoles) en formamida (10 ml) se calentó a 110ºC durante 24 h. El exceso de formamida se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre una solución tampón de pH 7,0 (10 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 1:1), dando el compuesto epigrafiado (51 mg, 33% de rendimiento).
b) 11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-oxazolil)-fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona. Se añadió gota a gota DEAD (51,0 mg, 0,29 mmoles) a una solución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (72,8 mg, 0,24 mmoles), 4-(4-oxazolil)-2-metilfenol (51,0 mg, 0,29 mmoles) y PPh_{3} (76,8 mg, 0,29 mmoles) en THF (4 ml) a 25ºC. Después de agitar durante 2 h a 25ºC, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (CH_{2}Cl_{2}:acetona, 95:5), para dar el compuesto epigrafiado 1099 (23,3 mg, 21% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido.
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Ejemplo 17
(Registro 2001)
Ácido 3'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
a) 3'-Hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metilo. Una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 0,4 M (21,7 ml) se añadió a una disolución de 3-bromofenol (500 mg, 2,89 mmoles) y de ácido 4-boronobenzoico (480 mg, 2,89 mmoles) en MeCN (14,5 ml). La mezcla se desgasificó con argón (10 min.) y luego se agregó Pd(PPh_{3})_{4} (168 mg, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 12 h. La mezcla enfriada se aciduló con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. Una disolución del residuo en Et_{2}O (150 ml) se trató con exceso de solución de CH_{2}N_{2} en éter (aprox. 0,6 M) y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 85:15), dando el compuesto epigrafiado (375 mg, 57% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
b) 3'-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metilo. Una solución de DEAD (84 \muL, 0,54 mmoles) en THF (0,5 ml) se añadió en el transcurso de 2 h a una disolución enfriada con hielo de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxi-etil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (100 mg, 0,34 mmoles), 3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metilo (123 mg, 0,54 mmoles) y PPh_{3} (141 mg, 0,54 mmoles) en THF (3,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 12 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (tolueno:EtOAc, 85:15) dando el compuesto epigrafiado (74 mg, 43% de rendimiento) en forma de un sólido blanco gomoso.
c) Ácido 3'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico. Una solución acuosa de NaOH 1 N (3,0 ml, 3,00 mmoles) se añadió a una solución de 3'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metilo (74 mg, 0,15 mmoles) en una mezcla 2:1 de THF y MeOH (3,4 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 2 h. La solución resultante se acidificó con solución de acuosa de HCl 1 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado 2001 (35 mg, 49% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 18
(Registro 3001)
Ácido 4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilben- zoíl}-amino}benzoico
a) 4-Hidroxi-3-metilbenzoato de metilo. Una solución de ácido 4-hidroxi-3-metilbenzoico (5,13 g, 33,7 mmoles) y solución acuosa de HCl 12 N (1,0 ml) en MeOH (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución resultante se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con hexano:EtOAc (9:1) dando el compuesto epigrafiado (4,70 g, 84% de rendimiento) en forma de un sólido de color beige.
b) 4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoato de metilo. Una solución de DIAD (250 \mul, 1,27 mmol) en THF (1 ml) se añadió gota a gota a una disolución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (346 mg, 1,16 mmoles), 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (212 mg, 1,27 mmoles) y PPh_{3} (333 mg, 1,27 mmoles) en THF (5 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 1:1), para dar el compuesto epigrafiado (471 mg, 91% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
c) Ácido 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoico. Una disolución de 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoato de metilo (471 mg, 1,05 mmoles) y solución acuosa de NaOH 1 N (5,0 ml, 5,0 mmoles) en MeOH (10 ml) y THF (5 ml) se calentó a 50ºC durante 5 h. Se agregó solución acuosa de HCl 1 N (6 ml) a la mezcla de reacción enfriada. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó, dando el compuesto epigrafiado (382 mg, 83% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
d) Cloruro de 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoílo. Se adicionó (COCl)_{2} (25 \mul, 0,87 mmoles) y DMF (10 \mul) a una disolución de ácido 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)-etoxi]-3-metilbenzoico (52,8 mg, 0,12 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (55 mg, 100% de rendimiento), que se empleó sin más purificación.
e) 4-{{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilben- zoíl}-amino}benzoato de metilo. Una disolución de cloruro de 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoílo (47,0 mg, 0,11 mmoles), 4-aminobenzoato de metilo (15,8 mg, 0,11 mmoles) y Et_{3}N (15,3 \muL, 0,11 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a 25ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la disolución resultante se lavó sucesivamente con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano: EtOAc, 1:1), para dar el compuesto epigrafiado (45 mg, 76% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
f) Ácido 4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoíl}amino}benzoico. Una mezcla de 4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoíl}amino}benzoato de metilo (430 mg, 0,076 mmoles) y solución acuosa de NaOH 1 N (0,5 ml, 0,5 mmoles) en MeCN (4 ml) y agua (0,2 ml) se agitó 25ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la fase acuosa residual se acidificó con disolución acuosa de HCl 1 N. Se filtró la suspensión resultante y el sólido recuperado se secó para dar el compuesto epigrafiado 3001 (22 mg). La correspondiente sal sódica se obtuvo por tratamiento con solución acuosa de NaOH 1 N (18 mg, 42% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 19
(Registro 3004)
4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-N-(1-óxido-4- piridinil)benzamida
a) 4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-N-(4-piridinil)-benzamida. Una disolución de cloruro de 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoílo (47,4 mg, 0,11 mmoles), 4-aminopiridina (9,88 mg, 0,11 mmoles) y Et_{3}N (15,3 \mul, 0,11 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a 25ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la solución resultante se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (58 mg, 100% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
b) 4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-N-(1- óxido-4-piridinil)benzamida. Una solución de 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-N-(4-piridinil)benzamida (52,0 mg, 0,10 mmoles) y MCPBA al 80% (35 mg, 0,16 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a 25ºC durante 4 h. Se agregó solución acuosa de NaHCO_{3} y se separaron las fases. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS- AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A), usando un gradiente de MeCN/agua que contenía TFA (0,06%), para dar el compuesto epigrafiado 3004 (19 mg, 36%) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 20
(Registro 3022)
Ácido 4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfe- nil}-amino)benzoico
a) 1,1-Dimetiletil N-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2:b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}carbamato. A solución de DIAD (258 \mul, 1,31 mmoles) en THF (4 ml) se añadió durante 2 h a una disolución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (300 mg, 1,01 mmoles), 1,1-dimetiletil N-(4-hidroxi-3-metilfenil)carbamato (225 mg, 1,01 mmoles) y PPh_{3} (343 mg, 1,31 mmoles) en THF (12 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (a media presión) (hexano:EtOAc, 7: 3 hasta 1: 1), para dar el compuesto epigrafiado (230 mg, 45% de rendimiento) en forma de sólido blanco.
b) 11-Etil-5,11-dihidro-8-[2-(4-amino-2-metilfenoxi)etil]-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona. Una mezcla de 1,1-dimetiletil N-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-
8-il)etoxi]-3-metilfenil}carbamato (540 mg, 1,07 mmoles) y HCl 4 N en 1,4-dioxano (5,0 ml, 20 mmoles) se agito a 25ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (6 ml) y la disolución resultante se lavó con EtOAc. La capa acuosa se alcalinizó (pH 9) con solución acuosa de NaOH 2 N y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (398 mg, 92% de rendimiento) en forma de una espuma beige.
c) 4-{{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfe- nil}amino}-benzoato de etilo. Una mezcla desgasificada de 11-etil-5,11-dihidro-8-[2-(4-amino-2-metilfenoxi)etil]-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (100 mg, 0,25 mmoles), 4-bromobenzoato de etilo (61,0 \mul, 0,37 mmoles), t-BuONa (36,0 mg, 0,37 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (2,5 mg, 2,7 mmoles) y de (+/-)-BINAP (5,0 mg, 8,0 mmoles) en tolueno (8 ml) se calentó a 105ºC en atmósfera de nitrógeno durante 48 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un pequeño bloque de tierra de diatomeas y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 1: 1), para dar el compuesto epigrafiado (55 mg, 40% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
d) Ácido 4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-me- tilfenil}-amino}benzoico. Una disolución de 4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}amino}benzoato de etilo (55,0 mg, 0,10 mmoles) y disolución acuosa de LiOH 1 N (1,0 ml, 1,0 mmoles) en THF (3 ml) y MeOH (1 ml) se agitó a 25ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se aciduló (pH 6,5) con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A) con un gradiente de MeCN/agua que contenía TFA (0,06%). El sólido resultante (sal del ácido trifluoroacético) se disolvió en EtOAc y la disolución se extrajo con solución acuosa de HCl 1,0 N (2 x). El pH de las capas acuosas reunidas se ajustó a 6,0 - 6,5 con disolución acuosa de NaOH 1 N y la disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo (17 mg, 32 mmoles) se suspendió en MeCN (3 ml), se agregó solución acuosa de NaOH 0,02 N (1,62 ml, 32 mmoles) y la mezcla se trató con ultrasonidos, hasta obtener una solución homogénea. La solución se congeló y se liofilizó, para dar la sal sódica del compuesto epigrafiado 3022 (15 mg, 29% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
TABLA 1
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
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60
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TABLA 2
62
TABLA 3
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64
65
66
67
Ensayos de transcriptasa inversa (TI)
Los ensayos son los descritos en la patente WO 01/96338, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia.
Los resultados figuran en la tabla 4 como IC_{50}(nM) y EC_{50}(nM).
Leyenda de la tabla
IC_{50}: A = > 100 nM; B = 100 nM - 50 nM; C = < 50 nM;
EC_{50}: A = > 50 nM; B = 50 nM - 10 nM; C = < 10 nM; y
NT = no probado
TABLA 4
68
69
70
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72
73

Claims (16)

1. Un compuesto representado por la fórmula I:
74
donde
R^{2} está escogido del grupo formado por H, alquilo (C_{1-4}), halógeno, haloalquilo, OH, alcoxi (C_{1-6}), NH(alquilo C_{1-4}) o N(alquilo C_{1-4})_{2};
R^{4} es H o Me;
R^{5} es H o Me;
R^{11} es H, alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo (C_{3-4}) o alquil-(C_{1-4})-cicloalquilo (C_{3-4});
A es una cadena de unión alquilo (C_{1-3});
B es O o S;
n es 1;
El anillo C es un arilo de 6-miembros, opcionalmente sustituido con uno 1 hasta 4 sustituyentes elegidos entre:
halógeno y alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con OH;
E es un enlace simple o un grupo de unión elegido entre:
75
76
donde R^{22} es H o alquilo (C_{1-6});
77
donde R^{23} es H o alquilo (C_{1-6});
78
donde R^{24} es H o alquilo (C_{1-6});
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79
donde R^{25} es H o alquilo (C_{1-6});
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80
donde R^{26} y R^{27} son H o alquilo (C_{1-6}) cada uno;
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81
donde R^{28} es H o alquilo (C_{1-6});
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82 
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83
donde R^{29} es H o alquilo (C_{1-6}); y
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84 
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y el anillo D es un arilo de 6 o 10 miembros o un heterociclo de 5 o 6 miembros que lleva 1 hasta 4 heteroátomos elegidos del grupo formado por O, N y S, estando dicho arilo y heterociclo sustituido opcionalmente con 1 hasta 5 sustituyentes elegidos entre:
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH, COO-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquenil-(C_{2-4})-COOH, cicloalquil-(C_{3-7})-COOH y alquilo (C_{1-6}) sustituido opcionalmente con COOH o OH;
o una sal del mismo.
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2. El compuesto según la reivindicación 1, en que:
R^{2} está escogido entre H, alquilo (C_{1-4}), halógeno, haloalquilo, OH y alcoxi (C_{1-6})
E es un enlace simple o un grupo de unión elegido entre:
85 
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86
donde R^{22} es H o alquilo (C_{1-6});
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87
donde R^{23} es H o alquilo (C_{1-6});
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88
donde R^{24} es H o alquilo (C_{1-6});
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89
donde R^{25} es H o alquilo (C_{1-6});
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90
donde R^{26} y R^{27} son H o alquilo (C_{1-6}) cada uno;
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91
donde R^{28} es H o alquilo (C_{1-6});
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92
y
93 
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donde R^{29} es H o alquilo (C_{1-6});
y el anillo D está sustituido opcionalmente con: halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH, alcoxi (C_{1-6}), alquenil-(C_{2-4})-COOH; cicloalquil-(C_{3-7})-COOH y alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH o OH.
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3. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en que A es -CH_{2}-CH_{2}-; B es O; R^{2} es H, Me, OMe o halógeno; R^{4} es H, R^{5} es Me; R^{11} es H, Et o cicloalquilo (C_{3-4}); el anillo C es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos entre: halógeno y alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con OH; el anillo D es un fenilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros con 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados entre: O, N y S, estando dicho fenilo y dichos heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 hasta 4 sustituyentes elegidos entre:
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH, COO-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH o OH y alquenil-(C_{2-4})-COOH o cicloalquil-(C_{3-7})-COOH;
o el anillo D es tiofeno, furano, tiazol, oxazol, isoxazol, pirazol, triazol, imidazol, piridina, piridina-N-óxido, piridinona, pirimidina o tetrazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, NH_{2}, COOH, OH, alcoxi (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH o OH.
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4. El compuesto según la reivindicación 3, en que R^{2} es H, F o Cl; R^{11} es Et o ciclopropilo; el anillo C es:
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
donde C^{i} es alquilo (C_{1-6}) y C^{ii} H, halógeno o alquilo (C_{1-6}); y el anillo D está escogido entre:
-
fenilo sustituido opcionalmente con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre: COOH, OH, alquil-(C_{1-6})-COOH o alquil-(C_{1-6})(OH)-COOH, alquilo (C_{1-6}), halógeno, alcoxi (C_{1-6}), NH_{2} y NO_{2};
-
tiofeno, furano o tiazol, cada uno opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes elegidos entre: NH_{2}, COOH y alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH;
-
imidazol opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes alquilo (C_{1-6});
-
pirazol opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos entre: COOH, alquilo (C_{1-6}) sustituido opcionalmente con COOH;
-
triazol sustituido con COOH;
-
isoxazol opcionalmente sustituido con COOH;
-
oxazol;
-
piridina o piridin-N-óxido, opcionalmente sustituidos con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre: COOH, alquilo (C_{1-6}), halógeno, NH_{2} y OH;
-
pirimidina;
-
piridinona opcionalmente sustituida con 1 o 2 sustituyentes elegidos entre: alquilo (C_{1-6}) sustituido opcionalmente con COOH; o
-
tetrazol.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto según la reivindicación 4, en que R^{2} es H; R^{11} es Et; C^{i} es CH_{3} y C^{ii} es H, Cl o CH_{3}; y el anillo D está seleccionado entre:
-
fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: COOH, CH_{2}COOH, CH_{2}CH_{2} COOH, CH_{3}, F, Cl, OMe, NO_{2}, NH_{2} y OH;
-
tiofeno, furano o tiazol, cada uno sin sustituir o bien mono- o disustituidos con COOH, -CH_{2}COOH o NH_{2};
-
imidazol sin sustituir o monosustituido con Me;
-
pirazol sin sustituir o bien mono- o disustituido con Me, COOH o -CH_{2}COOH;
-
piridina o piridin-N-óxido mono- o disustituidos con Me, Cl, NH_{2} o OH; y
-
piridinona monosustituida en el átomo de nitrógeno con -CH_{2}COOH.
\newpage
6. El compuesto conforme a la reivindicación 4, en que el anillo D es
95
donde D^{i} es COOH, alquilo (C_{1-6}) sustituido opcionalmente con COOH o halógeno, y D^{ii} es COOH, OH, NH_{2}, halógeno, alquilo (C_{1-6}) sustituido opcionalmente con COOH, con la condición de que D^{i} y D^{ii} no sean ambos COOH.
7. El compuesto conforme a la reivindicación 6, en el cual D^{i} es COOH, -CH_{2}COOH, Me, F o Cl y D^{ii} es OH, NH_{2}, F, Cl, -CH_{2}COOH o COOH.
8. El compuesto conforme a la reivindicación 5, en el cual el anillo D es fenilo monosustituido con COOH, CH_{2}COOH o CH_{2}CH_{2}COOH.
9. El compuesto según la reivindicación 1 o cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en el cual E es un enlace simple o un grupo de unión escogido entre: -C(O)-; -C(O)-N(R^{22})-, en que R^{22} es H o Me; -C(O)-N(R^{23})-(alquilo C_{1-6})-, en que R^{23} es H o Me; -N(R^{24})-, en que R^{24} es H o Me; -NH-C(O)-; -NH-C(O)-NH-; -SO_{2}-, -SO_{2}-NH- y -C(O)-NH-SO_{2}-.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en que E es un grupo de unión elegido entre: -C(O)-N(R^{22})-, en que R^{22} es H o Me; -N(R^{24})-, en que R^{24} es H o Me; y NH-C(O)-.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en que E está en posición para.
12. Una composición farmacéutica para tratamiento o prevención de la infección por VIH, que contiene un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 hasta 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para elaborar un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección por VIH.
14. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 12 para elaborar un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección por VIH.
15. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de un soporte farmacéuticamente aceptable, para elaborar un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección por VIH en combinación con un fármaco antirretrovírico.
16. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de un soporte farmacéuticamente aceptable, para elaborar un medicamento destinado a evitar la transmisión perinatal del VIH-1 de la madre al bebé.
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