TW200306799A

TW200306799A - Combination of organic compounds

Info

Publication number: TW200306799A
Application number: TW092113226A
Authority: TW
Inventors: Melissa Grigorieff; Suraj Shivappa Shetty; Randy Lee Webb
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2003-12-01
Also published as: JP2005526130A; CA2482348A1; AR040017A1; AU2003232791A1; US20040254176A1; EP1507537A1; PE20040468A1; WO2003097067A1

Description

200306799 玖、發明說明：技術領域本發明係關於一自高血壓、心臟衰竭例如（急性和慢性谱血性心臟衰竭、左心室功能異常和心肌肥大症、糖尿純心肌症、心室上和心室心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、決足性血管重建、心肌梗塞及其續發症、動脈硬化、咽峽炎（不論不穩定或穩定）、腎機能不全（糖尿病和非糖尿病）、心臟衰竭、心絞痛、糖尿病、續發性腎上腺留鹽激素過夕症、特發性和敘發性肺性高血壓、腎衰竭情況，例如糖尿病性腎病、腎絲球腎炎、硬皮症、腎絲球硬化症、主要腎臟疾病之蛋白尿，以及腎血管高血壓、糖尿病性視網膜症’其他血管異常之管理，例如偏頭痛、末梢血管疾病㊆“氏症、管腔肥大症、認知功能障礙（例如阿兹海默氏症）、青光眼和中風組成之群中選出之一種情況或疾病的治療之方法，包含給藥，予一需要之哺乳動物，一包含⑴ 一 ACE抑制劑，（ii)一鈣通道阻斷劑（CCB)，（iii)及一利尿劑之組合的一治療性有效量。發明内容本發明係關於一醫藥組合物包含⑴一（ACE)抑制劑 (ACE)，（ϋ卜鈣通道阻斷劑(ccb)，及(iii) 一利尿劑，或，當適合時，在每個情況下，其醫藥可接受之鹽類，特別是作為該疾病或情況之前或之後的治療。本發明同樣係關於一⑴一血管緊縮素轉化酵素（ACE)抑制劑，（H) —鈣通道阻斷劑（CCB)，及（iii) 一利尿劑之用途， 85285 200306799 或，當適合時，在每個情況下，其醫藥可接受之鹽類，以作為該種疾病或情況之前或後的治療藥物之製造。本發明亦關於一部件套組，包含⑴一（ACE)抑制劑或其醫藥可接受鹽類之醫藥組合物，（ii)一鈣通道阻斷劑（CCB)或其醫藥可接受鹽類之醫藥組合物，及（iii) 一利尿劑，或其醫藥可接受鹽類之醫藥組合物，以組份⑴至（iii)之二或三項個別單位之形式存在。先前技術臨床研究顯示降低高血壓病人之血壓可降低死亡率和罹病率（Collins R，Peto R，MacMahon S，Hebert P，Fiebach NH，

Eberlein KA, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO, Hennekens CH，Lancet 1990, 335(8693):827-38)。不管此醫學情況之治療中各種類之藥劑的可獲性和使用性如何，血壓的適當控制尚未能完全達成（Waeber B，Bninner HR，Am J Hypertens 1997, l〇(7Pt 2):13lS-137S)。使用一組合藥劑係為達成此期望之治療終點的一種方法。然而，涵括在一組合治療藥方中之不同分類的抗高血壓藥劑之獨斷性選擇並不必然有助於高血壓哺乳動物包括人類達成血壓之目標值（MacGreg〇r GA, Markandu ND, Banks RA5 Bayliss J5 Roulston JE, Jones JC, Br Med J (Clin Res Ed)，284(6317):693-6)。國家健康和營養試驗調查（NHANES 3)提出所有罹患高血壓之美國人只有一半正在接受使其血壓控制在<14〇/9〇 mmHg之治療。血壓控制不足之許多原因，包括病人順應性不佳、醫師對於點滴藥物之抗拒，係與利用單一治療或即 85285 200306799 使是雙重治療之負面事件和缺乏成功有關。近期研究已經顯示大多數病人需要一抗高血壓藥物之組合以達到目標血壓值。此外，對於*血壓積極治療之需要已經增加強調以避免，心血管併發症。對某些病人族群，包括糖尿病和罹患腎臟疾病之病人，建議之目標血壓值為<13〇/8() mmHg。在數種大型研究中需要此三種抗高血壓藥物之平均使用以達到此高血壓控制值。 ACE-抑制劑、躬通道阻斷劑（CCB)，及利尿劑之組合提供所謂有效性和安全性之獨特優點，因為此三種藥物之作用機制全都具有輔助性。此造成有意義之高血壓降低至積極目標值，伴隨可降低見於單—治療或雙重治療中之副作用利尿劑可造成體積減除（volume depletion)和平順之肌肉放鬆。此體積減除可激活腎素血f緊縮素系統，此可由 ACE_抑制劑加以阻斷。其一結果為使用利尿劑常見之低血鉀症將較少發生，以及此利尿劑，相對地，將降低使用一 ACE抑制劑常見之高血舞症。⑽係》—直接作用之動脈擴張劑，此可引發交感神經系統之一代償性激活作用。腎素-血管緊縮素系統經由ACE抑制劑造成之阻斷可經由交感、申、’’二元釋出之神經傳遞物的減弱而減弱交感神經系統之過度活動。ACE抑制劑可作為動脈和靜脈擴張劑。此結果係為較/CCB引發水腫，此起因於从£_抑制劑引發後微血管擴張又作用以抵銷由CCB引發之前微血管擴張。而且，水腫狀怨係部分由利尿劑之作用所減緩。因此，此三合一之組合提供功效性和安全性/耐受性兩者之獨特輔助效益。在 85285 200306799 -天-次之單一給藥中三合一之组合使得高血壓之積極性控制發生最小之副作用。實施方式塵床試驗之劑1範圍（d〇se_ranging)多因子研究使用最少為兩倍劑量之每種藥劑於患有中等至嚴重高血壓（收縮血壓160-200，舒張血壓loo.m)之所有年齡和所有種族群的病人身上。本研究設計利用一雙盲安慰劑控制形式。進行一三星期安慰劑治療後接著八星期之雙盲治療。主要有效性變數：舒張血壓之降低次要有效性變數：收縮血壓之降低、回應率（病人達到目標血壓值之百分比）、伴隨三合一組合與單一和雙重治療之負面事件的比較。本發明亦關於醫藥活性有機化合物之組合，該化合物具有不同作用模式以作用在血壓降低上，以及可作為減弱高血壓之各種藥理結果和數種其他心血管疾病，例如左心室功能異常和心肌肥大症、糖尿病性心肌症、心室上和心室心律不正、心房纖維顫動、心房撲動、決定性血管重建、心肌梗塞及其續發症、動脈硬化、咽峽炎（不論不穩定或穩定）、腎機能不全（糖尿病和非糖尿病）、心臟衰竭、心絞痛、糖尿病、續發性腎上腺留鹽激素過多症、特發性和敘發性肺性高血壓、腎衰竭情況，例如糖尿病性腎病、腎絲球腎炎、硬皮症、腎絲球硬化症、主要腎臟疾病之蛋白尿，以及腎血管高血壓、糖尿病性視網膜症，其他血管異 85285 -10 - 200306799 常之管理，例如偏頭痛、末梢血管疾病、雷諾氏症、管腔肥大症、認知功能障礙（例如阿茲海默氏症）、青光眼和中風。再者’本發明說明人類基於年齡和/或種族，對於抗血壓單一治療之不相等反應（Campo C，Segura J，Ruilope LM， J Clin Hypertens (Greenwich)2002 Jan，4(1):35-40) 〇在本發明中使用之ACE抑制劑係自阿拉普利（alacepril)、私那普利（benazepril)、苯那普利拉（benazeprilat)、卡托普利（captopril)、西羅納普利（ceronapril)、西拉普利 (cilazapril)、地拉普利（delapril)、依那普利（enalapril)、依那普利拉（enalaprilat)、福辛普利（fosinopril)、咪噠普利 (imidapril)、賴諾普利（lisinoprii)、莫西普利（moexipril)、莫維托普利（moveltopril)、培噪普利（perindopril)、p奎那普利（quinapril)、p奎那普利拉（quinaprilat)、雷米普利 (ramipril)、雷米普利拉（ramiprilat)、螺普利（spirapril)、替莫普利（temocapril)、群多普利（trandolapril)、佐芬普利 (zofenopril)各物組成之群中選出，或各例中其醫藥上可接受之鹽類。較佳之ACE抑制劑係為該等市售之藥劑，最佳係為苯那普利（benazepril)、苯那普利拉（benazaprilat)、雷米普利 (ramipril)和雷米普利拉（ramiprilat)、峻那普利（quinapril)和 p奎那普利拉（quinaprilat)、賴語普利（lisinopril)、群多普利 (trandolapril)、依那普利（enalapril)和依那普利拉 (enalaprilat) 〇 85285 -11 - 200306799 在本發明中有用之CCBs係為例如氨氯地平（ami〇dipine)、非洛地平（felodipine)、伊拉地平（israciipine)、拉西地平 (lacidipine)、拉肯尼地平（iercanidipine)、尼卡地平 (nicardipine)、硝苯地平（nifedipine)、尼瓜地平 (niguldipine)、尼路地平（niludipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼索地平（nis〇idipine)、尼群地平 (nitrendipine)、尼瓦地平（nivaldipine)和羅希丁 (ryosidine) ，此些皆屬於二氫吡啶 (dihydropyddines(DHPs))。非 DHP CCBs亦為有用的，如：安尼帕米（anipamil)、地爾硫（diltiazem)、芬地林 (fendiline)、象桂嗪（flunarizine)、加洛帕米（gallopamil)、米貝地爾（mibefradil)、普尼拉明（prenylamine)、戳帕米 (tiapamil)和維拉帕米（verapamil)。此些DHP 和非 DHP CCBs 亦包其醫藥上可接受之鹽類。較佳之CCBs為氨氯地平（amlodipine)，例如苯績酸或馬來酸鹽類，和非洛地平（felodipine)。根據本發明，用在與ACE抑制劑和CCB組合之利尿劑係自一自布美他尼（bumetanide)、利尿酸（ethacrynic acid)、速尿（furosemide)、托拉塞米（torsemide)、阿米洛利 (amiloride)、安體舒通（spironolactone)、氨苯噪唉 (triamterene)、氯塞酮（chlorothalidone)、氯違嗪 (chlorothiazide)、雙氫克尿塞（hydrochlorothiazide)、氫氟遠嗪（hydroflumethiazide 、甲基氣口塞嗪 (methylchlorothiazide)、美托拉宗（metolazone)和二氯績酿 85285 -12- 200306799 胺（dichlorphenamide)各物組成之群中選出。利尿劑可分為三類··嘍嗪（thiazide)(例如HCTZ)、鉀節約（例如氨苯喋啶 (tdamterene)、安體舒通（spironolactone)和依普洛酮 (ePlerenone))和「環」利尿劑（例如速尿（fur〇semide))。更佳之利尿劑為阿米洛利（aniil〇ride)。希望之最佳組合利尿劑為嘧嗪（thiazide)利尿劑，例如雙氫克尿塞。 & 由一般性鑑別之活性藥劑的結構或商標名可由標準概要「莫克索引（The Merck Index)」之確實版或資料檔例如生命週期專利國際（例如IMS世界出版）中獲得。其符合之内容以引用的方式併入本文中。任何熟習此項技藝者完全能辨識嘎活性試劑且，基於該等引用資料，同樣地使之能在標準試驗模式中製造和試驗此醫藥病症和性質，包括活體外和活體内。本發明提供非預期和令人驚訝之結果關於⑴一（ace)抑制劑（ACE)，（ii)一鈣通道阻斷劑（CCB)，及（出）一利尿劑組合之功效在治療哺乳動物之高血壓、心臟衰竭例如（急性和慢性）鬱血性心臟衰竭、左心室功能異常和心肌肥大症、糖尿病性心肌症、心室上和心室心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、決定性血管重建、心肌梗塞及其續發症、動脈硬化、咽峽炎（不論不穩定或穩定）、腎機能不全（糖尿病和非糖尿病）、心臟衰竭、心絞痛、糖尿病、續發性腎上腺留鹽激素過多症、特發性和敘發性肺性高血壓、腎衰竭情況，例如糖尿病性腎病、腎絲球腎炎、硬皮症、腎絲球硬化 85285 -13- 200306799 症、主要腎臟疾病之蛋白尿，以及腎血管高血壓、糖尿病性視網膜症，其他血管異常之管理，例如偏頭痛、末梢血管疾病、雷諾氏症、管腔肥大症、認知功能障礙（例如阿茲海默氏症）、青光眼和中風。根據本發明之治療方法中，以一 CCB治療後進行週邊小動脈血管擴張法經發現可輔助一 ACEI抑制劑之作用以擴張血管樹之動脈和靜脈端。此動脈和靜脈作用已經顯示可消除可能由於單獨給予CCB藥物所造成的水腫。同樣地，腎素-血管收縮素-醛固酮系統（RAAS)之活化及所造成之血壓及體積保留效應能藉由抑制血管收縮素II的合成（由於以 ACE抑制劑治療）而至少部分被消除。而且，利尿劑之體積流失作用提供一額外之降血壓作用。ALLHAT試驗之近期結果證實利尿劑之用途係為一較佳之抗高血壓治療。因此，加入利尿劑至CCB和ACE抑制劑中可能產生更多未預期之好處。包含CCB至ACE抑制劑和利尿劑之雙組合極令人驚訝地增加其淨反應物速率，及，此外，還有交感神經系統之反射活化作用，即利用CCB治療經常發生之副作用，係不預期地受到一大程度之壓制。因此其係不預期且亦極驚訝地發現治療選自下列情況或疾病組成之群之本發明方法，該情況或疾病包括：高血壓、心臟衰竭例如（急性和慢性）參血性心臟衰竭、左心室功能異常和心肌肥大症、糖尿病性心肌症、心室上和心室心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、決定性血管重建、心 85285 -14- 200306799 肌梗塞及其續發症、動脈硬化、咽峽炎(不論不穩定或穩疋）、腎機能不全（糖尿病和非糖尿病）、心臟衰竭、心绞痛、糖尿病、續發性腎上腺留鹽激素過多症、特發性和敘發性肺性高血壓、腎衰竭情況，例如糖尿病性腎病、腎絲球腎炎、硬皮症、腎絲球硬化症、主要腎臟疾病之蛋白尿，以及腎血管高血壓、糖尿病性視網膜症，其他血管異常之管理，例如偏頭痛、末梢血管疾病、雷諾氏症、管腔肥大症、認知功能障礙（例如阿茲海默氏症）、青光眼和中風’包含投予有此需要之哺乳動物，一治療上有效量組合，該組合包含 ⑴一 ACE抑制劑係自選自阿拉普利（alacepril)、苯那普利 (benazepril)、苯那普利拉（benazeprilat)、卡托普利 (captopdl)、西羅納普利（ceronapril)、西拉普利 (cilazapril)、地拉普利（delapril)、依那普利（enalapril)、依那普利拉（enalaprilat)、福辛普利（fosinopril)、咪噠普利 (imidapril)、賴諾普利（lisinoprii)、莫西普利（moexipril)、莫維托普利（moveltopril)、培嗦普利（perindopril)、p奎那普利（quinapril)、喳那普利拉（quinaprilat)、雷米普利 (ramipril)、雷米普利拉（ramiprilat)、螺普利（spirapril)、替莫普利（temocapril)、群多普利（trandolapril)、佐芬普利 (zofenopril)各物組成之群，或在各例中其醫藥可接受之鹽類，（ii) 一鈣離子通道阻斷劑（CCB)，係選自氨氯地平 (amlodipine)、非洛地平（felodipine)、伊拉地平 (isradipine)、拉西地平（lacidipine)、尼卡地平 85285 -15- 200306799 (nicardipine)、硝苯地平（nifedipine)、尼瓜地平 (niguldipine)、尼路地平（nil u dipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)、尼群地平 (nitrendipine)、尼瓦地平（nivaldipine)、羅希丁（ryosidine) 安尼帕米（anipamil)、地爾硫（diltiazem)、芬地林 (fendiline)、氟桂嗔（flunarizine)、加洛帕米（gallopamil)、米貝地爾（mibefradil)、普尼拉明（prenylamine)、戳帕米 (trapamil)和維拉帕米（verapaniil)各物組成之群，或其醫藥上可接受之鹽類；或在各例中其醫藥可接受之鹽類，（iii) 一利尿劑’係選自布美他尼（bumetanide)、利尿酸（ethacrynic acid)、速尿（furosemide)、托拉塞米（torsemide)、阿米洛利 (amil〇ride)、安體舒通（spironolactone)、伊樂瑞酮 (eplerenone)、氨苯噪淀（triamterene)、氣塞酮 (chlorothalidone)、氯 p塞嗪（chlorothiazide)、雙氫克尿塞 (hydrochlorothiazide)、氫氟 p塞嗔（hydroflumethiazide、甲基鼠 p塞秦（methylchlorothiazide)、美托拉宗（metolazone)、及一鼠續醯胺（dichlorphenamide)和（amiloride)各物組成之群’而達到比僅利用一種上列化合物之單一治療具較大之 ~療作用。關於本文所提及之狀況的治療之較大治療效果’亦可以雙組合來達成，例如ACE抑制劑和CCB之組合，或ACE抑制劑與利尿劑之組合。根據本發明所達成之較大功效可進一步經文件證明作為加長作用時限。作用時限可由回復到下次劑量前之基準時間或以曲線（AUC)下之面積而偵測，並以可改變毫米汞柱 85285 200306799 ㈣Hg)血壓及作用時限（分、時或天）之產物來表現。前述組合治療斫不預期地以一緩和及持續之方式降低高血壓哺礼動物《血壓。曲線凹處··由此組合所顯示之高峰血壓比例其接近一定值，在交互劑量期間引發較均一之血壓控制ACE抑制劑、CCB*利尿劑之組合療法，或在每一例中其醫藥上可接受之鹽類，特別是苯那普利之組合，特別是其氫氯化物，氨氯地平，特別是馬來酸㈣⑽）或更佳為其苯磺酸（beSylate)，以及氫氯噻嗪 (hydr〇Chl〇rothiazide;HCTZ)之組合係，至少部分，不會引發直立式高血壓或首劑量高血壓，且在治療中止後並無高血壓復發之發生。證據顯示在利用苯那普利，氨氯地平和 HCTZ，更佳係為氫氯化苯那普利，苯磺酸氨氯地平及 HCTZ之組合冶療，造成咼血壓哺乳動物之脈壓減輕。因此，用苯那普利，氨氯地平和HCTZ之組合治療，更佳係為氫氯化苯那普利，苯磺酸氨氯地平及HCTZ之組合治療，在本發明之内容中係為一特別佳之組合。再者，利用ACE抑制劑、CCB及利尿劑之組合治療可使高血壓哺乳動物之内皮功能異常好轉且可改善其血管順應性和擴張度。此組合亦可在這些哺乳動物體内減緩心、腎、腦末端器官傷害之進展速率。更佳之好處為根據本發明組合之個別藥劑可使用較低劑量以降低劑量，例如，劑量需要量不止經常變得較少，且使用頻率也較少。令人驚訝地’該組合可明顯地減少關於在單獨使用Ccb如氨氯地平治療之哺乳動物中所觀察到之末梢水腫的發生率。而 85285 -17- 200306799 且，以苯那普利、氨氯地平、或HCTZ之組合治療之哺乳動物中，利尿劑之不欲的影響如HCTZ於血脂值、血糖值和尿酸值係驚奇地降低了。特定而言，苯那普利或其醫藥上可接受之鹽類、氨氯地平或其醫藥上可接受之鹽類，及HCTZ之組合投藥，於較大比例之治療病人中造成顯著的反應，亦即，不管此情況之潛在病因，將造成一較大反應物（responder)率之結果。此符合接受治療之病人的期望和需要。組合治療能有效降低所有年齡族群包括停經前和後婦女之高血壓病人的血壓。此顯示利用苯那普利、氨氯地平、或HCTZ之組合治療造成一較有效率之抗高血壓治療（不論是治療惡性、特發性、腎血管性、糖尿病性、隔離收縮期或其他續發性種類之高血壓）並經功效之改善降低脈壓。此組合對於心臟衰竭如 (急性和fe性）參血性心臟衷竭、左心室功能異常和心肌肥大症、糖尿病性心肌症、心室上和心室心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、決定性血管重建之治療或預防亦為有用的。其更顯示苯那普利、氨氯地平、或HCTZ之組合治療在心肌梗塞及其續發症之治療和預防中經證實具有好處。苯那普利、氨氯地平、或HCTZ之組合對於治療動脈硬化、咽峽炎（不論不穩定或穩定）、腎機能不全（糖尿病和非糖尿病）、末梢血管疾病、認知功能障礙和中風亦為有用。而且，藉由使用苯那普利、氨氯地平、及HCTZ之組合（更佳為鹽酸苯那普利、苯磺酸氨氯地平及HCTZ)治療在内皮功能之改善可為其正常内皮功能遭到破壞之疾病如心臟衰 85285 -18- 200306799 心絞痛和糖尿病提供幫助。而且，本發明之組合係可 =為，發性腎上腺留鹽激素過多症、特發性和敛發性 * s哀竭十月況’例如糖尿病性腎病、腎絲球腎人皮症、腎絲球硬化症、主要腎臟疾病之蛋白尿，以及腎血管高血壓、糖尿病性視網膜症，其他血管盈常之. 理，例如偏頭痛、末梢血管疾病、雷諾氏症、管腔肥：症、認知功能障礙（例如阿麟默氏症）、青光眼和中風之治 7或預防。此組合配方亦驚奇地降低d、腦末端器官 4害《進展速率。在組合療法中個別藥物之較低劑量之使用可降低經常和ACE#制劑之使用有關如咳漱和血管性水腫等疋副作用之發生率。利用功效、安全性和耐受性之強化此藥物〈組合在本發明中顯示亦具有可提升病人順應陡之潛力，此為高血壓之醫藥治療上最主要之考量。二極令人驚訝地，根據本發明之組合效用亦可允許個別提向ACE抑制劑、CCB及利尿劑之劑量，而不會造成無法忍党之副作用。特別是使用CCB氨氯地平劑量時。目前，可牛之取局母日劑•為10 mg氨氯地平。在本組合中可給予氨氯地平之每曰劑量高至60 mg而不會造成比每曰劑量5至 1 〇 mg氣氯地平更多之副作用。根據本發明，ACE抑制劑之每日劑量係介於每日〇.5和80 mg之間’更佳為介於5至60 mg之間，如20, 40或60 mg。在本發明組合中，CCB之每日劑量係介於每日1和60 mg 之間’更佳為介於2.5至40 mg之間，如2.5，5，10，20，30或 4〇 tng 〇 85285 -19- 200306799 最後在本發明組合中’利尿劑之每日劑量係介於每日5 和200 mg之間，更佳為介於5至1〇〇 mg之間，或更佳之介於 5至50 mg之間。以上所給之所有每日劑量僅作為本發明内容之一般參考，且可依確實使用在組合中實際之ACE抑制劑、CCB及利尿劑而改變其範圍。特而5之，苯那普利、氨氯地平、或氫氯噻嗪之較佳組合有利地係含有介於5至8〇 1^苯那普利，如5, 1〇, 2〇, 4〇, 60或80 mg苯那普利，其中苯那普利或苯那普利拉之顯示劑量、’’二了解係給予一氫氯化苯那普利同功物，而與實際使用之鹽類型式無關。苯那普利之較佳範圍的實例為2.5八.5 mg，7.5-12.5 mg，12.5-17.5 mg，17.5-22.5 mg，22.5-27.5 mg， 27.5-32.5 mg，32.5-40 mg，40-50 mg，50-65 mg或 65-80 mg。氨氯地平之較佳量在該組合中係介2乃至6〇 mg之間，如 2·5’ 5，7·5，10，15，20，30或 40 mg，較佳為介於 2.5 至 20 mg 或2.5至1〇 mg之間。根據本文之氨氯地平劑量經了解為氨氯地平游離鹼同功物，而與其使用之鹽類無關。氨氯地平之較佳範圍之實例為 2_8 mg，8-12 mg，12-18 mg或 18-22 mg。最後’包含於此較佳組合範圍中之氫氯噻嗪或HCTZ之 I ’較佳係從5至100 mg，更佳為從5至50 mg或5至25 mg，如6.25，12·5，25或40 mg。HCTZ之較佳範圍之實例為5_1〇 mg，10-19 mg，19-29 mg，29-39 mg或 39-50 mg。下表為特佳之苯那普利 '氨氯地平及HCTZ之組合實例： 85285 -20- 200306799 苯那普利氨氯地平 HCTZ 5 mg 1 0 mg 6.25 mg 1 0 mg 2.5 mg 6.25 mg 1 0 mg 2.5 mg 12.5 mg 1 0 mg 2.5 mg 25 mg 1 0 mg 5 mg 12.5 mg 1 0 mg 5 mg 25 mg 1 0 mg 1 0 mg 12.5 mg 1 0 mg 1 0 mg 25 mg 15 mg 2.5 mg 6.25 mg 15 mg 5 mg 6.25 mg 20 mg 2.5 mg 12.5 mg 20 mg 5 mg 12.5 mg 20 mg 5 mg 25 mg 20 mg 10 mg 12.5 mg 20 mg 1 0 mg 25 mg 30 mg 2.5 mg 12.5 mg 30 mg 2.5 mg 25 mg 30 mg 5 mg 12.5 mg 30 mg 5mg 25 mg 40 mg 5 mg 12.5 mg 40 mg 5 mg 25 mg 40 mg 1 0 mg 12.5 mg 85285 -21- 200306799

本發明方法中所使用之ACE抑制劑、CCB及利尿劑之組合通常將以組合醫藥組合物之形式存在。如本文所揭示之活性成分組合，另一選擇可同時或連續以任何順序給藥，作為分開給藥，或最佳為作為一固定組合。另一較佳組合之實例，包含苯那普利之量係介於25和 12·5 mg(如5 mg或10 mg)之間的量，氨氯地平之量係介於2 和8 mg(如2.5 mg或5 mg)之間，及HCTZ之量係介於5和30 mg(如6.25 mg，12.5 mg或25 mg)之間，較佳為介於於5和16 mg(如 6.25 mg或 12.5 mg)之間。另一較佳組合之實例，包含苯那普利之量係介於17.5和 22.5 mg(如20 mg)之間’氣乳地平之量係介於2和8 mg(如 2·5 mg或5 mg)之間，及HCTZ之量係介於10和30 mg(如12.5 mg或25 mg)之間。 85285 -22- 200306799 另一較佳組合之實例為，包含苯那普利之量係介於丨25 和30 mg之間，氨氯地平介之量係於2和8 mg之間，及HCTZ 之量係介於5和30 mg之間如一羅瑞爾（L〇trel②）錠劑含2.5 mg氨氯地平及1〇 mg苯那普利及西伯瑞可（Cibadrex⑧）錠劑含10 mg苯那普利及12.5 HCTZ)。苯磺酸氨氯地平和氫氯化苯那普利之固定劑量組合係以品名羅瑞爾（Lotrel®)即將上市。其活性成分之對應量係為 2.5 mg之氨氯地平和10 mg之苯那普利，5 mg之氨氯地平及 10 mg之苯那普利，和5 mg之氨氯地平及2〇 mgi苯那普利’對應於游離鹼基之氨氯地平的量及對應於氫氯化物之苯那普利的量。本文所使用之術語r羅瑞爾（L〇trel⑧）組合」係指此些劑量之組合。苯那普利和氫氯遠嗪之固定劑量組合以品名西伯瑞可 (Cibadrex®)和羅藤心HCT®即將上市。其活性成分之對應量係分別為5 mg之苯那普利及6·25 mgiHCTz，1〇 mg之苯那普利及12·5 mg之HCTZ，20 mg之苯那普利及12·5 mg之 HCTZ，及20 mg之苯那普利及25 mgi HCTZ。在該等組合中’苯那普利之量為氩氯化物之量。本文所使用術語「西伯瑞可（Cibadrex®)組合」係指該等劑量之組合。苯那普利為市售之產品，其商品名為西巴森（Cibacen(g)) 或羅天辛（Lotensin®)，且以三種不同之劑量形式上市，分別含有5, 10和20 mg之氫氯化苯那普利。氨氯地平為市售之產品，其商品名為諾瓦薩 (Norvasc®)，且以兩種不同之劑量形式上市，分別含有5 85285 -23- 200306799 mg和l〇 mg量之氨氯地平游離鹼基之苯磺酸氨氯地平。根據本發明組合之成份可在不同時間給藥，但最佳係為同時間給藥。最方便為，係經由單一固定組合劑量形式給藥。然而，CCB可在不同於ACE抑制劑和利尿劑之給藥時間給藥，且本發明之效益仍然可得。當在不同時間給藥時CCB、利尿劑和ACE抑制劑應在互相間隔丨6小時内給藥，且以互相間隔12小時内為佳，較佳係在互相間隔8小時内，最佳係在互相間隔4小時内。當然，如果劑量形式係為一種即將在延長週期内「投予」纟藥劑，則該時間週期就可延長。當同時實質上地給予CCB、利尿劑和ACE抑制劑時，其可利用一單一之固定組合劑形或藉由不同劑形給予，尸要方便即可。以不同劑量形式給予時，不論各種藥劑之給藥途徑為相同或者各種藥劑皆不同，都不適當。任何為人熟知的個別藥劑之給藥途徑皆可在本發明中使用。最佳地:’、該藥劑係以固定組合給藥，或者至少實質上同時给予，即彼此給藥時間約在-小時以内。而且，當口服給藥為一臨床適合之途徑時，最適當之劑形為口服劑形。在其變化中，本發明同樣係關於「部件套組」，例如，在意義上根據本發明組合之組份係可單獨給用不同固定組合中個別組份之 ^ ^ ^ + £分1，即在同時或在不同的時間點投予。然後部件套時間順序階段“藥：tr邵件即可同時給藥或按又r玍、，，〇栾，亚疋在不同時間點及相間區間給予任何部件套組之部-、… 仵軚佳地’時間區間應選 85285 -24- 200306799 相 :在：樂劑對於治療疾病或情況在組合使用該等部件父於只使用任何—種組份所獲得之效用更為有利者。本發明係關於—部件套組，包含 (.)(ACE)抑制劑之醫藥组合物或其醫藥可接受之鹽類， ⑻1通道阻斷離CB)或其醫藥可接受之鹽類，及 (⑴）w尿劑《醫藥組合物或其醫藥可接受之鹽類，以組份⑴至（出)之二或三項分別單位形式存在。田本發明 < 組合藥劑之劑量包括個別使用之藥劑之所有劑 θ、乍為氨氯地平之其他鹽類，或作為游離苯那普利及苯 h拉（其他鹽類’及作為苯那普拉及其鹽類之對應劑量已為熟習此項技藝者所明瞭。本文之每一個劑量中，其範圍係以成熟哺乳動物大約5〇至約7〇 kg為基礎之可接受範圍。為其他大小及發展階段之哺乳動物所做之修正劑量範圍對於熟習此項技藝者已很清楚。丰那普利及氨氯地平係為正常之生理不相容物質。因此，如併入單一劑形中，必須維持生理上之分開。此可以任何在本項技藝中已知之許多方法完成，例如雙層錠劑、併入其他錠劑之藥物膜衣錠、分別在膠囊或錠劑中之各藥劑包覆膜衣錠、在膠囊中藥劑之膜衣上加其他藥劑之粉末刀別微膠囊化各藥劑然後混合一起作為錠劑或膠囊、雙或多腔室經皮裝置之使用等等。因為其不相容性，在一可注射溶液中兩藥劑之組合產品可能不是真正可接受之產口為了方便之目的，一包含笨那普利和氨氯地平粉體一起之膜衣壓錠已發現係為最所欲之口服形式。 85285 -25- 200306799 以本目的而言，較佳之哺乳動物為兔子、狗、山羊、豬、绵羊、馬、牛及靈長類，更佳為靈長類，最佳為人類。熟習此項適切技藝者係完全能選擇一適當試驗模型，以證明本發明之組合在本文中顯示其治療功效前和後之功效〇例如本組合之好處已在臨床研究中論證或在試驗過程中作為其後基本描述。適用吾等組合之許多臨床研究計書已為熟習此項技藝者所熟知。可用以證實吾等新組合之不預期好處之臨床試驗計畫 (protoc〇l)之實例，係如由Messerli FH等人所述（Am J Hypenens 2002 Jim; 15(6):550-6)。相同計畫可利用吾等較佳之組合例如本文所述進行。該計畫在此以引用該公開案的方式併入本應用中。代表性之研究可應用在下面方法學中之苯那普利、氨氯地平及HCTZ組合進行。藥物功效可在各種動物模型中評估，包括去氧皮質固酮乙酸-鹽鼠（de〇xyc〇rtic〇ster〇ne acetate_Salt)(DOCA-鹽）、達海（Dahl)鹽敏感鼠（DSS及控制鹽阻抗；DSR)及同時併發高血壓之老鼠（SHR)，其飲食可保持在一正常含鹽飲食或含有鹽負荷之飲食（在老鼠食物中含 8%鹽或1% NaCl當成飲用水）。 DOCA-鹽試驗模式可利用一急性或慢性研究計畫。一急性研究方法係關於利用裝有股動脈和動脈導管之老鼠來進行各種試驗物質在超過六小時試驗期間之有效性評估。急 85285 -26- 200306799 性研究方法係以其在DOCA-鹽高血壓之建立間降低高血壓之能力來評價試驗物質。相對地，慢性研究方法係以其在DOC A-鹽高血壓之發展相期間預防或延遲高血壓之升咼之能力來評估試驗物質。因此，在慢性研究方法中將以一放射線傳送器來偵測血壓（M.K· Bazil，C. Kmlan and Re L. Webb. Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in conscious spontaneously hypertensive rats. J. Cardiovasc Pharmacol. 22: 897-905，1993)。此放射線傳送器係在 DOC A-鹽治療開始前且因此在高血壓之發生前以手術移植入老鼠之腹動脈中。血壓經長期偵測達六星期之期間（大約在以DOCA-鹽給藥之前一星期且其後維持五星期）。老鼠係以氧氣吸入物中含2-3%異氟烷（iS0flurane)接著以胺美托（八11171&1)#3(&111〇5&1*1^&1)10〇111§/]<:§，1卩，進行麻醉，麻醉量係利用穩定而規律之呼吸模式評估。急性研究方法：老乳在DOC A移植同時接受單側腎切除手術。剪除左側和頸後的毛並以無菌酒精棉和聚乙晞吡咯酮/碘擦拭。手術進行期間將老鼠放置在一加熱塾上以維持體溫在3 7 。在皮膚和皮下肌肉割一 20 mm之切口使左腎暴露出來。將腎臟周圍組織清除，並將之從腹部取出且用兩條結紮線（3-〇絲）堅固地綁在腎動脈和靜脈周圍靠近主動脈相接處。之後將腎動脈和靜脈切斷並切除腎臟。肌肉和皮膚傷口分別以 4-0絲缝合線及不鏽鋼傷口夾使之閉合。同時，在頸後切一 15 mm切口並在皮下植入一含有去氧皮質固酮 85285 -27- 200306799 (deoxycorticosterone)乙酸（100 mg/kg)之三星期釋出藥丸（美國佛羅里達沙拉莎塔市（Saras ota)之新研究）。之後用一不鏽鋼夾將傷口夾住且兩傷口皆以聚乙烯外b洛嗣/琪處理；給予老鼠procaine盤尼西林G(100,000 U)和丁丙諾啡 (bupren〇rphine)(0.05-0.1 mg/kg)之手術後肌肉注射。將老鼠立刻放置在l%NaCl + 0.2%KCl飲用水中；此治療在動物以轉變成高血壓且於實驗進行中持續治療至少三星期。動物在實驗前48小時，先用異氟烷消毒並在股動脈和靜脈植入導管以測量血壓、收集血液和試驗化合物之給藥。將老鼠關在一 Plexiglas籠中48小時使之恢復，該Plexiglas籠亦作為實驗室之用。慢性研究方法：此方法和上述相同，除了在單側腎切除手術和D〇cA和鹽之起始前7-10天將一無線傳送器植入老鼠體内。此外，老队並’又有進行手術放置股動脈和靜脈導管。無線傳送器之植入係如描述於Μ·Κ· Brazil，c· Krulan和R· L. Webb於患有自發性面血壓（有意識老鼠中之心血管參數的自動測量偵測· J· Cardiovasc· Pharmac〇1· 22:897 9〇5, 1993。、之後在電腦中設定試驗以在預先決定之時間點進行血壓〜跳速率等之測量。在各個時間點且經過數個時間區間收集基準數據。例如，基準線或預劑量值一般係由在給藥前超過三個連續2心時之眭門、田如以 ^ ^ 心時間週期所收集和平均之數據所組成。在給藥前、給藥期間和认蘊你、★ t 0 -、、、°樂後 < 各預先選定之時間點測 85285 -28- 200306799 定血壓、心跳速率和活動力。所有測量都在未受限和未受干擾之動物中進行。由電池壽命決定之最大研究時間可能長達九個月。在此期間之研究，以口服給予老鼠劑量〇_3 ml/kg媒劑），不超過一天兩次或藥物係經由飲用水或與食物混合給藥。在一較短期間之研究，亦是，最多八星期，經皮下植入滲透式迷你幫浦而給藥。滲透式迷你幫浦係以藥物傳送速率和時間為選擇基準。纈沙坦劑量範圍從1至1 〇〇 mg/kg/day，氨氯地平之計量範圍從1至75 mg/kg/day，以及 HCTZ劑量範圍從mg/kg/day。此外，SHR可用來研究、纈沙坦與氨氯地平及HCTZ組合之效用。SHR之高血壓背景可利用慢性鹽類負荷以致力於壓制RAAS上或慢性鹽類耗損以活化在SHR中之RAAS來修正。此些操作將說明如何更廣地評估各種試驗物質之功效。實驗同時在由紐約州傑曼市塔可妮農場（Taconic Farms, Germantown，New York)提供之高血壓老鼠（SHR)身上進行。將一無限電儀器裝置（Data

Sciences International Inc.，St· Paul，Minnesota)植入年齡介於14至16週間之所有試驗動物的較低腹主動脈中。給予所有SHR在實驗開始前至少2週從植入手術程序中恢復。心血管參數持續經由無線傳送器連續偵測，並傳送至一具有數位化訊號之接收器，之後利用一電腦化數據獲取系統加以收集並儲存。在籠中偵測有意識、可自由活動且不受干擾之SHR的血壓（意指動脈壓、收縮壓和舒張壓）和心跳速率。每10分鐘測量其動脈血壓和心跳速率1〇秒鐘並記錄。為每一隻老鼠所做之數據記錄代表經過一 24小時期間所平 85285 -29- 200306799 均之平均值，且每天最多收集到144份10分鐘樣本。血壓和心跳基準值包含三次連續24小時讀值之平均值，此讀值係在藥物治療開始前所得到。所有老鼠個別住在一控制溫度和溼度之房間且維持在一 12小時之明暗週期。作為測定該三項組合效用之典型的實驗設計，本質上與臨床研究設計是相同的。利用階乘設計，其中於三至六星期之藥物治療的療程中，相較於雙組合治療之單一治療，其為至少兩倍劑量之每種藥劑。使用階乘設計可作為詳細統計分析之用，包括表面回歸（response-surface)分析。例如，施於SHR 中之固定劑量的纈沙坦及氨氯地平之組合。0.L.

Yaof M. Thoma and M. de Gasparo. Chronic effects of valsartan with amlodipine on blood pressure and cardiac mass in spontaneously hypertensive rats (SHR). J Hypertension 18 (Suppl.4): S80，2000) o 除了心血管參數外，所有老鼠亦需記錄每星期身體重量之測定。治療係在飲用水中給藥，並經由如上述之每日口灌食法或以滲透式迷你幫浦。如以飲用水給藥，每星期應測量五次水消耗量。個別老鼠之纈沙坦、氨氯地平和HCTZ 劑量之後將以每隻老鼠之水消耗量、藥物物質在飲用水中之濃度以及個別體重為基準來計算。所有在飲用水中之藥物溶液每三至四天會重新配製。纈沙坦在飲用水中之典型劑量範圍從1至1 〇〇 mg/kg/day，氨氯地平之劑量範圍從1至 7 5 mg/kg/day，且 HCTZ之劑量範圍從 1 至 75 mg/kg/day。在大部分情況中，當以單一治療方式給藥時每曰劑量將不會 85285 -30- 200306799 超過100 mg/kg/day。在組合治療中，使用每種藥劑之較低劑量，且同時給予範圍1至30 mg/kg/day之纈沙坦，以及給予劑量少於50 mg/kg/day之氨氯地平和HCTZ。然而，在各情況中其中反應器速率隨組合治療增加，其劑量與用於單一治療之劑量相同。當由口灌食法給藥時，纈沙坦之劑量範園從1至50 mg/kg/day且氨氯地平和HCTZ劑置分別都不超過75 mg/kg/day 〇在慢性研究完成時，需麻醉SHR或DOCA-鹽老鼠，獲得之血液樣本可作為生化學分析和心臟之快速移除。分離和移除動脈附屬物後，左心室和左加右心室（全部）需加以秤重並記錄。左心室和總心室質量之後將經正常化得到體重並加以記錄。在治療後應評估血管之功能和結構以評估組合作用之有益功效。根據Intengan HD，Thibault G，Li JS，Schiffrin EL， Circulation 1999，100(22):2267-2275 所述之方法研究 SHR。同樣地，用以評估DOC A-鹽老鼠之血管功能的方法學係描述在 Intengan HD，Park JB，Schiffrin, EL, Hypertension, 1999，34(4 Part 2):907-913中。利用組合配方治療之後的血管順應性和擴張度之評估可根據CeilerDL，Nelissen-Vrancken HJ, De Mey JG, Smits JF, J Cardiovasc Pharmacol 1998，3 1(4):630-7所描述之方法進行。在鹽負荷中風伏臥 (salt-loaded stroke-prone)因高血壓造成心、腎和腦傷害之病情好轉可在接受組合配方治療後根據Nagura J，Yamamoto 85285 -31- 200306799 M, Hui C, Yasuda S, Hachisu M, Konno F, Clin Exp Pharmacol Physiol 1996，23(3):229-35 描述之方法加以評估。組合治療在SHR中引發姿態性或直立性低血壓之傾向可根據Nabata H，Aono J，Ishizuka N，Sakai K，Arch Int Pharmacodyn Ther 1985, 277(1):104-18 中描述之方法加以評估。因組合療法產生週邊水腫之趨勢可利用Lacolley P，

Poitevm P，Koen R，Levy BI，J Hypertens 1998，16(3):349-55 中描述之方法加以評估。治療上有效量之本發明組合之各組份可同時或連續及以任何順序給藥。亦可使用其相當的活性成份或其醫藥上可接受之鹽類’以水合物的形式或包括作為結晶之其他溶劑。根據本發明之醫藥組合物可以吾人已知之方法製備，及適合以腸道給藥，例如口服，和直腸或非經腸投予哺乳動物（溫體動物）（包括人類），其包含單獨或與一或多種藥學上可接受之載體相結合之治療上有效量之醫藥活性化合物，特別是適合作為腸道或非經腸應用。典型的口服調配物包括錠劑、膠囊、糖漿、丹劑及懸浮液。典型可注射調配物包括溶液及懸浮液。本發亦關於將個別的醫藥組合物組合於_套組中。該套組係組合三項個別單位：一苯那普利醫藥組合物、一氨氯地平醫藥組合物 '及— HCTZ醫藥組合物。當個別組份須以不同y型m (例i ’注射用苯那普利調配物及口服氨氯地平和HCTZ調配物）4认τ门七丨日、於不同劑量間隔投藥時，該套組形式為特別有利。 85285 ' 32 - 200306799 在一較佳之具體實施例，該（商業）產品為一包含可作為活性成分之根據本發明（以成分⑴至（iii)之二或三分離單位之形式）組合而成之商業包裝，同時附有在本文提及之疾病的發展延遲或治療中其同時、分開或連續使用，或其任何組合之使用說明。一較佳之商業包裝係該ACE抑制劑⑴和該利尿劑（iii)以CIBADREX⑧之形式存在，或該Ace抑制劑 ⑴及CCB(ii)和利尿劑（iii)以LOTREL⑧的形式存在，或該 ACE抑制劑⑴及cCB(ii)和利尿劑（出）以l〇TREL®和 CIBADREX®之形式存在。這些醫藥製備物係為腸道給藥，例如口服，和直腸或非經腸投藥予恆溫動物，其為包含單獨或同時帶有習用醫學辅助物質之醫藥活性化合物之製備物。例如，該醫藥製備物係由自約0· 1 %至90%，較佳地係由來自大約i %至8〇%，活性化合物組成。例如，作為腸道給藥或非經腸給藥之醫藥製備物係為例如單位劑形，如膜衣錠劑、錠劑、膠囊戈栓劑及玻管。此些藥劑係以吾人所知之方法製備，例如利用習知之混合法、造粒法、膜衣法、溶解化法和冷凍乾燥法。因此，作為口服用途之醫藥製備物可利用活性化八物和固體賦形劑之組合而得，若需要，可將此得到之混人物加以粒化’且如需要或必要，可加入適合之輔助物質加此混合物或粒化成錠劑或塗覆錠劑核。例如給藥形式、。根據本發明醫有效劑量，特$ 該活性化合物之劑量視多種因素而定， homeothermic種族、年齡和/或個別情況藥組合的活性成分之較佳劑量係為治療上 85285 -33- 200306799 該等市售可得之產品。苯那普利係以以適合之劑形單位之形式供應，例如，膠囊或錠劑，並包含可應用在病人之治療上有效量之苯那普 =，例如從5到大約60 mg。此活性成分之供應—天可發二最多二次，例如從一天5 mg的苯那普利開始經由每天$ mg增加至每天20 „^高至每天4〇或6〇 mg。較佳係每天分別供應每個心臟衰竭病人-天一次或兩次之4〇叫或2〇叫劑量之苯那普利。例如，在上午、中午或是在晚上可服用相當劑量，在心臟衰竭中較佳之給藥方式為一天一次（q.句或一天兩次，（b.i.d)。在氨氯地平之例中，較佳劑量單位形式如錠劑或膠囊，包含-天之口服給藥如從約i mg至約2〇 %，較佳為2.5至 10 mg 〇包在HCTZ之例中，較佳劑量單位形式係如錠劑或膠含一天一次口服給藥，例如本文之前所述之量。夕以上之劑量包含治療上有效量之本發明活性成份。治整個說明書中及申請專利範圍中所使用之術語洛療」，包含熟習此項技藏去邮4 、# 士口 4㈣r m 斤有不同治療形式或模式特別疋已括預防性、治病性及減緩性的治療。 85285 -34-

Claims

200306799 拾、申請專利範圍·· 1.—種治療自下列組成之群中選出之病症或疾病之方法：高血壓、心臟衰竭例如（急性和慢性）鬱血性心臟衰竭、左心室功能異常和心肌肥大症、糖尿病性心肌症、心室上和心室心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、決定性血管重建、心肌梗塞及其續發症、動脈硬化、咽峽炎 (不論不穩定或穩定）、腎機能不全(糖尿病和非糖尿病）、心臟衰竭、心絞痛、糖尿病、續發性腎上腺留鹽激素過多症、特發性和敘發性肺性高血壓、腎衰竭情況，例如糖尿病性腎病、腎絲球腎炎、硬皮症、腎絲球硬化症、主要腎臟疾病之蛋白尿，以及腎血管高血壓、糖尿病性視網膜症，其他血管異常之管理，例如偏項 :、末梢血管疾病、雷諾氏症、管腔肥大症、認知功能障礙（例如阿茲海默氏症）、音 )青先眼和中風，包含投予有此需要之哺乳動物一治療上有令 ⑴⑽抑·，有效1<組合，該組合包含 (Π)鈣通道阻斷劑（CCB),及 (iii)利尿劑。 2，一種醫藥組合物，包括 ⑴(ACE)抑制劑或其藥學上可接受之骑噴 ⑼㈣道阻斷劑（CCB)或其藥學上可接^之， (111)利尿劑或其藥學上肌木及，、于工j接党又鹽類。 3_ —種部件套組，包\括 (i)(ACE)抑制劑或其子上了接爻艾鹽類之醫藥组合 85285 200306799 物， (ii)鈣通道阻斷劑（CCB)或其藥藥組合物，及 u子上了接^鹽類之醫㈣利尿劑或其藥學上可接受之鹽類之醫藥組合物，其係以二或三項組份⑴至（出)之個別單位形式存在。 4.根據申請專利範圍第1項夕女 # 4南士、士土、罔芣1負 < 万法、根據申請專利範圍第2 項 < 組合物或根據申請專利範圍第3項之部件套組，其中該ACE抑制劑⑴係由下列各物組成之群中選出：阿拉句利（alacepril)、苯那普利（benazepril卜苯那普利拉 (benazepriiat)、卡托普利（capt〇prU)、西羅納普利 (waprii)、西拉普利（α_ρΗ1)、地拉普利 (deUpril)、依那普利（enalapril)、依那普利拉 (enalaprilat)、福辛普利（f〇sin〇pril)、咪噠普利 (imidapdl)、賴諾普利（Hsin〇pril)、莫西普利 (moexipril)、莫維托普利（m〇veit〇prii)、培嗓普利 (permdopril)、喹那普利（quinaprii)、喳那普利拉 (quinapriUt)、雷米普利（ramipril)、雷米普利拉 (ramiprilat)、螺普利（spirapril)、替莫普利 (temocapril)、群多普利（trand〇iapru)、佐芬普利 (zofenopnl) ’或在各例中其醫藥上可接受之鹽類，該 CCB(ii)係由下列組成之群中選出··氨氯地爭 (amlodipine) 非洛地平（felodipine)、伊拉地十 (isradipine)、拉西地平（lacidipine)、尼卡地十 (nicardipine)、硝苯地平（nife(jipine)、尼瓜地十 85285 200306799 (niguldipine)、尼路地平（niludipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)、尼群地平 (nitrendipine)、尼瓦地平(nivaldipine)、羅希丁 (ryosidine)安尼帕米（anipamil)、地爾硫（diltiazem)、芬地林（fendiline)、氟桂嗪（flunarizine)、加洛帕米 (gallopamil)、米貝地爾（mibefradil)、普尼拉明 (prenylamine)、戳帕米（tiapamil)和維拉帕米 (verapamil)，或其醫藥上可接受之鹽類，該利尿劑（iii) 係由下列各物組成之群中選出：布美他尼 (bumetanide)、利尿酸（ethacrynic acid)、速尿 (furosemide)、托拉塞米（torsemide)、阿米洛利 (amiloride)、安體舒通（spironolactone)、伊樂瑞酮 (eplerenone)、氨苯喋啶（triamterene)、氯塞酮 (chlorothalidone)、氯嘍嗪（chlorothiazide)、雙氫克尿塞（hydrochlorothiazide) 、氫象口塞唤 (hydroflumethiazide) 、甲基氯違唤 (methylchlorothiazide)、美托拉宗（metolazone)、及二氯石黃醯胺（dichlorphenamide) 〇 5·根據申請專利範圍第1項之方法、根據申請專利範圍第2 項之組合物或根據申請專利範圍第3項之部件套組，其中該ACE抑制劑⑴為苯那普利（benazepril)或苯那普利拉 (benazeprilat)，該 CCB(ii)為氨氯地平（amlodipine)，該利尿劑（iii)為雙氫克尿塞（hydrochlorothiazide)。 6 ·根據申請專利範圍第1項之方法、根據申請專利範圍第2 85285 200306799 項之組合物或根據申請專利範圍第3項之部件套組，其中該ACE抑制劑⑴及CCB(ii)係以LOTREL®之形式^ 在。 7·根據申請專利範圍第丨項之方法、根據申請專利範圍第2 項之組合物或根據申請專利範圍第3項之部件套組，其中該ACE抑制劑及利尿劑（iii)係以CIBADREX®之形式存在。 8·根據申請專利範圍第丨項之方法、根據申請專利範圍第2 項之組合物或根據申請專利範圍第3項之部件套組，其中該ACE抑制劑⑴、該CCB(ii)、該利尿劑（出）係以 LOTREL®及CIBADREX®之形式存在。 9 ·根據申請專利範圍第1項之方法、根據申請專利範圍第2 項之組合物或根據申請專利範圍第3項之部件套組，其中該組合包括. (i) 苯那普利之量介於〇·5至80 mg之間 (ii) 氣鼠地平之量介於1至60 mg之間，及 (iii) 雙氫克尿塞之量介於5和50 mg之間 1〇·根據申請專利範圍第2至9項中任一項之組合物或部件套組之用途’作為治療狀況或疾病之藥劑製造，該病症或疾病選自下列組成之群：高血壓、心臟衰竭例如（急性和慢性）#血性心臟衰竭、左心室功能異常和心肌肥大症、糖尿病性心肌症、心室上和心室心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、決定性血管重建、心肌梗塞及其續發症、動脈硬化、咽峽炎（不論不穩定或穩定）、腎機能 85285 -4- 200306799 不全（糖尿病和非糖尿病）、心臟衰竭、心絞痛、糖尿病、續發性腎上腺留鹽激素過多症、特發性和敘發性肺性高血壓、腎衰竭情況，例如糖尿病性腎病、腎絲球腎炎、硬皮症、腎絲球硬化症、主要腎臟疾病之蛋白尿，以及腎血管高血壓、糖尿病性視網膜症，其他血管異常之管理，例如偏頭痛、末梢血管疾病、雷諾氏症、管腔肥大症、認知功能障礙（例如阿茲海默氏症）、青光眼和中風。 11·根據申請專利範圍第2至9項中任一項之組合物或部件套組之用途，作為治療選自下列組成之病症或疾病：高血壓、心臟衰竭例如（急性和慢性）鬱血性心臟衰竭、左心至功能異常和心肌肥大症、糖尿病性心肌症、心室上和心室心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、決定性血管重建、心肌梗塞及其續發症、動脈硬化、咽峽炎（不論 :穩定或穩定）、腎機能不全（糖尿病和非糖尿病）、心二衰竭心版痛、糖尿病、續發性腎上腺留鹽激素過多症、特發性和續發性肺性高血壓、腎衰竭情況，例如糖尿病性腎病、腎絲球腎炎、硬皮症、腎絲球硬化症、主要腎臟疾病之蛋白尿，Q腎血管高血壓、糖尿病性視網膜症，其他血管異常之管理，例如偏頭痛、末梢血管疾病w氏症、f腔肥大症、認知功能障礙（例如阿茲海默氏症）、青光眼和中風。 12. —種商業包裝包括 (i)(ACE)抑制劑或其藥學上可接受之鹽類， 85285 200306799 (ii) 鈣通道阻斷劑（CCB)或其藥學上可接受之鹽類，及 (iii) 利尿劑或其藥學上可接受之鹽類其係為二至三項之組份⑴至（iii)個別單位之形式，以及同時、分開或連續使用該等藥劑之使用方法，以減緩或治療選自下列組成之病症或疾病··高血壓、心臟衰竭例如（急性和慢性）鬱血性心臟衰竭、左心室功能異常和心肌肥大症、糖尿病性心肌症、心室上和心室心律不整、心房纖維顫動、心房撲動、決定性血管重建、心肌梗塞及其續發症、動脈硬化、咽峽炎（不論不穩定或穩定）、腎機能不全（糖尿病和非糖尿病）、心臟衰竭、心絞痛、糖尿病、續發性腎上腺留鹽激素過多症、特發性和續發性肺性高血壓、腎衰竭情況，例如糖尿病性腎病、腎絲球腎炎、硬皮症、腎絲球硬化症、主要腎臟疾病之蛋白尿，以及腎血管高血壓、糖尿病性視網膜症，其他血管異常之管理，例如偏頭痛、末梢血管疾病、雷諾氏症、管腔肥大症、認知功能障礙（例如阿茲海默氏症）、青光眼和中風。 13·根據申請專利範圍第12項之商業包裝，其中該ACE抑制劑（1)為苯那普利（benazepril)或苯那普利拉 (benazeprilat)，該 CCB(ii)為氨氯地平（aml〇dipine)及該利尿劑（ill)為雙氫克尿塞（hydrochlorothiazide)。 14·根據申請專利範圍第13項之商業包裝，其中該ACE抑制劑⑴及利尿劑（出）係以CIBADREX⑧之形式存在，或其中該ACE抑制劑⑴及CCB(ii)係以L〇TREL⑧之形式存 85285 200306799 在，或其中該ACE抑制劑（i)、CCB(ii)及利尿劑（iii)係以 LOTREL®及CIBADREX®之形式存在。 85285 200306799 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 85285