TR2023016006A1

TR2023016006A1 - AEROSOL COMPOSITIONS CONTAINING A MUSCARINIC ANTAGONIST ACTIVE SUBSTANCE SUITABLE FOR USE BY INHALATION

Info

Publication number: TR2023016006A1
Application number: TR2023/016006
Authority: TR
Inventors: B Lg C Mahmut
Original assignee: Neutec İnhaler İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2023-11-29
Publication date: 2025-02-21

Abstract

Mevcut buluş, etken madde olarak glikopironyum ya da farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir türevini içeren farmasötik bir bileşim ve bu farmasötik bileşimin solunum yolu hastalıklarının semptomatik ve/veya profilaktik tedavisinde kullanımı ile alakalıdır.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing glycopyrronium or any pharmaceutically acceptable derivative thereof as an active ingredient and the use of this pharmaceutical composition in the symptomatic and/or prophylactic treatment of respiratory diseases.

Description

TARIFNAME INHALASYON YOLUYLA KULLANIMA UYGUN BIR MUSKARINIK ANTAGONIST ETKEN MADDE IÇEREN AEROSOL BILESIMLER Mevcut bulus, etken madde olarak glikopironyum ya da farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir türevini içeren farmasötik bir bilesim ve bu farmasötik bilesimin solunum yolu hastaliklarinin semptomatik ve/veya profilaktik tedavisinde kullanimi ile alakalidir. Özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaliklari basta olmak üzere solunum yollari hastaliklari, çok uzun yillardan beri insanlarin artan bir siklikla karsilastiklari saglik problemleri arasinda yer almaktadir. Birey sagligi ve dolayisiyla toplum sagligi açisindan önemli olan bu hastaliklarin tedavi edilmesi ve önlenmesi amaciyla uzun süredir yapilmakta olan ve hala devam eden çok sayidaki çalismalariyla bu hastaliklarin semptomlari tespit edilerek bunlarin hafifletilmesi ya da giderilmesi için çesitli çözümler getirilmeye çalisilmistir. Bronkokonstriksiyon, hava yollarinin inflamasyonu ve mukus salgisinin artmasi gibi semptomlar özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligini da kapsayan solunum yollari rahatsizliklarinin semptomlari arasinda yer almakta olup hiriltili solunum, gögüste sikisma, öksürük ve kisa nefes alip verme gibi sonuçlar dogurur. Solunum yollari hastaliklari içinde en yaygin olarak karsilasilan rahatsizliklardan biri astimdir. Allerj enler, hava kirliligi, solunum yolu enfeksiyonlari, egzersiz, hiperventilasyon, duygusal stres, hava degisikligi, gastroozefageal reflü, hormonal degisiklikler, bazi besinler, katki maddeleri ve ilaçlar astim atagini tetikleyebilmektedir. Astimin sebepleri genis kapsamli olarak arastirilmakta olup hala kesin bir sonuca ulasilamamistir. Astim, Kronik Obstrüktif Akciger Hastaligi (KOAH) ve diger solunum yolu hastaliklarinda, bronkokonstriksiyonu ortadan kaldirici etkisi nedeniyle hastalarin muskarinik antagonistleri ile tedavi edilmesi yaygindir. Muskarinik antagonistler, bronslar üzerindeki kaslari içeren genis hava yollarini etkilerler. [32- adrenerj ik agonistler gibi bu ilaçlar da, kisa ve uzun etkili olmak üzere ikiye ayrilirlar. Kisa süreli muskarinik antagonistler genellikle semptomlari azaltmak, uzun süreli muskarinik antagonistler ise nefes alma problemlerini engellemek amaciyla kullanilir. Ipratropium bromid ve oksitropium bromid kisa etkili muskarinik antagonistler arasinda sayilabilir. Glikopironyum, aklidinyum, tiotropium ve umeklidinyum ise uzun etkili muskarinik antagonistler arasinda sayilabilirler. Mevcut bulus kapsaminda olan glikopironyum inhalasyon yoluyla uygulanan bir muskarinik antagonisttir. Kimyasal adi "3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-l,l-dimethyl pyrrolidin -l-ium" olup, ilk defa USZ956062 numarali patent ile açiklanmistir. Özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) basta olmak üzere solunum yollari hastaliklarinin tedavi edilmesinde inhalasyon tedaVisi yaygin olarak tercih edilen bir tedaVi yöntemidir. Bunun nedeni, ilacin dogrudan ve hizli bir sekilde etki bölgesine ulasmasi ve buna bagli olarak oral ve parenteral kullanima göre daha düsük dozlarin istenen etkiyi göstermesi ve düsük dozda kullanilan ilacin oral ve parenteral yolla alinan ilaca kiyasla daha düsük oranda yan etki sergilemesidir. Inhalasyon yolu ile uygulanan ilaçlar, direk etki edecegi hedef bölgeye ulastiklarindan kan yolu ile dolasima girmezler ve böylece ilacin etkinligini degistiren düsük çözünürlük, düsük geçirgenlik, ilaç iritasyonu, istenmeyen metabolitlerin olusumu ve yemeklere bagli biyoyararlanim azalmasi gibi gastrointestinal sorunlar minimum düzeyde hissedilir. Bu nedenle, ilacin inhalasyon yoluyla iletilmesinde kullanilmak amaciyla çesitli inhalasyon cihazlari tasarlanmistir. Inhalasyon cihazlari, bir ya da daha fazla etken madde içeren farmasötik bilesimlerinde bulunan maddelere göre tasarlanmaktadir. Bir ya da daha fazla etken madde içeren bu farmasötik bilesimleri siVi formda ya da kuru toz formda olabildikleri gibi itici gaz içerip içermediklerine göre de gruplandirilabilirler. Kullanilan farmasötik bilesimi ve/Veya cihaz tasarimi ve/Veya kullanim rahatligina göre siVi formda ilaçlarin iletilmesinde kullanilan inhalasyon cihazlari ya da kuru toz formda ilacin iletilmesinde kullanilan inhalasyon cihazlari tercih edilmektedir. Sözü edilen ölçülü doz inhalasyon cihazlari içerisinde yer alan farmasötik bilesimlerde, etken madde ya da etken madde kombinasyonlarina ilave olarak bir itici gaz kullanilir. Buradaki itici gaz olarak çogunlukla floroklorohidrokarbon gazlaridir. Ancak bu tür itici gazlarin ozon tabakasina zarar verdiginin anlasilmasindan sonra buna dair yeni altematiflerin üretimine yönelik çalismalar artmistir. Bu ihtiyaç dogrultusunda yapilan çalismalar, farmakolojik olarak etkili çözeltilerin yüksek basinç altinda solunabilen parçaciklarin püsküitülmesi ile akcigere iletilmesi tarafinda yogunlasmaktadir. Bu sekilde hazirlanan yeni farmasötik bilesimlerde itici gaz kullanimina gerek kalmamaktadir. Ancak bu sekilde hazirlanan farmasötik bilesimlerde, etken maddelerin yeterli çözünürlügünün saglanmasi kritik bir parametredir. Diger yandan, siVi formda bulunan ve direk olarak akcigere iletilen bu farmasötik bilesimlerin yüksek düzeyde stabil kalmasi hedeflenmektedir. Bulus sahipleri, itici gaZ içermeyen yeni inhalasyon ürünleri alaninda yaptiklari gelistirme çalismalari sonucunda, yüksek derecede stabil ve tedaVi edici etkinligi yüksek yeni farmasötik bilesimler gelistirmeyi basarmistir. Bulusa göre olan, glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir türeVini içeren farmasötik bilesimler tercihen itici gaZ içermeyen siVi formdadir. Bulus bir açidan glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir bit türeVini içeren, solüsyon formunda ve itici gaZ içermeyen farmasötik aerosol bilesimleri açiklamaktadir. Bulus bir diger açidan glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir türeVini içeren, süspansiyon formunda ve itici gaZ içermeyen farmasötik aerosol bilesimleri açiklamaktadir. Metinde kullanilan "glikopironyum" ifadesi glikopironyumun farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlarini, hidratlarini, enantiomerlerini, rasematlarini, organik tuzlarini, inorganik tuzlarini ve serbest baZ formunu, tüm esterlerini, polimorflarini, kristal formlarini ve amorf formlarini ve/Veya bunlarin kombinasyonunu kapsamaktadir. Metin boyunca sözü edilen "aerosol" ifadesi ile kastedilen, tedaVi edici miktarlarda etken madde veya etken madde kombinasyonlari ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri beraber içeren inhalasyon yolu ile kullanima uygun farmasötik bilesimler olup, söz konusu farmasötik aerosol bilesimleri itici gaZ içermemektedir. Bulusa göre olan farmasötik aerosol bilesimleri solüsyon veya süspansiyon formunda olabilir. Bulusa inhalasyon yolu ile uygulanabilen söz konusu farmasötik aerosol bilesimlerinin yüksek kalite standartlarini saglamasi gerekir. Tedavi edici etkinin ortaya çikabilmesi etken maddelerin akcigerde homojen bir sekilde dagilimina baglidir. Tedavi edici etken madde, bulusa göre olan sivi farmasötik bilesimler ile birlikte etken maddelerin çok küçük bir miktari ile bile yüksek derecede tedavi edici etki elde edilebilmektedir. Bulusa göre olan, glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir türevini içeren ilaç bilesiminin hastaya uygulanmasinda kullanilan inhalasyon cihazi Respimat® ticari ismi ile bilinen cihaz olup, WO97/ 12687 numarali patentin 6 numarali seklinde açiklanmistir. Bulusa göre olan inhalasyon cihazinin bir avantaji, tedavi edici etkinin elde edilmesi için gereken etken madde miktarinin birkaç saniye içerisinde inhale edilebilmesini saglayacak bir teknoloji ile üretilmis olmasidir. Diger bir ifade ile tedavi edici doz hasta tarafindan birkaç saniye içerisinde alinabilmekte ve bu nedenle hizli bir tedavi edici etki elde edilebilmektedir. Söz konusu cihaz solunabilir aerosollerin olusmasi için farmasötik bilesimin belirli bir hacmini yüksek basinç araciligi ile küçük nozüller içinden püskürtür. Bu tür bir cihazda farmasötik çözelti 500 bar, a kadar yüksek basinç araciligiyla, solunabilir bir aerosole dönüstürülmekte ve püskürtülmektedir. Bulus kapsaminda tercih edilen inhalasyon cihazi, 100 uladen az, tercihen 50 uladen az, daha da tercihen 20 ;ilden az miktarda çözeltinin bir aerosol olusturmak için püskürtüldügü bir inhalasyon cihazidir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde 20 um,dan az, tercihen 10 um,dan az ortalama partikül boyutuna sahip bir aerosol olusturmak üzere püskürtüldügü inhaler cihazidir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde püskürtülen aerosole ait partikül boyutu tercihen 1 ile 10 um arasindadir. Bulus konusu farmasötik aerosol bilesimlerinin inhalasyon yoluyla iletilmesi amaciyla kullanilan yöntemlerde, hastaya iletilmek istenen farmasötik bilesimler, etken maddeler disinda gerekli miktarlarda farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde ve/veya ek maddeler içerebilir. Diger bir deyisle, bulusa göre olan ve etken madde olarak glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir türevini içeren inhale edilebilir bir farmasötik bilesimler istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içerebilir. Mevcut bulusa göre olan, inhale edilebilir itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimlerde yer alabilecek yardimci maddeler kompleks yapici ajanlar kosolventler, stabilizerler, sürfaktanlar, antioksidanlar, koruyucular, lubrikantlar, çözünürlük arttirici ajanlar, pH ayarlayici ajanlar, çözücüler veya bunlarin kombinasyonlari olabilir. Mevcut bulus bir açidan, etken madde olarak glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir türevini içeren inhale edilebilir, itici gaz içermeyen sivi bir farmasötik bilesimi açiklamakta olup, söz konusu bilesim daha özel olarak, a) Etken madde olarak glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir türevini, b) Etken maddeleri çözmek için farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü veya su- çözücü karisimi, c) Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir diger yardimci madde içermektedir. Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir farmasötik aerosol bilesimlerinde istege bagli olarak çözücü kullanilabilir. Bulusa göre olan bilesimlerde çözücü olarak su, alkol ya da su-alkol karisimlari kullanilabilmektedir. Bulusa göre olan bilesimlerde çözücü olarak %100 su veya %100 alkol kullanilabilecegi gibi, istege bagli olarak su- alkol karisimlari da kullanilabilir. Su-alkol karisimlarinin kullanildigi durumlarda karisimdaki hacimce alkol orani % l-% 99 arasindadir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde yer alan alkol etanol, propil alkol ve/veya metanol,ü içeren gruptan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde özellikle tercih edilen alkol etanoldür. Bulusa göre olan ve itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimler, istege bagli olarak tween- 80, poloksamer, polioksietillenmis hint yagi, polietilen glikol ve türevleri, polivinilpirolidon, siklodekstrin, beta siklodekstrin ve/veya sülfobutileter beta-siklodekstrin,i içeren gruptan seçilen bir ya da daha fazla çözünürlük arttirici ajan içerebilir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde istege bagli olarak tercih edilen yardimci madde, farmasötik bilesimin pH degerini ayarlamak için kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir asitlerdir. Mevcut bulusa göre olan, inhale edilebilir itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimlerinin pH degeri 2 ila 7, tercihen 2 ila 5 arasinda olmaktadir. Farmasötik bilesimlerin pH degerlerinin bu araliklarda olmasini saglamak amaciyla organik ya da inorganik asitler tercihen hidroklorik asit, sitrik asit, askorbik asit formik asit, fumarik asit, malik asit, tartarik asit, sülfirik asit ya da bunlardan bir ya da birkaçinin karisimi kullanilabilmektedir. Tercih edilen kosolventler, hidroksil gruplari, alkolleri, özellikle izopropil alkol ve glikolleri içeren diger polar gruplardir. Bahsedilen diger yardimci maddeler de etken madde özelligi olmayan örnegin tokoferoller, vitaminler, provitaminler surfaktanlar gibi maddelerdir. Patojenlerin neden oldugu kirlenmeleri önlemek amaciyla kullanilan koruyucular da teknigin bilinen durumunda da yer alan setil pridinyumklorür, benzalkonyum klorür, benzoik asit ya da benzoatlardan seçilebilir. Mevcut bulusa göre olan, inhale edilebilir itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimlerinde sürfaktan madde; bitkisel yaglar ve organik asitler grubundan, özellikle stearik asit, sorbik asit, oleik asit, sakkarin, askorbik asit, siklamik asit, aspaitam arasindan seçilebilir. Bununla birlikte, mevcut bulusa uygun itici gaz içermeyen, inhale edilebilir farmasötik aerosol bilesimleri bahsedilen maddelere ek olarak edetik asit (EDTA) ya da tuzlari, yardimci maddeler, sodyum edetat, stabilizer ya da kompleks yapici ajanlar içerebilmektedirler. Bahsedilen inhale edilebilir farmasötik aerosol bilesimlerinin içerdigi edetik asit veya tuzu, 0 mg/ 100 ml ila 120 mg/ l 00 ml arasindadir. Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir farmasötik aerosol bilesimlerinde kullanilan glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevi miktari, birim dozaj formu Diger bir deyisle, bulusa göre olan, inhale edilebilir itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimleri birim dozaj formu basina agirlikça % 0,0005 - % 90 arasinda glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilebilir bir türevini içerir. Diger bir deyisle, bulusa göre olan, inhale edilebilir itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimleri birim dozaj formu basina agirlikça % 0,0005 - % 85 arasinda glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilebilir bir türevini içerir. Diger bir deyisle, bulusa göre olan, inhale edilebilir itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimleri birim dozaj formu basina agirlikça % 0,0005 - % 80 arasinda glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilebilir bir türevini içerir. Metin boyunca bahsedilen birim dozaj formu, cihaz tarafindan püskürtülen bir puftur. Dolayisi ile metin boyunca verilen etken madde miktarlari l pufta yer alan etken madde miktarlaridir. Metin boyunca kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilen türevleri ifadesi; etken maddelerin farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlarini, hidratlarini, organik tuzlarini, inorganik tuzlarini, esterlerini, serbest bazini, polimorflarini, enantiyomerlerini ya da diasteroizomerlerini, rasematlarini, kristal formlarini ve amorf formlarini ve/veya bunlarin kombinasyonunu kapsamaktadir. Mevcut bulusa uygun itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinin içerdigi etken madde glikopironyum ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilen türevleridir. a) Etken madde olarak glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir türevini, b) Etken maddeleri çözmek için farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü veya su- çözücü karisimi ve c) Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir diger yardimci madde içeren inhale edilebilir, itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimleri açiklamaktadir. a) Etken madde olarak birim dozaj formu basina agirlikça % 0,0005- % 90 arasinda glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilebilir bir türevini, b) Etken maddeleri çözmek için farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü veya su- çözücü karisimi ve c) Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir diger yardimci madde içeren inhale edilebilir, itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimleri açiklamaktadir. a) Etken madde olarak birim dozaj formu basina agirlikça % 0,0005- % 85 arasinda glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilebilir bir türeVini, b) Etken maddeleri çözmek için farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü veya su- çözücü karisimi ve c) Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir diger yardimci madde içeren inhale edilebilir, itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimleri açiklamaktadir. a) Etken madde olarak birim dozaj formu basina agirlikça % 0,0005- % 80 arasinda glikopironyum veya farmasötik olarak kabul edilebilebilir bir türeVini, b) Etken maddeleri çözmek için farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü veya su- çözücü karisimi ve c) Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir diger yardimci madde içeren inhale edilebilir, itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimleri açiklamaktadir. Bulusa göre olan, inhale edilebilir itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimleri istege bagli olarak en az bir diger etken maddeyi içerebilir. Bulus konusu farmasötik bilesimlerde kullanilabilecek etken maddeler, uzun etkili [32- adrenerjik agonistler (LABA), antikolinerjik, kortikosteroidler, antiallerjenikler, antihistaminikler seçilebilir. Bulus konusu olan farmasötik bilesimlerinde yer alabilecek uzun etkili ß2-adrenerj ik agonistler (LABA) grubu etken maddeler, formoterol, Vilanterol, olodaterol, indacaterol, bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, fenoterol, heksoprenalin, prokaterol, ibuterol, pirbuterol, tulobuterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiomerleri, diastereomerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Bulus konusu olan farmasötik bilesimlerde yer alabilecek antikolinerjik etken maddeler ipratropyum, tiotropium, aklidinyum, oksitropyum, trospiyum, glikopironyum, revefenacin, umeklidinyum veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiyomerleri, diastereomerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Burada sözü edilen bulus konusu olan farmasötik bilesimlerde yer alabilecek koitikosteroid grubu etken maddeler budesonid, beklometazon, deksametazon, betametazon, hidrokoitizon, prednizolon, siklesonid, flutikazon, mometazon veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiyomerleri, diastereomerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Burada sözü edilen bulus konusu olan farmasötik bilesimlerde yer alabilecek antiallerjenik grubu etken maddeler sodyum kromoglikat, nedokromil, epinastin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiyomerleri, diasteromerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Bulusta bahsedilen inhale edilebilir farmasötik aerosol bilesimi, basta astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) ve alerjik rinit olmak üzere çok sayida solunum yollari hastaliklarinda kullanilabilir. Buna göre solunum yollari hastaliklari sinirlandirilmamakla birlikte; her asamadaki astim hastaligi, akut akciger hasari (ALI), akut solunum istirap sendromu (ARDS), havayollari hiperaktivitesinin siddetlenmesi, bronsiektaZ, amfizem ve kronik bronsiti içeren kronik obstrüktif akciger, solunum yolu ya da akciger hastaligi (COPD, COAD, ya da COLD), pnömokoniosiZ, aluminosiZ, antrakosiZ, asbetosiZ, kalikosiZ, ptilosiZ, siderosiZ, silikosiZ, tabakosiZ ve bissnosiZin tedavisinde kullanilmaktadir. Bu tedavi profilaktik ya da semptomatik olabilir. Bununda birlikte bulus konusu inhale edilebilir farmasötik aerosol bilesimi özellikle alerjik astim ve KOAH semptomatik tedavisinde kullanilir. Mevcut bulusa uygun inhale edilebilir itici gaz içermeyen farmasötik aerosol bilesimi asagidaki örnekle açiklanmakla birlikte, bulus bu örnekle sinirlandirilmamaktadir. ÖRNEK: Glikopironyum Bromür Içeren Aerosol Bilesimi 1 pufta ( yer alan miktar Glikopironyum Bromür 63 ug Benzalkonyum Klorür 1.15 ug Disodyum Edetat 1.15 ug Saf Su k.m.* *Kafi miktarda Yukarida verilen farmasötik bilesimde yer alan glikopironyum bromür, benzalkonyum klorür, Disodyum Edetat (EDTA), su:alkol karisimi ile çözülür. Elde edilen çözelti uygun kosullarda kartus içerisine doldurulur. TR TR TR TR TR TR TR The present invention relates to a pharmaceutical composition containing glycopyrronium or any pharmaceutically acceptable derivative thereof as an active ingredient and to the use of this pharmaceutical composition in the symptomatic and/or prophylactic treatment of respiratory diseases. Respiratory diseases, especially asthma and chronic obstructive pulmonary diseases, have been among the health problems that people have been facing with increasing frequency for many years. Numerous ongoing studies, conducted for a long time to treat and prevent these diseases, which are crucial for individual and therefore public health, have identified their symptoms and proposed various solutions to alleviate or eliminate them. Symptoms such as bronchoconstriction, airway inflammation, and increased mucus secretion are among the symptoms of respiratory disorders, particularly asthma and chronic obstructive pulmonary disease, resulting in wheezing, chest tightness, coughing, and shortness of breath. Asthma is one of the most common respiratory diseases. Allergens, air pollution, respiratory infections, exercise, hyperventilation, emotional stress, weather changes, gastroesophageal reflux, hormonal changes, some foods, additives, and medications can trigger asthma attacks. The causes of asthma are extensively studied, but a definitive conclusion remains. In asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and other respiratory diseases, muscarinic antagonists are commonly used to treat patients because of their bronchoconstriction-reducing effect. Muscarinic antagonists affect the large airways, including the bronchial muscles. [32] Like adrenergic agonists, these drugs are divided into two categories: short-acting and long-acting. Short-acting muscarinic antagonists are generally used to reduce symptoms, while long-acting muscarinic antagonists are used to prevent breathing problems. Ipratropium bromide and oxitropium bromide can be counted among the short-acting muscarinic antagonists. Glycopyrronium, aclidinium, tiotropium, and umeclidinium can be counted among the long-acting muscarinic antagonists. Glycopyrronium, which is within the scope of the present invention, is a muscarinic antagonist administered by inhalation. Its chemical name is "3-[(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethyl pyrrolidin -1-ium" and was first disclosed in patent number USZ956062. Inhalation therapy is a widely preferred treatment method in the treatment of respiratory diseases, especially asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). This is because the drug reaches the site of action directly and rapidly, resulting in lower doses achieving the desired effect compared to oral and parenteral administration, and because lower doses of the drug have a lower incidence of side effects compared to oral and parenteral administration. Because inhaled drugs reach their target area directly, they do not enter the bloodstream. Therefore, gastrointestinal issues that alter drug efficacy, such as low solubility, low permeability, drug irritation, formation of undesirable metabolites, and reduced bioavailability due to food, are minimized. Therefore, various inhalation devices have been designed for use in the inhalation delivery of drugs. Inhalation devices are designed based on the ingredients found in pharmaceutical formulations containing one or more active ingredients. These pharmaceutical compositions, which contain one or more active ingredients, can be in liquid or dry powder form, and can also be grouped according to whether they contain a propellant. Depending on the pharmaceutical composition used and/or device design and/or ease of use, inhalation devices used to deliver medications in liquid form or inhalation devices used to deliver medications in dry powder form are preferred. In the pharmaceutical compositions included in these metered-dose inhalation devices, a propellant gas is used in addition to the active ingredient or combinations of active ingredients. The propellant gas in these formulations is most often fluorochlorohydrocarbon gases. However, since the understanding that such propellants damage the ozone layer, research has increased on the development of new alternatives. Studies conducted to address this need are focusing on delivering pharmacologically effective solutions to the lungs by injecting respirable particles under high pressure. New pharmaceutical compositions prepared in this manner eliminate the need for propellants. However, ensuring adequate solubility of the active ingredients is a critical parameter in pharmaceutical compositions prepared in this manner. Furthermore, these pharmaceutical compositions, which are in liquid form and delivered directly to the lungs, are aimed to maintain a high level of stability. As a result of their development work in the field of new propellant-free inhalation products, the inventors have succeeded in developing new pharmaceutical compositions that are highly stable and have high therapeutic efficacy. The pharmaceutical compositions of the invention comprising glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof are preferably in propellant-free liquid form. In one aspect, the invention discloses pharmaceutical aerosol compositions containing glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, in solution form and free of propellant. In another aspect, the invention discloses pharmaceutical aerosol compositions containing glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, in suspension form and free of propellant. As used in the text, the term "glycopyrronium" includes pharmaceutically acceptable solvates, hydrates, enantiomers, racemates, organic salts, inorganic salts and the free base form, all esters, polymorphs, crystalline forms and amorphous forms and/or combinations thereof of glycopyrronium. The term "aerosol" used throughout the text refers to pharmaceutical compositions suitable for inhalation, containing therapeutic amounts of active ingredients or combinations of active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients. These pharmaceutical aerosol compositions do not contain propellants. The pharmaceutical aerosol compositions of the invention may be in solution or suspension form. The pharmaceutical aerosol compositions of the invention that can be administered by inhalation must meet high quality standards. The emergence of the therapeutic effect depends on the homogeneous distribution of the active ingredients in the lungs. The therapeutic active ingredient, along with the liquid pharmaceutical compositions of the invention, allows for a high therapeutic effect to be achieved even with very small amounts of the active ingredients. The inhalation device used to administer the drug composition containing glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof to the patient is a device known by the trade name Respimat® and is disclosed in Figure 6 of patent number WO97/12687. An advantage of the inhalation device according to the invention is that it is manufactured with a technology that allows the amount of active ingredient required to achieve the therapeutic effect to be inhaled within a few seconds. In other words, the therapeutic dose can be ingested by the patient within a few seconds, thus providing a rapid therapeutic effect. The device in question sprays a specific volume of the pharmaceutical composition through small nozzles under high pressure to form inhalable aerosols. In such a device, the pharmaceutical solution is converted into an inhalable aerosol by means of a high pressure of up to 500 bar and is then sprayed. The preferred inhalation device within the scope of the invention is an inhaler in which an amount of solution of less than 100 µl, preferably less than 50 µl, more preferably less than 20 µl is sprayed to form an aerosol. In the pharmaceutical compositions of the invention, the inhaler device is sprayed to form an aerosol with an average particle size of less than 20 µm, preferably less than 10 µm. The particle size of the sprayed aerosol in the pharmaceutical compositions of the invention is preferably between 1 and 10 µm. In the methods used for delivering the pharmaceutical aerosol compositions of the invention by inhalation, the pharmaceutical compositions intended to be delivered to the patient may contain the necessary amounts of pharmaceutically acceptable excipients and/or additional substances in addition to the active ingredients. In other words, an inhalable pharmaceutical composition of the invention containing glycopyrronium or any pharmaceutically acceptable derivative thereof as an active ingredient may optionally contain at least one pharmaceutically acceptable excipient. Excipients that may be included in the propellant-free inhalable pharmaceutical aerosol compositions of the present invention may be complexing agents, cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, preservatives, lubricants, solubility-enhancing agents, pH-adjusting agents, solvents, or combinations thereof. In one aspect, the present invention discloses an inhalable, propellant-free liquid pharmaceutical composition comprising glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof as an active ingredient, said composition more particularly comprising: a) glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof as an active ingredient, b) at least one pharmaceutically acceptable solvent or water-solvent mixture for dissolving the active ingredients, c) at least one other pharmaceutically acceptable excipient. Solvents may optionally be used in the propellant-free, inhalable pharmaceutical aerosol compositions of the present invention. Water, alcohol or water-alcohol mixtures may be used as solvents in the compositions of the invention. 100% water or 100% alcohol may be used as solvents in the compositions of the invention, or optionally, water-alcohol mixtures may also be used. In cases where water-alcohol mixtures are used, the alcohol content by volume in the mixture is between 1% and 99%. The alcohol contained in the pharmaceutical compositions of the present invention can be selected from the group consisting of ethanol, propyl alcohol and/or methanol. Ethanol is a particularly preferred alcohol in the pharmaceutical compositions of the present invention. The propellant-free pharmaceutical aerosol compositions of the present invention may optionally contain one or more solubility enhancing agents selected from the group consisting of tween-80, poloxamer, polyoxyethylated castor oil, polyethylene glycol and its derivatives, polyvinylpyrrolidone, cyclodextrin, beta cyclodextrin and/or sulfobutylether beta-cyclodextrin. Optionally preferred excipients in the pharmaceutical compositions of the present invention are pharmaceutically acceptable acids used to adjust the pH of the pharmaceutical composition. The inhalable propellant-free pharmaceutical aerosol compositions of the present invention have a pH between 2 and 7, preferably between 2 and 5. Organic or inorganic acids, preferably hydrochloric acid, citric acid, ascorbic acid, formic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, sulfuric acid, or mixtures of one or more of the above, can be used to maintain the pH of the pharmaceutical compositions within these ranges. Preferred cosolvents are other polar groups containing hydroxyl groups, alcohols, especially isopropyl alcohol, and glycols. Other excipients mentioned are substances that do not have active ingredient properties, such as tocopherols, vitamins, provitamins, and surfactants. Preservatives used to prevent contamination by pathogens can be selected from cetyl pyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzoic acid, or benzoates, which are also known in the prior art. In the inhalable propellant-free pharmaceutical aerosol compositions of the present invention, the surfactant can be selected from the group of vegetable oils and organic acids, particularly stearic acid, sorbic acid, oleic acid, saccharin, ascorbic acid, cyclamic acid, and aspapitam. However, the propellant-free inhalable pharmaceutical aerosol compositions of the present invention may contain, in addition to the aforementioned substances, edetic acid (EDTA) or its salts, excipients, sodium edetate, stabilizers, or complexing agents. The edetic acid or its salt contained in said inhalable pharmaceutical aerosol compositions is in the range of 0 mg/100 ml to 120 mg/100 ml. The amount of glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof used in the propellant-free inhalable pharmaceutical aerosol compositions of the present invention, unit dosage form In other words, the inhalable propellant-free pharmaceutical aerosol compositions of the invention contain glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof between 0.0005% and 90% by weight per unit dosage form. In other words, the inhalable propellant-free pharmaceutical aerosol compositions of the invention contain between 0.0005% and 85% by weight glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof per unit dosage form. In other words, the inhalable propellant-free pharmaceutical aerosol compositions of the invention contain between 0.0005% and 80% by weight glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof per unit dosage form. The unit dosage form mentioned throughout the text is a puff sprayed by the device. Therefore, the amounts of active substance given throughout the text are the amounts of active substance contained in 1 puff. The expression pharmaceutically acceptable derivatives used throughout the text; It includes pharmaceutically acceptable solvates, hydrates, organic salts, inorganic salts, esters, free bases, polymorphs, enantiomers or diastereoisomers, racemates, crystalline forms and amorphous forms and/or combinations thereof of the active ingredients. The active substance contained in the propellant-free, inhalable aerosol pharmaceutical compositions according to the present invention is glycopyrronium and/or pharmaceutically acceptable derivatives thereof. It describes inhalable, propellant-free pharmaceutical aerosol compositions comprising a) glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof as the active substance, b) at least one pharmaceutically acceptable solvent or water-solvent mixture to dissolve the active substances, and c) at least one other pharmaceutically acceptable excipient. a) It describes inhalable, propellant-free pharmaceutical aerosol compositions containing between 0.0005-90% by weight glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof per unit dosage form as the active substance, b) At least one pharmaceutically acceptable solvent or water-solvent mixture for dissolving the active substances and c) At least one other pharmaceutically acceptable excipient. a) It describes inhalable, propellant-free pharmaceutical aerosol compositions containing between 0.0005-85% by weight glycopyrronium or a pharmaceutically acceptable derivative thereof per unit dosage form as the active substance, b) At least one pharmaceutically acceptable solvent or water-solvent mixture for dissolving the active substances and c) At least one other pharmaceutically acceptable excipient. a) Glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable derivative thereof between 0.0005% and 80% by weight per unit dosage form as the active ingredient, b) At least one pharmaceutically acceptable solvent or water-solvent mixture to dissolve the active ingredients, and c) At least one other pharmaceutically acceptable excipient. The inhalable propellant-free pharmaceutical aerosol compositions of the invention may optionally contain at least one other active ingredient. The active ingredients that can be used in the pharmaceutical compositions of the invention may be selected from long-acting [32- adrenergic agonists (LABA), anticholinergic, corticosteroids, antiallergenics, antihistamines. The active ingredients of the long-acting ß2-adrenergic agonists (LABA) group that may be included in the pharmaceutical compositions of the invention are formoterol, vilanterol, olodaterol, indacaterol, bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenaline, procaterol, ibuterol, pirbuterol, tulobuterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutaline or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters, enantiomers, diastereomers or combinations thereof; in terms of polymorphic structure, they may be in the form of crystals, amorphous or combinations thereof. The anticholinergic active ingredients that may be included in the pharmaceutical compositions of the invention may be in the form of ipratropium, tiotropium, aclidinium, oxitropium, trospium, glycopyrronium, revefenacin, umeclidinium or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters, enantiomers, diastereomers or combinations thereof; and in terms of polymorphic structure, they may be in the form of crystals, amorphous or combinations thereof. The active ingredients of the corticosteroid group that may be present in the pharmaceutical compositions which are the subject of the invention herein are budesonide, beclomethasone, dexamethasone, betamethasone, hydrocortisone, prednisolone, ciclesonide, fluticasone, mometasone or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters, enantiomers, diastereomers or combinations thereof; and in terms of polymorphic structure they may be in the form of crystalline, amorphous or combinations thereof. The antiallergenic active ingredients of the pharmaceutical compositions which are the subject of the invention herein are sodium cromoglicate, nedocromil, epinastine or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters, enantiomers, diastereomers or combinations thereof; and in terms of polymorphic structure they may be in the form of crystalline, amorphous or combinations thereof. The inhalable pharmaceutical aerosol composition described in the invention can be used in a wide range of respiratory diseases, particularly asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and allergic rhinitis. Accordingly, although respiratory diseases are not limited to these, it is used in the treatment of asthma in all stages, acute lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS), exacerbation of airways hyperreactivity, bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary, respiratory, or lung disease (COPD, COAD, or COLD), including emphysema and chronic bronchitis, pneumoconiosis, aluminosis, anthracosis, asbetosis, calicosis, ptylosis, siderosis, silicosis, tabocosis, and byssnosis. This treatment may be prophylactic or symptomatic. However, the inhalable pharmaceutical aerosol composition of the present invention is used particularly in the symptomatic treatment of allergic asthma and COPD. The inhalable propellant-free pharmaceutical aerosol composition suitable for the present invention is illustrated by the example below, but the invention is not limited to this example. EXAMPLE: Aerosol Composition Containing Glycopyrronium Bromide Amount contained in 1 puff Glycopyrronium Bromide 63 ug Benzalkonium Chloride 1.15 ug Disodium Edetate 1.15 ug Purified Water n.a. * *Sufficient amount Glycopyrronium bromide, benzalkonium chloride, Disodium Edetate (EDTA) contained in the pharmaceutical composition above are dissolved with water:alcohol mixture. The resulting solution is filled into the cartridge under appropriate conditions.

Claims

1.