TR2023012450A1

TR2023012450A1 - NEW PHARMACEUTICAL AEROSOL COMPOSITIONS SUITABLE FOR INHALATION

Info

Publication number: TR2023012450A1
Application number: TR2023/012450
Authority: TR
Inventors: B Lg C Mahmut
Original assignee: Neutec İnhaler İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2023-10-04
Publication date: 2025-04-21

Abstract

Mevcut buluş, dizinsel ya da birlikte kullanılmak üzere, etken madde olarak umeklidinyum ve uzun etkili ß2-adrenerjik agonistler (LABA) grubundan en az bir etken madde ya da bunların farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren kombine ilaç ve bu ilacın solunum yolu hastalıklarının semptomatik ve/veya profilaktik tedavisinde kullanımı ile alakalıdır.The present invention relates to a combined drug containing umeclidinium and at least one active substance from the group of long-acting ß2-adrenergic agonists (LABA) or their pharmaceutically acceptable derivatives, for sequential or combined use, and the use of this drug in the symptomatic and/or prophylactic treatment of respiratory tract diseases.

Description

TARIFNAME INHALASYONA UYGUN YENI FARMASÖTIK AEROSOL BILESIMLERI Mevcut bulus, dizinsel ya da birlikte kullanilmak üzere, etken madde olarak umeklidinyum ve uzun etkili ßz-adrenerjik agonistler (LABA) grubundan en az bir etken madde ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren kombine ilaç ve bu ilacin solunum yolu hastaliklarinin semptomatik ve/veya profilaktik tedavisinde kullanimi ile alakalidir. Özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaliklari basta olmak üzere solunum yollari hastaliklari, çok uzun yillardan beri insanlarin artan bir siklikla karsilastiklari saglik problemleri arasinda yer almaktadir. Birey sagligi ve dolayisiyla toplum sagligi açisindan önemli olan bu hastaliklarin tedavi edilmesi ve önlenmesi amaciyla uzun süredir yapilmakta olan ve hala devam eden çok sayidaki çalismalariyla bu hastaliklarin semptomlari tespit edilerek bunlarin hafifletilmesi ya da giderilmesi için çesitli çözümler getirilmeye çalisilmistir. Bronkokonstriksiyon, hava yollarinin inflamasyonu ve mukus salgisinin artmasi gibi semptomlar özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligini da kapsayan solunum yollari rahatsizliklarinin semptomlari arasinda yer almakta olup hiriltili solunum, gögüste sikisma, öksürük ve kisa nefes alip verme gibi sonuçlar dogurur. Solunum yollari hastaliklari içinde en yaygin olarak karsilasilan rahatsizliklardan biri astimdir. Allerj enler, hava kirliligi, solunum yolu enfeksiyonlari, egzersiz, hiperventilasyon, duygusal stres, hava degisikligi, gastroozefageal reflü, hormonal degisiklikler, bazi besinler, katki maddeleri ve ilaçlar astim atagini tetikleyebilmektedir. Astimin sebepleri genis kapsamli olarak arastirilmakta olup hala kesin bir sonuca ulasilamamistir. Astim ve Kronik Obstrüktif Akciger Hastaligi (KOAH) gibi solunum yollari hastaliklarinin tedavisinde kullanilan ßz-adrenerj ik agonistler, ßz-adrenerj ik reseptörlerini aktive ederek, hava yollari etrafindaki kaslari etkilerler; bronkospazmi azaltir veya ortadan kaldirirlar. Bronkodilatör olan ßz-adrenerj ik agonistler kendi içerisinde kisa etkili ve uzun etkili olarak iki gruba ayrilirlar. Kisa etkili [32 agonistler etkilerinin çabuk olmasi sebebiyle, rahatlatici olarak verilir ancak, etkileri kisa sürdügü için siklikla alinmasi gereklidir. Salbutamol, levosalbutamol, prosaterol, fenoterol, terbutalin, pirbuterol, metoproterenol ve bitolterol mesilat kisa etkili [32 agonistler arasinda sayilabilir. Uzun etkili ßz-adrenerjik agonistler, daha siklikla; geceleri astim belirtisi gösteren hastalarin tedavisinde ve egzersizle uyarilmis astimin tedavisinde kullanilabilmektedir. Mevcut bulus kapsaminda olan ve uzun etkili ßZ-adrenerjik agonist (LAMA) grubuna dahil olan etken maddeler vilanterol, olodaterol, indacaterol, bambuterol, bitolterol, karbuterol, formoterol, klenbuterol, fenoterol, heksoprenalin, prokaterol, ibuterol, pirbuterol, salmeterol, tulobuterol, reproterol, salbutamol, sulfonterol, terbutalin veya bunlarin farmasötik olarak kabul Solunum yollari hastaliklarinin tedavisinde kullanilan bir diger etken madde grubu ise antikolinerj iklerdir. Antikolinerjikler, bronslar üzerindeki kaslari içeren genis hava yollarini etkilerler. ßz-adrenerj ik agonistler gibi bu ilaçlar da, kisa ve uzun etkili olmak üzere ikiye ayrilirlar. Kisa süreli antikolinerjikler genellikle semptomlari azaltmak, uzun süreli antikolinerjikler ise nefes alma problemlerini engellemek amaciyla kullanilir. Ipratropium bromid ve oksitropium bromid kisa süre etkili antikolinerjikler arasinda sayilabilir. Mevcut bulus kapsaminda olan umeklidinyum ise uzun etkili bir antikolinerj iktir. Umeklidinyum vücuda alindiktan 5-15 dakika içerisinde maksimum plazma konsantrasyonuna ulasir ve 24 saatten uzun süre etkisini gösterir; dolayisiyla günde bir kez alinmasi yeterlidir. Astim ve KOAH gibi solunum yollari hastaliklarinin tedavisinde, kombinasyon ilaçlarin kullanimi, özellikle astim ataklarini azaltmak konusunda oldukça etkilidir. Kombinasyon halinde kullanilan etken maddelerin, tek basina kullanilmalarina nazaran, etkinlikleri daha düsük dozlarda saglanabileceginden olasi yan etkilerin siddeti ve/veya meydana gelme olasiligi da azalabilmektedir. Özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) basta olmak üzere solunum yollari hastaliklarinin tedavi edilmesinde inhalasyon tedavisi yaygin olarak tercih edilen bir tedavi yöntemidir. Bunun nedeni, ilacin dogrudan ve hizli bir sekilde etki bölgesine ulasmasi ve buna bagli olarak oral ve parenteral kullanima göre daha düsük dozlarin istenen etkiyi göstermesi ve düsük dozda kullanilan ilacin oral ve parenteral yolla alinan ilaca kiyasla daha düsük oranda yan etki sergilemesidir. Inhalasyon yolu ile uygulanan ilaçlar, direk etki edecegi hedef bölgeye ulastiklarindan kan yolu ile dolasima girmezler ve böylece ilacin etkinligini degistiren düsük çözünürlük, düsük geçirgenlik, ilaç iritasyonu, istenmeyen metabolitlerin olusumu ve yemeklere bagli biyoyararlanim azalmasi gibi gastrointestinal sorunlar minimum düzeyde hissedilir. Bu nedenle, ilacin inhalasyon yoluyla iletilmesinde kullanilmak amaciyla çesitli inhalasyon cihazlari tasarlanmistir. Bu inhalasyon cihazlari arasinda yer alan ölçülü doz inhalasyon cihazlari, son 20 yildir KOAH ve özellikle de astim tedavisinde kullanilmaktadir. Sözü edilen ölçülü doz inhalasyon cihazlari içerisinde yer alan farmasötik bilesimlerde, etken madde ya da etken madde kombinasyonlarina ilave olarak bir itici gaz kullanilir. Buradaki itici gaz olarak çogunlukla Iloroklorohidrokarbon gazlaridir. Ancak bu tür itici gazlarin ozon tabakasina zarar verdiginin anlasilmasindan sonra buna dair yeni altematiIlerin üretimine yönelik çalismalar artmistir. Bu ihtiyaç dogrultusunda yapilan çalismalar, farmakolojik olarak etkili çözeltilerin yüksek basinç altinda solunabilen parçaciklarin püsküitülmesi ile akcigere iletilmesi tarafinda yogunlasmaktadir. Bu sekilde hazirlanan yeni farmasötik bilesimlerde itici gaz kullanimina gerek kalmamaktadir. Bu sekilde hazirlanan farmasötik bilesimlerde ise etken maddelerin yeterli çözünürlügünün saglanmasi kritik bir parametredir. Diger yandan, siVi formda bulunan ve direk olarak akcigere iletilen bu farmasötik bilesimlerde yüksek düzeyde stabil kalmasi hedeIlenmektedir. Bulus sahipleri, itici gaz içermeyen yeni inhalasyon ürünleri alaninda yaptiklari gelistirme çalismalari sonucunda, yüksek derecede stabil ve tedaVi edici etkinligi yüksek yeni farmasötik bilesimler gelistirmeyi basarmistir. Bulusa göre olan, umeklidinyum ve uzun etkili ßz-adrenerj ik agonistler (LABA) grubundan en az bir etken madde veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesimler tercihen itici gaz içermeyen siVi formdadir. Diger bir deyisle, bulusa göre olan ve umeklidinyum ve uzun etkili ßz-adrenerjik agonistler (LABA) grubundan en az bir etken madde veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesimler itici gaz içermemekte olup solüsyon ya da süspansiyon formunda olabilirler. Bulus bir açidan umeklidinyum ve uzun etkili ßz-adrenerj ik agonistler (LABA) grubundan en aZ bir etken madde veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren, solüsyon formunda ve itici gaZ içermeyen inhale edilebilir farmasötik bilesimleri açiklamaktadir. Bulus bir diger açidan umeklidinyum ve uzun etkili ßz-adrenerj ik agonistler (LABA) grubundan en aZ bir etken madde veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren, süspansiyon formunda ve itici gaZ içermeyen inhale edilebilir farmasötik bilesimleri açiklamaktadir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde yer alan uzun etkili ßz-adrenerj ik agonistler (LABA) grubu etken maddeler Vilanterol, olodaterol, indacaterol, bambuterol, bitolterol, karbuterol, formoterol, klenbuterol, fenoterol, heksoprenalin, prokaterol, ibuterol, pirbuterol, salmeterol, tulobuterol, reproterol, salbutamol, sulfonterol, terbutalin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiomerleri, diastereomerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlarindan seçilir. Tercih edilen uzun etkili ßz-adrenerjik agonistler (LABA) grubu etken madde Vilanterol veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir türevi olup, özellikle tercihen Vilanterol trifenetat, tir. Bulus kapsaminda korunan farmasötik bilesimler buradan sonra "aerosol" olarak tanimlanacaktir. Metin boyunca sözü edilen "aerosol" ifadesi ile kastedilen, tedaVi edici miktarlarda etken madde veya etken madde kombinasyonlari ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri beraber içeren inhalasyon yolu ile kullanima uygun farmasötik bilesimler olup, söz konusu aerosol farmasötik bilesimler itici gaZ içermemektedir. Diger bir deyisle, bulus etken madde olarak umeklidinyum ve uzun etkili ßz-adrenerj ik agonistler (LABA) grubundan en aZ bir etken madde veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren, inhale edilebilir bir farmasötik bilesimleri açiklamaktadir. Söz konusu bilesimin özelligi, bilesimin itici gaZ içermeyen aerosol formunda olmasidir. Tedavi edici etken madde, bulusa göre olan siVi farmasötik bilesimler ile birlikte etken maddelerin çok küçük bir miktari ile bile yüksek derecede tedaVi edici etki elde edilebilmektedir. Bulusa göre olan, umeklidinyum ve uzun etkili ßz-adrenerj ik agonistler (LABA) grubundan en az bir etken madde veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren ilaç bilesiminin hastaya uygulanmasinda kullanilan inhalasyon cihazi Respimat® ticari ismi ile bilinen cihaz olup, WO97/ 12687 numarali patentin 6 numarali seklinde açiklanmistir. Bulusa göre olan inhalasyon cihazinin bir avantaji, tedaVi edici etkinin elde edilmesi için gereken etken madde miktarinin birkaç saniye içerisinde inhale edilebilmesini saglayacak bir teknoloji ile üretilmis olmasidir. Diger bir ifade ile, tedaVi edici doz hasta tarafindan birkaç saniye içerisinde alinabilmekte ve bu nedenle hizli bir tedaVi edici etki elde edilebilmektedir. Söz konusu cihaz solunabilir aerosollerin olusmasi için farmasötik bilesimlerin belirli bir hacmini yüksek basinç araciligi ile küçük nozüller içinden püsküitür. Inhalasyona yönelik kullanim için siVi bir farmasötik bilesiminin dozlanan miktarinin itici sayili patent basvurularinda ayrintili olarak tarif edilmektedir. Bulus kapsaminda tercih edilen inhalasyon cihazi, 100 uladen az, tercihen 50 ;ilden az, daha da tercihen 20 ;ilden az miktarda çözeltinin bir aerosol olusturmak için püskürtüldügü bir inhalasyon cihazidir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde 20 um,dan az, tercihen 10 um,dan az ortalama partikül boyutuna sahip bir aerosol olusturmak üzere püskürtüldügü inhaler cihazidir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde püsküitülen aerosole ait partikül boyutu tercihen 1 ile 10 um arasindadir. Bu tür bir cihazda farmasötik çözelti 500 bar, a kadar yüksek basinç araciligiyla, solunabilir bir aerosole dönüstürülmekte ve püskürtülmektedir. Bulus konusu aerosol farmasötik bilesimlerinin inhalasyon yoluyla iletilmesi amaciyla kullanilan yöntemlerde, hastaya iletilmek istenen farmasötik bilesimler, etken maddeler disinda gerekli miktarlarda farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde ve/Veya ek maddeler içerebilir. Diger bir deyisle, bulusa göre olan ve etken madde olarak umeklidinyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir türeVini içeren inhale edilebilir bir farmasötik bilesimler istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içerebilir. Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerde yer alabilecek yardimci maddeler kompleks yapici ajanlar kosolventler, stabilizerler, sürfaktanlar, antioksidanlar, koruyucular, lubrikantlar, çözünürlük arttirici ajanlar, pH ayarlayici ajanlar, çözücüler veya bunlarin kombinasyonlari olabilir. Mevcut bulus bir açidan, etken madde olarak umeklidinyum ve uzun etkili ßz-adrenerj ik agonistler (LABA) grubundan en az bir etken madde veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren inhale edilebilir, itici gaz içermeyen bir farmasötik bilesimi açiklamakta olup, söz konusu bilesim daha özel olarak, a) Etken madde olarak, umeklidinyum ve uzun etkili ßz-adrenerjik agonistler (LABA) grubundan en az bir etken madde veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri, , b) Etken maddeleri çözmek için farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü veya su- çözücü karisimi, c) Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir diger yardimci madde içermektedir. Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinde çözücü olarak su, alkol ya da su-alkol karisimi kullanilabilmektedir. Su-alkol karisimlarinin kullanildigi durumlarda karisimdaki hacimce alkol orani en fazla %98, tercihen %95, özellikle Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde çözücü ya da çözücü karisiminda yer alan alkol; etanol, propil alkol ve/veya metanolden seçilebilir. Tercih edilen alkol etanoladür. Bulusa göre olan ve itici gaz içermeyen farmasötik bilesimler, istege bagli olarak tween-80, poloksamer, polioksietillenmis hint yagi, polietilen glikol ve türevleri, polivinilpirolidon, siklodekstrin, beta siklodekstrin ve/veya sülfobutileter beta-siklodekstrin,i içeren gruptan seçilen bir ya da daha fazla çözünürlük arttirici ajan içerebilir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde istege bagli olarak tercih edilen yardimci madde, farmasötik bilesimin pH degerini ayarlamak için kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir asitlerdir. Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinin pH degeri 2 ila 7, tercihen 2 ila 5 arasinda olmaktadir. Farmasötik bilesimlerin pH degerlerinin bu araliklarda olmasini saglamak amaciyla organik ya da inorganik asitler tercihen hidroklorik asit, sitrik asit, askorbik asit formik asit, fumarik asit, malik asit, tartarik asit, sülfirik asit ya da bunlardan bir ya da birkaçinin karisimi kullanilabilmektedir. Tercih edilen kosolventler, hidroksil gruplari, alkolleri, özellikle izopropil alkol ve glikolleri içeren diger polar gruplardir. Bahsedilen diger yardimci maddeler de etken madde özelligi olmayan örnegin tokoferoller, vitaminler, provitaminler surfaktanlar gibi maddelerdir. Patojenlerin neden oldugu kirlenmeleri önlemek amaciyla kullanilan koruyucular da teknigin bilinen durumunda da yer alan setil pridinyumklorür, benzalkonyum klorür, benzoik asit ya da benzoatlardir. Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinde sürfaktan madde; bitkisel yaglar ve organik asitler grubundan, özellikle stearik asit, sorbik asit, oleik asit, sakkarin, askorbik asit, siklamik asit, aspaitam arasindan seçilebilir. Bununla birlikte, mevcut bulusa uygun itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimleri bahsedilen maddelere ek olarak edetik asit (EDTA) ya da tuzlari, yardimci maddeler, sodyum edetat, stabilizer ya da kompleks yapici ajanlar içerebilmektedirler. Bahsedilen inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinin içerdigi edetik asit veya tuzu, 0 mg/ 100 ml ila 120 mg/ l 00 ml arasindadir. Mevcut bulusa uygun itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinin içerdigi etken maddeler umeklidinyum ve vilanterol ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilen türevleridir. Bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinin içerdigi etken maddeler tercihen umeklidinyum bromür ve vilanterol trifenetat, tir. Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinde kullanilan umeklidinyum veya farmasötik kabul edilebilir türevleri miktari, birim dozaj formu Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinde kullanilan vilanterol veya farmasötik kabul edilebilir türevleri miktari, birim dozaj formu basina a) Etken madde olarak umeklidinyum bromür ve vilanterol trifenetat, b) Etken maddeleri çözmek için farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü veya su- çözücü karisimi ve c) Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir diger yardimci madde içeren inhale edilebilir, itici gaz içermeyen farmasötik bilesimleri açiklamaktadir. a) Etken madde olarak birim dozaj formu basina agirlikça % 0,0005- % 90 arasinda umeklidinyum bromür ve birim dozaj formu basina agirlikça % 0,0005- % 90 arasinda vilanterol trifenetat, b) Etken maddeleri çözmek için farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü veya su-çözücü karisimi ve c) Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir diger yardimci madde içeren inhale edilebilir, itici gaz içermeyen farmasötik bilesimleri açiklamaktadir. Metin boyunca kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilen türevleri ifadesi; etken maddelerin farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlarini, hidratlarini, organik tuzlarini, inorganik tuzlarini, esterlerini, serbest bazini, polimorflarini, enantiyomerlerini ya da diasteroizomerlerini, rasematlarini, kristal formlarini ve amorf formlarini ve/veya bunlarin kombinasyonunu kapsamaktadir. Bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinde istege bagli olarak en az bir diger etken maddeyi içerebilir. Bulus konusu farmasötik bilesimlerde kullanilabilecek etken maddeler, uzun etkili [32- adrenerjik agonistler (LABA), antikolinerjik, kortikosteroidler, antiallerjenikler, antihistaminikler seçilebilir. Bulus konusu olan farmasötik bilesimlerde yer alabilecek uzun etkili ßz-adrenerjik agonistler (LABA) grubu etken maddeler, bambuterol, bitolterol, karbuterol, formoterol, klenbuterol, fenoterol, heksoprenalin, prokaterol, ibuterol, pirbuterol, salmeterol, tulobuterol, reproterol, salbutamol, sulfonterol, terbutalin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiomerleri, diastereomerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Bulus konusu olan farmasötik bilesimlerde yer alabilecek antikolinerjik etken maddeler ipratropyum, tiotropium, aklidinyum, oksitropyum, trospiyum, glikopironyum, revefenacin, umeklidinyum veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiyomerleri, diastereomerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Burada sözü edilen formlar kombinasyon kortikosteroid grubu etken maddeler budesonid, beklometazon, deksametazon, betametazon, hidrokortizon, prednizolon, siklesonid, flutikazon, mometazon veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiyomerleri, diastereomerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Burada sözü edilen formlar kombinasyon antiallerjenik grubu etken maddeler sodyum kromoglikat, nedokromil, epinastin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiyomerleri, diasteromerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Bulusta bahsedilen inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimi, basta astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) ve alerjik rinit olmak üzere çok sayida solunum yollari hastaliklarinda kullanilabilir. Buna göre solunum yollari hastaliklari sinirlandirilmamakla birlikte; her asamadaki astim hastaligi, akut akciger hasari (ALI), akut solunum istirap sendromu (ARDS), havayollari hiperaktivitesinin siddetlenmesi, bronsiektaZ, amfizem ve kronik bronsiti içeren kronik obstrüktif akciger, solunum yolu ya da akciger hastaligi (COPD, COAD, ya da COLD), pnömokoniosiZ, aluminosiZ, antrakosiZ, asbetosiZ, kalikosiZ, ptilosiZ, siderosiZ, silikosiZ, tabakosiZ ve bissnosiZin tedavisinde kullanilmaktadir. Bu tedavi profilaktik ya da semptomatik olabilir. Bununda birlikte bulus konusu inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimi özellikle alerjik astim ve KOAH semptomatik tedavisinde kullanilir. Mevcut bulusa uygun inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimi asagidaki örneklerle açiklanmakla birlikte, bulus bu örneklerle sinirlandirilmamaktadir. ÖRNEK: Umeklidinyum Bromür ve Vilanterol Trifenetat Içeren Aerosol Bilesimi 100 mL,de yer alan miktar Umeklidinyum Bromür 18 mg Vilanterol Trifenatat 10 mg Benzalkonyum Klorür 10 mg Disodyum Edetat 10 mg Tween-80 35 mg Saf Su k.m.* *Kafi miktarda Yukarida verilen farmasötik bilesimde yer alan umeklidinyum bromür, Vilanterol trifenatat, benzalkonyum klorür, Disodyum Edetat (EDTA), Tween-80, suzalkol karisimi ile çözülür. Elde edilen çözelti uygun kosullarda kartus içerisine doldurulur. TR TR TR TR TR TR DESCRIPTION NEW PHARMACEUTICAL AEROSOL COMPOSITIONS SUITABLE FOR INHALATION The present invention relates to a combination drug containing umeclidinium and at least one active substance from the group of long-acting ß-adrenergic agonists (LABAs) or their pharmaceutically acceptable derivatives, for sequential or combined use and to the use of this drug in the symptomatic and/or prophylactic treatment of respiratory tract diseases. Respiratory tract diseases, especially asthma and chronic obstructive pulmonary disease, have been among the health problems that people have been facing with increasing frequency for many years. Numerous ongoing studies, conducted for a long time to treat and prevent these diseases, which are crucial for individual and therefore public health, have identified their symptoms and proposed various solutions to alleviate or eliminate them. Symptoms such as bronchoconstriction, airway inflammation, and increased mucus secretion are among the symptoms of respiratory disorders, particularly asthma and chronic obstructive pulmonary disease, resulting in wheezing, chest tightness, coughing, and shortness of breath. Asthma is one of the most common respiratory diseases. Allergens, air pollution, respiratory infections, exercise, hyperventilation, emotional stress, weather changes, gastroesophageal reflux, hormonal changes, certain foods, additives, and medications can trigger asthma attacks. The causes of asthma are extensively researched, but a definitive conclusion remains. β-adrenergic agonists, used in the treatment of respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), activate β-adrenergic receptors, affecting the muscles surrounding the airways, reducing or eliminating bronchospasm. β-adrenergic agonists, which are bronchodilators, are divided into two groups: short-acting and long-acting. Short-acting [32 agonists are given as relievers because of their rapid onset of action, but they need to be taken frequently because their effects are short-lived. Salbutamol, levosalbutamol, prosaterol, fenoterol, terbutaline, pirbuterol, metoproterenol, and bitolterol mesylate can be included among short-acting [32 agonists. Long-acting β-adrenergic agonists are used more frequently in the treatment of patients with nocturnal asthma symptoms and in the treatment of exercise-induced asthma. The active substances within the scope of the present invention that belong to the long-acting ßZ-adrenergic agonist (LAMA) group are vilanterol, olodaterol, indacaterol, bambuterol, bitolterol, carbuterol, formoterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenaline, procaterol, ibuterol, pirbuterol, salmeterol, tulobuterol, reproterol, salbutamol, sulfonaterol, terbutaline, or their pharmaceutically acceptable derivatives. Another group of active substances used in the treatment of respiratory diseases are anticholinergics. Anticholinergics affect the large airways, including the bronchial muscles. Like ßZ-adrenergic agonists, these drugs are also divided into two groups: short-acting and long-acting. Short-acting anticholinergics are generally used to reduce symptoms, while long-acting anticholinergics are used to prevent breathing problems. Ipratropium bromide and oxitropium bromide are considered short-acting anticholinergics. Umeclidinium, which is within the scope of the present invention, is a long-acting anticholinergic. Umeclidinium reaches maximum plasma concentrations within 5-15 minutes of ingestion and maintains its effect for more than 24 hours; therefore, once-daily administration is sufficient. In the treatment of respiratory diseases such as asthma and COPD, the use of combination medications is highly effective, particularly in reducing asthma attacks. Because the active ingredients used in combination can be effective at lower doses than when used alone, the severity and/or likelihood of potential side effects can be reduced. Inhalation therapy is a widely preferred treatment method for respiratory diseases, particularly asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). This is because the medication reaches the site of action directly and rapidly, resulting in lower doses achieving the desired effect compared to oral or parenteral administration. Low doses of medication have a lower incidence of side effects compared to oral or parenteral administration. Because inhaled medications reach their target area directly, they do not enter the bloodstream. Therefore, gastrointestinal issues that alter drug efficacy, such as low solubility, low permeability, drug irritation, formation of undesirable metabolites, and reduced bioavailability due to food, are minimized. Therefore, various inhalation devices have been designed for the delivery of medications by inhalation. Metered-dose inhalers, among these inhalation devices, have been used for the treatment of COPD and, particularly, asthma for the past 20 years. The pharmaceutical compositions within these metered-dose inhalers utilize a propellant gas in addition to the active ingredient or combination of active ingredients. The propellant gas is usually fluorochlorohydrocarbon gases. However, after the realization that such propellants damage the ozone layer, research into the development of new alternatives has increased. Research conducted to address this need is focused on delivering pharmacologically effective solutions to the lungs by injecting respirable particles under high pressure. New pharmaceutical compositions prepared in this way eliminate the need for propellant gas. Ensuring adequate solubility of the active ingredients is a critical parameter in pharmaceutical compositions prepared in this way. Furthermore, these pharmaceutical compositions, which are in liquid form and delivered directly to the lungs, aim to maintain a high level of stability. As a result of their development studies in the field of new propellant-free inhalation products, the inventors have succeeded in developing new pharmaceutical compositions that are highly stable and have high therapeutic efficacy. The pharmaceutical compositions according to the invention, containing umeclidinium and at least one active ingredient from the group of long-acting β-adrenergic agonists (LABAs) or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, are preferably in propellant-free liquid form. In other words, the pharmaceutical compositions according to the invention, comprising umeclidinium and at least one active substance from the group of long-acting ßz-adrenergic agonists (LABA) or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, are propellant-free and may be in the form of solutions or suspensions. In one aspect, the invention discloses inhalable pharmaceutical compositions containing umeclidinium and at least one active substance from the group of long-acting ßz-adrenergic agonists (LABA) or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, in the form of solutions and free of propellants. In another aspect, the invention discloses inhalable pharmaceutical compositions containing umeclidinium and at least one active substance from the group of long-acting ßz-adrenergic agonists (LABA) or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, in the form of suspensions and free of propellants. The long-acting ßz-adrenergic agonist (LABA) group active ingredients in the pharmaceutical compositions according to the invention are vilanterol, olodaterol, indacaterol, bambuterol, bitolterol, carbuterol, formoterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenaline, procaterol, ibuterol, pirbuterol, salmeterol, tulobuterol, reproterol, salbutamol, sulfonterol, terbutaline or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters, enantiomers, diastereomers or combinations thereof; in terms of polymorphic structure, they are selected from crystalline, amorphous or combinations thereof. The preferred active substance from the group of long-acting ßz-adrenergic agonists (LABA) is vilanterol or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, particularly preferably vilanterol trifenetate. The pharmaceutical compositions protected within the scope of the invention will hereinafter be defined as "aerosols." The term "aerosol" referred to throughout the text refers to pharmaceutical compositions suitable for inhalation use, containing therapeutic amounts of the active substance or combinations of active substances and pharmaceutically acceptable excipients. Such aerosol pharmaceutical compositions do not contain propellant gas. In other words, the invention discloses an inhalable pharmaceutical composition containing umeclidinium as the active substance and at least one active substance from the group of long-acting ßz-adrenergic agonists (LABA) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. The composition in question is characterized by its aerosol form, which does not contain a propellant gas. The therapeutic active ingredient, along with the liquid pharmaceutical compositions of the present invention, allows for a high therapeutic effect to be achieved even with very small amounts of the active ingredients. The inhalation device used to administer the pharmaceutical composition of the present invention, which contains umeclidinium and at least one active ingredient from the group of long-acting β-adrenergic agonists (LABAs) or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, is a device known under the trade name Respimat® and is disclosed in Figure 6 of Patent No. WO97/12687. An advantage of the inhalation device of the present invention is that it is produced with a technology that allows the amount of active ingredient required to achieve the therapeutic effect to be inhaled within a few seconds. In other words, the therapeutic dose can be taken by the patient within a few seconds, and therefore a rapid therapeutic effect can be achieved. The device in question sprays a certain volume of pharmaceutical compositions through small nozzles under high pressure to form inhalable aerosols. The dosed amount of a liquid pharmaceutical composition for use by inhalation is described in detail in the proprietary patent applications. The preferred inhalation device within the scope of the invention is one in which an amount of solution of less than 100 µl, preferably less than 50 µl, more preferably less than 20 µl, is sprayed to form an aerosol. The inhaler device is used to spray the pharmaceutical compositions of the invention to form an aerosol with an average particle size of less than 20 µm, preferably less than 10 µm. The particle size of the sprayed aerosol in the pharmaceutical compositions of the invention is preferably between 1 and 10 µm. In such a device, the pharmaceutical solution is converted into a respirable aerosol and sprayed by means of a high pressure of up to 500 bar. In the methods used for delivering the aerosol pharmaceutical compositions of the invention by inhalation, the pharmaceutical compositions intended to be delivered to the patient may contain the necessary amounts of pharmaceutically acceptable excipients and/or additional substances in addition to the active ingredients. In other words, an inhalable pharmaceutical composition of the invention containing umeclidinium or any pharmaceutically acceptable derivative thereof as an active ingredient may optionally contain at least one pharmaceutically acceptable excipient. Excipients that may be included in the propellant-free inhalable aerosol pharmaceutical compositions of the present invention may be complexing agents, cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, preservatives, lubricants, solubility enhancing agents, pH adjusting agents, solvents, or combinations thereof. The present invention, in one aspect, discloses an inhalable, propellant-free pharmaceutical composition comprising umeclidinium and at least one active substance from the group of long-acting ßz-adrenergic agonists (LABA) or pharmaceutically acceptable derivatives thereof as active ingredients, said composition more particularly comprising: a) umeclidinium and at least one active substance from the group of long-acting ßz-adrenergic agonists (LABA) or pharmaceutically acceptable derivatives thereof as active ingredients, b) at least one pharmaceutically acceptable solvent or water-solvent mixture for dissolving the active ingredients, c) at least one other pharmaceutically acceptable excipient. Water, alcohol or a water-alcohol mixture can be used as the solvent in the propellant-free, inhalable aerosol pharmaceutical compositions of the present invention. In cases where water-alcohol mixtures are used, the alcohol content by volume in the mixture should not exceed 98%, preferably 95%. In particular, the solvent or the alcohol contained in the solvent mixture in the pharmaceutical compositions of the invention can be selected from ethanol, propyl alcohol and/or methanol. The preferred alcohol is ethanol. The pharmaceutical compositions of the invention that do not contain a propellant may optionally contain one or more solubility enhancing agents selected from the group consisting of tween-80, poloxamer, polyoxyethylated castor oil, polyethylene glycol and its derivatives, polyvinylpyrrolidone, cyclodextrin, beta cyclodextrin and/or sulfobutylether beta-cyclodextrin. Optionally, preferred excipients in the pharmaceutical compositions of the invention are pharmaceutically acceptable acids used to adjust the pH of the pharmaceutical composition. The propellant-free, inhalable aerosol pharmaceutical compositions of the present invention have a pH value between 2 and 7, preferably between 2 and 5. Organic or inorganic acids, preferably hydrochloric acid, citric acid, ascorbic acid, formic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, sulfuric acid, or mixtures of one or more of these, can be used to maintain the pH value of the pharmaceutical compositions within these ranges. Preferred cosolvents are other polar groups containing hydroxyl groups, alcohols, especially isopropyl alcohol, and glycols. Other excipients mentioned are substances that do not have active ingredient properties, such as tocopherols, vitamins, provitamins, and surfactants. Preservatives used to prevent contamination by pathogens are cetyl pyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzoic acid, or benzoates, which are also present in the prior art. The surfactant in the propellant-free, inhalable aerosol pharmaceutical compositions of the present invention can be selected from the group of vegetable oils and organic acids, particularly stearic acid, sorbic acid, oleic acid, saccharin, ascorbic acid, cyclamic acid, and aspapitate. However, the propellant-free, inhalable aerosol pharmaceutical compositions of the present invention may contain, in addition to the aforementioned substances, edetic acid (EDTA) or its salts, excipients, sodium edetate, stabilizers, or complexing agents. The edetic acid or its salt contained in said inhalable aerosol pharmaceutical compositions is in the range of 0 mg/100 ml to 120 mg/100 ml. The active ingredients contained in the propellant-free inhalable aerosol pharmaceutical compositions of the present invention are umeclidinium and vilanterol and/or pharmaceutically acceptable derivatives thereof. The active ingredients contained in the propellant-free inhalable aerosol pharmaceutical compositions of the invention are preferably umeclidinium bromide and vilanterol trifenetate. The amount of umeclidinium or pharmaceutically acceptable derivatives thereof used in the propellant-free, inhalable aerosol pharmaceutical compositions of the present invention, per unit dosage form The amount of vilanterol or pharmaceutically acceptable derivatives thereof used in the propellant-free, inhalable aerosol pharmaceutical compositions of the present invention, per unit dosage form describes inhalable, propellant-free pharmaceutical compositions comprising a) umeclidinium bromide and vilanterol trifenetate as active ingredients, b) at least one pharmaceutically acceptable solvent or water-solvent mixture to dissolve the active ingredients, and c) at least one other pharmaceutically acceptable excipient. It describes inhalable, propellant-free pharmaceutical compositions containing a) umeclidinium bromide at 0.0005-90% by weight per unit dosage form as the active ingredient and vilanterol trifenetate at 0.0005-90% by weight per unit dosage form, b) at least one pharmaceutically acceptable solvent or water-solvent mixture for dissolving the active ingredients, and c) at least one other pharmaceutically acceptable excipient. The term pharmaceutically acceptable derivatives used throughout the text includes pharmaceutically acceptable solvates, hydrates, organic salts, inorganic salts, esters, free bases, polymorphs, enantiomers or diastereoisomers, racemates, crystalline forms and amorphous forms and/or combinations of these of the active ingredients. The propellant-free, inhalable aerosol pharmaceutical compositions of the present invention may optionally contain at least one other active ingredient. Active ingredients that can be used in the pharmaceutical compositions of the present invention include long-acting [32- adrenergic agonists (LABA), anticholinergics, corticosteroids, antiallergenics, and antihistamines. The active ingredients of the long-acting ßz-adrenergic agonists (LABA) group that may be included in the pharmaceutical compositions of the invention are bambuterol, bitolterol, carbuterol, formoterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenaline, procaterol, ibuterol, pirbuterol, salmeterol, tulobuterol, reproterol, salbutamol, sulfonterol, terbutaline or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters, enantiomers, diastereomers or combinations thereof; in terms of polymorphic structure, they may be in the form of crystals, amorphous or combinations thereof. The anticholinergic active substances that may be contained in the pharmaceutical compositions of the invention are ipratropium, tiotropium, aclidinium, oxitropium, trospium, glycopyrronium, revefenacin, umeclidinium or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters, enantiomers, diastereomers or combinations thereof; and in terms of polymorphic structure, they may be in the form of crystalline, amorphous or combinations thereof. The forms mentioned herein are combination corticosteroid group active substances budesonide, beclomethasone, dexamethasone, betamethasone, hydrocortisone, prednisolone, ciclesonide, fluticasone, mometasone or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters, enantiomers, diastereomers or combinations thereof; in terms of polymorphic structure, it may be in the form of crystalline, amorphous or combinations thereof. The forms mentioned herein are in the form of combination antiallergenic group active substances sodium cromoglicate, nedocromil, epinastine or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, esters, enantiomers, diastereomers or combinations thereof; in terms of polymorphic structure, it may be in the form of crystalline, amorphous or combinations thereof. The inhalable aerosol pharmaceutical composition mentioned in the invention can be used in many respiratory diseases, primarily asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and allergic rhinitis. Accordingly, although respiratory diseases are not limited to; It is used in the treatment of asthma at all stages, acute lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS), exacerbation of airways hyperreactivity, bronchiectasis, emphysema and chronic obstructive pulmonary, respiratory or lung disease (COPD, COAD, or COLD), pneumoconiosis, aluminosis, anthracosis, asbetosis, calicosis, ptylosis, siderosis, silicosis, tabocosis and byssnosis. This treatment may be prophylactic or symptomatic. Furthermore, the inhalable aerosol pharmaceutical composition of the invention is particularly used in the symptomatic treatment of allergic asthma and COPD. Although the inhalable aerosol pharmaceutical composition according to the present invention is illustrated by the examples below, the invention is not limited to these examples. EXAMPLE: Aerosol Composition Containing Umeclidinium Bromide and Vilanterol Trifenatate Amount in 100 mL Umeclidinium Bromide 18 mg Vilanterol Trifenatate 10 mg Benzalkonium Chloride 10 mg Disodium Edetate 10 mg Tween-80 35 mg Purified Water d.m. * *Sufficient amount Umeclidinium bromide, vilanterol tripenatate, benzalkonium chloride, Disodium Edetate (EDTA), Tween-80, in the pharmaceutical composition given above are dissolved with the water-alcohol mixture. The resulting solution is filled into the cartridge under appropriate conditions.

Claims

1.