[go: up one dir, main page]

TR201903499T4 - Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari - Google Patents

Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari Download PDF

Info

Publication number
TR201903499T4
TR201903499T4 TR2019/03499T TR201903499T TR201903499T4 TR 201903499 T4 TR201903499 T4 TR 201903499T4 TR 2019/03499 T TR2019/03499 T TR 2019/03499T TR 201903499 T TR201903499 T TR 201903499T TR 201903499 T4 TR201903499 T4 TR 201903499T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
compositions
efficacy
topical
formulation
Prior art date
Application number
TR2019/03499T
Other languages
English (en)
Inventor
D Soll Mark
K Rosentel Joseph
Pate James
Shub Natalya
Tejwani-Motwani Monica
Belansky Carol
Original Assignee
Merial Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47018471&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201903499(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merial Inc filed Critical Merial Inc
Publication of TR201903499T4 publication Critical patent/TR201903499T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Bu buluş, isteğe bağlı olarak bir veya birkaç ek aktif ajan ile kombinasyon halinde en az bir izoksazolin aktif ajanını ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir taşıyıcıyı içeren hayvanlarda ektoparazitler ve endoparazitler ile savaşılmasına yönelik topikal bileşimler ile ilgilidir. Buluş ayrıca, buluşun bileşimlerinin buna ihtiyacı olan hayvana uygulanmasını içeren bir hayvandaki parazit enfeksiyonları ve infestasyonlarının yok edilmesine, kontrol edilmesine ve önlenmesine yönelik gelişmiş yöntemleri sağlamaktadır.

Description

TARIFNAME BIR IZOKSAZOLIN AKTIF MADDESINI IÇEREN PARAZITISIDAL BILESIMLER, BUNLARIN YÖNTEMLERI VE KULLANIMLARI BULU UN ALANI Mevcut bulus, hayvanlarda ektoparazitler ve/veya endoparazitlerin kontrol edilmesine yönelik en az bir izoksazolin aktif ajanini içeren topikal veteriner bilesimlerini; bu bilesimlerin hayvanlarda parazitik enfeksiyonlar ve infestasyonlarin önlenmesi veya tedavi edilmesinde kullanimini saglamaktadir. BULUSUN ARKA PLANI Memeliler ve kuslar gibi hayvanlar siklikla parazit infestasyonlarina/ enfeksiyonlarina duyarlidir. Bu parazitler böcekler gibi ektoparazitleri ve filarya ve diger kurtlar gibi endoparazitler olabilmektedir. Kediler ve köpekler gibi evcillestirilmis hayvanlar siklikla asagidaki ektoparazitlerden biri veya birkaçi ile infeste olabilmektedir: o pireler (örnegin Ctenocephalides spp., örnegin Ctenocephalidesfeli's ve benzeri); . keneler (örnegin Rhipicepha/us spp., lxodes spp., Dermasentor spp., Amblyoma spp. ve benzeri); o maytlar (örnegin Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. ve benzeri); o bitler (örnegin Trichodectes spp., Cheyleti'e/Ia spp., Lignonathus spp. ve benzeri); o sivrisinekler (Aedes spp., Cu/ux spp., Anophe/es spp. ve benzeri); ve . sinekler (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobiospp., Coclyomia spp. ve benzeri). Pireler, hem bunlarin hayvanin veya insanin sagligini olumsuz etkilemesinden hem de büyük fizyolojik strese neden olmasindan dolayi özel bir sorundur. Ayrica pireler köpek tenyasi (Dipylidyum can/nam) gibi hayvanlarda ve insanlarda patojenik ajanlarin vektörleridir. Benzer bir sekilde keneler de hayvanin veya insanin fiziksel ve/veya fizyolojik sagligina zararlidir. Ancak kenelere dair en ciddi sorun, bunlarin insanlarda ve hayvanlarda patojenik ajanlarin vektörleri olmasidir. Kenelerin neden oldugu ana hastaliklar borelyozlar (Borrelia burgdorferi'nin neden oldugu Lyme hastaligi), babeziyozlar (veya Babesia spp.'nin neden oldugu piroplazmoz) ve riketsiyal hastaliklari (Kayalik Daglar Benekli Hummasi olarak da bilinmektedir) içermektedir. Keneler ayni zamanda konakçida inflamasyon veya paralize neden olan toksinleri serbest birakmaktadir. Siklikla bu toksinler konakçi için ölümcüldür. Benzer bir sekilde çiftlik hayvanlari da parazit infestasyonlarina duyarlidir. Örnegin sigirlar birçok parazit tarafindan etkilenmektedir. Çiftlik hayvanlari arasinda oldukça yaygin olan bir parazit, özellikle microplus (sigir kenesi) decoloratus ve annulatus türüne ait olanlar olmak üzere Rhipi'cephci/us cinsine ait kenedir.Rhipicepha/us microplus (daha önce Boophi/us microplus) gibi kenelerin kontrol edilmesi, bunlarin çiftlik hayvanlarinin otladigi otlakta yasamalarindan dolayi zordur. Kenelerin bu türü bir tek konakçili kene olarak degerlendirilmektedir ve disinin tikanmasi ve dogaya yumurtalarini birakmak için konakçidan düsmesinden önce bir hayvan üzerinde olgun olmayan ve yetiskin evrelerini geçirmektedir. Kenenin yasam döngüsü yaklasik olarak üç ila dört haftadir. Sigira ek olarak Rhipicephalus microplus bufalo, atlar, esekler, keçiler, koyunlar, geyikler, domuzlar ve köpekler üzerinde infeste olabilmektedir. Hayvanlar üzerindeki agir bir kene yükü, üretimi düsürebilmektedir ve postlara zarar verebilmektedir ve babesiyoz ("sigir hummasi") ve protozoan parazitlerinin neden oldugu anaplazmoz gibi hastaliklari aktarabilmektedir. Hayvanlar ve insanlar ayrica örnegin en sik sekilde bagirsak kurtlari (tenya), nematodlar (yuvarlak kurt) ve trematodlar (düz kurt veya emici kurt) olarak kategorize edilen parazitik kurtlarin bir grubunun neden oldugu helmintiyaz dahil olmak üzere endoparazitik enfeksiyonlardan muzdariptir. Bu parazitler hayvanin beslenmesini ters bir sekilde etkilemektedir ve domuzlar, koyunlar, atlar ve sigirlarda ciddi ekonomik kayiplara neden olmaktadir ve evcil hayvanlari ve kümes hayvanlarini etkilemektedir. Hayvanlarin ve insanlarin gastrointestinal kanalinda meydana gelen diger parazitler Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius ve filaryal kurtlar ve Strogyloides, Toxocara ve Trichinella'nin intestinal disi asamalari gibi kanda veya diger dokularda ve organlarda bulunan parazitleri içermektedir. Yakin zamanda izoksazol ve izoksazolin içeren bilesiklerin hayvanlara zarar veren parazitlere karsi endoparazitlere karsi aktif olan asagidaki Formüle (I) göre izoksazolin bilesiklerini açiklamaktadir. formülasyonlarini açiklamaktadir. izoksazolinleri, bunlarin bilesimlerini ve bunlarin pestisitler olarak kullanimini açiklamaktadir. Tek basina veya yukaridaki belgelerde açiklanan diger aktif ajanlar ile kombinasyon halinde izoksazolin aktif ajanlarini içeren bilesimlere ragmen hayvanlari endoparazitlere ve/veya ektoparazitlere karsi korumak üzere gelismis etkinlik, biyo-yararlanim ve kapsam spektrumuna sahip veteriner bilesimlerine ve yöntemlere yönelik bir ihtiyaç vardir. Optimal bilesimler temas ve/veya sistemik aktivite saglamalidir, etkili olmalidir, hizli bir aktivite baslangicina sahip olmalidir, uzun bir aktivite süresine sahip olmalidir ve hayvan alici ve bunlarin insan sahipleri için güvenli olmalidir. Bu bulus bu ihtiyaca hitap etmektedir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus bir hayvandaki bir parazitik enfeksiyon veya infestasyonun tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik topikal veteriner bilesîmlere yönelik olup, asagidakileri içermektedir: a) Formülün (l) en az bir izoksazolin aktif ajani: A1, A2, A3, A4, A5 ve A6 bagimsiz olarak CR3 ve N'den olusan gruptan seçilmektedir, bunun kosulu A1, A2, A3, A4, A5 ve Ae'dan en çok 3'ünün N olmasidir; Bl, B2 ve B3 bagimsiz olarak CR2 ve N'den olusan gruptan seçilmektedir; W 0 veya S'dir; R1C1-Ce alkil, Cz-Cs alkenil, Cz-Cs alkinil, C3'C5 sikloalkil, C4-C7 alkilsikloalkil veya C4- Cysikloalkilalkildir, bunlarin her biri Rs'dan bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; her bir R2 bagimsiz olarak H, halojen, C1-C5 alkil, Ci-Cshaloalkil, Ci-Cs alkoksi, C1- C6 haloalkoksi, C1-C6 alkiltiyo, Ci-Cöhaloalkiltiyo, C1-C6 alkilsülfinil, C1- Cs haloalkilsülfinil, Ci-Cealkilsülfonil, Ci-Cs haloalkilsülfonil, Ci-Ca alkilamino, C2- Csdialkilamîno, C2-C4 alkoksikarbonîl, -CN veya -NOz'din her bir R3 bagimsiz olarak H, halojen, Ci-Ca alkil, Ci-Cehaloalkil, Cg-Cssikloalkil, C3- C5 halosikloalkil, Ci-Csi alkoksî, Ci-Cs haloalkoksi, Ci-Ce alkiltiyo, Ci-Ca haloalkiltîyo, C1- Csalkilsülfinil, Ci-Cs haloalkilsülfinil, Ci-Ce alkilsülfonil, Ci-Cehaloalkilsülfonil, C1- C6 alkilamino, Cz-Ce dialkilamino, -CN veya -NOz'din R4 H, Ci-Cs alkil, C2-C5 alkenil, Cz-Cs alkinil, Cg-Cesikloalkil, C4-C7 alkilsikloalkil, C4- C7 sikloalkilalkil, Cz-Cyalkilkarbonil veya C2-C7 alkoksikarbonildir; R5 H, ORlÜ, NR"R12 veya Ol; veya C1-C5 alkil, (Iz-Cs alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C6 sikloalkil, C4-C7 alkilsikloalkil veya C4-Cysikloalkilalkildir, bunlarin her biri R7'ten bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; veya R4 ve R5, karbonun 2 ila 6 atomunu ve istege bagli olarak N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen ek bir atomu içeren bir halka olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinmaktadir, söz konusu halka Ci-Cz alkil, halojen, -CN, 'N02 ve C1- Czalkoksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 4 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; her bir R6 bagimsiz olarak halojen, Ci-Ce alkil, Ci-Ce alkoksi, Ci-Csalkiltiyo, C1- C6 alkilsülfinil, Ci-Cs alkilsülfonil, -CN veya -NOz'dir,- her bir R7 bagimsiz olarak halojen; Ci-Cs alkil, C3'C5 sikloalkil, Ci-Ce alkoksi, C1- C6 alkiltiyo, Ci-Cs alkilsülfinil, Ci-Csalkilsülfonil, Ci-Cs alkilamino, Cz-Cs dialkilamino, C3- Cssîkloalkilamino, C2-C7 alkilkarbonil, C2-C7 alkoksikarbonil, C2-C7 alkilaminokarbonil, C3-C9 dialkilaminokarbonil, Cz-Cyhaloalkilkarbonil, C2-C7 haloalkoksikarbonil, C2- C7haloalkilaminokarbonil, Cg-Cg dihaIoalkilaminokarbonil, hidroksi, -NHz, -CN veya - N02,' veya Qz'dir; her bir R3 bagimsiz olarak halojen, Ci-Cs alkoksi, Ci-Cshaloalkoksi, C1-C6 alkiltiyo, C1- Cç, haloalkiltiyo, Ci-Csalkilsülfinil, C1-C5 haloalkilsülfinil, Ci-Ce alkilsülfonil, C1- Cshaloalkilsülfonil, Ci-Cs alkilamino, Cz-Ce dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN veya -NOz'dir; her bir R9 bagimsiz olarak halojen, Ci-Cs alkil, Ci-Cshaloalkil, C3-C5 sikloalkil, C3- C6 halosîkloalkil, Ci-Ce alkoksi, Ci-Cs haloalkoksi, Ci-Cs alkiltiyo, Ci-Cs haloalkiltiyo, C1- Csalkilsülfinil, Ci-Cs haloalkilsülfinil, Ci-Ce alkilsülfonil, Ci-Cehaloalkilsülfonil, C1- C6 alkilamino, Cz-Cß dialkilamino, -CN,-N02, fenil veya piridinildir; R10 H'dir; veya Ci-Cs alkil, Cz-Ce alkenil, Cz-Cs alkinil, Cg-Cssikloalkil, C4-C7 alkilsikloalkil veya C4-C7 sikloalkilalkildir, bunlarin her biri bir veya birkaç halojen ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; R11 H, Ci-Cs alkil, Cz-Cs alkenil, C2-C6 alkinil, Cg-Cssikloalkil, C4-C7 alkilsikloalkil, C4- C7 sikloalkilalkil, Cz-Cyalkilkarbonil veya C2-C7 alkoksikarbonildir; R12 H'dir; Q3; veya (il-Cs alkil, Cz-Ce alkenil, Cz-Ce alkinil, Cg-Cesikloalkîl, C4- C7 alkilsikloalkil veya C4-C7 sikloalkilalkildir, bunlarin her biri R7'den bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; veya R11 ve R", karbonun 2 ila 6 atomunu ve istege bagli olarak N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen ek bir atomu içeren bir halka olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinmaktadir, söz konusu halka Ci-Cz alkil, halojen, -CN, -N02 ve C1- Czalkoksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 4 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; Q1 bir fenil halkasi, bir 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka veya istege bagli olarak 1'e kadar 0, 1'e kadar 5 ve 3'e kadar N`den seçilen bir ila üç heteroatomu içeren bir 8-, 9- veya 10-üyeli kaynasik bisiklik halka sistemidir, her bir halka veya halka sistemi Rs'den bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; her bir 03 bagimsiz olarak bir fenil halkasi veya bir 5- veya 6-üyeli heterosiklik halkadir, her bir halka R9'dan bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; Q3 bir fenil halkasi veya bir 5- veya 6-üyeli heterosiklik halkadir, her bir halka Rg'dan bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; ve n 0, 1 veya 2'dir; ve b) bir hayvanin derisine uygulamaya uygun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, burada söz konusu tasiyici bir C10-C22 dikarboksilik asidin bir dialkil esterini içermektedir. Mevcut bulus ayrica, bir hayvandaki bir parazit infestasyonu veya enfeksiyonunun tedavi edilmesi veya önlenmesinde kullanima yönelik topikal veteriner bilesimleri ile ilgilidir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, kedilerde Ctenocephalides felis pirelerine karsi Bilesik A içeren bir damlatma bilesiminin uzun süreli etkisini gösteren bir çizimdir (Örnek 9). Sekil 2, damlatilan kene sayisina bagli olarak sigirlarda Rhipicepha/us (Boophi/us) microplus'a karsi Bilesik A içeren bir dökme bilesiminin uzun süreli etkisini gösteren bir çizimdir (Örnek 15). Sekil 3, damlatilan kene agirligina bagli olarak sigirlarda Rhipicephalus (Boophi/us) microplus'a karsi Bilesik A içeren bir dökme bilesiminin uzun süreli etkisini gösteren bir çizimdir (Örnek 15). DETAYLI A IKLAMA Mevcut bulus, bir hayvana topikal uygulama için uygun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile birlikte en az bir izoksazolin bilesigini içeren damlatma formülasyonlari formundaki yeni ve bulus niteligindeki topikal bilesimleri saglamaktadir, burada tasiyici bir (210-sz dikarboksilik asidin bir dialkil esterini içermektedir. Bulusun bazi düzenlemelerinde bilesimler, bir hayvan üzerindeki bir lokalize alana uygulanan damlatma formülasyonlarini içermektedir. Tipik olarak düsük konsantrasyonlarda aktif ajan içeren topikal sprey, aerosol veya köpük formülasyonlari da burada açiklanmaktadir. Bu formülasyonlar, uzatilmis bir zaman periyodu boyunca parazitlere karsi hayvanlarin sasirtici bir sekilde etkili korumasini saglamaktadir. Formülasyonlar ayrica hayvanlari infeste alan parazitlerin oldukça hizli ölümünü saglamaktadir. Ayrica hayvana bulusun bir formülasyonunun etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren hayvanlarin parazitik enfeksiyonlari ve infestasyonlarinin tedavisine ve/veya profilaksisine yönelik yöntemler ve kullanimlar açiklanmaktadir. Bulus en azindan asagidaki özellikleri içermektedir: (a) bir hayvana topikal uygulamaya yönelik uygun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile birlikte en az bir izoksazolin aktif ajanini içeren hayvan parazitlerine karsi üstün aktivite sergileyen topikal veteriner formülasyonlari; (b) bir hayvana topikal uygulamaya yönelik uygun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile birlikte burada açiklanan formülün (I) en az bir izoksazolin bilesigini içeren üstün uzun süreli etkinlik sergileyen topikal veteriner bilesimler; (c) bir hayvana topikal uygulamaya yönelik uygun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile birlikte bir veya birkaç baska aktif ajan ile kombinasyon halinde en az bir izoksazolin bîlesigini içeren üstün uzun süreli etkinlik sergileyen topikal veteriner bilesimler; (d) bir hayvanda bir parazitik infestasyon veya enfeksiyonun tedavi edilmesi veya önlenmesinde kullanima yönelik topikal veteriner bilesimleri. Burada asagidakiler açiklanmaktadir: (a) bir hayvana topikal uygulamaya yönelik uygun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile birlikte bir izoksazolin aktif ajaninin etkili bir miktarini içeren topikal veteriner bilesimleri, burada tasiyici glikofurol içermemektedir; (b) bir hayvana topikal uygulamaya yönelik uygun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile birlikte bir izoksazolin aktif ajaninin etkili bir miktarini içeren topikal veteriner bilesimleri, burada tasiyici propilen glikol ve gliserol formalin bir ikili karisimi degildir; (c) farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile birlikte en az bir izoksazolin bilesigini içeren bir bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hayvandaki parazitik enfeksiyonlarin ve infestasyonlarin tedavisine veya önlenmesine yönelik yöntemler; (d) bir hayvana topikal uygulamaya yönelik uygun olan farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile birlikte en az bir izoksazolin aktif ajanini içeren bir bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hayvandaki parazitik enfeksiyonlarin ve infestasyonlarin tedavisine veya önlenmesine yönelik yöntemler,- (e) bir hayvana topikal uygulamaya uygun olan farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile birlikte bir veya birkaç baska aktif ajan ile kombinasyon halinde en az bir izoksazolin aktif ajanini içeren bir topikal bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hayvandaki parazitik enfeksiyonlarin ve infestasyonlarin tedavisine ve/veya önlenmesine yönelik yöntemler; (f) hayvan parazitlerinin hayvan parazitlerinin önlenmesinde veya tedavisinde farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile birlikte formülün (I) bir bilesigi dahil olmak üzere en az bir izoksazolin bilesigini içeren veteriner bilesimlerinin kullanimi. Bulusta ve istemlerde "içermektedir, içeren, içermis" ve "sahip" ve benzeri gibi terimler, U.S. Patent yasasinda bunlara atfedilen anlama sahip olabilmektedir ve "ihtiva etmektedir, ihtiva eden," ve benzeri anlamina gelebilmektedir; "esas olarak bunlardan olusan" veya "esas olarak bunlardan olusmaktadir" da benzer bir sekilde U.S. patent yasasinda bunlara atfedilen anlama sahip olabilmektedir ve terim açik uçludur ve bahsedilenlerin temel veya yeni karakteristikleri bahsedilenden daha fazlasinin varligi ile degismedigi müddetçe bahsedilenden daha fazlasinin varligina olanak saglamaktadir, ancak önceki teknik düzenlemelerini hariç tutmaktadir. Tanimlar Burada kullanilan terimler, aksi belirtilmedikçe teknikteki yaygin anlamlarina sahiptir. Formülün (I) degiskenlerinin taniminda bahsedilen organik kisimlar - halojen terimi gibi - ayri grup elemanlarinin ayri Iistelemesine yönelik kolektif terimlerdir. Cn-Cm ön eki, her bir durumda gruptaki olasi karbon tüm omurgali hayvanlari içermektedir. Hayvanlar bunlarla sinirli olmamak üzere kediler, köpekler, sigirlar, tavuklar, inekler, geyikler, keçiler, atlar, Iamalar, domuzlar, koyunlar ve tibet sigirlarini içermektedir. Bu ayrica, embriyonik ve fetal asamalar dahil olmak üzere tüm gelisim asamalarindaki ayri bir hayvani içermektedir. Bazi düzenlemelerde hayvan bir insan disi hayvan olacaktir. belirtmektedir. belirtmektedir. sekonder veya tersiyer hidrokarbonlari belirtmektedir. Bazi düzenlemelerde, alkil gruplari Ci-Ciz, C1- Cio, Ci-Cg, Ci-Cs veya C1-C4 alkil gruplarini içerecektir. C1-C10 alkil örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere metil, etil, propil, 1-metiletil, bütil, 1-metilpropil, 2-metilpr0pil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1- dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbütil, 1,2- etilhekzil, nonil ve desil ve bunlarin izomerlerini içermektedir. C1-C4-alkil örnegin metil, etil, propil, 1- metiletil, bütil, 1-metilpropil, 2-metilpropil veya 1,1-dimetiletili ifade etmektedir. Alkil tarafindan içerilen siklik alkil gruplari veya "sikloalki , tekli veya çoklu yogunlastirilmis halkalara sahip 3 ila 10 karbon atomuna sahip olanlari içermektedir. Bazi düzenlemelerde, sikloalkil gruplari C4- C7 veya C3-C4 siklik alkil gruplarini içermektedir. Sinirlayici olmayan sikloalkil gruplari örnekleri adamantil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, sikloheptil, siklooktil ve benzerini içermektedir. Burada açiklanan alkil gruplari, sübstitüe edilmemistir veya alkil, halo, haloalkil, hidroksil, karboksil, acil, asiloksi, amino, alkil- veya dialkilamino, amîdo, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, siyano, azido, tiyol, imino, sülfonik asit, sülfat, sülfonil, sülfanil, sülfinil, sülfamonil, ester, fosfonil, fosfinil, fosforîl, fosfin, tiyoester, tiyoeter, asit halojenür, anhidrid, oksim, hidrazin, karbamat, fosforik asit, fosfat, fosfonattan seçilen bir veya birkaç kisim veya bulusun bilesiklerinin biyolojik aktivitesini inhibe etmeyen herhangi bir diger canli fonksiyonel grup ile örnegin Greene, et al., Protective Grup in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999'da ögretildigi gibi teknikte uzman kisilerce bilindigi üzere gerekli oldugu sekilde korunmasiz veya korumali olarak sübstitüe edilmistir. diger fonksiyonel gruba bagli yukarida tanimlandigi üzere bir alkil grubu içerdigi anlasilacaktir, burada grup teknikte uzman kisilerce anlasildigi gibi listelenen son grup yoluyla bilesige baglanmaktadir. belirtmektedir. Bazi düzenlemelerde alkenil gruplari Cz-Czoalkenil gruplarini içerebilmektedir. Diger düzenlemelerde alkenil Cz-Ciz, Cz-Cio, Cz-Cg, Cz-Cs veya C2-C4 alkenil gruplarini içermektedir. Bir alkenil düzenlemesinde çift baglarin sayisi 1-3'tür, bir diger alkenil düzenlemesinde çift baglarin sayisi bir veya ikidir. Diger karbon-karbon çift bagi ve karbon sayisi araliklari, molekül üzerindeki alkenil kisminin konumuna bagli olarak degerlendirilmektedir. "Cz-Cio-alkenil" gruplari, grupta birden fazla çift bag içerebilmektedir. Örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere etenil, 1-pr0penil, 2-propenil, 1- 2-metiI-2-propenil; l-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-bütenil, 2-metil-1-bütenil, metiI-Z-propenili içermektedir. belirtmektedir. Bir alkinil düzenlemesinde üçlü baglarin sayisi 1-3'tür, bir diger alkinil düzenlemesinde üçlü baglarin sayisi bir veya ikidir. Bazi düzenlemelerde alkinil gruplari Cz-Czo alkinil gruplarini içermektedir. Diger düzenlemelerde alkinil gruplari Cz-Ciz, Cz-Cio, Cz'Cs, Cz-Cs veya C2-C4 alkinil gruplarini içerebilmektedir. Diger karbon-karbon üçlü bagi ve karbon sayisi araliklari, molekül üzerindeki alkenil kisminin konumuna bagli olarak degerlendirilmektedir. Örnegin burada kullanildigi üzere "Cz-Cio-alkinil" terimi 2 ila 10 karbon atomuna sahip ve etinil, prop-l-in-l-il, prop-2-in-l-il, n- in-4-il, n-pent-l-in-S-il, n-pent-Z-in-l-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-Z-in-S-il, 3-metilbüt-1-in-3-il, 3- metilbüt-l-in-4-il, n-hekz-l-in-l-il, n-hekz-l-in-3-il, n-hekz-l-in-4-il, n-hekz-l-in-S-il, n-hekz-l-in-6-il, 1-iI, 4-metilpent-2-in-4-il veya 4-metilpent-2-in-5-il ve benzeri gibi en az bir üçlü bagi içeren bir düz zincirli veya dallanmis, doymamis hidrokarbon grubunu belirtmektedir. grubunu belirtmektedir. Örnegin C1-C4-haloalkil, bunlarla sinirli olmamak üzere klorometil, bromometil, diklorometil, triklorometil, florometil, diflorometil, triflorometil, kloroflorometil, dikloroflorometil, klorodiflorometil, 1-kloroetil, l-bromoetil, 1-floroetil, 2-fl0r0etil, 2,2-difloroetil, pentafloroetîl ve benzerini içermektedir. alkenil grubunu belirtmektedir. alkinil grubunu belirtmektedir. haloalkil-O-, haloalkenil-O-, haloalkinil-O-, sikloalkil-O-, sikloalkeniI-O-, halosikloalkil-O- ve halosikloalkenil-O- gruplarini belirtmektedir, burada alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, sikloalkil, sikloalkenil, halosikloalkil ve halosikloalkenil yukarida tanimlandigi gibidir. Ci-Ce-alkoksi örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere metoksi, etoksi, C2H5-CH20-, (CH3)2CHO-, n-bütoksi, Csz- 1,1-dimetilpropoksî, 1,2-dimetilpropoksi, 2,2-dimetil-prop0ksi, l-etilpropoksi, n-hekzoksî, 1- metilpentoksi, 2-metilpent0ksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpent0ksi, 1,1-dimetilbütoksi, 1,2- 2-metilpr0poksi ve benzerini içermektedir. sekilde "haloalkiltiy0," "sikloalkiltiyo," ve benzeri terimleri, haloalkil-S- ve sikloalkil-S-'yi belirtmektedir, burada haloalkil ve sikloalkil yukarida tanimlandigi gibidir. sekilde "haloalkilsülfinil" terimi haloalkil-S(O)-'yu belirtmektedir, burada haloalkil yukarida tanimlandigi gibidir. bir sekilde "haloalkilsülfonil" terimi haloalkil-S(O)2-'yi belirtmektedir, burada haloalkil yukarida tanimlandigi gibidir. Alkilamino ve dialkilamino terimi alkil-NH- ve (alki|)2N-'yi belirtmektedir, burada alkil yukarida tanimlandigi gibidir. Benzer bir sekilde "haloalkilamino" terimi haloalkil-NH-'yi belirtmektedir, burada haloalkil yukarida tanimlandigi gibidir. alkoksi-C(O)-, alkilamino-C(O)- ve dialkilamino-C(O)-'yu belirtmektedir, burada alkil, alkoksi, alkilamino ve dialkilamino yukarida tanimlandigi gibidir. Benzer bir sekilde "haloalkilkarbonil," C(O)-, haloalkoksi-C(O)-, haloalkilamino-C(O)- ve dihaloalkilamino-C(O)- gruplarini belirtmektedir, burada haloalkil, haloalkoksi, haloalkilamino ve dihaloalkilamino yukarida tanimlandigi gibidir. degerlikli, aromatik, karbosiklik grubu belirtmektedir. Bazi düzenlemelerde aril gruplari Cs-Cioaril gruplarini içermektedir. Aril gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilsiklopropil ve indanili içermektedir. Aril gruplari sübstitüe edilmemis veya halojen, siyano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, sikloalkenil, haloalkil, alkiltiyo, haloalkiltiyo, sikloalkiltiyo, halosikloalkiltiyo, alkilsülfinil, alkenilsülfinil, alkiniI-sülfinil, haloalkilsülfinil, haloalkenilsülfinil, haloalkinilsülfinil, alkilsülfonil, alkenilsülfonîl, alkinilsülfonil, haloalkil-sülfonil, haloalkenilsülfonil, haloalkinilsülfonil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(a|kil)amino, di(alkenil)-amino, di(alkinil)amino veya trialkilsililden seçilen bir veya birkaç kisim ile sübstitüe edilmis olabilmektedir. bir aril grubunu belirtmektedir, burada n 1-12'dir ve burada "aril" yukarida tanimlandigi gibidir. birkaç oksijen, nitrojen ve sülfür heteroatomuna sahip tercihen 1 ila 10 karbon atomu olmak Üzere 1 ila 15 karbon atomlu bir tek degerlikli, aromatik grubu belirtmektedir. Nitrojen ve sülfür heteroatomlari istege bagli olarak oksitlenebilmektedir. Bu tür heteroaril gruplari, baglanti noktasinin bir heteroaril halka atomu yoluyla olmasi kosuluyla bir tekli halka (örnegin piridil veya furil) veya çoklu yogunlastirilmis halkaya sahip olabilmektedir. Tercih edilen heteroariller piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinnil, furanil, tiyofenil, furil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiyazolil, pirazolil benzofuranil ve benzotiyofenili içermektedir. Heteroaril halkalari sübstitüe edilmemis ve yukarida arile yönelik açiklandigi gibi bir veya birkaç kisim ile sübstitüe edilmis olabilmektedir. halkada bir veya birkaç oksijen, sülfür veya nitrojen heteroatomuna sahip olan tamamen doymus veya doymamis siklik gruplara, örnegin 3 ila 7 üyeli monosiklik veya 4 ila 7 üyeli monosiklik; 7 ila 11 üyeli bisiklik veya 10 ila 15 üyeli trisiklik halka sistemlerini belirtmektedir. Nitrojen ve sülfür heteroatomlari istege bagli olarak oksitlenebilmektedir ve nitrojen heteroatomlari istege bagli olarak kuaternize edilebilmektedir. Heterosiklik grup, yukaridaki aril gruplarina yönelik açiklandigi üzere sübstitüe edilmemis veya bir veya birkaç kisim ile sübstitüe edilmis olabilmektedir ve halka veya halka sisteminin herhangi bir heteroatomu veya karbon atomunda baglanabilmektedir. Örnek monosiklik heterosiklik gruplar, bunlarla sinirli olmamak üzere pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiyazolil, tiyadiazolil, tiyazolidinil, izotiyazolil, izotiyazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tiyenil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-0ksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopir0lodinil, 2- oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiyamorfolinil, tiyamorfolinil sülfoksit, tiyamorfolinil sülfon, 1,3-dioksolan ve tetrahidro- 1,1-dioksotiyenil, triazolil, triazinil ve benzerini içermektedir. Örnek bisiklik heterosiklik gruplar, bunlarla sinirli olmamak üzere indolil, benzotiyazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotiyenil, kinüklidinil, kinoIiniI, tetrahidroizokinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, kromonil, kumarinil, benzopiranil, sinnolinil, kinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil]veya furo[2,3-b]piridinil gibi), dihidroizoindolil, dihidrokinazolinil (3,4-dihidr0-4-okso-kinazoliniI gibi), tetrahidrokinolinil ve benzerini içermektedir. Örnek trisiklik heterosiklik gruplari karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil ve benzerini içermektedir. Halojen florin, klorin, bromin ve iyodin atomlarini ifade etmektedir. "Halo" göstergesi (örnegin haloalkil teriminde gösterildigi gibi) tek bir sübstitüsyondan bir perhalo sübstitüsyonuna (örnegin klorometil (-CH2C|), diklorometil (-CHCl2), triklorometil (-CCI3) olarak metil ile gösterildigi gibi) belirtmektedir. Stereoizomerler ve polimorfi k formlar Teknikte uzman kisilerce bulusun bilesimlerindeki belirli bilesiklerin optik olarak aktif ve rasemik formlar olarak bulunabilecegi ve izole edilebilecegi kabul edilecektir. Bir sülfür atomu dahil olmak üzere bir veya birkaç kiral merkeze sahip bilesikler, tekli enantiyomerler veya diastereomerler veya enantiyomerler ve/veya diastereomerlerin karisimlari olarak bulunabilmektedir. Örnegin sülfoksit bilesiklerinin optik olarak aktif olabilecegi ve tekli enantiyomerler veya rasemik karisimlar olarak bulunabilecegi teknikte iyi bilinmektedir. Ek olarak bulusun bilesimleri içerisindeki bilesikler, optik olarak aktif izomerlerin bir teorik sayisi ile sonuçlanan bir veya birkaç kiral merkezi içerebilmektedir. Bulusun bilesimlerindeki bilesikler n kiral merkez içerdiginde bilesikler en fazla 2"optik izomer içerebilmektedir. Mevcut bulus, burada açiklanan faydali özelliklere sahip bulusun bilesiklerinin farkli enantiyomerleri ve/veya dîastereomerlerinin karisimlarinin yani sira her bir bilesigin spesifik enantiyomerleri veya diastereomerlerini içermektedir. Optik olarak aktif formlar örnegin rasemik formlarin çözünmesi, selektif kristalizasyon teknikleri, optik olarak aktif prekürsörlerden sentez, kiral sentez, bir kiral sabit fazi kullanilarak kromatografik ayirma veya enzimatik çözünme ile hazirlanabilmektedir. Mevcut bulusun bilesimlerindeki bilesikler ayrica bir amorföz kati formu veya farkli kristalin formlar gibi farkli kati formlarinda bulunabilmektedir. Mevcut bulus, bulus niteligindeki bilesiklerin amorföz formlarinin yani sira farkli kristalin formlarini içermektedir. Ek olarak bulusun bilesimlerindeki bilesikler, belirli sitokiyometrik miktarda suyun veya bir solventin kristalin formda molekül ile baglandigi hidratlar veya solvatlar olarak bulunabilmektedir. Bulusun bilesimleri, aktif ajanlarin hidratlarini ve solvatlarini içerebilmektedir. Bazi düzenlemelerde bulusun bilesimleri en fazla %15 (w/w), en fazla %20 (w/w) veya en fazla %30 (w/w) özel kati formunu içerebilmektedir. Tuzlar Bulusun kapsaminda ayrica uygulanabilir olmasi durumunda burada saglanan bulusun bilesiklerinin asit veya baz tuzlari degerlendirilmektedir. bilesiklerin tuzlarini degerlendirmektedir. Inorganik asitler hidrohalik asitler, örnegin hidrobromik asit ve hidroklorik asit, sülfürik asit, fosforik asitler ve nitrik asit gibi mineral asitlerini içermektedir. Organik asitler tüm farmasötik olarak kabul edilebilir alifatik, alisiklik ve aromatik karboksilik asitler, dikarboksilik asitler, trikarboksilik asitler ve yag asitlerini içermektedir. Asitlerin bir düzenlemesinde asitler, halojen veya hidroksil gruplari ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis düz Zincirli veya dallanmis, doymus veya doymamis Ci-Czo alifatik karboksilik asitler veya C5-C12 aromatik karboksilik asitlerdir. Bu tür asitlerin örnekleri karbonik asit, formik asit, asetik asit, propiyonik asit, izopropiyonik asit, valerik asit, oi-hidroksi asitler, örnegin glikolik asit ve Iaktik asit, kloroasetik asit, benzoik asit, metan sülfonik asit ve salisiklik asittir. Dikarboksilik asitlerin örnekleri oksalik asit, malik asit, süksinik asit, fumarik asit ve maleik asidi içermektedir. Bir trikarboksilik asit örnegi sitrik asittir. Yag asitleri 4 ila 24 karbon atomuna sahip tüm farmasötik olarak kabul edilebilir, doymus veya doymamis, alifatik veya aromatik karboksilik asitleri içermektedir. Örnekler bütirik asit, izobütirik asit, sec-bütirik asit, içermektedir. Diger asitler glukonik asit, glikoheptonik asit ve Iaktobiyonik asidi içermektedir. bikarbonatlari dahil olmak üzere tüm farmasötik olarak kabul edilebilir inorganik veya organik bazlara sahip bilesiklerin tuzlarini degerlendirmektedir. Bu tür bazlar ile olusturulan tuzlar, bunlarla sinirli olmamak üzere Iityum, sodyum, potasyum, magnezyum veya kalsiyum tuzlari dahil olmak üzere alkali metal ve alkali toprak metal tuzlarini içermektedir. Organik bazlar ile olusturulan tuzlar örnegin, amonyum tuzlari (NH4*), alkil- ve dialkilamonyum tuzlari ve morfolin ve piperidin tuzlari gibi siklik aminlerin tuzlarini içeren yaygin hidrokarbon ve heterosiklik amin tuzlarini içermektedir. Burada bir farmasötik olarak veya veterinerlik açisindan kabul edilebilir sivi tasiyici ile kombinasyon halinde asagidaki formülün (I) en az bir izoksazolininin etkili miktarlarini içeren topikal veteriner bilesimleri açiklamaktadir: en fazla 3'ünün N olmasidir; BI, B2 ve B3 bagimsiz olarak CR2 veya N'dir; W 0 veya S'dir; R1 alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, alkilsikloalkil veya sikloalkilalkildir, bunlarin her biri Rö'dan bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; her bir Rz bagimsiz olarak H, halojen, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltiyo, haloalkiltiyo, alkilsülfinil, haloalkilsülfinil, alkilsülfonil, haloalkilsülfonil, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, -CN veya -NOz'dir; her bir R3 bagimsiz olarak H, halojen, alkil, haloalkil, sikloalkil, halosikloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltiyo, haloalkiltiyo, alkilsülfinil, haloalkilsülfinil, alkilsülfonil, haloalkilsülfonil, alkilamino, dialkilamino, -CN veya -NOz'dir; R4 H, alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, alkilsikloalkil, sikloalkilalkil, alkilkarbonil veya alkoksikarbonildir; R5 H, ORIÜ, NRMR12 veya Qi'dir; veya alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, alkilsikloalkil veya sikloalkilalkildir, bunlarin her biri R7'den bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; veya R4 ve R5, karbonun 2 ila 6 atomunu ve istege bagli olarak N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen ek bir atomu içeren bir halka olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinmaktadir, söz konusu halka alkil, halojen, -CN, -N02 ve alkoksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 4 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; her bir R6 bagimsiz olarak halojen, alkil, alkoksi, alkiltiyo, alkilsülfinil, alkilsülfonil, -CN veya - NOz`dir; her bir R7 bagimsiz olarak halojen; alkil, sikloalkil, alkoksi, alkiltiyo, alkilsülfinil, alkilsülfonil, alkilamino, dialkilamino, sikloalkilamino, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, haloalkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, haloalkilaminokarbonil, dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NHz, -CN veya -N02,' veya Qz'dir; her bir R8 bagimsiz olarak halojen, alkoksi, haloalkoksi, alkiltiyo, haloalkiltiyo, alkilsülfinil, haloalkilsülfinil, alkilsülfonil, haloalkilsülfonil, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, -CN veya -NOz'din her bir R9 bagimsiz olarak halojen, alkil, haloalkil, sikloalkil, halosikloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltiyo, haloalkiltiyo, alkilsülfinil, haloalkilsülfinil, alkilsülfonil, haloalkilsülfonil, alkilamino, dialkilamino, -CN, -NOz, fenil veya piridinildir; R10 H'dir; veya alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, alkilsikloalkil veya sikloalkilalkildir, bunlarin her biri bir veya birkaç halojen ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; R11 H, alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, alkilsikloalkil, sikloalkilalkil, alkilkarbonil veya alkoksikarbonildir; R12 H'dir; (13; veya alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, alkilsikloalkil veya sikloalkilalkildir, bunlarin her biri R7'den bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; veya R11 ve R", karbonun 2 ila 6 atomunu ve istege bagli olarak N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen ek bir atomu içeren bir halka olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinmaktadir, söz konusu halka alkil, halojen, -CN, -N02 ve alkoksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 4 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; Q1 bir fenil halkasi, bir 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka veya istege bagli olarak 1'e kadar 0, 1'e kadar 5 ve 3`e kadar N'den seçilen bir ila üç heteroatomu içeren bir 8-, 9- veya 10-üyeli kaynasik bisiklik halka sistemidir, her bir halka veya halka sistemi Ra'den bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; her bir Q2 bagimsiz olarak bir fenil halkasi veya bir 5- veya 6-üyeli heterosiklik halkadir, her bir halka Rg'dan bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; Q3 bir fenil halkasi veya bir 5- veya 6-üyeli heterosiklik halkadir, her bir halka R9'dan bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; ve n 0, 1 veya 2'dir. Bulus, bir farmasötik olarak veya veterinerlik açisindan kabul edilebilir sivi tasiyici ile kombinasyon halinde asagidaki formülün (I) en az bir izoksazolininin etkili miktarlarini içeren topikal veteriner bilesimleri açiklamaktadir, burada söz konusu tasiyici Cm-sz dikarboksilik asidin bir dialkil esterini içermektedir: en fazla 3'ünün N olmasidir; BI, B2 ve B3 bagimsiz olarak CR2 veya N'dir; W 0 veya S'dir; R1 Ci-Ce alkil, C2-C5 alkenil, Cz-Ca alkinil, Cg-Cs sikloalkil, C4-C7 alkilsikloalkil veya C4- Cysikloalkilalkildir, bunlarin her biri Rö'dan bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; her bir R2 bagimsiz olarak H, halojen, Ci-Cs alkil, Ci-Cshaloalkil, Ci-Cs alkoksi, C1-C5 haloalkoksi, Ci-Ce alkiltiyo, Ci-Cshaloalkiltiyo, Ci-Cs alkilsülfinil, Ci-Cs haloalkilsülfinil, Ci-Csalkilsülfonil, C1- C6 haloalkilsülfonil, Ci-Cs alkilamino, Cz-Csdialkilamino, C2-C4 alkoksikarbonil, -CN veya - NOz'dir; her bir R3 bagimsiz olarak H, halojen, Ci-Cs alkil, C1-C6haloalkil, Cg-Cs sikloalkil, C3- C6 halosikloalkil, Ci-Cs alkoksi, Ci-Cs haloalkoksi, Ci-Cs alkiltiyo, Ci-Cs haloalkiltiyo, C1- Cealkilsülfinil, Ci-Ce haloalkilsülfinil, Ci-Ce alkilsülfonil, Ci-Cshaloalkilsülfonil, Ci-Csalkilamino, Cz-Cs dialkilamino, -CN veya -NOz'dir; R4 H, Ci-Cs alkil, Cz-Ce alkenil, Cz-Ce alkinil, Cg-Cssikloalkil, C4-C7 alkilsikloalkil, C4- C7 sikloalkilalkil, Cz-Cyalkilkarbonil veya C2-C7 alkoksikarbonildir; R5 H, OR", NRnR12 veya Ql; veya Ci-Ca alkil, Cz-Cs alkenil, Cz-Cs alkinil, C3-C6 sikloalkil, C4- C7 alkilsikloalkil veya C4-Cysikloalkilalkildir, bunlarin her biri R7'ten bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; veya RLi ve R5, karbonun 2 ila 6 atomunu ve istege bagli olarak N, S ve O`dan olusan gruptan seçilen ek bir atomu içeren bir halka olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinmaktadir, söz konusu halka Ci-Cz alkil, halojen, -CN, -N02 ve Ci-Cz alkoksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 4 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; her bir R6 bagimsiz olarak halojen, Ci-Ce alkil, Ci-Cs alkoksi, (ti-Cs alkiltiyo, Ci-Cs alkilsülfinil, C1- C5 alkilsülfonil, -CN veya -NOz'dir; her bir R7 bagimsiz olarak halojen; Ci-Cs alkil, Cg-Ce sikloalkil, C1-C6 alkoksi, Ci-Cs alkiltiyo, C1- C5 alkilsülfinil, Ci-Csalkilsülfonil, Ci-Csalkîlamino, Cz-Cg dialkilamino, Cg-Cssikloalkilamino, C2- C7 alkilkarbonil, C2-C7 alkoksikarbonil, C2-C7 alkilaminokarbonil, Cg-Cg dialkilaminokarbonil, C2- C7haloalkilkarbonil, C2-C7 haloalkoksikarbonil, C2-C7haIoalkilaminokarbonil, C3- C9 dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN veya -NOz; veya Qz'dir; her bir R8 bagimsiz olarak halojen, Ci-Cs alkoksi, Ci-Cehaloalkoksi, Ci-Cs alkiltiyo, C1- C6 haloalkiltiyo, Ci-Cgalkilsülfinil, Ci-Cs haloalkilsülfinil, Ci-Ce alkilsülfonil, Ci-Cshaloalkilsülfonil, Ci-Ce alkilamino, Cz-Cs dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN veya -NOz'dir; her bir R9 bagimsiz olarak halojen, Ci-Csalkil, Ci-Cehaloalkil, Cg-Ce sikloalkil, C3- C6 halosikloalkil, Ci-Cs alkoksi, Ci-Cs haloalkoksi, Ci-Cs alkiltiyo, Ci-Cs haloalkiltiyo, C1- Cealkilsülfinil, Ci-Cs haloalkilsülfinil, Ci-Ce alkilsülfonil, Ci-Cshaloalkilsülfonil, Ci-Csalkilamino, Cz-Cs dialkilamino, -CN,-N02, fenil veya piridinildir; R10 H'dir; veya Ci-Cs alkîl, Cz-Ce alkenil, Cz-CG alkinil, Cg-Cssikloalkil, C4-C7 alkilsikloalkil veya C4- C7 sikloalkilalkildir, bunlarin her biri bir veya birkaç halojen ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; R11 H, Ci-Ce alkil, Cz-Cs alkenil, Cz-Ce alkinil, Cg-Cesikloalkil, C4-C7 alkilsikloalkil, C4- C7 sikloalkilalkil, Cz-Cyalkilkarbonil veya C2-C7 alkoksikarbonildir; R12 H'dir; (13; veya Ci-Cs alkil, Cz-Ce alkenil, Cz-Cs alkinil, Cg-Cssikloalkil, C4-C7 alkilsikloalkil veya C4-C-,i sikloalkilalkildir, bunlarin her biri R7'den bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; veya R11 ve R", karbonun 2 ila 6 atomunu ve istege bagli olarak N, S ve O'dan olusan gruptan seçilen ek bir atomu içeren bir halka olusturmak üzere baglandiklari nitrojen ile birlikte alinmaktadir, söz konusu halka Ci-Czalkil, halojen, -CN, -N02 ve Ci-Cz alkoksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 4 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; Q1 bir fenil halkasi, bir 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka veya istege bagli olarak 1'e kadar 0, 1'e kadar 5 ve 3'e kadar N'den seçilen bir ila üç heteroatomu içeren bir 8-, 9- veya 10-üyeli kaynasik bisiklik halka sistemidir, her bir halka veya halka sistemi Rg'den bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; her bir Q2 bagimsiz olarak bir fenil halkasi veya bir 5- veya 6-üyeli heterosiklik halkadir, her bir halka R9`dan bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; Q3 bir fenil halkasi veya bir 5- veya 6-üyeli heterosiklik halkadir, her bir halka R9`dan bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir; ve n 0, 1 veya 2'dir. Formülün (I) bir düzenlemesinde W O'dur. Bir diger düzenlemede W S`dir. Formülün (I) bir diger düzenlemesinde A1, A2, A3, A4, A5 ve Aö'dan her biri CR3'tür. Formülün (I) bir diger düzenlemesinde 81, B2 ve B3'ten her biri CRZ'dir. Formülün (l) bir diger düzenlemesinde W O'dur ve A1, A2, A3, A", A'5 ve Ae'dan her biri CR3'tür. Formülün (I) bir diger düzenlemesinde W O'dur ve A1, A2, A3, A4, AS ve Aö'dan her biri CR3'tür; ve her bir 81, B2 ve B3 CRZ'dir. Formülün (I) bir diger düzenlemesinde A1, A2, A3, A4, A5 ve As'dan her biri CH'dir. Formülün (I) bir diger düzenlemesinde 81, B2 ve B3'ten her biri CRZ'dir; ve R2 H, halojen, Ci-Cs alkil veya Ci-Cs haloalkildir. Formülün (I) bir diger düzenlemesinde R1 R6'dan biri veya birkaçi ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis Ci-C3 alkildir; R2 bagimsiz olarak H, halojen, Ci-Cs haloalkil, Ci-Cs haloalkoksi veya -CN'dir; ve her bir R3 bagimsiz olarak H, halojen, Ci-Cs alkil, Ci-Ce, haloalkil, Cg-Cs sikloalkil, Cg-Cshalosikloalkil, C1- Cgalkoksi, Ci-Cahaloalkoksi, -CN veya -NOz'dir. Bir diger düzenlemede bulus, formülün (I) bir izoksazolinini içeren bir bilesimi saglamaktadir, burada: biri CH'dir; R1 Rö'dan bagimsiz olarak seçilen bir veya birkaç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis Ci-Cs alkildir; R6 halojen veya Ci-CG alkildir; ve BI, B2 ve B3 bagimsiz olarak CH, C-halojen, C-Ci-Cs alkil, C-Ci-Ce haloalkil veya C-Ci- C6 alkoksidir. Formülün (I) bir diger düzenlemesinde BI, 82 ve B3 bagimsiz olarak CRZ'dir; R4 H, Ci-Cs alkil, C2-C7 alkilkarbonil veya C2-C7 alkoksikarbonildir; ve veya C4-C7 sikloalkilalkildir, bunlarin her biri R7'den biri veya birkaçi ile istege bagli olarak sübstitüe edilmistir. Formülün (I) bir diger düzenlemesinde R1 halojen ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis Ci-Cgalkildir; her bir R2 bagimsiz olarak H, CF3, OCF3, halojen veya -CN'dir; her bir R3 bagimsiz olarak H, Ci-Ca alkil, C1-C4 haloalkil, Cg-Cssikloalkil, C1-C4 alkoksi veya -CN'dir; ve her bir R7 bagimsiz olarak halojen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkiltiy0, Ci-Ca alkilsülfinil, C1- C4 alkilsülfonil, C2-C4 alkilkarbonil, C2-C4 alkoksikarbonil, Cz-Cs alkilaminokarbonil, C2- Cshaloalkilkarbonil, Cz-Cs haloalkoksikarbonil, Cz-CshaIoalkilaminokarbonil, -NHz, -CN veya N02,' veya Formülün (I) bir diger düzenlemesinde R4 H'dir; R5 bir veya birkaç R7 ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-C4 alkildir; her bir R7 bagimsiz olarak halojen veya Qz'dir; ve her bir Q2 bagimsiz olarak fenil, piridinil veya tiyazolildir. Formülün (l) bir diger düzenlemesinde R1 CFg'tür; A1, A2, A3, A", A5 ve Ae'dan her biri CR3'tür; B2 CRZ'dir; ve her bir R3 bagimsiz olarak H, C1-C4 alkil veya -CN'dir. Bir diger düzenlemede B2 CH'dir; 81 ve B3'ten her biri CR2`dir, burada her bir R2 bagimsiz olarak halojen veya Ci-Cg haloalkildir; A1, A2, A3, A", A5 ve AG'dan her biri CR3'tür; R3 H'dir; ve n 2'dir. Formülün (I) bir diger düzenlemesinde R1 CFg'tür; A1, A2, A3, A", A5 ve AG'dan her biri CR3'tür; 82 CH'dir; her bir R3 bagimsiz olarak H veya Ci-C4 alkildir. her bir RZ bagimsiz olarak halojen veya C1-C3 haloalkildir; R4 H'dir; R5 bir veya birkaç R7 ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-C4 alkildir; ve C7haloalkilkarbonil, C2-C7 haloalkoksikarbonil, Cz-Cyhaloalkilaminokarbonil, C9 dihaloalkilaminokarbonildir. Formülün (I) bir diger düzenlemesinde R1 CFg'tür; A1, A2, A3, A", A5 ve Aö'dan her biri CH'dir; B2 CH'dir; her bir R2 bagimsiz olarak halojen veya Ci-Cg haloalkildir; R4 H'dir; R5 bir veya birkaç R7 ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-C4 alkildir; ve R7 C2-C7 alkilaminokarbonil, Cg-Cg dialkilaminokarbonil, Cz-CyhaIoalkilaminokarbonil veya C3- C9 dihaloalkilaminokarbonildir. Tercih edilen bir düzenlemede formülün (I) bir izoksazolin aktif ajanini içeren bir topikal bilesim saglanmaktadir, burada: R1 CFg'tür; A1, A2, A3, A4, A5 ve Ae'dan her biri CH'dir; 82 CH'dir; 81 klorodur; B2 CF3'tür; R4 H'dir; R5CH2C(O)NHCH2CF3'tür; ve n 2'dir. (triflorometiI)-3-izoksazoliI]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifl0roetil)amin0]etil]-1-naftaIenkarboksamiddir (Bilesik A). izoksazolinlerin bir veya birkaç bilesigini içerebilmektedir. Tercih edilen diger düzenlemelerde bulus, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ajanini içeren topikal bilesimleri saglamaktadir. açiklanan bilesik 11-1'i içeren topikal bilesimleri saglamaktadir: bu ise, burada açiklanan farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile kombinasyon halindedir. Burada açiklanan bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ile kombinasyon halinde WO biri veya birkaçini içeren topikal bilesimler açiklanmaktadir. Bilesik 1.001 3,5-CI2 1.002 3,5-CI2 1.005 3,5- Bilesikler 1.001 ila 1.025 MH+ (dakika) N H CHzCFg 525 2.32 N CH3 CHzCOzCHg 597 2.06 Yöntemi Bilesik 1.006 1.007 1.008 1.009 1.010 1.011 1.012 1.013 1.014 1.015 1.016 1.017 1.018 1.019 3,5-CI2 3,5-CI2 3,5-CI2 3-CI,5- 3-CI,5- 3-CI,5- 3,5-CI2 3,5-CI1 3,5-ci2 CHZC(O)NHCH2CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 CHZC(O)NHCH2CF3 CHzC(O)NHCH2CF3 CH2CF3 CH2CH2SCH3 CH2CF3 CH2CH2SCH3 CH2CH2SCH3 Yöntemi Bilesik 1.020 1.021 1.022 1.023 1.024 1.025 Bilesik 2.001 2.002 3-CI,5- 3-CI,5- 3-CI,5- (2),, 3,5-CI2 3,5-ci2 82 BI R15 R16 H CHzC(O)NHCH2CF3 H CHzC(O)NHCH2CF3 /Jliî/ `bi FJÇB 1" 'x 83 355- N "3; ..5... _,. --_Bi 03"' "N" Bilesikler 2.001 ila 2.018 82 81 R15 R16 H CHzC(O)NHCH2CF3 Yöntemi Yöntemi Bilesik 2.003 2.004 2.005 2.006 2.007 2.008 2.009 2.010 2.011 2.012 2.013 2.014 2.015 2.016 3,5-Cl2 3-ci,5- 3-ci,5- 3-C|,5- 3,5-CI2 3,5-CI2 3,5-CI2 3-ci,5- CH2CH2$CH3 CH2C(O)NHCH2CF3 650 CH2CHZSCH3 CHzC(O)NHCH2CF3 CH2CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 CH2CF3 CH2CH25CH3 CH2C(O)NHCH2CF3 Yöntemi Bilesik ivis RT LCMS No. MH+ (dakika) Yöntemi CF3HHHHH 3-Cl,5- C- C- C- C- C- 2.017 H CHzCFs CF3 H H H H H 3-Cl,5- C- C- C- C- C- 2.018 H CHzCHzSCHs CF3 H H H H H Bir düzenlemede bulus, en az bir diger aktif ajan ile kombinasyon halinde formülün (l) en az bir izoksazolinini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyrelticiyi içeren bir topikal bilesimi saglamaktadir. Ek veteriner/farmasötik aktif bilesenler bulusun bilesimleri ile birlikte kullanilabilmektedir. Bazi düzenlemelerde ek aktif ajanlar bunlarla sinirli olmamak üzere akarisitler, antelmintler, antiparazitikler ve insektisitleri içerebilmektedir. Anti-parazitik ajanlar ektoparazitisidal ve/veya endoparazitisidal ajanlari içerebilmektedir. Bulusun bilesimlerinde içerilebilen veteriner farmasötik ajanlar teknikte iyi bilinmektedir (bakiniz örnegin Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) veya The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) ve bunlarla sinirli olmamak üzere akarboz, asepromazin maleat, asetaminofen, asetazolamid, asetazolamid sodyum, asetik asit, asetohidroksamik asit, asetilsistein, asitretin, asiklovîr, albendazol, albüterol sülfat, alfentanil, allopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikasin sülfat, aminokaproik asit, aminopentamid hidrojen sülfat, aminofilin/teofilin, amiyodaron, amitriptilin, amlodipin besilat, amonyum klorid, amonyum molibdenat, amoksisilin, klavulanat potasyum, amfoterisin B desoksikolat, amfoterisin B asit, asparajinaz, aspirin, atenolol, atipamezol, atrakuryum besilat, atropin sülfat, aumofin, aurotiyoglukoz, azaperon, azatiyoprin, azitromisin, baklofen, barbitüatlar, benazepril, betametazon, betanekol klorid, bisakodil, bizmut subsalisilat, bleomisin sülfat, boldenon undeklenat, bromidler, bromokriptin mesilat, budenozid, buprenorfin, buspiron, busülfan, bütorfanol tartrat, kabergolin, kalsitonin salmon, kalsitrol, kalsiyum tuzlari, kaptopril, karbenisilin indanil sodyum, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, sefadroksil, sefazolin sodyum, sefiksim, klorsulon, sefoperazon sodyum, sefotaksim sodyum, sefotetan disodyum, sefoksitin sodyum, sefpodoksim proksetil, seftazidim, seftiyofur sodyum, seftiyofur, seftiyakson sodyum, sefaleksin, sefalosporinler, sefapirin, aktif kömür (aktive edilmis), klorambusil, kloramfenikol, klordiyazepoksid, klordiyazepoksit +/- klidinyum bromid, klorotiyazid, klorfeniramin maleat, klorpromazin, klorpropamid, klortetrasiklin, koriyonik gonadotropin (HCG), kromyum, simetidin, siprofloksasîn, sisaprid, sisplatin, sitrat tuzlari, klaritromisin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamisin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, kloprostenol sodyum, klorazepat dipotasyum, klorsulon, kloksasilin, kodein fosfat, kolkisin, kortikotropin (ACT), kosintropin, siklofosfamid, siklosporin, siproheptadin, sitarabin, dakarbazin, daktinomisin/aktinomisin D, dalteparin sodyum, danazol, dantrolen sodyum, dapzon, dekokinat, deferoksamin mesilat, derakoksib, deslorelin asetat, desmopressin asetat, desoksikortikosteron pivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksraazoksan, dekstran, diyazepam, diyazoksid (oral), diklorfenamid, diklofenak sodyum, dikloksasilin, dietilkarbamazin sitrat, dietilstilbestrol (DES), difloksasin, digoksin, dihidrotakisterol (DHT), diltiyazem, dimenhidrinat, dimerkaproI/BAL, dimetil sülfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokusat/DSS, dolasetron mesilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubisin, doksisiklin, edetat kalsiyum disodyum, kalsiyum EDTA, edrofonyum klorid, enalapriI/enalaprilat, enoksaparin sodyum, enrofloksasin, efedrin sülfat, epinefrin, epoetin/eritropoietin, eprinomektin, epsiprantel, eritromisin, esmolol, estradiyol sipiyonat, etakrinik asit/etakrinat sodyum, etanol (alkol), etidronat sodyum, etodolak, etomidat, ötanazi ajanlari w/pentobarbital, famotidin, yag asitleri (esansiyeI/omega), felbamat, fentanil, ferröz sülfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flusitosin, fludrokortizon asetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, florourasil (S-FU), floksetin, flutikason propiyonat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemsitabin, gentamisin sülfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoid ajanlari, glukozamin/kondroitin sülfat, glutamin, gliburid, gliserin (oral), glikopirolat, gonadorelin, grisseofulvin, guaifenesin, halotan, hemoglobin glutamer-ZOO (0xyGLOBIN®®), heparin, heta-nisasta, hiyalüronat sodyum, hidrazalin, hidroklorotiyazid, hidrokodon bitartrat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiüre, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, impenem-silastatin sodyum, imipramin, inamrinon Iaktat, insülin, interferon alfa-Za (insan rekombinant), iyodid (sodyum/potasyum), ipekak (surup), ipodat sodyum, demir dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoksuprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak trometamin, Iaktuloz, Iöprolid, Ievamizol, levetirasetam, Ievotiroksin sodyum, Iidokain, marbofloksasin, mekloretamîn, meklizin, meklofenamik asit, medetomidin, orta uzunlukta Zincirli trigliseritler, medroksiprogesteron asetat, megestrol asetat, melarsomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin mandelat/hippurat, metimazol, metiyonin, metokarbamol, metohekzital sodyum, metotreksat, metoksifluran, metilen mavisi, metilfenidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam milbemisin oksim, mineral yagi, minosiklin, mizoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sülfat, moksidektin, nalokzon, mandrolon dekanoat, naproksen, narkotik (opiat) agonist analjezikleri, neomisin sülfat, neostigmin, niyasinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitrogliserin, nitroprussid sodyum, nizatidin, novobiyosin sodyum, nistatin, oktreotid asetat, olsalazin sodyum, omeprozol, ondansetron, opiat anti-diyare ajanlari, orbifloksasin, oksasilin sodyum, oksazepam, oksibütinin klorid, oksimorfon, oksitretrasiklin, oksitosin, pamidronat disodyum, pankreplipaz, pankuronyum bromid, paromomisin sülfat, parozetin, pensilamin, genel penisilinler, penisilin G, penisilin V potasyum, pentazosin, pentobarbital sodyum, pentosan polisülfat sodyum, pentoksifillin, pergolid mesilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, feilbütazon, fenilefrin, fenipropanolamin, fenitoin sodyum, feromonlar, parenteral fosfat, fitonadiyon/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimisin, piroksikam, polisülfatli glikzaminoglikan, ponazuril, potasyum klorid, piralidoksim klorid, pirazosin, prednizolon/prednizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, proklorperazin, propantelin bromid, propionibacterium akne enjeksiyonu, propofol, propranolol, protamin sülfat, psödoefedrin, psilyum hidrofilik musilloid, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, kinakrin, kinidin, ranitidin, rifampin, s-adenoziI-metiyonin (SAMe), salin/hiperozmotik Iaksatif, selamektin, selegilin /l-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/süt dikeni, sodyum bikarbonat, sodyum polistiren sülfonat, sodyum stiboglukonat, sodyum sülfat, sodyum tiyosülfat, somatotropin, sotalol, spektinomisin, spironolakton, stanozolol, streptokinaz, streptozosin, süksimer, süksinilkolin klorid, sükralfat, süfentanil sitrat, sülfaklorpiridazin sodyum, sülfadiyazin/trimetroprim, sülfametoksazol/trimetoprim, sülfadimentoksin, sülfadimetoksin/ormetoprim, sülfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbütalin sülfat, testosteron, tetrasiklin, tiyasetarsamid sodyum, tiyamin, tiyoguanin, tiyopental sodyum, tiyotepa, tirotropin, tiyamulin, tikarsilin disodyum, tiletamin /zolazepam, tilmoksin, tiyopronin, tobramisin sülfat, tokainid, tolazolin, telfenamik asit, topiramat, tramadol, trimsinolon asetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartrat w/prednizolon, tripelenamin, tilosin, urdosiyol, valproik asit, vanadyum, vankomisin, vasopressin, vekuronyum bromid, verapamil, vinblastin sülfat, vinkristin sülfat, vitamin E/selenyum, varfarin sodyum, ksilazin, yohimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), çinko asetat/çinko sülfat, zonisamid ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Bulusun bir düzenlemesinde teknikte bilinen fenilpirazoller gibi arilpirazol bilesikleri bulusun topikal bilesimlerindeki izoksazolin bilesikleri ile kombine edilebilmektedir. Bu tür arilpirazol bilesiklerinin Bulusun bir diger düzenlemesinde bir akarisit, antelmintik ajan ve/veya insektisit olarak etki eden bir veya birkaç makrosiklik Iakton veya laktam bulusun bilesimlerine eklenebilmektedir. Makrosiklik laktonlar, bunlarla sinirli olmamak üzere abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, Iepimektin, selamektin ve ML-1,694,554 gibi avermektinleri ve milbemektin, milbemisin D, moksidektin ve nemadektin gibi avermektinleri içermektedir. Ayrica söz konusu avermektinlerin ve milbemisinlerin 5-okso ve 5-oksim deriveleri içerilmektedir. Makrosiklik laktonlara sahip arilpirazol bilesiklerinin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak Makrosiklik Iakton bilesikleri, teknikte bilinmektedir ve kolay bir sekilde ticari olarak veya teknikte bilinen sentetik teknikler yoluyla temin edilebilirdir. Yaygin olarak erisilebilir teknik ve ticari literatüre referans yapilmaktadir. Avermektinler, ivermektin ve abamektin, için örnegin "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., or Albers-Schönberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, No. 1, July 1993, 5-15 belgesine basvurulabilmektedir. Milbemisinler için digerlerinin yani sira Davies Makrosiklik Iaktonlar dogal ürünlerdir veya bunlarin yari sentetik deriveleridir. Avermektinlerin ve milbemisinlerin yapisi, örnegin bir kompleks 16-üyeli makrosiklik Iakton halkasinin paylasilmasi ile yakindan baglantilidir. Dogal ürün avermektinlerU.S. Patent No. 4,310,519'da açiklanmaktadir ve milbemisinler U.S. Patent No. 3,950,360 ve "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., lnc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) belgesinde bahsedilen çesitli referanslarda açiklanmaktadir. Latidektin "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances Bilesiklerin bu siniflarinin yari sentetik deriveleri teknikte iyi bilinmektedir ve örnegin U.S. Patent No. Bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde bulus, böcek büyüme regülatörleri (lGR'Ier) olarak bilinen akarisitlerin veya insektisitlerin bir sinifi ile kombinasyon halinde bir izoksazolin bilesigini içeren bir topikal bilesimi içermektedir. Bu gruba ait bilesikler, uzman tarafindan iyi bilinmektedir ve birçok farkli kimyasal sinifi temsil etmektedir. Bu bilesikler, haserelerin gelisimine veya büyümesine müdahale ederek etki etmektedir. Böcek büyüme regülatörleri örnegin U.S. Patent No. 3,748,356, Bir düzenlemede IGR jüvenil hormonu taklit eden bir bilesiktir. Jüvenil hormon taklitlerinin örnekleri azadiraktin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, metopren, piriproksifen, onu içermektedir. Özellikle tercih edilen bir düzenlemede bulusun bilesimleri metopren veya piriproksifen ile kombinasyon halinde formülün (I) bir izoksazolin bilesigini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içermektedir. Sasirtici bir sekilde, metopren veya piriproksifen ile kombinasyon halinde formülün (I) bir izoksazolin bilesigini içeren bilesimlerin her bir aktif ajanin tek basina aktivitesine bagli olarak tahmin edilebilir olmayan üstün uzun süreli etkinlik sergiledigi bulunmustur. Bir diger düzenlemede IGR bilesigi bir kitin sentez inhibitörüdür. Kitin sentez inhibitörleri klorofluazuron, siromazin, diflubenzuron, fluazuron, flusikloksuron, flufenoksuron, hekzaflumoron, quenuron, tebufenozid, teflubenzuron, triflumoron, novaluron, 1-(2,6-diflorobenzoiI)-3-(2-fl0ro-4- diflorobenzoiI)-3-(2-fl0r0-4-triflorometil)fenilüreyi içermektedir. Bulusun bir diger düzenlemesinde yetiskin insektisitleri ve akarisitleri de bulusun bilesimlerine eklenebilmektedir. Bunlar piretrinler (sinerin I, sinerin Il, jasmolin I, jasmolin II, piretrin I, piretrin II ve bunlarin karisimlari) ve pirethroidler ve bunlarin karisimlari benomil, karbanolat, karbaril, karbofuran, metiyokarb, metolkarb, promasil, propoksur, aldikarb, bütokarboksim, oksamil, tiyokarboksim ve tiyofanoks dahil olmak üzere karbamatlari içermektedir. Bazi düzenlemelerde, bulusun bilesimleri, bunlarla sinirli olmamak üzere benzimidazoller, imidazotiyazoller, tetrahidropirimidinler ve bilesiklerin organofosfat sinifindaki aktif ajanlar dahil olmak üzere bir veya birkaç antinematodal ajani içerebilmektedir. Bazi düzenlemelerde, bunlarla sinirli olmamak üzere tiyabendazol, cambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, siklobendazol, febantel, tiyofanat ve bunun 0,0- dimetil analogu dahil olmak üzere benzimidazoller bilesimlere dahil edilebilmektedir. Diger düzenlemelerde bilesimler, bunlarla sinirli olmamak üzere tetramisol, levamisol ve bütamisol dahil olmak üzere bir imidazotiyazol bilesiklerini içerebilmektedir. Diger düzenlemelerde bulusun bilesimleri, bunlarla sinirli olmamak üzere pirantel, oksantel ve morantel dahil olmak üzere tetrahidropirimidin aktif ajanlarini içerebilmektedir. Uygun organofosfat aktif ajani, bunlarla sinirli olmamak üzere kumafos, triklorfon, halokson, naftalofos ve diklorvos, heptenofos, mevinfos, monokrotofos, TEPP ve tetraklorvinfosu içermektedir. Diger düzenlemelerde bilesimler, antinematodal bilesikleri fenotiyazin ve nötral bilesik olarak piperazin veya çesitli tuz formlarinda, dietilkarbamazin, dizofenol gibi fenoller, arsenamid gibi arsenikaller, befenyum, tenyum klosilat ve metiridin gibi etanolaminler; pirvinyum klorid, pirvinyum pamoat ve ditiyazanin iyodin dahil olmak üzere siyanin boyalari; bitoskanat, suramin sodyum, ftalofin dahil olmak üzere izotiyosiyanatlar ve bunlarla sinirli olmamak üzere higromisin B, oi-santonin ve kainik asit dahil olmak üzere çesitli dogal ürünleri içerebilmektedir. Diger düzenlemelerde bulusun bilesimleri antitrematodal ajanlari içerebilmektedir. Uygun antitrematodal ajanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere mirasil D ve mirasan gibi mirasiller; prazikuantel, klonazepam ve bunun 3-metil derivesi, oltipraz, Iukanton, hicanton, oksamnisin, amoskanat, niridazol, nitroksinil, hekzaklorofen, bitiyonol, bitiyonol sülfoksit ve meniklofolan dahil olmak üzere teknikte blinen çesitli bisfenol bilesikleri; tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, brotianid, bromoksanid ve klosantel dahil olmak üzere çesitli salisilanilid bilesikleri; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin ve emetini içermektedir. Bunlarla sinirli olmamak üzere çesitli tuz formlarinda, bunamidin, niklosamid, nitroskanat, paromomisin ve paromomisin II dahil olmak üzere antisestodal bilesikler avantajli bir sekilde bulusun bilesimlerinde kullanilabilmektedir. Diger düzenlemelerde bulusun bilesimleri, antropod parazitlerine karsi etkili olan diger aktif ajanlari içerebilmektedir. Uygun aktif ajan, bunlarla sinirli olmamak üzere bromosiklen, klordan, DDT, endosülfan, Iindan, metoksiklor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotiyon, klorfenvinfos, klorpirifos, krotoksifos, sitiyoat, diazinon, diklorentiyon, diemtoat, dioksatiyon, etiyon, famfur, fenitrotiyon, fentiyon, fospirat, iyodofenfos, malatiyon, naled, fosalon, fosmet, foksim, propetamfos, ronnel, stirofos, aletrin, sihalotrin, sipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flusitirinat, permetrin, fenotrin, piretrinler, resmetrin, benzil benzoat, karbon disülfit, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disülfiram, izobornil tiyosiyanato asetat, metopren, monosülfiram, pirenonilbütoksit, rotenon, trifeniltin asetat, trifeniltin hidroksit, deet, dimetil ftalat ve bilesikler 1,5a,6,9,9a,9b- metano-1H-izoindol- ve 2- (oktiltiyo)etanolü (MGK-874) içermektedir. Özellikle tercih edilen bir düzenlemede bulusun topikal bilesimleri izoksazolin aktif ajani ile kombinasyon halinde permetrin içermektedir. Bir bilesim olusturmak üzere bulusun bilesigi ile kombine edilebilen bir antiparazitik ajan, parazitlerin paralizi ve ölümü ile sonuçlanan sekretin reseptör ailesine ait presinaptik reseptörlerin stimüle edilmesi ile nöromüsküler jonksiyonda etki eden bunlarla sinirli olmamak üzere depsipeptitler dahil olmak üzere bir biyolojik olarak aktif peptit veya protein olabilmektedir. Depsipeptidin bir düzenlemesinde depsipeptit emodepsittir (bakiniz Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86). Bir diger düzenlemede bulusun bilesimleri, pestisitlerin neonikotinoid sinifindan bir aktif ajani içerebilmektedir. Neonikotinoid böcek spesifik nikotinik asetilkolin reseptörlerine baglanmaktadir ve bunlari inhibe etmektedir. Bir düzenlemede bulusun bir topikal bilesimini olusturmak üzere bir izoksazolin aktif ajani ile kombine edilebilen neonikotinoid insektisidal ajan imidaklopriddir. Imidakloprid iyi bilinen bir neonikotinoid aktif ajanidir ve Bayer Animal Health tarafindan satilan Advantage®, Advantage® Il, K9 Advantix® ve K9 Advantix® II topikal parazitisit ürünlerindeki kilit aktif açiklanmaktadir. Bir diger düzenlemede bulusun topikal bilesimleri, pestisitlerin neonikotinoid sinifinin bir diger aktif ajani olan nitenpirami içerebilmektedir. Nitenpiram, asagidaki kimyasal formüle sahiptir ve Novartis Animal Health tarafindan satilan CAPSTARTM Tabletleri oral ürünündeki aktif bilesendir. 3. . _gggtgxwqßgksfw`s` &gg Nitenpiram, bir oral tablet olarak günlük olarak verildiginde yetiskin pirelere karsi aktiftir. Nitenpiram, normal sinir aktarimina müdahale ederek çalismaktadir ve böcegin ölümüne neden olmaktadir. Nitenpiram, pirelere karsi oldukça hizli bir aktivite baslangicina sahiptir. Örnegin CAPSTARW' Tabletleri, uygulamadan 30 dakika sonrasi kadar erken pirelere etki etmeye baslamaktadir ve günde bir kadar sik kullanima yönelik endike edilmektedir. Ancak nitenpiramin yalnizca CAPSTARYM Tabletleri ile oldugu gibi bir sistemik parazitisit olarak oral olarak uygulandiginda etkili oldugu bilinmektedir. Bu nedenle, bir izoksazolin aktif ajani ile nitenpiramin bir kombinasyonunu içeren bulusun topikal bilesimlerinin, bu aktif ajanin topikal olarak uygulandiginda aktif oldugu bilinmediginden nitenpiramin oldukça hizli aktivite baslangici sergilemesi sasirtici ve beklenmediktir. Neonikotinoid aktif ajani nitenpiram gibi oldukça hizli etki eden bir aktif ajan ile bir uzun etkili izoksazolin aktif ajaninin bir kombinasyonunu içeren bulusun topikal bilesimleri, ektoparazitlere karsi optimal aktivite hizi ve uzun etkili aktivite sergilemektedir. Nitenpiram, -0.64'Iük oldukça düsük bir log oktanoI-su bölümüne ve 20°C ve 7'Iik pH'de 840 g/L'Isik su içinde oldukça yüksek çözünürlüge sahiptir (bakiniz, Supplement to Compendium on Continuing Education for the practicing veterinarian, vol. 23, no. 3(a), march 2001) ve bu, bunun topikal dagitim için muhtemel bir aday olmadigini belirtmektedir. Nitenpiramin oldukça düsük log p degerine ve oldukça yüksek su çözünürlügüne bagli olarak teknikte uzman bir kisi, bu aktif ajanin bir topikal bilesimde etkili bir sekilde dagitilabilecegine dair oldukça yüksek bir süphecilik seviyesine sahip olacaktir. Nitenpiram içeren bulusun topikal bilesimlerinin etkinligi, bilesigin fiziko-kimyasal özellikleri açisindan artan bir sekilde beklenmediktir. Bulusun tercih edilen bir diger düzenlemesinde bir IGR ve bir neonikotinoid aktif ajani ile kombinasyon halinde en az bir izoksazolin bilesigini içeren topikal bilesimler saglanmaktadir. Tercih edilen bir diger düzenlemede bulus, jüvenil hormonu taklit eden IGR ve nitenpiram ile birlikte Formülün (I) bir izoksazolin bilesigini içeren topikal bilesimleri saglamaktadir. Tercih edilen bir diger düzenlemede bulus, (S)-metopren veya piriproksifen ve nitenpiram ile kombinasyon halinde 4-[5-[3- trifloroetillamino]etil]-1-naftaIenkarboksamid (Bilesik A) içeren topikal damlatma bilesimlerini saglamaktadir. Bir diger düzenlemede bulusun topikal bilesimleri, (5)-metropren veya piriproksifen ve nitenpiram ile kombinasyon halinde 4-[5-[3-kl0ro-5-(triflor0metil)feniI]-4,5-dihidro-S-(triflorometil)-3-izoksazoliI]-N- bilesimlerini saglamaktadir. Bulusun bir diger düzenlemesinde nitenpiram ve/veya (S)-met0pren veya piriproksifen ve/veya avermektin veya milbemisin bilesigi ve/veya prazikuantel ile kombinasyon saglanmaktadir. Bu düzenlemede bir avermektin veya milbemisin bilesigi ve/veya prazikuantel varligi, ektoparazitlere karsi aktiviteye ek olarak endoparazitlere karsi güçlü aktivite sergilemektedir. Belirli düzenlemelerde bulusun bilesimleri ile kombine edilebilen bir insektisidal ajan metaflumizon gibi bir semikarbazondur. Bir diger düzenlemede bulusun bilesimleri, avantajli bir sekilde teknikte bilinen diger izoksazolin açiklanmaktadir. Bulusun bir diger düzenlemesinde nodulisporik asit ve bunun deriveleri (bilinen akarisidal, antelmintik, anti-parazitik ve insektisidal ajanlarin bir sinif) bulusun bilesimlerine eklenebilmektedir. Bu bilesikler, insanlarda ve hayvanlarda enfeksiyonlari tedavi etmek veya önlemek üzere açiklanmaktadir. Bilesimler, yukarida bahsedilen patentlerde açiklananlar gibi tüm stereoizomerler dahil olmak üzere teknikte bilinen nodulisporik asit derivelerinden biri veya birkaçini içerebilmektedir. Bir diger düzenlemede monepantel (ZOLVlX) ve benzeri gibi bilesiklerin amino asetonitril sinifinin (AAD) antelmintik bilesikleri bulusun bilesimlerine eklenebilmektedir. Bu bilesikler, örnegin WO ayrica, Soll et al.'e ait US Patent No. 8,088,801'de açiklanan gibi ariloazoI-Z-il siyanoetilamino bilesiklerini ve U.S. Patent No. 7,964,621'de açiklandigi üzere bu bilesiklerin tiyoamid derivelerini içerebilmektedir. Bulusun bilesimleri ayrica, paraherkuamid bilesikleri ve derkuantel dahil olmak üzere bu bilesiklerin derivelerini ile kombine edilebilmektedir (bakiniz, Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, paraherkuamid sinifi belirli parazitlere karsi aktiviteye sahip bir spirodioksepino indol çekirdegini and J. Antibiotics 1991, 44, 492). Ek olarak markfortinler A-C gibi bilesiklerin yapisal olarak baglantili markfortin ailesi de bilinmektedir ve bulusun formülasyonlari ile kombine edilebilmektedir (bakiniz, J. Genel olarak ek aktif ajan, bilesime 0.1 pg ve 1000 mg miktarinda dahil edilmektedir. Daha tipik miktarinda dahil edilebilmektedir. Bulusun diger düzenlemelerinde ek aktif ajan, bilesime hayvan agirligi basina 5 ug/kg ila 50 mg/kg'lik bir dozda dagitim yapmak üzere dahil edilebilmektedir. Diger düzenlemelerde ek aktif ajan, 0.01 dagitim yapmaya yetecek miktarda bulunabilmektedir. Diger düzenlemelerde ek aktif ajan, 5 ug/kg ila 200 tig/kg veya 0.1 mg/kg ila 1 mg/kg hayvan agirligi dozunda bulunabilmektedir. Bulusun bir diger düzenlemesinde ek aktif ajan, 0.5 mg/kg ila 50 mg/kg arasinda bir dozda dahil edilmektedir. Bir hayvana topikal uygulamaya yönelik uygun olan en az bir izoksazolin aktif ajan ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren bulusun topikal bilesimlerinin, sasirtici bir sekilde uzatilmis bir zaman periyodu boyunca ektoparazitlerin genis bir spektrumuna karsi stabil ve etkili oldugu kesfedilmistir. Bulus niteligindeki bilesimlerin tercih edilen bir düzenlemesinde topikal bilesim, bir hayvanin derisine uygulamaya uygun olan farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyrelticiyi içeren bir sivi solüsyon veya süspansiyon formunda olacaktir. Burada ayrica emülsiyonlar, kremler, merhemler, jeller, macunlar, tozlar, sampuanlar, dökme formülasyonlari, kullanima hazir formülasyonlar ve süspansiyonlar dahil olmak üzere topikal, dermal ve deri alti formülasyonlari açiklanmaktadir. Bulusun topikal bilesimleri, bir hayvanin bir lokalize alanina topikal uygulamaya yönelik uygundur. Burada ayrica bir hayvana uygulama için uygun bir sprey formülasyon, bir aerosol veya bir köpük formülasyon formundaki topikal bilesimler açiklanmaktadir. Burada ayrica bir ölçülü doz pompasi veya bir ölçülü doz aerosol araciligiyla püskürtülebilen bir formdaki izoksazolin aktif ajanini içeren sivi solüsyon veya süspansiyon açiklanmaktadir. Formüle (I) ait olanlar gibi izoksazolin aktif ajanlari, ektoparazitin konakçidan bir kan unu alinirken etkilenecegi sekilde sistemik olarak aktiftir. Buna göre hayvanin sistemik sirkülasyonundaki bilesiklerin bir minimum konsantrasyonu gerekmektedir. Ancak, bazi durumlarda izoksazolin aktif ajani de , hayvanin yüzeyi üzerine parazitin temas ettirilmesi ile aktif olabilmektedir. Dolayisiyla, bazi düzenlemelerde bulus niteligindeki bilesimlerin topikal uygulamasi, aktif ajanlarin tüy kaplamasi boyunca topikal olarak uygulanmasina ve dagitilmasina olanak saglayabilmektedir ve/veya hayvanlarin sebasöz bezleri araciligiyla aktif ajan dagitimi saglayabilmektedir. Bir bilesik sebasöz bezleri boyunca dagitildiginda sebasöz bezleri bir rezervuar olarak görev görebilmektedir, böylece burada örnegin en az bir ay veya daha uzun olmak üzere uzun süreli bir etki olabilmektedir. Örnegin Cochet ve çalisma arkadaslari, bir 1-arilpirazol bilesigi olan fipronilin damlatma uygulamasinin ardindan av köpeklerinin stratum corneumuna, canli epidermisine ve sebasöz bezlerine ve epitelyal katmanlarina dagitimini rapor etmistir (bakiniz, Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.., degistirdigini ve bunun tedaviden 56 gün sonrasina kadar tutarli bir sekilde saptandigi bütün deriye dagitildigini göstermistir. Bulus niteligindeki bilesimlerin topikal uygulamasi, ektoparazitlere karsi mükemmel etkinlik sergilemek üzere yeterli bir konsantrasyonda sistemik sirkülasyona deri içinden transdermal olarak aktif ajanin etkili dagitimini saglamaktadir. Tercih edilen bir diger düzenlemede bulusun bilesimleri, hayvanin tüy katmani üzerinden topikal olarak ve kan akisina transdermal olarak aktif ajan dagitimini elde etmektedir. Bu düzenlemede topikal bilesimler, izoksazolin aktif ajaninin beklenmedik ölçüde düsük plazma konsantrasyonlarinda yüksek bir etkinlik seviyesi saglamaktadir. Epidermisin dis katmani olan stratum corneum, su çikmasi ve ksenobiyotiklerin dolasim sistemine girmesi için ana bariyeri olusturmaktadir. Bu, arasinda çesitli Iipid ikili katmanlarinda içerilen bir korneositlerden olusan benzersiz bir membrandir. Genel konsensüs, birçok ksenobiyotigin düz hücreler arasindaki lipidden zengin bir katman içinden geçtigidir. Deri yoluyla bir aktif ajanin dagitilmasi, derinin yabanci maddelerin disarida tutulmasina yönelik bir bariyer olarak görevi göz önüne alindiginda önemli bir zorluk sunmaktadir. Bir aktif bilesenin stratum corneumdan geçmesi için bu, sirali olarak ikili katmanlar içinden geçmelidir ve bu nedenle birçok hidrofilik-Iipofilik arayüzden geçmektedir. Derinin etkili bariyeri nedeniyle transdermal dagitim, yalnizca küçük bir dozaj gerektiren güçlü bilesikler için yalnizca tipik olarak uygundur. Hem yaglarda hem suda iyi çözünürlük özelliklerine sahip tek materyaller, nispi kolaylik ile deri içinden etkili bir sekilde geçebilmektedir. Bir maddeyi sistemik sirkülasyona dagitmak üzere deri kullanilmasindaki veya derinin tedavi edilmesindeki ana sorunlardan biri, aktif ajanin bunun aktivite bölgesine veya sirkülasyona ulasmasina olanak saglamak üzere dogru fiziko-kimyasal özelliklere sahip olmasi gerekliliginden kaynaklanmaktadir. Bunun oldukça hidrofilik olmasi durumunda bu, deri yüzeyinde kalacaktir. Bunun oldukça lipofilik olmasi durumunda bu, hücreler arasindaki lipidden zengin katman içinden geçecektir ve daha derine penetre olmada zorluk yasayacaktir. Yalnizca küçük olan, yaglarda ve suda dengeli çözünürlüge ve ~2'lik (oktanol-su bölümü katsayisina) (log P) sahip olan bilesikler herhangi bir anlamli derecede stratum corneum içinden ve sistemik sirkülasyona geçecektir (bakiniz, Kenneth B. Sloan (ed.) (1992) Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, p.6, Marcel Dekker, New York). Örnekler nikotin ve nitrogliserin (GTN) içermektedir. Ancak, bunlar bile büyük bir ölçüde absorbe edilmemektedir. Dolayisiyla birçok bilesik, bunlarin dogal fiziko-kimyasal özellikleri nedeniyle transdermal dagitima uygun degildir. Bir aktif ajanin topikal olarak veya transdermal olarak dagitilma yeteneginin bilesigin fiziko-kimyasal karakteristiklerine ve ayni zamanda aktiiC ajanin deriye penetrasyonunu indükleyebilen formülasyonun aktif olmayan eksipiyanlarina baglidir. Herhangi bir aktif ajani bir hayvanin tüy katmani üzerinden topikal olarak veya bir hayvana transdermal olarak dagitmak üzere hiçbir genel yöntem olmamasina ragmen aktif ajanlarin hayvanlarin derisine penetrasyonunun arttirilmasina yönelik bazi teknikler bilinmektedir. Sistemik sirkülasyona dagitilan aktif ajan miktarini arttirmak üzere transdermal olarak ilaçlari uygulamak üzere tasarlanan "permeasyon arttiricilar" olarak adlandirilan maddeler tipik olarak bilesimlerde kullanilmaktadir. Permeasyon arttiricilar dimetilsülfoksit (DMSO), pirolidonlar, etanol, propilen glikol, etil asetat, dimetilasetamid ve stratum corneumun bariyer fonksiyonunu bozabilen digerleri gibi belirli solventler dahil olmak Üzere bilesiklerin çesitli siniflarini olusturmaktadir. Diger maddelerin de deri içinden belirli aktif ajanlarin akisini arttirdigi gösterilmistir. Bunlar Iaurokapram (Azone) gibi lipofilik bilesikler; oleik asit, oleil alkol, digerleri gibi belirli yag asidi esterlerini içermektedir. Propilen glikol ile belirli permeasyon arttiricilarin karisimlarinin belirli aktif bilesenlerin dagitimini arttirdigi bilinmektedir. Örnegin bakiniz, Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement edited by Kenneth A. Walters and Jonathan Bulusun bazi düzenlemelerinde bilesimler, plazmada aktif ajanin etkili seviyelerini uzun bir zaman periyodu boyunca tutmak ve etkinlik süresini önemli bir sekilde arttirmak üzere izoksazolin bilesiginin permeasyon oranini kontrol etmek üzere formüle edilmektedir. Dolayisiyla bir düzenlemede bulusun topikal bilesimleri, bir rezervuar etkisi elde etmek üzere deri içinde izoksazolin aktif ajanlarinin içerilmesini indükleyen ve daha uzun bir zaman periyodu boyunca sistemik sirkülasyona bilesik permeasyon oranini kontrol eden bir tasiyici sistem ile formüle edilmektedir. Bu sekilde bulus, ektoparazitlere karsi sasirtici bir sekilde uzun süreli etkinlik sergileyen topikal bilesimleri saglamaktadir. Bu yaklasimin, daha az güçlü bilesiklerin etkili bir konsantrasyon olusturmamasindan dolayi yalnizca düsük plazma konsantrasyonlarina sahip istenilen parazitisidal etkinlik elde edebilen güçlü aktif ajanlar için uygulanabilir oldugu belirtilmelidir. Bir Iipofilik solvent veya lipofilik solvent sistemini içeren bir tasiyici içinde bir izoksazolin aktif ajanini içeren mevcut bulusun topikal bilesimlerinin uzatilmis bir zaman periyodu boyunca ektoparazitlere karsi üstün etkinlik sergiledigi bulunmustur. Teori ile sinirlandirilmaksizin bulusun belirli topikal formülasyonlarindaki aktif olmayan eksipiyanlarin daha uzun bir zaman periyodu boyunca deri içinde izoksazolin aktif ajani içerilmesini arttirirken aktif ajanin daha uzun bir zaman periyodu boyunca eksipiyana karsi etkili olacak kan akisindaki aktif ajanin gereken konsantrasyonunu saglayan bir oranda dolasim sistemine sabit bir sekilde difüze edilmesine olanak sagladigina inanilmaktadir. Bu ise, istenilen biyolojik etkiyi saglamak üzere hizli bir sekilde bir hayvanin derisinden sistemik sirkülasyona aktif ajan geçisini arttirmak üzere tasarlanan tipik topikal formülasyonlar ile kullanilan yaklasimlarin tersidir. Dolayisiyla, bir düzenlemede mevcut bulus, izoksazolin aktif ajanlarinin sistemik sirkülasyona hizli permeasyonunu engelleyen aktif olmayan eksipiyanlar kullanmaktadir. Bir düzenlemede bulus, bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içinde bir izoksazolin aktif ajanini içeren topikal bilesimleri saglamaktadir, burada tasiyici izoksazolin aktif ajaninin permeasyonunu arttiran bir bilesigi içermemektedir. Bir diger düzenlemede bulus, bir izoksazolin aktif ajani ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren topikal bilesimleri saglamaktadir, burada tasiyici izoksazolin aktiic ajaninin daha uzun bir zaman periyodu boyunca hayvanin derisinde içerilmesini arttiran bir solvent veya solvent sistemini içermektedir. Topikal bilesimlerin etkinlik süresini uzatan bir tasiyici içeren bulusun bir düzenlemesinde tasiyici, bunlarla sinirli olmamak üzere izopropil palmitat, izostearil Iaktat, diizopropil adipat, dibütil adipat, dietil sebasat, dibütil sebasat, oktil palmitat, polietilenglikol (PEG) stearat ve setearil oktaonat dahil olmak üzere karboksilik asit esterleri, dikarboksilik asitlerin diesterleri, yag asidi esterleri veya yag diasitlerinin diesterleri veya bunlarin bir kombinasyonu; bunlarla sinirli olmamak üzere mineral yagi, digliseritler, trigliseritler, jojoba yagi, lesitin ve kastor yagi veya bunlarin bir kombinasyonu dahil olmak üzere yaglar; izostearil alkol ve benzeri gibi uzun zincirli alifatik alkoller; örnegin setil alkol, setearil alkol ve benzeri veya bunlarin bir kombinasyonu dahil olmak üzere yag alkolleri ve bunlarin kombinasyonu dahil olmak üzere farkli molekül agirligi araliklarindaki polietilen glikoller; ve bunlarla sinirli olmamak üzere dietilenglikol monoetil eter (Transcutol®), bütil diglikol, propilen glikol monometil eter, propilen glikol monoetil eter, dipropilen glikol n-bütil eter, etilen glikol monoetil eter, etilen glikol monometil eter ve dipropilen glikol monometil eter veya bunlarin bir kombinasyonu dahil olmak üzere glikol eterlerden seçilen bir solvent; veya bu solventlerden ikisinin veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içerebilmektedir. Aktif ajanin deride daha uzun bir zaman periyodu boyunca içerilmesini arttiran ve bulusun bilesimlerine dahil edilebilen eksipiyanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere sukroz asetat izobütirat (SAIB) ve benzeri dahil olmak üzere sukroz ve karboksilik asitlerin karisik esterleri; düsük sicaklikta eriyen vakslar, hidrojenlenmis bitkisel yaglar, kaprilik/kaprik gliseritler; örnegin triasetin, gliserol monooleat, gliserol monolinoleat, gliserol stearat, gliseril distearat ve benzeri dahil olmak üzere gliserol esterler; örnegin kaprilik, kaprik/ miristik/ stearik trigliserit gibi trigliseritler; Pluronic gibi isil olarak tersine çevrilebilir polimerler ve tek basina veya diger poloksamerler ile kombinasyon halinde örnegin Lutrol F127 dahil olmak üzere poloksamerler; veya bunlarin bir kombinasyonunu içermektedir. Bulusun bir diger düzenlemesinde topikal bilesimlere yönelik farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, tek basina veya burada listelenen ek solventlerden biri veya birkaçi ile kombinasyon halinde bir dikarboksilik asidin bir diesteri ve/veya bir sivi dahil olmak üzere bir "yagli" lipofilik madde veya (Sl-metopren, piriproksifen ve/veya permetrin gibi düsük erimeli lipofilik aktif ajan; ve/veya sukroz ve asetik ve sukroz asetat izobütirat (SAIB) gibi izobütirik asitlerin bir karisik esteri dahil olmak üzere sukroz ve karboksilik asitlerin bir karisik esteri ve/veya düsük erimeli vakslar ve/veya sert kati yaglarin bir karisimini içermektedir. Teori ile sinirlandirilmaksizin belirli lipofilik solventlerin bulusun topikal bilesimlerine dahil edilmesi, izoksazolin aktif ajaninin deride kalma süresini arttirirken daha uzun zaman periyodu boyunca istenilen etkinligi elde etmek üzere aktif ajanin dolasim sistemine yavas bir sekilde geçmesine olanak saglamaktadir. Tercih edilen bir düzenlemede bir dikarboksilik asidin diesteri dietil sebasattir. Bir diger düzenlemede bir dikarboksilik asit ester içeren solventlerin harmanlari bir glikol veya poliglikol veya sunlari içeren bir glikol veya poliglikol eter veya ester: bunlarla sinirli olmamak üzere etilen glikol, (EG), propilen glikol (PG), sunlari içeren sivi polioksietilen glikollerin (PEG) çesitli ayarlari: PEG 400, EG veya PG10 monokaprilat, EG veya PG kaprilat, EG veya PG monolaurat, EG veya PG dikaprilat/dikaprat, dietilenglikol monoetil eter (DGME, Transcutol®), bütil diglikol, dipropilen glikol n-bütil eter, etilenglikol monoetil eter, etilenglikol monometil eter, dipropilen glikol monometil eter, propilen glikol monometil eter, propilen glikol monoetil eter ve benzeri veya bunlarin bir karisimi; bunlarla sinirli olmamak üzere dimetil izosorbid dahil olmak üzere bir eter; bunlarla sinirli olmamak üzere triasetin, Iauril Iaktat dahil olmak üzere bir ester veya di-ester; ve gliserol formal dahil olmak üzere diger solventler veya bunlarin karisimlarini içermektedir. Tercih edilen düzenlemelerde topikal bilesimlere yönelik tasiyici tek basina veya asagidakilerden seçilen solventler ile kombinasyon halinde dietil sebasat, diizopropil sebasat veya bunlarin bir kombinasyonu gibi bir dikarboksilik asidin bir dialkil esterini içermektedir: a) PG monokaprilat, PG kaprilat, PG monolaurat, PG dikaprilat / dikaprat veya bunlarin bir kombinasyonu dahil olmak üzere bir propilen glikol (PG) ester; b) dimetil izosorbid, dietilen glikol monoetil eter (DGME veya Transcutol® olarak da bilinmektedir) veya bunlarin bir kombinasyonu dahil olmak üzere bir eter solventi; c) bunlarla sinirli olmamak üzere triasetin, lauril Iaktat, izopropil palmitat, diizopropil sebasat veya bunlarin bir kombinasyonu dahil olmak üzere bir karboksilik asit ester; ve d) gliserol formal ve benzeri gibi diger "yagli" veya Iipofilik solventler. Bazi düzenlemelerde bir dikarboksilik asidin karboksilik asit esteri veya diesteri ile kombine edilmis ek solventlerin miktari, en az %1 (v/v), en az %5 (v/v), en az %9.0 (v/v), en az %13 (v/v), en az %17 (v/v) veya en az %20 (v/v) miktarinda bulunmaktadir. Tercihen ek solventler en az %9 (v/v) miktarinda bulunacaktir. (v/v), %20-50 (v/v) veya %25-50 (v/v) miktarinda bulunacaktir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, aköz veya organik solventler veya solventlerin karisimlari dahil olmak üzere formülasyon tekniginde yaygin olarak kullanilan uygun tasiyicilar veya seyrelticileri içerebilmektedir. Bu organik solventler, örnegin Remington Pharmaceutical Sciences, 215t Edition'da (2005) bulunabilmektedir. Topikal bilesimlerde kullanilabilen diger solventler ve/veya katki maddeleri, bunlarla sinirli olmamak üzere PEG eterler ve bunlarla sinirli olmamak üzere karboksilik asitlerin ve dikarboksilik asitlerin PEG esterleri ve yag asitlerinin PEG esterleri dahil olmak üzere PEG esterler; triasetin, kaprilik/kaprik trigliseritler (Miglyol 812®) ve benzeri dahil olmak üzere gliserol esterler; gliserol formal dahil olmak üzere gliserol eterler; propilen glikol dikaprilat/dikaprat (Miglyol adipat, dimetil izosorbid (DMI), asetiltribütil sitrat, oleik asit; diasitlerin esterleri dahil olmak üzere karboksilik asit esterler; aseton, metilizobütil keton (MlK), metil etil keton ve benzeri dahil olmak üzere ketonlar; asetonitril; benzil alkol, metanol, etil alkol, izopropanol ve bütanol dahil olmak üzere C1-C12 alkoller; anisol gibi aromatik eterler; dimetilasetamid, monometilasetamid ve dimetilformamid dahil olmak üzere amidler; dimetil sülfoksit (DMSO), etilen glikol, propilen glikol, bunlarla sinirli olmamak üzere propilen karbonat dahil olmak üzere bir glikol ve bütilen karbonat; 2-pir0lidon, N- metilpirolidon, bütil veya oktil asetat ve benzil asetat dahil olmak üzere karboksilik asitlerin C1- C1: alkil esterleri; dikarboksilik asitlerin Ci-Cizalkil esterleri; benzil benzoat, etil benzoat ve benzeri dahil olmak üzere aril esterler; ve dietil ftalat veya bu solventlerden en az ikisinin bir karisimini içermektedir. Ancak, bir düzenlemede bulus, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içinde istege bagli olarak bir veya birkaç aktif ajan ile kombinasyon halinde en az bir izoksazolin aktif ajanini içeren topikal bilesimleri saglamaktadir, burada tasiyici glikofurol içermemektedir. Bir diger düzenlemede topikal bilesimlerin farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicisi, propilen glikol ve gliserol formalin bir ikili karisimini içermemektedir. Araç veya seyreltici olarak bunlarla sinirli olmamak üzere soya fasulyesi yagi, yer fistigi yagi, kastor yagi, misir yagi, pamuk yagi, zeytinyagi, üzüm çekirdegi yagi, ayçiçegi yagi vb. gibi bitkisel yaglar; bunlarla sinirli olmamak üzere petrolaum, parafin, silikon vb. gibi mineral yaglari; Iimonen dahil olmak üzere alifatik veya siklik hidrokarbonlar veya alternatif olarak örnegin orta zincirli (C3 ila Ciz gibi) trigliseritler veya bunlarin karisimlarindan bahsedilebilmektedir. Bir düzenlemede aktif ajanin permeasyon oranini kontrol eden solventler ve/veya katki maddeleri dietil sebasat veya benzeri gibi bir dikarboksilik asidin bir dialkil esterini içeren tasiyicilar dahil olmak üzere burada açiklanan formülasyon tasiyicilarindan birini içeren bir bilesime eklenebilmektedir. Bir diger düzenlemede aktif ajanin permeasyon oranini kontrol eden solventler ve/veya katki maddeleri, burada açiklanan diger solventleri içeren tasiyicilara eklenebilmektedir veya bilesimde tek basina kullanilabilmektedir. Teknikte uzman kisilerce, farkli hayvanlarin derilerinin yapisi itibariyla farkli olacagi ve izoksazolin aktif ajanina daha fazla veya daha az geçirgen olabilecegi kabul edilmektedir. Örnegin izoksazolin aktif ajaninin bir kedinin derisi üzerinde kalmasi köpeklerden daha zordur. Buna göre, belirli hayvanlar ile bazi durumlarda bulusun topikal bilesimleri, aktif ajani daha uzun zaman periyotlari boyunca hayvanin derisi üzerinde tutan solventler ve eksipiyanlar yerine izoksazolin aktif ajaninin hayvanin derisi içinden permeasyonunu arttiran solventleri kullanacaktir. Dolayisiyla, bulusun bir diger düzenlemesinde izoksazolin aktif ajanlarinin hayvanin derisi içinden permeasyonunu arttiran solventleri içeren topikal bilesimler saglanmaktadir. Bu solventler, aktif ajanin deri içinden daha büyük oranini saglamaktadir ve böylelikle etkinlik ve süreyi gelistirmektedir. Bu düzenlemede permeasyon arttirici solvent, izoksazolin aktif ajaninin deri içinden sistemik sirkülasyona daha büyük orana olanak saglamaktadir. Teknikte uzman kisilerce bu etkinin aktif ajanin daha düsük dozlarinda daha büyük bir etkinlige olanak sagladigi kabul edilecektir. izoksazolin aktif ajaninin permeasyonunu arttiran seçilmis solventler, bunlarla sinirli olmamak üzere dimetil izosorbid; ve bunlarla sinirli olmamak üzere dietilenglikol monoetil eter (DGME, Transcutol®), bütil diglikol, dipropilen glikol n- bütil eter, etilenglikol monoetil eter, etilenglikol monometil eter, dipropilen glikol monometil eter, propilen glikol monometil eter, propilen glikol monoetil eter ve benzerini içermektedir. Asagida açiklanan izoksazolin aktif ajaninin permeasyonunu arttiran diger solventler de bilesimlerde kullanilabilmektedir. Bulusun bir düzenlemesinde formülasyonun farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicisi Cg-Czo uzun zincirli alifatik alkolleri veya bunlarin esterlerini içerebilmektedir. Bir diger düzenlemede tasiyici C1- Ciz alkolleri veya bunlarin esterlerini, C1-C4 alkolleri veya bunlarin esterlerini veya Cg-Cg alkolleri veya bunlarin esterlerini içermektedir. Bazi düzenlemelerde alkol ile olusturulan esterler, Ci-Cn karboksilik asitlerin veya diasitlerin esterlerini veya Ce-Cis karboksilik asitlerin veya diasitlerin esterlerini içermektedir. Esterler, bunlarla sinirli olmamak üzere etil asetat ve benzeri gibi asetatlari; ve C1- (:12 alkollerin ve bir dikarboksilik asit veya bir hidroksi-sübstitüe edilmis karboksilik asitlerin esterlerini içermektedir. Bir diger düzenlemede farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, Ce-Czo uzun zincirli alkoller, Ci- Cualkoller, C1-C4 alkoller veya C3'Cs alkollerin esterleri dahil olmak üzere C4-C22 yag asitleri veya bunlarin esterleri; Cs-Czo uzun zincirli alkoller, Ci-Cizalkoller, C1-C4 alkoller veya Cg-Cg alkollerin esterleri dahil olmak üzere Cio-Cis doymus yag asitleri veya bunlarin esterleri; Cs-Czo uzun zincirli alkoller, Ci-Cizalkoller, C1-C4alkoller veya Cg-Cgalkollerin esterleri dahil olmak üzere C10- Cig doymamis yag asitleri veya bunlarin esterleri; Ce-Czo uzun zincirli alkoller, Ci-Ciz alkoller, Ci-C4v veya Cg-Cs alkollerin esterleri dahil olmak üzere Ce-Cis alifatik karboksilik asitlerin ve karboksilik diasitlerin monoesterleri veya diesterleri veya bunlarin karisimlarini içermektedir. Diger düzenlemelerde tasiyici, Ci-Cio, Ci-Cg veya Ci-Ce, alkoller veya bunlarin esterlerini içerebilmektedir. Bir diger düzenlemede bulusun bilesimleri aromatik alkollerî veya bunlarin esterlerini içermektedir. Tercih edilen bir düzenlemede bulusun topikal bilesimleri bir solvent olarak benzil alkol içerebilmektedir. Bir diger düzenlemede tercih edilen solventler, bütil asetat, oktil asetat, lauril Iaktat veya izopropil palmitat gibi karboksilik asitlerin Ci-Ciz alkil esterlerini ve diizopropil adipat, dietil sebasat ve diizopropil sebasat dahil olmak üzere dikarboksilik asitlerin C1-C12 alkil esterlerini içermektedir. Diger düzenlemelerde tasiyici karboksilik asitlerin Ci-Cio, Ci-Cg veya Ci-Ce alkil esterleri veya dikarboksilik asitlerin Ci-Cio, Ci-Cg veya Ci-Cs alkil diesterlerini içerebilmektedir. Bir düzenlemede karboksilik asit veya dikarboksilik asit bir C4-C22 yag asidi veya dikarboksilik asittir. Bir diger düzenlemede karboksilik asit veya dikarboksilik asit bir C1-C12 karboksilik asit veya dikarboksilik asittir. Diger düzenlemelerde karboksilik asit veya dikarboksilik asit Ci-Cio, Ci-Cs veya Ci-Cs karboksilik asit veya dikarboksilik asittir. Tercih edilen bazi düzenlemelerde tasiyici veya seyreltici bunlarla sinirli olmamak üzere gliserol monoesterler (örnegin monogliseritler), gliserol diesterler (örnegin diglîseritler), gliserol triesterler (örnegin triasetin gibi trigliseritler) veya gliserol formal veya bunlarin karisimlari dahil olmak üzere gliserolün bir derivesini içermektedir. Gliserol formal, gliserolden deriye edilen ve halka yapisinda 2 oksijen atomuna sahip olan ve alkol grubu ile sübstitüe edilmis olan siklik eter bilesikleri olan bir 5- Formal, anti-parazit veteriner bilesimleri dahil olmak üzere farmasötik ve kozmetik endüstrisinde birçok uygulamaya yönelik az kokulu ve düsük toksisitede bir solventtir. Bulusun bir diger düzenlemesinde organik solventler diizopropil adipat, dipropilen glikol monometil eter, propilen glikol monometil eter, 2-pirolid0n, N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil eter, triasetin, bütil asetat, benzil alkol, oktil asetat, propilen karbonat, oleik asit veya bu solventlerin en az ikisinin bir karisimini içerebilmektedir. Bulusun bazi düzenlemelerinde tasiyici dimetil izosorbid içermektedir. Dimetil izosorbid (DMI), kisisel bakim ürünleri ve farmasötik formülasyonlarda aktif bilesenlere yönelik bir güvenli, etkili dagitim arttirma mekanizmasi sunan bir yüksek saflikta solvent ve tasiyicidir. Ek olarak dimetil izosorbid, bazen aktif ajanlarin epidermise artmis penetrasyonunu saglamak üzere bir epidermal penetrasyon arttirici olarak kullanilmaktadir. Bu ayni zamanda formülasyonun etkinligini ciddi bir sekilde sinirlayacak aktif ajanin kristalizasyonunu engellerken aktif ajanin deri içine dagitimini saglayabilmektedir. Dimetil izosorbid su, kolza yagi, izopropanol, izopropil miristat, propilan glikol, polisorbate 20 ve polisorbate 80 dahil olmak üzere birçok bilesen içinde çözünürdür. Diger düzenlemelerde tasiyici veya seyreltici bunlarla sinirli olmamak üzere propilen glikol, etilen glikol dahil olmak üzere bir glikol derivesi; bunlarla sinirli olmamak üzere bütil diglikol, propilen glikol monometil eter, propilen glikol monoetil eter, dipropilen glikol n-bütil eter, etilen glikol monoetil eter, etilen glikol monometil eter, dipropilen glikol monometil eter ve dietilen glikol monoetil eter (DGME veya Transcutol®) dahil olmak üzere glikol eterleri ve poliglikol eterleri içerebilmektedir. Tercih edilen bir düzenlemede izoksazolin aktif ajanlarini içeren bulusun topikal bilesimleri bir veya birkaç solventi içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içinde çözünmektedir. Bulusun bazi düzenlemelerinde solventler, bunlarla sinirli olmamak üzere dimetil izosorbid (DMI), gliserol formal (metilidinogliserol veya gliserin formal), triasetin, PEG 400 dahil olmak üzere sivi polietilenglikoller, diizopropil adipat (DIPA), izopropil palmitat, SILICONE FLUID 200 ve Silicone Fluid 1cst ve/veya Silicone Fluid 2cst ve benzeri dahil olmak üzere silikon akiskani; propilen glikol (veya diger alifatik dihidrik alkoller), benzil alkol, propilen glikol dikaprilat / dikaprat, propilen karbonat, propilen glikol monokaprilat, propilen glikol dikaprilat, propilen glikol monolaurat ve propilen glikol dilaurat dahil olmak üzere propilen glikol esterleri; dietil sebasat (DES), diîzopropil sebasat dahil olmak Üzere dikarboksilik asitlerin alkil esterleri; ve yag asidi esterleri veya diesterleri veya bunlarin kombinasyonlarini içermektedir. Bulusun bir düzenlemesinde bulusun bilesimleri sürfaktanlari içerebilmektedir. Sürfaktanlar anyonik, katyonik, iyonik olmayan veya amfoterik sürfaktanlar olabilmektedir. Anyonik sürfaktanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere alkalin stearatlar; kalsiyum stearat:; trietanolamin stearat; sodyum abietat; alkil sülfatlar; sodyum dodesilbenzensülfonat, sodyum dioktilsülfosüksinat; yag asitleri ve benzerini içermektedir. Katyonik sürfaktan örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere formülün suda çözünür kuaterner amonyum tuzlari; setiltrimetilamonyum bromid ve oktadesilamin hidrokloridi içermektedir. Bilesimlerde kullanilabilen iyonik olmayan sürfaktanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere sorbitan esterler ve yag asidi esterleri dahil olmak üzere polioksietilenlenmis (PEGile) esterler; polietilen glikol stearat, polioksietilenlenmis kastor yagi deriveleri, poligliserol esterler, polioksietilenlenmis yag alkolleri, polioksietilenlenmis yag asitleri; ve bunlarla sinirli olmamak üzere BASF'den F ayarlarinda ve L ayarlarinda Lutrol®) gibi etilen oksit ve propilen oksidin blok kopolimerleri dahil olmak üzere etilen oksit ve propilen oksit kopolimerlerini içermektedir. Sürfaktanlarin diger örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere CAPRYOLTM 90 (propilen glikol monokaprilat), CAPRYOLTM PGMC (propilen glikol monokaprilat), bunlar sirasiyla 5 ve 6 olan bir HBL HLB (hidrofilik-Iipofilik dengesi) degerine sahip yagli sivilardir. Topikal olarak bunlar, bir çözündürücü/penetrasyon arttirici olarak ve mikro emülsiyonlar içinde bir ko-sürfaktan olarak kullanilabilmektedir. Burada kullanildigi üzere HLB degerleri asagidaki genel anlamlara sahiptir: < 10 olan bir HLB degerine sahip bilesikler Iipidde çözünür (suda çözünmez) olmaya egilimlidir ve HLB 10 olan solventler suda çözünür olmaya egilimlidir. 4 ve 8 arasinda HLB degerine sahip sürfaktanlar tipik olarak köpüklenme engelleyici ajanlar olarak faydalidir. 7 ila 11 olan HLB degerine sahip sürfaktanlar W/O (yag içinde su) emülsifiye ediciler olarak faydalidir. 12 ila 16'lik HLB tipik olarak bir sürfaktanin su içinde yag emülsiyonlari olarak faydali olabilecegini belirtmektedir ve 11 ila 14'Iük HLB bir nemlendirici ajanin göstergesidir. 12 ila 15'lik HLB deterjanlarin göstergesidir ve 16 ila 20'lik HLB bir çözündürücüyü veya hidrotropu belirtmektedir. Araliklarin/kullanimlarin bir örtüsmesi olmasi önemlidir ve teknikte uzman kisi, tek basina HLB degerinin özel bir sürfaktanin spesifik bir amaca (örnegin köpüklenme önleyici ajan, emülsifiye edici, nemlendirici ajan, çözündürücü, hidrotrop) hizmet edip etmedigini tahmin etmek üzere kullanilamayacagini anlayacaktir. Bu nedenle, genel olarak uygun bir solvent, aktif ajan, sürfaktan ve diger eksipiyan sisteminin belirlenmesinin rutin olmayan ve bulus niteligindeki çabayi içermektedir. Bilesimler ayrica, oleil makrogolgliseritler (polioksilgliseritler, örnegin LABRAFIL® M gibi sürfaktanlari içerebilmektedir. Bu bilesikler, örnegin emülsiyonlara, mikroemülsiyonlara yönelik yagli faz olarak ve penetrasyon arttiricilar olarak kullanilabilmektedir. Bir diger düzenlemede polioksilgliseritler, LABRASOL® (14'lük HLB) gibi polietilenglikol kaprilik/kaprilik gliseritleri içerebilmektedir. Topikal olarak bu, mikro emülsiyonlar içinde bir sürfaktan olarak kullanilmaktadir ve ayni zamanda topikal formülasyonlarda bir çözündürücü/penetrasyon arttirici olarak kullanilabilmektedir. Bir diger düzenlemede sürfaktan, 5 olan bir HLB degerine sahip LAUROGLYCOLTM9O (propilen glikol monolaurat) ürünüdür. Bu, topikal formülasyonlarda mikro emülsiyonlara yönelik bir ko-sürfaktandir ve ayni zamanda topikal formülasyonlarda bir çözündürücü/penetrasyon arttirici olarak görev görebilmektedir. Bazi düzenlemelerde sürfaktan, 6 olan bir HLB degerine sahip PLUROL® OLEIQUE CC497 (poligliseril oleat) ürünüdür. Topikal formülasyonlara uygun belirli solventler, iyi genisleme özelliklerine sahip sekilde karakterize edilirken topikal formülasyonlara yönelik diger solventler sistemik sirkülasyona deri bariyeri içinden aktif ajan permeasyonunu arttirma yetenegi ile karakterize edilebilmektedir (örnegin bakiniz, Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, edited by Jonathan Hadgraft and Kenneth A. Walters, Marcel Dekker, Inc. New York 1993). Bazi örneklerde topikal formülasyonlara uygun solventler, iyi genisletme ve iyi permeasyon karakteristiklerini içerebilmektedir. DIPA, diizopropil sebasat, DES ve Miglyol 840 iyi genisleme ve permeasyon karakteristiklerine sahiptir. Transcutol, DMI, Iauril Iaktat, propilen glikol kaprilat, propilen glikol monokaprilat ve propilen glikol monolaurat, iyi permeasyon arttirici özelliklere sahiptir, ancak bunlarin özellikle iyi genisleme özelliklerine sahip oldugu degerlendirilmemektedir. Bulusun belirli düzenlemelerinde bilesimler, bilesimin genisleme yetenegini ve/veya permeasyon arttirma yetenegini arttiracak solventlerin karisimlarini içerecektir. Bulusun bazi düzenlemelerinde tasiyicinin bunlarla sinirli olmamak üzere DIPA, diizopropil sebasat, DES ve Miglyol® 840 dahil olmak üzere iyi genisleme ve permeasyon karakteristikleri sergileyen solventleri içerdigi formülasyonlar saglanmaktadir. Diger düzenlemelerde bulus, tasiyicinin iyi genisleme karakteristikleri sergileyen solventleri içerdigi formülasyonlari saglamaktadir. Bulusun bir diger düzenlemesinde tasiyici aracin aktif ajanin deri içinden sistemik sirkülasyona permeasyonunu arttiran solventleri içerdigi formülasyonlar saglanmaktadir. Bir düzenlemede bilesim, uzun süreli etkinlik sergilemektedir ve en az bir ay boyunca evcil hayvanlarda parazitlere karsi koruma saglamaktadir. Bir düzenlemede bilesim, bir dikarboksilik asidin bir karboksilik asit alkil esteri veya diesterinden olusan bir solvent sistemini içeren bir tasiyiciyi içermektedir. Bir diger düzenlemede bilesim, bir dikarboksilik asidin bir diesteri veya bir karboksilik asit alkil esterini içeren solventlerin bir harmanini içermektedir. Bir diger düzenlemede bulusun bilesimleri, pirelere ve/veya kenelere karsi en az 1 ay, en az 2 ay, en az 3 ay, en az 4 ay, en az 5 ay veya en az 6 ay boyunca en az %90'lik oldukça uzun süreli etkinlik sergilemektedir. Bir düzenlemede uzun etkili bilesim, dietil sebasat ve diizopropil adipat dahil olmak üzere bir dikarboksilik asidin bir diesteri veya bir karboksilik asit alkil esterini içeren solventlerin bir tasiyiciyi içermektedir. Bir diger düzenlemede uzun etkili bilesim, bunlarla sinirli olmamak üzere PG monokaprilat, PG kaprilat, PG monolaurat ve PG dikaprilat/dikaprat içeren bir propilen glikol (PG) ester; dietilenglikol monoetil eter (DGME, Transcutol®), mineral yagi, trigliseritler, digliseritler, izostearil alkol, izostearil Iaktat, dibütil adipat, dibütil sebasat; PEG 400, PEG stearat dahil olmak üzere polietilen glikoller (PEG); lesitin, kastor yagi ve kastor yagi deriveleri, film olusturucular, miristil miristat, dimetikonol arjenin, sukroz asetil izobütirat ve benzeri veya bunlarin bir kombinasyonu dahil olmak üzere bir ko-solvent ile kombine edilmis bir dikarboksilik asidin bir karboksilik asit alkil esteri veya bir diesterini içermektedir. Bir diger düzenlemede pirelere ve/veya kenelere karsi en az 1 ay, en az 2 ay, en az 3 ay, en az 4 ay, en az 5 ay veya en az 6 ay boyunca en az %90'lik bir etkinlik saglayan uzun etkili bilesimler dimetil izosorbid içeren bir tasiyici araç içermektedir. Yukarida bahsedildigi üzere DMI bilinen bir permeasyon arttiricidir ve bu solventin bulusun bazi topikal formülasyonlarinda kullanimi, aktif ajanin sistemik sirkülasyona artmis dagitimi ile sonuçlanmaktadir. Özellikle kedilere yönelik topikal formülasyonlarda DMI kullaniminin pirelere karsi en az 3 ay, en az 4 ay, en az 5 ay veya en az 6 ay boyunca sasirtici etkinlik ile sonuçlandigi bulunmustur. Bir diger düzenlemede pirelere ve/veya kenelere karsi en az %90'lik bir etkinlik saglayan uzun etkili bilesimler, bunlarla sinirli olmamak üzere dietilenglikol monoetil eter (DGME, Transcutol®), bütil diglikol, dipropilen glikol n-bütil eter, etilenglîkol monoetil eter, etilenglîkol monometil eter, dipropilen glikol monometil eter, propilen glikol monometil eter, propilen glikol monoetil eter ve benzerini içermektedir. Yukarida tartisildigi gibi Formüle (l) ait olanlar gibi izoksazolin aktif ajanlari ve özellikler 4-[5-[3-kloro- trifloroetil)amino]etil]-1-naftaIenkarboksamid (Bilesik A), konakçidan bir kan unu alinirken ektoparazitin etkilenecegi sekilde sistemik olarak aktiftîr. Buna göre hayvanin sistemik sirkülasyonundaki bilesiklerin bir minimum konsantrasyonu keneler ve pireler gibi ektoparazitleri etkili bir sekilde kontrol etmek üzere gerekmektedir. Sasirtici bir sekilde, bir izoksazolin aktif ajanini içeren bulusun topikal formülasyonlarinin sasirtici bir sekilde düsük plazma konsantrasyonlarinda pirelere ve kenelere karsi mükemmel etkinlik sagladigi bulunmustur. Bazi düzenlemelerde dietil sebasat ve benzeri gibi dikarboksilik asitlerin dialkil esterleri dahil olmak üzere seçilen solventleri ve eksipiyanlari içeren bulusun topikal bilesimlerinin uzatilmis zaman periyodu boyunca aktif ajanin sabit bir sekilde düsük seviyeleri ile sonuçlanmaktadir. Bazi düzenlemelerde pirelere ve/veya kenelere karsi en az %90'lik etkinlik elde etmeye yeterli plazma içi aktif ajan konsantrasyonu, 200 ng/mL'ye esit veya bundan daha az veya 150 ng/mL'ye esit veya bundan daha azdir. Tercih edilen diger düzenlemelerde pirelere ve/veya kenelere karsi en az %90'lik etkinlik elde etmeye yeterli plazma içi aktif ajan konsantrasyonu, 100 ng/mL'ye esit veya bundan daha az , 75 ng/mL'ye esit veya bundan daha az veya 50 ng/mL'ye esit veya bundan daha azdir. Bulusun diger düzenlemelerinde pirelere ve/veya kenelere karsi en az %90'lik etkinlik elde etmeye yeterli plazma içi aktif ajan Ayrica, sasirtici bir sekilde bir tedavi edilmemis kontrole veya bir plasebo ile tedavi edilmis bir kontrol grubuna kiyasla belirli kene türlerine karsi en az %90'lik bir etkinlik elde etmek üzere gereken plazmadaki izoksazolin aktif ajani (Bilesik A) konsantrasyonunun, oral veya enjekte edilebilir uygulama gibi yüksek sistemik maruziyet elde eden bir diger uygulama modundan %90'lik etkinlik elde etmek üzere gereken plazma konsantrasyonundan önemli bir sekilde daha az oldugu bulunmustur. Köpeklerde A. americanum, D. variabilis ve R. sanguineus kene türlerine karsi %90'lik etkinlik elde etmek üzere gereken izoksazolin aktif ajani konsantrasyonunun oral uygulamadan gereken konsantrasyondan %42, %36 ve %32 daha düsük oldugu bulunmustur (bakiniz, Örnek 13). Bu etki, bilesiklerin izoksazolin sinifinda oldugu gibi bir kan ununun alinmasi ile ektoparazitlere karsi aktif olan bir aktif ajan için sasirtici ve beklenmediktir. Teori ile sinirlandirilmak istemeksizin bulusun topikal bilesimlerinden %90'lik etkinlik elde etmek üzere gereken daha düsük plazma konsantrasyonu, bilesimlerin hayvan yüzeyinde topikal olarak ve sistemik olarak etki etmesi ile ektoparazitlere karsi koruma sagladigini belirtebilmektedir. Bulusun topikal bilesimlerinin önemli bir sekilde daha düsük plazma konsantrasyonlarinda bu kene türlerine karsi gelismis etkinligi, bulus niteligindeki bilesimlerdeki aktif olmayan eksipiyanlarin izoksazolin aktif ajanlarinin uygulama bölgesinden kan akisina yavas dagitimini saglama yetenegine bagli olarak daha uzun bir etkinlik süresine olanak saglayabilmektedir. Yukarida bahsedildigi üzere, bulusun topikal bilesimlerine izoksazolin aktif ajani ile diger belirli aktif ajanlarin eklenmesinin bilesimlerin uzun süreli etkinligini önemli bir sekilde arttirdigi sasirtici bir sekilde bulunmustur. Örnegin topikal bilesimlere jüvenil hormon taklidi metopren gibi bir IGR aktif ajaninin dahil edilmesinin ektoparazitlere karsi önemli bir sekilde daha uzun süreli etkinlik ile sonuçlanmistir. Dolayisiyla, tercih edilen bir düzenlemede bulus, bir böcek büyüme regülatörü (IGR) aktif ajani ile kombinasyon halinde en az bir izoksazolin aktif ajanini içeren oldukça uzun etkili topikal bilesimleri saglamaktadir. Tercihen IGR burada tartisildigi üzere azadiraktin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, piriproksifen, tetrahidroazadiraktin veya 4-kloro-2(2-kloro-2-metilpropil)-5-(6- iyodo-3-piridilmetoksi)piridazin-3(2H)-on dahil olmak üzere bir jüvenil hormonu taklidi olacaktir. Daha çok tercihen IGR metopren veya piriproksifen olacaktir. Sinirlayici olmayan örneklerde açiklandigi üzere izoksazolin aktif ajani ile lGR (S)-metopren eklenmesi önemli bir sekilde daha uzun süreli etkinlik ile sonuçlanmistir. Bu etki, metoprenin bir böcek öldürücü olmamasindan dolayi sasirtici ve beklenmediktir (bakiniz, Örnek 1-3). Bulusun bir diger düzenlemesinde sasirtici bir sekilde bulusun topikal bilesimlerine nitenpiram gibi bir neonikotinoid aktif ajaninin dahil edilmesinin bilesimlerin pirelere karsi öldürme hizini önemli bir sekilde arttirdigi kesfedilmistir. Dolayisiyla bir izoksazolin aktif ajani ve istege bagli olarak bir IGR aktif ajani ve/veya diger yagli aktif ajanlar ve permetrin gibi düsük erime noktalarina sahip aktif ajanlar ile kombinasyon halinde nitenpiram içeren bir topikal bilesim, topikal formülasyonun uygulanmasindan 12 saat sonra pirelere karsi en az %90'lik bir etkinlik saglamaktadir ve ayrica uzun süreli etkinlik saglamaktadir. Bulusun diger düzenlemelerinde topikal bilesimler, uygulamadan 9 saat veya 6 saat sonra pirelere karsi en az %90'lik etkinlik saglamaktadir. Bulusun bir düzenlemesinde nitenpiram ve bir izoksazolin aktif ajaninin bir kombinasyonunu içeren bilesimler, tedaviden 12 saat, 9 saat veya 6 saat sonra pirelere karsi en az %90'lik etkinlik ve en az 1 ay boyunca en az %90'lik etkinlik saglamaktadir. Diger düzenlemelerde nitenpiram ve bir izoksazolin aktif ajaninin bir kombinasyonunu içeren bilesimler, tedaviden 12 saat, 9 saat veya 6 saat sonra en az %90'lik etkinlik ve en az 2 ay veya en az 3 ay veya daha uzun süre boyunca en az %90'lik etkinlik saglamaktadir. Neonikotinoid nitenpiram ve bir izoksazolin aktif ajaninin bir kombinasyonu ile saglanan hizli etkili ve uzun süreli koruma, nitenpiramin yalnizca CAPSTARTM Tabletleri ürününde oldugu gibi oral olarak uygulandiginda etkili oldugu bilindiginden oldukça sasirtici ve beklenmediktir. Diger düzenlemelerde bulusun bilesimleri su içinde yag veya yag içinde su emülsiyonlari formunda olabilmektedir. Bazi düzenlemelerde yagli faz, örnegin zeytin yagi veya yer fistigi yagi gibi bir bitkisel yag veya örnegin sivi parafin olmak üzere bir mineral yag veya bunlarin karisimlari olabilmektedir. Uygun emülsifiye edici ajanlar, örnegin soya fasulyesi, lesitin ve örnegin sorbitan mono oleat olmak üzere yag asitleri ve hekzitol anhidridlerinden derive edilen esterler veya kismi esterler ve örnegin polioksietilen sorbitan mono oleat olmak üzere söz konusu kismi esterlerin etilen oksit ile yogusma ürünleri ve benzeri olmak üzere dogal olarak olusan fosfatidleri içermektedir. Bazi düzenlemelerde emülsiyonlar koruyuculari da içerebilmektedir. Formülasyonun bir diger düzenlemesinde bulusun bilesimleri bir mikro emülsiyon formundadir. Mikro emülsiyonlar sivi tasiyici araç olarak oldukça uygundur. Mikro emülsiyonlar bir aköz faz, bir yagli faz, bir sürfaktan ve bir ko-sürfaktani içeren tipik olarak kuaterner sistemlerdir. Bunlar genel olarak yari saydam ve izotropik sivilardir. Mikro emülsiyonlar, yagli fazda aköz fazin mikro damlaciklarinin ve aksine aköz fazla yagli fazin mikro damlaciklarinin stabil dispersiyonlarindan olusmaktadir. Bu mikro damlaciklarin boyutu 200 nm`den daha azdir (emülsiyonlar için 1000 ila 100,000). Arayüzey film, arayüzey geriliminin azaltilmasi ile mikro emülsiyonun kendiliginden olusmasina olanak saglayan yüzey aktif (SA) ve ko-yüzey aktif (Co-SA) moleküllerin bir degisiminden olusmaktadir. Yagli fazin bir düzenlemesinde yagli faz, mineral veya bitkisel yaglardan, doymamis poliglikozile gliseritlerden veya trigliseritlerden veya alternatif olarak bu tür bilesiklerin karisimlarindan olusturulabilmektedir. Yagli fazin bir düzenlemede yagli faz trigliseritleri içermektedir. Yagli fazin bir diger düzenlemesinde trigliseritler, örnegin Cg-Cio kaprilik/kaprik trigliserit olmak üzere orta zincirli emülsiyondan olusan gruptan seçilen bir % v/v araligini temsil edecektir. Aköz faz, tipik olarak örnegin propilen glikol, glikol eterler, polietilen glikoller veya gliserol gibi su veya glikol derivelerini içermektedir. Glikol derivelerinin bir düzenlemesinde glikol propilen glikol, dietilen glikol monoetil eter, dipropilen glikol monoetil eter ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmektedir. Genel olarak aköz faz, mikro emülsiyon içinde %1 ila 10 v/v veya %1 ila %4% v/v oranini temsil edecektir. Mikro emülsiyona yönelik sürfaktanlar tipik olarak dietilen glikol monoetil eter, dipropilen glikol monometil eter, poliglikozile Cs-Cio gliseritler veya poligliseril-6 dioleat veya bu sürfaktanlarin bir kombinasyonunu içermektedir. Bu sürfaktanlara ek olarak ko-sürfaktanlar etanol ve propanol gibi kisa zincirli alkolleri içermektedir. Ek olarak poloksamerler ve Pluronic F127 sürfaktanlar olarak kullanilabilmektedir. Bazi bilesikler yukarida tartisilan üç bilesik, diger bir deyisle aköz faz, sürfaktan ve ko-sürfaktan için ortaktir. Ancak, ayni formülasyona sahip her bir bilesene yönelik farkli bilesikler kullanilmasi uzmanin uzmanlik seviyesi dahilindedir. Yagli süspansiyonlar, aktif bilesenin örnegin yer fistigi yagi, zeytinyagi, susam yagi veya hindistan cevizi yagi olmak üzere bir bitkisel yag veya sivi parafin gibi mineral yagi ve benzerinde süspanse edilmesi ile formüle edilebilmektedir. Yagli süspansiyonlar, örnegin balmumu, sert parafin veya setil alkol ve benzeri olmak üzere bir kivamlastirici ajani içerebilmektedir. Bu bilesimler, askorbik asit veya bilinen diger koruyucular gibi bir anti-oksidan eklenmesi ile korunabilmektedir. Aköz süspansiyonlar, aköz süspansiyonlar üretimine uygun eksipiyanlar ile karisim halindeki aktif ajanlari içerebilmektedir. Bu tür eksipiyanlar örnegin sodyum karboksimetilselüloz, metilselüloz, hidroksi-propilmetilselüloz, sodyum aljinat, polivinilpirolidon, kitre zamki ve akasya zamki olmak üzere süspanse edici ajanlari içermektedir; dagitici ve nemlendirici ajanlar örnegin lesitin olmak üzere bir dogal olarak olusan fosfatid veya örnegin polioksietilen stearat olmak üzere bir alkilen oksidin yag asitleri ile yogusma ürünleri veya örnegin heptadeaetilenoksisetanol olmak üzere etilen oksidin uzun Zincirli alifatik alkoller ile yogusma ürünleri veya etilen oksidin yag asitlerinden derive edilen kismi esterler ve polioksietilen sorbitol mono-oleat gibi bir hekzitol ile yogusma ürünleri veya etilen oksidin yag asitlerinden derive edilen kismi esterler ve örnegin polietilen sorbitan mono-oleat olmak üzere hekzitol anhidridleri ile yogusma ürünleri olabilmektedir. Aköz süspansiyonlar örnegin etil olmak üzere bir veya birkaç koruyucu veya n-propil, p-hidroksibenzoat, bir veya birkaç renklendirici ajan içerebilmektedir. Renklendiriciler bulus niteligindeki formülasyonlara eklenebilmektedir. Mevcut bulus tarafindan degerlendirilen renklendiriciler teknikte yaygin olarak bilinmektedir. Spesifik renklendiriciler, örnegin boyalar, FD&C Mavi #1 Alüminyum Lake, karamel, demir oksit bazli renklendirici veya yukaridakilerden herhangi birinin bir karisimini içermektedir. Organik boyalar ve titanyum dioksit özellikle tercih edilmektedir. Tercih edilen araliklar %001 ila %2 (w/v), daha çok tercihen %001 ila Tercih edilen düzenlemelerde bulusun bilesimleri, hayvanin bütün kürkü veya hayvan kürkünün büyük bir kismi yerine bir hayvan üzerindeki lokalize bir alana uygulanan bir damlatma formülasyonu formundadir. Bir lokalize bölge düzenlemesinde lokasyon omuzlar arasidir. Mevcut bulusa göre damlatma formülasyonu, solüsyon hayvana uygulandiginda ektoparazitlere ve/veya endoparazitlere karsi uzun etkili ve genis spektrumlu etkinlik saglamaktadir. Damlatma formülasyonlari, genel olarak iki omuz arasi olmak üzere hayvan üzerindeki lokalize alana aralikli uygulama için bir konsantre edilmis solüsyon, süspansiyon, mikro emülsiyon veya emülsiyonun topikal uygulamasini saglamaktadir. Damlatma formülasyonlari, belirli antiparazitik ajanlarin konakçinin sinirli bir alanina topikal olarak dagitilmasina yönelik iyi bilinen tekniklerdir. Ancak tüm bilesikler, aktif ajanin fiziki-kimyasal karakteristiklerinin bilesigin topikal olarak veya transdermal olarak etkili dagitimina olanak saglamayabilmesinden dolayi damlatma formülasyonlarindaki formülasyon için uygun degildir. U.S. veya tüyüne damlatma bilesimleri gibi topikal formülasyonlarin uygulanmasini içeren küçük kemirgenlerdeki artropodlarin neden oldugu hastaliklarin kesilmesi ve önlenmesinin yani sira küçük kemirgenlerdeki ektoparazitlerin kontrol edilmesine yönelik bir yöntemi açiklamaktadir. Damlatma formülasyonlari, aktif bilesenlerin farmasötik olarak veya veterinerlik açisindan kabul edilebilir araç içine çözündürülmesi ile hazirlanabilmektedir. Alternatif olarak damlatma formülasyonu, hayvan yüzeyi üzerinde bir terapötik ajan filmi birakmak üzere aktif bilesenlerin enkapsülasyonu ile hazirlanabilmektedir. Bu formülasyonlar tedavi edilecek konakçi hayvanin türüne, enfeksiyon siddetine ve türüne ve konakçinin vücut agirligina bagli olarak kombinasyondaki terapötik ajan agirligina göre degisiklik gösterecektir. Damlatma formülasyonlarina yönelik farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici burada açiklandigi üzere bir sivi tasiyici araç ve Örnegin U.S. Patent No, 6,395,765 ve önceki paragrafta listelenen diger patentler olmak üzere teknikte açiklanan diger tasiyicilar olabilmektedir. Bazi düzenlemelerde sivi tasiyici araç, aktif bilesenlerin kristallerinin veya çökeltisinin olusmasini inhibe etmek üzere istege bagli olarak asagida açiklanan kristalizasyon inhibitörleri gibi bir kristalizasyon inhibitörü veya bunlarin karisimlarini içerebilmektedir. Veterinerlik açisindan kabul edilebilir tasiyici, genel olarak aktif ajanlarin çözünür oldugu bir seyreltici veya araci içerecektir. Teknikte uzman kisilerce, topikal bilesimlerin tasiyicisinin veya seyrelticisinin aktif ajanlar solüsyondan çöktürülmeden veya kristaller olusturmadan aktif ajanlari hedeflenen konuma dagitabilmesi gerektigi bilinmektedir. Bazi düzenlemelerde bilesimlerin tasiyicisi veya seyrelticisi aktif ajanlarin presipitasyonu veya kristalizasyonuna uygun olacaktir. Diger düzenlemelerde bilesimler, tasiyici veya seyrelticiye ek olarak bir kristalizasyon inhibitörü bilesenini içerebilmektedir. Bulusa yönelik faydali kristalizasyon inhibitörleri, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakileri içermektedir: (a) polivinilpirolidon, polivinil alkoller, vinil asetat ve vinilpirolidon kopolimerleri, N- metilpirolidon dahil olmak üzere 2-pir0lid0n, dimetilsülfoksit, polietilen glikoller, polioksietilen ve polioksipropilen ko-polimerleri, benzil alkol, mannitol, gliserol, sorbitol veya polioksietillenmis sorbitan esterleri; Iesitin veya sodyum karboksimetilselüloz; veya poliakrilatlar veya polimetakrilatlar dahil olmak üzere akrilik monomerlerden derive edilen polimerler gibi akrilik deriveleri; ve aktif ajanin kristalizasyonunu inhibe eden burada açiklandigi üzere bir solvent ve benzer bilesikler; (b) alkalin stearatlar (örnegin sodyum, potasyum veya amonyum stearat); kalsiyum stearat veya trietanolamin stearat; sodyum abietat; alkil sülfatlar, bunlarla sinirli olmamak üzere sodyum lauril sülfat ve sodyum setil sülfat içermektedir; sodyum dodesilbenzensülfonat veya sodyum dioktil sülfosüksinat; veya yag asitleri (örnegin hindistan cevizi yagi) gibi anyonik sürfaktanlar; (c) N+R'R"R"'R""Y* formülünün suda çözünür kuaterner amonyum tuzlari gibi katyonik sürfaktanlar, burada R radikalleri benzer veya farkli istege bagli olarak hidroksilenmis hidrokarbon radikalleridir ve Y halojenür, sülfat ve sülfonat anyonlar gibi güçlü bir asidin bir anyonudur; setiltrimetilamonyum bromid kullanilabilen katyonik sürfaktanlardan biridir; (d) N*HR'R"R"' Y' formülünün amin tuzlari, burada R radikalleri ayni veya farkli hidroksilenmis hidrokarbon radikalleridir ve Y' bir mineral veya organik asidin bir anyonudur; oktadesilamin hidroklorid kullanilabilen katyonik sürfaktanlardan biridir; (e) örnegin Polysorbate 80 olmak üzere istege bagli olarak polioksietilenlenmis sorbitan esterleri veya polioksietilenlenmis alkil esterleri; polietilen glikol stearat, hidrojenlenmis kastor yagi ve bunun deriveleri dahil olmak üzere polioksietilenlenmis kastor yagi deriveleri, poligliserol esterler, polioksietilenlenmis yag alkolleri, polioksietilenlenmis yag asitleri veya etilen oksit ve propilen oksit kopolimerleri gibi iyonik olmayan sürfaktanlar; (f) betainin sübstitüe edilmis lauril bilesikleri gibi amfoterik sürfaktanlar; veya (g) yukaridaki (a)-(f)'de listelenen bilesiklerin en az ikisinin bir karisimi. Kristalizasyon inhibitörünün bir düzenlemesinde bir kristalizasyon inhibitörü çifti kullanilacaktir. Bu tür çiftler, örnegin polimerik türde bir film olusturma ajaninin ve bir yüzey aktif ajanin kombinasyonunu içermektedir. Diger kristalizasyon inhibitör çiftleri bir polietilen glikol ve bir iyonik olmayan sürfaktani içermektedir. Diger karisimlari içeren ek kristalizasyon çiftleri de degerlendirilmektedir. Bu ajanlar, kristalizasyon inhibitörü olarak yukarida bahsedilen bilesiklerden seçilebilmektedir. Film olusturma ajaninin bir düzenlemesinde ajanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere çesitli ayarlarda polivinilpirolidon, polivinil alkoller, polietilen glikoller ve vinil asetat ve vinilpirolidon kopolimerlerini içeren polimerik türdedir. Yüzey aktif ajanlarin bir düzenlemesinde ajanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere iyonik olmayan sürfaktanlardan yapilanlari içermektedir. Yüzey aktif ajanlarin bir diger düzenlemesinde ajan sorbitanin bir polioksietilenlenmis esteridir. Yüzey aktif ajanlarin bir diger düzenlemesinde ajanlar örnegin Polysorbate 80 olmak üzere çesitli ayarlarda polisorbat ve hidrojenlenmis kastro yagi deriveleri dahil olmak üzere kastor yaginin polioksietilenlenmis derivelerini içermektedir. Bulusun bir diger düzenlemesinde film olusturma ajani ve yüzey aktif ajan, yukarida bahsedilen kristalizasyonun toplam miktarlarinin siniri dahilinde benzer veya özdes miktarlarda dahil edilebilmektedir. Bazi düzenlemelerde kristalizasyon inhibitörü %1 ila 30 (w/v) oraninda bulunabilmektedir. Tipik olarak kristalizasyon inhibitörü %1 ila %20 (w/v), %1 ila %10 (w/v) veya %5 ila %15 (w/v) oraninda bulunabilmektedir. Kabul edilebilir inhibitörler, formülasyona eklemesinin formülasyon uygulandiginda aktif ajanlarin kristal olusumunu inhibe edenlerdir. Bazi düzenlemelerde formülasyonlar, burada Iistelenenler disindaki kristalizasyon inhibitörleri olarak görev gören bilesikleri içerebilmektedir. Bu düzenlemelerde bir kristalizasyon inhibitörünün uygunlugu, bunun izoksazolin aktif ajani içeren bir numunenin 24 saat boyunca 20°C'de bir cam lam üzerine yerlestirildiginde tercihen 10`dan daha az olmak üzere 20'den daha az kristal ile sonuçlanacagi sekilde kristal olusumunu yeteri kadar inhibe edip etmediginin test edilmesi ile belirlenebilmektedir. Bulusun bazi düzenlemelerinde bir yumusatici ve/veya yayma ve/veya film olusturma ajani bulusun topikal bilesimlerine eklenebilmektedir. Yumusaticilar, yayma ajanlari ve film olusturma ajanlari teknikte iyi bilinmektedir. Çesitli düzenlemelerde topikal bilesimlerde kullanilabilen yumusaticilar, yayma ajanlari ve film olusturma ajanlari polivinilpirolidon, polivinil alkoller ve vinil asetat ve vinilpirolidon kopolimerleri gibi polimer deriveleri; anyonik sürfaktanlar; katyonik sürfaktanlar; iyonik olmayan sürfaktanlar; amfoterik sürfaktanlar; amin tuzlari ve bunlarin kombinasyonlari dahil olmak üzere yukarida (a) ila (g)'de listelenen bilesenleri içermektedir. Bir düzenlemede yumusatici, %0.1 ila veya %025 ila 5 (w/v) oraninda kullanilmaktadir. Istege bagli olarak bulusun bilesimlerinden herhangi birine bir koku eklenebilmektedir. Bulusa yönelik faydali kokular, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakileri içermektedir: (i) oktil asetat, izoamil asetat, izopropil asetat ve izobütil asetat gibi karboksilik asit esterleri; (ii) lavanta yagi gibi kokulu yaglar. Bulus niteligindeki formülasyonlar antioksidanlar, koruyucular veya pH stabilize ediciler gibi diger inert bilesenleri içerebilmektedir. Bu bilesikler formülasyon tekniginde iyi bilinmektedir. Vitamin E, alfa tokoferol, askorbik asit, askorbil palmitat, sitrik asit, fumarik asit, malik asit, sodyum askorbat, sodyum metabisülfat, sodyum metabisülfit, n-propil gallat, BHA (bütillenmis hidroksi anisol), BHT (bütillenmis hidroksi toluen), BHA ve sitrik asit, monotiyogliserol, tert-bütil hidrokinon (TBHQ) ve benzeri gibi antioksidanlar mevcut formülasyona dahil edilebilmektedir. Antioksidanlar, genel olarak formülasyona formülasyonun toplam agirligina bagli olarak %001 ila 2.0 miktarlarinda eklenmektedir, %0.05 ila 1.0 özellikle tercih edilmektedir. Parabenler (metilparaben ve/veya propilparaben) gibi koruyucular, formülasyonda %0.01 ila 2.0 araliginda degisen miktarlarda uygun bir sekilde kullanilmaktadir, %005 ila 1.0 özellikle tercih edilmektedir. Diger koruyucular benzalkonyum klorid, benzetonyum klorid, benzoik asit, benzil alkol, bronopol, bütilparaben, setrimid, klorhekzidin, klorobütanol, klorokresol, kresol, etilparaben, imidüre, metilparaben, fenol, fenoksietanol, feniletil alkol, fenilmerkürik asetat, fenilmerkürik borat, fenilmerkürik nitrat, potasyum sorbat, sodyum benzoat, sodyum propiyonat, sorbik asit, timerosal ve benzerini içermektedir. Bu bilesiklere yönelik tercih edilen araliklar %001 ila 5'i içermektedir. Formülasyonun pH degerini stabilize eden bilesikler de degerlendirilmektedir. Yine bu tür bilesikler ve bu bilesiklerin nasil kullanilacagi teknikte uzman kisilerce iyi bilinmektedir. Tamponlama sistemleri, örnegin asetik asit/asetat, malik asit/malat, sitrik asit/sitrat, tartarik asit/tartrat, laktik asit/Iaktat, fosforik asit/fosfat, glisin/glisimat, tris, glutamik asit/glutamatlar ve sodyum karbonattan olusan gruptan seçilen sistemleri içermektedir. Burada ayrica dökme formülasyonu formunda topikal bilesimler açiklanmaktadir. Dökme formülasyonlari örnegin U.S. Patent No. 6,010,710'da açiklanmaktadir. Bazi dökme formülasyonlari avantajli bir sekilde yaglidir ve genel olarak sonrakinin seyreltici içinde çözünür olmamasi durumunda aktif bilesene yönelik bir seyreltici veya araç ve ayrica bir solventi (örnegin bir organik solvent) içermektedir. Diger dökme formülasyonlari alkol, glikol veya glikol eter bazli tasiyicilar dahil olmak üzere hidrofilik tasiyicilar içinde olabilmektedir. Dökme formülasyonlari sigirlar ve koyunlar gibi çiftlik hayvanlarina tipik olarak uygulanmaktadir. Tipik olarak dökme formülasyonlari, hayvana örnegin hayvanin basindan kuyruguna bir çizgi olmak üzere hayvanin bir dis yüzeyine bir çizgi olarak uygulanmaktadir. Proses, bunlarin Yem Grubuna ulasmalarindan önce çiftlik hayvanlarina solüsyon uygulanmasini içerebilmektedir, bu uygulamanin hayvanlarin öldürülmenden önceki son uygulama olmasi mümkündür. Tipik olarak izoksazolin aktif ajanlari, formülasyonda %1 ila 25'lik bir konsantrasyonda bulunabilmektedir. Bulusun bazi düzenlemelerinde izoksazolin aktif ajanlari, formülasyonda %1 ila 20 (w/v), %1 ila 10 (w/v), %5 ila 15 (w/v) veya %5 ila 10'luk (w/v) bir konsantrasyon olarak bulunmaktadir. Diger düzenlemelerde izoksazolin aktif ajanlari, bilesimlerde %1 ila 5 (w/v), %3-6 (w/v) veya %05 ila 2.0 (w/v) konsantrasyonunda bulunmaktadir. Uygulanan topikal bilesim hacmi, uygulanan ürün miktari pratik oldugu ve bunun güvenli ve etkili oldugu gösterildigi müddetçe sinirli degildir. Tipik olarak uygulanan hacim, hayvan boyutuna ve agirligina ve aktif ajan konsantrasyonuna, parazitler tarafindan infestasyon kapsamina ve uygulama türüne baglidir. Damlatma bilesimlerine yönelik uygulanan hacim, tipik olarak 0.1 ml ila 10 ml, 0.1 ml ila 5 ml veya 0.1 ila 1 ml düzeyindedir. Diger düzenlemelerde hacim, 4 ml ila 7 ml olabilmektedir. Daha genis hayvanlar için hacim, bunlarla sinirli olmamak üzere en fazla 10 ml, en fazla 20 ml veya daha yüksek daha genis dahil olmak üzere daha genis olabilmektedir. Bir düzenlemede hacim, hayvanin agirligina bagli olarak kediler için 0.5 ml ila 1 ml veya 0.5 ml ila 2 ml düzeyinde ve köpekler için 0.3 ila 3 ml veya 4 ml düzeyindedir. Burada açiklanan bilesimin dökme formuna yönelik uygulanan hacim 0.3 ila 100 mL düzeyince olabilmektedir. Dökme formülasyonlarinin uygulanan hacmi 1 ml ila 100 ml veya 1 ml ila 50 ml olabilmektedir. Hacim 5 ml ila 50 ml veya 10 ml ila 100 ml`dir. Dozaj formlari 0.5 mg ila 5 g aktif ajanlarin kombinasyonunu içerebilmektedir. Daha tipik olarak aktif düzenlemelerde bilesimlerde bulunan aktif ajan miktari, 10 mg ila 50 mg veya 10 mg ila 100 mg'dir. Bulusun bilesimleri bulusun bir bilesimini olusturmak üzere uygun miktarda aktif ajanlar, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya seyreltici ve istege bagli olarak bir kristalizasyon inhibitörü, antioksidan, koruyucu, film Olusturucu ve benzerinin karistirilmasi ile olusturulmaktadir. Bazi düzenlemede bilesim, örnegin Remington - The Science and Practice of Pharmacy (215t Edition) and Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), edited by Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005) olmak üzere teknikte bilinen genel formülasyon metinlerinde bulunan bu formlarin olusturulmasi için açiklama ile yukarida açiklanan formlarin olusturulmasi yöntemi takip edilerek elde edilebilmektedir. Tedavi Yöntemleri Burada ayrica hayvan derisine uygulamaya uygun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte en az bir izoksazolin aktif ajaninin etkili bir miktarini içeren bir topikal bilesimin hayvana uygulanmasini içeren bir hayvandaki bir parazit infestasyonu ve/veya enfeksiyonunun Önlenmesi ve/veya tedavi edilmesine yönelik bir yöntem açiklanmaktadir. Bulusun bilesimleri veya formülasyonlari, ektoparazitlere (örnegin pireler ve keneler) karsi uzun süreli etkinlige sahiptir ve belirli düzenlemelerde hayvanlara zarar veren endoparazitlere karsi aktiftir. Burada ayrica en az bir izoksazolin aktif ajaninin etkili bir miktarini içeren bir topikal bilesimin hayvana uygulanmasini içeren bir evcil hayvandaki bir parazitik infestasyon veya enfeksiyonun tedavisine veya önlenmesine yönelik yöntemler açiklanmaktadir. Bulusun bilesimlerinin etkili oldugu ektoparazitler, bunlarla sinirli olmamak üzere pireler, keneler, maytlar, sivrisinekler, sinekler ve bitleri içermektedir. Bilesimlerin dahili parazitlere karsi aktif oldugu bir veya birkaç ek aktif ajani içerdigi belirli düzenlemelerde bulusun bilesimleri ayrica bunlarla sinirli olmamak üzere hayvanlarin ve insanlarin sindirim kanalindaki bagirsak kurtlari, nematodlar, kancali kurtlar ve yuvarlak kurtlari içermektedir. Ektoparazitlere karsi tedaviye yönelik bir düzenlemede ektoparazit, Ctenocepha/ides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Dama/inin, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes ve Felico/a cinsine ait olanlar dahil olmak üzere bir düzenlemede böcek veya örümcegimsidir. Ektoparazitlere karsi tedaviye yönelik bir diger düzenlemede ektoparazit Ctenocepha/ides, Rhipicepha/us, Dermasentor, Ixodes ve/veya Boophilus cinsindendir. Tedavi edilen ektoparazitler bunlarla sinirli olmamak üzere pireler, keneler, maytlar, sivrisinekler, sinekler, bitler, et sinekleri ve bunlarin kombinasyonlarini içermektedir. Spesifik örnekler, bunlarla sinirli olmamak üzere kedi ve köpek pireleri (Ctenocepha/ides felis, Ctenocepha/ides sp. ve benzeri), keneleri (Rhipicephalus sp., Otodectes sp. ve benzeri), bitleri (Trichodectes sp., Cheyletie//a sp., Lignonathus sp. ve benzeri), sivrisinekleri (Aedes sp., Cu/ex sp., Anophe/es sp. ve benzeri) ve sineklerini (Haematobia i'rritans dahil olmak üzere Hematobiasp., Muscasp., Stomoxys calcitrans dahil olmak üzere Stomoxyssp., Dematobia sp., Coch/iomyi'a sp. ve benzeri) içermektedir. Ektoparazitlerin ek örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere Boophi/us cinsi kene, özellikle microplus (sigir kenesi), decoloratus ve annulatus türünden olanlar; Dermatobi'a homi'ni's (Brezilya'da Berne olarak bilinmektedir) ve Cochliomyia homini'vorax (kurt sinegi) gibi miyazlar; Lucilia sericata, Lucilia cuprina (Avustralya, Yeni Zelanda ve Güney Afrika'da et sinegi vurusu) gibi koyun miyazi içermektedir. Sinekler, yani yetiskinleri paraziti olusturanlar, örnegin Haematobia irritans (boynuz sinegi) ve Stomoxys calcitrans (stabil sinek); Linognathus vituli vb. gibi bitler.; ve Sarcoptes scabiei ve Psoroptes ovis gibi maytlar. Yukaridaki liste kapsamli degildir ve diger ektoparazitlerin hayvanlar ve insanlar için zararli oldugu teknikte iyi bilinmektedir. Bunlar örnegin göç eden difteri Iarvalarini içermektedir. Bulusun bazi düzenlemelerinde bilesim ayrica, digerlerinin yani sira Anap/ocepha/a, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipyli'dium, Dirofi/aria, Echinococcus, Enterobius, Fascio/a, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongy/oi'des, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, ve Trichostrongylus'tan olusan gruptan seçilen helmintler gibi endoparazitlere karsi tedavi saglamak üzere kullanilabilmektedir. Burada bu konakçilari bu hayvanlar tarafindan siklikla karsilasilan parazitlerden kurtarmak amaciyla tavuklar, koyunlar, keçiler, domuzlar, hindiler ve sigirlar dahil olmak üzere kediler, köpekler, atlar, kuslar gibi çiftlik hayvanlari ve evcil hayvanlar dahil olmak üzere hayvanlarin (vahsi veya evcillestirilmis) parazitik enfeksiyonlarinin ve infestasyonlarinin tedavisine ve önlenmesine yönelik yöntemler açiklanmaktadir. Tercih edilen bir düzenlemede bulus, bunlarla sinirli olmamak üzere kediler ve köpekler dahil olmak üzere evcil hayvanlardaki parazitik enfeksiyonlarin ve infestasyonlarin tedavisine ve önlenmesine yönelik bilesimleri saglamaktadir. Bilesimler, kedilerin ve köpeklerin pireler ve keneler ile parazitik infestasyonlarinin önlenmesine veya tedavi edilmesine yönelik özellikle etkilidir. Tercih edilen bir diger düzenlemede bulusun bilesimleri, sigirlarda veya koyunlarda parazitik enfeksiyonlarin ve infestasyonlarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanima yöneliktir. Sigirlar veya koyunlar gibi çiftlik hayvanlari tedavi edilirken bilesimler Rhipicephalus (Boophi'lus) microplus, Haematobia irritans(b0ynuz sinegi), Stomoxys calcitrans (stabil sinek) ve Luc/Iia sericata, Lucflia cupri'na (Avustralya, Yeni Zelanda ve Güney Afrika'da et sinegi vurusu) gibi koyun miyaza karsi özellikle etkilidir. infestasyona sahip bir hayvana tedaviye tabi olan hayvani infeste eden parazitlerin yok edilmesi veya parazitlerin sayisinin azaltilmasina yönelik uygulanmasi veya verilmesi amaçlanmaktadir. Bulusun bilesimlerinin bu tür bir parazitik infestasyonu önlemek üzere kullanilabilecegi belirtilmektedir. Bulusun bilesimleri, asagida açiklandigi gibi ilgili istenilen ölçüde paraziti kontrol etmek üzere uygun parasitisidal olarak etkili miktarlarda uygulanmaktadir. Bulusun her bir yönünde bulusun bilesikleri ve bilesimleri, tek bir hasereye veya bunlarin kombinasyonlarina uygulanabilmektedir. Bulusun bilesimleri, parazitik enfeksiyonlarin veya infestasyonlarin tedavisine veya önlenmesine yönelik sürekli olarak uygulanabilmektedir. Bu sekilde bulusun bilesimleri, hedef parazitleri kontrol etmek üzere buna ihtiyaci olan hayvana aktif bilesiklerin etkili bir miktarini dagitmaktadir. "Etkili miktar" ile, hayvani infeste eden parazitleri yok etmek veya bunlarin sayisini azaltmak üzere bulusun bir bilesiminin yeterli bir miktari ifade edilmektedir. Bazi düzenlemelerde aktif ajanin etkili bir miktari, hedef parazitlere karsi en az %70 etkinlik elde etmektedir. Diger düzenlemelerde aktif ajanin etkili bir miktari, hedef parazitlere karsi en az %80 veya en az %90 etkinlik elde etmektedir. Tercihen aktif ajanin etkili bir miktari, hedef parazitlere karsi en az %95, en az %98 veya %100 etkinlik elde edecektir. Genel olarak vücut agirligi kg'si basina 0.001 ila 100 mg'lik bir doz, 1 ila 5 günlük bir periyot boyunca tekli doz veya bölünmüs dozlar olarak yeterli olacaktir, ancak elbette daha yüksek veya daha düsük dozaj araliklarinin belirtildigi durumlar olabilmektedir ve bunlar da bu bulusun kapsamindadir. Spesifik bir konakçi ve parazit için özel bir dozlama rejimi belirlemek uzmanin rutin bilgisi dahilindedir. Evcil hayvanlara yönelik bazi düzenlemelerde bulusun topikal bilesimlerinden uygulanan izoksazolin aktif ajani dozu, vücut agirligi kg'si basina 0.1 ila 30 mg arasindadir. Daha tipik olarak uygulanan izoksazolin aktif ajani dozu, 0.5 ila 20 mg/kg veya 0.5 ila 15 mg/kg vücut agirligiclir. Tercihen agirligidir. Kedilerde parazit infestasyonlari ve enfeksiyonlarinin tedavisine ve önlenmesine yönelik belirli düzenlemelerde uygulanan izoksazolin aktif ajani dozu 0.5 ila 2 mg/kg vücut agirligi, tercihen 1 mg/kg vücut agirligi olacaktir. Kedilerin parazitik infestasyonlar veya enfeksiyonlara karsi oldukça uzun etkili tedavisine ve korumasina yönelik diger düzenlemelerde 2 ila 15 mg/kg vücut agirligi veya tercihen 5 ila 15 mg/kg vücut agirligi dozu uygulanacaktir. Köpeklerin parazitik infestasyonlar ve enfeksiyonlardan tedavisine ve korumasina yönelik bazi düzenlemelerde 2 ila 15 mg/kg vücut agirliginda izoksazolin aktif ajani uygulanacaktir. Diger düzenlemelerde 2 ila 8 mg/kg veya 2 ila 5 mg/kg vücut agirliginda bir doz uygulanacaktir. Sigirlar veya koyunlar gibi çiftlik hayvanlarinin tedavisine yönelik diger düzenlemelerde uygulanan izoksazolin aktif ajani dozu 1 ila 30 mg/kg vücut agirligi olabilmektedir. Daha tipik olarak uygulanan dozlar, 1 ila 20 mg/kg veya 1 ila 15 mg/kg olacaktir. Tercihen çiftlik hayvanlarina uygulanan izoksazolin aktif ajani dozu 1 ila 10 mg/kg vücut agirligidir. Hayvanin vücudu içinde veya üzerinde oldukça uzun salima yönelik daha yüksek miktarlar saglanabilmektedir. Bir diger tedavi düzenlemesinde kuslara ve diger küçük boyutlu hayvanlara yönelik aktif ajan miktari 0.01 mg/kg'den daha büyüktür ve küçük boyutlu kuslarin ve diger hayvanlarin tedavisine yönelik bir diger düzenleme miktar 0.01 ve 20 mg/kg hayvan agirligi arasindadir. Daha tipik olarak küçük boyutlu hayvanlara ve kuslara yönelik izoksazolin dozu, 05 ila 15 mg/kg, 0.5 ila 10 mg/kg vücut agirligi veya 0.5 mg/kg ila 5 mg/kg vücut agirligidir. Burada açiklanan köpeklerde veya kedilerde kullanima yönelik yöntemde bir izoksazolin bilesigini içeren bir bilesim, pirelere ve/veya kenelere karsi 1 ay veya daha uzun süre boyunca en az %90.0'lik bir etkinlige sahiptir. Bir diger düzenlemede bulusun bilesimleri, pirelere ve/veya kenelere karsi 30 gün veya daha uzun süre boyunca en az %95.0'lik bir etkinlige sahiptir. Bir diger düzenlemede bulusun bilesimleri, kedilerde ve köpeklerde pirelere ve/veya kenelere karsi iki ay veya daha uzun süre boyunca en az %80'Iik bir etkinlige sahiptir. Bir diger düzenlemede topikal bilesimler, kedilerde ve köpeklerde pirelere ve/veya kenelere karsi iki ay veya daha uzun süre boyunca en az %90'Iik bir etkinlige sahiptir. Bir diger düzenlemede bilesimler, 2 ay veya daha uzun süre boyunca %95'lik bir etkinlik saglamaktadir. Bir diger düzenlemede bilesim, 3 ay veya daha uzun süre boyunca pirelere ve/veya kenelere karsi en az %80'lik bir etkinlige sahiptir. Bir diger düzenlemede bulusun topikal bilesimleri, 3 ay veya daha uzun süre boyunca pirelere ve/veya kenelere karsi en az %90'Iik bir etkinlik saglamaktadir. Bir diger düzenlemede bulusun topikal bilesimleri, 3 ay veya daha uzun süre boyunca pirelere ve/veya kenelere karsi en az %95'lik bir etkinlik saglamaktadir. Bir diger düzenlemede bulusun topikal bilesimleri, kedilerde ve köpeklerde pirelere ve/veya kenelere karsi 3 ay ile 6 ay veya daha uzun süre boyunca en az %80 veya en az %90'Iik bir etkinlik saglamaktadir. Bulusun bir düzenlemesinde bulusun topikal damlatma bilesimleri, örnegin iki omuz arasi olmak üzere hayvanin bir lokalize bölgesi üzerinden hayvana uygulanmaktadir. Bulusun bir düzenlemesinde lokalize bölge 10 cmzveya daha büyük bir yüzey alanina sahiptir. Bulusun bir diger düzenlemesinde lokalize bölge 5 ve 10 cm2 veya daha küçük bir yüzey alanina sahiptir. Burada açiklanan dökme bilesimleri, yaklasik olarak omuzlar ve butlar arasina hayvanin sirti boyunca bir çizgide uygulanabilmektedir. Bulusa göre solüsyonlar, örnegin bir aplikatör tabancasi veya bir ölçülü balon, pipet, enjektör, roll-on, damlatici, kapsül, folyo paketi, viyal, bükme uçlu kap, ölçülü dozlu aerosol veya sprey veya baska tek dozlu ve çok dozlu kap olmak üzere kendiliginden bilinen herhangi bir araç kullanilarak uygulanabilmektedir. Bulusun bir diger yönünde bir hayvandaki bir parazitik infestasyonun tedavisine veya önlenmesine yönelik bir kit saglanmaktadir ve bu, bilesimin topikal uygulamasina yönelik bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve bir dagitici araç ile birlikte en az bir izoksazolin aktif ajanini içermektedir. Dagitma araci farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya seyreltici içinde her bir aktif ajanin etkili bir dozunu içeren bir pipet, enjektör, roll-on, damlatici, kapsül, folyo paketi, viyal, bükme uçlu kap, ölçülü dozlu aerosol veya sprey veya baska tek dozlu ve çok dozlu kap olabilmektedir. Bulusun önemli bir yönü, uzun etkili topikal formülasyonlarin tam tek dozlu alikuotlarinin uygulanabildigi bulusun bir topikal bilesimini içeren bir çok kullanimli kap saglamaktir. Formülasyon, özellikle oksijen ve su olmak üzere dis ortama tekrarlanan maruziyet ile stabil kalmalidir. Bu düzenleme, 3-6 ayda bir veya benzer bir sekilde gibi sik bir sekilde bir hayvana uygulama gerektiren bulusun oldukça uzun etkili formülasyonlari ile özellikle faydali olabilmektedir. Eterler (DMI, Transcutol® ve benzeri dahil) gibi bazi solventler, daha sonra asitlere degrade edilebilen ketonlar ve aldehidler elde eden peroksitleri arttirmaktadir. Asitlerin varligi, izoksazolin aktif ajanlari dahil olmak üzere asit hidrolizine duyarli moleküllerin degradasyonuna katki saglayabilmektedir. Dolayisiyla formülasyon stabilitesi çok dozlu kap uygulamasi için oldukça önemlidir, burada formülasyonlar birçok açma ve kapatma turu sirasinda oksijen ve suya maruz kalabilmektedir. Önemli bir sekilde BHT ve BHA dahil olmak üzere burada açiklanan belirli antioksidanlarin kullaniminin, eter solventlerinde aktif ajan degradasyonunu etkili bir sekilde inhibe ettigi bulunmustur. Örnegin DMI içinde %12 (w/v) Bilesik A solüsyonu, berrak cam kaplarda 50°C'de on bir haftalik hizlandirilmis stabilite çalismasi sirasinda analiz içinde önemli bir degisim sergilememistir. Diger düzenlemelerde vitamin E, alfa tokoferol, askorbik asit, askorbil palmitat, sitrik asit, fumarik asit, malik asit, sodyum askorbat, sodyum metabisülfat, sodyum metabisülfit, n-propil gallat, BHA (bütillenmis hidroksi anisol), BHT (bütillenmis hidroksi toluen), BHA ve sitrik asit, monotiyogliserol ve benzeri gibi antioksidanlar oksidatif tür olusumunu inhibe etmek üzere topikal bilesimlere eklenebilmektedir. Antioksidanlar, genel olarak formülasyona formülasyonun toplam agirligina bagli olarak %0.01 ila yaklasik 2.0 miktarlarinda eklenmektedir, yaklasik %0.05 ila 1.0 ÖRNEKLER Bulus, bulusun kapsamini sinirlamasi amaçlanmayan veya bu sekilde yorumlanmamasi gereken bulusu daha fazla açiklayan asagidaki sinirlayici olmayan örnekler ile açiklanmaktadir. Formülasyon Örnekleri Parazitlerin kontrolüne yönelik topikal izoksazolin içeren formülasyonlara uygun sivi araçlar arastirilmistir. Sinirlayici olmayan örnek olarak izoksazolin bilesigi 4-[5-[3-kl0r0-5-(triflorometil)fenil]- 4,5-dihidro-S-(triflorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifloroetil)amino]etil]-1- naftalankarboksamid (Bilesik A), kediler, köpekler ve sigirlar gibi çiftlik hayvanlari dahil olmak üzere hayvanlara topikal dagitima yönelik arastirilmistir. (S)-metopren, piriproksifen ve nitenpiram dahil olmak üzere bir veya birkaç ek aktif ajan ile kombinasyon halinde bir izoksazolin bilesigini içeren formülasyonlar da hazirlanmistir ve test edilmistir. Formülasyonlar birçok sivi tasiyici araç ile hazirlanmistir ve özellikle kediler ve köpeklerde pireler ve keneler ve sigirlarda keneler, maytlar ve bitler olmak üzere ektoparazitleri kontrol etmek üzere etkinlik açisindan degerlendirilmistir. Bir dikarboksilik asidin bir diesteri ve/veya dimetil izosorbid gibi bir eteri içeren bir solvent veya spesifik olarak dietil sebasat olmak üzere bir dikarboksilik asidin bir diesteri ve en az bir ikinci solventin bir kombinasyonunu içeren solvent sistemleri bulus tarafindan kapsanmaktadir. Çesitli düzenlemelerde DES veya DMI gibi tek bir solventi veya solventlerin bir kombinasyonunu içeren formülasyonlar arastirilmistir. Bir dikarboksilik asidin bir diesteri ile kombine edilmis solventler, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakileri içermektedir: 1) PG monokaprilat, PG kaprilat, PG monolaurat, PG dikaprilat/dikaprat, PG kaprilik/kaprik trigliseritler (LABRASOL®) veya bunlarin bir kombinasyonu dahil olmak üzere bir propilen glikol ester veya eter; 2) bir eter (örnegin dimetil izosorbid); 3) bir ikinci ester (triasetin, lauril laktat); 4) bunlarin bir kombinasyonu izopropil palmitat, izostearil laktat, dibütil adipat, dibütil sebasat, oktil palmitat, polietilenglikol stearat ve setearil oktanoat dahil olmak üzere bir yag asidi esteri; 5) Transcutol®, PEG 400 ve benzeri gibi bir glikol veya poliglikol eter; 6) mineral yagi, digliserit, trigliserit, jojoba yagi, Iesitin veya kastor yagi gibi bir yag; 7) izostearil alkol gibi bir uzun zincirlik alifatik alkol; ve 8) sukroz asetat izobütirat (SAIB) ve benzeri dahil olmak üzere sukroz ve karboksilik asitlerin karisik esterleri. Diger düzenlemelerde bulusun topikal bilesimleri Transcut0|®, gliserol formal, triasetin, propilen karbonat, benzil alkol veya DMI'yi içermektedir. Tek basina veya sinirlayici olmayan ek aktif ajanlar (S)-met0pren, piriproksifen ve nitenpîram ile kombinasyon halinde bir izoksazolin bilesigini (Bilesik A) içeren sinirlayici olmayan formülasyonlar asagida saglanmaktadir. ( * ile belirtilen formülasyonlar bulus kapsami disindadir) * Formülasyon 1 - Dietilenglikol monoetil eter (Transcutol®) (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir; Polysorbate 80 ve Etanol eklenmektedir; BHA, BHT, povidon 17 ve Bilesik A eklenmektedir ve çözünene kadar karistirilmaktadir ve karisim Transcutol® ile QS'dir. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 3.7, 6.0 w/v (S)-metopren Aktif 9.0 w/v Polysorbate 80 Sürfaktan 5.0 w/v Etanol Genisletme ajani 10.0 v/v Bütillenmis hidroksianisol Antioksidan 0.02 w/v Bütillenmis hidroksi toluen Antioksidan 0.01 w/v Povidone K-17 Kivamlastirici 5.0 w/v Dietilen glikol monoetil eter Solvent QS * Formülasyon 2 - Gliserol formal (GF, gereken hacmin %50'si) eklenmektedir, Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; DMI eklenmektedir; (s)-metopren eklenmektedir; QS GF. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 3.7, 6.0 w/v (S)-metopren Aktif 9.0 w/v Dimetil izosorbid Permeasyon arttirici 25 w/v Gliserol formal (GF) Genisletme ajani QS * Formülasyon 3 - Diizopropil adipat (DIPA, gereken hacmin %50`si) eklenmektedir, Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; (s)-metopren eklenmektedir; QS DIPA. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 3.7, 6.0 w/v (S)-met0pren Aktif 9.0 w/v Diizopropil adipat (DIPA) Genisletme ajani QS Formülasyon 4 - Dietil sebasat (DES, gereken hacmin %50'si) eklenmektedir, PG monolaurat eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir; (SJ-metopren eklenmektedir; QS DES. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 6.0 w/v (S)-met0pren Aktif 9.0 w/v Propilen glikol monolaurat Permeasyon arttirici 25.0 v/v DES Genisletme ajani QS Formülasyon 5 - DES (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir, PG monokaprilat eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; (Sl-metopren eklenmektedir; QS DES. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 6.0 w/v (S)-metopren Aktif 9.0 w/v Propilen glikol monokaprilat (Capryol 90) Permeasyon arttirici 25.0 v/v DES Genisletme ajani QS * Formülasyon 6 - DIPA (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir, Etil hekzil pelargonat eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; (S)-met0pren eklenmektedir; QS DIPA. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 6.0 w/v (S)-metopren Aktif 9.0 w/v Bilesenler Fonksiyon % Etil hekzil pelargonat Permeasyon arttirici 25.0 v/v DIPA Genisletme ajani QS Formülasyon 7 - DIPA (gereken hacmin %SO'si) eklenmektedir, diizopropil sebasat eklenmektedir; silikon akiskan eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; (S)-met0pren eklenmektedir; QS DIPA. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 6.0 w/v (S)-metopren Aktif 9.0 w/v Diizopropil sebasat Permeasyon arttirici 25.0 v/v Silikon akiskani Genisletme ajani 3 v/v DIPA Genisletme ajani QS Formülasyon 8 - Miglyol 840 (gereken hacmin %SO'SI) eklenmektedir; Iauril Iaktat eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; (S)-metopren eklenmektedir; QS Miglyol 840. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 6.0 w/v (S)-metopren Aktif 9.0 w/v Lauril Iaktat Permeasyon arttirici 25.0 v/v Miglyol 840 Genisletme ajani/permeasyon arttirici 05 Formülasyon 9 - Miglyol 840 (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir; triasetin eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; (S)-met0pren eklenmektedir; QS Miglyol 840. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 6.0 w/v Bilesenler Fonksiyon (S)-met0pren Aktif 9.0 Triasetin Permeasyon arttirici 25.0 Miglyol 840 Genisletme ajani/permeasyon arttirici QS Formülasyon 10 - Miglyol 840 (gereken hacmin %SO'si) eklenmektedir,' Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; (S)-metopren eklenmektedir; QS Miglyol 840. Bilesenler Fonksiyon Bilesik A Aktif -met0pren Aktif 9.0 Miglyol 840 Genisletme ajani/permeasyon arttirici QS Formülasyon 11 - DES (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir,' Bilesik A çözündürülmektedir; (S)-metopren eklenmektedir; QS DES. Bilesenler Fonksiyon Bilesik A Aktif 3.0, 4.5, -met0pren Aktif 9.0 DES Genisletme ajani/permeasyon arttirici QS Formülasyon 12 - DES (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir; Bilesik A çözündürülmektedir; QS DES. Bilesenler Fonksiyon Bilesik A Aktif 6.0 DES Genisletme ajani/permeasyon arttirici QS eklenmektedir, eklenmektedir, Formülasyon 13 - DES (gereken hacmin %SO'SI) eklenmektedir, PG monokaprîlat eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; QS DES. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 6.0 w/v Propilen glikol monokaprîlat (Capryol 90) Permeasyon arttirici 30.0 v/v DES Genisletme ajani Q5 Formülasyon 14 - DES (gereken hacmin %30'u) eklenmektedir, PG dikaprilat/dikaprat ve PG monokaprîlat eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; (S)-met0pren eklenmektedir; QS DES. Bilesenler Fonksiyon % BilesikA Aktif 12.0 w/v (S)-metopren Aktif %9.0 w/v Propilen glikol dikaprilat/dikaprat (Capryol PGMC) Permeasyon arttirici 25.0 v/v Propilen glikol monokaprîlat (Capryol 90) Permeasyon arttirici 25.0 v/v DES Genisletme ajani QS Formülasyon 15 - DES (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir, karistirma ile Iauril Iaktat eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; QS DES. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 6.0 w/v Lauril Iaktat Permeasyon arttirici 25.0 v/v DES Genisletme ajani QS * Formülasyon 16 - DIPA (gereken hacmin %SO'SI) eklenmektedir, DMI eklenmektedir,' Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; QS DIPA. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 6.0 w/v w/v Dimetil izosorbid Permeasyon arttirici 25 v/v Diizopropil adipat Genisletme ajani QS %100 Formülasyon 17 - DES (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir, DMl eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; QS DES. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 12.0 w/v w/v Dimetil izosorbid (DMI) Permeasyon arttirici 25 v/v DES Genisletme ajani QS %100 Formülasyon 18 - DES (gereken hacmin %40'i) eklenmektedir, DMI eklenmektedir,' Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; QS DES. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 12.0 w/v w/v DES Genisletme ajani %40 w/v Dimetil izosorbid (DMI) Permeasyon arttirici (15 %100 v/v * Formülasyon 19 - DIPA (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir, triasetin eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; QS DIPA. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 6.0 w/v Triasetin Permeasyon arttirici 25 v/v Bilesenler Diizopropil adipat Fonksiyon Genisletme ajani Formülasyon 20 - DES (gereken hacmin %60'i) eklenmektedir, mineral yagi eklenmektedir, ortam; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; QS DES. Bilesenler Bilesik A mineral yagi, ortam Fonksiyon Kalicilik Ajani Genisletme ajani 6.0 w/v v/v Formülasyon 21 - DES (gereken hacmin %60'i) eklenmektedir, mineral yagi eklenmektedir, hafif; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; QS DES. Formülasyon 22 Bilesenler Bilesik A mineral yagi, hafif Fonksiyon Kalicilik Ajani Genisletme ajani - DES (gereken hacmin %60'i) eklenmektedir, 6.0 w/v v/v karistirma ile Transcutol® eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözünene kadar karistirilmaktadir; SAlB eklenmektedir; DES Bilesenler Bilesik A Transcutol® Sukroz asetat izobütirat (SAlB) Fonksiyon Solvent Kontrollü salim ajani Genisletme ajani 6.0 w/v w/v Formülasyon 23 - DES (gereken hacmin %60'i) eklenmektedir, karistirma ile PEG 400 eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözünene kadar karistirilmaktadir; DES ile QS. Bilesenler Bilesik A Transcutol® Fonksiyon Solvent Kontrollü salim ajani Genisletme ajani 6.0 w/v w/v w/v Formülasyon 24 - Transcutol® (gereken hacmin %60`i) eklenmektedir, karistirma ile PEG 400 eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözünene kadar karistirilmaktadir; QS Transcutol®. Bilesenler Bilesik A Transcutol® Fonksiyon Kontrollü salim ajani Solvent & Genisletme ajani 6.0 w/v Formülasyon 25 - DES (gereken hacmin %60'i) eklenmektedir, karistirma ile PEG 400 eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözünene kadar karistirilmaktadir; DES ile QS. Bilesenler ML Bilesik A Transcutol® Fonksiyon Solvent Kontrollü salim ajani Genisletme ajani 6.0 w/v w/v w/v Formülasyon 26 - DES (gereken hacmin %60'i) eklenmektedir, karistirma ile PEG 400 eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözünene kadar karistirilmaktadir; QS DES. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 6.0 w/v PEG 400 Solvent ve Kontrollü salim ajani 20 w/v DES Genisletme ajani Q5 * Formülasyon 27 - GF (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; nitenpiram eklenmektedir; DIVII eklenmektedir; QS GF. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 0.8 w/v Nitenpiram Aktif 1.0 w/v Dimetil izosorbid Permeasyon arttirici 25 w/v Gliserol formal Genisletme ajani (15 * Formülasyon 28 - DMI (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; nitenpiram eklenmektedir, çözündürülmektedir; (5)-metopren eklenmektedir ve çözündürülmektedir; DMI ile QS. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 0.5-2 w/v Nitenpiram Aktif 2-8 w/v (S)-metopren Aktif 7-10 w/v Dimetil izosorbid Solvent QS * Formülasyon 29 - DMI (gereken hacmin %SO'SI) eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; nitenpiram eklenmektedir, çözündürülmektedir; piripiropksifen eklenmektedir Bilesenler Bilesik A Nitenpiram piriproksifen Dimetil izosorbid Fonksiyon Solvent 0.5-2 w/v 2-8 w/v 3-6 w/v * Formülasyon 30 - Transcutol® (gereken hacmin %SO'si) eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; nitenpiram eklenmektedir, çözündürülmektedir; piripropksifen eklenmektedir ve çözündürülmektedir; QS Transcutol®. Bilesenler Bilesik A Nitenpiram piriproksifen Transcutol® Fonksiyon Solvent 0.5-2 w/v 2-8 w/v 3-6 w/v * Formülasyon 31 - GF (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; nitenpiram eklenmektedir, çözündürülmektedir; piripiropksifen eklenmektedir ve çözündürülmektedir; QS GF. Bilesenler Bilesik A Nitenpiram piriproksifen Gliserol formal Fonksiyon Solvent 0.5-2 w/v 2-8 w/v 3-6 w/v * Formülasyon 32- Triasetin (gereken hacmin %50'si) eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; nitenpiram eklenmektedir, çözündürülmektedir; piripiropksifen eklenmektedir ve çözündürülmektedir; QS triasetin. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 0.5-2 w/v Nitenpiram Aktif 2-8 w/v piriproksifen Aktif 3-6 w/v triasetin Solvent QS * Formülasyon 33 - Propilen karbonat (gereken hacmin %SO'si) eklenmektedir; Bilesik A eklenmektedir, çözündürülmektedir; nitenpiram eklenmektedir, çözündürülmektedir; piripiropksifen eklenmektedir ve çözündürülmektedir; QS propilen karbonat. Bilesenler Fonksiyon % Bilesik A Aktif 0.5-2 w/v Nitenpiram Aktif 2-8 w/v piriproksifen Aktif 3-6 w/v Propilen karbonat Solvent QS Bilesik A'nin en azindan DES, DIPA, DMl, triasetin, GF ve propilen karbonat (cam siselerde 50°C'de) içinde stabil oldugu bulunmustur. Biyoloiik Etkinlik Örnekleri (* ile belirtilen örnekler bulus kapsami disindadir) * Örnek 1: Köpeklerde Dermacentor Variabilis Kenelerine Ve Ctenocepha/ides Fel/'s Pirelerine Karsi Bilesik A ve (S)-Met0pren Kombinasyonunu Içeren Bir Damlatma Bilesimi Etkinligi Yirmi sekiz av köpegi, Dermaceritor variabi/is ve Ctenocepha/ides fe/i's'in indüklenmis infestasyonlarina karsi bir topikal solüsyon olarak bir kez uygulandiginda Bilesik A ve (Sl-metoprenin bir kombinasyonunun etkinligini belirlemek üzere çalisilmistir. Her biri yedi köpek içeren dört Tedavi Grubu olusturulmustur. Grup 1'deki köpekler tedavi edilmemistir (kontrol). Grup 2, 3 ve 4'teki köpekler 2.5 mg/kg Bilesik A ve 6 mg/kg (S)-metopren dagitimi yapmak üzere uygulanan %37 (w/v) Bilesik A ve %9 (w/v) (S)-metopren ile topikal olarak tedavi edilmistir (Grup 2: %10 (w/v) etanol, %5 (w/v) TWEEN 80 ve %5 (w/v) polivinilpirolidon; Grup 3: DMI ve gliserol formal (GF),' ve Grup 4: DIPA). Tüm köpekler Gün 0'da bir kez tedavi edilmistir. variabilis ile infeste edilmistir. Pireler, Gün - 6'da çikarma üzerine sayilmistir. Hem keneler hem de disindaki tüm gruplar Gün 72'de tüm Tedavi Gruplari için çikarma üzerine sayilmistir. Pire etkinligi Tablo 1'de Iistelenmektedir ve kene etkinligi asagidaki Tablo 2'de listelenmektedir. köpeklerden kan numuneleri alinmistir. Plazma numuneleri, amaca yönelik GLP geçerli hale getirilmis LC/MS/MS analitik yöntemi kullanilarak Bilesik A konsantrasyonuna yönelik analiz edilmistir. Pirelere karsi yüzde azalma (etkinlik olarak da belirtilmektedir) tüm tedavi gruplari için Gün 30 dahil ve sonunda %100'dür (bakiniz Tablo 1). Pirelere karsi yüzde azalma, Grup 3 için Gün 58 sonunda %95 üzerindedir. Kenelere karsi yüzde azalma, Gün 23 dahil ve sonunda (48 saat infestasyon, bakiniz Tablo 2) %94'tür. Yüzde azalma Gün 30'da Grup 6 ve 7 için %92'dir. Bu çalisma verileri, tedavi edilen tüm gruplarda Gün 30 sonunda pirelere yönelik %100 azalma saglanan Üç farkli tasiyici araç içinde Bilesik A ve (S)-met0pren içeren topikal formülasyonlari 2%92'dir. Tablo 1: Bilesik A ve (S)-metopren Kombinasyonunu Içeren Bir Damlatma Bilesiminin Ctenocephalides feli's'e karsi etkinligi Tedavi % Pire Azalmasi Tablo 2: Bilesik A ve (S)-metopren Kombinasyonunu Içeren Bir Damlatma Bilesiminin Dermacentor variabilis kenelerine karsi etkinligi Tedavi Grubu % Kene Azalmasi * Örnek 2: Bilesik A ve (S)-met0pren Kombinasyonunu Içeren Damlatma Formülasyonlarinin Ctenocephalides feli's'e karsi etkinligi Örnek 1'de açiklanan baslangiç çalismalari takip edilerek bir genisletme solventi ve bir permeasyon solventini içeren tasiyici araçlarda bir böcek büyüme regülatörü, (S)-met0pren ile kombinasyon halinde Bilesik A içeren ek topikal formülasyonlar çalisilmistir. Dolayisiyla, köpeklerde kedi piresine (Ctenocepha/i'des felis) karsi Bilesik A ve (Sl-metopren içeren bes farkli topikal formülasyonun etkinligi, Örnek 1'e benzer bir protokol kullanilarak belirlenmistir. Her biri dört köpek içeren yedi Tedavi Grubu degerlendirilmistir. Grup 1'deki köpekler tedavi edilmemistir ve bir kontrol grubu olarak görev görmüstür; Grup 2-6'daki köpekler 4.0 mg/kg Bilesik A ve 6 mg/kg (S)-metoprende uygulanan farkli tasiyici araçlarda Bilesik A ve (S)-metopren içeren formülasyonlar ile topikal olarak tedavi edilmistir (Grup 2: Miglyol 840; Grup 3: DIPA / %25 triasetin; Grup 4: DIPA / %25 DMI; Grup 5 DIPA / %25 etil hekzil pelargonat; ve Grup 6: DIPA + %25 diizopropil sebasat + %3 silikon akiskan). Grup 7`deki köpekler, DIPA + %25 diizopropil sebasat + %3 silikon akiskan içeren bir formülasyon ile 6 mg/kg'de 7.0 mg/kg Bilesik A + (Sl-metoprenlik bir doz seviyesinde tedavi edilmistir. Grup 2-5 formülasyonlarinda Bilesik A ve (Sl-metopren konsantrasyonlari sirasiyla %6.0 (w/v) ve %9.0'dir (w/v) ve Grup 6 ve 7 formülasyonlarindaki Bilesik A ve (Sl-metopren konsantrasyonlari sirasiyla %10.5 (w/v) ve %9'dur (w/v). Köpekler Gün -1'de yaklasik olarak 100 C. feli's ile infeste edilmistir. Köpekler Gün 0'da ilgili topikal formülasyonlar ile tedavi edilmistir. Pireler, Gün 2'de çikarilmistir ve sayilmistir. Yaklasik 100 pire ile ve 44'te infestasyondan 24 ± 3 saat sonra sayilmistir. Asagidaki Tablo 3, topikal formülasyonlardan her birine yönelik % etkinligi saglamaktadir. Veriler ile gösterildigi üzere formülasyonlardan her biri en az 44 gün boyunca kedi pirelerine karsi yüksek oranda etkilidir. Tablo 3: Damlatma Bilesiminin Ctenocephalidesfelis'e karsi etkinligi Geometrik Ortalamali Pire Sayisi / % Azalma Tedavi Grubu Geometrik Ortalamali Pire Sayisi/ % Azalma Tedavi Grubu Örnek 3: Bilesik A ve (Sl-metopren Kombinasyonunu Içeren Damlatma Formülasyonlarinin Rhipicephalus Sanguineus'a Karsi Etkinligi Bir diger çalismada bir genisletme solventi ve bir permeasyon arttirici solvent içeren diger tasiyici araçlarda (S)-metopren ile kombinasyon halinde izoksazolin Bilesik A içeren ek topikal formülasyonlarin kenelere karsi etkinligi belirlenmistir. Dolayisiyla Bilesik A ve (5)-metopren içeren alti topikal formülasyon, Örnek 1'inkine benzer bir protokole göre av köpeklerindeki Rhi'pi'cephalus Sanguineus kenelerine karsi etkinlige yönelik test edilmistir. Her biri dört köpek içeren yedi Tedavi Grubu degerlendirilmistir. Grup 1'deki köpekler tedavi edilmemistir ve bir kontrol grubu olarak görev görmüstür; Grup 2-6'daki köpekler 6.0 mg/kg'de uygulanan (S)-metopren + 4.0 mg/kg'de uygulanan farkli tasiyici araçlar içinde Bilesik A ile topikal glikol monolaurat). Grup 7'deki köpekler, DES / %25 propilen glikol monolaurat içeren bir formülasyon ile 7.0 mg/kg Bilesik A + 6 mg/kg'de (Sl-metoprenlik bir doz seviyesinde tedavi edilmistir. Grup 2-6 ile kullanilan formülasyonlardaki Bilesik A ve (S)-metopren konsantrasyonlari sirasiyla %60 (w/v) ve %9.0'dir (w/v). Grup 7 ile kullanilan formülasyonlardaki Bilesik A ve (S)-metopren konsantrasyonlari sirasiyla %105 (w/v) ve %9'dur (w/v). Tedavi Grubu 1, 6 ve 7 için yalnizca Gün 93'te gerçeklestirilmistir. Asagidaki Tablo 4A ve 48 R. sanguineus'a karsi Grup 2-7'ye uygulanan damlatma formülasyonlarinin etkinligini sunmaktadir. Tablo 4A: Köpeklerde Rhipicephalus Sanguineus'a Karsi Etkinlik Tedavi Grubu Tablo 43: Köpeklerde Rhipicephai'us Sanguineus'a Karsi Etkinlik (devami) Tedavi Grubu Tedavi Grubu 1ND = yapilmamistir kadar ve Grup 6 ve 7 Gün 79 sonuna kadar kene sayisinda en az %90 azalmayi korumustur. Özellikle Tedavi Grubu 6 ve 7, uzatilmis bir zaman periyodu boyunca üstün etkinlik göstermistir. Dolayisiyla bir genisletme solventi ve bir permeasyon arttiricinin bir kombinasyonunu içeren bir tasiyici araç içinde bir izoksazolin ve bir böcek büyüme regülatörünün bir kombinasyonunu içeren formülasyonlarin R. sanguineus'a karsi sasirtici bir sekilde uzun süreli etkinlik sagladigi belirlenmistir. Örnek 4: KöpeklerdeAmb/yomma americanum Kenelerine Karsi Bilesik A'nin Damlatma Formülasyonlarinin Doz Karakterizasyonu Köpeklerde kenelere (Amblyomma americarium) karsi tek basina DES veya DES + Iauril Iaktat (LL) içeren bir tasiyici araç içinde bir izoksazolin bilesigini (Bilesik A) içeren bulusun bir damlatma bilesiminin etkinligi çalisilmistir. Bilesimler, A.Americanum keneleri ile infeste edilen köpeklere sirasiyla 4.0 mg/kg, 3.0 mg/kg ve 2 mg/kg Bilesik A dozlarinin dagitimini yapan karsi tek basina DES veya DES + Iauril Iaktat (LL) içeren bir tasiyici araç içinde %30, %4.5 veya %60 Bilesik A içermistir. Yedi Tedavi Grubu degerlendirilmistir. Tedavi Grubu 1'e bir plasebo formülasyonu uygulanmistir ve bir kontrol görevi görmüstür. Tedavi Grubu 2, 3 ve 4`e sirasiyla 4.0 mg/kg, 3.0 mg/kg ve 2.0 mg/kg dozlarina karsilik gelen DES içinde %60 (w/v), %4.5 (w/v) ve %30 (w/v) Bilesik A içeren bir topikal bilesim uygulanmistir. Tedavi Grubu 5, 6 ve 7'ye sirasiyla %40 mg/kg, 3.0 mg/kg ve 2.0 mg/kg vücut agirligi Bilesik A dozlarina karsilik gelen DES + %9 Iauril Iaktat içinde %60 (w/v), %45 (w/v) ve %30 (w/v) Bilesik A içeren bir topikal bilesim uygulanmistir. Tüm köpekler, tüyün ayrilmasi ve bir enjektörden solüsyonun kafatasi tabani ve kürek kemikleri arasindaki boyun orta çizgisindeki bir tekli noktada deri üzerine direkt olarak uygulanmasi ile Gün O'da topikal olarak bir kez tedavi edilmistir. Her bir Grup için kenelerin % azalmasi asagidaki Tablo 5'te sunulmaktadir. numuneleri alinmistir. Plazma numuneleri, bilesik analizine yönelik GLP geçerli hale getirilmis LC/MS/MS yöntemi kullanilarak Bilesik A konsantrasyonuna yönelik analiz edilmistir. Tedavi Grubu 5 ve 6 (DES + LL içinde sirasiyla 4.0 mg/kg ve 3.0 mg/kg Bilesik A), bes hafta sonunda en az %90'Iik etkinligi korumustur ve Tedavi Grubu 2 (tek basina DES içinde 4.0 mg/kg) Hafta 3 sonunda en az %90 etkinligi korumustur. Tablo 5: Köpeklerde Amblyomma americanum'a Karsi Etkinlik Tedavi Grubu Tedavi Grubu Örnek 5: Köpeklerde Ctenocepha/ides Fel/'s Pirelerine Ve Rhipicephalus Sunguineus Kenelerine Karsi Bilesik A'nin Formülasyonlari Ile Tekli Damlatma Tedavisinin Doz Karakterizasyonu Ve Öldürme Hizinin Belirlenmesi Köpeklerde Ctenocephalides fe/is pirelerine ve Rhipicepha/us sanguirieus kenelerine karsi %40 DES/DMI içeren bir tasiyici içinde bir izoksazolin bilesigini (Bilesik A) içeren bir formülasyonun etkinligi çalisilmistir. Yukarida tartisildigi gibi DES iyi genisleme özelliklerine sahip bir solventtir ve DMI iyi permeasyon özellikleri sergilemektedir. Her biri üç köpek içeren üç tedavi grubu degerlendirilmistir. Tüm köpekler, tüyün ayrilmasi ve bir enjektörden solüsyonun kafatasi tabani ve kürek kemikleri arasindaki boyun orta çizgisindeki bir tekli noktada deri üzerine direkt olarak uygulanmasi ile Gün O'da topikal olarak bir kez tedavi edilmistir. Tedavi Grubu 1 bir plasebo kontroldür ve 0.067 mL/kg vücut agirligi almistir. Tedavi Grubu 2'ye 4.0 mg/kg vücut agirligi dozunda dagitim yapmak üzere %40 DES/DMI içinde %60 (w/v) Bilesik A içeren bir topikal damlatma formülasyonu uygulanmistir. Tedavi Grubu 3'e 4.0 mg/kg vücut agirligi dozunda dagitim yapmak üzere %40 DES/DMI içinde %12 (w/v) Bilesik A içeren bir topikal damlatma formülasyonu uygulanmistir. çikarma üzerine sayilmistir. Her bir Tedavi Grubunda zaman içindeki % azalma (etkinlik) sirasiyla Tablo 6A, GB ve 7'de listelenmektedir. Tablo 6A: Köpeklerde Ctenocepha/idesfelis'e Karsi Etkinlik - Gün 0 ila Gün 22 Tedavi Grubu Gün 1 Gün 8 Gün 15 Gün 22 Tedavi Grubu Gün 1 Gün 8 Gün 15 Gün 22 Tablo 6B: Köpeklerde Ctenocepha/idesfe/is'e Karsi Etkinlik - Gün 28 ila Gün 43 Tedavi Grubu Gün 29 Gün 36 Gün 43 Kenelere karsi yüzde etkinlik Tablo 7'de sunulmaktadir. Her iki Tedavi Grubu en az 31 gün sonunda iyi etkinlik sergilemistir. Tablo 7: Köpeklerde Rhipicephalus Sangui'neus Kenelerine Karsi Etkinlik Tedavi Grubu Gün 2 Gün 30 Gün 31 Gün 38 Kontrol Örnek 6: Köpeklerde Rhipicephalus sanguineus Kenelerine Karsi Farkli Dozlarda Bilesik A Içeren Damlatma Formülasyonlarinin Etkinligi Köpeklerde kenelere karsi DES içeren üç farkli formülasyonda Bilesik A içeren bir topikal formülasyonun etkinligini incelemek Üzere bir diger çalisma yürütülmüstür. Yirmi dört av köpegi, köpeklere 4.0 mg/kg'de uygulanan farkli tasiyicilar içinde Bilesik A içeren damlatma formülasyonlarinin Rhipicephalus sanguineus'un indüklenmis infestasyonlarina karsi etkinligini belirlemek üzere çalisilmistir. Tedavi Grubu 1 köpekleri bir plasebo solüsyonu ile tedavi edilmistir. Tedavi Grubu 2 DES içinde %6 (w/v) Bilesik A içeren bir formülasyon ile tedavi edilmistir; Tedavi Grubu 3 %40 DES/DMI içinde %6 (w/v) Bilesik A içeren bir bilesim ile tedavi edilmistir; ve Tedavi Grubu 4 %30 Capryol 90 ile DES içinde olarak tedavi edilmistir. Topikal solüsyonlar, tüyün ayrilmasi ve bir enjektörden solüsyonun kafatasi tabani ve kürek kemikleri arasindaki boyun orta çizgisindeki bir tekli noktada deri üzerine direkt olarak uygulanmasi ile uygulanmistir. tedaviden veya infestasyondan 48 {±3) saat sonra çikarma üzerine sayilmistir. Tedavi edilmemis kontrol grubuna kiyasla tedavi edilmis gruplarin yüzde etkinligi tedavi/infestasyondan 48 saat sonraki sayimlara yönelik belirlenmistir. Tedaviden veya infestasyondan 48 saat sonraki her bir sayma süresine yönelik yüzde etkinlik Tablo 8'de infestasyondan 48 saat sonra 2 %90 etkinligi korumustur. Tedavi Grubu 2, çalismanin alti haftasi boyunca infestasyondan 48 saat sonra en az %90 etkinligi koruyabilmistir. Tablo 8: Köpeklerde Rhipicepha/us Sanguineus'a Karsi Etkinlik Örnek 7: Kedilerde Ctenocephalides felis Pirelerine Karsi 1 mg/kg'de Farkli Tasiyici Araçlarda Izoksazolin Bilesik A Içeren Damlatma Formülasyonlarinin Etkinligi Kedilerde pirelere karsi farkli tasiyici araçlarda 1 mg/kg vücut agirliginda dozlanan Bilesik A içeren bazi damlatma formülasyonlarinin etkinligi çalisilmistir. Bes kedinin her biri 6 Tedavi Grubuna tahsis edilmistir. Çalisma grubu basina alti kedi, asagidaki Grup tahsislerine göre haftalik infestasyonlara ve akabinde 5 ila 8 hafta boyunca 24 saat pire sayimlarina tabi tutulmustur. Grup 1 - tedavi edilmemis kontrol; Grup 2 - DMI içinde %10 (w/v) Bilesik A; Grup 3 - dietil sebasat (DES) içinde %10 (w/v) Bilesik A; Grup 4 - %9 Iauril Iaktat + DES içinde %10 (w/v) Bilesik A; Grup 5 - %8 etil oleat + DES içinde içeren araç içinde %1 (w/v) Bilesik A. Kediler, Gün -l'de yaklasik olarak 100 C. felis ile infeste edilmistir ve bir 1 mL enjektör kullanilarak tek bir noktada kafatasi tabani ve kürek kemikleri arasindaki boyun orta çizgisindeki deri üzerine direkt olarak formülasyonun uygulanmasi ile karsilik gelen damlatma formülasyonu ile Gün 0'da tedavi edilmistir. Tedaviden on iki saat sonra pireler çikarilmistir ve sayilmistir. Kediler yaklasik olarak 100 pire ile hemen yeniden infeste edilmistir. Pireler, tedaviden yaklasik olarak 24 saat sonra Gün 1'de çikarilmistir ve sayilmistir. Kediler Gün 7, 21, infestasyondan yaklasik olarak 24 saat sonra çikarilmistir ve sayilmistir. Her bir formülasyonun etkinligi asagidaki Tablo 9'da sunulmaktadir. Tablo 9: 1 mg/kg'lik bir Dozda Farkli Formülasyonlarda Kedilerde Ctenocephalidesfe/is Pirelerine Karsi Damlatma Formülasyonlarinin Etkinligi Tedavi Tablo 9 gösterdigi üzere Bilesik A içeren damlatma formülasyonlarinin tamami en az 29 gün boyunca pirelere karsi yüksek oranda etkilidir. Formülasyon, en azindan Gün 43`e kadar %90 üzerinde daha uzun süreli etkinlige sahip Grup 2'ye uygulanmistir ve bunu Gün 50'ye kadar %85 üzerinde etkinligi korumustur. Grup 5 formülasyonu (DES içinde %8 etil oleat) 12 saat sonra önemli etkinlik sergilemistir. Örnek 8: Timardan Korunan Kedilerde Ctenocephalfdesfelis Pirelerine Karsi 1 mg/kg'de Farkli Tasiyici Araçlarda Izoksazolin Bilesik A Içeren Damlatma Formülasyonlarinin Etkinligi Bir diger çalismada, kedilerde pirelere karsi farkli tasiyici araçlarda 1 mg/kg vücut agirliginda dozlanan Bilesik A içeren dört damlatma formülasyonun etkinligi çalisilmistir. Bes kedinin her biri bes Tedavi Grubuna tahsis edilmistir: Grup 1 - Tedavi edilmemis; Grup 2 - dimetilsülfoksit (DMSO) içinde %0.833 Bilesik A; ve Grup 5 - DES içinde %0.833 (w/v) Bilesik A. Çalismadaki her bir kediye, timarlanirken hayvanlarim topikal olarak uygulanan bilesimi olarak almasini engellemek üzere tedaviden önceki Gün -1'de bir koruyucu boyunluk verilmistir. Kediler, Gün -1'de yaklasik olarak 100 C. felis ile infeste edilmistir ve bir 1 mL enjektör kullanilarak tek bir noktada kafatasi tabani ve kürek kemikleri arasindaki boyun orta çizgisindeki deri üzerine direkt olarak formülasyonun uygulanmasi ile karsilik gelen damlatma formülasyonu ile Gün O'da tedavi edilmistir. Yaklasik olarak 100 C. felis ile infestasyonlar Gün 7, 14, 21, 28 ve 35`te haftalik olarak gerçeklestirilmistir. Pireler çikarilmistir ve Gün Her bir formülasyon için etkinlik asagida Tablo 10'da sunulmaktadir. Tablo 10: Kedilerde Ctenocephalidesfeli's Pirelerine Karsi Damlatma Formülasyonlarinin Etkinligi TedaviGrubu Tedavi Grubu * Örnek 9: Kedilerde Ctenocephalidesfelis Pirelerine Karsi Damlatma Bilesiminin Uzun Süreli Etkinligi Kedilerde Ctenocephali'des felis pirelerine karsi farkli dozlarda DMI içinde Bilesik A içeren damlatma bilesimlerinin etkinligi çalisilmistir. Tedavi grubu basina bes kedi ile dört tedavi grubu olusturulmustur: Grup 1 - tedavi edilmemis kontrol; Grup 2 - 5 mg/kg'lik bir doz dagitmak üzere DMI konsantrasyonunda Bilesik A; ve Grup 4 - 15 mg/kg'lik bir doz dagitmak üzere DMI içinde %150 (w/v) konsantrasyonunda Bilesik A. Tedavi Gün 0'de bir kez uygulanmistir. Kedilerin her biri, degerlendirilen her bir zaman noktasinda yaklasik olarak 100 Cfelis piresi ile infeste edilmistir. 155, 161, 168 ve infeste edilmistir. Her bir infestasyonun ardindan pireler çikarilmistir ve birçok zaman noktasinda yaklasik olarak 48 saat (±3 saat) sonra sayilmistir. Çalismanin sonuçlari asagidaki Tablo 11A, 118 ve 11C ve Sekil 1'de gösterilmektedir. Çalisma, damlatma formülasyonlarinin sasirtici bir sekilde uzun süreli etkinligini göstermistir. Sonuçlar, farkli konsantrasyonlarda Bilesik A içeren formülasyonlarin uzatilmis zaman periyotlari boyunca Grup 1`e (tedavi edilmemis kontrol) kiyasla etkili oldugunu belirtmektedir. Örnegin Grup 2 Gün 121'e kadar kadar %90 etkinlik göstermistir. Bir topikal uygulamadan %90 üzerinde bu oldukça uzun süreli koruma tahmin edilmemektedir ve dikkate degerdir. Tablo 11A: Kedilerde Ctenocephalides felis Pirelerine Karsi Etkinlik Tedavi Grubu Tablo 118: Kedilerde Ctenocephalidesfelis Pirelerine Karsi Etkinlik (devami) Tedavi Grubu Tablo 11C: Ortalama Pire Sayisi / % Azalma (devami): Tedavi Grubu % Pire Azalmasi Tedavi Grubu % Pire Azalmasi * Örnek 10: Kedilerde /xodes rici'nus'a Karsi Damlatma Formülasyonlarinin Etkinligi Bilesik A içeren damlatma formülasyonlarinin etkinligi, kedilerde Ixodes ricinus kenelerinin indüklenmis infestasyonlarina karsi çalisilmistir. Grup basina alti kedili üç tedavi grubu rastgele olusturulmustur: Grup 1 - Kontrol, tedavi edilmemis; Grup 2 - 0.1 ml/kg vücut agirliginda (2.5 mg/kg) Bilesik A (DMI içinde %25 w/v); ve Grup 3 - Bilesik A (DMI içinde yükleme sonrasi 48 saatlik kene (l. rici'nus) sayilarina bagli olarak degerlendirilmistir. Asagidaki Tablo 12A ve 128'de gösterildigi üzere topikal olarak bir kez uygulanan 2.5 mg/kg vücut agirliginda Bilesik A (DMI içinde %25 w/v) Gün 56'ya kadar 1. rici'nus infestasyonunu tamamen önlemistir en az Gün 77'ye kadar %90 koruma sunmustur. Aslinda topikal damlatma formülasyonu, degerlendirmenin son gününe - Gün 93 - kadar I. rici'nus kenelerine karsi önemli koruma sunmustur. Kene bulunabilirligine dair sinirlamalar nedeniyle 5 mg/kg %100 etkinlik ile yalnizca Gün 44'e kadar test edilmistir. Bulusun kedilerde I. ricinus kenelerine karsi mükemmel uzun süreli etkinligi oldukça sasirtici ve beklenmediktir. Tablo 12A: Kedilerde Ixodes ricinus'a Karsi Etkinlik Tedavi Grubu Tablo 128: Kedilerde Ixodes ricinus'a Karsi Etkinlik (devami) Tedavi Grubu ND = yapilmamistir * Örnek 11: Kedilerde Ctenocephalides Fel/'s Pirelerine Karsi Bilesik A, Piriproksifen Ve Nitenpiram Kombinasyonunu Içeren Damlatma Formülasyonunun Etkinligi Kedilerde Ctenocepha/idesfeli's pirelerine karsi Bilesik A, piriproksifen ve nitenpiram kombinasyonunu içeren üç damlatma bilesiminin etkinligi çalisilmistir ve tek basina nitenpiram içeren bir damlatma bilesimi ve bir tedavi edilmemis kontrol ile karsilastirilmistir. Kediler, grup basina 5 kedi ile bes Tedavi Grubuna tahsis edilmistir: Grup 1 - kediler tedavi edilmemistir (kontrol); Grup 2 - kediler 1.0 mg/kg Bilesik A, 2.5 mg/kg nitenpiram ve 5.0 mg/kg piriproksifen dozlarinin dagitimini yapmak Üzere damlatma solüsyonu ile tedavi edilmistir; Grup 3 - kediler 1.0 mg/kg Bilesik A, 5.0 mg/kg nitenpiram ve 5.0 mg/kg piriproksifen dozlarinin dagitimini yapmak üzere Transcutol® içinde %083 (w/v) Bilesik A, %4.17 (w/v) nitenpiram ve %4.17 (w/v) piriproksifen içeren damlatma solüsyonu ile tedavi edilmistir; Grup 4 - kediler 1.0 mg/kg Bilesik A, 100 mg/kg nitenpiram ve 5.0 mg/kg piriproksifen dozlarinin dagitimini yapmak üzere Transcutol® içinde %0.83 (w/v) Bilesik A, %833 (w/v) nitenpiram ve %4.17 (w/v) piriproksifen içeren damlatma solüsyonu ile tedavi edilmistir; Grup 5 - kediler 5.0 mg/kg vücut agirligi dozunda dagitim yapmak üzere Transcutol® içinde tek basina %208 nitenpiram içeren bir damlatma solüsyonu ile tedavi edilmistir. Tedavi Gün O'da bir kez uygulanmistir. Kedilerin her biri, Gün -l'de, Gün O'da tedaviden yaklasik 12 yaklasik olarak 100 C. felis ile infeste edilmistir. Her bir infestasyondan sonra pireler çikarilmistir ve 24 ±3 saat sonra) sayilmistir.Çalisma sonuçlari asagidaki Tablo 13'te gösterilmektedir. Çalisma, bir izoksazolin bilesigi (Bilesik A), bir neonikotinoid (nitenpiram) ve bir böcek büyüme regülatörü (piriproksifen) kombinasyonunu içeren bir damlatma bilesiminin oldukça hizli etki eden ve uzun süreli etkinligini göstermistir. Tablo 13: Kedilerde Ctenocepha/idesfe/is Pirelerine Karsi Üç Aktif Ajan içeren Damlatma Formülasyonunun Etkinligi Tedavi Örnek 12: Kedilerde Otodectes cynoti's'e (kulak maytlari) Karsi Bilesik A Içeren Damlatma Bilesimlerinin Etkinligi. Kedilerde Otodectes cynotis'e karsi 5 mg/kg ve 10 mg/kg'lik dozlarda Bilesik A içeren iki damlatma bilesiminin etkinligi bir tedavi edilmemis kontrole kiyasla degerlendirilmistir. On sekiz saglikli kedi, grup basina alti kediden olusan üç çalisma grubuna gruplandirilmistir. Tedavi gruplarindaki kediler, Gün -7'de kosullara alistirma öncesinde dogal olarak infeste edilen kedilerden elde edilen Otodectes cynotis ile infeste edilmistir. Grup 1 bir tedavi edilmemis kontrol grubudur. Grup 2 ve 3'teki kediler, bir 1 mL tek kullanimlik enjektör kullanilarak tek bir noktada kafatasi tabani ve kürek kemikleri arasindaki boyun orta çizgisindeki deri üzerine direkt olarak formülasyonun uygulanmasi ile iki farkli konsantrasyon ve dozda Bilesik A içeren bir damlatma bilesimi ile Gün O'dfa bir kez tedavi edilmistir. Grup 2'deki kediler 5 mg/kg vücut agirligi dozunda dimetilizosorbid (DMI) içinde %40 (v/v) dietil sebasat (DES) içeren bir tasiyici içinde %5.0 (w/v) Bilesik A içeren bir damlatma bilesimi ile tedavi edilmistir; ve Grup 3'teki kediler 10 mg/kg vücut agirligi dozunda DMI içinde %40 (v/v) DES içeren bir tasiyici içinde %10.0 (w/v) Bilesik A içeren bir damlatma bilesimi ile tedavi edilmistir. Otoskopik muayene ile kulak mayti infestasyonunun degerlendirmesi Gün -7, 3, 7 ve 14'te tüm kediler üzerinde gerçeklestirilmistir. Görünür canli kulak maytlari (yetiskin veya yetiskin olmayan) sayilmistir ve her iki kulak kanali için kirlilik/kulak kiri seviyesi için tahmin edilmistir. Kulak kanali yikamasi ile kulak maytlarinin bir nitel degerlendirmesi ve canli mayt sayimi Gün 14'te gerçeklestirilmistir. Tedavi edilmemis kontrole göre Grup 2'de kulak mayti infestasyonu %990 (tek bir mayt bulunmustur) azalmistir ve Grup 3'te kulak mayti infestasyonu %100.0 (hiçbir canli mayt bulunmamistir) azalmistir. Örnek 13: Topikal Bilesimlere Yönelik Etkili Plazma Konsantrasyonu Örnek 1 ila 4 çalismalarindaki köpeklerden Bilesik A'nin plazma konsantrasyonlari Örnek 1 açiklamasina göre belirlenmistir ve plazma konsantrasyonu ila A. americanum ve D. variabilis'e karsi karsi ECgo (%90 etkinlik elde etmek üzere gereken konsantrasyon) sirasiyla 92 ng/mL ve 70 ng/mL olarak belirlenmistir. Benzer bir yaklasim kullanilarak ayri bir çalismadan R. sariguineus kenelerine yönelik ECgo 69 ng/mL olarak bulunmustur. Karsilastirma için A. americanum, D. variabilis ve R.sanguineus kenelerine karsi bir oral dozaj formundan ECgo degerleri sirasiyla 158 ng/mL, 110 ng/mL ve 101 ng/mL olarak bulunmustur. Bilesik A'nin sistemik olarak aktif olmasindan dolayi bulusun topikal bilesimlerinden %90 etkinlik elde etmek üzere gereken plazmadaki daha düsük bilesik konsantrasyonu sasirtici ve beklenmediktir. * Örnek 14: Sigirlarda Haematobia irri'tan'a (Boynuz Sinegi) Karsi Dökme Formülasyonlarinin Etkinligi. Izoksazolin Bilesik A içeren bulusun bir dökme formülasyonunun etkinligi test edilmistir ve bir tedavi edilmemis kontrol ile karsilastirilmistir. 224 ila 330 kg agirliginda bir yasindaki iki, saglikli, disi, Angus, melez sigir her bir çalisma grubunda kullanilmistir. Grup 1'deki sigirlar tedavi edilmemistir (kontrol) ve Grup 2'deki sigirlar, Gün 0'da 1 mI/10 kg'lik bir dozda DES içinde %10'Iuk (w/v) bir konsantrasyonda Bilesik A içeren bir dökme formülasyonu ile tedavi edilmistir. Formülasyon, solüsyonun gerekli miktarinin bir isaretli tek kullanimlik enjektöre ölçülmesi ve materyalin omuz baslarindan kuyruk ucuna her bir hayvanin sirtinin orta çizgisi boyunca esit bir sekilde uygulanmasi ile uygulanmistir. Her bir hayvan, tedaviden yaklasik olarak 24 saat sonra Gün 1'de hayvan odalarindan her birine birakilan yaklasik olarak 200 boynuz sinegi ile infeste edilmistir. Yaklasik olarak 200 boynuz sinegi Gün 7, 14, 21, 28 ve 36'da yeniden serbest birakilmistir. Boynuz sinegi sayimlari, her bir infestasyondan 5 saat ve 24 saat sonra gerçeklestirilmistir. Asagidaki Tablo 14A ve 148, bulusun dökme formülasyonunun etkinligini göstermektedir. Tablo 14A: Sigirlarda Boynuz Sinegine Karsi Dökme Formülasyonlarinin Etkinligi Tedavi Tablo 143: Sigirlarda Boynuz Sinegine Karsi Dökme Formülasyonlarinin Etkinligi (devami) Tedavi Tablo 14A ve 14B gösterdigi üzere boynuz sineklerine karsi önemli etkinlik infestasyondan yalnizca 5 saat sonra gözlenmistir. Çalisma sonuna kadar (gün 36) infestasyondan 24 saat sonra en az %90 etkinlik gözlenmistir. * Örnek 15: Rhipicepha/us (Boophilus) microplus Kenelerine Karsi Dökme Formülasyonlarinin Etkinligi 2.5 mg/kg ve 10 mg/kg'lik dozlarda Bilesik A içeren bulusun iki dökme formülasyonunun etkinligi bir tedavi edilmemis kontrole kiyasla Rhipi'cephalus (Boophilus) microplus kenelerinin infestasyonlarina karsi test edilmistir. 100 ila 200 kg agirliginda 6 ila 15 aylik yasindaki bes, saglikli sigir her bir çalisma grubunda kullanilmistir. Grup 1'deki sigirlar tedavi edilmemistir (kontrol). Grup 2'deki sigirlar 2.5 mg/kg'lik bir dozda DES içinde %2.5'Iik (w/v) bir konsantrasyonda Bilesik A içeren bir dökme formülasyonu ile Gün 0'da tedavi edilmistir; ve Grup 3'teki sigirlar 10 mg/kg'lik bir dozda DES içinde edilmistir. Tedaviden birkaç hafta önce sigirlar, devam eden infestasyonlari olusturmak üzere yaklasik olarak 2500 Rhipicephalus (Boophilus) mi'crop/us larvasu ile haftada üç kez infeste edilmistir. Grup 2 ve 3'teki sigirlar, solüsyonun gerekli miktarinin bir isaretli tek kullanimlik enjektöre ölçülmesi ve materyalin omuz baslarindan kuyruk ucuna her bir hayvanin sirtinin orta çizgisi boyunca esit bir sekilde uygulanmasi ile Gün 0'da ilgili bilesimler ile tedavi edilmistir. Her bir hayvan, Gün 7 ve 21`de ve bunda sonra 14 günde bir yaklasik olarak 5000 R. microplus larvasi ile infestasyon ile yüklenmistir. Önceki 24 saatte her bir hayvandan düsen keneler, günlük olarak toplanmistir ve Gün 1'den çalisma sonuna kadar sayilmistir. Tikanmis keneler düsene kadar Iarvalar ile infestasyon noktasindan kenelerin yasam Ömrünün yaklasik olarak 21 gün (ortalama) olmasindan dolayi Gün 7 ve 21'de ve bundan sonra 14 günde bir olan yüklemeler için etkinlik degerlendirmesi, yüklemeden yaklasik olarak 21 gün sonra baslayarak 7 veya 8 günlük aralik boyunca yapilmistir. Çalisma baslangicinda etkinlik degerlendirmesi gün 1'den gün 21'e kadar yapilmistir. Ek olarak toplanan keneler, tedavi edilmis kenelerin vitalitesi ve üreme kabiliyetini degerlendirmek üzere kontrole kiyasla kenelerin agirlik kazanimi üzerindeki tedavi etkisini ölçmek üzere bir grup olarak ölçülmüstür. Asagidaki Tablo 15A ve 15B, bir tedavi edilmemis kontrol grubuna kiyasla tedaviden 139 gün sonrasina kadar R. microp/us'a karsi iki dökme formülasyonunun toplam kene sayisi % etkinligini göstermektedir. Tablo 16A ve 168, toplanan kene agirligina bagli olarak iki dökme formülasyonunun % etkinligini göstermektedir. Sekil 2 ve 3, sirasiyla toplam kene sayisi ve toplam agirliga bagli olarak iki formülasyonun % etkinliginin çizimlerini göstermektedir. Tablolardan ve sekillerden kanitlandigi üzere 25 mg/kg ve 10 mg/kg'de bulusun dökme formülasyonlari uzatilmis bir zaman periyodu boyunca Rhipicepha/us (Boophi/us) microp/us kenelerine karsi mükemmel etkinlik saglamaktadir. Dökme bilesimleri, bilesim uygulamasindan en az 139 gün sonra %90 üzerinde kene sayisi etkinligi sergilemistir. Ayrica Tablo 16A ve 16B'de gösterildigi gibi iki dökme bilesimi toplanan kene agirligina bagli olarak kenelere karsi asiri bir sekilde etkilidir. Bu veriler, bilesimlerin uzatilmis bir zaman periyodu boyunca kenelerin üreme kabiliyetinin inhibe edilmesinde yüksek oranda etkili oldugunu göstermektedir. Rhipicephalus (Boophilus) microplus kenelerine karsi dökme bilesimine yönelik %90 üzerinde oldukça uzun süreli etkinlik teknikte bilinen dökme formülasyonlarina kiyasla dikkate degerdir. Tablo 15A: Rhipicephalus (Boophilus) microp/us'a Karsi Kene Sayisi Etkinligi Ortalama % Etkinlik (Kene Sayisi) Tedavi Yükleme Tedavi Ortalama % Etkinlik (Kene Sayisi) Tablo 153: Rhipicepha/us (Boophilus) microplus'a Karsi Kene Sayisi Etkinligi Tedavi Grubu Ortalama % Etkinlik (Kene Sayisi) Tablo 16A: Rhipicepha/us (Boophilus) microplus'a Karsi Kene Agirligi Etkinligi Tedavi Yükleme Ortalama % Etkinlik (Kene Agirligi) Tablo 168: Rhipicephalus (Boophilus) microp/us'a Karsi Kene Agirligi Etkinligi Ortalama % Etkinlik (Kene Agirligi) Tedavi Grubu * Örnek 16: Sigirlarda Linognathus vituli (emici bitler) Karsi Dökme Formülasyonunun Etkinligi 2.5 mg/kg ve 10 mg/kg'lik dozlarda izoksazolin Bilesik A içeren bulusun iki dökme formülasyonunun etkinligi bir tedavi edilmemis kontrole kiyasla sigirlarda Linognathus vituli (emici bitler) dogal ve indüklenmis infestasyonlarina karsi test edilmistir. 100 ila 300 kg agirliginda dört, saglikli sigir her bir çalisma grubunda kullanilmistir. Grup 1'deki sigirlar tedavi edilmemistir (kontrol). Grup 2'deki sigirlar bir konsantrasyonda Bilesik A içeren bir dökme formülasyonu ile Gün 0'da tedavi edilmistir; ve Grup 3'teki sigirlar 10 mg/kg'lik bir dozda DES içinde edilmistir. Formülasyon, solüsyonun gerekli miktarinin bir isaretli tek kullanimlik enjektöre ölçülmesi ve materyalin omuz baslarindan kuyruk ucuna her bir hayvanin sirtinin orta çizgisi boyunca esit bir sekilde uygulanmasi ile uygulanmistir. Canli bitler (yetiskin ve larva), direkt muayene ile hayvanin vücut yüzeyi üzerinde yaklasik olarak 5 cm sayilmistir. Seçilen alanlarda bit yoklugunda tam bir vücut taramasi gerçeklestirilmistir. Hayvan basina toplam bit sayisi, hayvan basina her bir alandaki canli bit sayisinin özetlenmesi ile belirlenmistir. Asagidaki Tablo 17A ve 178 56 günde Linognathus vituli'ye karsi iki dökme formülasyonunun etkinligini göstermektedir. Tablolar gösterdigi üzere her iki dökme formülasyonu, gün 7'den baslayarak %100 etkinlik ile çalismanin en az 56. gününe kadar etkilidir. Çalismanin 2. günündeki etkinlik çalisma gruplarinin her birinde %90'dan daha fazladir. Bir topikal tedaviden Linognathus vitu/i'ye karsi uzun süreli etkinlik beklenmedik ve sasirticidir. Tablo 17A: Linognathus vituli'ye Karsi Dökme Formülasyonunun Etkinligi Tedavi Grubu1 Tablo 17B: Linognathus vituli'ye Karsi Dökme Formülasyonunun Etkinligi (devami) Tedavi Grubu * Örnek 17: Sigirlarda Sarcoptes scabiei var. bovis (uyuz maytlari) Karsi Dökme Formülasyonunun Etkinligi. 2.5 mg/kg ve 10 mg/kg'lik dozlarda izoksazolin Bilesik A içeren bulusun iki dökme formülasyonunun etkinligi bir tedavi edilmemis kontrole kiyasla sigirlarda Sarcoptes scabiei var. bovi's'in (uyuz maytlari) dogal ve indüklenmis Infestasyonlarina karsi test edilmistir. 100 ila 300 kg agirliginda dört, saglikli sigir her bir çalisma grubunda kullanilmistir. Grup 1'deki sigirlar tedavi edilmemistir (kontrol). Grup 2'deki sigirlar bir konsantrasyonda Bilesik A içeren bir dökme formülasyonu ile Gün O'da tedavi edilmistir; ve Grup 3'teki sigirlar 10 mg/kg'lik bir dozda DES içinde %10'Iuk (w/v) bir konsantrasyonda Bilesik A içeren bir dökme formülasyonu ile Gün O'da tedavi edilmistir. Formülasyon, solüsyonun gerekli miktarinin bir isaretli tek kullanimlik enjektöre ölçülmesi ve materyalin omuz baslarindan kuyruk ucuna her bir hayvanin sirtinin orta çizgisi boyunca esit bir sekilde uygulanmasi ile uygulanmistir. Canli (hareketli) Sarcoptes scabiei var. bovis (uyuz maytlari) aktif Iezyonlarin köselerinden toplanan durumunda çalisma baslangicinda aktif Iezyonlarin bulundugu alandan sayilmistir. Döküntüler, her bir hayvanda en az 3 cm x 3 cm boyutunda bir alana sahip alti alandan olusmaktadir. Asagidaki Tablo 18A ve 188 56 günde Sarcoptes scabier' var. bovis'e karsi iki dökme formülasyonunun etkinligini göstermektedir. Veri gösterdigi üzere her iki dökme formülasyonu, gün 7'den baslayarak %95'ten daha yüksek bir etkinlik ile çalismanin en az 56. gününe kadar etkilidir. %10 (w/v) formülasyon etkinligi gün 14 ila gün 55'te %100'lük bir etkinlik sergilerken daha düsük konsantrasyonda dökme formülasyonu (Grup 2) etkinligi gün 27 ila çalisma sonuna kadar %100 etkinlik göstermistir. Bir topikal tedaviden Sarcoptes scabiei var. bovis'e karsi bulusun dökme formülasyonlarinin uzun süreli etkinligi beklenmedik ve sasirticidir. Tablo 18A: Sigirlarda Sarcoptes scabiei' var. bovis'e Karsi Dökme Formülasyonunun Etkinligi Tedavi Grubu Tablo 188: Sigirlarda Sarcoptes scabiei var. bovis'e Karsi Dökme Formülasyonunun Etkinligi (devami) Tedavi Grubu Yukaridaki sinirlayici olmayan örnekler gösterdigi üzere en az bir îzoksazolin aktif ajanini içeren bulusun bilesimleri, bir memelideki (örnegin köpekler, kediler ve sigirlar) ektoparazitlere karsi üstün uzun süreli etkinlik göstermektedir. Mevcut bulusun çesitli düzenlemelerinde detayli olarak açiklandigi üzere yukaridaki paragraflar ile tanimlanan bulusun, mevcut bulusun kapsamindan ayrilmadan birçok görünür varyasyonunun mümkün olmasindan dolayi yukarida açiklamada ileri sürülen özel detaylar ile sinirlandirilmayacagi anlasilmaktadir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR
TR2019/03499T 2011-09-12 2012-09-12 Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari TR201903499T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161533308P 2011-09-12 2011-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201903499T4 true TR201903499T4 (tr) 2019-04-22

Family

ID=47018471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/03499T TR201903499T4 (tr) 2011-09-12 2012-09-12 Bi̇r i̇zoksazoli̇n akti̇f maddesi̇ni̇ i̇çeren parazi̇ti̇si̇dal bi̇leşi̇mler, bunlarin yöntemleri̇ ve kullanimlari

Country Status (43)

Country Link
US (6) US9180121B2 (tr)
EP (3) EP3788874A1 (tr)
JP (3) JP6366102B2 (tr)
KR (3) KR20200019793A (tr)
CN (3) CN106474120B (tr)
AP (1) AP2014007508A0 (tr)
AR (3) AR087838A1 (tr)
AU (5) AU2012308776B2 (tr)
BR (2) BR122019001738B1 (tr)
CA (1) CA2848317C (tr)
CL (2) CL2014000601A1 (tr)
CO (1) CO6910187A2 (tr)
CR (2) CR20180572A (tr)
CY (3) CY1121402T1 (tr)
DK (2) DK3172964T3 (tr)
EA (3) EA032162B1 (tr)
ES (2) ES2834427T3 (tr)
FR (1) FR21C1025I2 (tr)
HR (2) HRP20190426T1 (tr)
HU (3) HUE042360T2 (tr)
IL (4) IL231358A (tr)
IN (1) IN2014CN02128A (tr)
LT (3) LT2755473T (tr)
LU (1) LUC00211I2 (tr)
MA (1) MA35431B1 (tr)
ME (1) ME03347B (tr)
MX (2) MX364978B (tr)
MY (2) MY198581A (tr)
NO (1) NO2021026I1 (tr)
NZ (1) NZ725115A (tr)
PE (1) PE20142292A1 (tr)
PH (2) PH12018501647A1 (tr)
PL (2) PL2755473T3 (tr)
PT (2) PT2755473T (tr)
RS (2) RS58417B1 (tr)
SG (2) SG10201606670WA (tr)
SI (2) SI3172964T1 (tr)
SM (2) SMT201900149T1 (tr)
TN (1) TN2014000105A1 (tr)
TR (1) TR201903499T4 (tr)
TW (2) TWI632135B (tr)
WO (1) WO2013039948A1 (tr)
ZA (1) ZA201401672B (tr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012280946B2 (en) 2011-07-13 2015-10-08 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Insecticidal compositions and methods of using the same
PH12018501647A1 (en) * 2011-09-12 2019-02-27 Merial Inc Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
SG11201404595TA (en) 2012-02-06 2014-09-26 Merial Ltd Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
BR112014024832B1 (pt) 2012-04-04 2022-05-31 Intervet International B.V. Método para a preparação de uma composição farmacêutica veterinária mastigável macia, composição farmacêutica, e, uso da composição
EP2968569A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Argenta Mfg Ltd COUGAR FORMULATION
SG11201603430XA (en) * 2013-11-01 2016-05-30 Merial Ltd Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
HUE063842T2 (hu) 2013-12-20 2024-02-28 Intervet Int Bv Izoxazolin vegyületek felhasználása baromfiban
WO2015091898A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Intervet International B.V. Isoxazoline compositions and use thereof in the prevention or treatment of parasite infestations in animals
GB2523811A (en) * 2014-03-06 2015-09-09 Norbrook Lab Ltd Novel Isoxazolines and their uses
CN104095871A (zh) * 2014-07-10 2014-10-15 青岛蔚蓝生物股份有限公司 一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液
WO2016022066A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Jerry Tan Eye Surgery Pte Ltd Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting
PL3236960T3 (pl) * 2014-12-22 2025-07-07 Intervet International B.V. Fluralaner do zastosowania w leczeniu demodekozy
WO2016124610A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 Bimeda Finance S.A.R.L. A formulation for treatment of blowfly strike
UY36570A (es) * 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
BR112017021073A2 (pt) * 2015-04-08 2018-07-03 Merial Inc composições injetáveis de liberação prolongada compreendendo um agente ativo de isoxazolina, seus métodos e usos
BR112017027855B1 (pt) * 2015-06-23 2022-11-16 Intervet International B.V. Composição farmacêutica, seu uso, água potável medicamentosa e método para sua preparação
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
CN109071283B (zh) * 2016-04-26 2022-03-04 奥加诺株式会社 水处理剂组合物及水处理方法
US20170333305A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-23 Microban Products Company Topical skin product having retention property
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
EP3525590B1 (en) 2016-10-14 2025-08-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds
BR112019016699B1 (pt) 2017-02-13 2021-03-23 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Composição de inseticida
KR102612648B1 (ko) * 2017-04-05 2023-12-11 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 (s)-아폭솔라너의 결정질 형태
US10420109B2 (en) * 2017-04-13 2019-09-17 Futurewei Technologies, Inc. System and method for providing explicit feedback in communications systems with multi-point connectivity
CN111194316A (zh) 2017-08-14 2020-05-22 勃林格殷格翰动物保健美国公司 农药的和杀寄生物的吡唑-异噁唑啉化合物
KR20250065422A (ko) 2017-12-15 2025-05-12 타르서스 파마수티칼스, 아이엔씨. 안검염을 치료하기 위한 이속사졸린 구충제 제제 및 방법
AR113997A1 (es) 2017-12-21 2020-07-08 Intervet Int Bv Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua
RU2676326C1 (ru) * 2017-12-26 2018-12-28 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Прикаспийский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт" Комплексная антибактериально-противогельминтозная композиция для лечения сельскохозяйственных животных и птиц
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
GB201809374D0 (en) * 2018-06-07 2018-07-25 Fish Vet Group Norge As Treatment for removing ectoparasites from fish
AU2020290958A1 (en) * 2019-06-14 2022-02-03 Piedmont Animal Health Inc. Long-acting topical formulation and method of use thereof
WO2021242481A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
JP7724845B2 (ja) 2020-07-24 2025-08-18 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド イソオキサゾリン化合物及びその中間体を作製するための方法
US20230413821A1 (en) * 2020-12-01 2023-12-28 Sumitomo Chemical Company, Limited Liquid pesticidal composition
WO2022140728A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
CN112755049A (zh) * 2021-02-05 2021-05-07 哈密市动物疫病预防控制中心 用于提高犬绦虫病粪便检测灵敏度的泻剂配方及制备方法
CN114042065B (zh) * 2021-11-26 2024-03-15 长沙拜特生物科技研究所有限公司 一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法
JPWO2023167248A1 (tr) * 2022-03-01 2023-09-07
IL315802A (en) * 2022-03-22 2024-11-01 L4 Bio Llc Liquid formulations of ivermectin compositions and use of gelatin dosage forms
CN117122571A (zh) * 2022-05-20 2023-11-28 天津瑞普生物技术股份有限公司 一种抗寄生虫感染的口服药物制剂及其制备方法和应用
PE20242118A1 (es) * 2023-12-22 2024-10-28 Agrovet Market S A Composicion farmaceutica topica que comprende una asociacion de una isoxazolina con una lactona macrociclica y un derivado de pirazino-isoquinolina para el tratamiento de infestaciones parasitarias en animales menores

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
JPS4914624A (tr) 1972-06-08 1974-02-08
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (tr) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
EP0179022B1 (de) 1984-10-18 1990-11-07 Ciba-Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe
ATE67493T1 (de) 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
DE3603799A1 (de) 1986-02-07 1987-08-13 Philips Patentverwaltung Stromspiegelschaltung
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
RU2024527C1 (ru) 1986-03-25 1994-12-15 Санкио Компани Лимитед Способ получения макролидных соединений
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
EP0252879B1 (de) 1986-07-02 1992-05-06 Ciba-Geigy Ag Pestizide
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
DE3888936T2 (de) 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
DE4405898A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
JPH1149669A (ja) * 1997-08-05 1999-02-23 Nitto Denko Corp 抗ウイルス剤含有テープ製剤
JP4237293B2 (ja) * 1998-05-19 2009-03-11 東光薬品工業株式会社 経皮吸収型貼付剤
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6962691B1 (en) * 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
CA2311881C (en) 2000-06-16 2007-08-28 Gary O. Maupin Control of arthropods in rodents
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
TW200409760A (en) 2002-09-11 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US9265725B2 (en) * 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
JP2004269368A (ja) * 2003-03-05 2004-09-30 Ogawa & Co Ltd 冷感剤組成物および該冷感剤組成物を含有する冷感化粧料
AU2004228041B2 (en) 2003-04-04 2009-06-04 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Topical anthelmintic veterinary formulations
JP4405765B2 (ja) * 2003-08-04 2010-01-27 大阪化成株式会社 屋内性防ダニ剤
US7807696B2 (en) 2003-10-07 2010-10-05 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
CN1930136B (zh) * 2004-03-05 2012-02-08 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代苯甲酰胺化合物及有害生物防除剂
US20050232876A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Robin Lynn Minga Skin care compositions
TWI350728B (en) * 2004-10-08 2011-10-21 Wyeth Corp Amitraz compositions
CA2609953A1 (en) * 2005-05-09 2007-04-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
US20060293260A1 (en) * 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Useful high load concentrate compositions for control of ecto-and endo-parasites
CA2621228C (en) 2005-09-02 2014-05-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
US20090143410A1 (en) 2005-12-14 2009-06-04 Kanu Maganbhai Patel Isoxazolines for Controlling Invertebrate Pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
WO2007102243A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 外用の医薬組成物
PL1997813T3 (pl) 2006-03-10 2010-10-29 Nissan Chemical Ind Ltd Podstawiony związek izoksazolinowy i środek zwalczający szkodniki
WO2007123855A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
EP2066179B1 (en) 2006-09-01 2016-06-22 E. I. du Pont de Nemours and Company Formulations containing indoxacarb for local topical administration
JP5005772B2 (ja) 2007-02-26 2012-08-22 エルジー・ケム・リミテッド 導電性積層体およびその製造方法
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
RU2009141185A (ru) 2007-04-10 2011-05-20 Байер КропСайенс АГ (DE) Инсектицидные производные арилизоксазолина
EP2155699B9 (en) 2007-05-15 2016-09-14 Merial, Inc. Aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof
BRPI0809770B8 (pt) 2007-06-13 2022-12-06 Du Pont Composto e composição para controlar uma praga de invertebrados
EP2455755A3 (en) 2007-06-22 2012-08-15 GENERA ISTRAZIVANJA d.o.o. Proteaoglycan-4 as marker for chronic renal failure
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
DK2957284T3 (en) 2007-06-27 2018-02-05 Du Pont PROCEDURE TO CHECK ANIMALS FOR ANIMALS
CN101686962B (zh) 2007-06-29 2012-05-23 辉瑞大药厂 驱虫药联合用药
US8053452B2 (en) 2007-06-29 2011-11-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline or enone oxime compound, and pest control agent
EP2170308A1 (en) 2007-07-31 2010-04-07 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Endoparasiticidal topical compositions
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TW200924647A (en) 2007-08-30 2009-06-16 Schering Plough Ltd Local topical administration formulations containing fipronil
CN101801940B (zh) 2007-09-10 2013-04-10 日产化学工业株式会社 取代异*唑啉化合物和有害生物防除剂
KR20100075996A (ko) 2007-10-03 2010-07-05 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충의 방제를 위한 나프탈렌 이속사졸린 화합물
BRPI0915818A2 (pt) 2008-07-09 2015-08-04 Basf Se Mistura pesticida, composição pesticida, método para controlar fungos nocivos fitopatogênicos, para proteger plantas de fungos nocivos fitopatogênicos, para controlar insetos, aracnídeos ou nematódeos, para proteger plantas do ataque ou infestação por insetos, acarídeos ou nematódeos, e para a proteção de semente, semente, e, uso de uma mistura.
KR101680912B1 (ko) 2008-07-09 2016-11-29 바스프 에스이 이속사졸린 화합물 ⅰ을 포함하는 살충 활성 혼합물
DE102008034944B4 (de) * 2008-07-26 2017-03-16 Arivine Pharma Ag Mikroemulsion
AU2009289711A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Syngenta Limited Insecticidal compounds
KR101782308B1 (ko) 2008-10-21 2017-09-27 메리얼 인코포레이티드 티오아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 사용 방법
CA2747060A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
CA2747986A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
US20110288089A1 (en) 2009-01-22 2011-11-24 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
JP2012522750A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物害虫を駆除するためのイソキサゾリン化合物
CN101940790B (zh) * 2009-07-01 2012-07-25 润和生物医药科技(汕头)有限公司 一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
RS58691B1 (sr) * 2009-12-17 2019-06-28 Merial Inc Antiparazitske kompozicije dihidroazola
CN102762543B (zh) 2010-02-01 2016-03-09 巴斯夫欧洲公司 用于防除动物害虫的取代的酮型异*唑啉化合物和衍生物
KR20130010469A (ko) 2010-02-25 2013-01-28 신젠타 리미티드 이속사졸린 유도체를 포함하는 살충제 혼합물 및 살곤충 또는 살선충 생물학적 제제
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
MX2012013758A (es) * 2010-05-27 2013-01-24 Du Pont Forma cristalina de 4-[5-[3-cloro-5-trifluorometil)fenil]-4,5-dihi dro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoro etil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida.
BR112012031093A8 (pt) 2010-06-09 2017-10-10 Syngenta Participations Ag Misturas de pesticidas incluindo derivados da isoxazolina
EP2579723A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
AR081844A1 (es) 2010-06-09 2012-10-24 Syngenta Participations Ag Mezclas pesticidas incluyendo derivados isoxazolina
DK178277B1 (da) * 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
PH12013500164A1 (en) 2010-08-05 2015-07-08 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2012038851A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
US9173870B2 (en) 2010-12-27 2015-11-03 Intervet Inc. Topical localized isoxazoline formulation
RU2602189C2 (ru) 2010-12-27 2016-11-10 Интервет Интернэшнл Б.В. Изоксазолиновый состав, содержащий гликофурол для наружного и местного применения
PH12018501647A1 (en) * 2011-09-12 2019-02-27 Merial Inc Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
SG11201404595TA (en) * 2012-02-06 2014-09-26 Merial Ltd Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014005514B1 (pt) 2019-12-03
CN106943399B (zh) 2020-07-28
MY185280A (en) 2021-04-30
LT3172964T (lt) 2020-12-10
AU2012308776B2 (en) 2016-04-14
KR102081036B1 (ko) 2020-02-24
AU2021204688A1 (en) 2021-07-29
HUE042360T2 (hu) 2019-06-28
IL240283A (en) 2017-02-28
BR122019001738B1 (pt) 2019-11-05
FR21C1025I2 (fr) 2023-02-17
KR20140061530A (ko) 2014-05-21
EP2755473B1 (en) 2018-12-12
DK2755473T3 (en) 2019-03-11
AU2016202105B2 (en) 2017-06-29
CL2014000601A1 (es) 2014-10-10
EP3172964B1 (en) 2020-08-26
PE20142292A1 (es) 2015-01-10
AU2017228622A1 (en) 2017-10-05
US20230087923A1 (en) 2023-03-23
PH12018501647A1 (en) 2019-02-27
SG10201606670WA (en) 2016-10-28
US9180121B2 (en) 2015-11-10
US11464763B2 (en) 2022-10-11
AU2016202105A1 (en) 2016-04-28
HK1232073A1 (en) 2018-01-05
US10383854B2 (en) 2019-08-20
US10786487B2 (en) 2020-09-29
MA35431B1 (fr) 2014-09-01
MX364978B (es) 2019-05-16
IL249830B (en) 2019-08-29
ME03347B (me) 2019-10-20
CY1121402T1 (el) 2020-05-29
IL240283A0 (en) 2015-09-24
IL249830A0 (en) 2017-02-28
NZ622466A (en) 2015-10-30
TWI567064B (zh) 2017-01-21
US9877950B2 (en) 2018-01-30
TW201702235A (zh) 2017-01-16
EP3172964A1 (en) 2017-05-31
JP6366102B2 (ja) 2018-08-01
LT2755473T (lt) 2019-03-12
CN103957701B (zh) 2017-05-03
ES2834427T3 (es) 2021-06-17
IN2014CN02128A (tr) 2015-05-29
PL3172964T3 (pl) 2021-03-08
SMT201900149T1 (it) 2019-05-10
CA2848317C (en) 2021-01-19
HUS2100024I1 (hu) 2021-07-28
CY1123701T1 (el) 2021-09-14
JP2020203891A (ja) 2020-12-24
JP2018154660A (ja) 2018-10-04
PT2755473T (pt) 2019-03-25
CN106943399A (zh) 2017-07-14
US20210128533A1 (en) 2021-05-06
JP6946528B2 (ja) 2021-10-06
US20190216784A1 (en) 2019-07-18
TWI632135B (zh) 2018-08-11
CY2021015I2 (el) 2021-10-15
EA032162B1 (ru) 2019-04-30
HRP20201745T1 (hr) 2020-12-25
MY198581A (en) 2023-09-06
EA201892754A1 (ru) 2019-05-31
CN106474120B (zh) 2020-07-28
AR087838A1 (es) 2014-04-23
WO2013039948A1 (en) 2013-03-21
CL2015000630A1 (es) 2015-07-17
CA2848317A1 (en) 2013-03-21
EA038853B1 (ru) 2021-10-28
EP2755473A1 (en) 2014-07-23
ES2715000T3 (es) 2019-05-31
CY2021015I1 (el) 2021-10-15
IL268295B (en) 2020-06-30
CO6910187A2 (es) 2014-03-31
SI2755473T1 (sl) 2019-03-29
CR20140117A (es) 2014-06-12
AR117163A2 (es) 2021-07-14
AP2014007508A0 (en) 2014-03-31
NO2021026I1 (en) 2021-06-22
AU2019203419A1 (en) 2019-06-06
AU2017228622B2 (en) 2019-02-28
MX2014002904A (es) 2014-05-07
LTPA2021006I1 (tr) 2021-07-12
PL2755473T3 (pl) 2019-05-31
AU2019203419B2 (en) 2021-04-08
EA026947B1 (ru) 2017-06-30
AU2012308776A1 (en) 2014-04-03
US20160051519A1 (en) 2016-02-25
RS58417B1 (sr) 2019-04-30
SI3172964T1 (sl) 2020-12-31
EA201790094A1 (ru) 2017-05-31
KR20200019793A (ko) 2020-02-24
US20170020849A1 (en) 2017-01-26
HRP20190426T1 (hr) 2019-04-19
BR112014005514A2 (pt) 2017-03-21
IL231358A (en) 2016-04-21
NZ742345A (en) 2020-05-29
SG11201400558YA (en) 2014-04-28
MX2019003906A (es) 2019-12-09
CN106474120A (zh) 2017-03-08
TN2014000105A1 (en) 2015-07-01
RS61048B1 (sr) 2020-12-31
EA201400340A1 (ru) 2014-08-29
PH12014500537A1 (en) 2014-04-21
US20130065846A1 (en) 2013-03-14
TW201317219A (zh) 2013-05-01
KR101968489B1 (ko) 2019-04-12
KR20190038681A (ko) 2019-04-08
SMT202000632T1 (it) 2021-01-05
ZA201401672B (en) 2015-02-25
IL268295A (en) 2019-09-26
IL231358A0 (en) 2014-04-30
LUC00211I2 (tr) 2024-10-04
EP3788874A1 (en) 2021-03-10
LTC3172964I2 (tr) 2023-03-10
CN103957701A (zh) 2014-07-30
AR122776A2 (es) 2022-10-05
PT3172964T (pt) 2020-11-30
NZ725115A (en) 2018-08-31
JP2014527081A (ja) 2014-10-09
DK3172964T3 (da) 2020-11-30
HUE052594T2 (hu) 2021-05-28
CR20180572A (es) 2019-02-01
FR21C1025I1 (fr) 2021-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019203419B2 (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
HK40047948A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, method and uses thereof
OA16809A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof.
NZ710442A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
NZ710442B2 (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
HK1232073B (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, method and uses thereof
HK1194921A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
HK1194921B (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
NZ742345B2 (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
NZ622466B2 (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof