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KR20190038681A - 이속사졸 활성화제를 포함하는 구충 조성물, 이의 용도 및 구충 방법 - Google Patents

이속사졸 활성화제를 포함하는 구충 조성물, 이의 용도 및 구충 방법 Download PDF

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KR20190038681A
KR20190038681A KR1020197009233A KR20197009233A KR20190038681A KR 20190038681 A KR20190038681 A KR 20190038681A KR 1020197009233 A KR1020197009233 A KR 1020197009233A KR 20197009233 A KR20197009233 A KR 20197009233A KR 20190038681 A KR20190038681 A KR 20190038681A
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KR
South Korea
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topical
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KR1020197009233A
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제임스 페이트
나탈리아 ?
모니카 테즈와니-모트와니
캐롤 벨란스키
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메리얼 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 임의적으로는 하나 이상의 추가의 활성화제와 조합으로 하나 이상의 이속사졸린 활성화제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 동물에서 체외기생충 및 체내기생충에 저항하기 위한 국소 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 기생충 침입 및 감염을 근절하고, 방제하고, 예방하는 개선된 방법을 제공한다.

Description

이속사졸 활성화제를 포함하는 구충 조성물, 이의 용도 및 구충 방법 {PARASITICIDAL COMPOSITIONS COMPRISING AN ISOXAZOLINE ACTIVE AGENT, METHODS AND USES THEREOF}
관련 출원의 교차 참조
본원은 본원에 그 전문이 참조로서 포함되어 있는 미국 가출원 제 61/533,308 호 (2011년 9월 12일) 를 우선권 주장한다.
기술분야
본 발명은 동물에서 체외기생충 및 체내기생충을 방제하기 위한 하나 이상의 이속사졸린 활성화제를 포함하는 국소 수의학 조성물; 체외기생충 및 체내기생충에 대항하는 이러한 조성물의 용도, 및 동물에서의 기생충 침입 및 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
포유류 및 조류와 같은 동물은 흔히 기생충 감염/침입에 걸리기 쉽다. 이러한 기생충은 체외기생충, 예컨대 곤충, 및 체내기생충 예컨대 사상충 및 다른 유충일 수 있다. 고양이 및 개와 같은 가축에는 보통 하기 체외기생충 중 하나 이상이 들끓는다:
- 벼룩 (예를 들어, 크테노세팔라이드 종 (Ctenocephalides spp.), 예컨대 고양이 벼룩 (스테노세팔리데스 펠리스) 등),
- 진드기 (예를 들어, 라이피세팔루스 종 (리피세팔루스 spp.), 익소데스 종 (Ixodes spp.), 데르마센토르 종 (Dermacentor spp.), 암블리오마 종 (Amblyoma spp.) 등),
- 응애 (예를 들어, 데모덱스 종 (Demodex spp.), 사르콥테스 종 (사르코프테스 spp.), 옥토덱테스 종 (Otodectes spp.) 등),
- 이 (예를 들어, 트리코덱테스 종 (Trichodectes spp.), 케일레티엘라 종 (Cheyletiella spp.), 리그노나투스 종 (Lignonathus spp.) 등),
- 모기 (에이디즈 종 (Aedes spp.), 쿨럭스 종 (Culux spp.), 아노펠레스 종 (Anopheles spp.) 등) 및
- 파리 (해마토비아 종 (Heamatobia spp.), 무스카 종 (Musca spp.), 스토목시스 종 (Stomoxys spp.), 데마토비아 종 (Dematobia spp.), 코클리오미아 종 (Coclyomia spp.) 등).
벼룩은 동물 또는 인간의 건강에 악영향을 끼칠 뿐만 아니라 또한 상당량의 정신적 스트레스를 일으키기 때문에 특히 문제이다. 게다가, 벼룩은 또한 개조충 (디필리디움 카니눔 (Dipylidium caninum)) 과 같은 동물 및 인간에서의 병원체 매개체이다.
유사하게는, 진드기 또한 동물 또는 인간의 육체적 및 정신적 건강에 해롭다. 그러나, 진드기와 관련된 가장 심각한 문제는 이것이 인간 및 동물 둘 모두에서의 병원체 매개체라는 것이다. 진드기에 의해 야기되는 주요 질병은 보렐리오제 (보렐리아 부르그도페리 (Borrelia burgdorferi) 에 의해 야기되는 라임병), 바베시오제 (또는 바베시아 종 (Babesia spp.) 에 의해 야기되는 피로플라즈마병) 및 리케트시오제 (또는 로키산 홍반열로 알려짐) 를 포함한다. 진드기는 또한 숙주에서 염증 또는 마비를 일으키는 독소를 방출한다. 때때로, 이러한 독소는 숙주에 치명적이다.
마찬가지로, 가축은 또한 기생충 감염에 민감하다. 예를 들어, 소는 다수의 기생충에 의해 영향을 받는다. 가축들 중에서 매우 일반적인 기생충는 진드기 속 부필루스, 특히 종 미크로플루스 (소 진드기), 데콜로라투스 (decoloratus) 및 아눌라투스 (annulatus) 이다. 리피세팔루스 미크로플루스 (이전: 부필루스 마이크로플루스) 와 같은 진드기는, 특히 가축이 방목되는 목초지에서 살기 때문에 방제하기 어렵다. 이러한 종의 진드기는 한숙주 진드기로 한 동물 상에서 미성숙 단계 및 성숙 단계를 보내고 암컷 진드기는 부풀어올라 숙주에서 떨어져나온 다음 주위 환경에 알을 낳는다. 진드기의 생애 사이클은 대략 3 내지 4 주이다. 또한, 가축에 대해, 리피세팔루스 미크로플루스는 버팔로, 말, 당나귀, 염소, 양, 사슴, 돼지 및 개에서 침입할 수 있다. 동물에게 붙어 있는 무거운 진드기는 동물 번식율을 감소시키고, 바베시오시스 ("소 열병") 및 프로토조안 기생충에 의해 야기되는 아나플라즈마 감염증과 같은 질병을 보균하고 옮길 수 있는 해를 끼칠 수 있다.
동물 및 인간은 또한 예를 들어 촌충류 (조충), 선충류 (회충) 및 흡충류 (편형충 또는 흡충) 으로 분류되는 기생충의 군에 의해 가장 자주 야기되는 연충증을 포함하는 체내기생충 침입을 겪는다. 이러한 기생충은 동물의 영양상태에 부정적인 영향을 주고 돼지, 양, 말 및 소에서 심각한 경제적 손실을 야기할 뿐만 아니라 가축 및 가금류에 영향을 준다. 동물 및 인간의 위장관에서 발생하는 다른 기생충은 십이지장충, 구충, 회충, 분선충, 선모충, 모두충, 톡소카라, 톡사스카리스, 편충, 요충 및 혈액 또는 기타 조직 및 기관에서 발견되는 기생충 예컨대 사상충 및 장외 단계의 분선충, 톡소카라 및 선모충을 포함한다.
최근, 이속사졸 및 이속사졸린-함유 화합물은 동물에게 해를 끼치는 기생충에 대항하여 효과적인 것으로 입증되었다. 예를 들어, US 2010/0234219 Al (DuPont) 은 하기의 화학식 (I) 에 따르는 이속사졸린 화합물을 개시하고 있으며, 이는 체외기생충 및/또는 체내기생충에 대해 활성이다.
Figure pat00001
또한, 공개공보 특허 출원 US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 및 WO 2007/075459 A2 및 미국 특허 제 7,951,828 및 7,662,972 호는 다양한 다른 구충 이속사졸린 화합물을 기술하고 있다. WO 2012/089623 는 글리코푸롤을 포함하는 국소적인 국지화 이속사졸린 제형을 기술하고 있다.
조성물이 이속사졸린 활성화제를 단독으로 포함하든지, 상기 문헌에 기술된 다른 활성화제와 조합으로 포함하든지, 체내기생충 및/또는 체외기생충에 대항하여 동물을 보호하기 위한 효능, 생물학적 이용가능성 및 적용범위 스펙트럼에 대한 개선이 여전히 요구되고 있다. 최적의 조성물은, 접촉시 및/또는 전신적으로 효과가 있고, 활성도가 신속하게 개시되고, 활성이 장기간 지속되고, 동물에게 안전해야 함은 물론 인간에게도 안전해야 한다. 본 발명은 이러한 필요성에 대해 접근한 것이다.
참조 문헌
상기 명세서 및 그곳에 인용되거나 이들의 출원 중 모든 문헌 ("명세서 인용 문헌") 및 상기 명세서 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 및 본원에 인용되거나 참조된 모든 문헌 ("본원 인용 문헌") 및 본원 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 임의 제조 설명서, 해설서, 제품 시방서, 및 본원 또는 본원에 참조인용된 임의 문헌에 언급된 임의 제품에 대한 제품 시트는 여기 본원에 참조인용되고, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
본 출원의 임의 문헌의 인용문 또는 확인서는 용인되지 않고, 그러한 문헌은 본 발명의 선행 기술로서 이용가능하다.
본 발명의 개요
본 발명은 하나 이상의 이속사졸린을 단독으로 포함하거나 다른 활성화제와 조합으로 포함하는 국소 조성물, 및 온혈 동물 및 새에서 기생충을 방제하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 이들 조성물은 일반적으로 바람직한 생물학적 이용가능성을 나타내고, 접촉 활성 및/또는 전신 활성을 제공할 수 있다. 또한, 조성물은 온혈 동물 및 새 동물에 대해 안전 특성을 제공한다. 또한, 이러한 조성물의 단독 투여는 일반적으로 하나 이상의 체외기생충에 대해 잠재적인 활성을 제공하는 것으로 밝혀졌으며, 또한 활성의 신속한 개시, 활성의 장기간 유지 및/또는 바람직한 안전 특성을 제공하는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 이러한 동물들이 통상 접하게 되는 기생충의 숙주인 고양이, 개, 말, 닭, 양, 염소, 돼지, 칠면조 및 소와 같은 가축 동물 및 반려자 동물을 비롯한 동물들 (야생형 동물 또는 가축화한 동물) 의 기생충 감염 및 침입의 치료 또는 예방을 위한 이속사졸린 조성물의 용도 또는 수의학적 용도를 포함한다.
특히 바람직한 구현예에서, 조성물은 국소적인 스팟-온 제형이다. 또다른 바람직한 구현예에서 가축 동물에 적합하고, 조성물은 국소적인 푸어-온 제형이다. 또한, 본 발명은 분무, 에어로졸, 포말 등을 비롯한 이속사졸린 활성화제를 포함하는 다른 국소 조성물을 포함한다.
일부 구현예에서, 국소 수의학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 이때 담체는 디카르복시산의 디에스테르, 글리콜 에스테르, 글리콜 에테르, 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 오일, 알코올, 글리세롤 에스테르, 글리세롤 에테르, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리콜 카르보네이트, 디메틸 이소소르비드, N-메틸피롤리돈, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
하나의 구현예에서, 디카르복시산의 디에스테르는, 디에틸 세바케이트 또는 디이소프로필 아디페이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 C6-C16 디카르복시산의 디에스테르이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물의 약학적으로 허용가능한 담체는, 디카르복시산의 디에스테르 및 프로필렌 글리콜 에스테르의 혼합물, 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 오일, C6-C20 장쇄 지방족 알코올, C1-C8 알코올, 글리콜 에테르, 또는 이의 조합을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 국소 수의학 조성물은 또한 수크로오스의 혼합 에스테르 및 아세트산 및 이소부티르산, 저용융점 왁스, 고체 지방 또는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌옥시드의 블록 공중합체, 또는 이의 조합을 추가로 포함한다.
또다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 디메틸 이소소르비드, 글리세롤 포르말, 프로필렌 카르보네이트, 트리아세틴, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 벤질 알코올, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 이속사졸린을 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 기생충 감염 및 침입을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명의 조성물 및 본원에 기술된 제형은 공지된 조성물에 비해 장기간에 걸쳐 해로운 체외기생충에 대해 더욱 신속하게 우수하고 폭넓은 스펙트럼의 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 액체 담체와 조합으로, 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 이속사졸린을 포함하는 국조 국소 수의학 조성물을 제공한다:
Figure pat00002
[식 중, 변수 A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, R1, R2, R3, R4, R5, W 는 본원에 정의된 바와 같음].
일부 구현예에서, 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복사미드를 활성화제로서 포함하는 국소 수의학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 추가의 활성화제를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 조성물은 아베르멕틴 또는 밀베마이신을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 마크로시클릭 락톤 활성화제를 포함한다. 일부 구현예에서, 아베르멕틴 또는 밀베마이신 활성화제는 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심 또는 메톡시덱틴이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 이속사졸린 활성화제와 네오니코티노이드 활성화제 니텐피람의 조합을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론를 포함하나 이에 한정되지 않는 곤충 성장 조절제 (IGR) 활성화제를 추가로 포함할 수 있다. 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 네오니코티노이드 활성화제 예컨대 니텐피람을 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물 및 방법은 하나 이상의 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로잔텔, 클로르술론, 아미노 아세토니트릴 활성화제, 또는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 활성화제를 포함한다.
출원인(들)이 권리를 보유하고 이에 의해 이미 기재된 임의의 생성물, 생성물의 제조 방법 또는 생성물의 사용 방법의 포기를 개시하는, USPTO (35 U.S.C. 112, 제 1 단락)　또는 EPO (EPC 제 83 조) 의 명시적 기재 및 실시 가능 요건을 충족시키는, 이미 개시된 임의의 생성물, 생성물 제조 방법 또는 생성물 사용 방법을 본 발명의 범위 내에 포함시키는 의도가 아님이 추가로 주목된다. 따라서, 본원에서 언급된 임의의 선행 기술을 제한 없이 비롯해, 선행 기술내에 명백하게 개시되어 있거나, 또는 선행 기술에 의해 신규성이 없어진, 화합물, 생성물, 생성물 또는 화합물의 제조, 또는 생성물 또는 화합물의 이용 방법을 명백히 다루지 않는 것이 본 발명의 의도이고; 출원인(들)은 명백하게 임의 청구항에 임의 기존에 개시된 화합물, 생성물, 생성물 제조 방법, 생성물 이용 방법에 대해 권리포기를 도입할 권리를 보유한다.
이러한 구현예 및 다른 구현예가 개시되며, 하기 상세한 설명으로부터 명백해지며 이들을 포함한다.
도 1 은, 고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하는, 화합물 A 를 포함하는 스팟-온 조성물의 장기간 지속 효능을 나타내는 것이다 (실시예 9).
도 2 는, 떨어지는 진드기의 수에 기초하여, 소에서 리피세팔루스 (부필루스) 미크로플루스에 대항하는, 화합물 A 를 포함하는 푸어-온 조성물의 장기간 지속 효능을 나타내는 것이다 (실시예 15).
도 3 은, 떨어지는 진드기의 중량에 기초하여, 소에서 리피세팔루스 (부필루스) 미크로플루스에 대항하는, 화합물 A 를 포함하는 푸어-온 조성물의 장기간 지속 효능을 나타내는 것이다 (실시예 15).
본 발명은 동물에게 국소 적용되기에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 하나 이상의 이속사졸린 화합물을 포함하는 신규한 국소 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 바람직하게는 동물 상에 국소 영역에 적용되는 스팟-온 또는 푸어-온 제형을 포함한다. 국소 스프레이, 에어로졸 또는 포말 제형 (이는 전형적으로는 낮은 농도의 활성화제를 포함함) 은 본 발명에 포함된다. 놀랍게도, 이들 제형은 확장 시기 동안 기생충에 대항하여 동물을 효과적으로 보호한다. 또한, 제형은 동물에 침입해 있는 기생충을 매우 신속하게 제거한다.
또한, 유효량의 본 발명의 제형을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 기생충 감염 및 침입을 치료하고/치료하거나 예방하기 위한 방법 및 이를 위한 용도가 제공된다.
본 발명은 적어도 하기 특징을 포함한다:
(a) 동물에 대한 국소 적용에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 하나 이상의 이속사졸린 활성화제를 포함하는 수의학적 국소 제형은 동물 기생충에 대항하여 우수한 활성을 나타냄;
(b) 동물에게 국소 적용되는데 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 본원에 기술된 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물을 포함하는 국소 수의학 조성물은 우수한 장기간 지속 효능을 나타냄;
(c) 동물에게 국소 적용되는데 적합한 하나 이상의 이속사졸린 활성화제를 하나 이상의 다른 활성화제 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합으로 포함하는 국소 수의학 조성물이 우수한 장기간 지속 효능을 나타냄;
(d) 동물에게 국소 적용되는데 적합한 유효량의 이속사졸린 활성화제를 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 국소 수의학 조성물로서, 이때 담체는 글리코푸롤을 포함하지 않음;
(e) 유효량의 이속사졸린 활성화제를 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 동물에게 국소 적용되는데 적합한 국소 수의학 조성물로서, 이때 담체는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤 포르말의 2원 혼합물이 아님;
(f) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 하나 이상의 이속사졸린 활성화제를 포함하는 유효량을 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 기생충 감염 및 침입을 치료하거나 예방하기 위한 방법;
(g) 동물에게 국소 적용되는데 적합한, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 하나 이상의 이속사졸린 활성화제를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 기생충 감염 및 침입을 치료하거나 예방하기 위한 방법;
(h) 동물에게 국소 적용되는데 적합한, 하나 이상의 이속사졸린 활성화제를 하나 이상의 다른 활성화제 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합으로 포함하는 유효량의 국소 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 기생충 감염 및 침입을 치료하거나 예방하기 위한 방법;
(i) 동물 기생충의 치료 또는 예방에서 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는, 하나 이상의 이속사졸린 화합물을 포함하는 수의학적 조성물의 용도.
본 개시 및 청구범위에서, "포함한다", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에 귀속되는 의미를 가질 수 있고; "포괄한다", "포괄하는" 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 이루어지는" 및 "본질적으로 이루어진다" 와 같은 용어는 미국 특허법에 귀속되는 의미를 갖고, 상기 용어는 언급된 것의 기본 또는 신규 특징이 언급된 것을 초과하는 존재에 의해 변화되지 않는 한, 언급된 것을 초과하는 것의 존재를 허용하는 확장 가능한 의미이지만, 선행 기술 구현예는 배제한다.
정의
본원에 사용되는 용어는 달리 명시되지 않는 한 당업계에서의 통상적인 의미를 가질 것이다. 화학식 (I) 의 변수의 정의에 언급되는 유기 부분은 - 용어 할로겐과 같은 - 개별적 기 구성원의 개별적 나열을 위한 집합적인 용어이다. 각 경우에서 접두사 Cn-Cm 은 기에서 가능한 수의 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "동물" 은 모든 포유류, 조류 및 어류를 포함하고, 또한 인간을 포함하는 모든 척추 동물을 포함하는 것으로 본원에 사용된다. 동물은 비제한적으로, 인간, 고양이, 개, 소, 닭, 암소, 사슴, 염소, 말, 라마, 돼지, 양 및 야크를 포함한다. 또한, 배아기 및 태아기를 비롯한 모든 성장기의 개별 동물을 포함한다.
용어 "지방산" 은 4 내지 26 개의 탄소 원자를 갖는 카르복시산을 지칭한다.
용어 "지방 알코올" 또는 "장쇄 지방족 알코올" 은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알코올을 지칭한다.
용어 "저용융점" 은 실온에서 고체이고 50 ℃ 미만의 온도에서 액체로 용융되는 물질을 지칭한다.
용어 "알킬" 은 원자수 1 내지 20 의 것을 포함하는 포화된 선형, 분지형, 시클릭, 1 차, 2 차 또는 3 차 탄화수소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 또는 C1-C4 알킬기를 포함할 것이다. C1-C10 알킬의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐 및 데실 및 이들의 이성질체를 포함한다. C1-C4-알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 의미한다.
알킬에 의해 에워싸인 시클릭 알킬기는 단일 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 10 의 것을 포함하는 시클로알킬기 또는 "시클로알킬" 은 C4-C7 또는 C3-C4 시클릭 알킬기를 포함한다. 시클로알킬기의 비제한적 예는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
본원에 기술되는 알킬 기는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아미도, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 아지도, 티올, 이미노, 술폰산, 술페이트, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드로진, 카르바메이트, 포스폰산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않는 임의의 다른 실행가능한 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 예를 들어, 참조 인용되는 [Greene, 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999] 에 교시된 바와 같이 당업자에게 알려진 바와 같이 필요시 비보호 또는 보호될 수 있다.
"알킬시클로알킬", "시클로알킬알킬", "알킬아미노" 또는 "디알킬아미노" 와 같은 용어를 포함하는 용어는 다른 관능기에 연결되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함하는 것으로 이해되며, 이때 상기 기는 당업자에게 이해되는 바와 같은 나열되는 마지막 기를 통해 화합물에 연결된다.
용어 "알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 사슬 모두를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 C2-C20 알케닐기를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 알케닐은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알케닐기를 포함한다. 알케닐의 하나의 구현예에서, 이중 결합의 수는 1-3 이고, 알케닐의 다른 구현예에서, 이중 결합의 수는 하나 또는 두 개이다. 다른 범위의 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소 수는 또한 분자에서 알케닐 부분의 위치에 따라 고려된다. "C2-C10-알케닐" 기는 사슬 내에 하나 초과의 이중 결합을 포함할 수 있다. 예는, 비제한적으로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐; 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직선 또는 분지형 탄소 사슬 둘 모두를 지칭한다. 알키닐의 하나의 구현예에서, 삼중 결합의 수는 1-3 이고; 알키닐의 다른 구체현예에서, 삼중 결합의 수는 하나 또는 두 개이다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 C2-C20 알키닐기를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐기는 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알키닐기를 포함할 수 있다. 다른 범위의 탄소-탄소 삼중 결합 및 탄소수가 또한 분자의 알케닐 부분의 위치에 따라 고려된다. 예를 들어, 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "C2-C10-알키닐" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소기, 예컨대 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-1-일, n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-부트-2-인-1-일, n-펜트-1-인-1-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸부트-1-인-3-일, 3-메틸부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-1-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-1-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-1-인-1-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일 등을 의미한다.
용어 "할로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C1-C4-할로알킬은 비제한적으로, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "할로알케닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 알케닐기를 지칭한다.
용어 "할로알키닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 알키닐기를 지칭한다.
"알콕시" 는 알킬-O- (알킬은 상기 정의된 바와 같음) 을 지칭한다. 유사하게는 용어 "알케닐옥시", "알키닐옥시", "할로알콕시", "할로알케닐옥시", "할로알키닐옥시", "시클로알콕시", "시클로알케닐옥시", "할로시클로알콕시" 및 "할로시클로알케닐옥시" 는 알케닐-O-, 알키닐-O-, 할로알킬-O-, 할로알케닐-O-, 할로알키닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O-, 할로시클로알킬-O-, 및 할로시클로알케닐-O- 기를 각각 지칭하고, 상기 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로시클로알킬, 및 할로시클로알케닐은 상기 정의된 바와 같다. C1-C6-알콕시의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-부톡시, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸-프로폭시, 1-에틸프로폭시, n-헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시 등을 포함한다.
용어 "알킬티오" 는 알킬-S- 를 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 유사하게는, 용어 "할로알킬티오", "시클로알킬티오" 등은 할로알킬-S- 및 시클로알킬-S- 를 지칭하고, 이때 할로알킬 및 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬술피닐" 은 알킬-S(O)- 를 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 유사하게는, 용어 "할로알킬술피닐" 은 할로알킬-S(O)- 를 지칭하고, 이때 할로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬술포닐" 은 알킬-S(O)2- 를 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 유사하게는, 용어 "할로알킬술포닐" 은 할로알킬-S(O)2- 를 지칭하고, 이때 할로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 알킬아미노 및 디알킬아미노는 알킬-NH- 및 (알킬)2N- 을 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 유사하게는, 용어 "할로알킬아미노" 는 할로알킬-NH-를 지칭하고, 이때 할로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬카르보닐", "알콕시카르보닐", "알킬아미노카르보닐" 및 "디알킬아미노카르보닐" 은, 알킬-C(O)-, 알콕시-C(O)-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노-C(O)- 를 나타내고, 이때 알킬, 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노는 상기 정의된 바와 같다. 유사하게는, 용어 "할로알킬카르보닐", "할로알콕시카르보닐", "할로알킬아미노카르보닐" 및 "디할로알킬아미노카르보닐" 은 할로알킬-C(O)-, 할로알콕시-C(O)-, 할로알킬아미노-C(O)- 및 디할로알킬아미노-C(O)- 를 나타내고, 이때 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬아미노 및 디할로알킬아미노는 상기 정의된 바와 같다.
"아릴" 은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 6 내지 14 의 1가 방향족 카르보시클릭기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 C6-C10 아릴기를 포함한다. 아릴기는 비제한적으로, 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐을 포함한다. 아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알케닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 시클로알킬티오, 할로시클로알킬티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐-술피닐, 할로알킬술피닐, 할로알케닐술피닐, 할로알키닐술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 할로알킬-술포닐, 할로알케닐술포닐, 할로알키닐술포닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(알킬)아미노, 디(알케닐)-아미노, 디(알키닐)아미노, 또는 트리알킬실릴으로부터 선택되는 하나 이상의 부분에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬" 은 이라디칼 알킬렌 가교 (-CH2-)n (식 중, n 은 1-12 이고, "아릴" 은 상기 정의된 바와 같음) 을 통해 모 화합물과 결합되는 아릴기를 지칭한다.
"헤테로아릴" 은 고리에 하나 이상의 산소, 질소, 및 황 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 의 1가 방향족기를 지칭한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 부착 위치가 헤테로아릴 고리 원자를 통하는 경우 단일 고리 (예, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 벤조푸라닐, 및 벤조티오페닐을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 하나 이상의 부분에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
"헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로" 는 고리에 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 완전 포화 또는 불포화, 시클릭기, 예를 들어, 3 내지 7 원 모노시클릭 또는 4 내지 7 원 모노시클릭; 7 내지 11 원 비시클릭, 또는 10 내지 15 원 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착될 수 있고, 상기 아릴기에 대해 기술된 바와 같은 하나 이상의 부분에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기는 비제한적으로, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클릭기는 비제한적으로, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
할로겐은 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. "할로" 의 정의 (예, 용어 할로알킬에서 설명된 바와 같음) 는 단일 치환에서부터 퍼할로 치환까지의 모든 치환 정도를 지칭한다 (예, 클로로메틸 (-CH2Cl), 디클로로메틸 (-CHCl2), 트리클로로메틸 (-CCl3) 로서 메틸과 함께 설명된 바와 같음).
입체이성질체 및 다형체
본 발명의 조성물 내의 특정 화합물은 광학적 활성 및 라세믹 형태로서 존재하고 단리될 수 있음은 당업자에게 당연한 것이다. 황 원자를 포함하는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 술폭시드 화합물이 광학적으로 활성일 수 있고, 단일 거울상이성질체 또는 라세믹 혼합물일 수 있음은 당업계에 잘 알려져 있다. 게다가, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 이론적 수의 광학적 활성 이성질체를 산출하는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 화합물이 n 개의 키랄 중심을 포함하는 경우, 상기 화합물은 2n 개 이하의 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 각 화합물의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체뿐만 아니라, 본원에 기술되는 유용한 특성을 갖는 본 발명 화합물의 상이한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 광학적 활성 형태는 선택적 결정화 기술, 광학적 활성 전구체로부터의 합성, 키랄 합성, 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피적 분리 또는 효소적 분할에 의한 라세믹 형태의 분할에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 화합물은 또한 상이한 결정질 형태와 같은 상이한 고체 형태 또는 비결정질 고체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상이한 결정질 형태뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 비결정질 형태를 포함한다.
게다가, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 특정 화학량론적 양의 물 또는 용매가 결정질 형태의 분자와 결합된다. 본 발명의 조성물은 활성화제의 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 특정 고체 형태의 15%(w/w) 이하, 20%(w/w) 이하, 또는 30%(w/w) 이하를 포함할 수 있다.
염
또한 본 발명의 범주 내에서, 적용가능한 경우 본원에 제공되는 본 발명의 화합물의 산 또는 염기 염이 고려된다.
용어 "산 염" 은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 모두를 고려한다. 무기산은 미네랄 산, 예컨대 브롬화수소산 및 염산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 유기산은 약학적으로 허용가능한 모든 지방족, 지환족 및 방향족 카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 지방산을 포함한다. 산의 하나의 구현예에서, 산은 임의로 할로겐 또는 히드록실 기에 의해 치환되는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C20 지방족 카르복실산, 또는 C6-C12 방향족 카르복실산이다. 상기 산의 예는 카르본산, 포름산, 아세트산, 프로피오산, 이소프로피온산, 발레르산, α-히드록시산, 예컨대 글리콜산 및 락트산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄 술폰산, 및 살리실산이다. 디카르복실산의 예는 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 및 말레산을 포함한다. 트리카르복실산의 예는 시트르산이다. 지방산은 모든 약학적으로 허용가능한 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족의 탄소수 4 내지 24 의 카르복실산을 포함한다. 예는 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 및 페닐스테아르산을 포함한다. 다른 산은 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산을 포함한다.
용어 "염기 염" 은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트를 포함하는 모든 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 고려한다. 상기 염기를 사용하여 형성된 염은 예를 들어, 비제한적으로, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염으로서 포함하는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속을 포함한다. 유기 염기를 사용하여 형성된 염은 예를 들어, 암모늄 염 (NH4 +), 알킬- 및 디알킬암모늄 염, 및 모르폴린 및 피페리딘 염과 같은 시클릭 아민의 염을 포함하는 통상의 탄화수소 및 헤테로시클릭 아민 염을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 액체 담체와 조합으로, 하기 화학식 (I) 의 하나 이상의 이속사졸린의 유효량을 포함하는 국소 수의학 조성물을 제공한다:
Figure pat00003
[식 중,
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 독립적으로 CR3 또는 N 이며, 단 3 개 이하의 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 N 이고;
B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CR2 또는 N 이고;
W 는 O 또는 S 이고;
R1 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (각각은 R6 으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 이고;
각각 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각 R3 은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 이고;
R4 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R5 는 H, OR10, NR11R12 또는 Q1; 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는
R4 및 R5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의적으로는 N, S 및 O 로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적인 하나의 추가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의적으로는 독립적으로 -CN, -NO2 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
각각 R6 은 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각 R7 은 독립적으로 할로겐; 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐, 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;
각각 R8 은 독립적으로 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각 R9 는 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
R10 은 H; 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 각각은 임의적으로는 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R11 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R12 는 H; Q3; 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는
R11 및 R12 는 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의적으로는 N, S 및 O 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 -CN, -NO2 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
Q1 은 1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 으로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 임의 함유하는 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 융합된 바이시클릭 고리계이고; 각각 고리 또는 고리계는 R8 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; 각각 Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각 고리는 임의적으로는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
n 은 0, 1 또는 2 임].
하나의 구현예에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 이속사졸린을, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 액체 담체와 조합으로 포함하는, 국소 수의학 조성물을 제공한다:
Figure pat00004
[식 중:
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 독립적으로 CR3 또는 N 이고, 단 3 개 이하의 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 N 이고;
B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CR2 또는 N 이고;
W 는 O 또는 S 이고;
R1 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 R6 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각 R3 은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 이고;
R4 는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R5 는 H, OR10, NR11R12 또는 Q1; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는
R4 및 R5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의적으로는 N, S 및 O 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
각각 R6 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각 R7 은 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;
각각 R8 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각 R9 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
R10 은 H; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환되고;
R11 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R12 은 H; Q3; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되거나; 또는
R11 및 R12 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의적으로는 N, S 및 O 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 융합된 바이시클릭 고리계 (1 개 이하 O, 1 개 이하 S 및 3 개 이하의 N 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의 함유함) 이고, 각각 고리 또는 고리계는 R8 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각 Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 각각 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
n 은 0, 1 또는 2 임].
화학식 (I) 의 하나의 구현예에서, W 는 O 이다. 또다른 구현예에서, W 는 S 이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서, A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 각각 CR3 이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서, B1, B2 및 B3 은 각각 CR2 이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서, W 는 O 이고 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 각각 CR3 이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서, W 는 O 이고; A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 각각 CR3 이고; B1, B2 및 B3 은 각각 CR2 이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서, A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 각각 CH 이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서, B1, B2 및 B3 은 각각 CR2 이고; R2 는 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서,
R1 은 C1-C3 알킬이고, 이는 하나 이상의 R6 에 의해 임의 치환되고;
R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 -CN 이고;
각각 R3 은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -CN 또는 -NO2이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 이속사졸린을 포함하는 조성물을 제공하며, 이때:
W 는 O 또는 S 이고;
R4 는 H 또는 C1-C6 알킬 이고;
R5 는 -CH2C(O)NHCH2CF3 이고;
각각의 A1=A2=A3=A4=A5=A6 는 CH 이고;
R1 은 C1-C6 알킬은 각각 R6 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R6 은 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고;
B1 , B2, 및 B3 은 독립적으로 CH, C-할로겐, C-C1-C6 알킬, C-C1-C6 할로알킬, 또는 C-C1-C6 알콕시이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서,
B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CR2 이고;
W 는 O 이고;
R4 는 H, C1-C6 알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R5 는 H, NR11R12 또는 Q1; 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C4 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (이는 각각 임의적으로는 R7 로 치환됨) 이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서,
R1 은 할로겐으로 임의 치환되는 C1-C3 알킬이고;
각각 R2 는 독립적으로 H, CF3, OCF3, 할로겐 또는 -CN 이고;
각각 R3 은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시 또는 -CN 이고;
각각 R7 은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C4 알콕시카르보닐, C2-C5 알킬아미노카르보닐, C2-C5 할로알킬카르보닐, C2-C5 할로알콕시카르보닐, C2-C5 할로알킬아미노카르보닐, -NH2, -CN 또는 NO2; 또는 Q2 이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서,
R4 는 H 이고;
R5 는 하나 이상의 R7 로 임의 치환되는 C1-C4 알킬이고;
각각 R7 은 독립적으로 할로겐 또는 Q2 이고;
각각 Q2 는 독립적으로 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서,
R1 은 CF3 이고;
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 각각 CR3 이고;
B2 는 CR2 이고;
각각 R3 은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 -CN 이다.
또다른 구현예에서,
B2 는 CH 이고;
B1 및 B3 은 각각 CR2 이고, 이때 각각 R2 는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이고;
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 각각 CR3 이고;
R3 은 H 이고;
n 은 2 이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서,
R1 은 CF3 이고;
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 각각 CR3 이고;
B2 는 CH 이고;
각각의 B1 및 B3 은 CR2 이고;
각각 R3 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각 R2 는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R4 는 H 이고;
R5 는 하나 이상의 R7 로 임의 치환되는 C1-C4 알킬이고;
R7 은 C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐이다.
화학식 (I) 의 또다른 구현예에서,
R1 은 CF3 이고;
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 각각 CH 이고;
B2 는 CH 이고;
각각의 B1 및 B3 은 CR2 이고;
각각 R2 는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R4 는 H 이고;
R5 는 하나 이상의 R7 로 임의 치환되는 C1-C4 알킬이고;
R7 은 C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐 또는 C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 의 이속사졸린 활성화제를 포함하는 국소 조성물이 제공되며, 이때:
R1 은 CF3 이고;
W 는 O 이고;
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 각각 CH 이고;
B2 는 CH 이고;
B1 은 클로로이고;
B2 는 CF3 이고;
R4 는 H 이고;
R5 는 CH2C(O)NHCH2CF3 이고;
n 은 2 이다.
바람직한 구현예에서, 이속사졸린 화합물은 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈란카르복사미드 (화합물 A) 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함되어 있는 WO 2007/079162, WO 2007/075459 및 US 2009/0133319, WO 2007/070606 및 US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 및 US 2007/0066617 및 WO 2008/122375 에 개시되어 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합으로, 이속사졸린 활성화제를 포함하는 국소 조성물을 제공하며, 이는 본원에 그 전문이 참조로서 포함되어 있는 WO 2009/02451A2 및 WO 2011/075591A1 에 기술되어 있다.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합으로 하기 구조를 갖는 WO 2009/02451A2 에 기술되어 있는 화합물 11-1 을 포함하는 국소 조성물을 제공한다:
Figure pat00005
또다른 구현예에서 본 발명은 본원에 기술된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합으로 WO 2011075591 에 기술된 화학식 1.001 내지 1.025 및 2.001 내지 2.018 의 이속사졸린 화합물을 하나 이상 포함하는 국소 조성물을 제공한다:
Figure pat00006
Figure pat00007
하나의 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 다른 활성화제, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합으로 하나 이상의 화학식 (I) 의 이속사졸린을 포함하는 국소 조성물을 제공한다.
추가 수의학적/약학적 활성 성분은 본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 활성화제는 비제한적으로, 살진드기제, 구충제, 항기생충제 및 살충제를 포함할 수 있다. 항기생충제는 체외기생충제 및/또는 체내기생충제 모두를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 수의학적 약학적 작용제는 당업계에 잘 알려져 있고 (예, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) 또는 The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005) 참조), 비제한적으로 아카르보스(acarbose), 아세프로마진 (acepromazine) 말레에이트, 아세트아미노펜, 아세트아졸아미드, 아세트아졸아미드 나트륨, 아세트산, 아세토히드록삼산, 아세틸시스테인, 아시트레틴(acitretin), 아시클로비르(acyclovir), 알부테롤(albuterol) 술페이트, 알펜타닐(alfentanil), 알로푸리놀(allopurinol), 알프라졸람(alprazolam), 알트레노게스트(altrenogest), 아만타딘(amantadine), 아미카신(amikacin) 술페이트, 아미노카프로산, 아미노펜트아미드 수소 술페이트, 아미노필린(aminophylline)/테오필린(theophylline), 아미오다론(amiodarone), 아미트립틸린(amitriptyline), 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate), 암모늄 클로라이드, 암모늄 몰리브데네이트, 아목시실린(amoxicillin), 클라불라네이트(clavulanate) 칼륨, 암모테리신 B 데속시콜레이트(desoxycholate), 암모테리신 B 지질계, 암피실린(ampicillin), 암프롤륨(amprolium), 안타시드(antacid) (경구), 안티베닌(antivenin), 아포모르피온(apomorphione), 아프라마이신(apramycin) 술페이트, 아스코르브산, 아스파라기나아제, 아스피링(aspiring), 아테놀롤(atenolol), 아티파메졸(atipamezole), 아트라쿠륨(atracurium) 베실레이트, 아트로핀 술페이트, 아우르노핀(aurnofin), 아우로티오글루코오스(aurothioglucose), 아자페론(azaperone), 아자티오프린(azathioprine), 아지트로마이신(azithromycin), 바클로펜(baclofen), 바르비투에이트(barbituates), 베나제프릴(benazepril), 베타메타손(betamethasone), 베타네콜(bethanechol) 클로라이드, 비사코딜(bisacodyl), 비스무트 서브살리실레이트, 블레오마이신 술페이트, 볼데논(boldenone) 운데실레네이트, 브로미드, 브로모크립틴(bromocriptine) 메실레이트, 부데노시드(budenoside), 부프레노르핀(buprenorphine), 부스피론(buspirone), 부술판(busulfan), 부토르파놀(butorphanol) 타르트레이트, 카베르골린(cabergoline), 칼시토닌 살몬(calcitonin salmon), 칼시트롤, 칼슘 염, 캅토프릴(captopril), 카르베니실린(carbenicillin) 인다닐 나트륨, 카르비마졸(carbimazole), 카르보플라틴(carboplatin), 카르니틴, 카프로펜, 카르베딜롤(carvedilol), 세파드록실(cefadroxil), 세파졸린(cefazolin) 나트륨, 세픽심(cefixime), 클로르술론, 세포페라존(cefoperazone) 나트륨, 세포탁심(cefotaxime) 나트륨, 세포테탄(cefotetan) 디나트륨, 세폭시틴(cefoxitin) 나트륨, 세프포독심 프록세틸(cefpodoxim proxetil), 세프타지딤(ceftazidime), 세프티오푸르(ceftiofur) 나트륨, 세프티오푸르, 세프티악손(ceftiaxone) 나트륨, 세팔렉신(cephalexin), 세팔로스포린스(cephalosporins), 세파피린(cephapirin), 목탄 (활성), 클로람부실(chlorambucil), 클로람페니콜(chloramphenicol), 클로르디아제폭시드(chlordiazep옥시드), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide) +/- 클리디늄(clidinium) 브로미드, 클로로티아지드, 클로르페니라민(chlorpheniramine) 말레에이트, 클로르프로마진, 클로르프로파미드(chlorpropamide), 클로르테트라시클린, 융모막 성 생식선 자극 호르몬(chorionic gonadotropin) (HCG), 크로뮴, 시메티딘(cimetidine), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 시스아프리드(cisapride), 시스플라틴(cisplatin), 시트레이트 염, 클라리트로마이신(clarithromycin), 클레마스틴(clemastine) 푸마레이트, 클렌부테롤(clenbuterol), 클린다마이신(clindamycin), 클로파지민(clofazimine), 클로미프라민(clomipramine), 클라오나제팜(claonazepam), 클로니딘(clonidine), 클로프로스테놀(cloprostenol) 나트륨, 클로라제페이트(clorazepate) 2칼륨, 클록사실린(cloxacillin), 코데인(codeine) 포스페이트, 콜키신(colchicine), 코르티코트로핀(corticotropin) (ACTH), 코신트로핀(cosyntropin), 시클로포스파미드, 시클로스포린(cyclosporine), 시프로헵타딘(cyproheptadine), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)/악티노마이신(actinomycin) D, 달테파린(dalteparin) 나트륨, 다나졸(danazol), 단트롤렌(dantrolene) 나트륨, 답손(dapsone), 데코퀴네이트(decoquinate), 데페록사민(deferoxamine) 메실레이트, 데라콕시브(deracoxib), 데슬로렐린(deslorelin) 아세테이트, 데스모프레스신(desmopressin) 아세테이트, 데속시코르티코스테론(desoxycorticosterone) 피발레이트, 데토미딘(detomidine), 덱사메타손(dexamethasone), 덱스판테놀(dexpanthenol), 덱스라아족산(dexraazoxane), 덱스트란(dextran), 디아제팜(diazepam), 디아족시드(diazoxide) (경구), 디클로르펜아미드(dichlorphenamide), 디클로페낙(diclofenac) 나트륨, 디클록사실린(dicloxacillin), 디에틸카르바마진(diethylcarbamazine) 시트레이트, 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol) (DES), 디플록사신(difloxacin), 디곡신(digoxin), 디히드로타키스테롤 (DHT), 딜티아젬(diltiazem), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 디메르카프롤(dimercaprol)/BAL, 디메틸 술폭시드, 디노프로스트 트로메타민, 디페닐히드라민, 디소피라미드 포스페이트, 도부타민, 도쿠세이트(docusate)/DSS, 돌라세트론(dolasetron) 메실레이트, 돔페리돈(domperidone), 도파민, 도라멕틴(doramectin), 독사프람(doxapram), 독세핀(doxepin), 독소루비신(doxorubicin), 독시시클린(doxycycline), 에데테이트 칼슘 디나트륨, 칼슘 EDTA, 에드로포늄(edrophonium) 클로라이드, 에날라프릴(enalapril)/에날라프릴라트(enalaprilat), 에녹사파린(enoxaparin) 나트륨, 엔로플록사신(enrofloxacin), 에페드린 술페이트, 에피네프린, 에포에틴(epoetin)/에리트로포이에틴(erythropoietin), 에프리노멕틴, 엡시프란텔(epsiprantel), 에리트로마이신(erythromycin), 에스몰롤(esmolol), 에스트라디올 시피오네이트(estradiol cypionate), 에타크린산(ethacrynic acid)/에타크리네이트(ethacrynate) 나트륨, 에탄올 (알코올), 에티드로네이트(etidronate) 나트륨, 에토돌락(etodolac), 에토미데이트(etomidate), 안락사 제제(euthanasia agents) w/펜토바르비탈(pentobarbital), 파모티딘(famotidine), 지방산 (필수/오메가), 펠바메이트(felbamate), 펜타닐(fentanyl), 황산제1철, 필그라스팀(filgrastim), 피나스테리드(finasteride), 피프로닐, 플로르페니콜(florfenicol), 플루코나졸(fluconazole), 플루시토신(flucytosine), 플루드로코르티손(fludrocortisone) 아세테이트, 플루마제닐(flumazenil), 플루메타손(flumethasone), 플루닉신 메글루민(flunixin meglumine), 플루오로우라실 (5-FU), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트, 플루복사민 말레에이트, 포메피졸(fomepizole) (4-MP), 푸라졸리돈(furazolidone), 푸로세미드(furosemide), 가바펜틴(gabapentin), 겜시타빈(gemcitabine), 겐타미신(gentamicin) 술페이트, 글리메피리드(glimepiride), 글리피지드(glipizide), 글루카곤(glucagon), 글루코코르티코이드제(glucocorticoid agents), 글루코사민/콘드로이틴 술페이트, 글루타민, 글리부리드(glyburide), 글리세린 (경구), 글리코피롤레이트(glycopyrrolate), 고나도렐린(gonadorelin), 그리스세오풀빈(grisseofulvin), 구아이페네신(guaifenesin), 할로탄(halothane), 헤모글로빈 글루타머(glutamer)-200 (OXYGLOBIN®®), 헤파린, 헤타스타치(hetastarch), 히알루로네이트(hyaluronate) 나트륨, 히드라잘린(hydrazaline), 히드로클로로티아지드, 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로코르티손, 히드로모르폰, 히드록시우레아, 히드록시진, 이포스파미드, 이미다클로프리드, 이미도카르브(imidocarb) 디프로피네이트, 임페넴-실라스타틴(impenem-cilastatin) 나트륨, 이미프라민, 이남리논(inamrinone) 락테이트, 인슐린, 인터페론 알파-2a (인간 재조합), 요오드화물 (나트륨/칼륨), 토근(ipecac) (시럽), 이포데이트(ipodate) 나트륨, 철 덱스트란, 이소플루란, 이소프로테레놀(isoproterenol), 이소트레티노인(isotretinoin), 이속수프린(isoxsuprine), 이트라코나졸(itraconazole), 이버멕틴(이베르멕틴), 카올린/펙틴, 케타민, 케토코나졸, 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락 트로메타민, 락툴로오스(lactulose), 류프롤리드(leuprolide), 레베티라세탐(levetiracetam), 레보티록신(levothyroxine) 나트륨, 리도카인, 린코마이신(lincomycin), 리오티로닌(liothyronine) 나트륨, 리시노프릴(lisinopril), 로무스틴(lomustine) (CCNU), 리신, 마그네슘, 만니톨, 마르보플록사신(marbofloxacin), 메클로레타민, 메클리진(meclizine), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메데토미딘(medetomidine), 중급 사슬 트리글리세리드, 메드록시프로게스테론(medroxyprog에스테르one) 아세테이트, 메게스트롤(megestrol) 아세테이트, 멜라르소민(melarsomine), 멜라토닌, 멜록시칸(meloxican), 멜팔란(melphalan), 메페리딘(meperidine), 메르캅토푸린(mercaptopurine), 메로페넴(meropenem), 메트포민(metformin), 메타돈(methadone), 메타졸아미드, 메텐아민 만델레이트/히푸레이트(hippurate), 메티마졸(methimazole), 메티오닌, 메토카르바몰(methocarbamol), 메토헥시탈(methohexital) 나트륨, 메토트렉세이트(methotrexate), 메톡시플루란, 메틸렌 블루, 메틸페니데이트(methylphenidate), 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 메토프롤롤(metoprolol), 메트로니닥솔(metronidaxole), 멕실레틴(mexiletine), 미볼레를론(mibolerlone), 미다졸람(midazolam) 미네랄 오일, 미노시클린(minocycline), 미소프로스톨(misoprostol), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone), 모르핀 술페이트, 목시덱틴, 날록손(naloxone), 만드롤론(mandrolone) 데카노에이트, 나프록센(naproxen), 마취용 (아편) 아고니스트 마취제, 네오마이신 술페이트, 네오스티그민(neostigmine), 니아신아미드, 니타족사니드(nitazoxanide), 니텐피람(니텐피람), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니트로글리세린, 니트로프루시드(nitroprusside) 나트륨, 니자티딘(nizatidine), 노보비오신(novobiocin) 나트륨, 니스타틴(nystatin), 옥트레오티드(octreotide) 아세테이트, 올살라진(olsalazine) 나트륨, 오메프로졸(omeprozole), 온단세트론(ondansetron), 아편 지사제(antidiarrheals), 오르비플록사신(orbifloxacin), 옥사실린(oxacillin) 나트륨, 옥사제팜(oxazepam), 옥시부티닌(oxibutynin) 클로라이드, 옥시모르폰(oxymorphone), 옥시트레트라시클린(oxytretracycline), 옥시토신, 파미드로네이트(pamidronate) 디나트륨, 판크레플리파아제(pancreplipase), 판크로늄(pancuronium) 브로미드, 파로모마이신(paromomycin) 술페이트, 파로제틴(parozetine), 펜실라민, 일반 정보 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 펜타조신(pentazocine), 펜토바르비톨(pentobarbital) 나트륨, 펜토산(pentosan) 폴리술페이트 나트륨, 펜톡시필린(pentoxifylline), 페르골리드(pergolide) 메실레이트, 페노바르비톨(phenobarbital), 페녹시벤즈아민, 페닐부타존(pheylbutazone), 페닐에프린, 페니프로판올아민, 페니토인(phenytoin) 나트륨, 페로몬, 비경구 포스페이트, 피토나디온(phytonadione)/비타민 K-1, 피모벤단(pimobendan), 피페라진, 피를리마이신(pirlimycin), 피록시캄(piroxicam), 폴리술페이트화 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan), 포나주릴(ponazuril), 칼륨 클로라이드, 프랄리독심 클로라이드, 프라조신(prazosin), 프레드니솔론(prednisolone)/프레드니손(prednisone), 프리미돈(primidone), 프로카인아미드, 프로카르바진(procarbazine), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 프로판텔린(propantheline) 브로미드, 프로피오니박테륨 아크네스(propionibacterium acnes) 주입, 프로포폴(propofol), 프로프라놀롤(propranolol), 프로타민 술페이트, 슈도에페드린, 입실륨(psyllium) 친수성 무실로이드(mucilloid), 피리도스티그민(pyridostigmine) 브로미드, 피릴라민 말레에이트, 피리메타민, 퀴나크린(quinacrine), 퀴니딘(quinidine), 라니티딘(ranitidine), 리팜핀(rifampin), s-아데노실-메티오닌 (SAMe), 염수/고침투암 설사제, 셀라멕틴, 셀레길린(selegiline) 1-데프레닐(deprenyl), 세르트랄린(sertraline), 세벨라머(sevelamer), 세보플루란(sevoflurane), 실리마린(silymarin)/큰엉겅퀴(milk thistle), 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 폴리스티렌 술포네이트, 나트륨 스티보글루코네이트(stibogluconate), 나트륨 술페이트, 티오황산나트륨, 소마토트로핀(somatotropin), 소탈롤(sotalol), 스펙티노마이신(spectinomycin), 스피로놀락톤, 스타노졸롤(stanozolol), 스트렙토키나아제(streptokinase), 스트렙토조신(streptozocin), 숙시머(succimer), 숙시닐콜린(succinylcholine) 클로라이드, 수크랄페이트(sucralfate), 수펜타닐(sufentanil) 시트레이트, 술파클로르피리다진 나트륨, 술파디아진(sulfadiazine)/트리메트로프림(trimethroprim), 술파메톡사졸(sulfamethoxazole)/트리메토프림(trimethoprim), 술파디멘톡신(sulfadimentoxine), 술파디메톡신(sulfadimethoxine)/오르메토프림(ormetoprim), 술파살라진(sulfasalazine), 타우린, 테폭살린(tepoxaline), 테르비나플린(terbinafline), 테르부탈린(terbutaline) 술페이트, 테스토스테론, 테트라시클린, 티아세타르사미드 나트륨, 티아민, 티오구아닌(thioguanine), 티오펜탈(thiopental) 나트륨, 티오테파(thiotepa), 티로트로핀(thyrotropin), 티아물린(tiamulin), 티카르실린(ticarcilin) 디나트륨, 틸레타민/졸라제팜(zolazepam), 틸목신(tilmocsin), 티오프로닌(tiopronin), 토브라마이신(tobramycin) 술페이트, 토카이니드(tocainide), 톨라졸린(tolazoline), 텔페남산(telfenamic acid), 토피라메이트(topiramate), 트라마돌(tramadol), 트림시놀론 아세토니드(trimcinolone acetonide), 트리엔틴(trientine), 트릴로스탄(trilostane), 트리메프락신(trimepraxine) 타르트레이트 w/프레드니솔론, 트리펠렌아민, 틸로신(tylosin), 우르도시올(urdosiol), 발프로산(valproic acid), 바나듐, 반코마이신(vancomycin), 바소프레신(vasopressin), 베쿠로늄(vecuronium) 브로미드, 베라파밀(verapamil), 빈블라스틴(vinblastine) 술페이트, 빈크리스틴(vincristine) 술페이트, 비타민 E/셀레늄, 와파린(warfarin) 나트륨, 크실라진, 이오힘빈(yohimbine), 자피를루카스트(zafirlukast), 지도부딘(zidovudine) (AZT), 아연 아세테이트/아연 술페이트, 조니사미드 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 당업계에 공지되어 있는 아릴피라졸 화합물 예컨대 페닐피라졸은 본 발명의 국소 조성물에서 이속사졸린 화합물과 조합될 수 있다. 이러한 아릴피라졸 화합물의 예에는 미국 특허 제 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 및 6,998,131 호에 기술된 것이 포함되나, 이에 한정되지 않는다 (이 문헌 모두는 각각 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 양도되었으며, 본원에 참조로서 포함되어 있음).
본 발명의 또다른 구현예에서, 진드기구충제, 구충제 및/또는 살충제로서 작용하는 하나 이상의 마크로시클릭 락톤 또는 락탐이 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다.
매크로시클릭 락톤에는 하기가 포함되나 이에 한정되지 않는다: 아베르멕틴, 예컨대 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴 및 ML-1,694,554, 및 밀베마이신, 예컨대 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴 및 네마덱틴. 또한, 포함되는 것은 상기 아베르멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체이다. 매크로시클릭 락톤과 아릴피라졸 화합물의 조합의 예는 미국 특허 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 및 6,998,131 (이는 모두 본원에 참조로서 포함되어 있음 - 각각 Merial, Ltd., Duluth, GA 에게 양도됨) 에 기재된 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
매크로시클릭 락톤 화합물은 또한 당업계에 익히 공지되어 있고 시판되는 것으로부터 또는 락톤 화합물은 합성 기술을 통해 수득될 수 있다. 아버멕틴, 이버멕틴 및 아바멕틴의 경우, 예를 들어 출판물 ["Ivermectin and Abamectin", 1989, M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, 간행 Springer Verlag.], ["Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, J Vercruysse 및 RS Rew, 간행 CABI Publishing] 또는 [Albers-Schoenberg 등 (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221] 에 대한 참조가 이루어질 수 있다. 도라멕틴의 경우, ["Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15] 가 참고될 수 있다. 밀베마이신의 경우, 그 중에서도 [Davies H.G. 등, 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121], [Mrozik H. 등, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, tetrahedron Lett., 24, 5333-5336], 미국 특허 번호 4,134,973 및 EP 0 677 054 에 대한 참조가 이루어질 수 있고, 이들 모두는 본원에서 참조 인용된다.
매크로시클릭 락톤은 천연 생성물 또는 이의 반합성 유도체이다. 아버멕틴 및 밀베마이신의 구조는 예를 들어 착물 16-원 매크로시클릭 락톤 고리를 공유함으로써 가까이 연관되고; 밀베마이신은 아버멕틴의 글리코시드 부분을 결여한다. 천연 생성물 아버멕틴은 미국 특허 번호 4,310,519 (Albers-Schoenberg 등) 에 개시되어 있고, 22,23-디히드로 아버멕틴 화합물은 Chabala 등, 미국 특허 번호 4,199,569 에 개시되어 있다. 또한 그 중에서도 Kitano, 미국 특허 번호 4,468,390, Beuvry 등, 미국 특허 번호 5,824,653, EP 0 007 812 A1, 영국 특허 명세서 1 390 336, EP 0 002 916, 및 Ancare New Zealand 특허 번호 237 086 이 언급된다. 천연 발생 밀베마이신은 Aoki 등, 미국 특허 번호 3,950,360 및 ["The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)] 에 언급된 다양한 문헌에 기재되어 있다. 라티덱틴은 ["International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)" WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003)] 에 기재되어 있다. 이러한 부류의 화합물의 반합성 유도체는 당업계에 익히 공지되어 있고 예를 들어 미국 특허 번호 5,077,308, 미국 특허 번호 4,859,657, 미국 특허 번호 4,963,582, 미국 특허 번호 4,855,317, 미국 특허 번호 4,871,719, 미국 특허 번호 4,874,749, 미국 특허 번호 4,427,663, 미국 특허 번호 4,310,519, 미국 특허 번호 4,199,569, 미국 특허 번호 5,055,596, 미국 특허 번호 4,973,711, 미국 특허 번호 4,978,677, 미국 특허 번호 4,920,148 및 EP 0 667 054 에 기재되어 있고, 이들 모두는 본원에서 참조 인용된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 곤충 생장 조절제 (IGR) 로서 공지되어 있는 진드기 구충제 또는 살충제 부류와 조합으로 이속사졸린 화합물을 포함하는 국소 조성물을 포함한다. 이러한 군에 속하는 화합물은 당업계에 익히 공지되어 있고 넓은 범위의 상이한 화학 물질 부류를 나타낸다. 이들 화합물은 모두 곤충 해충의 성장 또는 생장을 간섭함으로써 작용한다. 곤충 생장 조절제는 예를 들어 미국 특허 번호 3,748,356; 미국 특허 번호 3,818,047; 미국 특허 번호 4,225,598; 미국 특허 번호 4,798,837; 미국 특허 번호 4,751,225, EP 0 179 022 또는 U.K. 2 140 010 및 미국 특허 번호 6,096,329 및 6,685,954 (본원에서 모두 참조 인용됨) 에 기재되어 있다.
하나의 구현예에서 IGR 은 유약 호르몬을 모방하는 화합물이다. 유약 호르몬 모방체의 예에는 아자디라크틴, 디오페놀란, 페녹시카르브 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디라크틴 및 4-클로로-2(2-클로로-2-메틸-프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리다진-3(2H)-온이 포함된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 메토프렌 또는 피리프록시펜 및 약학적으로 허용가능한 담체와 조합으로, 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물을 포함한다. 메토프렌 또는 피리프록시펜과 조합으로, 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물을 포함하는 조성물은 각각 단독 활성의 활성도를 기초로 하여 예측될 수 없는 우수하게 장기간 지속되는 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
또다른 구현예에서, IGR 화합물은 키틴 합성 저해제이다. 키틴 합성 저해제는 클로로플루아주론, 시로마진, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클로주론, 플루레녹주론, 헥사플루모론, 루페누론, 테부페노지드, 테플루벤주론, 트리플루모론, 노바루론, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로-벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐우레아 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아를 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 성충살충제 살충제 및 진드기 구충제는 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이에는 피레트린 (이는 시네린 I, 시네린 II, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 피레트린 I, 피레트린 II 및 이의 혼합물 포함) 및 피레트로이드, 및 카르바메이트, 예를 들어 베노밀, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르보푸란, 메트티오카르브, 메톨카르브, 프로마실, 프로폭주르, 알디카브, 부토카르복심, 옥사밀, 티오카르복심 및 티오파녹스가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 제한 없이 벤지미다졸, 이미다조티아졸, 테트라히드로피리미딘, 오르가노포스페이트 활성화제 또는 이러한 활성화제의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 항선충제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제한 없이 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시클로벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 티오파네이트 및 이의 o,o-디메틸 유사체를 포함하는 벤지미다졸이 조성물에 포함될 수 있다.
다른 구현예에서, 조성물은 제한 없이 테트라미졸, 레바미졸 및 부타미졸을 포함하는 이미다조티아졸 화합물을 포함할 수 있다. 보다 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 제한 없이 피란텔, 옥산텔 및 모란텔을 포함하는 테트라히드로피리미딘 활성화제를 포함할 수 있다. 적합한 오가노포스페이트 활성화제는 제한없이, 쿠마포스, 트리클로르폰, 할록손, 나프탈로포스 및 디클로르보스, 헵테노포스, 메빈포스, 모노크로토포스, TEPP 및 테트라클로르빈포스를 포함한다.
다른 구현예에서, 조성물은 항선충 화합물 페노티아진, 피페라진 (천연 화합물 및 다양한 염 형태로서), 디에틸카르바마진, 페놀 예컨대 디소페놀, 비소 화합물 예컨대 아르센아미드, 에탄올아민 예컨대 베페늄, 테늄 클로실레이트, 및 메틸리딘; 피르비늄 클로라이드, 피르비늄 파모에이트 및 디티아자닌 요오다이드를 포함하는 시아닌 염료; 비토스카네이트를 포함하는 이소티오시아네이트, 수라민 나트륨, 프탈로핀, 및 제한 없이 히그로마이신 B, α-산토닌 및 카인산을 포함하는 다양한 천연 생성물을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 항흡충제를 포함할 수 있다. 적합한 항흡충제는 제한 없이 미라실 예컨대 미라실 D 및 미라산; 프라지쿠안텔, 클로나제팜 및 이의 3-메틸 유도체, 올티프라즈, 루칸톤, 히칸톤, 옥삼니퀸, 아모스카네이트, 니리다졸, 니트로자이닐, 헥사클로로펜, 비티오놀, 비티오놀 술폭시드 및 메니클로폴란을 포함하는 당업계에 공지된 다양한 비스페놀 화합물; 트리브롬살란, 옥시클로자나이드, 클리옥사나이드, 라폭사나이드, 브로티아나이드, 브로목사나이드 및 클로산텔을 포함하는 다양한 살리실라닐라이드 화합물; 트리클라벤다졸, 디암페네타이드, 클로르술론, 헤톨린 및 에메틴을 포함한다.
제한 없이 다양한 염 형태의 아레콜린, 부나미딘, 니클로사마이드, 니트로스카네이트, 파로모마이신 및 파로모마이신 II 를 포함하는 항촌충 화합물이 또한 유리하게는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 절지동물 기생충에 대해 효과적인 다른 활성화제를 포함할 수 있다. 적합한 활성화제는 제한 없이, 브로모시클렌, 클로르단, DDT, 엔도술판, 린단, 메톡시클로르, 톡사펜, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 카르보페노티온, 클로르펜빈포스, 클로르피리포스, 크로톡시포스, 시티오에이트, 디아지논, 디클로르엔티온, 디엠토에이트, 디옥사티온, 에티온, 팜푸르, 페니트로티온, 펜티온, 포스피레이트, 요오도펜포스, 말라티온, 날레드, 포살론, 포스메트, 폭심, 프로페탐포스, 로넬, 스티로포스, 알레트린, 시할로트린, 시페르메트린, 델타메트린, 펜발레레이트, 플루시트리네이트, 페르메트린, 페노트린, 피레트린, 레스메트린, 벤질 벤조에이트, 카본 디술파이드, 크로타미톤, 디플루벤주론, 디페닐아민, 디술피람, 이소보르닐 티오시아네이토 아세테이트, 모노술피람, 피레노닐부톡시드, 로테논, 트리페닐틴 아세테이트, 트리페닐틴 히드록시드, 디트, 디메틸 프탈레이트, 및 화합물 1,5a,6,9,9a,9b-헥사히드로-4a(4H)-디벤조푸란카르복스알데히드 (MGK-11), 2-(2-에틸헥실)-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)디온 (MGK-264), 디프로필-2,5-피리딘디카르복실레이트 (MGK-326) 및 2-(옥틸티오)에탄올 (MGK-874) 을 포함한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 이속사졸린 활성화제와 조합되는 페르메트린을 포함할 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 중 구충제는 제한 없이 기생충의 마비 및 죽음을 야기하는 세크레틴 수용체 계열에 속하는 시냅스전 수용체를 자극함으로써 신경근 접합부에서 작용하는, 뎁시펩티드를 포함하는 생물학적 활성 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 뎁시펩티드의 한 특정 구현예에서, 뎁시펩티드는 에모뎁시드이다 (Willson 등, Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86 참조).
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 살충제의 네오니코티노이드 부류로부터의 활성화제를 포함할 수 있다. 네오니코티노이드는 곤충의 특정 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하고 저해한다. 하나의 구현예에서, 이속사졸린 화합물과 조합되어 본 발명의 국소 조성물을 형성할 수 있는 네오니코티노이드 살충제는 이미다클로프리드이다. 이미다클로프리드는 익히 공지되어 있는 활성화제이고 이는 국소적인 구충제 제품 Advantage®, Advantage®II, K9 Advantix® 및 K9 Advantix®II (Bayer Animal Health 사제) 에서 핵심 활성 성분이다. 이러한 부류의 작용제는 예를 들어 미국 특허 제 4,742,060 호 또는 제 EP 0 892 060 호에 기술되어 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 네오니코티노이드 살충제 부류의 또다른 활성화제인 니텐피람을 포함할 수 있다. 니텐피람은 하기 화학 구조를 가지며, 이는 Novartis Animal Health 사에서 시판되는 경구 제품 CAPSTAR™ 에서 활성 성분이다:
Figure pat00008
니텐피람은 경구 정제로서 매일 제공되는 경우 성충 벼룩에 대항하는 활성물질이다. 니텐피람은 정상 신경 전달을 간섭함으로써 곤충의 사멸을 야기하도록 작용한다. 니텐피람은 벼룩에 대항하여 매우 신속한 작용이 개시된다. 예를 들어, CAPSTAR™ 정제는 투여 후 30 분 내 신속하게 벼룩에 대해 작용하기 시작하고 하루 1회 사용되는 것으로 지시된다. 그러나, 니텐피람은 전신성 구충제 CAPSTAR™ 정제와 같이 전신성 구충제로서 경구적으로 투여될 때만 오직 유효한 것으로 공지되어 있다. 따라서, 놀랍게도 예기치 않게, 이러한 활성화제가 국소적으로 투여될 때 활성인 것으로 공지되어 있지 않기 때문에 니텐피람을 이속사졸린 활성화제와 조합으로 포함하는 본 발명의 국소 조성물이 니텐피람의 신속한 작용 개시를 나타낸다. 네오니코티노이드 활성화제 니텐피람와 같은 신속한 활성을 나타내는 활성화제와 장기간 지속되는 이속사졸린 활성화제를 조합하여 포함하는 본 발명의 국소 조성물은 체외기생충에 대해 최적의 개시 속도 및 장기간 활성을 제공한다.
니텐피람은 국소적인 전달을 위한 후보자가 pH 7 및 20 ℃ 에서 840 g/L 의 물에서 상대적으로 높은 용해도 및 -0.64 의 매우 낮은 옥탄올-물 분할 계수를 가지며 (문헌 [Supplement to Compendium on Continuing Education for the practicing veterinarian, vol. 23, no. 3(a), march 2001] 참조), 이는 국소적인 전달을 위한 후보자가 아님을 나타낸다. 니텐피람의 매우 낮은 로그 p 및 매우 높은 수 용해도를 기초로, 당업자는 이러한 활성화제가 국소 조성물에 효과적으로 전달될 수 있는지에 대해 매우 회의적이었다. 니텐피람을 포함하는 본 발명의 국소 조성물의 효과는 화합물의 생리화학적 특성 측면에서 모두 예기치 못한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, IGR 및 네오니코티노이드 활성화제와 조합으로 하나 이상의 이속사졸린 화합물을 포함하는 국소 조성물이 제공된다. 여전히 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 유약 호르몬 및 니텐피람을 모방하는 IGR 과 함께 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물을 포함하는 국소 조성물을 제공한다. 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 (S)-메토프렌 또는 피리프록시펜 및 니텐피람과 조합으로, 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈란카르복사미드 (화합물 A) 를 포함하는 국소적인 스팟-온 또는 푸어-온 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 니텐피람, (S)-메토프렌 또는 피리프록시펜 및 아베르멕틴 또는 밀베마이신 화합물과 조합으로, 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈란카르복사미드 (화합물 A) 를 포함하는 국소적인 스팟-온 또는 푸어-온 조성물을 제공한다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 국소 조성물은 니텐피람 및/또는 (S)-메토프렌 또는 피리프록시펜 및/또는 아베르멕틴 또는 밀베마이신 화합물 및/또는 프라지쿠안텔과 조합으로 단 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈란카르복사미드 (화합물 A) 를 포함한다. 이 구현예에서, 아베르멕틴 또는 밀베마이신 화합물 및/또는 프라지쿠안텔의 존재는 체외기생충에 대항하는 활성도 이외에도 체내기생충에 대항하는 잠재적인 활성도를 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물과 조합될 수 있는 살충제는 세미카르바존, 예컨대 메타플루미존이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유리하게는 당업계에 공지되어 있는 이속사졸린 화합물의 조합을 포함할 수 있다. 이들 활성화제는 WO 2007/079162, WO 2007/075459 및 US 2009/0133319, WO 2007/070606 및 US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 및 US 2007/0066617 및 WO 2008/122375 에 기술되어 있다 (상기 문헌 모두는 본원에 그 전문이 참조로서 포함되어 있음).
본 발명의 다른 구현예에서, 노둘리스포르산 및 이의 유도체 (알려진 살비제, 회충제, 항기생충제 및 살충제의 부류) 가 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 화합물은 인간 및 동물에서 감염을 치료 또는 예방하는데 사용되고, 예를 들어 미국 특허 번호 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 및 6,399,786 에 기재되어 있고, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다. 조성물은 상기 언급된 문헌에 기재되어 있는 화합물과 같은 모든 입체이성질체를 비롯한 당업계에 알려진 노둘리스포르산 유도체 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 모네판텔 (ZOLVIX) 등과 같은 이미노 아세토니트릴 종류 (AAD) 의 화합물 중 구충제 화합물이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이들 화합물은 예를 들어, WO 2004/024704 및 미국 특허 제 7,084,280 호 (본원에 참조로서 포함되어 있음); Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181 에 기술되어 있다. 본 발명의 조성물은 또한 미국 특허 제 8,088,801 호 (Soll 등; 본원에 그 전체가 참조로서 포함되어 있음) 에 기재된 바와 같은 아릴로 아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물 및 이들 화합물의 티오아미드 유도체 (미국 특허 제 7,964,621 호; 이는 본원에 참조로서 포함되어 있음) 를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 더쿠안텔 ([Ostlind 등, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61]; 및 [Ostlind 등, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408]) 을 비롯한 파라헤르쿠아미드 화합물 및 이러한 화합물의 유도체와 조합될 수 있다. 파라헤르쿠아미드 계열의 화합물은 특정 기생충에 대해 활성을 갖는 스피로디옥세피노 인돌 코어를 포함하는 알려진 부류의 화합물이다 ([Tet. Lett. 1981, 22, 135]; [J. Antibiotics 1990, 43, 1380], 및 [J. Antibiotics 1991, 44, 492] 참조). 또한, 구조적으로 관련된 마크포르틴 계열의 화합물, 예컨대 마크포르틴 A-C 가 또한 알려져 있고, 본 발명의 제형과 조합될 수 있다 ([J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601] 및 [Tet. Lett. 1981, 22, 1977] 참조). 파라헤르쿠아미드 유도체에 대한 추가 참고는, 예를 들어, WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, 미국 특허 5,703,078 및 미국 특허 5,750,695 에서 찾을 수 있고, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다.
일반적으로, 추가적인 활성화제는 약 0.1 ㎍ 내지 약 1000 mg 의 양으로 조성물에 포함된다. 더 전형적으로, 추가적인 활성화제는 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg 의 투약량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 추가적인 활성화제는 동물의 중량 kg 당 약 5 ㎍/kg 내지 약 50 mg/kg 의 투약량으로 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 추가적인 활성화제는 동물의 중량 kg 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 투약량으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 추가적인 활성화제는 동물의 중량 kg 당 약 5 ㎍/kg 내지 약 200 ㎍/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 의 투약량으로 존재할 수 있다. 본 발명의 보다 또다른 구현예에서, 추가적인 활성화제는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 의 투약량으로 포함된다.
놀랍게도, 동물에게 국소적으로 적용되기에 적합한 하나 이상의 이속사졸린 활성화제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 본 발명의 국소 조성물은 연장된 시기 동안 체외기생충의 폭넓은 스펙트럼에 대항하여 안정적이고 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 조성물의 바람직한 구현예에서, 국소 조성물은 동물의 피부에 적용되기에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 액체 용액 또는 현탁액 형태일 것이다. 국소적인 피부 및 피하 제형은 에멀젼, 크림, 연고, 겔, 페이스트, 파우더, 샴푸, 푸어-온 제형, 즉시 사용가능한 제형, 스팟-온 용액 및 좌약을 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 동물의 국지적인 영역에 국소적으로 투여되는데 적합한 국소 조성물이 제공되며, 이에는 스팟-온 또는 푸어-온 조성물 형태의 조성물이 포함된다. 또다른 구현예에서, 국소 조성물은 동물에게 투여되는데 적합한 분무 제형, 에어로졸 또는 포말 제형의 형태일 것이다. 일부 구현예에서, 이속사졸린 활성화제를 포함하는 액체 용액 또는 현탁액 제형은 계량 투여량의 에어로졸 또는 계량 투여 펌프를 통해 분무될 수 있는 형태일 것이다.
이속사졸린 활성화제, 예컨대 화학식 (I) 의 화합물은 숙주로부터 혈액을 채취할 때 영향을 받도록 전신적으로 활성이다. 따라서, 동물의 전신적 순환에서의 화합물의 최소 농도가 요구된다. 그러나, 몇몇 경우에서, 이속사졸린 활성화제는 또한 동물의 표면에 기생충을 접촉시킴으로써 활성일 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물의 국소 적용은 활성화제가 전달되고 털 코트를 통해 확산되게 할 수 있고/있거나 동물의 피지선을 통해 활성화제가 확산된다. 화합물이 피지샘 전체에 확산되는 경우, 피지샘은 저장소로서 작용할 수 있고, 이로써 장기간 (예, 1-2 개월) 또는 그 이상 지속되는 효과가 존재할 수 있다. 예를 들어, Cotchet 및 동료들은 스팟-온 투여 후 비글 개의 각질층, 존립가능한 표피 및 피지샘 및 표층에 피프로닐, 1-아릴피라졸 화합물을 확산시키는 것을 기록하였다 (Cochet 등, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.., 1997, 22(3), 211-216 참조). 14C 방사성표지 약물을 사용하여, 피프로닐이 적용 지점으로부터 떨어져 있고, 전체 피부에 분포되어, 처리 후 56 일까지 지속적으로 검출된 것을 공개적으로 입증하였다.
본 발명의 조성물을 국소적으로 적용하는 것은, 피부를 통해 전달되어 체외기생충에 대해 탁월한 효능을 제공하는데 충분한 농도로 전신 순환되는 효과적인 경피적 활성화제 전달을 가능하게 한다. 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 활성화제의 확산을 달성하고 혈액으로 경피 전달된다. 이 구현예에서, 국소 조성물은 이속사졸린 활성화제의 낮은 혈장 농도에서 예기치 않게 높은 효능 수준을 제공한다.
표피의 외층, 각질층은 순환계로 물이 유출되고 외부물질이 유입되는 것에 대한 주요 장벽을 형성한다. 이는, 다양한 지질 이중층으로 이루어진 지질-풍부 층 사이에서 밀도 있는 케라틴으로 채워진 죽은 편평 세포, 코르네오사이트로 이루어진 독특한 막이다. 일반적으로, 편평 세포 사이의 지질-풍부 층을 통해 대부분의 외부물질이 통과하는 것으로 여겨진다. 외래 물질의 유입을 방지하기 위한 장벽으로서 역할을 하는 피부에서, 피부를 통해 활성 물질을 전달하는 것은 확실한 도전이다. 활성 물질을 각질층에 통과시키기 위해, 이는 순차적으로 이층을 통과해야 하며 따라서 수많은 친수성-친지질성 상호작용을 통과해야 한다. 효율적인 피부 장벽 때문에, 경피 전달은 전형적으로 오직 적은 용량이 요구되는 경우에만 적절하다.
오직 물과 오일에 양호한 용해도 특성을 갖는 물질만이 용이하게 효과적으로 피부를 통과할 수 있다. 피부를 처리하는데 있어서 주요한 과제 중 하나는 또는 물질을 체순환으로 전달하기 위해 피부를 이용하는데 있어서 주요한 과제 중 하나는 작용 또는 순환 부위에 도달되도록 올바른 생리화학적 특성을 가져야 한다는 점이다. 매우 친수성인 경우에는 피부 표면에 잔류할 것이다. 매우 친지질성인 경우 세포 사이의 지질-풍부 층을 관통하고 더 깊이 침투하기는 어려울 것이다. 오직 작은 화합물이 물 및 오일에 균형잡힌 용해도를 가지며 ~2 (log P) 의 로그값 (옥탄올-물 분할 계수) 을 가져야 각질층을 통과하고 임의의 현저한 정도로 체순환으로 들어갈 것이다 (참조: Kenneth B. Sloan (ed.) (1992) Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, p.6, Marcel Dekker, New York). 예로는 니코틴 및 니트로글리세린 (GTN) 이 있다. 그러나, 이들은 다량으로 흡수되지 않는다. 따라서, 많은 화합물이 이의 고유의 생리화학적 특성 때문에 피부를 통해 전달되는데 적합하지 않다.
국소적으로 또는 경피적으로 확산되는 활성화제의 능력은, 화합물의 생리화학적 특성 및 제형의 비활성 부형제에 의존적이고, 이는 활성화제가 피부로 침투되게 유도할 수 있다. 동물의 털 상에 국소적으로 또는 경피적으로 동물에게 활성화제를 전달하는 일반적인 방법은 없으나, 활성화제의 동물의 피부로의 침투를 증가시키는 몇몇 기술이 공지되어 있다. 용어 "침투 증강제" 물질은 전형적으로 조성물 중에 사용되어 약물을 경피적으로 전달하여, 전달되는 활성물질의 양을 증가시킨다.
침투 증강제는 디메틸술폭시드 (DMSO), 피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 디메틸아세트아미드와 같은 특정 용매를 비롯한, 각질층의 장벽 기능을 방해할 수 있는 다른 물질의 다양한 화합물 부류로 구성된다. 다른 물질은 피부를 통해 특정 활성화제의 유동성을 증가시키는 것으로 나타났다. 이들은 친지질성 화합물 예컨대 라우로카프람 (Azone); 지방산 또는 알코올 예컨대 올레산, 올레일 알코올, 리놀레산 등; 특정 지방산 에스테르 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 메틸 오나노에이트, 메틸 카프레이트 등을 포함한다. 특정 침투 증강제와 프로필렌 글리콜과의 혼합물은 또한 특정 활성 성분의 전달을 개선시키는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement edited by Kenneth A. Walters and Jonathan Hadgraft, Marcel Dekker, Inc. New York, 1993; ISBN 0-8247-9017-0] 을 참조한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 효능 기간을 현저히 연장시키기 위해 그리고 연장된 기간 동안 혈장에서 활성물질의 효과가 있는 수준을 유지하기 위해, 이속사졸린 화합물의 관통 비율을 제어하기 위해 제형화된다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 연장된 기간에 걸쳐 화합물의 관통 비율을 제어하고 저장소 효과를 달성하기 위해 피부 내에서 이속사졸린 활성화제(들)의 억제를 유도하는 담체계 내에서 제형화된다. 이러한 방식으로, 본 발명은 놀랍게도 체외기생충에 대항하여 장기간 지속되는 효능을 나타내는 국소 조성물을 제공한다. 이러한 접근법은 낮은 혈장 농도에서도 원하는 구충 효능을 달성할 수 있는 오직 강력한 활성화제에만 적용가능한데, 왜냐하면 덜 강력한 화합물은 효과가 있는 농도를 확립할 수 없기 때문임을 주목한다.
친지질성 용매 또는 친지질성 용매계를 포함하는 담체 중에서 이속사졸린 활성화제를 포함하는 본 발명의 국소 조성물은 연장된 기간 동안 체외기생충에 대항하여 우수한 효능을 나타낸다. 이론에 얽매이지 않으면서, 본 발명의 특정 국소 제형 중에서 비활성 부형제는, 장기간 동안 피부 내에서 이속사졸린 활성화제의 억제를 촉진하면서, 활성화제가 장기간 동안 체외기생충에 대해 효과가 있는 혈류 내 활성물질의 요구 농도를 제공하는 비율로 순환계에 일정하게 확산되는 것을 가능하게 한다. 이는, 원하는 생물학적 효과를 수득하기 위해 활성화제가 동물의 피부를 통과하여 체순환에 신속하게 들어가는 것을 촉진하도록 설계되어 있는 통상적인 국소 제형을 이용하는 접근법과는 다른 것이다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명은 이속사졸린 활성화제가 체순환계에 신속하게 침투되지 않도록 하는 비활성 부형제를 이용한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 중에서 이속사졸린 활성화제를 포함하는 국소 조성물을 제공하며, 이때 담체는 이속사졸린 활성화제의 관통을 증강시키는 화합물을 포함하지 않는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 이속사졸린 활성화제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 국소 조성물을 제공하며, 이때 담체는 장기간 동안 동물의 피부에서 이속사졸린 활성화제의 억제를 촉진하는 용매 또는 용매계를 포함한다.
국소 조성물의 효능 기간을 확장시키는 담체를 포함하는 본 발명의 하나의 구현예에서, 담체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 포함한다: 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아릴 락테이트, 디이소프로필 아디페이트, 디부틸 아디페이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 옥틸 팔미테이트, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 스테아레이트 및 세테아릴 옥타노에이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 카르복시산 에스테르, 디카르복시산의 디에스테르, 지방산 에스테르 또는 지방 이산의 디에스테르, 또는 이의 조합; 미네랄 오일, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 호호바 오일, 레시틴 및 피마자유, 또는 이의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 오일; 장쇄 지방족 알코올 예컨대 이소스테아릴 알코올 등; 지방 알코올 및 이의 에스테르, 예를 들어, 세틸 알코올, 세테아릴 알코올 등, 또는 이의 조합; PEG 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 1000, 또는 이의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 상이한 분자량 범위의 폴리에틸렌 글리콜; 및 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol®, 부틸 디글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 또는 이의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 글리콜 에테르; 또는 이들 용매의 둘 이상의 조합.
장기간 피부에서 활성화제의 억제를 촉진할 수 있고 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 부형제에는 하기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 등을 포함하는 카르복시산 및 수크로오스의 혼합 에스테르; 저온 용융 왁스, 수소화된 식물성 오일, 카프릴/카프르산 글리세라이드; 글리세롤 에스테르, 예를 들어, 트리아세틴, 글리세롤 모노올리에이트, 글리세롤 모노리놀리에이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트 등; 트리글리세라이드, 예를 들어, 카프릴, 카프르/미시트르/스테아르산 트리글리세라이드; 열가역성 중합체, 예컨대 플루로닉 및 플록사머s, 예를 들어, Lutrol F127 그 자체 또는 다른 플록사머와의 혼합물; 또는 이의 조합.
본 발명의 또다른 구현예에서 국소 조성물을 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 디카르복시산의 디에스테르 단독 또는 상기 나열된 추가 용매 하나 이상과의 혼합물을 포함하며, "유성" 친지질 물질은 액체 또는 저용융점 친지질성 활성화제 예컨대 (S)-메토프렌, 피리프록시펜 및/또는 퍼메트린; 및/또는 수크로오스 및 카르복시산의 혼합 에스테르, 예컨대 수크로오스 및 아세트산의 혼합 에스테르 및 이소부티르산 예컨대 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB), 및/또는 저용융점 왁스 및/또는 경질 지방의 혼합 에스테르를 포함한다.
이론에 얽매이지 않으면서, 본 발명의 국소 조성물 중 특정 친지질성 용매의 포함은 피부 내에 이속사졸린 활성화제의 체류 시간을 촉진하면서 활성화제의 유효 농도를 순환계로 천천히 통과시켜 더욱 장기간 동안 원하는 효능을 달성하게 한다.
바람직한 구현예에서, 디카르복시산의 디에스테르는 디에틸 세바케이트 또는 디이소프로필 아디페이트이다. 또다른 구현예에서, 디카르복시산 에스테르를 포함하는 용매의 블렌드는 하기를 포함한다: 글리콜 또는 폴리글리콜, 또는 글리콜 또는 폴리글리콜 에테르 또는 에스테르, 예를 들어 에틸렌 글리콜 (EG), 프로필렌 글리콜 (PG), 다양한 등급의 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜 (PEG) 예를 들어 PEG 400, EG 또는 PG 모노카프릴레이트, EG 또는 PG 카프릴레이트, EG 또는 PG 모노라우레이트, EG 또는 PG 디카프릴레이트/디카프레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME, Transcutol®, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 등, 또는 이의 조합; 디메틸 이소소르비드를 포함하나 이에 한정되지 않는 에테르; 트리아세틴, 라우릴 락테이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 에스테르 또는 디에스테르; 및 글리세롤 포르말 또는 이의 혼합물을 포함하는 다른 용매.
바람직한 구현예에서, 국소 조성물을 위한 담체는 디카르복시산의 디알킬 에스테르, 예컨대 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 세바케이트, 디이소프로필 아디페이트, 디부틸 아디페이트, 또는 이의 조합을, 단독으로 또는 하기로부터 선택되는 용매와 조합으로 포함한다:
a) PG 모노카프릴레이트, PG 카프릴레이트, PG 모노라우레이트, PG 디카프릴레이트 / 디카프레이트, 또는 이의 조합을 포함하는 프로필렌 글리콜 (PG) 에스테르;
b) 디메틸 이소소르비드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DGME 또는 Transcutol® 으로서도 공지되어 있음) 또는 이의 조합을 포함하는 에테르 용매;
c) 트리아세틴, 라우릴 락테이트, 이소프로필 팔미테이트, 디이소프로필 세바케이트, 또는 이의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 카르복시산 에스테르,
d) 글리세롤 포르말을 포함하는 다른 "유성" 또는 친지질성 유기 용매.
일부 구현예에서, 카르복시산 에스테르 또는 디카르복시산의 디에스테르와 조합되는 추가의 용매의 양은 약 1% (v/v) 이상, 약 5% (v/v) 이상, 약 9.0% (v/v) 이상, 약 13% (v/v) 이상, 약 17% (v/v) 이상 또는 약 20% (v/v) 이상의 양으로 존재한다. 바람직하게는 추가의 용매는 약 9% (v/v) 이상의 양일 것이다.
다른 구현예에서, 추가의 용매는 약 5-70% (v/v), 약 10-60% (v/v), 약 10-50% (v/v), 약 15-60% (v/v) 또는 약 15-50% (v/v) 의 양으로 존재할 것이다. 바람직한 구현예에서, 추가의 용매는 약 20-70% (v/v), 약 20-60% (v/v), 약 20-50% (v/v) 또는 약 25-50% (v/v) 의 양으로 존재할 것이다.
약학적으로 허용가능한 담체는 수성 또는 유기 용매 또는 용매의 혼합물을 포함하는 통상 제형 업계에서 사용되는 임의의 적합한 담체 또는 희석제일 수 있다. 이러한 유기 용매는 예를 들어 [Remington Pharmaceutical Sciences, 21st Edition (2005)] 에서 찾아볼 수 있다. 국소 조성물 중에 사용될 수 있는 기타 용매 및/또는 첨가제는 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다: PEG 에테르 및 PEG 에스테르, 예를 들어 카르복시산의 PEG 에스테르 및 지방산의 PEG 에스테르, 글리세롤 에스테르 예를 들어 트리아세틴, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 (Miglyol 812® 등; 글리세롤 에테르 예를 들어 글리세롤 포르말; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 (Miglyol 840®, 라우릴 락테이트, 트리아세틴, 디이소프로필 아디페이트 (DIPA, CERAPHYL 230 로서도 공지되어 있음), 디이소부틸 아디페이트, 디메틸 이소소르비드 (DMI), 아세틸트리부틸 시트레이트, 올레산; 카르복시산 에스테르, 예를 들어 이산의 에스테르, 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸이소부틸 케톤 (MIK), 메틸 에틸 케톤, 등; 아세토니트릴, C1-C12 알코올, 예를 들어 벤질 알코올, 메탄올, 에틸 알코올, 이소프로판올, 및 부탄올; 방향족 에테르 예컨대 아니졸; 아미드, 예를 들어 디메틸아세트아미드, 모노메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드; 디메틸 술폭시드 (DMSO), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트 및 부틸렌 카르보네이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 글리콜 카르보네이트; 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 카르복시산의 C1-C12알킬 에스테르 부틸 또는 옥틸 아세테이트 및 벤질 아세테이트; 디카르복시산의 C1-C12 알킬 에스테르; 아릴 에스테르 예를 들어 벤질 벤조에이트, 에틸 벤조에이트 등; 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이들 용매의 둘 이상의 혼합물.
그러나, 하나의 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 이속사졸린 활성화제를, 임의적으로는 하나 이상의 추가의 활성화제와 조합으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중에서, 포함하는 국소 조성물을 제공하며, 이때 담체는 글리코푸롤을 포함하지 않는다. 또다른 구현예에서, 국소 조성물의 약학적으로 허용가능한 담체는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤 포르말의 2원 혼합물을 포함하지 않는다.
비히클 또는 희석제로서, 하기의 것이 언급될 수 있다: 식물성 오일, 예컨대 대두유, 땅콩유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브오일, 포도씨유, 해바라기 오일 등; 미네랄 오일, 예컨대 페트로라툼, 파라핀, 실리콘 등; 지방족 또는 시클릭 탄화수소 포함 리모넨 또는 대안적으로는, 중간쇄 (예컨대 C8 내지 C12) 트리글리세라이드, 또는 이의 혼합물.
하나의 구현예에서, 활성성분의 투과율을 제어하는 첨가제 및/또는 용매는 디에틸 세바케이트 등과 같은 디카르복시산의 디알킬 에스테르를 포함하는 담체를 포함하는 제형 담체 중 하나를 포함하는 조성물에 첨가될 수 있다. 또다른 구현예에서, 투과율을 제어하는 첨가제 및/또는 용매는 본원에 기술된 다른 용매를 포함하는 담체에 첨가될 수 있거나 조성물 중에 단독으로 사용될 수 있다.
상이한 동물의 피부는 그 성질도 상이할 것이며 이속사졸린 활성화제에 대한 투과성도 더욱 크거나 적거나할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 고양이의 피부 상에서 이속사졸린 활성화제의 유지 정도는 개에서 보다 더욱 어려울 것이다. 따라서, 특정 동물의 경우에서, 본 발명의 국소 조성물은 더욱 장기간 동안 동물의 피부 상에서 활성화제를 보유하는 부형제 및 용매 보다 오히려 동물의 피부를 통한 이속사졸린 활성화제의 통과를 증가시키는 용매를 이용할 것이다. 따라서, 본 발명의 또다른 구현예에서, 국소 조성물은 동물의 피부를 통해 이속사졸린 활성화제의 통과를 증강시키는 용매만을 포함한다. 이들 용매는 피부를 통과하는 활성화제의 비율이 더욱 커서 효능 및 기간을 개선시키는 것을 제공한다. 이 구현예에서, 투과 증강 용매는 피부를 통해 전신 순환으로 들어가는 이속사졸린 활성화제의 비율을 더욱 크게 한다. 이러한 효과는 활성물질의 더욱 낮은 투여량 수준에서 효능의 더욱 큰 수준을 허용하는 것으로 이해될 것이다.
이속사졸린 활성화제의 투과를 증강시키는 선택된 용매에는 하기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 디메틸 이소소르비드; 및 글리콜 에테르, 예를 들어 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME, Transcutol®, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 등. 하기 기술되는 이속사졸린 활성화제의 투과를 증강시키는 다른 용매는 조성물 중에서 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 제형의 약학적으로 허용가능한 담체는 C8-C20 장쇄 지방족 알코올 또는 이의 에스테르를 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 담체는 C1-C12 알코올 또는 이의 에스테르, C1-C4 알코올 또는 이의 에스테르 또는 C3-C8 알코올 또는 이의 에스테르를 포함한다. 일부 구현예에서, 알코올과 형성된 에스테르는 C1-C12 카르복시산 또는 이산의 에스테르, 또는 C6-C16 카르복시산 또는 이산의 에스테르를 포함한다. 에스테르에는, 아세테이트 예컨대 에틸 아세테이트 등; 및 C1-C12 알코올의 에스테르 및 디카르복시산 또는 히드록시-치환된 카르복시산의 에스테르를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 C4-C22 지방산 또는 이의 에스테르, 예를 들어 C6-C20 장쇄 알코올, C1-C12 알코올, C1-C4 알코올 또는 C3-C8 알코올과의 에스테르; C10-C18 포화 지방산 또는 이의 에스테르, 예를 들어 C6-C20 장쇄 알코올, C1-C12 알코올, C1-C4 알코올 또는 C3-C8 알코올과의 에스테르; C10-C18 불포화 지방산 또는 이의 에스테르, 예를 들어 C6-C20 장쇄 알코올, C1-C12 알코올, C1-C4 알코올 또는 C3-C8 알코올과의 에스테르; C6-C16 지방족 카르복시산 및 카르복시 이산의 모노에스테르 또는 디에스테르, 예를 들어 C6-C20 장쇄 알코올, C1-C12 알코올, C1-C4 알코올 또는 C3-C8 알코올과의 에스테르, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 구현예에서, 담체는 C1-C10, C1-C8 또는 C1-C6 알코올 또는 이의 에스테르를 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 방향족 알코올 또는 이의 에스테르를 포함한다. 하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 용매로서 벤질 알코올을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 바람직한 용매는 카르복시산 예컨대 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 라우릴 락테이트 또는 이소프로필 팔미테이트의 C1-C12 알킬 에스테르, 및 디카르복시산의 C1-C12 알킬 에스테르, 예를 들어 디이소프로필 아디페이트, 디에틸 세바케이트 및 디이소프로필 세바케이트를 포함한다. 다른 구현예에서, 담체는 카르복시산의 C1-C10, C1-C8 또는 C1-C6 알킬 에스테르 또는 디카르복시산의 C1-C10, C1-C8 또는 C1-C6 알킬 디에스테르를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 카르복시산 또는 디카르복시산은 C4-C22 지방산 또는 디카르복시산이다. 또다른 구현예에서, 카르복시산 또는 디카르복시산은 C1-C12 카르복시산 또는 디카르복시산이다. 다른 구현예에서, 카르복시산 또는 디카르복시산은 C1-C10, C1-C8 또는 C1-C6 카르복시산 또는 디카르복시산이다.
일부 바람직한 구현예에서, 담체 또는 희석제는 글리세롤 유도체, 예를 들어, 글리세롤 모노에스테르 (예를 들어 모노글리세라이드), 글리세롤 디에스테르 (예를 들어 디글리세라이드), 글리세롤 트리에스테르 (예를 들어 트리글리세라이드 예컨대 트리아세틴), 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 글리세롤 포르말은 5-히드록시-1,3-디옥산 및 4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란의 혼합물 (대략 60:40) 이며, 이는 글리세롤 유래의 시클릭 에테르 화합물이고 알코올 기에 의해 치환되고 고리 구조에서 2 개의 산소 원자를 갖는 것이다. 글리세롤 포르말은 냄새가 거의 나지 않으며 항-기생충 수의학적 제형을 포함하는 제약학적 및 미용 산업에서 폭넓게 적용되는 낮은 독성의 용매이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 유기 용매는 디이소프로필 아디페이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 벤질 알코올, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 올레산, 또는 이들 용매의 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 담체는 디메틸 이소소르비드를 포함한다. 디메틸 이소소르비드 (DMI) 는 고순도 용매이고 이는 개인 미용 위생 용품 및 제약학적 제형에서 활성 성분에 대해 안전하고, 효과적인 전달 증강 기전을 제공한다. 또한 디메틸 이소소르비드는 종종 활성화제를 표피로 관통시키는 것을 증강시키는 것을 제공하는 표피 관통 증강제로서 사용된다. 또한, 이는 활성화제의 결정화를 피하면서 피부로 활성화제를 전달시키는 것을 제공할 수 있으며, 이는 제형의 유효성을 심하게 제한하지 않을 것이다. 디메틸 이소소르바이드는 물, 면실유, 이소프로판올, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 20, 및 폴리소르베이트 80 을 비롯한 다양한 성분에 가용성이다.
다른 구현예에서, 담체 또는 희석제는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는 글리콜 유도체를 포함할 수 있다: 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜; 글리콜 에테르 및 폴리글리콜 에테르 예를 들어 부틸 디글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DGME 또는 Transcutol®).
바람직한 구현예에서, 이속사졸린 활성화제(들)을 포함하는 본 발명의 국소 조성물은 하나 이상의 용매를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체에 용해된다. 본 발명의 일부 구현예에서 용매는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 디메틸 이소소르비드 (DMI), 글리세롤 포르말 (메틸리디노글리세롤 또는 글리세린 포르말), 트리아세틴, 액체 폴리에틸렌글리콜 예를 들어 PEG 400, 디이소프로필 아디페이트 (DIPA), 이소프로필 팔미테이트, 실리콘 플루이드 예를 들어 SILICONE FLUID 200 및 실리콘 플루이드 1cst 및/또는 실리콘 플루이드 2cst 등; 프로필렌 글리콜 (또는 다른 지방족 다가 알코올), 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜 에스테르 예를 들어 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 / 디카프레이트, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 프로필렌 글리콜 디라우레이트; 디카르복시산의 알킬 에스테르, 예를 들어 디에틸 세바케이트 (DES), 디이소프로필 세바케이트; 및 지방산의 에스테르 또는 디에스테르, 또는 이의 조합.
본 발명의 하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다. 음이온성 계면활성제는 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 알칼리성 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트; 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 알킬 술페이트; 나트륨 도데실벤젠술포네이트, 나트륨 디옥틸술포숙시네이트; 지방산, 등. 양이온성 계면활성제 의 예에는 하기가 포함되나 이에 한정되지 않는다: 화학식의 수용성 4차 암모늄 염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 옥타데실아민 히드로클로라이드. 조성물 중에 사용될 수 있는 비이온성 계면활성제에는 하기가 포함되나, 이에 한정되지 않는다: 폴리옥시에틸렌화 (PEGylated) 에스테르 예를 들어 소르비탄 에스테르 및 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 및 에틸렌 옥시드의 공중합체 및 프로필렌옥시드 예를 들어, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌옥시드의 블록 공중합체 예컨대 플록사머 등 (예를 들어 Lutrol®F 등급 및 L 등급 (BASF) 예를 들어 Lutrol®F68, F87, F 108 및 F 127 등), 등;. 계면활성제의 추가의 예에는 하기가 포함되나 이에 한정되지 않는다: CAPRYOL™90 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), CAPRYOL™PGMC (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트) (이는 각각 6 및 5 의 HLB (친수성-친지질성 균형) 를 갖는 유성 액체임). 국소적으로 이들은 마이크로에멀젼 중 보조계면활성제로서 사용될 수 있고 가용화제/관통 증강제로서 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, HLB 값은 하기의 일반적인 의미를 갖는다: < 10 의 HLB 값을 갖는 화합물은 지질 용해성 (수-불용성) 이고 > 10 의 HLB 를 갖는 용매를 수용성인 경향이 있다. 4 내지 8 의 HLB 를 갖는 계면활성제는 전형적으로 발포방지제로서 유용하다. 7 내지 11 의 HLB 를 갖는 계면활성제는 W/O (유중수) 유화제로서 유용할 수 있다. 12 내지 16 의 HLB 는 전형적으로 계면활성제가 물 에멀젼 중 오일에서 유용할 수 있고, 11 내지 14 의 HLB 는 습윤화제의 지표이다. 12 내지 15 의 HLB 는 전형적인 세제이고, 16 내지 20 의 HLB 는 가용화제 또는 향수성임을 나타낸다. 범주/용도에 있어서 겹치는 부분이 있으며, 당업자는 특정 계면활성제가 특정 목적 (예를 들어 발포방지제, 유화제, 습윤화제, 가용화제, 향수성제) 을 제공하는지 아닌지를 예측하기 위해 HLB 값을 단독으로서 사용할 수 없음을 숙지하고 있다. 따라서, 일반적으로, 용매, 활성화제, 계면활성제(들) 및 다른 부형제의 적합한 시스템을 결정하는 것은 통상적이지 않은 실험 및 창의적 단계를 필수적으로 포함하고 있다.
또한, 조성물은 계면활성제 예컨대 올레일 마크로골글리세라이드 (폴리옥실글리세라이드, 예를 들어, LABRAFIL®M1944CS 및 LABRAFIL®M2125CS 둘 모두 4 의 HLB 를 가짐) 를 포함할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들어 에멀젼, 마이크로에멀젼에 대한 오일 상으로서 그리고 관통 증강제로서 사용될 수 있다.
또다른 구현예에서, 폴리옥실글리세라이드는 폴리에틸렌글리콜 카프릴산/카프르산 글리세라이드 예컨대 LABRASOL®(HLB 14) 를 포함할 수 있다. 이는 국소적으로 마이크로에멀젼 중에서 계면활성제로서 사용되고, 국소 제형 중에서 가용화제/관통 증강제로서 작용할 수 있다.
또다른 구현예에서 계면활성제는 LAUROGLYCOL0™90 (프로필렌 글리콜 모노라우레이트) (HLB: 5) 이다. 이는 국소 제형에서 마이크로에멀젼에 대한 보조계면활성제이고 이는 국소 제형에서 가용화제/관통 증강제로서 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 PLUROL®OLEIQUE CC497 (폴리글리세릴 올리에이트) (HLB: 6) 이다.
국소적인 제형에 적합한 특정 용매는 피부 장벽을 통해 활성화제의 관통을 증강시키는 능력을 특징으로 할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, edited by Jonathan Hadgraft and Kenneth A. Walters, Marcel Dekker, Inc. New York 1993] 참조). 일부 경우에서, 국소 제형에 적합한 용매는 둘 모두의 양호한 분포 및 양호한 침투 특성을 가질 수 있다. DIPA, 디이소프로필 세바케이트, DES 및 Miglyol 840 은 둘 모두의 양호한 분포 및 침투 특성을 가질 수 있다. 트랜스쿠톨, DMI, 라우릴 락테이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트는, 특히 양호한 분포 특성을 갖는 것으로 여겨지지 않는 양호한 침투 증강 특성을 갖는다. 본 발명의 특정 구현예에서, 조성물은 용매의 혼합물을 포함할 것이고, 이는 조성물의 분포 능력 및/또는 침투 증강 능력을 증강시킬 것이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 둘 모두의 양호한 분포 특성 및 침투 특성을 나타내는 용매를 포함하는 담체가 제공되며, 이에는 DIPA, 디이소프로필 세바케이트, DES 및 Miglyol®840 가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 다른 구현예에서, 본 발명은 제형을 제공하는데, 이때 담체는 양호한 분포 특성을 나타내는 용매를 포함한다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 제형이 제공되며, 이때 담체 비히클은 피부를 통해 활성화제의 침투를 증강시키는 용매를 포함한다.
하나의 구현예에서, 조성물은 장기간 지속되는 효능을 나타내고 1 개월 이상 동안 가축 동물에서 기생충에 대해 보호작용을 제공한다. 하나의 구현예에서, 조성물은 담체를 포함하고 이는 카르복시산 알킬 에스테르 또는 디카르복시산의 디에스테르로 이루어진 용매계를 포함한다. 또다른 구현예에서, 조성물은 카르복시산 알킬 에스테르 또는 디카르복시산의 디에스테르를 포함하는 용매 블렌드를 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 벼룩 및/또는 진드기에 대항하여 1 개월 이상, 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상, 또는 6 개월 이상 동안 벼룩 및/또는 진드기에 대항하는 장기간 지속되는 효능의 90% 이상을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 장기간 지속되는 조성물은 카르복시산 알킬 에스테르 또는 디카르복시산의 디에스테르, 예를 들어 디에틸 세바케이트 및 디이소프로필 아디페이트를 포함하는 담체를 포함한다. 또다른 구현예에서, 장기간 지속되는 조성물은 보조용매와 조합되는 카르복시산 알킬 에스테르 또는 디카르복시산의 디에스테르를 포함하며, 이에는 하기가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다: 프로필렌 글리콜 (PG) 에스테르 예를 들어 PG 모노카프릴레이트, PG 카프릴레이트, PG 모노라우레이트 및 PG 디카프릴레이트/디카프레이트; 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME, Transcutol®, 미네랄 오일, 트리글리세라이드, 디글리세라이드, 이소스테아릴 알코올, 이소스테아릴 락테이트, 디부틸 아디페이트, 디부틸 세바케이트; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 예를 들어 PEG 400, PEG 스테아레이트; 레시틴, 피마자유 및 피마자유 유도체, 필름 형성제, 미리스틸 미리스테이트, 디메티코놀 아르게닌, 수크로오스 아세틸 이소부티레이트, 등, 또는 이의 조합.
또다른 구현예에서, 1 개월 이상, 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상, 또는 6 개월 이상 동안 벼룩 및/또는 진드기에 대항하여 효능이 90% 이상 장기간 지속되는 조성물은 디메틸 이소소르비드를 포함하는 담체 비히클을 포함한다. 상기 언급된 바와 같이, DMI 는 공지된 침투 증강제이고, 본 발명의 국소 제형에서 이러한 용매의 용도는 체순환으로 활성화제의 전달을 증가시킨다. 특히, 고양이에 대해서, 국소 제형 중 DMI 의 사용은 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상 또는 6 개월 이상, 벼룩에 대항하여 놀라운 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
또다른 구현예에서, 벼룩 및/또는 진드기에 대항하여 효능의 90% 이상을 나타내는 장기간 지속되는 조성물은 글리콜 에테르를 포함하며, 이에는 하기가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다: 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME, Transcutol®, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 등.
상기 논의된 바와 같이, 이속사졸린 활성화제 예컨대 화학식 (I) 의, 특히 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈란카르복사미드 (화합물 A) 는 숙주로부터 혈분을 흡수할 때 체외기생충이 영향을 받도록 전신적으로 활성이다. 따라서, 동물의 체순환에서 화합물의 최소 농도는 진드기 및 벼룩과 같은 체외기생충을 효과적으로 방제하기 위해 요구된다. 놀랍게도, 이속사졸린 활성화제를 포함하는 본 발명의 국소 제형은 벼룩 및 진드기에 대해 탁월한 효능을 제공한다 (예기치 않게, 낮은 혈장 농도로도). 일부 구현예에서, 디카르복시산의 디알킬 에스테르, 예컨대 디에틸 세바케이트 등을 비롯한 선택된 용매 및 부형제를 포함하는 본 발명의 국소 조성물은 장기간에 걸쳐 활성화제의 일정한 낮은 수준을 생성한다. 일부 구현예에서, 벼룩 및/또는 진드기에 대항하여 90% 이상 효능을 수득하는데 충분한 혈장 중의 활성화제의 농도는 약 200 ng/mL 이하 또는 약 150 ng/mL 이하이다. 다른 바람직한 구현예에서, 벼룩 및/또는 진드기에 대항하여 90% 효능을 보유하는데 요구되는 혈장 중의 이속사졸린 활성화제의 농도는 약 100 ng/mL 이하, 약 75 ng/mL 이하 또는 약 50 ng/mL 이하이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 벼룩 및 진드기에 대항하여 90% 효능을 보유하는데 요구되는 혈장 중의 이속사졸린 활성화제의 농도는 약 75-100 ng/mL, 약 50-75 ng/mL 또는 약 30-50 ng/mL 이다.
또한, 대조군 또는 플라시보 처리 대조군에 비해, 특정 진드기 종에 대항하여 90% 이상 효능을 보유하는데 요구되는 혈장 중 이속사졸린 활성화제 (화합물 A) 의 농도는, 경구 투여 또는 주사 투여와 같은 높은 전신적 노출을 달성하는 또다른 투여 방식으로부터 90% 효능을 보유하는데 요구되는 혈장 농도보다 현저하게 낮은 것으로 밝혀졌다.
개에서 진드기 종 A. 아메리카눔, D. 바리빌리스 및 R. 산구이네우스에 대항하여 90% 효능을 달성하는데 요구되는 이속사졸린 활성화제의 농도는 경구 투여로부터 요구되는 농도보다 약 42%, 36% 및 32% 낮은 것으로 밝혀졌다 (실시예 13 참조). 놀랍게도 그리고 예기치않게 이러한 효과는, 이속사졸린 부류의 화합물을 이용하기 때문에, 활성화제가 혈분의 소화를 통해 체외기생충에 대항하여 활성인 것이다. 이론에 얽매이지 않으면서, 본 발명의 국소 조성물로부터 90% 효능을 달성하는데 요구되는 낮은 혈장 농도는, 조성물이 동물의 표면 상에 국소적으로 및 전신적으로 둘 모두 작용함으로써 체외기생충에 대항하는 보호를 제공함을 나타낼 수 있다. 이들 진드기 종에 대항하여 현저하게 낮은 혈장 농도의 본 국소 조성물의 개선된 효능은, 이속사졸린 활성화제의 유효량이 적용 부위로부터 혈류로 느리게 전달되게 하는 본 발명의 조성물 중의 비활성 부형제의 능력을 기초로 하여 장기간의 효능 지속을 가능하게 할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 놀랍게도, 본 발명의 국소 조성물 중 이속사졸린 활성화제를 갖는 특정 다른 활성화제의 첨가가, 조성물의 장기간 지속 효능을 현저히 증강시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 국소 조성물 중 유약 호르몬 모방체 메토프렌과 같은 IGR 활성화제를 포함시키는 것은 체외기생충에 대항하여 현저히 장기간 지속되는 효능을 생성한다. 따라서, 하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 곤충 생장 조절제 (IGR) 활성화제와 조합으로 하나 이상의 이속사졸린 활성화제를 포함하는 매우 장기간 지속되는 국소 조성물을 제공한다. 바람직하게는, IGR 은 아자디라크틴, 디오페놀란, 페녹시카르브 히드로프렌, 키노프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디라크틴 또는 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리디진-3(2H)-온 (본원에 논의된 바와 같음) 을 포함하는 유약 호르몬 모방체일 것이다. 더욱 바람직하게는, IGR 은 메토프렌 또는 피리프록시펜일 것이다. 비제한적 예로 논의되는 바와 같이, 이속사졸린 활성화제와를 갖는 IGR (S)-메토프렌을 포함시키는 것은 현저히 장기간 지속되는 효능을 생성한다. 메토프렌이 성충살충제가 아니기 때문에, 이러한 효과는 놀랍고 예기치 못한 것이다 (실시예 1-3 참조).
놀랍게도 본 발명의 또다른 구현예에서, 니텐피람과 같은 네오니코티노이드 활성화제를 본 발명의 국소 조성물에 포함시키는 것은 조성물의 벼룩에 대한 살충 속도를 현저히 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이속사졸린 활성화제 및 임의적으로는 IGR 활성화제 및/또는 다른 유성 활성화제 및/또는 저용융점 활성화제 예컨대 퍼메트린과 조합으로 니텐피람을 포함하는 국소 조성물은 국소 제형 투여 12 시간 후 신속하게 벼룩에 대항하여 90% 이상의 효능을 제공하며 장기간 지속되는 효능을 제공한다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 니텐피람 및 이속사졸린 활성화제의 조합을 포함하는 조성물은 처리 12 시간 후, 9 시간 후 또는 6 시간 후 신속하게 1 개월 이상 동안 벼룩에 대항하여 90% 이상의 효능을 제공한다. 다른 구현예에서, 니텐피람 및 이속사졸린 활성화제의 조합을 포함하는 조성물은 처리 12 시간, 9 시간 또는 6 시간 후 신속하게 작용하여, 2 개월 이상 또는 3 개월 이상, 또는 그 이상의 기간 동안, 90% 이상의 효능을 제공한다. 네오니코티노이드 니텐피람 및 이속사졸린 활성화제의 조합에 의해 제공되는 신속한 작용 및 장기간 보호는 놀랍고도 예기치 못한 것인데, 왜냐하면 니텐피람은 CAPSTAR™ 정제 제품을 이용할 경우 경구로 투여될 때에만 효과적인 것으로 공지되어 있기 때문이다.
본 발명의 조성물은 또한 수중유 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 보존제를 함유할 수 있다.
제형의 한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 마이크로에멀젼의 형태이다. 마이크로에멀젼은 액체 담체 비히클로서 매우 적합하다. 마이크로에멀젼은 수성상, 유성상, 계면활성화제 및 공계면활성화제를 포함하는 4차계이다. 이는 반투명하고 등방성 액체이다. 마이크로에멀젼은 유성상 중 수성상의 미세 액적 또는 역으로 수상상 중 유성상의 미세 액적의 안정한 분산액으로 구성된다. 이러한 미세 액적의 크기는 200 ㎚ 미만 (에멀젼에 대해 1000 내지 100,000 ㎚) 이다. 계면 필름은 계면 장력을 저하시킴으로써 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성되는 표면활성 (SA) 및 공-표면활성 (Co-SA) 분자의 교대로 구성된다.
유성상의 한 구현예에서, 유성상은 미네랄 또는 식물성 오일로부터, 불포화 폴리글리코실화 글리세리드로부터 또는 트리글리세리드로부터, 또는 대안적으로는 이러한 화합물의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 유성상의 한 구현예에서, 유성상은 트리글리세리드를 포함한다. 유성상의 또다른 구현예에서, 트리글리세리드는 중쇄 트리글리세리드, 예를 들어 C8-C10 카프릴/카프르산 트리글리세리드이다. 또다른 구현예에서, 유성상은 마이크로에멀젼의 약 1 내지 약 20%; 약 2 내지 약 15 %; 약 7 내지 약 10 %; 및 약 8 내지 약 9 %v/v 로 이루어진 군으로부터 선택되는 %v/v 범위를 나타낼 것이다.
수성상은, 예를 들어 물 또는 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤을 포함된다. 글리콜 유도체의 한 구현예에서, 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 수성상은 마이크로에멀젼에서 약 1 내지 약 10% v/v 또는 약 1 내지 약 4% v/v 의 비율을 나타낼 것이다.
마이크로에멀젼을 위한 계면활성화제에는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜화 C8-C10 글리세리드 또는 폴리글리세릴-6 디올레에이트가 포함된다. 이러한 계면활성화제에 더해, 공계면활성화제에는 단쇄 알코올, 예컨대 에탄올 및 프로판올이 포함된다. 또한, 폴록사머 및 Pluronic F127 은 계면활성제로서 사용될 수 있다.
일부 화합물은 상기 논의된 3 가지 성분, 즉 수성상, 계면활성화제 및 공계면활성화제에 통상적이다. 그러나, 동일한 제형의 각 성분에 대해 상이한 화합물을 사용하는 것은 실시자들의 기술 수준 내에 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 수크로오스, 사카린 또는 아스파탐과 같은 감미제, 고미제 및 착향료를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제 또는 다른 알려진 보존제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 갖는 혼합물에 활성화제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트랜거캔스 검 및 아카시아 검이고; 분산 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향료, 및 하나 이상의 감미제 및/또는 고미제, 예컨대 상기 설명된 것을 함유할 수 있다.
착색제가 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 본 발명에 고려되는 착색제는 당업계에 통상적으로 공지된 것이다. 특정 착색제는 예를 들어 염료, FD&C 블루 #1 Aluminum Lake, 카라멜, 산화철 기재 착색제 또는 이들 중 임의의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직하게는, 유기 염료 및 이산화티탄이다. 바람직한 범위는 약 0.01% 내지 약 2% (w/v), 보다 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5% (w/v) 이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동물의 전체 가죽 또는 동물 가죽의 큰 부분보다는 동물의 국소 영역에 적용되는 스팟-온 제형의 형태이다. 국소 영역의 한 구현예에서, 위치는 양 어깨 사이이다. 본 발명에 따른 스팟-온 제형은 용액이 동물에 적용되는 경우 긴 지속성 및 체외기생충 및 체내기생충에 대한 넓은 범위의 효과를 제공한다. 스팟-온 제형은 일반적으로 양 어깨 사이의 동물에서의 지점에 대한 간헐적인 적용을 위한 농축 용액, 현탁액, 마이크로에멀전 또는 에멀전의 국소 투여를 제공한다.
스팟-온 제형은 숙주의 제한된 영역에 항기생충제를 국소적으로 전달하기 위한 익히 공지된 기술이다. 예를 들어, 모두 본원에 참조 인용되는 미국 특허 번호 5,045,536, 6,395,765; 6,096,329; 7,262,214; 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713; 6,998,131; 및 7,531,186 은 스팟-온 제형을 기재한다. 또한 본원에서 참조 인용되는 WO 01/957715 는 소형 설치류에서 체외기생충을 방제할 뿐만 아니라 소형 설치류에서 절지동물에 의해 야기되는 질환을 차단 또는 예방하는 방법을 기재하는데, 이는 피부 또는 설치류의 털에 스팟-온 조성물과 같은 국소 제형을 적용하는 것을 포함한다.
스팟-온 제형은 활성 성분을 약학적으로 또는 수의학적 허용가능한 비히클에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로는, 스팟-온 제형은 동물의 표면 상에서 치료제의 필름을 떼어내서 적용하도록 활성 성분의 캡슐화에 의해 제조될 수 있다. 이들 제형은 처리될 숙주 동물의 종, 감염 중증도 및 감염 유형 및 숙주의 체중의 조합에 의존적으로, 치료제의 중량을 고려하여 다양할 것이다.
스팟-온 제형의 경우, 약학적으로 허용가능한 담체는 본원에서 기재된 바와 같은 액상 담체 비히클, 및 당업계, 예를 들어 본원에 참조 인용된 미국 특허 번호 6,395,765 및 다른 특허문헌에 기재된 다른 담체일 수 있다. 일부 구현예에서, 액상 담체 비히클은 임의로 결정화 저해제 예컨대 하기 기재된 결정화 저해제, 또는 이의 혼합물을 함유하여, 활성 성분의 결정 또는 침전물의 형성을 저해할 수 있다.
수의학적으로 허용가능한 담체는 일반적으로 활성화제가 가용성인 희석제 또는 비히클을 포함할 것이다. 국소 조성물의 담체 또는 희석제가 용액으로부터 침전되거나 결정을 형성하는 활성화제 없이 목표로 하는 위치에 활성화제를 전달할 수 있어야 함은 당업자에게 명백할 것이다. 일부 구현예에서, 조성물의 담체 또는 희석제는 활성화제의 침전 또는 결정화를 피하기에 적합할 것이다. 다른 구현예에서, 조성물은 담체 또는 희석제 이외에 결정화 저해제를 포함할 수 있다.
본 발명에 유용한 결정화 저해제에는 하기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, N-메틸피롤리돈을 포함하는 2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 공중합체, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 아크릴성 유도체, 예컨대 아크릴성 단량체 유래의 중합체 (폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트 포함); 및 활성화제의 결정화를 저해하는 것, 및 유사 화합물;
(b) 음이온성 계면활성화제, 예컨대, 알칼리성 스테아레이트, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 알킬 술페이트 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트); 나트륨 도데실벤젠술포네이트, 나트륨 디옥틸술포숙시네이트; 지방산 (예를 들어, 코코넛 오일),
(c) 양이온성 계면활성화제, 예컨대, 화학식 N+R'R"R"'R""Y- (식 중, 라디칼 R 은 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼이고, Y- 은 강산의 음이온, 예컨대, 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온임) 의 수용성 4차 암모늄 염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성화제 중에 있음,
(d) 화학식 N+ R'R"R"' (식 중, 라디칼 R 은 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼임) 의 아민 염; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성화제 중에 있음,
(e) 비이온성 계면활성화제, 예컨대, 임의로 폴리옥시에틸렌화되는 소르비탄 에스테르 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리옥시프로필화 지방 알코올, 예컨대, 폴리옥시프로필렌-스티롤 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체,
(f) 양쪽성 계면활성화제, 예컨대, 베타인의 치환 라우릴 화합물; 또는
(g) 상기 작용제 중 2종 이상의 혼합물.
결정화 저해제의 한 구현예에 있어서, 결정화 저해제 쌍이 사용될 것이다. 상기 쌍은, 예를 들어, 중합체성 유형의 필름 형성제와 표면-활성화제의 조합을 포함한다. 다른 결정화 저해제 쌍은 폴리에틸렌 글리콜 및 비이온성 계면활성제를 포함한다. 다른 혼합물을 포함하는 추가적인 결정화 쌍이 또한 고려된다. 상기 작용제는 결정화 저해제로서 상기 언급된 화합물로부터 선택될 수 있다.
필름 형성제의 한 구현예에 있어서, 작용제는 비제한적으로 각종 등급의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 및 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체를 포함하는 중합체성 유형이다.
계면활성화제의 한 구현예에 있어서, 작용제는 비제한적으로 비이온성 계면활성화제로 구성된 것을 포함한다. 계면활성화제의 다른 구현예에 있어서, 작용제는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르이다. 계면활성화제의 또다른 구현예에 있어서, 작용제는 각종 등급의 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 및 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체 예를 들어 수소화된 피마자유 유도체를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 필름 형성제 및 계면활성화제는 상기 언급된 결정화 저해제의 총량의 한계 내에서 유사 또는 동일 양으로 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정화 저해제는 약 1 내지 약 30 % (w/v) 의 비율로 존재할 수 있다. 전형적으로, 결정화 저해제는 약 1 % 내지 약 20 % (w/v) 또는 약 5 % 내지 약 15 % (w/v) 의 비율로 존재할 수 있다. 허용가능한 저해제는 첨가됨으로써 제형이 적용되는 경우 활성화제 결정의 형성을 저해하는 저해제이다. 일부 구현예에서, 제형은 본원에 열거된 것 이외에 결정화 저해제로서 기능을 하는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 결정화 저해제의 적합성은 결정의 형성을 충분히 억제하여, 결정화 저해제 10 %(w/v) 와 함께 상술된 용매 중의 이속사졸린 활성화제 10% (w/v) 를 함유하는 샘플이 24 시간 동안 20℃ 에서 유리 슬라이드에 위치되는 경우 20 개 미만, 바람직하게는 10 개 미만의 결정을 생성하는 경우에 시험에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 연화제 및/또는 확산제 및/또는 필름 형성제가 본 발명의 국소 조성물에 첨가될 수 있다. 연화제, 확산제 및 필름 형성제는 당업계에 익히 공지되어 있다. 다양한 구현예에서, 국소 조성물 중에 사용될 수 있는 연화제, 확산제 및 필름 형성제는 상기 나열된 (a) 내지 (g) 의 성분을 포함하며, 중합체 유도체 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 공중합체 of 비닐 아세테이트 및 비닐피롤리돈; 음이온성 계면활성제; 양이온성 계면활성제; 비이온성 계면활성제; 양쪽성 계면활성제; 아민 염, 및 이의 조합을 포함한다. 하나의 구현예에서, 연화제는 약 0.1 내지 약 10%, 또는 약 0.25 내지 약 5% (w/v) 의 비율로 사용된다.
임의로, 본 발명의 임의의 조성물에 향료가 첨가될 수 있다. 본 발명에 유용한 향료는 제한 없이 하기를 포함한다:
(i) 카르복실산 에스테르, 예컨대 옥틸 아세테이트, 이소아밀 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트;
(ii) 항료 오일, 예컨대 라벤더 오일.
본 발명의 제형은 산화방지제, 보존제 또는 pH 안정화제와 같은 기타 불활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 화합물은 제형 분야에 잘 알려져 있다. 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스크로빌 팔미테이트, 푸마르산, 말산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 메타비술페이트, n-프로필 갈레이트, BHA (부틸화 히드록시 아니솔), BHT (부틸화 히드록시 톨루엔) BHA 및 시트르산, 모노티오글리세롤 tert-부틸 히드로퀴논 (TBHQ) 등과 같은 산화방지제가 본 제형에 첨가될 수 있다. 산화방지제는 일반적으로 제형의 전체 중량에 대해 약 0.01 내지 약 2.0 % 의 양으로 제형에 첨가되고, 약 0.05 내지 약 1.0 % 가 특히 바람직하다.
파라벤 (메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤) 과 같은 보존제는 적합하게는 약 0.01 내지 약 2.0 % 범위의 양으로 제형에 사용되고, 약 0.05 내지 약 1.0 % 가 특히 바람직하다. 다른 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 부틸파라벤, 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 크레솔, 에틸파라벤, 이미드우레아, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐메르쿠릭 아세테이트, 페닐메르쿠릭 보레이트, 페닐메르쿠릭 니트레이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티머로살, 등을 포함한다. 상기 화합물의 바람직한 범위는 약 0.01 내지 약 5 % 를 포함한다.
제형의 pH 를 안정화시키는 화합물이 또한 고려된다. 재차, 상기 화합물뿐만 아니라 이러한 화합물의 사용 방법은 당업자에 잘 알려져 있다. 완충계는 예를 들어, 아세트산/아세테이트, 말산/말레이트, 시트르산/시트레이트, 타르타르산/타르트레이트, 락트산/락테이트, 인산/포스페이트, 글리신/글리시메이트, 트리스, 글루탐산/글루타메이트 및 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 계를 포함한다.
다른 구현예에서, 푸어-온 제형은 예를 들어 미국 특허 번호 6,010,710 에 기재되고, 이는 본원에서 참조 인용된다. 일부 푸어-온 제형은 유리하게는 유성이고, 일반적으로 희석제 또는 비히클 및 또한 활성 성분이 희석제에 가용성이 아닌 경우 활성 성분을 위한 용매 (예를 들어 유기 용매) 를 포함한다. 다른 푸어-온 제형은 소수성 담체일 수 있다. 푸어-온 제형은 가축 동물 예컨대 소 및 양에 투여될 수 있다. 전형적으로, 푸어-온 제형은 동물의 외부 표면에 줄무늬로, 예를 들어 동물의 머리부터 꼬리까지의 줄무늬로서 동물에게 투여된다. 한 구현예에서, 방법은 동물이 사육장에 사육되기 전에 사육 동물에게 용액을 적용하는 것을 포함하는데, 이러한 적용은 동물이 도살되기 이전의 마지막 한 번일 수 있다.
전형적으로, 이속사졸린(들) 활성화제는 약 1 내지 약 25% (w/v) 의 농도로 제형 중에 존재한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이속사졸린 활성화제는 약 1 내지 약 20% (w/v), 약 1 내지 약 10% (w/v), 약 5 내지 약 15% (w/v), 또는 약 5 내지 10% (w/v) 의 농도로 제형 중에 존재한다. 다른 구현예에서, 이속사졸린 활성화제(들)은 약 1 내지 약 5% (w/v), 약 3-6 % (w/v) 또는 약 0.5% 내지 약 2.0% (w/v) 의 농도로 조성물 중에 존재한다.
적용되는 국소 조성물의 부피는 투여되는 물질의 양이 안전하고 효과적인 것으로 나타나는 한, 제한되지 않는다. 전형적으로, 적용되는 부피는 동물의 크기 및 중량, 활성화제의 농도, 기생충 감염 정도 및 투여 유형에 따라 다르다. 스팟-온 조성물의 경우, 적용되는 부피는 전형적으로 약 0.1 ml 내지 약 10 ml, 약 0.1 ml 내지 약 5 ml, 또는 약 0.1 내지 약 1 ml 이다. 다른 구현예에서, 부피는 약 4 ㎖ 내지 약 7 ㎖ 일 수 있다. 큰 동물의 경우, 부피는 비제한적으로, 10 ㎖ 이하, 20 ㎖ 이하 또는 30 ㎖ 이하, 또는 그 이상을 포함하여 더 높을 수 있다. 부피에 대한 하나의 구현예에 있어서, 부피는 동물의 체중에 따라 고양이의 경우 약 0.5 ㎖ 내지 약 1 ㎖ 또는 약 0.5 ㎖ 내지 약 2 ㎖ 정도 및 개의 경우 약 0.3 내지 약 3 ㎖ 또는 4 ㎖ 정도이다.
푸어-온 형태의 조성물의 경우, 적용된 부피는 약 0.3 내지 약 100 ㎖ 정도일 수 있다. 또다른 구현예에서, 푸어-온 제형의 적용된 부피는 약 1 ㎖ 내지 약 100 ㎖ 또는 약 1 ㎖ 내지 약 50 ㎖ 일 수 있다. 보다 다른 구현예에서, 부피는 약 5 ㎖ 내지 약 50 ㎖ 또는 약 10 ㎖ 내지 약 100 ㎖ 일 수 있다.
투약 형태는 약 0.5 mg 내지 약 5 g 의 활성화제 조합물을 함유할 수 있다. 보다 전형적으로, 활성물질의 양은 활성화제의 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg 또는 약 1 mg 내지 약 25 mg 양으로 존재한다. 다른 구현예에서, 조성물 중에 존재하는 활성화제의 양은 약 10 mg 약 50 mg 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg 이다. 다른 구현예에서, 조성물 중에 존재하는 활성화제의 양은 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg 이다.
본 발명의 조성물은 적절한 양의 활성화제, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 임의로 결정화 저해제, 산화방지제, 보존제, 필름 형성제 등을 혼합함으로써 제조되어 본 발명의 조성물을 형성한다. 상기 조성물의 다양한 형태 (예, 정제, 페이스트, 푸어-온, 스팟-온, 칼라 등) 는 당업계에서 예를 들어 [Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Edition) (2005) 및 Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), 편찬 Allen 등, Lippincott Williams & Wilkins, (2005)] 에 공지된 일반적 제형 문맥에서 발견되는 형태를 제조하는 설명에 의한 상술된 형태의 제조 방법에 따라 수득될 수 있다.
치료 방법
본 발명의 또다른 양상의 경우, 동물에 피부에 적용가능한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성화제를 포함하는 국소 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염/침입을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 조성물 또는 제형은 체외기생충 (예를 들어 벼룩 및 진드기) 에 대해 장기간 지속되는 효과를 갖고 또한 동물에게 해를 끼치는 체내기생충에 대해 활성이다.
본 발명의 한 구현예에서, 하나 이상의 이속사졸린 활성화제의 유효량을 포함하는 국소 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 가축 동물에서의 기생충 감염 또는 침입의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 본 발명의 방법 및 조성물이 유효한 체외기생충은 제한 없이 벼룩, 진드기, 응애, 모기, 파리 및 이를 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 제한 없이 촌충류, 선충류, 갈고리충 및 동물 및 인간의 소화관의 회충을 포함하는 체내기생충에 대해 유효하다.
체외기생충의 치료를 위한 하나의 구현예에서, 체외기생충은 하기의 속에 속하는 하나 이상의 곤충 또는 거미류이다: 스테노세팔라이드, 리피세팔루스, 더마센토르, 익소데스, 부필루스, 암빌로마, 헤마피살리스, 히알로마, 사크롭테스, 프소로프테스, 오토덱테스, 코리오프테스, 히포데르마, 다말리니아, 리노그나투스, 헤마토피누스, 솔레노프테스, 트리코덱테스 및 펠리콜라.
체외기생충에 대항하는 치료를 위한 또다른 구현예에서, 체외기생충은 스테노세팔리드, 리피세팔루스, 데르마센토르, 이소데스 및/또는 부필루스 속으로부터의 것이다. 처리되는 체외기생충은 벼룩, 진드기, 모기, 파리, 이, 검정파리 및 이의 조합을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예에는 하기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 고양이 및 개 벼룩 (스테노세팔리드 펠리스, 스테노세팔리드 종 등), 진드기 (리피세팔루스 종, 이소데스 종, 데르마센토르 종, 암블리오마 종 등), 및 진드기 (데모덱스 종, 사르콥테스 종, 오토덱테스 종 등), 이 (트리코덱테스 종, 체일레티엘라 종, 리그노나투스 종, 등), 모기 (아에데스 종, 쿨렉스 종, 아노펠레스 종, 등) 및 파리 (헤마토비아 종, 예를 들어 헤마토비아 이리탄스, 무스카 종, 스토목시스 종 예를 들어 스토목시스 칼시트란스, 데마토비아 종, 코클리오미아 종 등).
체외기생충의 추가적인 예는 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 진드기 속 부필루스, 특히 마이클로플루스 종 (소 진드기), 데콜로라투스 및 아눌라투스; 마이아세스 예컨대 데르마토비아 호미니스 (브라질에서 베르네로서 알려짐) 및 코클리오마이아 호미니보락스 (그린보틀); 양 마이아세스 예컨대 루실리아 세리카타, 루실리아 쿠프리나 (호주, 뉴질랜드 및 남아프리카에서 검정파리 스트라이크로 알려짐). 적절한 파리, 즉 기생충을 구성하는 성충, 에컨대 헤마토비아 이리탄스 (뿔침파리) 및 스토목시스 칼시트란스 (쇠파리); 이 예컨대 리노그나투스 비툴리 등; 및 진드기 예컨대 사르코프테스 스카비에이 및 프소로프테스 오비스. 상기 목록은 완전히 포괄적인 것이 아니며 인간 및 동물에게 해로운 당업계에 공지되어 있는 다른 체외기생충 또한 존재한다. 이에는 예를 들어 이동성 파리목 유충이 포함된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 또한 체내기생충에 대항하여 처리되기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들면 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기생충이다: 아나플로세팔라, 안실로스토마, 아넥카토르, 아스카리스, 카필라리아, 쿠퍼리아, 디필리듐, 디로필라리아, 에키노코쿠스, 엔테로비우스, 파스시올라, 하에몬추스, 오에소파고스투뭄, 오스테르타기아, 톡소카라, 스트롱길로이데스, 톡사스카리스, 트리키넬라, 트리추리스 및 트리코스트롱길루스.
하나의 구현예에서, 본 발명은 가축 및 반려자 동물 예컨대 고양이, 개, 말, 새 예를 들어 닭, 양, 염소, 돼지, 칠면조 및 소를 비롯한 동물 (야생형 또는 가축형) 에서 이러한 숙주 동물들에게 통상 발견되는 기생충을 제거할 목적으로, 상기 동물에서 기생충 감염 및 침입을 치료하고 예방하는 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 고양이 및 개를 포함하나 이에 한정되지 않는 반려자 동물에서 기생충 감염 및 침입의 치료방법 또는 예방방법 및 이를 위한 조성물을 제공한다. 특히, 본 방법 및 조성물은 특히 벼룩 및 진드기를 지니고 있는 고양이 및 개의 기생충 침입을 치료 또는 예방하는데 효과적이다.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 소 또는 양에서 기생충 감염 및 침입의 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 가축 동물 예컨대 소 또는 양을 치료하는 경우, 방법 및 조성물은 리피세팔루스 (부필루스) 마이크로플루스, 헤마토비아 이리탄스 (뿔침파리), 스토목시스 칼시트란스 (쇠파리), 및 양 마이아세스 예컨대 루실리아 세리카타, 루실리아 쿠프리나 (호주, 뉴질랜드 및 남아프리카에서 검정파리 스트라이크로 알려져 있음) 에 대항하여 특히 효과적이다.
"치료하는" 또는 "치료하다" 또는 "치료" 는 본 발명의 조성물을 치료 중인 동물에서 감염된 기생충의 박멸 또는 기생충 수의 감소를 위해, 기생충에 감염된 동물에 본 발명의 조성물을 적용하거나 투여하는 것으로 의도된다. 본 발명의 조성물이 기생충 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있음이 주목된다.
본 발명의 조성물은 하기 기술되는 바와 같이, 해당 기생충을 원하는 정도로 방제하는데 적합한 구충 유효량으로 투여된다. 본 발명의 각 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단일 해충 또는 이의 조합에 대항하여 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 기생충 침입 또는 감염의 치료 또는 예방을 위해 계속 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 조성물은 표적 기생충을 방제하기 위해 이를 필요로 하는 동물에 활성 화합물의 유효량을 전달한다. "유효량" 은 동물을 감염시키는 기생충의 수를 감소시키거나 이를 박멸하기에 충분한 본 발명의 조성물의 양이다. 일부 구현예에서, 활성화제의 유효량은 표적 기생충에 대해 70 % 이상의 효과를 달성한다. 다른 구현예에서, 활성화제의 유효량은 표적 해충에 대해 80% 이상, 또는 90% 이상을 달성한다. 바람직하게는 활성화제의 유효량은 표적 기생충에 대해 95% 이상, 98% 이상 또는 100% 의 효과를 달성할 것이다.
일반적으로, 단일 투약량 또는 1 내지 5 일의 기간 동안으로 나뉘어진 투약량으로 주어진 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg 의 투약량이 만족스러울 것이나, 당연히 더 높은 또는 더 낮은 투약량 범위가 나는 사례가 있을 수 있고, 상기는 본 발명의 범주 이내에 있다. 당업자의 일반 기술 내에서 특정 숙주 및 기생충에 대한 특정 투약 요법을 결정하는 것이 잘 이루어진다.
일부 구현예에서 반려자 동물에 대해, 본 발명의 국소 조성물로부터 투여되는 이속사졸린 활성화제의 투여량은 약 0.1 내지 약 30 mg/체중kg 이다. 보다 전형적으로 투여되는 이속사졸린 활성화제의 투여량은 약 0.5 내지 약 20 mg/kg 또는 약 0.5 내지 약 15 mg/kg 체중이다. 바람직하게는, 투여되는 이속사졸린 활성화제의 투여량은 약 0.5 내지 약 10 mg/체중kg, 약 0.5 내지 약 8 mg/체중kg 또는 약 0.5 내지 약 5 mg/체중kg 이다.
특정 구현예에서 고양이에서 기생충 감염 및 침입의 치료 및 예방을 위해 투여되는 이속사졸린 활성화제의 투여량은 약 0.5 내지 약 2 mg/체중kg, 바람직하게는 약 1 mg/체중kg 일 것이다. 다른 구현예에서, 고양이에서 기생충 감염 또는 침입에 대항하여 장기간 치료 및 보호를 위해 약 2 내지 약 15 mg/체중kg, 바람직하게는 약 5 내지 약 15 mg/체중kg 이 투여될 것이다.
일부 구현예에서, 기생충 감염 및 침입으로부터 개의 치료 및 보호를 위해, 이속사졸린 활성화제의 약 2 내지 약 15 mg/체중kg의 투여량이 투여될 것이다. 다른 구현예에서, 약 2 내지 약 8 mg/kg 또는 약 2 내지 약 5 mg/체중kg 의 투여량이 투여될 것이다.
다른 구현예에서 소 또는 양과 같은 가축 동물의 치료를 위해, 이속사졸린 활성화제의 투여량은 약 1 내지 약 30 mg/체중kg일 수 있다. 보다 전형적으로, 투여되는 투여량은 약 1 내지 약 20 mg/kg 또는 약 1 내지 약 15 mg/kg 일 것이다. 바람직하게는, 가축 동물에게 투여되는 이속사졸린 활성화제의 투여량은 약 1 내지 약 10 mg/체중kg 일 것이다.
동물 내에서 또는 동물 피부 상에서 지속 연장된 방출을 위해서는 다량으로 제공될 수 있다. 또다른 치료 구현예에서, 크기가 작은 새 및 다른 동물을 위한 활성화제의 양은 약 0.01 mg/kg 초과이고, 또다른 구현예에서, 크기가 큰 새 및 다른 동물의 치료를 위한 양은 약 0.01 및 약 20 mg/동물체중kg 이다. 보다 전형적으로, 크기가 작은 동물 및 새에 대해서 이속사졸린의 투여량은 약 0.5 내지 약 15 mg/kg, 약 0.5 내지 약 10 mg/체중kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/체중kg 이다.
개 또는 고양이에서의 사용 방법에 대한 하나의 구현예에서, 이속사졸린 화합물을 포함하는 조성물은 약 1 개월 또는 그 이상의 기간 동안 약 90.0% 이상의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 갖는다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 30 일 또는 그 이상의 기간 동안 95.0% 이상의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 2 개월, 또는 그 이상의 기간 동안 약 80% 이상의, 고양이 및 개에서 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또다른 구현예에서, 국소 조성물은 약 2 개월 또는 그 이상의 기간 동안 약 90% 의, 고양이 및 개에서의 벼룩 및/또는 진드기에 대한 효능을 제공한다. 또다른 구현예에서, 조성물은 약 2 개월 또는 그 이상의 기간 동안 약 95% 의 효능을 제공한다.
또다른 구현예에서, 조성물은 약 3 개월, 또는 그 이상의 기간 동안 벼룩 및/또는 진드기에 대해 약 80% 이상의 효능을 갖는다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 3 개월 또는 그 이상의 기간 동안 벼룩 및/또는 진드기에 대해 약 90% 이상의 효능을 제공한다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 3 개월 또는 그 이상의 기간 동안 벼룩 및/또는 진드기에 대해 약 95% 이상의 효능을 제공한다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 약 3 개월 내지 약 6 개월 또는 그 이상의 기간 동안, 개 및/또는 고양이에서 벼룩 및/또는 진드기에 대해 80% 이상 또는 90% 이상의 효능을 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 본 발명의 국소적인 스팟-온 조성물은 동물의 국소 영역 상에, 예를 들어 양 어깨 사이에 투여된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 국소 영역은 약 10 ㎠ 이상의 표면적을 갖는다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 국소 영역은 약 5 내지 약 10 ㎠, 또는 그 이하의 표면적을 갖는다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 푸어-온 본 발명의 국소 조성물은 동물의 등을 따라 선으로 어깨 사이에서 그리고 뒤쪽 ¼ 부분에 투여될 것이다.
본 발명에 따른 용액은 공지된 임의의 방법 자체를 사용하여, 예를 들어 어플리케이터 건 또는 계량 플라스크, 피펫, 실린지, 롤 온, 적하기, 캡슐, 포일 패키지, 바이알, 트위스트 팁 용기 및 기타 단일 투약 및 다수 투약 용기를 사용하여 적용될 수 있다.
본 발명의 또다른 양상에서, 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한 키트가 제공되는데, 이는 하나 이상의 이속사졸린 활성화제와 함께 약학적으로 허용가능한 담체 및 조성물의 국소 적용을 위한 분산 장치를 포함한다. 분산 장치는 피펫, 실린지, 롤 온, 적하기, 캡슐, 포일 패키지, 바이알, 트위스트 팁 용기 및 기타 단일 투약 및 다중-투약 용기일 수 있고, 이는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중에 각각의 활성화제의 유효 투약량을 포함한다.
본 발명의 중요한 양태는 본 발명의 국소 조성물을 포함하는 다중-투약 용기를 제공하는 것이며, 이로부터 장기간 지속되는 국소 제형의 정확한 단일 투여량 분취액이 투여될 수 있다. 제형은 외부 환경, 특히 산소 및 물에 반복 노출시에도 안정적인 상태를 유지해야만 한다. 매 3-6 개월에 1회 또는 비슷한 기간으로 동물에게 가끔 투여되는 것이 요구되는 경우, 이러한 구현예의 본 발명의 장기간 지속 제형이 특히 유용할 것이다. 일부 용매 예컨대 에테르 (예를 들어 DMI, Transcutol® 등) 는 퍼옥시드를 생성하며, 이어서 이는 케톤 및 알데히드 (이는 추가로 산으로 분해됨) 을 생성한다. 산의 존재는 이속사졸린 활성화제를 포함하는 산분해법에 영향받기 쉬운 분자의 분해에 기여할 수 있다. 따라서, 제형 안정성은 다중-투약 용기에 대해 특히 중요하고, 이때 제형은 다수의 개방 및 폐쇄 동안 산소 및 물에 노출될 수 있다. 중요하게는, BHT 및 BHA 를 비롯한 본원에 기술되는 특정 산화방지제를 사용하는 것은 에테르 용매 중에서 활성화제의 분해를 효과적으로 저해한다. 예를 들어, DMI 중 화합물 A 의 12% (w/v) 용액은 투명 유리 용기에서 50 ℃ 에서 11 주의 가속화 안정성 연구 과정 동안 검정에서 현저한 변화를 나타내지 않았다. 다른 구현예에서, 산화방지제, 예컨대 비타민 E, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 푸마르산, 말산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 메타바이술페이트, 나트륨 메타바이술피트, n-프로필 갈레이트, BHA (부틸화 히드록시 아니졸), BHT (부틸화 히드록시 톨루엔), BHA 및 시트르산, 모노티오글리세롤 등은 국소 조성물에 첨가되어 산화성 종의 형성을 저해한다. 산화방지제는 일반적으로 제형의 총 중량 기준으로 약 0.01 내지 약 2.0% 의 양으로 제형에 첨가되며, 약 0.05 내지 약 1.0% 의 양이 특히 바람직하다.
실시예
본 발명은 본 발명을 추가로 설명하는 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기술되며, 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되거나 해석되지 않아야 한다.
제형예
기생충을 방제하기 위한 국소 이속사졸린-함유 제형에 적합한 액체 비히클을 조사하였다. 비제한적 예로서, 이속사졸린 화합물 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈란카르복사미드 (화합물 A) 를 고양이, 개 및 가축 동물 예컨대 소를 비롯한 동물에게 국소적으로 전달하기 위해 조사하였다. (S)-메토프렌, 피리프록시펜 및 니텐피람을 포함하는 하나 이상의 추가의 활성화제와 조합으로 이속사졸린 화합물을 포함하는 제형을 제조하고 시험하였다. 다양한 액체 담체 비히클을 이용하여 제형을 제조하고 고양이 및 개에서 벼룩 및 진드기, 및 소에서 진드기, 및 이를 방제하는데 대한 유효성을 평가하였다.
디카르복시산의 디에스테르 및/또는 에테르 예컨대 디메틸 이소소르비드를 포함하는 하나의 용매, 또는 디카르복시산의 디에스테르, 구체적으로 디에틸 세바케이트를 포함하는 용매 조합 중 하나를 포함하는 용매계, 및 적어도 제 2 의 용매(들)이 본 발명에 포함된다. 다양한 구현예에서, 단일 용매 예컨대 DES 또는 DMI 또는 용매 조합을 포함하는 제형을 조사하였다. 디카르복시산의 디에스테르와 조합되어 있는 용매는 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
1) 프로필렌 글리콜 에스테르 또는 에테르, 예를 들어 PG 모노카프릴레이트, PG 카프릴레이트, PG 모노라우레이트, PG 디카프릴레이트/디카프레이트, PG 카프릴/카프르산 트리글리세라이드 (LABRASOL® 또는 이의 조합;
2) 에테르 (예를 들어 디메틸 이소소르비드);
3) 제 2 에스테르 (트리아세틴, 라우릴 락테이트);
4) 지방산 에스테르, 비제한적으로 예를 들어, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아릴 락테이트, 디부틸 아디페이트, 디부틸 세바케이트, 옥틸 팔미테이트, 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트 및 세테아릴 옥타노에이트;
5) 글리콜 또는 폴리글리콜 에테르 예컨대 Transcutol® PEG 400 등;
6) 오일 예컨대 미네랄 오일, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 호호바 오일, 레시틴 및 피마자유;
7) 장쇄 지방족 알코올 예컨대 이소스테아릴 알코올; 및
8) 혼합 에스테르 수크로오스 및 카르복시산, 예를 들어 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 등.
다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 Transcutol® 글리세롤 포르말, 트리아세틴, 프로필렌 카르보네이트, 벤질 알코올 또는 DMI 를 포함한다. 이속사졸린 화합물 (화합물 A) 을 단독으로 또는 비제한적 추가의 활성화제 (S)-메토프렌과 조합으로 포함하는 비제한적 제형으로, 피리프록시펜 및 니텐피람이 하기에 제공된다.
제형 1 - 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol® (필요 부피의 50%) 을 첨가함; 폴리소르베이트 80 및 에탄올을 첨가함; BHA, BHT, 포비돈 17, 및 이어서 화합물 A 를 첨가하고 용해될 때까지 혼합함, 혼합물은 Transcutol®을 갖는 QS 임,
Figure pat00009
제형 2 - 글리세롤 포르말 (GF, 필요 부피의 50%) 을 첨가하고, 화합물 A 를 첨가하고 용해함; DMI 를 첨가하고; (S)-메토프렌을 첨가함; QS GF.
Figure pat00010
제형 3 - 디이소프로필 아디페이트 (DIPA, 필요 부피의 50%) 을 첨가함, 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; (S)-메토프렌을 첨가함; QS DIPA
Figure pat00011
제형 4 - 디에틸 세바케이트 (DES 필요 부피의 50%) 를 첨가함; PG 모노라우레이트를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; (S)-메토프렌을 첨가함; QS DES.
Figure pat00012
제형 5 - DES (필요 부피의 50%) 를 첨가함; PG 모노카프릴레이트를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; (S)-메토프렌을 첨가함; QS DES.
Figure pat00013
제형 6 - DIPA (필요 부피의 50%) 를 첨가함; 에틸 헥실펠라고네이트를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; (S)-메토프렌을 첨가함; QS DIPA
Figure pat00014
제형 7 - DIPA (필요 부피의 50%) 를 첨가함; 디이소프로필 세바케이트를 첨가함; 실리콘 플루이드를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; (S)-메토프렌을 첨가함; QS DIPA
Figure pat00015
제형 8 - Miglyol 840 (필요 부피의 50%) 를 첨가함; 라우릴 락테이트를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; (S)-메토프렌을 첨가함; QS Miglyol 840
Figure pat00016
제형 9 - Miglyol 840 (필요 부피의 50%) 를 첨가함; 트리아세틴을 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; (S)-메토프렌을 첨가함; QS Miglyol 840
Figure pat00017
제형 10 - Miglyol 840 (필요 부피의 50%) 를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; (S)-메토프렌을 첨가함; QS Miglyol 840
Figure pat00018
제형 11 - DES (필요 부피의 50%) 를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; (S)-메토프렌을 첨가함; QS DES
Figure pat00019
제형 12 - DES (필요 부피의 50%) 를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; QS DES
Figure pat00020
제형 13 - DES (필요 부피의 50%) 를 첨가함; PG 모노카프릴레이트를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; QS DES.
Figure pat00021
제형 14 - DES (필요 부피의 30%) 를 첨가함; PG 디카프릴레이트/디카프레이트 및 PG 모노카프릴레이트를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; (S)-메토프렌을 첨가함, QS DES.
Figure pat00022
제형 15 - DES (필요 부피의 50%) 를 첨가함; 라우릴 락테이트를 교반 하에 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; QS DES
Figure pat00023
제형 16 - DIPA (필요 부피의 50%) 를 첨가함; DMI 를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; QS DIPA
Figure pat00024
제형 17 - DES (필요 부피의 50%) 를 첨가함; DMI 를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; QS DES
Figure pat00025
제형 18 - DES (필요 부피의 40%) 를 첨가함; DMI 를 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; QS DES
Figure pat00026
제형 19 - DIPA (필요 부피의 50%) 를 첨가함; 트리아세틴을 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; QS DIPA
Figure pat00027
제형 20 - DES (필요 부피의 60%) 를 첨가함; 미네랄 오일 (중간) 을 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; QS DES
Figure pat00028
제형 21 - DES (필요 부피의 60%) 를 첨가함; 미네랄 오일 (경질) 을 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; QS DES
Figure pat00029
제형 22 - DES (필요 부피의 60%) 를 첨가함; Transcutol®를 교반 하에 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고 용해될 때까지 혼합함; SAIB 를 첨가함; DES 를 갖는 QS
Figure pat00030
제형 23 - DES (필요 부피의 60%) 를 첨가함; Transcutol® 를 교반 하에 첨가함; PEG 400 를 교반 하에 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합함; DES 를 갖는 QS
Figure pat00031
제형 24 - Transcutol® (필요 부피의 60%) 를 첨가함; PEG 400 을 교반 하에 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합함; QS Transcutol®
Figure pat00032
제형 25 - DES (필요 부피의 60%) 를 첨가함; Transcutol® PEG 400 을 교반 하에 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합함; DES 를 갖는 QS
Figure pat00033
제형 26 - DES (필요 부피의 60%) 를 첨가함; PEG 400 을 교반 하에 첨가함; 화합물 A 를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합함; DES 를 갖는 QS
Figure pat00034
제형 27 - GF (필요 부피의 50%) 를 첨가함, 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; 니텐피람을 첨가하고, 용해함; DMI 를 첨가함; QS GF.
Figure pat00035
제형 28 - Add DMI (필요 부피의 50%), 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; 니텐피람을 첨가하고, 용해함; (S)-메토프렌을 첨가하고 용해함; DMI 을 갖는 QS
Figure pat00036
제형 29 - DMI (필요 부피의 50%) 를 첨가함, 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; 니텐피람을 첨가하고, 용해함; 피리프록시펜을 첨가하고 용해함; QS DMI.
Figure pat00037
제형 30 - Transcutol®(필요 부피의 50%) 을 첨가함, 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; 니텐피람을 첨가하고, 용해함; 피리프록시펜을 첨가하고 용해함; QS Transcutol®
Figure pat00038
제형 31 - GF (필요 부피의 50%) 를 첨가함, 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; 니텐피람을 첨가하고, 용해함; 피리프록시펜을 첨가하고 용해함; QS GF.
Figure pat00039
제형 32 - 트리아세틴 (필요 부피의 50%) 를 첨가함, 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; 니텐피람을 첨가하고, 용해함; 피리프록시펜을 첨가하고 용해함; QS 트리아세틴.
Figure pat00040
제형 33 - 프로필렌 카르보네이트 (필요 부피의 50%) 를 첨가함, 화합물 A 를 첨가하고, 용해함; 니텐피람을 첨가하고, 용해함; 피리프록시펜을 첨가하고 용해함; QS 프로필렌 카르보네이트.
Figure pat00041
화합물 A 는 적어도 DES, DIPA, DMI, 트리아세틴, GF 및 프로필렌 카르보네이트 (유리병에서 50℃ 에서) 에서 안정적인 것으로 밝혀짐.
생물학적 효능 실시예
실시예 1: 개에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩 및 데르마센토르 바리아빌리스 진드기에 대항하는 화합물 A 및 (S)-메토프렌 조합을 포함하는 스팟-온 조성물의 효능
28 마리의 비글 종 개에, 데르마센토르 바리아빌리스 및 스테노세팔리데스 펠리스의 감염 유도에 대항하는 국소 용매를 1 회 투여하여, 화합물 A 및 (S)-메토프렌의 유효성을 결정하기 위한 연구를 시행하였다. 각각 7 마리의 개를 포함하는 4 개의 처리 그룹을 형성하였다. 그룹 1 의 개는 처리되지 않는 것이다 (대조군). 그룹 2, 3 및 4 에서의 개는 2.5 mg/kg 화합물 A 및 6 mg/kg (S)-메토프렌을 전달하기 위해 투여되는 3.7% (w/v) 화합물 A 및 9% (w/v) (S)-메토프렌을 포함하는 스팟-온 조성물로 국소 처리됨 (그룹 2: 10% (w/v) 에탄올, 5% (w/v) TWEEN 80 및 5% (w/v) 폴리비닐피롤리돈을 갖는 Transcutol; 그룹 3: DMI 및 글리세롤 포르말 (GF); 및 그룹 4: DIPA). 모든 개를 제 0 일에 1 회 처리하였다.
제 -1, 8, 15, 22, 29, 35, 43 및 57 일에 (그리고 5 를 제외한 모든 그룹에서 제 71 일에) 모든 개를 대략 100 마리의 C. 펠리스로 감염시켰다. 또한, 제 -1, 7, 14, 21, 28, 34 및 42 일에 모든 개를 대략 50 마리의 D. 바리아빌리스로 감염시켰다. 제 -6 일에 벼룩을 제거하고 계수하였다. 진드기 및 벼룩 둘 모두 제 2, 9, 16, 23, 30, 36 및 44 일에 제거하여 계수하였다. 제 58 일에 모든 처리 그룹에 대해 오직 벼룩을 제거하여 계수하고 5 를 제외한 모든 처리 그룹을 제 72 일에 오직 벼룩을 제거하여 계수하였다. 벼룩 효능을 표 1 에 나타내고 진드기 효능을 표 2 에 나타냈다.
연구에서 제 -6, 0 (4 h 및 12 h), 1, 2, 9, 16, 23, 30, 36, 44, 51, 58, 64, 72, 79 및 86 일에 모든 개에서 혈액 샘플을 수집하였다. 본 목적을 위해 인가된 GLP 인 LC/MS/MS 분석 방법을 사용하여 화합물 A 의 농도에 대해 혈장 샘플을 분석하였다.
모든 처리군에 대해서, 벼룩에 대항하는 감소% (또한 효능으로서도 지칭됨) 는 제 30 일까지 내내 100% 였다 (표 1 참조).
그룹 3 에 대해서, 벼룩에 대항하는 감소% 는 제 58 일까지 95% 초과였다.
진드기에 대항하는 감소% 는 제 23 일까지 >94% 였다 (침입 48 시간, 표 2 참조). 그룹 6 및 그룹 7 에 대해서 제 30 일에 감소% 는 >92% 였다.
이러한 연구 데이터는, 상이한 담체 비히클에서 화합물 A 및 (S)-메토프렌을 포함하는 국소 제형이 모든 처리군에 대해 제 30 일까지 벼룩에 대해 100% 감소% 를 나타냈음을 입증하는 것이다. 진드기 효능은 제 9 일 및 제 16 일에 100% 였고 2 개의 처리군 (6 및 7) 은 제 30 일에 ≥92% 였다.
표 1: 화합물 A 및 (S)-메토프렌 스테노세팔리데스 펠리스의 조합을 포함하는 스팟-온 조성물의 효능
Figure pat00042
표 2: 데르마센토르 바리아빌리스 진드기에 대항하는 (S)-메토프렌 및 화합물 A 의 조합을 포함하는 스팟-온 조성물의 효능
Figure pat00043
실시예 2: 스테노세팔리데스 펠리스에 대항하는 (S)-메토프렌 및 화합물 A 를 함유하는 스팟-온 제형의 효능
실시예 1 에 기술된 초기 연구에 따르면, 확산제 용매 및 침투 용매를 포함하는 담체 비히클에서 곤충 생장 조절제, (S)-메토프렌과 조합으로 화합물 A 를 포함하는 추가의 국소 제형이 연구되었다. 따라서, 고양이 벼룩 (스테노세팔리데스 펠리스) 에 대항하는 (S)-메토프렌 및 화합물 A 를 포함하는 5 개의 상이한 국소 제형의 효능을 실시예 1 과 유사한 프로토콜을 사용하여 결정하였다.
각각 4 마리의 개로 구성된 7 개의 처리 그룹을 평가하였다. 그룹 1 에서 개를 처리하지 않았으며, 대조군으로서 제공하였다. 그룹 2 내지 6 에서의 개를 상이한 담체 비히클에서 화합물 A 및 (S)-메토프렌을 포함하는 제형으로 하기 양으로 투여하였다: 6 mg/kg (그룹 2: Miglyol 840; 그룹 3: DIPA / 25% 트리아세틴; 그룹 4: DIPA / 25% DMI; 그룹 5 DIPA / 25% 에틸 헥실펠라고네이트; 및 그룹 6: DIPA + 25% 디이소프로필 세바케이트 + 3% 실리콘 플루이드). 그룹 7 에서의 개를 DIPA + 25% 디이소프로필 세바케이트 + 3% 실리콘 플루이드를 포함하는 제형을 이용하여 6 mg/kg 로 7.0 mg/kg 화합물 A + (S)-메토프렌의 투여 수준으로 처리하였다. 그룹 2-5 의 제형에서 화합물 A 및 (S)-메토프렌의 농도는 각각 6.0% (w/v) 및 9.0% (w/v) 였고, 그룹 6 및 7 의 제형에서 화합물 A 및 (S)-메토프렌의 농도는 각각 10.5% (w/v) 및 9% (w/v) 였다.
개를 제 -1 일에 100 마리의 C. 펠리스 벼룩에 감염시켰다. 개를 제 0 일에 각각의 국소 제형으로 처리하였다. 벼룩을 제거하고 제 2 일에 계수하였다. 또한, 약 100 마리의 벼룩을 제 8, 15, 22, 29, 36 및 43 일에 침입시켰다. 침입 제 9, 16, 23, 30, 37 및 44 일 후 24±3 시간동안 벼룩을 빗질하여 걸러내고 계수하였다.
표 3 은 각각의 국소 제형에 대한 효능% 를 나타낸다.
데이터에 의해 나타낸 바와 같이, 각각의 제형은 적어도 제 44 일까지 고양이 벼룩에 대항하여 매우 높은 효능을 나타냈다.
표 3: 스테노세팔리데스 펠리스에 대항하는 스팟-온 조성물의 효능
Figure pat00044
실시예 3: 리피세팔루스 산구이네우스에 대항하는 화합물 A 및 (S)-메토프렌을 함유하는 스팟-온 제형의 효능
또다른 연구에서, 둘 모두의 확산제 용매 및 침투-증강 용매를 포함하는 추가의 담체 비히클에서 (S)-메토프렌과 조합하여 이속사졸린 화합물 A 를 포함하는 추가의 국소적인 제형의 진드기에 대항하는 효능을 결정하였다. 따라서, 화합물 A 및 (S)-메토프렌을 포함하는 6 개의 국소 제형을 실시예 1 과 과 유사한 프로토콜에 따라 비글 종 개에서 리피세팔루스 산구이네우스 진드기에 대항하는 효능에 대해 시험하였다.
각각 4 마리의 개로 이루어진 7 개의 처리 그룹을 평가하였다. 그룹 1 에서 개를 처리하지 않았고, 이를 대조군으로서 제공하였다. 그룹 2-6 에서 개를 상이한 담체 비히클에서 화합물 A (4.0 mg/kg) + (S)-메토프렌 (6 mg/kg) 로 국소 처리하였다 (그룹 2: Miglyol 840 / 25% 라우릴 락테이트; 그룹 3: DIPA / 25% 트리아세틴; 그룹 4: DIPA / 25% DMI; 그룹 5 DIPA / 25% Capryol 90 / 25% Capryol PGMC; 및 그룹 6: DES / 25% 프로필렌 글리콜 모노라우레이트). 그룹 7 에서 개를 DES / 25% 프로필렌 글리콜 모노라우레이트를 포함하는 제형으로 7.0 mg/kg 투여량 수준의 화합물 A + 6 mg/kg 의(S)-메토프렌으로 처리하였다. 그룹 2-6 에 사용되는 제형에서 화합물 A 및 (S)-메토프렌의 농도는 각각 6.0% (w/v) 및 9.0% (w/v) 였다. 그룹 7 에 사용되는 제형에서 화합물 A 및 (S)-메토프렌의 농도는 각각 10.5% (w/v) 및 9% (w/v) 였다.
제 -1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56 및 63 일에 모든 개를 대략 50 마리의 R. 산구이네우스로 침입시켰다. 또한, 오직 처리 그룹 1, 5, 6 및 7 만을 제 70, 77 및 84 일에 침입시키고, 처리 그룹 1, 6 및 7 만을 제 91 일에 침입시켰다. 진드기를 제 2, 9, 16, 23, 30, 37, 44, 51, 58 및 65 일에 제거하여 계수하였다. 제 72, 79 및 86 일에만 처리 그룹 1, 5, 6 및 7 에 대해서 진드기를 계수하였다.
하기 표 4A 및 4B 는 R. 산구이네우스에 대항하는 그룹 2-7 에 투여되는 스팟-온 제형의 효능을 나타낸다.
표 4A: 개에서 리피세팔루스 산구이네우스에 대항하는 효능
Figure pat00045
표 4B: 개에서 리피세팔루스 산구이네우스에 대항하는 효능 (표 계속)
Figure pat00046
표 4A 및 4B 에서 나타낸 바와 같이, 그룹 3 및 4 는 제 51 일까지, 그룹 2 및 5 는 제 58 일까지, 그룹 6 및 7 은 제 79 일 까지 진드기 계수에 있어서 적어도 90% 감소를 유지하였다. 특히 처리 그룹 6 및 7 은, 연장된 기간 동안 우수한 효능을 나타냈다. 따라서, 확산제 용매 및 침투 증강제의 조합을 포함하는 담체 비히클에서 이속사졸린 및 곤충 생장 조절제의 조합을 포함하는 제형을 측정하였고, 놀랍게도 R. 산구이네우스에 대항하는 장기간 지속 효능을 제공하였다.
실시예 4: 개에서 앰블리오마 아메리카늄 진드기에 대항하는 화합물 A 의 스팟-온 제형의 투여 특징
개에서 진드기 (앰블리오마 아메리카늄) 에 대항하여, DES 단독 또는 DES + 라우릴 락테이트 (LL) 를 포함하는 담체 비히클 중 이속사졸린 화합물 (화합물 A) 를 포함하는 본 발명의 스팟-온 조성물의 효능을 연구하였다. 화합물 A 가 각각 4.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 및 2 mg/kg 의 전달 투여량으로 A. 아메리카늄 진드기가 침입된 개에게 전달되도록, 조성물은 DES 단독 또는 DES + 라우릴 락테이트 중에서 3.0 %, 4.5%, 또는 6.0% 화합물 A 을 함유했다.
7 개의 처리 그룹을 평가하였다. 처리 그룹 1 에 플라시보 제형을 투여하고 대조군으로서 제공하였다. 처리 그룹 2, 3 및 4 에, 각각 4.0 mg/kg, 3.0 mg/kg 및 2.0 mg/kg 의 투여량에 상응하는, 각각 DES 중 화합물 A 를 6.0% (w/v), 4.5% (w/v) 및 3.0% (w/v) 으로 포함하는 국소 제형을 투여하였다. 처리 그룹 5, 6 및 7 에, 각각 4.0% mg/체중kg, 3.0 mg/체중kg 및 2.0 mg/체중kg 의 화합물 A 의 투여량에 상응하는, 각각 DES + 9% 라우릴 락테이트 중 화합물 A 를 6.0% (w/v), 4.5% (w/v) 및 3.0% (w/v) 으로 포함하는 국소 제형을 투여하였다.
개의 털을 구획지어서 두개골 기저부와 견갑골 사이의 목부분 중간에 단일 지점으로 피부 상에 직접 주사기로부터의 용액을 적용함으로써 모든 개를 1 회 처리하였다 (제 0 일).
제 -1, 7, 14, 21, 28, 35 및 42 일에 대략 50 마리의 A. 아메리카늄을 모든 개에 감염시켰다. 진드기를 제 2, 9, 16, 23, 30, 37 및 44 일에 제거하고 계수하였다. 각 그룹에 대해 진드기의 감소% 를 하기 표 5 에 나타냈다.
제 -5, 0 (4 h 및 12 h), 1, 2, 9, 16, 23, 30, 37 및 44 일에 모든 개에서 혈액 샘플을 수집하였다. 화합물 분석에 인가된 GLP 인 LC/MS/MS 방법을 사용하여 화합물 A 의 농도에 대해 혈장 샘플을 분석하였다.
처리 그룹 5 및 6 (DES + LL 중 각각 4.0 mg/kg 및 3.0 mg/kg 화합물 A) 은 5 주에 걸쳐 적어도 90%의 효능을 유지하였고, 처리 그룹 2 (DES 단독 중 4.0 mg/kg) 는 제 3 주를 통해 적어도 90% 효능을 유지했다.
표 5: 개에서 앰블리오마 아메리카늄에 대항하는 효능
Figure pat00047
실시예 5:
개에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩 및 리피세팔루스 산구이네우스 진드기에 대항하는 화합물 A 의 제형으로 단일 스팟-온 처리의 살충 속도의 결정 및 투여량 특징화
개에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩 및 리피세팔루스 산구이네우스 진드기에 대항하여 40% DES/DMI 를 포함하는 담체 중 이속사졸린 화합물 (화합물 A) 을 포함하는 제형의 효능을 연구하였다. 상기 논의된 바와 같이, DES 는 양호한 확산제 특성을 갖는 용매이고 DMI 는 양호한 침투 특성을 나타낸다. 각각 3 마리의 개로 구성된 3 개의 처리 군을 평가하였다.
모든 개에 대해서, 개의 털을 구획짓고 두개골 기저부와 견갑골 사이의 목부분 중간에 단일 지점으로 피부 상에 직접 주사기로부터 용액을 국소적으로 적용하여 1 회 처리하였다 (제 0 일).
처리 그룹 1 은 플라시보 대조군이었고 0.067 mL/체중kg 을 수용하였다. 처리 그룹 2 는 4.0 mg/kg 체중의 투여량을 전달하기 위해 40% DES/DMI 중 6.0% (w/v) 화합물 A 를 포함하는 국소적인 스팟-온 제형을 투여하였다. 처리 그룹 3 을 4.0 mg/kg 체중의 투여량을 전달하기 위해 40% DES/DMI 중에서 12% (w/v) 화합물 A 를 포함하는 국소적인 스팟-온 제형을 투여하였다.
모든 개에게 대략 100 마리의 C. 펠리스를 제 -1, 7, 14, 21, 28, 35 및 42 일에 침입시켰다. 제 1, 8, 15, 22, 29, 36 및 43 일에 침입 대략 24 시간 후 벼룩을 제거하여 계수하였다. 시간에 따른 각 처리 그룹의 감소% (효능) 을 각각 표 6A, 6B 및 7 에 나타냈다.
표 6A: 제 0 일 내지 제 22 일에서 스테노세팔리데스 펠리스에 대항하는 효능
Figure pat00048
표 6B: 제 28 일 내지 제 43 일에, 개에서 스테노세팔리데스 펠리스에 대항하는 효능
Figure pat00049
진드기에 대항하는 효능% 을 표 7 에 나타낸다. 둘 모두의 처리 그룹은 적어도 제 31 일까지 양호한 효능을 나타낸다.
표 7: 리피세팔루스 산구이네우스 진드기에 대항하는 효능
Figure pat00050
실시예 6: 개에서 리피세팔루스 산구이네우스 진드기에 대항하는 상이한 투여량으로 화합물 A 를 포함하는 스팟-온 제형의 효능
개에서 진드기에 대항하여 DES 를 함유하는 3 개의 상이한 제형에서 화합물 A 를 포함하는 국소 제형의 효능을 시험하기 위해 추가의 연구를 시행하였다. 개에게 4.0 mg/kg 으로 투여되는, 상이한 담체에서 화합물 A 를 포함하는 스팟-온 제형의 리피세팔루스 산구이네우스의 유도된 침입에 대항하여 효능을 결정하기 위해 24 개의 베이글 종을 연구하였다.
처리 그룹 1 의 개를 플라시보 용액으로 처리하였다. 처리 그룹 2 를 DES 중 6% (w/v) 화합물 A 를 포함하는 제형으로 처리하고; 처리 그룹 3 을 40% DES/DMI 중 6% (w/v) 화합물 A 를 포함하는 조성물로 처리하고; 처리 그룹 4 를 30% Capryol 90 을 이용하여 DES 중 6% (w/v) 화합물 A 를 포함하는 제형으로 처리하였다. 모든 개를 제 0 일에 국소적으로 1 회 처리하였다. 개의 털을 구획짓고 두개골 기저부와 견갑골 사이의 목부분 중간에 단일 지점으로 피부 상에 직접 주사기로부터 용액을 적용함으로써 국소 용액을 적용하였다.
제 -1, 7, 14, 21, 28, 35 및 42 일에 모든 개를 대략 50 마리의 R. 산구이네우스로 침입시켰다. 제 2, 9, 16, 23, 30, 37, 및 44 일에 개로부터 진드기를 제거하여 계수하였다. 모든 진드기를 처리 48 시간 (±3) 시간 후 제거하여 계수하였다.
비처리된 대조군 그룹에 비교하여, 처리된 그룹의 %효능을 처리 48 시간 후/침입 계수에 대해 측정하였다. 처리 또는 적용 48 시간 후 각 계수 시간에 대한 % 효능을 표 8 에 나타냈다. 처리 그룹 3 은 제 9 일 내지 제 44 일까지의 매 샘플링 기간에 침입 48 시간 후 > 90% 효능을 유지했다. 처리 그룹 2 는 연구 6 주 내내 침입 48 시간 후 90% 이상 효능을 유지할 수 있었다.
표 8: 개에서 리피세팔루스 산구이네우스에 대항하는 효능
Figure pat00051
실시예 7: 고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하여 1 mg/kg 으로 상이한 담체에서 이속사졸린 화합물 A 를 포함하는 스팟-온 제형의 효능
고양이에서 벼룩에 대항하여 상이한 담체 비히클에서 1 mg/kg 체중에서 투여되는, 화합물 A 를 포함하는 수 개의 스팟-온 제형의 효능을 연구하였다. 각각 5 마리의 고양이를 6 개의 처리 그룹에 배정하였다. 연구 그룹 당 6 마리의 고양이를 하기 그룹 배당에 따라 5 내지 8 주 동안 침입 24 시간 후 매주 벼룩의 수를 계수하였다: 그룹 1 - 비처리된 대조군; 그룹 2 - DMI 중 1.0% (w/v) 화합물 A; 그룹 3 - 디에틸 세바케이트 (DES) 중 1.0% (w/v) 화합물 A; 그룹 4 - 9% 라우릴 락테이트 + DES 중 1.0% (w/v) 화합물 A; 그룹 5 - 8% 에틸 올리에이트 + DES 중 1% (w/v) 화합물 A; 및 그룹 6 - Transcutol®+ 10% (w/v) 에탄올 + 5% 폴리비닐피롤리돈 + 5% TWEEN 80 를 포함하는 비히클 중 1% (w/v) 화합물 A. 제 -1 일에 대략 100 마리의 C. 펠리스로 침입시키고, 1 mL 주사기를 이용하여 단일 지점으로 두개골 기저부와 견갑골 사이의 목의 중간 지점에서 피부에 직접적으로 제형을 적용함으로써 상응하는 스팟-온 제형을 이용하여 제 0 일에 처리하였다. 처리 12 시간 후, 벼룩을 제거하고 계수하였다. 고양이는 대략 100 마리의 벼룩으로 즉시 재-침입시켰다. 제 1 일에 벼룩을 제거하고 대략 24 시간 에서 후처리로 계수하였다. 제 7, 21, 38, 35, 42 및 49 일에 고양이에 벼룩을 침입시켰다. 제 8, 22, 29, 36, 43 및 50 일에 침입 대략 24 시간 후 벼룩을 제거하고 계수하였다. 각 제형에 대한 효능을 하기 표 9 에 나타냈다.
표 9: 1 mg/kg 의 투여량으로 상이한 제형에서 고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하는 스팟-온 제형의 효능
Figure pat00052
표 9 에 나타낸 바와 같이, 화합물 A 를 포함하는 스팟-온 제형 전부는 29 일 이상 동안 벼룩에 대항하여 매우 유효한 것으로 나타났다. 그룹 2 에 투여된 제형은 적어도 제 43 일까지 90% 초과의 효능이 장기간 지속되었고, 제 50 일까지 85% 초과의 효능을 유지하였다. 그룹 5 의 제형 (DES 중 8% 에틸 올리에이트) 은 12 시간 후 현저한 효능을 나타냈다.
실시예 8: 그루밍으로부터 보호된 고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하여 1 mg/kg 로 상이한 담체 비히클 중 이속사졸린 화합물 A 를 포함하는 스팟-온 제형의 효능
또다른 연구에서, 고양이에서 벼룩에 대항하여 상이한 담체 비히클에서 1 mg/kg 체중으로 투여되는 화합물 A 를 포함하는 4 개의 스팟-온 제형의 효능을 연구하였다. 각각 5 마리의 고양이를 5 개의 처리 그룹에 배정하였다: 그룹 1 - 비처리군; 그룹 2 - 디메틸술폭시드 (DMSO) 중 0.833% (w/v) 화합물 A; 그룹 3 - DMI 중 0.833% (w/v) 화합물 A; 그룹 4 - Transcutol® 중 0.833% (w/v) 화합물 A 및 그룹 5 - DES 중 0.833% (w/v) 화합물. 연구에서, 그루밍 동안 동물이 국소적으로 적용된 제형을 경구적으로 소화시키는 것을 방지하기 위해 처리 전에 제 -1 일에 보호용 목 칼라를 각각의 고양이에게 적용하였다. 제 -1 일에 대략 100 마리의 C. 펠리스를 고양이에게 침입시키고, 1 mL 주사기를 사용하여 단일 지점으로 두개골 기저부와 견갑골 사이의 목의 중간 지점에서 피부 상에 직접적으로 제형을 적용함으로써 상응하는 스팟-온 제형으로 제 0 일에 처리하였다. 대략 100 마리의 C. 펠리스로 침입시키는 것을 제 7, 14, 21, 28 및 35 일에 매주 수행하였다. 제 1 일 및 이어서 제 8, 15, 22, 29 및 36 일에 처리에 후 대략 24 ±3 시간 후 벼룩을 제거하고 계수하였다. 각 제형에 대한 효능을 하기 표 10 에 나타냈다.
표 10: 고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하는 스팟-온 제형의 효능
Figure pat00053
실시예 9: 고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하는 스팟-온 조성물의 장기간 지속 효능
고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하여 상이한 투여량으로 DMI 중 화합물 A 를 포함하는 스팟-온 조성물의 효능을 연구하였다. 4 개의 처리 군을 처리 그룹 당 5 마리의 고양이로 구성하였다: 그룹 1 - 비처리된 대조군; 그룹 2 - 5 mg/kg 의 투여량을 전달하기 위해 DMI 중 5.0 % (w/v) 의 화합물 A; 그룹 3 - 10 mg/kg 의 투여량을 전달하기 위해 DMI 중 10.0 % (w/v) 의 농도의 화합물 A; 및 그룹 4 - 15 mg/kg 의 투여량을 전달하기 위해 DMI 중 15.0 % (w/v) 농도의 화합물 A. 제 0 일에 1회 처리하였다. 평가되는 각 시점에서 대략 100 마리의 C. 펠리스 벼룩을 각 고양이에게 침입시켰다.
모든 처리 그룹에서 고양이는 제 -1, 0 (대략 처리 12 h 후), 7, 28, 49, 70, 91, 105, 119 및 133 일에 모든 처리 그룹에서 고양이를 침입시켰다. 또한 고양이를 다음 날짜에 침입시켰다: 126 및 140 (처리 그룹 1 및 2); 제 147, 154, 155, 161, 168 및 175 일 (처리 그룹 1, 3 및 4); 제 182, 189 및 197 일 (처리 그룹 1 및 4). 각 침입 후 대부분의 시점에서 48 시간 (±3 시간) 에 벼룩을 제거하고 계수하였다.
연구 결과를 하기 표 표 11A, 11B 및 11C 및 도 1 에 나타냈다. 놀랍게도, 이 연구를 통해 스팟-온 제형의 장기간 지속 효능이 입증되었다. 결과는, 상이한 농도에서 화합물 A 를 포함하는 제형이 연장된 기간 동안 그룹 1 (비처리된 대조군) 에 비해 효능이 있는 것을 나타낸다. 예를 들어 그룹 2 는, 제 121 일까지 90% 효능을 입증했고; 그룹 3 은 제 163 일까지 90% 효능을 나타냈고 그룹 4 는 제 191 일까지 90% 효능을 나타냈다. 국소 적용으로부터 얻어지는 90% 초과의 이러한 매우 장기간 지속 보호 효과는 예기치 못한 것이며 현저한 것이다.
표 11A: 고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하는 효능
Figure pat00054
표 11B: 고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하는 효능 (표 계속)
Figure pat00055
표 11C: 평균 벼룩 계수 / 감소% (표 계속):
Figure pat00056
실시예 10: 고양이에서 익소데스 리시누스 진드기에 대항하는 스팟-온 제형의 효능
고양이에서 익소데스 리시누스 진드기의 유도 침입에 대항하는 화합물 A 를 포함하는 스팟-온 제형의 효능을 연구하였다. 그룹 당 6 마리의 고양이를 3 개의 처리 그룹에 무작위적으로 배정하였다: 그룹 1 - 대조군, 비처리군; 그룹 2 - 화합물 A (DMI 중 2.5% w/v), 0.1 ml/kg 체중 (2.5 mg/kg); 및 그룹 3 - 화합물 A (DMI 중 5.0% w/v), 0.1 ml/kg 체중 (5 mg/kg). 제 0 일에 처리하고, 실험 제 7 일에 매주 48-시간 후 진드기 (I. 리시누스) 계수를 기초로 하여 효능을 평가하였다. 하기 표 12A 및 12B 에 나타낸 바와 같이, 1회 국소적으로 투여된 2.5 mg/kg 체중의 화합물 A (DMI 중 2.5% w/v) 로, 제 56 일까지 I. 리시누스의 침입을 완전히 방지하고 제 77 일까지 > 90% 방지효과를 제공하였다. 사실, 국소적인 스팟-온 제형은, 제 93 일 평가 마지막 날까지 I. 리시누스 진드기에 대항하는 상당한 보호를 제공하였다. 진드기 유용성에 대한 한계로 인해, 5 mg/kg 는 100% 효능으로 제 44 일까지만 시험하였다. 고양이에서 I. 리시누스 진드기에 대항하여 본 발명의 제형의 탁월한 장기간 지속되는 효능은 매우 놀랍고도 예기치 못한 것이었다.
표 12A: 고양이에서 익소데스 리시누스에 대항하는 효능
Figure pat00057
표 12B: 고양이에서 익소데스 리시누스에 대항하는 효능 (표 계속)
Figure pat00058
실시예 11: 고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하는 화합물 A, 피리프록시펜 및 니텐피람 조합을 함유하는 스팟-온 제형의 효능
고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하여 화합물 A, 피리프록시펜 및 니텐피람의 조합을 포함하는 3 개의 스팟-온 조성물의 효능을 연구하고, 이를 니텐피람을 단독 포함하는 스팟-온 조성물 및 비처리된 대조군과 비교하였다. 그룹 당 5 마리의 고양이를 5 개의 처리 그룹에 배정하였다: 그룹 1 - 고양이를 처리하지 않았다 (대조군); 그룹 2 - 1.0 mg/kg 화합물 A, 2.5 mg/kg 니텐피람 및 5.0 mg/kg 피리프록시펜의 투여량을 전달하기 위해 Transcutol® 중에서 0.83% (w/v) 화합물 A, 2.08% (w/v) 니텐피람, 및 4.17% (w/v) 피리프록시펜을 함유하는 스팟-온 조성물로 고양이를 처리하였다; 그룹 3 - 1.0 mg/kg 화합물 A, 5.0 mg/kg 니텐피람 및 5.0 mg/kg 피리프록시펜의 투여량을 전달하기 위해 Transcutol® 중에서 0.83% (w/v) 화합물 A, 4.17% (w/v) 니텐피람, 및 4.17% (w/v) 피리프록시펜을 함유하는 스팟-온 조성물로 고양이를 처리하였다; 그룹 4 - 1.0 mg/kg 화합물 A, 10.0 mg/kg 니텐피람 및 5.0 mg/kg 피리프록시펜의 투여량을 전달하기 위해 Transcutol® 중에서 0.83% (w/v) 화합물 A, 8.33% (w/v) 니텐피람 및 4.17% (w/v) 피리프록시펜을 함유하는 스팟-온 조성물로 고양이를 처리하였다; 그룹 5 - 5.0 mg/kg 체중의 투여량으로 전달하기 위해 Transcutol® 중에서 2.08% (w/v) 니텐피람을 단독 함유하는 스팟-온 조성물로 고양이를 처리하였다. 제 0 일에 처리하였다. 제 -1 일, 제 0 일 (처리 대략 12 시간 후) 및 이어서 제 1 일 (처리 대략 24 시간 후), 제 2, 7, 14, 21, 28 및 35 일에 대략 100 마리의 C. 펠리스 벼룩으로 고양이를 침입시켰다. 각 침입 후, 제 0 일에 대략 12 시간 (±3), 및 이어서 제 1, 2, 8, 15, 22, 29 및 36 일 (침입 24 ±3 후) 에 벼룩을 제거하고 계수하였다.
연구 결과를 하기 표 13 에 나타냈다. 연구는, 이속사졸린 화합물 (화합물 A), 네오니코티노이드 (니텐피람) 및 곤충 생장 조절제 (피리프록시펜) 의 조합을 포함하는 스팟-온 조성물이 매우 신속한 작용 및 장기간 지속되는 효능을 나타냄을 입증하는 것이다.
표 13: 고양이에서 스테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대항하는 3 개의 활성화제를 포함하는 스팟-온 제형의 효능
Figure pat00059
실시예 12: 고양이에서 옥토덱테스 시노티스 (귀 진드기) 에 대항하는 화합물 A 를 포함하는 스팟-온 조성물의 효능
고양이에서 옥토덱테스 시노티스에 대항하는 5 mg/kg 및 10 mg/kg 의 투여량으로 화합물 A 를 포함하는 스팟-온 조성물의 효능을, 비처리된 대조군에 비교하여 평가하였다. 18 마리의 건강한 고양이를 그룹 당 6 마리의 고양이로 구성된 3 개의 연구 그룹으로 나누었다. 순응 전에 자연적으로 침입된 제공자 고양이로부터 수득된 옥토덱테스 시노티스를 처리 그룹의 고양이에게 제 -7 일에 침입시켰다. 그룹 1 은 비처리된 대조군 그룹이다. 그룹 2 및 3 에서 고양이를 상이한 농도로 화합물 A 를 포함하는 스팟-온 조성물로 제 0 일에 1회 처리하며, 1 mL 1회용 주사기를 이용하여 두개골 기저부와 견갑골 사이의 목의 중간 부분에 피부 상에 직접적으로 제형을 적용함으로써 투여하였다. 그룹 2 에서 고양이를, 5 mg/kg 체중의 투여량으로 디메틸이소소르비드 (DMI) 중 40% (v/v) 디에틸 세바케이트 (DES) 를 함유하는 담체 중에서 5.0% (w/v) 화합물 A 를 함유하는 스팟-온 조성물로 처리하고; 그룹 3 에서 고양이를, 10 mg/kg 체중의 투여량으로 DMI 중 40% (v/v) DES 를 함유하는 담체 중에서 10.0% (w/v) 화합물 A 를 함유하는 스팟-온 조성물로 처리하였다. 이경 검사에 의해 귀 진드기 감염의 평가를 제 -7, 3, 7 및 14 일에 수행하였다. 육안으로 관찰시 살아 있는 귀 진드기 (성충 또는 미성숙 진드기) 를 계수하고 양쪽 외이도에서 파편/귀지 정도를 추정하였다. 외이도 플러싱에 의해 귀 진드기의 정량적 평가, 진드가 수집 및 살아 있는 진드기 계를 제 14 일에 수행하였다. 비처리된 대조군에 대해, 그룹 2 는 귀 진드기의 침입 감소가 99.0% 였고 (오직 한마리의 진드기만 발견됨), 그룹 3 은 귀 진드기의 침입 감소가 100.0% 였다 (어떤 고양이에서도 살아 있는 진드기가 발견되지 않음).
실시예 13: 국소 조성물에 대한 혈장 농도의 효능
실시예 1 및 4 의 연구에서 개로부터 화합물 A 의 혈장 농도를 실시예 1 에서의 설명에 따라 측정하였고, 혈장 농도 대 A. 아메리카늄 및 D. 바리아빌리스에 대항하는 %효능을 Sigmoidal Emax 모델에 대입하였다. A. 아메리카늄 및 D. 바리아빌리스 진드기에 대항하는 EC90 (90% 효능을 달성하기 위해 요구되는 농도) 을 각각 92 ng/mL 및 70 ng/mL 으로 투여하였다. 유사한 접근법을 사용하여, 개별 연구로부터 R. 산구이네우스 진드기에 대한 EC90 은 69 ng/mL 인 것으로 밝혀졌다. 비교를 위해, A. 아메리카늄, D. 바리아빌리스 및 R. 산구이네우스 진드기에 대항하는 경구 투여량 형태로부터의 EC90 은 각각 158 ng/mL, 110 ng/mL 및 101 ng/mL 인 것으로 밝혀졌다. 화합물 A 가 전신 활성이기 때문에, 본 발명의 국소 조성물로부터 90% 효능을 달성하기 위해 혈장 내 화합물의 농도가 더욱 낮다는 것은 놀랍고도 예기치 못한 것이다.
실시예 14: 소에서 하에마토비아 이리탄스 (뿔침파리) 에 대항하는 푸어-온 제형의 효능
이속사졸린 화합물을 포함하는 본 발명의 푸어-온 제형의 효능을 시험하고 비처리된 대조군과 비교하였다. 224 내지 330 kg 의 중량이 나가는 태어난지 1년된 2 마리의 건강한 암컷 Angus 교배종 소를 각 연구 그룹에서 사용하였다. 그룹 1 에서 소를 처리하지 않았고 (대조군) 그룹 2 에서 소를 제 0 일에 1 ml/10 kg 의 투여량으로 DES 중 10% (w/v) 농도로 화합물 A 를 포함하는 푸어-온 제형으로 처리하였다. 제형을 표시된 1회용 주사기에 필요량의 용액을 측정하고 꼬리 말단에 융기로부터 각 동물의 등의 중간 선을 따라 균일하게 물질을 적용함으로써 적용하였다. 각각의 동물을 제 1 일에 처리 약 24 시간 후 각각의 동물 룸에 대략 200 마리의 뿔침파리를 방사시켜 감염시켰다. 대략 200 마리의 뿔침파리를 제 7, 14, 21, 28 및 36 일에 다시 방사시켰다.
뿔침 파리의 계수를 각 감염 후 5 시간 및 24 시간 후 수행하였다. 하기 표 14A 및 14B 는 본 발명의 푸어-온 제형의 효능을 나타냈다.
표 14A: 뿔침파리에 대항하는 푸어-온 제형의 효능
Figure pat00060
표 14B: 뿔침파리에 대항하는 푸어-온 제형의 효능 (표 계속)
Figure pat00061
하기 표 14A 및 14B 에 나타낸 바와 같이, 뿔침파리에 대항하는 현저한 효능은 오직 감염 5 시간 후 관찰되었다. 연구 마지막까지 감염 24 시간 후 90% 이상의 효능이 관찰되었다 (제 36 일).
실시예 15: 리피세팔루스 (부필루스) 마이크로플루스 진드기에 대항하는 푸어-온 제형의 효능
비처리된 대조군과 비교하여, 리피세팔루스 (부필루스) 마이크로플루스 진드기의 침입에 대항하는 2.5 mg/kg 및 10 mg/kg 의 투여량으로 화합물 A 를 포함하는 본 발명의 2 개의 푸어-온 제형의 효능을 시험하였다. 100 내지 200 kg 무게가 나가는 태어난지 6 내지 15 개월된 5 마리의 소의 머리를 각 연구 그룹에 사용하였다. 그룹 1 에서 소는 처리하지 않았다 (대조군). 그룹 2 에서 2.5 mg/kg 의 투여량으로 DES 중 2.5% (w/v) 농도로 화합물 A 를 포함하는 푸어-온 제형을 이용하여 소를 처리하였고 (제 0 일); 그룹 3 에서, 10 mg/kg 의 투여량으로 DES 중 10% (w/v) 농도로 화합물 A 를 포함하는 푸어-온 제형을 이용하여 소를 처리하였다 (제 0 일). 처리 수 주일 전, 소를 대략 2500 리피세팔루스 (부필루스) 마이크로플루스 유충을 이용하여 매주 3 회 침입시켜 지속적인 침입 상태를 유지했다. 그룹 2 및 3 에서 소를, 표시된 1회용 주사기에 필요량의 용액을 측정하고 꼬리 말단에 융기로부터 각 동물의 등의 중간선을 따라 균일하게 물질을 분포함으로써 제 0 일에 각 조성물로 처리하였다.
각 동물을 제 7 일 및 제 21 일 및 이후 매 14 일 마다 대략 5000 마리의 R. 마이크로플루스 유충으로 침입시켰다. 사전 24 시간에 각 동물로부터 떨어지는 진드기를 매일 수집하고 제 1 일부터 연구 마지막 날까지 이를 계수하였다. 진드기 생애 주기가 유충 침입 시점으로부터 부어오른 진드기가 떨어질 때까지 대략 21 일 (평균) 이 걸리기 때문에, 제 7 일 및 제 21 일 및 이후 매 14 일마다 효능을 평가하였고, 시작 약 21 일 후 출발하여 7 또는 8 일 동안 수행하였다. 연구 시작시 제 1 일부터 제 21 일까지 효능 평가를 수행하였다.
또한, 대조군과 비교하여 진드기의 획득 중량에 대한 처리 효과를 측정하기 위한 군으로서 수집한 진드기의 무게를 재고 생존력을 평가하고 처리된 진드기의 생식 능력을 평가하였다. 하기 표 15A 및 15B 는, 대조군과 비교하여 139 일까지 R. 마이크로플루스에 대항하는 2 개의 푸어-온 제형의 총 진드기 계수 % 효능을 나타낸다. 표 16A 및 16B 는 수집된 진드기의 중량에 기초하는 2 개의 푸어-온 제형의 % 효능을 나타낸다. 도 2 및 3 은 각각 총 진드기 계수 및 총 중량에 기초한 2 개의 제형의 %효능의 플롯을 나타낸다. 표 및 도면에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 푸어-온 제형은 2.5 mg/kg 및 10 mg/kg 둘 모두에서 연장된 기간 동안 리피세팔루스 (부필루스) 마이크로플루스 진드기에 대항하여 탁월한 효능을 제공한다. 푸어-온 조성물은 조성물의 투여 후 제 139 일 이상 동안 90% 초과의 진드기 계수 효능을 나타냈다. 또한, 표 16A 및 16B 에서 나타낸 바와 같이, 2 개의 푸어-온 조성물은 수집된 진드기의 중량을 기초로 하여 진드기에 대항하여 매우 효과적이었다. 이러한 데이터는, 연장된 기간 동안 진드기의 생식 능력을 저해하는데 매우 효과적인 것으로 나타났다. 리피세팔루스 (부필루스) 마이크로플루스 진드기에 대항하여 푸어-온 조성물에 대해 90% 초과의 매우 장기간 지속되는 효능은 당업계에 공지되어 있는 푸어-온 제형과 비교하여 현저한 것이다.
표 15A: 리피세팔루스 (부필루스) 마이크로플루스에 대항하는 진드기 계수 효능
Figure pat00062
표 15B: 리피세팔루스 (부필루스) 마이크로플루스에 대항하는 진드기 계수 효능
Figure pat00063
표 16A: 리피세팔루스 (부필루스) 마이크로플루스에 대항하는 진드기 중량 효능
Figure pat00064
표 16B: 리피세팔루스 (부필루스) 마이크로플루스에 대항하는 진드기 중량 효능
Figure pat00065
실시예 16: 소에서 리노그나투스 비툴리 (흡혈 이) 에 대항하는 푸어-온 제형의 효능
비처리된 대조군과 비교하여, 소에서 리노그나투스 비툴리 (흡혈 이) 가 자연발생된 것 및 침입 유도된 것에 대항하여, 2.5 mg/kg 및 10 mg/kg 의 투여량으로 이속사졸린 화합물 A 를 포함하는 본 발명의 푸어-온 제형의 효능을 시험하였다. 100 내지 300 kg 의 무게가 나가는 4 마리의 소 머리를 각 연구 그룹에 사용하였다. 그룹 1 에서는 소를 처리하지 않았다 (대조군). 그룹 2 에서 소를, 2.5 mg/kg 의 투여량으로 DES 중 2.5% (w/v) 농도로 화합물 A 를 포함하는 푸어-온 제형으로 처리하였고 (제 0 일); 그룹 3 에서 소를, 10 mg/kg 의 투여량으로 DES 중 10% (w/v) 의 농도로 화합물 A 를 포함하는 푸어-온 제형으로 처리하였다 (제 0 일). 용액에 필요량을 측정하여 표시된 1회용 주사기에 넣고 꼬리 말단에 융기로부터 각 동물의 등의 중간 선을 따라 균일하게 물질을 적용함으로써 제형을 적용하였다.
직접적인 시험에 의해 동물의 신체 표면 상에서 대략 6 군데의 5 cm x 15 cm 의 선택된 부위 상에서 이를 계수함으로써 제 2, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 및 56 일에 살아 있는 이 (성충 + 님프) 를 계수하였다. 선택된 부위에서 이가 부재하는 경우, 신체 전체에 대해 검사하였다. 동물 당 총 이의 계수는, 동물 당 각 부위에서 살아 있는 이의 수의 합계를 측정한 것이다. 하기 표 17A 및 17B 은 56 일에 걸쳐 리노그나투스 비툴리에 대항하는 2 개의 푸어-온 제형의 효능을 나타냈다. 표에 나타낸 바와 같이, 푸어-온 제형은 제 7 일을 시작으로 관찰하여 100% 효능으로 연구의 제 56 일 이상에 걸쳐 유효한 것으로 나타났다. 연구 제 2 일에 효능은 각 연구 그룹에서 90% 초과이었다. 하나의 국소 처리로부터 리노그나투스 비툴리에 대항하는 장기간 지속 효능은 예기치 못한 것이고 놀라운 것이다.
표 17A: 리노그나투스 비툴리에 대항하는 푸어-온 제형의 효능
Figure pat00066
표 17B: 리노그나투스 비툴리에 대항하는 푸어-온 제형의 효능 (표 계속)
Figure pat00067
실시예 17: 소에서 사르코프테스 스카비에이 바르 보비스 (옴 진드기) 에 대항하는 푸어-온 제형의 효능
비처리된 대조군과 비교하여, 소에서 사르코프테스 스카비에이 바르 보비스 (옴 진드기) 로 자연 침입된 것 및 유도 침입된 것에 대항하여, 2.5 mg/kg 및 10 mg/kg 의 투여량으로 이속사졸린 화합물 A 를 포함하는 본 발명의 2 개의 푸어-온 제형의 효능을 시험하였다. 100 내지 300 kg 의 무게가 나가는 4 마리의 건강한 소의 머리를 각 연구 그룹에 사용하였다. 그룹 1 에서는 소를 처리하지 않았다 (대조군). 그룹 2 에서 소를, 2.5 mg/kg 의 투여량으로 DES 중 2.5% (w/v) 의 농도로 화합물 A 를 포함하는 푸어-온 제형을 이용하여 처리하였고 (제 0 일); 그룹 3 에서 소를, 10 mg/kg 의 투여량으로 DES 중 10% (w/v) 농도로 화합물 A 를 포함하는 푸어-온 제형으로 처리하였다 (제 0 일). 필요량의 용액을 측정하여 표지된 1회용 주사기에 주입하고 꼬리 말단에 융기로부터 각 동물의 등의 중간-선을 따라 균일하게 물질을 적용함으로써 제형을 적용하였다.
살아 있는 (움직이는) 사르코프테스 스카비에이 바르 보비스 (옴 진드기) 를 제 7, 14, 20, 27, 34, 41, 48 및 55 일에 병변이 연구 동안 퇴행되는 경우 마지막 활성 병변으로부터 문질러 수집하거나, 활성인 병변 영역으로부터 수집하였다. 각 동물 상에서 적어도 3 cm x 3 cm 영역으로 6 개의 부위로부터 문질러 수집하였다. 하기 표 18A 및 18B 는 56 일에 걸쳐 사르코프테스 스카비에이 바르 보비스에 대항하는 2 개의 푸어-온 제형의 효능을 나타냈다. 데이터에 나타낸 바와 같이, 둘 모두의 푸어-온 제형은 제 7 일에 시작하여 95% 초과의 효능으로 연구의 제 56 일 이상에 걸쳐 유효한 것으로 나타났다. 10% (w/v) 제형의 효능은 제 14 일 내지 제 55 일 동안 효능을 나타내는 반면, 푸어-온 제형 (그룹 2) 의 낮은 농도의 효능은 제 27 일부터 연구 마지막 날까지 100% 로 나타났다. 하나의 국소 처리로부터 사르코프테스 스카비에이 바르 보비스에 대항하는 본 발명의 푸어-온 제형의 장기간 지속 효능은 예기치 못한 것이고 놀라운 것이었다.
표 18A: 사르코프테스 스카비에이 바르 보비스에 대항하는 푸어-온 제형의 효능
Figure pat00068
표 18B: 사르코프테스 스카비에이 바르 보비스에 대항하는 푸어-온 제형의 효능 (표 계속)
Figure pat00069
상기 비제한적 예에서 나타낸 바와 같이, 하나 이상의 이속사졸린 활성화제를 포함하는 본 발명의 조성물은 포유동물 (예를 들어, 개, 고양이 및 소) 에서 체외기생충에 대항하여 우수한 장기간 지속 효능을 나타낸다.
**********
본 발명은 하기에 의해 추가로 기술된다:
1. 하기를 포함하는, 동물에서 기생충 감염 또는 침입을 치료하거나 예방하기 위한 국소 수의학 조성물:
화학식 (I) 의 하나 이상의 이속사졸린 활성화제:
Figure pat00070
[식 중:
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 독립적으로 CR3 또는 N 이고, 단 3 개 이하의 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 N 이고;
B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CR2 또는 N 이고;
W 는 O 또는 S 이고;
R1 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 R6 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각 R3 은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 이고;
R4 는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R5 는 H, OR10, NR11R12 또는 Q1; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (이들 각각은 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)이거나; 또는
R4 및 R5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의적으로는 N, S 및 O 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
각각 R6 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각 R7 은 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;
각각 R8 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각 R9 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
R10 은 H; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (이들은 각각 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 이고;
R11 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R12 은 H; Q3; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (이들은 각각 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 이거나; 또는
R11 및 R12 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의적으로는 N, S 및 O 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 융합된 바이시클릭 고리계 (이는 1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의 함유함) 이고, 각 고리 또는 고리계는 R8 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각 Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
n 은 0, 1 또는 2 임]; 및
b) 동물의 피부에 적용되는데 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 (이때, 담체는 글리코푸롤을 포함하지 않고 이는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤 포르말의 2원 혼합물이 아님).
2. 상기 제 1 에 있어서, 화학식 (I) 의 이속사졸린 활성화제에서,
W 는 O 이고;
R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5 는 -CH2C(O)NHCH2CF3 이고;
각각의 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 는 CH 이고;
R1 은 C1-C6 알킬 (이들은 각각 R6 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 이고;
R6 은 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고;
B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CH, C-할로겐, C-C1-C6 알킬, C-C1-C6 할로알킬, 또는 C-C1-C6 알콕시인, 국소 수의학 조성물.
3. 상기 제 1 에 있어서, 화학식 (I) 의 이속사졸린 활성화제에서,
W 는 O 이고;
R1 은 CF3 이고;
B2 는 CH 이고;
B1 은 클로로이고;
B3 은 CF3 이고;
각각의 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 CH 이고;
R4 는 H 이고;
R5 는 -CH2C(O)NHCH2CF3 인, 국소 수의학 조성물.
4. 상기 제 1 에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 디카르복시산의 디에스테르, 글리콜 에스테르, 글리콜 에테르, 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 오일, 알코올, 글리세롤 에스테르, 글리세롤 에테르, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리콜 카르보네이트, 디메틸 이소소르비드, N-메틸피롤리돈, 또는 이의 혼합물을 포함하는 국소 수의학 조성물.
5. 상기 제 4 에 있어서, 디카르복시산의 디에스테르가 C6-C16 디카르복시산의 디에스테르인 국소 수의학 조성물.
6. 상기 제 5 에 있어서, C6-C16 디카르복시산의 디에스테르가 디에틸 세바케이트 또는 디이소프로필 아디페이트인, 국소 수의학 조성물.
7. 상기 제 4 에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 디카르복시산의 디에스테르 혼합물 및 프로필렌 글리콜 에스테르, 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 오일, C6-C20 장쇄 지방족 알코올, C1-C8 알코올, 글리콜 에테르, 또는 이의 조합을 포함하는 국소 수의학 조성물.
8. 상기 제 4 에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 디카르복시산의 디에스테르 혼합물을 포함하고, 추가로 수크로오스 및 아세트산 및 이소부티르산의 혼합 에스테르, 저용융점 왁스, 경질 지방 또는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌옥시드의 블록 공중합체, 또는 이의 조합을 포함하는, 국소 수의학 조성물.
9. 상기 제 4 에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 디메틸 이소소르비드, 글리세롤 포르말, 프로필렌 카르보네이트, 트리아세틴, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 벤질 알코올, 또는 이의 혼합물을 포함하는 국소 수의학 조성물.
10. 상기 제 1 내지 제 9 중 어느 하나에 있어서, 추가적인 제 2 의 활성화제를 추가로 포함하는 국소 수의학 조성물.
11. 상기 제 10 에 있어서, 추가적인 제 2 의 활성화제가 곤충 생장 조절제, 네오니코티노이드 또는 아베르멕틴 또는 밀베마이신인, 국소 수의학 조성물.
12. 상기 제 11 에 있어서, 이속사졸린 활성화제가 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈란카르복사미드이고 네오니코티노이드가 니텐피람인, 국소 수의학 조성물.
13. 상기 제 11 에 있어서, 추가적인 제 2 의 활성화제가 곤충 생장 조절제인, 국소 수의학 조성물.
14. 상기 제 13 에 있어서, 곤충 생장 조절제가 (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론인, 국소 수의학 조성물.
15. 상기 제 11 에 있어서, 아베르멕틴 또는 밀베마이신이 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴인, 국소 수의학 조성물.
16. 상기 제 10 에 있어서, 추가적인 제 2 의 활성화제가 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로잔텔, 클로르술론, 아미노 아세토니트릴 활성화제, 또는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 활성화제로부터 선택되는 구충 활성화제인, 국소 수의학 조성물.
17. 상기 제 1 내지 제 16 중 어느 하나에 있어서, 스팟-온 조성물인 국소 수의학 조성물.
18. 상기 제 1 내지 제 16 중 어느 하나에 있어서, 푸어-온 조성물인 국소 수의학 조성물.
19. 유효량의 상기 제 1 내지 제 18 중 어느 하나에 따른 국소 수의학 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 기생충 침입 또는 감염의 치료 또는 예방 방법.
20. 상기 제 19 에 있어서, 이속사졸린이 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복사미드인, 방법.
21. 기생충에 대항하여 동물의 보호 또는 치료용 국소 수의학 조성물을 제조하는데 있어서, 상기 제 1 에 따른 화학식 (I) 의 이속사졸린의 용도.
* * *
본 발명의 각종 구현예를 상세하게 기재함으로써, 상기 단락에 의해 정의된 본 발명이, 본 발명의 취지 또는 범위로부터의 이탈 없이 본 발명의 명백한 다수 변형이 가능하기 때문에, 상기 상세한 설명에 설정된 특정 세부사항으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (21)

  1. 하기를 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 또는 기생충 침입의 치료 또는 예방용 국소 수의학 조성물:
    a) 화학식 (I) 의 하나 이상의 이속사졸린 활성화제:
    Figure pat00071

    [식 중:
    A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 독립적으로 CR3 또는 N 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 3 개 이하의 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 N 이고;
    B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CR2 또는 N 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W 는 O 또는 S 이고;
    R1 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들은 각각 R6 으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    각각의 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
    각각의 R3 은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 이고;
    R4 는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
    R5 는 H, OR10, NR11R12 또는 Q1; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (이들은 각각 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 이거나; 또는
    R4 및 R5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의적으로는 N, S 및 O 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, -CN 또는 -NO2 이고;
    각각의 R7 은 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, -NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;
    각각의 R8 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
    각각의 R9 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
    R10 은 H; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (이들은 각각 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 이고;
    R11 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
    R12 은 H; Q3; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (이들은 각각 R7 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 이거나; 또는
    R11 및 R12 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의적으로는 N, S 및 O 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
    Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 융합된 바이시클릭 고리계 (이는 1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의 함유함) 이고, 각각의 고리 또는 고리계는 R8 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    각각의 Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    n 은 0, 1 또는 2 임]; 및
    b) 동물의 피부에 적용되는데 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 (이때, 담체는 글리코푸롤을 포함하지 않고, 이는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤 포르말의 2원 혼합물이 아님).
  2. 제 1 항에 있어서,
    W 는 O 이고;
    R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5 는 -CH2C(O)NHCH2CF3 이고;
    각각의 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 는 CH 이고;
    R1 은 C1-C6 알킬 (이들은 각각 R6 으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 이고;
    R6 은 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고;
    B1, B2 및 B3 은 독립적으로 CH, C-할로겐, C-C1-C6 알킬, C-C1-C6 할로알킬, 또는 C-C1-C6 알콕시인, 국소 수의학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    W 는 O 이고;
    R1 은 CF3 이고;
    B2 는 CH 이고;
    B1 은 클로로이고;
    B3 은 CF3 이고;
    각각의 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 CH 이고;
    R4 는 H 이고;
    R5 는 -CH2C(O)NHCH2CF3 인, 국소 수의학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 디카르복시산의 디에스테르, 글리콜 에스테르, 글리콜 에테르, 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 오일, 알코올, 글리세롤 에스테르, 글리세롤 에테르, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리콜 카르보네이트, 디메틸 이소소르비드, N-메틸피롤리돈, 또는 이의 혼합물을 포함하는, 국소 수의학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 디카르복시산의 디에스테르가 C6-C16 디카르복시산의 디에스테르인, 국소 수의학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, C6-C16 디카르복시산의 디에스테르가 디에틸 세바케이트 또는 디이소프로필 아디페이트인, 국소 수의학 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 디카르복시산의 디에스테르 혼합물 및 프로필렌 글리콜 에스테르, 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 오일, C6-C20 장쇄 지방족 알코올, C1-C8 알코올, 글리콜 에테르, 또는 이의 조합을 포함하는, 국소 수의학 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 디카르복시산의 디에스테르 혼합물을 포함하고, 추가로 수크로오스 및 아세트산 및 이소부티르산의 혼합 에스테르, 저용융점 왁스, 경질 지방 또는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 또는 이의 조합을 포함하는, 국소 수의학 조성물.
  9. 제 4 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 디메틸 이소소르비드, 글리세롤 포르말, 프로필렌 카르보네이트, 트리아세틴, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 벤질 알코올, 또는 이의 혼합물을 포함하는, 국소 수의학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 제 2 의 활성화제를 포함하는 국소 수의학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 추가적인 제 2 의 활성화제가 곤충 생장 조절제, 네오니코티노이드 또는 아베르멕틴 또는 밀베마이신인, 국소 수의학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 이속사졸린 활성화제가 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈란카르복사미드이고 네오니코티노이드가 니텐피람인, 국소 수의학 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서, 추가적인 제 2 의 활성화제가 곤충 생장 조절제인, 국소 수의학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 곤충 생장 조절제가 (S)-메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 또는 노바루론인, 국소 수의학 조성물.
  15. 제 11 항에 있어서, 아베르멕틴 또는 밀베마이신이 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 또는 목시덱틴인, 국소 수의학 조성물.
  16. 제 10 항에 있어서, 추가적인 제 2 의 활성화제가 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 레바미졸, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로잔텔, 클로르술론, 아미노 아세토니트릴 활성화제 또는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 활성화제로부터 선택되는 구충 활성화제인, 국소 수의학 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서, 스팟-온 조성물인 국소 수의학 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 푸어-온 조성물인 국소 수의학 조성물.
  19. 유효량의 제 1 항에 따른 국소 수의학 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 침입 또는 감염의 치료 또는 예방 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 이속사졸린이 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복사미드인, 방법.
  21. 기생충에 대항하여 동물의 보호 또는 치료용 국소 수의학 조성물을 제조하는데 있어서, 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 이속사졸린의 용도.
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