[go: up one dir, main page]

RS58417B1 - Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo, postupci i upotrebe povezane sa njima - Google Patents

Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo, postupci i upotrebe povezane sa njima

Info

Publication number
RS58417B1
RS58417B1 RS20190310A RSP20190310A RS58417B1 RS 58417 B1 RS58417 B1 RS 58417B1 RS 20190310 A RS20190310 A RS 20190310A RS P20190310 A RSP20190310 A RS P20190310A RS 58417 B1 RS58417 B1 RS 58417B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
active agent
topical
group
alkyl
compositions
Prior art date
Application number
RS20190310A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark D Soll
Joseph K Rosentel
James Pate
Natalya Shub
Monica Tejwani-Motwani
Carol Belansky
Original Assignee
Merial Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47018471&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58417(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merial Inc filed Critical Merial Inc
Publication of RS58417B1 publication Critical patent/RS58417B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje topikalne veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo za kontrolu ektoparazita i endoparazita kod životinja; ove kompozicije su za upotrebu u prevenciji ili lečenju životinja od parazitskih infekcija i infestacija.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Životinje, kao što su sisari i ptice, često su podložne parazitskim infekcijama/infestacijama. Ovi paraziti mogu biti ektoparaziti, kao što su insekti, i endoparaziti, kao što su filarije i drugi crvi. Domestikovane životinje, kao što su mačke i psi, često su infestirane jednim ili većim brojem sledećih ektoparazita:
- buve (npr. Ctenocephalides spp., kao što je Ctenocephalides felis i slično);
- krpelji (npr. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp.,
i slično);
- grinje (npr. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., i slično);
- vaši (npr. Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp., i slično);
- komarci (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. i slično); i
- muve (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Coclyomia spp. i slično).
[0003] Buve predstavljaju poseban problem, ne samo zato što nepovoljno utiču na zdravlje životinje ili čoveka, nego dovode i do velikog psihološkog stresa. Pored toga, buve su takođe prenosioci patogena, kao što je pantljičara psa (Dipylidium caninum), na životinje i ljude.
[0004] Slično tome, krpelji su takođe štetni za fizičko i/ili psihičko stanje životinje ili čoveka. Međutim, najozbiljniji problem u vezi sa krpeljima je taj što su oni prenosioci patogena koji napadaju ljude i životinje. Glavne bolesti koje se mogu preneti krpeljima uključuju boreliozu (Lajmska bolest koju izaziva Borrelia burgdorferi), babeziozu (ili piroplazmozu koju izaziva Babesia spp.) i rikecioze (npr. Rocky Mountain osipna groznica). Krpelji oslobađaju i toksine koji kod domaćina dovode do zapaljenja ili paralize. Toksini ponekad mogu biti fatalni za domaćina.
[0005] Slično tome, životinje koje se gaje na farmama su takođe podložne infestacijama parazitima. Na primer, veliki broj parazita napada goveda. Parazit koji je veoma čest među životinjama koje se gaje na farmama je krpelj roda Rhipicephalus, posebno oni vrste microplus (stočni krpelj), decoloratus i annulatus. Krpelje kao što je Rhipicephalus microplus (ranije Boophilus microplus) je posebno teško kontrolisati jer oni žive na pašnjacima gdje pasu životinje koje se gaje na farmama. Ova vrsta krpelja se smatra krpeljem jednog domaćina, i ona provodi nezrele i odrasle faze razvoja na jednoj životinji, pre nego što se ženka napije i padne sa domaćina da bi polagala jaja u okruženju. Životni ciklus krpelja traje obično tri do četiri nedelje. Pored goveda, Rhipicephalus microplus može da zarazi bizona, konje, magarce, koze, ovce, jelene, svinje i pse. Veliko opterećenje životinja krpeljima može da dovede do smanjenja proizvodnje i oštećenja životinjske kože, kao i do prenošenja bolesti kao što su babezioza ("stočna groznica") i anaplazmoza uzrokovana parazitskim protozoama.
[0006] Životinje i ljudi takođe pate od endoparazitskih infekcija uključujući, na primer, helmintijazu koja je najčešće izazvana grupom parazitskih crva klasifikovanih kao cestode (pantljičara), nematode (valjkasti crv) i trematode (pljosnati crv ili metilj). Ovi paraziti negativno utiču na ishranu životinje i izazivaju ozbiljne ekonomske gubitke u uzgoju svinja, ovaca, konja i goveda, a tako utiču i na domaće životinje i živinu. Ostali paraziti koji se mogu naći u gastrointestinalnom traktu životinja i ljudi uključuju Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius i parazite koji se nalaze u krvi i drugim tkivima i organima, kao što je filarija i vancrevni stadijumi Strogyloides, Toxocara i Trichinella.
[0007] Nedavno je pokazano da su izoksazol i jedinjenja koja sadrže izoksazolin efikasna protiv parazita koji štete životinjama. Na primer, US 2010/0234219 A1 (za DuPont) opisuje jedinjenja izoksazolina prema formuli (I) ispod, koja su aktivna protiv ektoparazita i/ili endoparazita.
[0008] Pored toga, objavljene patentne prijave br. US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 i WO 2007/075459 A2 i SAD patenti br. 7,951,828 i 7,662,972 opisuju razna druga paraziticidna izoksazolinska jedinjenja. WO 2012/089623 opisuje topikalne izoksazolinske formulacije koje sadrže glikofurol.
[0009] WO 2009/002809, WO 2007/079162, WO 2011/149749, WO 2012/038851 i WO 2011/157733 opisuju izoksazoline, njihove kompozicije i njihovu upotrebu u vidu pesticida.
[0010] I pored postojanja kompozicija koje sadrže izoksazolinska aktivna sredstva, sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvima, opisana u gore pomenutim dokumentima, postoji potreba za veterinarskim kompozicijama i metodama sa poboljšanom efikasnošću, bioraspoloživošću i spektrom dejstva za zaštitu životinja od endoparazita i/ili ektoparazita. Optimalne kompozicije bi trebalo da obezbede kontaktnu i/ili sistemsku aktivnost, da budu efikasne, da brzo uspostavljaju dejstvo, imaju dugotrajnu aktivnost i budu bezbedne za životinjeprimaoce i njihove vlasnike - ljude. Ovaj pronalazak odgovara na ove zahteve.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0011] Predmetni pronalazak je usmeren na topikalne veterinarske kompozicije za lečenje ili prevenciju parazitskih infekcija ili infestacija kod životinja, koje sadrže:
a) najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo formule (I):
u kojoj:
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od CR3 i N, uz uslov da najviše 3 od A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>predstavljaju N;
B1 , B2 i B3 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od CR2 i N;
W je O ili S;
R1 je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R6;
svaki R2 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R3 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, -CN ili -NO2;
R4 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil;
R5 je H, OR10, NR11R12 ili Q1; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R<7>; ili
R4 i R5 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, pomenuti prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi;
svaki R6 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, -CN ili -NO2;
svaki R7 je nezavisno halogen; C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C7alkilkarbonil, C2-C7alkoksikarbonil, C2-C7alkilaminokarbonil, C3-C9dialkilaminokarbonil, C2-C7haloalkilkarbonil, C2-C7haloalkoksikarbonil, C2-C7haloalkilaminokarbonil, C3-C9dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2; ili Q2;
svaki R8 je nezavisno halogen, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R9 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil;
R10 je H; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem halogena; R11 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil;
R12 je H; Q3; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R7; ili
R11 i R12 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, pomenuti prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi;
Q1 je fenil prsten, 5- ili 6-člani heterociklični prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani fuzionisani biciklični prstenasti sistem koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana od najviše 1 O, najviše 1 S i najviše 3 N, svaki prsten ili prstenasti sistem opciono je supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata koji su nezavisno odabrani od R<8>; svaki Q2 je nezavisno fenil prsten, 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata koji su nezavisno odabrani od R9;
Q3 je fenil prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata koji su nezavisno odabrani od R<9>; i
n je 0, 1 ili 2 i
b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji je pogodan za primenu na kožu životinje, gde navedeni nosač sadrži dialkil estar C10-C22dikarboksilne kiseline.
[0012] Predmetni pronalazak je takođe usmeren na topikalne veterinarske kompozicije za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitskih infekcija ili infestacija kod životinje.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0013]
Sl. 1 je dijagram koji prikazuje dugotrajnu efikasnost kompozicije za nakapavanje po koži koja sadrži jedinjenje A protiv buva Ctenocephalides felis kod mačaka (Primer 9).
Sl. 2 je dijagram koji prikazuje dugotrajnu efikasnost kompozicije za polivanje po koži koja sadrži jedinjenje A protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus kod goveda na osnovu broja otpalih krpelja (Primer 15).
Sl. 3 je dijagram koji prikazuje dugotrajnu efikasnost kompozicije za polivanje po koži koja sadrži jedinjenje A protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus kod goveda na osnovu težine otpalih krpelja (Primer 15).
DETALJAN OPIS
[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje nove i inventivne topikalne kompozicije u obliku formulacija za nakapavanje na kožu koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko jedinjenje zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalnu primenu kod životinje, gde nosač sadrži dialkil estar C10-C22dikarboksilne kiseline.
[0015] U nekim primerima izvođenja pronalaska, kompozicije uključuju formulacije za nakapavanje na kožu koje se nanose na ograničenu površinu na telu životinje. Ovde su takođe opisane formulacije topikalnog spreja, aerosola ili pene, koje tipično uključuju aktivno sredstvo u nižim koncentracijama. Ove formulacije obezbeđuju iznenađujuće efikasnu zaštitu životinja od parazita tokom produženog vremena. Formulacije takođe obezbeđuju izuzetno brzo ubijanje parazita koji infestiraju životinje.
[0016] Opisane su i metode i upotrebe za lečenje i/ili profilaksu parazitskih infekcija i infestacija životinja, koje obuhvataju primenu efikasne količine formulacije pronalaska kod životinje.
[0017] Pronalazak uključuje najmanje sledeće karakteristike:
(a) topikalne veterinarske formulacije koje ispoljavaju superiornu aktivnost protiv životinjskih parazita koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalnu primenu kod životinje;
(b) topikalne veterinarske kompozicije koje ispoljavaju superiornu dugotrajnu efikasnost koje sadrže najmanje jedno ovde opisano jedinjenje izoksazolina formule (I) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalnu primenu kod životinje;
(c) topikalne veterinarske kompozicije koje ispoljavaju superiornu dugotrajnu efikasnost koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalnu primenu kod životinje;
(d) topikalne veterinarske kompozicije za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infestacije ili infekcije kod životinje.
[0018] Ovde su opisane:
(a) topikalne veterinarske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu izoksazolinskog aktivnog sredstva zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalnu primenu kod životinje, pri čemu nosač ne sadrži glikofurol;
(b) topikalne veterinarske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu izoksazolinskog aktivnog sredstva zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalnu primenu kod životinje, pri čemu nosač nije binarna smeša propilen glikola i glicerol formala;
(c) metode za lečenje ili prevenciju parazitskih infekcija i infestacija kod životinje koje obuhvataju primenu efikasne količine kompozicije koja sadrži najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
(d) metode za lečenje ili prevenciju parazitskih infekcija i infestacija kod životinje koje obuhvataju primenu efikasne količine kompozicije koja sadrži najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalnu primenu kod životinje;
(e) metode za lečenje ili prevenciju parazitskih infekcija i infestacija kod životinje koje obuhvataju primenu efikasne količine topikalne kompozicije koja sadrži najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem koji je pogodan za topikalnu primenu kod životinje;
(f) upotreba veterinarskih kompozicija koje sadrže najmanje jedno jedinjenje izoksazolina, uključujući jedinjenje formule (I), zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem u prevenciji ili lečenju životinja od parazita.
[0019] U ovom opisu i u patentnim zahtevima, izrazi kao što su "sadrži", "koji obuhvata", "koji sadrži" i "koji ima" i slično, mogu da imaju značenje koje im je pripisano u Patentnom zakonu SAD i mogu da znače "uključuje", "uključujući", i slično; "sastoji se suštinski od" ili "suštinski sastoji", slično tome, imaju značenje koje im je pripisano u Patentnom zakonu SAD i izraz je otvoren, omogućavajući prisustvo još nečega, sem navedenog, sve dok osnovna ili nova svojstva onoga što je navedeno nisu promenjena prisustvom elemenata sem navedenih, ali isključuju primere izvođenja postojećeg stanja tehnike.
Definicije
[0020] Izrazi upotrebljeni u ovom tekstu imaće svoje značenje uobičajeno u struci, ako nije drugačije naznačeno. Organski fragmenti pomenuti u definicijama varijabli formule (I) su - kao i izraz halogen - zajednički izrazi za pojedinačna navođenja pojedinačnih članova grupe. Prefiks Cn-Cmoznačava, u svakom slučaju, mogući broj ugljenikovih atoma u grupi.
[0021] Izraz "životinja" koristi se u ovom tekstu da obuhvati sve sisare, ptice i ribe, a uključuje i sve vertebrate. Životinje uključuju, ali se ne ograničavaju na mačke, pse, goveda, piliće, krave, jelene, koze, konje, lame, svinje, ovce i jak goveda. Uključuju i pojedinačne životinje na svim stadijumima razvića, uključujući embrionalni i fetalni stadijum. U nekim primerima izvođenja, životinja će biti nehumana životinja.
[0022] Izraz "masna kiselina" odnosi se na karboksilne kiseline koje imaju od 4 do 26 atoma ugljenika.
[0023] Izraz "masni alkohol" ili "alifatični alkohol dugog lanca" odnosi se na alifatične alkohole koji sadrže od 6 do 20 atoma ugljenika.
[0024] Izraz "niska tačka topljenja" odnosi se na supstance koje su čvrste na sobnoj temperature, ali se tope u tečnosti ispod 50°C.
[0025] Izraz "alkil" odnosi se na zasićene linearne, granate, ciklične, primarne, sekundarne ili tercijarne ugljovodonike, uključujući one koji imaju 1 do 20 atoma. U nekim primerima izvođenja, alkil grupe će uključivati C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6ili C1-C4alkil grupe. Primeri C1-C10alkila uključuju, ali se ne ograničavaju na metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihove izomere. C1-C4-alkil označava na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.
[0026] Ciklične alkil grupe ili "cikloalkil", koje su obuhvaćene alkilom, uključuju one sa 3 do 10 ugljenikovih atoma, sa jednim ili većim brojem kondenzovanih prstenova. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupe uključuju C4-C7ili C3-C4ciklične alkil grupe. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa uključuju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.
[0027] Alkil grupe opisane u ovom tekstu mogu biti nesupstituisane ili supstituisane jednom ili većim brojem komponenti odabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, halo, haloalkil, hidroksil, karboksil, acil, aciloksi, amino, alkil- ili dialkilamino, amido, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonsku kiselinu, sulfate, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamonil, estar, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfin, tioestar, tioetar, kiseli halid, anhidrid, oksim, hidrazin, karbamat, fosfonsku kiselinu, fosfat, fosfonat, ili bilo koju drugu vijabilnu funkcionalnu grupu koja ne inhibira biološku aktivnost jedinjenja pronalaska, neprotektovanu ili protektovanu po potrebi, što je poznato stručnjacima u oblasti, na primer prema uputstvima u Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley i Sons, Third Edition, 1999.
[0028] Izraze koji sadrže izraz "alkil", kao što su "alkilcikloalkil", "cikloalkilalkil", "alkilamino" ili "dialkilamino" treba razumeti tako da uključuju alkil grupu, kako je gore definisano, vezanu za drugu funkcionalnu grupu, pri čemu je grupa povezana sa jedinjenjem preko poslednje navedene grupe, što će razumeti stručnjaci u oblasti.
[0029] Izraz "alkenil" odnosi se na linearne i granate ugljenične lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupe mogu uključivati C2-C20alkenil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkenil uključuje C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkenil grupe. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza iznosi 1-3, u drugim primerima izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza iznosi jednu ili dve. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik dvostrukih veza i brojeva ugljenika takođe se imaju u vidu zavisno od lokacije alkenil komponente u molekulu. "C2-C10-alkenil" grupe mogu uključivati više od jedne dvostruke veze u lancu. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metiletenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3 -metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1 -dimetil-2-butenil, 1,1 -dimetil-3 -butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil.
[0030] "Alkinil" se odnosi na linearne i granate ugljenične lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza iznosi 1-3; u drugom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza iznosi jednu ili dve. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupe uključuju od C2do C20alkinil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkinil grupe mogu uključivati C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkinil grupe. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik trostrukih veza i brojevi ugljenika takođe se imaju u vidu, zavisno od lokacije alkinil komponente u molekulu. Na primer, izraz "C2-C10-alkinil", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na linearnu ili razgranatu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 10 ugljenikovih atoma i sadrži najmanje jednu trostruku vezu, kao što su etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, npent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, n-heks-1-in-1-il, n-heks-1-in-3-il, n-heks-1-in-4-il, nheks-1-in-5-il, n-heks-1-in-6-il, n-heks-2-in-1-il, n-heks-2-in-4-il, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-1-il, n-heks-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično.
[0031] Izraz "haloalkil" odnosi se na alkil grupu, kako je definisano u ovom tekstu, koja je supstituisana jednim ili većim brojem atoma halogena. Na primer C1-C4-haloalkil uključuje, ali se ne ograničava na hlorometil, bromometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, dihlorofluorometil, hlorodifluorometil, 1-hloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-hloro-2-fluoroetil, 2-hloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dihloro-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, pentafluoroetil i slično.
[0032] Izraz "haloalkenil" odnosi se na alkenil grupu, kako je definisano u ovom tekstu, koja je supstituisana jednim ili većim brojem atoma halogena.
[0033] Izraz "haloalkinil" odnosi se na alkinil grupu, kako je definisano u ovom tekstu, koja je supstituisana jednim ili većim brojem atoma halogena.
[0034] "Alkoksi" odnosi se na alkil-O-, gde je alkil kako je definisano ranije u ovom tekstu. Slično tome, izrazi "alkeniloksi", "alkinuloksi", "haloalkoksi", "haloalkeniloksi", "haloalkiniloksi", "cikloalkoksi", "cikloalkeniloksi", "halocikloalkoksi" i "halocikloalkeniloksi" označavaju grupe alkenil-O-, alkinil-O-, haloalkil-O-, haloalkenil-O-, haloalkinil-O-, cikloalkil-O-, cikloalkenil-O-, halocikloalkil-O-, odnosno halocikloalkenil-O-, pri čemu su alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, cikloalkil, cikloalkenil, halocikloalkil, i halocikloalkenil kao što je gore definisano. Primeri C1-C6-alkoksi uključuju, ali se ne ograničavaju na metoksi, etoksi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoksi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, npentoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1,2-dimetilpropoksi, 2,2-dimetil-propoksi, 1-etilpropoksi, n-heksoksi, 1-metilpentoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 1,1-dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3-dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilbutoksi, 2-etilbutoksi, 1,1,2-trimetilpropoksi, 1,2,2-trimetilpropoksi, 1-etil-1-metilpropoksi, 1-etil-2-metilpropoksi i slično.
[0035] Izraz "alkiltio" odnosi se na alkil-S-, gde je alkil kako je gore definisano. Slično tome, izrazi "haloalkiltio", "cikloalkiltio", i slično, odnose se na haloalkil-S- i cikloalkil-S- gde su haloalkil i cikloalkil kako je gore definisano.
[0036] Izraz "alkilsulfinil" odnosi se na alkil-S(O)-, gde je alkil kako je gore definisano. Slično tome, izraz "haloalkilsulfinil" odnosi se na haloalkil-S(O)- gde je haloalkil kako je gore definisano.
[0037] Izraz "alkilsulfonil" odnosi se na alkil-S(O)2-, gde je alkil kako je gore definisano. Slično tome, izraz "haloalkilsulfonil" odnosi se na haloalkil-S(O)2-, gde je haloalkil kako je gore definisano.
[0038] Izrazi alkilamino i dialkilamino odnose se na alkil-NH- i (alkil)2N- gde je alkil kako je gore definisano. Slično tome, izraz "haloalkilamino" odnosi se na haloalkil-NH- gde je haloalkil kako je gore definisano.
[0039] Izrazi "alkilkarbonil", "alkoksikarbonil", "alkilaminokarbonil" i "dialkilaminokarbonil" odnose se na alkil-C(O)-, alkoksi-C(O)-, alkilamino-C(O)- i dialkilamino-C(O)-, gde su alkil, alkoksi, alkilamino i dialkilamino kako je definisano gore. Slično tome, izrazi "haloalkilkarbonil", "haloalkoksikarbonil", "haloalkilaminokarbonil" i "dihaloalkilaminokarbonil" odnose se na grupe haloalkil-C(O)-, haloalkoksi-C(O)-, haloalkilamino-C(O)- i dihaloalkilamino-C(O)-, gde su haloalkil, haloalkoksi, haloalkilamino i dihaloalkilamino kako je gore definisano.
[0040] "Aril" se odnosi na monovalentnu aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 14 ugljenikovih atoma, koja ima jedan prsten ili više kondenzovanih prstenova. U nekim primerima izvođenja, aril grupe uključuju C6-C10aril grupe. Aril grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil. Aril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane jednom ili većim brojem komponenti izabranih između halogen, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, halocikloalkil, halocikloalkenil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, alkiltio, haloalkiltio, cikloalkiltio, halocikloalkiltio, alkilsulfinil, alkenilsulfinil, alkinil-sulfinil, haloalkilsulfinil, haloalkenilsulfinil, haloalkinilsulfinil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, haloalkil-sulfonil, haloalkenilsulfonil, haloalkinilsulfonil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(alkil)amino, di(alkenil)-amino, di(alkinil)amino, ili trialkilsilil.
[0041] Izrazi "aralkil" ili "arilalkil" odnose se na aril grupu koja je spojena sa matičnim jedinjenjem preko diradikalskog alkilenskog mosta, (-CH2-)n, gde je n 1-12 i gde je "aril" kako je definisano gore.
[0042] "Heteroaril" se odnosi na monovalentnu aromatičnu grupu od 1 do 15 ugljenikovih atoma, poželjno od 1 do 10 ugljenikovih atoma, koja u prstenu ima jedan ili više heteroatoma kiseonika, azota i sumpora, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidisani. Ovakve heteroaril grupe mogu imati jedan prsten (npr., piridil ili furil) ili više kondenzovanih prstenova uz uslov da je tačka povezivanja preko atoma u heteroaril prstenu. Poželjni heteroarili uključuju piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, furanil, tiofenil, furil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil benzofuranil, i benzotiofenil. Heteroaril prstenovi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani jednom ili većim brojem komponenti kako je gore opisano za aril.
[0043] "Heterociklil", "heterociklični" ili "heterociklo" odnosi se na potpuno zasićene ili nezasićene, ciklične grupe, na primer, 3 do 7-člane monociklične ili 4 do 7-člane monociklične; 7 do 11-člane biciklične, ili 10 do 15-člane triciklične prstenaste sisteme, koji imaju jedan ili više heteroatoma kiseonika, sumpora ili azota u prstenu, poželjno 1 do 4 ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora opciono mogu biti oksidisani, a heteroatomi azota opciono mogu biti kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti prikačena za bilo koji heteroatom ili ugljenikov atom prstena ili prstenastog sistema i može biti nesupstituisana ili supstituisana jednom ili većim brojem komponenti, kao što je gore opisano za aril grupe.
[0044] Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil, triazinil, i slično.
[0044] Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, hinuklidinil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što su furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što su 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), tetrahidrohinolinil i slično.
[0046] Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa uključuju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil, i slično.
[0047] Halogen označava atome fluora, hlora, broma i joda. Oznaka "halo" (npr. kako je ilustrovano u izrazu haloalkil) odnosi se na sve stepene supstitucija od jedne supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kako je ilustrovano sa metil kao hlorometil (-CH2Cl), dihlorometill (-CHCl2), trihlorometil (-CCl3)).
Stereoizomeri i polimorfne forme
[0048] Stručnjaci u oblasti će znati da određena jedinjenja u kompozicijama pronalaska mogu da postoje i da budu izolovana kao optički aktivne i racemske forme. Jedinjenja koja imaju jedan ili više hiralnih centara, uključujući onaj na atomu sumpora, mogu biti prisutna u vidu pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, ili kao mešavina enantiomera i/ili dijastereomera. Na primer, u struci je dobro poznato da sulfoksidna jedinjenja mogu da budu optički aktivna i mogu da postoje kao pojedinačni enantiomeri ili racemske mešavine. Pored toga, jedinjenja u kompozicijama pronalaska mogu da uključuju jedan ili više hiralnih centara, što rezultuje teorijskim brojem optički aktivnih izomera. Kada jedinjenja u kompozicijama pronalaska uključuju n hiralnih centara, jedinjenja mogu imati do 2n optičkih izomera. Predmetni pronalazak obuhvata specifične enantiomere ili dijastereomere svakog jedinjenja, kao i mešavine različitih enantiomera i/ili dijastereomera jedinjenja pronalaska, koji poseduju ovde opisane korisne osobine. Optički aktivne forme mogu da se pripreme, na primer, razdvajanjem racemskih formi tehnikama selektivne kristalizacije, sintezom iz optički aktivnih prekursora, hiralnom sintezom, hromatografskim razdvajanjem korišćenjem hiralne stacionarne faze ili enzimskim razdvajanjem.
[0049] Jedinjenja u kompozicijama predmetnog pronalaska mogu da budu prisutna i u različitim čvrstim formama, kao što su različite kristalne forme, ili u formi amorfne čvrste supstance. Predmetni pronalazak obuhvata različite kristalne forme, kao i amorfne forme inventivnih jedinjenja.
[0050] Pored toga, jedinjenja u kompozicijama predmetnog pronalaska mogu da postoje kao hidrati ili solvati, u kojima je određena stehiometrijska količina vode ili rastvarača udružena sa molekulom u kristalnoj formi. Kompozicije pronalaska mogu da uključuju hidrate i solvate aktivnih sredstava. U nekim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da uključuju do 15% (tež./tež.), do 20% (tež./tež.), ili do 30% (tež./tež.) određenog čvrstog oblika.
Soli
[0051] Obimom pronalaska obuhvaćene su i kisele ili bazne soli, kada je to moguće, jedinjenja pronalaska obezbeđenih u ovom tekstu.
[0052] Izraz "kisela so" uzima u obzir soli jedinjenja sa svim farmaceutski prihvatljivim neorganskim ili organskim kiselinama. Neorganske kiseline uključuju mineralne kiseline, kao što su halogenovodonične kiseline, bromovodonična kiselina i hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosofrne kiseline i azotna kiselina. Organske kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive alifatične, aliciklične i aromatične karboksilne kiseline, dikarboksilne kiseline, trikarboksilne kiseline i masne kiseline. U jednom primeru izvođenja kiselina, kiseline su linearnog ili razgranatog lanca, zasićene ili nezasićene C1-C20alifatične karboksilne kiseline koje su opciono supstituisane halogenom ili hidroksilnim grupama, ili C6-C12aromatične karboksilne kiseline. Primeri takvih kiselina su ugljena kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, izopropionska kiselina, valerinska kiselina, α-hidroksi kiseline, kao što su glikolna kiselina i mlečna kiselina, hlorosirćetna kiselina, benzoeva kiselina, metan sulfonska kiselina i salicilna kiselina. Primeri dikarboksilnih kiselina uključuju oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu i maleinsku kiselinu. Primer trikarboksilnih kiselina je limunska kiselina. Masne kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive zasićene ili nezasićene alifatične ili aromatične karboksilne kiseline koje imaju 4 do 24 ugljenikova atoma. Primeri uključuju buternu kiselinu, izobuternu kiselinu, sek-buternu kiselinu, laurinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, linoleinsku kiselinu, linolensku kiselinu i fenilstearinsku kiselinu. Druge kiseline uključuju glukonsku kiselinu, glikoheptonsku kiselinu i laktobionsku kiselinu.
[0053] Izraz "bazna so" obuhvata soli jedinjenja sa svim farmaceutski prihvatljivim neorganskim ili organskim bazama, uključujući hidrokside, karbonate ili bikarbonate alkalnih metala ili zemno-alkalnih metala. Soli koje se formiraju uz učešće takvih baza uključuju, na primer, soli alkalnih metala i soli zemno-alkalnih metala uključujući, ali bez ograničenja soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma. Soli koje se formiraju uz učešće organskih baza uključuju uobičajene ugljovodonične i heterociklične aminske soli, koje uključuju, na primer, amonijum soli (NH4+), alkil- i dialkilamonijum soli i soli cikličnih amina kao što su morfolinske i piperidinske soli.
[0054] Ovde su opisane topikalne veterinarske kompozicije koje sadrže efikasne količine najmanje jednog izoksazolina formule (I) date ipod, u kombinaciji i farmaceutski ili veterinarski prihvatljivim tečnim nosačem:
gde
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su nezavisno CR3 ili N, uz uslov da najviše 3 od A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A6 predstavljaju N;
B1 , B2 i B3 su nezavisno CR2 ili N;
W je O ili S;
R1 je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata koji se nezavisno biraju od R<6>;
svaki R2 je nezavisno H, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, alkoksikcarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R3 je nezavisno H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, -CN ili -NO2;
R4 je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, alkilkarbonil ili alkoksikarbonil;
R5 je H, OR10, NR11R12 ili Q1; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata koji se nezavisno biraju od R7; ili
R4 i R5 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, pomenuti prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od alkila, halogena, -CN, -NO2i alkoksi;
svaki R6 je nezavisno halogen, alkil, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, -CN ili -NO2; svaki R7 je nezavisno halogen; alkil, cikloalkil, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilamino, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, haloalkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, haloalkilaminokarbonil, dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2; ili Q2;
svaki R8 je nezavisno halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R9 j nezavisno halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil;
R10 je H; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem halogena;
R11 je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, alkilkarbonil ili alkoksikarbonil;
R12 je H; Q3; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata odabranih od R<7>; ili
R11 i R12 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, pomenuti prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od alkila, halogena, -CN, -NO2i alkoksi;
Q1 je fenil prsten, 5- ili 6-člani heterociklični prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani fuzionisani biciklični prstenasti sistem koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana između najviše 1 O, najviše 1 S i najviše 3 N, svaki prsten prstenastog sistema opciono je supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R<8>;
svaki Q2 je nezavisno fenil prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R<9>;
Q3 je fenil prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata koji se nezavisno biraju od R<9>; i
n je 0, 1 ili 2.
[0055] Pronalazak obezbeđuje topikalne veterinarske kompozicije koje sadrže efikasne količine najmanje jednog izoksazolina formule (I) date ispod, u kombinaciji i farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv tečni nosač, gde navedeni nosač sadrži dialkil estar C10-C22dikarboksilne kiseline:
gde:
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su nezavisno CR3 ili N, uz uslov da najviše 3 od A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A6 predstavljaju N;
B1 , B2 i B3 su nezavisno CR2 ili N;
W je O ili S;
R1 je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R6;
svaki R2 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;
svaki R3 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, -CN ili -NO2;
R4 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil;
R5 je H, OR10, NR11R12 ili Q1; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R7; ili
R4 i R5 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, pomenuti prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi;
svaki R6 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, -CN ili -NO2;
svaki R7 je nezavisno halogen; C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C7alkilkarbonil, C2-C7alkoksikarbonil, C2-C7alkilaminokarbonil, C3-C9dialkilaminokarbonil, C2-C7haloalkilkarbonil, C2-C7haloalkoksikarbonil, C2-C7haloalkilaminokarbonil, C3-C9dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2; ili Q2; svaki R8 je nezavisno halogen, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili - NO2; svaki R9 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil;
R10 je H; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem halogena;
R11 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil;
R12 je H; Q3; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R7; ili
R11 i R12 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, pomenuti prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi;
Q1 je fenil prsten, 5- ili 6-člani heterociklični prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani fuzionisani biciklični prstenasti sistem koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana od najviše 1 O, najviše 1 S i najviše 3 N, svaki prsten ili prstenasti sistem opciono je supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata koji su nezavisno odabrani od R<8>;
svaki Q2 je nezavisno fenil prsten, 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata koji su nezavisno odabrani od R<9>;
Q3 je fenil prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata koji su nezavisno odabrani od R<9>; i
n je 0, 1 ili 2.
[0056] U jednom primeru izvođenja formule (I), W je O. U drugom primeru izvođenja, W je S.
[0057] U sledećem primeru izvođenja formule (I), A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>su, svaki, CR<3>.
[0058] U sledećem primeru izvođenja formule (I), B<1>, B<2>i B<3>su, svaki, CR<2>.
[0059] U još jednom primeru izvođenja formule (I), W je O i A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>su, svaki, CR3.
[0060] U još jednom primeru izvođenja formule (I), W je O; A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>su, svaki, CR3; i B1 , B2 i B3 su, svaki, CR2.
[0061] U sledećem primeru izvođenja formule (I), A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>su, svaki, CH.
[0062] U sledećem primeru izvođenja formule (I), B<1>, B<2>i B<3>su, svaki, CR<2>; i R<2>je H, halogen, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil.
[0063] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<1>je C1-C3alkil opciono supstituisan jednim ili većim brojem R<6>;
R2 je nezavisno H, halogen, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi ili -CN; i
svaki R3 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, -CN ili -NO2.
[0064] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži izoksazolin formule (I) gde:
W je O ili S; R4 je H ili C1-C6alkil; R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3; svaki od A1=A2=A3=A4=A5=A6 je CH;
R1 je C1-C6alkil opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R6;
R6 je halogen ili C1-C6alkil; i
B1 , B2 , i B3 su nezavisno CH, C-halogen, C-C1-C6alkil, C-C1-C6haloalkil, ili C-C1-C6alkoksi.
[0065] U sledećem primeru izvođenja formule (I), B<1>, B<2>i B<3>su nezavisno CR<2>;
W je O;
R4 je H, C1-C6alkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil; i
R5 je H, NR11R12 ili Q1; ili C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C4cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem R7.
[0066] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<1>je C1-C3alkil opciono supstituisan halogenom;
svaki R2 je nezavisno H, CF3, OCF3, halogen ili -CN;
svaki R3 je nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi ili -CN; i svaki R7 je nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkiltio, C1-C4alkilsulfinil, C1-C4alkilsulfonil, C2-C4alkilkarbonil, C2-C4alkoksikarbonil, C2-C5alkilaminokarbonil, C2-C5haloalkilkarbonil, C2-C5haloalkoksikarbonil, C2-C5haloalkilaminokarbonil, -NH2, -CN ili NO2; ili Q2.
[0067] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<4>je H;
R5 je C1-C4alkil opciono supstituisan jednim ili većim brojem R7;
svaki R7 je nezavisno halogen ili Q2; i
svaki Q2 je nezavisno fenil, piridinil ili tiazolil.
[0068] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<1>je CF3;
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su, svaki, CR3;
B2 je CR2; i
svaki R3 je nezavisno H, C1-C4alkil ili -CN.
[0069] U sledećem primeru izvođenja, B<2>je CH;
B1 i B3 su, svaki, CR2 gde je svaki R2 nezavisno halogen ili C1-C3haloalkil;
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su, svaki, CR3;
R3 je H; i
n je 2.
[0070] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<1>je CF3;
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su, svaki, CR3;
B2 je CH;
svaki od B1 i B3 je CR2;
svaki R3 je nezavisno H ili C1-C4alkil;
svaki R2 je nezavisno halogen ili C1-C3haloalkil;
R4 je H;
R5 je C1-C4alkil opciono supstituisan jednim ili većim brojem R7; i
R7 je C2-C7alkilkarbonil, C2-C7alkoksikarbonil, C2-C7alkilaminokarbonil, C3-C9dialkilaminokarbonil, C2-C7haloalkilkarbonil, C2-C7haloalkoksikarbonil, C2-C7haloalkilaminokarbonil, C3-C9dihaloalkilaminokarbonil.
[0071] U još jednom primeru izvođenja formule (I), R<1>je CF3;
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su, svaki, CH;
B2 je CH;
svaki od B1 i B3 je CR2;
svaki R2 je nezavisno halogen ili C1-C3haloalkil;
R4 je H;
R5 je C1-C4alkil opciono supstituisan jednim ili većim brojem R7; i
R7 je C2-C7alkilaminokarbonil, C3-C9dialkilaminokarbonil, C2-C7haloalkilaminokarbonil ili C3-C9dihaloalkilaminokarbonil.
[0072] U poželjnom primeru izvođenja, obezbeđena je topikalna kompozicija koja sadrži izoksazolinsko aktivno sredstvo formule (I), gde:
R1 je CF3;
W je O;
A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su, svaki, CH;
B2 je CH;
B1 je hloro;
B2 je CF3;
R4 je H;
R5 je CH2C(O)NHCH2CF3; i
n je 2.
[0073] U poželjnom primeru izvođenja, izoksazolinsko jedinjenje je 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenkarboksamid (jedinjenje A).
[0074] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da uključuju jedno ili više izoksazolinskih jedinjenja opisanih u WO 2007/079162, WO 2007/075459 i US 2009/0133319, WO 2007/070606 i US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 i US 2007/0066617 i WO 2008/122375.
[0075] U drugim poželjnim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo opisano u WO 2009/02451A2 i WO 2011/075591A1, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0076] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije koje sadrže jedinjenje 11-1 opisano u WO 2009/02451A2, koje ima strukturu:
u kombinaciji sa ovde opisanim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0077] Ovde su opisane topikalne kompozicije koje sadrže jedno ili više izoksazolinskih jedinjenja formula 1.001 do 1.025 i 2.001 do 2.018 opisanih u WO 2011075591 u kombinaciji sa ovde opisanim farmaceutski prihvatljivim nosačem:
Jedinjenja 1.001 do 1.025
Jedinjenja 2.001 do 2.018
[0078] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalnu kompoziciju koja sadrži najmanje jedan izoksazolin formule (I) u kombinaciji sa najmanje jednim drugim aktivnim sredstvom, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0079] Dodatni veterinarski/farmaceutski aktivni sastojci mogu da se koriste sa kompozicijama pronalaska. U nekim primerima izvođenja, dodatna aktivna sredstva mogu da uključuju, ali bez ograničenja, akaricide, antihelmintike, antiparazitike i insekticide. Antiparazitska sredstva mogu da uključuju i ektoparaziticidna i/ili endoparaziticidna sredstva.
[0080] Veterinarska farmaceutska sredstva koja mogu da budu uključena u kompozicije pronalaska dobro su poznata u struci (vidi, npr., Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) i uključuju, ali se ne ograničavaju na sledeća: akarboza, acepromazin maleat, acetaminofen, acetazolamid, acetazolamid natrijum, sirćetna kiselina, acetohidroksamska kiselina, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albendazol, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokapronska kiselina, aminopentamid vodonik sulfat, aminofilin/teofilin, amjodaron, amitriptilin, amlodipin besilat, amonijum hlorid, amonijum molibdenat, amoksicilin, klavulanat kalijum, amfotericin B dezoksiholat, amfotericin B na bazi lipida, ampicilin, amprolijum, antacidi (oralni), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinska kiselina, asparaginaza, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakurijum besilat, atropin sulfat, aumofin, aurotioglukoza, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbiturati, benazepril, betametazon, betanehol hlorid, bisakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromidi, bromokriptin mezilat, budenozid, buprenorfin, buspiron, busulfan, butorfanol tartrat, kabergolin, kalcitonin lososa, kalcitrol, kalcijumove soli, kaptopril, karbenicilin indanil natrijum, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, cefazolin natrijum, cefiksim, klorsulon, cefoperazon natrijum, cefotaksim natrijum, cefotetan dinatrijum, cefoksitin natrijum, cefpodoksim proksetil, ceftazidim, ceftiofur natrijum, ceftiofur, ceftiakson natrijum, cefaleksin, cefalosporini, cefapirin, aktivni ugalj, hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid /- klidinijum bromid, hlorotiazid, hlorfeniramin maleat, hlorpromazin, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hrom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratne soli, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamicin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, kloprostenol natrijum, klorazepae dikalijum, klorsulon, kloksacilin, kodein fosfat, kolhicin, kortikotropin (ACTH), kosintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, dalteparin natrijum, danazol, dantrolen natrijum, dapson, dekokvinat, deferoksamin mezilat, derakoksib, deslorelin acetat, desmopresin acetat, dezoksikortikosteron pivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksraazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oralni), dihlorfenamid, diklofenak natrijum, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokuzat/DSS, dolasetron mezilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksiciklin, edetat kalcijum dinatrijum. kalcijum EDTA, edrofonijum hlorid, enalapril/enalaprilat, enoksaparin natrijum, enrofloksacin, efedrin sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoetin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol cipionat, etakrinska kiselina/etakrinat natrijum, etanol (alkohol), etidronat natrijum, etodolak, etomidat, sredstva za eutanaziju/pentobarbital, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fentanil, fero sulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizon acetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidna sredstva, glukozamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralni), glikopirolat, gonadorelin, griseofulvin, guaifenezin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (OXYGLOBIN®), heparin, hetaskrob, hijaluronat natrijum, hidrazalin, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartrat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiurea, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, impenem-cilastatin natrijum, imipramin, inamrinon laktat, insulin, interferon alfa-2a (humani rekombinantni), jodid (natrijum/kalijum), ipekak (sirup), ipodat natrijum, gvožđe dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoksuprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorola trometamin, laktuloza, leuprolid, levamisol, levetiracetam, levotiroksin natrijum, lidokain, linkomicin, liotironin natrijum, lisinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin, meklizin, meklofenaminska kiselina, medetomidin, trigliceridi sa lancima srednje dužine, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarsomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin mandelat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, metoheksital natrijum, metotreksat, metoksifluran, metilensko plavo, metilfenidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam milbemicin oksim, mineralno ulje, minociklin, misoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naproksen, narkotički (opijatni) agonistički analgetici, neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, nitroprusid natrijum, nizatidin, novobiocin natrijum, nistatin, oktreotid acetat, olsalazin natrijum, omeprozol, ondansetron, opijatna sredstva protiv dijareje, orbifloksacin, oksacilin natrijum, oksazepam, oksibutinin hlorid, oksimorfon, oksitetraciklin, oksitocin, pamidronat dinatrijum, pankreplipaza, pankuronijum bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, uopšteno penicilini, penicilin G, penicilin V kalijum, pentazocin, pentobarbital natrijum, pentozan polisulfat natrijum, pentoksifilin, pergolid mezilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, fenilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, fenitoin natrijum, feromoni, parenteralni fosfat, fitonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfatisani glikozaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazosin, prednizolon/prednizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, prohlorperazin, propantelin bromid, Propionibacterium acnes injekcija, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, psilijum hidrofilni muciloid, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, kvinakrin, kvinidin, ranitidin, rifampin, s-adenozil-metionin (SAMe), slani rastvor/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin /1-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/gujina trava, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijum sulfat, natrijum tiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomicin, spironolakton, stanozolol, streptokinaza, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, sulfahlorpiridazin natrijum, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, tiacetarsamid natrijum, tiamin, tioguanin, tiopental natrijum, tiotepa, tirotropin, tiamulin, tikarcilin dinatrijum, tiletamin/zolazepam, tilmoksin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, telfenaminska kiselina, topiramat, tramadol, trimcinolon acetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartrat/prednizolon, tripelenamin, tilozin, urdosiol, valproinska kiselina, vanadijum, vankomicin, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, varfarin natrijum, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cink acetat/cink sulfat, zonisamid i njihove mešavine.
[0081] U jednom primeru izvođenja pronalaska, arilpirazolska jedinjenja kao što su fenilpirazoli poznati u stanju tehnike, mogu da se kombinuju sa izoksazolinskim jedinjenjima u topikalnim kompozicijama pronalaska. Primeri takvih, arilpirazolskih jedinjenja uključuju, ali se ne ograničavaju na ona opisana u SAD patentima br. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329;6,174,540; 6,685,954 i 6,998,131.
[0082] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, kompozicijama pronalaska mogu da budu dodati jedan ili više makrocikličnih laktona ili laktama, koji deluju kao akaricidno sredstvo, antihelmintsko sredstvo i/ili insekticid.
[0083] Makrociklični laktoni uključuju, ali se ne ograničavaju na, avermektine kao što su abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin i ML-1,694,554, i milbemicine kao što su milbemektin, milbemicin D, moksidektin i nemadektin. Isto tako, uključeni su i 5-okso i 5-oksimski derivati pomenutih avermektina i milbemicina. Primeri kombinacija arilpirazolskih jedinjenja sa makrocikličnim laktonima uključuju, ali nisu ograničeni na one opisane u SAD patentima br. 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 i 6,998,131.
[0084] Makrociklična laktonska jedinjenja poznata su u struci i mogu se lako dobiti komercijalno ili tehnikama sinteze poznatim u struci. Upućuje se na opšte dostupnu tehničku i komercijalnu literaturu. Za avermektine, ivermektin i abamektin, može se uputiti na primer na rad "Ivermectin and Abamectin", 1989, M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, izdavač Springer Verlag., ili Albers-Schönberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Za doramektin, može se konsultovati "Veterinary Parasitology", vol. 49, No.1, July 1993, 5-15. Za milbemicine, može se uputiti, između ostalog, na Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, SAD patent br.
4,134,973 i EP 0677 054.
[0085] Makrociklični laktoni su proizvodi prirodnog porekla ili njihovi polu-sintetski derivati. Strukture avermektina i milbemicina su blisko povezane, npr., imaju kompleksan 16-člani makrociklični laktonski prsten. Prirodno proizvedeni avermektini objavljeni su u SAD patentu br.
4,310,519, a 22,23-dihidro avermektinska jedinjenja objavljena su u SAD patentu br. 4,199,569. Pominju se i SAD patenti br.4,468,390, 5,824,653, EP 0007 812 A1, U.K. patentna specifikacija 1 390 336, EP 0 002 916, i novozelandski patent br. 237 086, između ostalih. Prirodni milbemicini opisani su u SAD patentu br.3,950,360 kao i u različitim referencama navedenim u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003). Polusintetski derivati ovih klasa jedinjenja dobro su poznati u struci i opisani su, na primer, u SAD patentima br. 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 i EP 0667 054.
[0086] U poželjnom primeru izvođenja pronalaska, pronalazak sadrži topikalnu kompoziciju koja sadrži jedinjenje izoksazolina u kombinaciji sa klasom akaricida ili insekticida koji su poznati kao regulatori rasta insekata (IGR). Jedinjenja koja pripadaju ovoj grupi dobro su poznata stručnjaku i predstavljaju širok opseg različitih hemijskih klasa. Sva ova jedinjenja deluju tako što interferiraju sa razvićem ili rastom insekatskih štetočina. Regulatori rasta insekata opisani su, na primer, u SAD patentima br. 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0179 022 ili U.K.2 140 010 kao i u SAD patentima br.6,096,329 i 6,685,954.
[0087] U jednom primeru izvođenja IGR je jedinjenje koje imitira juvenilni hormon. Primeri mimetika juvenilnog hormona uključuju azadirahtin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, metopren, piriproksifen, tetrahidroazadirahtin i 4-hloro-2(2-hloro-2-metil-propil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridazin-3(2H)-on.
[0088] U posebno poželjnom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska sadrže jedinjenje izoksazolina formule (I) u kombinaciji sa metoprenom ili piriproksifenom i farmaceutski prihvatljiv nosač. Iznenađujuće je nađeno da kompozicije koje sadrže jedinjenje izoksazolina formule (I) u kombinaciji sa metoprenom ili piriproksifenom ispoljavaju superiornu dugotrajnu efikasnost koja nije predvidiva na osnovu aktivnosti svakog aktivnog sredstva ponaosob.
[0089] U još jednom primeru izvođenja, IGR jedinjenje je inhibitor sinteze hitina. Inhibitori sinteze hitina uključuju hlorofluazuron, ciromazin, diflubenzuron, fluazuron, fluciloksuron, flufenoksuron, heksaflumoron, lufenuron, tebufenozid, teflubenzuron, triflumoron, novaluron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilureu, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenilureu i 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil) fenilureu.
[0090] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, adulticidni insekticidi i akaricidi mogu takođe da se dodaju kompoziciji pronalaska. Oni uključuju piretrine (koji uključuju cinerin I, cinerin II, jasmolin I, jasmolin II, piretrin I, piretrin II i njihove smeše) i piretroide, i karbamate uključujući, ali bez ograničenja, benomil, karbanolat, karbaril, karbofuran, metiokarb, metolkarb, promacil, propoksur, aldikarb, butokarboksim, oksamil, tiokarboksim i tiofanoks.
[0091] U nekim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu uključivati jedno ili više antinematodnih sredstava uključujući, ali ne ograničavajući se na aktivna sredstva u benzimidazolskim, imidazotiazolskim, tetrahidropirimidinskim i organofosfatnim klasama jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, benzimidazoli koji uključuju, ali se ne ograničavaju na tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njegov o,o-dimetil analog mogu biti uključeni u kompozicije.
[0092] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu uključivati imidazotiazolska jedinjenja uključujući, ali ne ograničavajući se na tetramisol, levamisol i butamisol. U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu uključivati tetrahidropirimidinska aktivna sredstva uključujući ali ne ograničavajući se na pirantel, oksantel i morantel. Pogodna organosfosfatna aktivna sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju na kumafos, trihlorfon, halokson, naftalofos i dihlorvos, heptenofos, mevinfos, monokrotofos, TEPP i tetrahlorvinfos.
[0093] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu uključivati antinematodna jedinjenja fenotiazin i piperazin kao neutralna jedinjenja ili u vidu različitih soli, dietilkarbamazin, fenole kao što je disofenol, jedinjenja sa arsenom kao što je arsenamid, etanolamine kao što su befenijum, tenijum klosilat, i metiridin; cijaninske boje uključujući pirvinijum hlorid, pirvinijum pamoat i ditiazanin jodid; izotiocijanate uključujući bitoskanat, suramin natrijum, ftalofin, i različite prirodne proizvode uključujući, ali ne ograničavajući se na higromicin B, α-santonin i kainsku kiselinu.
[0094] U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu uključivati antitrematodna sredstva. Pogodna sredstva protiv trematoda uključuju, ali se ne ograničavaju na miracile kao što su miracil D i mirasan; prazikvantel, klonazepam i njegov 3-metil derivat, oltipraz, lukanton, hikanton, oksamnikvin, amoskanat, niridazol, nitroksinil, različita bisfenolna jedinjenja poznata u struci uključujući heksahlorofen, bitionol, bitionol sulfoksid i menihlofolan; različita salicilanilidna jedinjenja uključujući tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, brotianid, bromoksanid i klosantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetin.
[0095] Za upotrebu u kompozicijama pronalaska mogu biti pogodna i anticestodna jedinjenja uključujući, ali ne ograničavajući se na arekolin u vidu različitih soli, bunamidin, niklosamid, nitroskanat, paromomicin i paromomicin II.
[0096] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu uključivati druga aktivna sredstva koja su efikasna protiv artropodnih parazita. Pogodna aktivna sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju na bromociklen, hlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksihlor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotion, hlorfenvinfos, hlorpirifos, krotoksifos, citioat, diazinon, dihlorention,, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksim, propetamfos, ronel, stirofos, aletrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flucitrinat, permetrin, fenotrin, piretrine, resmetrin, benzil benzoat, ugljen disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobornil tiocijanato acetat, metopren, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifenilkalaj acetat, trifenilkalaj hidroksid, deet, dimetil ftalat, i jedinjenja 1,5a,6,9,9a,9b-heksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-izoindol-1,3(2H)dion (MGK-264), dipropil-2,5-piridindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktoltio)etanol (MGK-874).
[0097] U posebno poželjnom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska će uključivati permetrin u kombinaciji sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom.
[0098] Antiparazitsko sredstvo koje može da se kombinuje sa jedinjenjem prema pronalasku da bi se obrazovala kompozicija može biti biološki aktivni peptid ili protein uključujući, ali ne ograničavajući se na depsipeptide, koji deluju na mesto nervno-mišićne veze, stimulišuću presinaptičke receptore koji pripadaju familiji sekretinskih receptora, što za rezultat ima paralizu i smrt parazita. U jednom primeru izvođenja depsipeptida, depsipeptid je emodepsid (vidi Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).
[0099] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu sadržati aktivno sredstvo iz neonikotinoidne klase pesticida. Neonikotinoidi se vezuju za specifične insekatske nikotinske receptore za acetilholin i inhibiraju ih. U jednom primeru izvođenja, neonikotinoidno insekticidno sredstvo koje može da se kombinuje sa izoksazolinskim jedinjenjem da bi se formirala topikalna kompozicija pronalaska je imidakloprid. Imidakloprid je dobro poznat neonikotinoidno aktivno sredstvo i ključni je aktivni sastojka u topikalnim paraziticidnim proizvodima Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix®, i K9 Advantix® II koje prodaje Bayer Animal Health. Sredstva iz ove klase opisana su, na primer, u SAD patentu br.4,742,060 ili u EP 0892 060.
[0100] U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska mogu da sadrže nitenpiram, još jedno aktivno sredstvo neonikotinoidne klase pesticida. Nitenpiram ima sledeću hemijsku strukturu i aktivni je sastojak u oralnom proizvodu - tabletama CAPSTAR™ koje prodaje Novartis Animal Health.
[0101] Nitenpiram je aktivan protiv odraslih buva kada se daje dnevno kao oralna tableta. Nitenpiram deluje interferirajući sa normalnim prenosom nervnog impulsa i dovodi do smrti insekta. Dejstvo nitenpirama protiv buva započinje veoma brzo. Na primer, CAPSTAR™ tablete počinju da delujuc protiv buva već 30 minuta nakon primene i indikovane su za upotrebu jednom dnevno. Međutim, zna se da je nitenpiram efikasan samo kada se primeni oralno kao sistemski paraziticid, kao što je slučaj sa tabletama CAPSTAR™. Stoga, iznenađujuće je i neočekivano da topikalne kompozicije pronalaska koje sadrže kombinaciju nitenpirama sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom ispoljavaju brz početak delovanja nitenpirama, jer nije poznato da je ovo sredstvo aktivno kada se primeni topikalno. Topikalne kompozicije pronalaska koje sadrže kombinaciju dugotrajnog izoksazolinskog aktivnog sredstva sa brzo delujućim aktivnim sredstvom kao što je neonikotinoidno aktivno sredstvo nitenpiram obezbeđuju optimalnu brzinu početka dejstva i dugotrajnu aktivnost protiv ektoparazita.
[0102] Nitenpiram ima veoma nizak logaritamski koeficijent raspodele oktanol-voda od -0,64 i relativno visoku rastvorljivost u vodi od 840 g/L na 20°C i pH od 7 (videti Supplement to Compendium on Continuing Education for the practicing veterinarian, vol. 23, br. 3(a), mart 2001.), što ukazuje na to da nije verovatan kandidat za topikalnu dostavu. Na osnovu veoma niskog log p nitenpirama i veoma velike rastvorljivosti u vodi, stručnjak u oblasti bi bio veoma sumnjičav da ovo aktivno sredstvo može da bude efikasno dostavljeno u topikalnoj kompoziciji.
Efikasnost topikalne kompozicije pronalaska koja sadrži nitenpiram je vrlo neočekivana uzimajući u obzir fizičko-hemijska svojstva jedinjenja.
[0103] U još jednom poželjnom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđene su topikalne kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje izoksazolina u kombinaciji sa IGR i neonikotinoidnim aktivnim sredstvom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije koje sadrže jedinjenje izoksazolina formule (I) zajedno sa IGR koji je mimetik juvenilnog hormona i nitenpiramom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije za nakapavanje na kožu koje sadrže 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalankarboksamid (jedinjenje A) u kombinaciji sa (S)-metoprenom ili piriproksifenom i nitenpiramom.
[0104] U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska obezbeđuju topikalne kompozicije za nakapavanje na kožu koje sadrže 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalankarboksamid (jedinjenje A) u kombinaciji sa nitenpiramom, (S)-metoprenom ili piriproksifenom i jedinjenje avermektina ili milbemicina. U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđene su topikalne kompozicije koje sadrže 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalankarboksamid (jedinjenje A) u kombinaciji sa nitenpiramom i/ili (S)-metoprenom ili piriproksifenom i/ili jedinjenjem avermektina ili milbemicina i/ili prazikvantelom. U ovom primeru izvođenja, prisustvo jedinjenja avermektina ili milbemicina i/ili prazikvantela obezbeđuje snažnu aktivnost protiv endoparazita pored aktivnosti protiv ektoparazita.
[0105] U određenim primerima izvođenja, insekticidno sredstvo koje može da se kombinuje sa kompozicijama pronalaska je semikarbazon, kao što je metaflumizon.
[0106] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu pogodno da uključuju kombinaciju jedinjenja izoksazolina poznatih u stanju tehnike. Ova aktivna sredstva su opisana u WO 2007/079162, WO 2007/075459 i US 2009/0133319, WO 2007/070606 i US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 i US 2007/0066617 i WO 2008/122375.
[0107] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, nodulisporinska kiselina i njeni derivati (klasa poznatih akaricidnih, antihelmintskih, anti-parazitskih i insekticidnih sredstava) mogu da se dodaju kompozicijama pronalaska. Ova jedinjenja koriste se za lečenje ili prevenciju infekcija kod ljudi i životinja i opisana su, na primer, u SAD patentima br.5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786. Kompozicije mogu uključivati jedan ili više derivata nodulisporinske kiseline poznatih u struci, uključujući sve stereoizomere kao što su oni opisani u gore navedenim patentima.
[0108] U još jednom primeru izvođenja, antihelmintska jedinjenja iz klase amino acetonitrilnih (AAD) jedinjenja kao što je monepantel (ZOLVIX), i slično, mogu se dodati u kompozicije pronalaska. Ova jedinjenja opisana su, na primer, u WO 2004/024704 i SAD patentu br.
7,084,280; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol.
452, 13. mart 2008, 176-181. Kompozicije pronalaska mogu uključivati i ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što su ona opisana u SAD patentu br. 8,088,801 za Soll et al., i tioamidne derivate ovih jedinjenja, kako je opisano u SAD patentu br.7,964,621.
[0109] Kompozicije pronalaska mogu takođe da se kombinuju sa paraherkvamidnim jedinjenjima i derivatima ovih jedinjenja, uključujući derkvantel (vidi Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Porodica paraherkvamidnih jedinjenja poznata je klasa jedinjenja koja uključuje spirodioksepino indolno jezgro sa aktivnošću protiv određenih parazita (vidi Tett. Lett.1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, i J. Antibiotics 1991, 44, 492). Pored toga, poznata je i porodica strukturno srodnih markfortinskih jedinjenja, kao što su markfortini A-C, i ova jedinjenja se mogu kombinovati sa formulacijama pronalaska (vidi J. Chem. Soc. - Chem. Comm.
1980, 601 i Tet. Lett.1981, 22, 1977). Dodatne reference u vezi sa paraherkvamidnim derivatima mogu se naći, na primer, u WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, SAD patentu 5,703,078 i SAD patentu 5,750,695.
[0110] Uopšteno, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u kompoziciju u količini između 0,1 μg i 1000 mg. Tipičnije, dodatno aktivno sredstvo može da bude uključeno u količini od 10 μg do 500 mg, 1 mg do 300 mg, 10 mg do 200 mg ili 10 mg do 100 mg.
[0111] U drugim primerima izvođenja pronalaska, dodatno aktivno sredstvo može da bude uključeno u kompoziciju tako da bude dostavljena doza od 5 μg/kg do 50 mg/kg po težini životinje. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može da bude prisutno u količini dovoljnoj da bude dostavljena doza od 0,01 mg/kg do 30 mg/kg, 0,1 mg/kg do 20 mg/kg, ili 0,1 mg/kg do 10 mg/kg težine životinje. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može da bude prisutno u dozi od 5 μg/kg do 200 μg/kg ili 0,1 mg/kg do 1 mg/kg težine životinje. U još jednom primeri izvođenja pronalaska, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi između 0,5 mg/kg do 50 mg/kg.
[0112] Iznenađujuće je otkriveno da su topikalne kompozicije pronalaska, koje uključuju najmanje izoksazolinsko aktivno sredstvo i farmaceutski prihvatljiv nosač koji je pogodan za topikalnu primenu kod životinje, stabilne i efikasne protiv širokog spektra ektoparazita tokom vrlo dugog perioda vremena.
[0113] U poželjnom primeru izvođenja inventivnih kompozicija, topikalna kompozicija će biti u obliku tečnog rastvora ili suspenzije koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač koji je pogodan za primenu na koži životinje. Ovde su takođe opisane topikalne, dermalne i subdermalne formulacije uključujući emulzije, kreme, masti, gelove, paste, praškove, šampone, formulacije za polivanje po koži, formulacije spremne za upotrebu i suspenzije.
[0114] Topikalne kompozicije pronalaska su pogodne za topikalnu primenu na lokalizovanu oblast na telu životinje. Ovde su opisane i topikalne kompozicije u obliku formulacije spreja, aerosola ili pene pogodne za primenu kod životinje. Ovde su opisane i formulacije tečnog rastvora ili suspenzije koje sadrže izoksazolinska aktivna sredstva u obliku koji može da se naprska putem dozirane pumpice ili doziranog aerosola.
[0115] Izoksazolinska aktivna sredstva, kao što su ona prema formuli (I), su sistemski aktivna tako da ektoparazit bude pogođen kada pije krv životinje. Prema tome, potrebna je minimalna koncentracija jedinjenja u sistemskoj cirkulaciji životinje. Međutim, u nekim situacijama izoksazolinsko aktivno sredstvo može takođe da bude aktivno dovođenjem u kontakt parazita na površini životinje. Na taj način, u nekim primerima izvođenja, topikalna primena inventivnih kompozicija može da omogući da aktivna sredstva budu dostavljena i distribuirana topikalno kroz krzno i/ili može takođe da obezbedi raspodelu aktivnog sredstva preko lojnih žlezda životinja. Kada se jedinjenje distribuira preko lojnih žlezda, lojne žlezde mogu da deluju kao rezervoar, pri čemu može da se postigne dugotrajno dejstvo, npr. najmanje jedan mesec ili duže. Na primer, Cochet i saradnici su pokazali distribuciju fipronila, jedinjenja 1-arilpirazola, u stratum corneum, vijabilni epiderm i lojne žlezde i epitelijalne slojeve psa bigla nakon primene nakapavanjem na kožu (videti Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.., 1997, 22(3), 211-216). Upotrebom<14>C radioaktivno obeleženog leka, u objavi je pokazano da se fipronil premešta iz mesta nanošenja i raspoređuje po celoj koži, gde se postojano detektuje do 56 dana posle tretmana.
[0116] Topikalna primena inventivnih kompozicija omogućava efikasnu dostavu aktivnog sredstva transdermalno kroz kožu u sistemsku cirkulaciju u koncentraciji dovoljnoj da obezbedi izvrsnu efikasnost protiv ektoparazita. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska postižu raspodelu aktivnog sredstva topikalni preko krzna životinje, kao i transdermalno u krvotok. U ovom primeru izvođenja, topikalne kompozicije postižu visok nivo efikasnosti pri neočekivano niskim koncentracijama izoksazolinskog aktivnog sredstva u plazmi.
[0117] Spoljni sloj epiderma, stratum corneum, obrazuje glavnu prepreku za izlazak vode i ulazak ksenobiotika u cirkulaciju. To je jedinstvena membrana sačinjena od mrtvih tankih pljosnatih ćelija, korneocita, koje su ispunjene gustim keratinom, između kojih je sloj bogat lipidima sačinjen od brojnih lipidnih dvosloja. Postoji opšta saglasnost da većina ksenobiotika prolazi kroz sloj bogat lipidima između pljosnatih ćelija. Dostava aktivnog sredstva kroz kožu predstavlja značajan izazov, s obzirom na ulogu kože kao barijere u zadržavanju stranih supstanci van tela. Da bi aktivni sastojak prošao kroz stratum corneum, on mora da prolazi redom kroz dvosloje i time prolazi kroz mnoge hidrofilno-lipofilne dodirne površine. Zbog efikasne barijere kože, transdermalna dostava je tipično pogodna za jedinjenja velike jačine koja zahtevaju samo male doze.
[0118] Samo materijali koji imaju svojstvo dobre rastvorljivosti i u uljima i vodi moći će efikasno da prođu kroz kožu relativno lako. Jedan od glavnih problema u tretiranju kože ili upotrebi kože za dostavu supstance u sistemsku cirkulaciju proizilazi iz zahteva da aktivno sredstvo mora da poseduje ispravna fizikohemijska svojstva da mu omoguće da dospe do mesta delovanja ili u cirkulaciju. Ako je izuzetno hidrofilno ono će ostati na površini kože. Ako je izuzetno lipofilno proći će u sloj bogat lipidima između ćelija i dublje prodiranje će biti otežano. Samo jedinjenja koja su mala, imaju uravnoteženu rastvorljivost u uljima i vodi i log (koeficijent raspodele u smeši oktanol-voda) od ~2 (log P) proći će kroz stratum corneum i u sistemsku cirkulaciju u značajnom stepenu (videti Kenneth B. Sloan (ed.) (1992) Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, p.6, Marcel Dekker, New York). Primeri uključuju nikotin i nitroglicerin (GTN). Međutim čak ni oni se ne apsorbuju u većem stepenu. Prema tome, mnoga jedinjenja nisu pogodna za transdermalnu dostavu zbog njihovih inherentnih fizikohemijskih svojstava.
[0119] Treba razumeti da sposobnost aktivnog sredstva da se raspodeljuje topikalno ili transdermalno zavisi od fizikohemijskih svojstava jedinjenja, kao i od neaktivnih ekscipijenasa formulacije, koja mogu da indukuju prodiranje aktivnog sredstva u kožu. Iako ne postoji opšti metod za dostavu bilo kog aktivnog sredstva topikalno preko krzna životinje ili transdermalno u telo životinje, neke tehnike za poboljšanje prodiranja aktivnih sredstava u kožu životinja su poznate. Supstance nazvane "pojačivači permeacije" obično se koriste u kompozicijama namenjenim za transdermalnu dostavu lekova da bi se povećala količina aktivnog sredstva koje se dostavlja u sistemsku cirkulaciju. Pojačivače permeacije čine različite klase jedinjenja uključujući određene rastvarače kao što su dimetilsulfoksid (DMSO), pirolidoni, etanol, propilen glikol, etil acetat, dimetilacetamid, i drugi koji mogu da poremete funkciju barijere sloja stratum corneum. Pokazano je da i druge supstance povećavaju protok određenih aktivnih sredstava kroz kožu. Ovo uključuje lipofilna jedinjenja kao što je laurokapram (Azone); masne kiseline ili alkohole kao što su oleinska kiselina, oleil alkohol, linoleinska kiselina i slično; određene estre masnih kiselina kao što su izopropil miristat, metil noanoat, metil kaprat i druga. Poznate su i smeše određenih pojačivača permeacije sa propilen glikolom za poboljšanje dostave određenih aktivnih sastojaka. Na primer, videti Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement izdavača Kenneth A. Walters i Jonathan Hadgraft, Marcel Dekker, Inc. New York, 1993; ISBN 0-8247-9017-0.
[0120] U nekim primerima izvođenja pronalaska, kompozicije su formulisane tako da kontrolišu brzinu permeacije izoksazolinskog jedinjenja u cilju održavanja efikasnih nivoa aktivne supstance u plazmi tokom produženog perioda vremena i značajno produženo trajanje efikasnog delovanja. Tako, u jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska su formulisane sa sistemom nosača koji indukuje zadržavanje izoksazolinskog aktivnog sredstva/sredstava u koži da bi se postigao efekat rezervoara i kontrolisala brzina permeacije jedinjenja u sistemsku cirkulaciju tokom dužeg perioda vremena. Na taj način, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije koje ispoljavaju iznenađujuće dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita. Treba zapaziti da je ovaj pristup primenjiv samo na aktivna sredstva sa snažnim delovanjem koja mogu da ostvare željenu paraziticidnu efikasnost pri niskim koncentracijama u plazmi, budući da jedinjenja sa manje snažnim delovanjem ne bi mogla da uspostave efikasnu koncentraciju.
[0121] Nađeno je da topikalne kompozicije predmetnog pronalaska koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo na nosaču koji sadrži lipofilni rastvarač ili sistem lipofilnih rastvarača rezultuje vrhunskom efikasnošću protiv ektoparazita tokom dužeg vremenskog perioda. Bez želje da se vezuje za teoriju, smatra se da neaktivni ekscipijensi u određenim topikalnim formulacijama pronalaska podstiču zadržavanje izoksazolinskog aktivnog sredstva u koži tokom dužih vremenskih perioda istovremeno omogućavajući aktivnom sredstvu do konstantno difunduje u cirkulaciju brzinom koja obezbeđuje potrebnu koncentraciju aktivne supstance u krvotoku da bi bila efikasna protiv ektoparazita tokom dužeg vremenskog perioda. To je suprotno pristupu koji se koristi kod tipičnih topikalnih formulacija koje su dizajnirane da poboljšaju brz prolazak aktivnih sredstava kroz kožu životinje u sistemsku cirkulaciju za dobijanje željenog biološkog dejstva. Prema tome, u jednom primeru izvođenja predmetni pronalazak koristi neaktivne ekscipijense koji ometaju brzu permeaciju izoksazolinskih aktivnih sredstava u sistemsku cirkulaciju.
[0122] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo u farmaceutski prihvatljivom nosaču pri čemu nosač ne uključuje jedinjenje koje poboljšava permeaciju izoksazolinskog aktivnog sredstva. U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo i farmaceutski prihvatljiv nosač u kome nosač sadrži rastvarač ili sistem rastvarača koji podstiče zadržavanje izoksazolinskog aktivnog sredstva u koži životinje tokom dužeg perioda vremena.
[0123] U jednom primeru izvođenja pronalaska koji sadrži nosač koji produžava trajanje efikasnosti topikalnih kompozicija, nosač može da sadrži rastvarač odabran od estara karboksillnih kiselina, diestara dikarboksilnih kiselina, estara masnih kiselina ili diestara masnih dikiselina, ili njihove kombinacije, uključujući, ali bez ograničenja, izopropzl palmitat, izostearil laktat, diizopropil adipat, dibutil adipat, dietil sebakat, dibutil sebakat, oktil palmitat, polietilenglikol (PEG) stearat i cetearil oktanoat; ulja uključujući, ali bez ograničenja, mineralno ulje, digliceride, trigliceride, ulje jojobe, lecitin i ricinusovo ulje, ili njihovu kombinaciju; alifatične alkohole dugog lanca kao što je izostearil alkohol i slično; masne alkohole i njihove estre, uključujući na primer, cetil alkohol, cetearil alkohol i slično, ili njihovu kombinaciju; polietilen glikole različitih opsega molekulskih težina uključujući, ali bez ograničenja, PEG 300, PEG 400, PEG 600 i PEG 1000, ili njihovu kombinaciju; i glikol etre uključujući, ali bez ograničenja, dietilenglikol monoetil etar (Transcutol®), butil diglikol, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol n-butil etar, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar i dipropilen glikol monometil etar, ili njihovu kombinaciju; ili kombinaciju dva ili više od ovih rastvarača.
[0124] Ekscipijensi koji mogu i da podstiču zadržavanje aktivnog sredstva u koži tokom dužeg perioda vremena i mogu da budu uključeni u kompozicije pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, mešane estre saharoze i karboksilne kiseline uključujući izobutirat acetat saharoze (SAIB) i slično; voskove koji se tope na niskoj temperaturi, hidrogenizovana biljna ulja, gliceride kaprilne/kaprinske kiseline; glicerol estre, uključujući na primer, triacetin, glicerol monooleat, glicerol monolinoleat, glicerol stearat, gliceril distearat i slično; trigliceride, uključujući na primer, trigliceride kaprilne, kaprinske/miristinske/stearinske kiseline; termoreverzibilne polimere, kao što je Pluronik i poloksamere, uključujući na primer, Lutrol F127 pojedinačno, ili u smeši sa drugim poloksamerima; ili njihovu kombinaciju.
[0125] U još jednom primeru izvođenja pronalaska farmaceutski prihvatljiv nosač za topikalne kompozicije sadrži smešu diestra dikarboksilne kiseline pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih rastvarača koji su navedeni gore, i/ili "uljanu" lipofilnu supstancu, uključujući tečno ili lipofilno aktivno sredstvo sa niskom tačkom topljenja kao što je (S)-metopren, piriproksifen i/ili permetrin; i/ili mešani estar saharoze i karboksilnih kiselina uključujući mešani estar saharoze i sirćetne i izobuterne kiseline kao što je izobutirat acetat saharoze (SAIB), i/ili voskovi sa niskom tačkom topljenja i/ili čvrste masti.
[0126] Bez podržavanja bilo koje posebne teorije, uključivanje određenih lipofilnih rastvarača u topikalne kompozicije pronalaska produžava vreme zadržavanja izoksazolinskog aktivnog sredstva u koži istovremeno omogućavajući da efikasna koncentracija aktivnog sredstva polako prelazi u cirkulacioni sistem da bi postigla željenu efikasnost tokom dužeg perioda vremena.
[0127] U poželjnom primeru izvođenja, diestar dikarboksilne kiseline je dietil sebakat. U još jednom primeru izvođenja, mešavina rastvarača koja sadrži estar dikarboksilne kiseline sadrži glikol ili poliglikol, ili etar ili estar glikola ili poliglikola uključujući, ali bez ograničenja, etilen glikol (EG), propilen glikol (PG), tečne polioksietilen glikole (PEG) različitih stepena uključujući PEG 400, EG ili PG monokaprilat, EG ili PG kaprilat, EG ili PG monolaurat, EG ili PG dikaprilat/dikaprat, dietilenglikol monoetil etar (DGME, Transcutol®), butil diglikol, dipropilen glikol n-butil etar, etilenglikol monoetil etar, etilenglikol monometil etar, dipropilen glikol monometil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, i slično, ili njihovu kombinaciju; etar uključujući, ali bez ograničenja, dimetil izosorbid; estar ili diestar uključujući, ali bez ograničenja, triacetin, lauril laktat; i druge rastvarače uključujući glicerol formal, ili njihove smeše.
[0128] U poželjnim primerima izvođenja, nosač za topikalne kompozicije sadrži dialkil estar dikarboksilne kiseline kao što je dietil sebakat, diizopropil sebakat, ili njihova kombinacija, pojedinačno ili u kombinaciji sa rastvaračima odabranim od:
a) estar propilen glikola (PG) uključujući PG monokaprilat, PG kaprilat, PG monolaurat, PG dikaprilat/dikaprat, ili njihovu kombinaciju;
b) etarskog rastvarača uključujući dimetil izosorbid, dietilen glikol monoetil etar (poznat i kao DGME ili Transcutol®), ili njihovu kombinaciju;
c) estra karboksilne kiseline uključujući, ali bez ograničenja, triacetin, lauril laktat, izopropil palmitat, diizopropil sebakat, ili njihovu kombinaciju; i
d) drugih "uljanih" ili lipofilnih organskih rastvarača uključujući glicerol formal i slično.
[0129] U nekim primerima izvođenja, dodatni rastvarači kombinovani sa estrom karboksilne kiseline ili diestrom dikarboksilne kiseline prisutni su u količini od najmanje 1% (zapr./zapr.), najmanje 5% (zapr./zapr.), najmanje 9.0% (zapr./zapr.), najmanje 13% (zapr./zapr.), najmanje 17% (zapr./zapr.) ili najmanje 20% (zapr./zapr.). Poželjno dodatno rastvarači biće prisutni u količini od najmanje 9% (zapr./zapr.).
[0130] U drugim primerima izvođenja, dodatni rastvarači će biti prisutni u količini od 5-70% (zapr./zapr.), 10-60% (zapr./zapr.), 10-50% (zapr./zapr.), 15-60% (zapr./zapr.) ili 15-50% (zapr./zapr.). U poželjnim primerima izvođenja, dodatni rastvarači će biti prisutni u količini od 20-70% (zapr./zapr.), 20-60% (zapr./zapr.), 20-50% (zapr./zapr.) ili 25-50% (zapr./zapr.).
[0131] Farmaceutski prihvatljiv nosač može da uključuje pogodne nosače ili razblaživače koji se uobičajeno koriste u oblasti formulacije uključujući vodene ili organske rastvarače ili smeše rastvarača. Ovi organski rastvarači mogu da se nađu, na primer, u knjizi Remington Pharmaceutical Sciences, 21. izdanje (2005). Drugi rastvarači i/ili aditivi koji mogu da se koriste u topikalnim kompozicijama uključuju, ali nisu ograničeni na, etre PEG i estre PEG uključujući, ali bez ograničenja, estre PEG karboksilnih kiselina i dikarboksilnih kiselina i estre PEG masnih kiselina, estre glicerola uključujući triacetin, trigliceride kaprilne/kaprinske kiseline (Miglyol 812®) i slično; etre glicerola uključujući glicerol formal; propilen glikol dikaprilat/dikaprat (Miglyol 840®), lauril laktat, triacetin, diizopropil adipat (DIPA, poznat i kao CERAPHYL 230), diizobutil adipat, dimetil izosorbid (DMI), acetiltributil citrat, oleinsku kiselinu; estre karboksilnih kiselina uključujući estre dikiselina, ketone uključujući aceton, metilizobutil keton (MIK), metil etil keton, i slično; acetonitril, C1-C12alkohole uključujući benzil alkohol, metanol, etil alkohol, izopropanol, i butanol; aromatične etre kao što je anizol; amide uključujući dimetilacetamid, monometilacetamid i dimetilformamid; dimetil sulfoksid (DMSO), etilen glikol, propilen glikol, glikol karbonat uključujući, ali bez ograničenja, propilen karbonat i butilen karbonat; 2-pirolidon, N-metilpirolidon, C1-C12alkil estre karboksilnih kiselina uključujući butil ili oktil acetat i benzil acetat; C1-C12alkil estre dikarboksilnih kiselina; aril estre uključujući benzil benzoat, etil benzoat i slično; i dietil ftalat, ili smešu najmanje dva od ovih rastvarača.
[0132] Međutim, u jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo, opciono u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava, u farmaceutski prihvatljivom nosaču, pri čemu nosač ne sadrži glikofurol. U drugom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv nosač topikalnih kompozicija ne sadrži binarnu mešu propilen glikola i glicerol formal.
[0133] Kao vehikulum ili razblaživač, mogu da se pomenu biljna ulja kao što su, ali bez ograničenja, sojino ulje, ulje od kikirikija, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, pamučno ulje, maslinovo ulje, ulje semena grožđa, suncokretovo ulje, itd.; mineralna ulja kao što je, ali bez ograničenja, vazelin, parafin, silikon, itd.; alifatični ili ciklični ugljovodonici uključujući limonen ili alternativno, na primer, trigliceride srednjeg lanca (kao što je C8do C12), ili njihove smeše.
[0134] U jednom primeru izvođenja, rastvarači i/ili aditivi koji kontrolišu bzinu permeacije aktivnog sredstva mogu da se dodaju u kompoziciju koja sadrži jedan od ovde opisanih nosača formulacije, uključujući nosače koji sadrže dialkil estre dikarboksilne kiseline kao što je dietil sebakat ili slično. U drugom primeru izvođenja, rastvarači i/ili aditivi koji kontrolišu brzinu permeacije aktivnog sredstva mogu da se dodaju nosačima koji sadrže druge ovde opisane rastvarače ili mogu da se koriste samostalno u kompoziciji.
[0135] Stručnjaci u oblasti će razumeti da je koža različitih životinja različita po svojoj prirodi da može da bude više ili manje propustljiva za izoksazolinsko aktivno sredstvo. Na primer, zadržavanje izoksazolinskog aktivnog sredstva na koži mačke može da bude teže nego kod pasa. Prema tome, u nekim situacijama kod određenih životinja topikalne kompozicije pronalaska će koristiti rastvarače koji poboljšavaju permeaciju izoksazolinskog aktivnog sredstva kroz kožu životinje pre nego rastvarače i ekscipijense koji zadržavaju aktivno sredstvo na koži životinje tokom dužih perioda vremena. Tako, u još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđene su topikalne kompozicije koje uključuju rastvarače koji poboljšavaju permeaciju izoksazolinskih aktivnih sredstava kroz kožu životinje. Ovi rastvarači obezbeđuju značajno učešće aktivnog sredstva u koži i time poboljšavaju efikasnost i trajanje. U ovom primeru izvođenja, rastvarač koji poboljšava permeaciju omogućava da veći deo izoksazolinskog aktivnog sredstva dospe kroz kožu u sistemsku cirkulaciju. Stručnjaci u oblasti će razumeti da ovaj efekat omogućava veći nivo efikasnosti pri nižim dozama aktivnog sredstva. Odabrani rastvarači koji poboljšavaju permeaciju izoksazolinskog aktivnog sredstva uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetil izosorbid; i glikol etre uključujući, ali bez ograničenja, dietilenglikol monoetil etar (DGME, Transcutol®), butil diglikol, dipropilen glikol n-butil etar, etilenglikol monoetil etar, etilenglikol monometil etar, dipropilen glikol monometil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetiletar, i slično. Drugi rastvarači koji poboljšavaju permeaciju izoksazolinskog aktivnog sredstva opisani u nastavku teksta mogu takođe da se upotrebe u kompozicijama.
[0136] U jednom primeru izvođenja pronalaska, farmaceutski prihvatljiv nosač formulacije može da sadrži C8-C20alifatične alkohole dugog lanca ili njihove estre. U drugom primeru izvođenja, nosač sadrži C1-C12alkohole ili njihove estre, C1-C4alkohole ili njihove estre ili C3-C8alkohole ili njihove estre. U nekim primerima izvođenja, estri obrazovani sa alkoholom uključuju estre C1-C12karboksilnih kiselina ili dikiselina, ili estre C6-C16karboksilnih kiselina ili dikiselina. Estri uključuju, ali nisu ograničeni na, acetate kao što je etil acetat i slično; i estre C1-C12alkohola i dikarboksilne kiseline ili hidroksi-supstituisanih karboksilnih kiselina.
[0137] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži C4-C22masne kiseline ili njihove estre, uključujući estre sa C6-C20alkoholima dugog lanca, C1-C12alkoholima, C1-C4alkoholima ili C3-C8alkoholima; C10-C18zasićene masne kiseline ili njihove estre, uključujući estre sa C6-C20alkoholima dugog lanca, C1-C12alkoholima, C1-C4alkoholima ili C3-C8alkoholima; C10-C18nezasićene masne kiseline ili njihove estre, uključujući estre sa C6-C20alkoholima dugog lanca, C1-C12alkoholima, C1-C4alkoholima ili C3-C8alkoholima; monoestre ili diestre C6-C16alifatičnih karboksilnih kiselina i karboksilnih dikiselina, uključujući estre sa C6-C20alkoholima dugog lanca, C1-C12alkoholima, C1-C4alkoholima ili C3-C8alkoholima, ili njihovim smešama. U drugim primerima izvođenja, nosač može da uključuje C1-C10, C1-C8ili C1-C6alkohole ili njihove estre.
[0138] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska sadrže aromatične alkohole ili njihove estre. U jednom poželjnom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska mogu da uključuju benzil alkohol kao rastvarač.
[0139] U još jednom primeru izvođenja, poželjni rastvarači uključuju C1-C12alkil estre karboksilnih kiselina kao što je butil acetat, oktil acetat, lauril lactat ili izopropil palmitat, i C1-C12alkil estre dikarboksilnih kiselina, uključujući diizopropil adipat, dietil sebakat i diizopropil sebakat. U drugim primerima izvođenja, nosač može da uključuje C1-C10, C1-C8ili C1-C6alkil estre karboksilnih kiselina ili C1-C10, C1-C8ili C1-C6alkil diestre ili dikarboksilne kiseline. U jednom primeru izvođenja, karboksilna kiselina ili dikarboksilna kiselina je C4-C22masna kiselina ili dikarboksilna kiselina. U još jednom primeru izvođenja, karboksilna kiselina ili dikarboksilna kiselina je C1-C12karboksilna kiselina ili dikarboksilna kiselina. U drugim primerima izvođenja, karboksilna kiselina ili dikarboksilna kiselina je C1-C10, C1-C8ili C1-C6karboksilna kiselina ili dikarboksilna kiselina.
[0140] U nekim poželjnim primerima izvođenja, nosač ili razblaživač uključuju derivat glicerola uključujući, ali bez ograničenja, glicerol monoestre (npr. monogliceride), glicerol diestre (npr. digliceride), glicerol triestre (npr. trigliceride kao što je triacetin), ili glicerol formal, ili njihove smeše. Glicerol formal je smeša 5-hidroksi-1,3-dioksana i 4-hidroksimetil-1,3-dioksolana (približno 60:40), koji predstavljaju ciklična etarska jedinjenja dobijena od glicerola i imaju 2 atoma kiseonika u strukturi prstena i supstituisani su alkoholnom grupom. Glicerol formal je rastvarač slabog mirisa i niske toksičnosti za širok opseg primena u farmaceutskoj i kozmetičkoj industriji uključujući anti-parazitske veterinarske formulacije.
[0141] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, organski rastvarači mogu da sadrže diizopropil adipat, dipropilen glikol monometil etar, propilen glikol monometil etar, 2-pirolidon, N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etar, triacetin, butil acetat, benzil alkohol, oktil acetat, propilen karbonat, oleinsku kiselinu, ili smešu najmanje dva od ovih rastvarača.
[0142] U nekim primerima izvođenja pronalaska, nosač sadrži dimetil izosorbid. Dimetil izosorbid (DMI) je rastvarač visoke čistoće i nosač koji pruža bezbedan, efikasan mehanizam za poboljšanje dostave aktivnih sastojaka u proizvodima za ličnu negu i farmaceutskim formulacijama. Pored toga, dimetil izosorbid se ponekad koristi kao sredstvo za poboljšanje epidermalne penetracije da bi se obezbedila pojačana penetracija aktivnih sredstava u epidermis. Može da obezbedi i dostavu aktivnih sredstava u kožu uz istovremeno izbegavanje kristalizacije aktivnog sredstva, što bi ozbiljno ograničilo efikasnost formulacije. Dimetil izosorbid je rastvorljiv u različitim sastojcima uključujući vodu, ulje semena pamuka, izopropanol, izopropil miristat, propilen glikol, polisorbat 20 i polisorbat 80.
[0143] U drugim primerima izvođenja, nosač ili razblaživač može da sadrži derivat glikola uključujući, ali bez ograničenja, propilen glikol, etilen glikol; glikol etre i poliglikol etre uključujući, ali bez ograničenja, butil diglikol, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol n-butil etar, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, dipropilen glikol monometil etar i dietilen glikol monoetil etar (DGME ili Transcutol®).
[0144] U poželjnom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo/sredstva su rastvorene u farmaceutski prihvatljivom nosaču koji sadrži jedan ili više rastvarača. U nekim primerima izvođenja pronalaska rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetil izosorbid (DMI), glicerol formal (metilidinoglicerol ili glicerin formal), triacetin, tečne polietilenglikole uključujući PEG 400, diizopropil adipat (DIPA), izopropil palmitat, fluid silikona uključujući SILICONE FLUID 200 i Silicone Fluid 1cst i/ili Silicone Fluid 2cst i slično; propilen glikol (ili druge alifatične dvohidroksilne alkohole), benzil alkohol, propilen glikol estre uključujući propilen glikol dikaprilat/dikaprat, propilen karbonat, propilen glikol monokaprilat, propilen glikol dikaprilat, propilen glikol monolaurat i propilen glikol dilaurat; alkil estre dikarboksilnih kiselina uključujući dietil sebakat (DES), diizopropil sebakat; i estre ili diestre masne kiseline, ili njihove kombinacije.
[0145] U primeru izvođenja pronalaska, kompozicije pronalaska mogu da uključuju surfaktante. Surfaktanti mogu da budu anjonski, katjonski, nejonski ili amfoterni surfaktanti. Anjonski surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, alkalne stearate; kalcijum stearat; trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfate; natrijum dodecilbenzensulfonat, natrijum dioktilsulfosukcinat; masne kiseline, i slično. Primeri katjonskih surfaktanata uključuju, ali nisu ograničeni na kvaternarne amonijumove soli formule rastvorljive u vodi; cetiltrimetilamonijum bromid i oktadecilamin hidrohlorid. Nejonski surfaktanti koji mogu da se koriste u kompozicijama uključuju, ali nisu ograničeni na, polioksietilenovane (PEGilovane) estre uključujući, ali bez ograničenja, sorbitan estre i estre masnih kiselina; polietilen glikol stearat, polioksietilenovane derivate ricinusovog ulja, poliglucerol estre, polioksietilenovane masne alkohole, polioksietilenovane masne kiseline, i kopolimere etilen oksida i propilen oksida uključujući, ali bez ograničenja, blok ko-polimere etilen oksida i propilen oksida kao što su poloksameri i slično (npr. Lutrol® stepena F i stepena L proizvođača BASF uključujući Lutrol® F68, F87, F 108 i F 127 i druge), i slično. Sledeći primeri surfaktanata uključuju, ali nisu ograničeni na, CAPRYOL™ 90 (propilen glikol monokaprilat), CAPRYOL™ PGMC (propilen glikol monokaprilat) koji predstavljaju uljane tečnosti koje imaju HLB (hidrofilno-lipofilnu ravnotežu) od 6 odnosno 5. Topikalno mogu da se koriste kao ko-surfaktant u mikroemulzijama i kao pojačivač rastvorljivosti/penetracije.
[0146] Kako se ovde koriste, vrednosti HLB imaju sledeće opšte značenje: jedinjenja sa vrednošću HLB < 10 obično su rastvorljiva u lipidima (nerastvorljiva u vodi), a rastvarači sa HLB > 10 obično su rastvorljiva u vodi. Surfaktanti koji imaju HLB između 4 i 8 su tipično korisni kao sredstva protiv stvaranja pene. Surfaktanti koji imaju HLB od 7 do 11 mogu da budu korisni kao emulgatori v/u (voda u ulju). HLB od 12 do 16 tipično ukazuju na to da surfaktant može da bude koristan u emulzijama ulje u vodi, i HLB od 11 do 14 ukazuje na sredstvo za kvašenje. HLB od 12 do 15 je tipično za deterdžente, i HLB od 16 do 20 ukazuje na sredstvo za poboljšanje rastvorljivosti ili hidrotrop. Postoji značajno preklapanje opsega/upotreba, i stručnjak u oblasti će razumeti da vrednost HLB sama po sebi ne može da se koristi za predviđanje da li će određeni surfaktant služiti specifičnoj svrsi (npr. sredstvo protiv stvaranja pene, emulgator, sredstvo za kvašenje, sredstvo za poboljšanje rastvorljivosti, hidrotrop). Stoga, uopšteno, određivanje pogodnog sistema rastvarača, aktivnog sredstva, surfaktanta/surfaktanata i drugih ekscipijenasa nužno uključuje eksperimentisanje koje nije rutinsko i inventivni napor.
[0147] Kompozicije mogu da uključuju i surfaktante kao što su oleoil makrogolgliceridi (polioksilgliceridi, na primer, LABRAFIL® M1944CS i LABRAFIL® M2125CS gde oba imaju HLB od 4). Ova jedinjenja mogu takođe da se koriste, na primer, kao uljana faza za emulzije, mikroemulzije, i kao pojačivači penetracije.
[0148] U još jednom primeru izvođenja, polioksilgliceridi mogu da uključuju polietilenglikol gliceride kaprinske/kaprilne kiseline kao što je LABRASOL® (HLB od 14). Topikalno se koristi kao surfaktant u mikroemulzijama, a može da ima ulogu i pojačivača rastvorljivosti/penetracije u topikalnim formulacijama.
[0149] U još jednom primeru izvođenja surfaktant je LAUROGLIKOL™90 (propilen glikol monolaurat) koji ima HLB od 5. To je ko-surfaktant za mikroemulzije u topikalnim formulacijama, a može da ima ulogu i pojačivača rastvorljivosti/penetracije u topikalnim formulacijama. U nekim primerima izvođenja, surfaktant je PLUROL® OLEIQUE CC497 (poligliceril oleat), koji ima HLB od 6.
[0150] Određeni rastvarači pogodni za topikalne formulacije mogu da se okarakterišu time da imaju dobra svojstva rasprostiranja, dok drugi rastvarači za topikalne formulacije mogu da se karakterišu sposobnošću da poboljšaju permeaciju aktivnih sredstava kroz kožnu barijeru u sistemsku cirkulaciju (videti na primer, Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, izdavača Jonathan Hadgraft i Kenneth A. Walters, Marcel Dekker, Inc. New York 1993). U nekim slučajevima, rastvarači pogodni za topikalne formulacije mogu da uključuju svojstva dobrog rasprostiranja i dobre permeacije. DIPA, diizopropil sebakat, DES i Miglyol 840 imaju i svojstva dobrog rasprostiranja i dobre permeacije. Transkutol, DMI, lauril laktat, propilen glikol kaprilat, propilen glikol monokaprilat i propilen glikol monolaurat imaju svojstva pojačavanja permeacije ali se smatra da nemaju posebno dobra svojstva rasprostiranja. U određenim primerima izvođenja pronalaska, kompozicije će sadržati smeše rastvarača koje će poboljšati sposobnost rasprostiranja i/ili sposobnost poboljšanja permeacije kompozicije.
[0151] U nekim primerima izvođenja pronalaska, obezbeđene formulacije u kojima nosač sadrži rastvarači koji ispoljava i dobra svojstva rasprostiranja i permeacije uključujući, ali bez ograničenja, DIPA, diizopropil sebakat, DES i Miglyol® 840. U drugim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje formulacije u kojima nosač sadrži rastvarače koji ispoljavaju dobra svojstva rasprostiranja. U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđene su formulacije u kojima nosač vehikulum sadrži rastvarače koji poboljšavaju permeaciju aktivnog sredstva kroz kožu u sistemsku cirkulaciju.
[0152] U jednom primeru izvođenja, kompozicija ispoljava dugotrajnu efikasnost i obezbeđuje zaštitu domaćih životinja od parazita tokom najmanje jednog meseca. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži nosač koji uključuje sistem rastvarača sačinjen od alkil estra karboksilne kiseline ili diestra dikarboksilne kiseline. U još jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži mešavinu rastvarača koja sadrži alkil estar karboksilne kiseline ili diestar dikarboksilne kiseline.
[0153] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska ispoljava veoma dugotrajnu efikasnost od najmanje 90% protiv buva i/ili krpelja koja štiti tokom perioda od najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, ili najmanje 6 meseci protiv buva i/ili krpelja. U jednom primeru izvođenja, dugotrajna kompozicija sadrži nosač koji uključuje alkil estar karboksilne kiseline ili diestar dikarboksilne kiseline, uključujući dietil sebakat i diizopropil adipat. U još jednom primeru izvođenja, dugotrajna kompozicija sadrži alkil estar karboksilne kiseline ili diestar dikarboksilne kiseline kombinovan sa ko-rastvaračem uključujući, ali bez ograničenja, propilen glikol (PG) estar uključujući PG monokaprilat, PG kaprilat, PG monolaurat i PG dikaprilat/dikaprat; dietilenglikol monoetil etar (DGME, Transcutol®), mineralno ulje, trigliceride, digliceride, izostearil alkohol, izostearil laktat, dibutil adipat, dibutil sebakat; polietilen glikole (PEG) uključujući PEG 400, PEG stearat; lecitin, ricinusovo ulje i derivate ricinusovog ulja, sredstva koja obrazuju film, miristil miristat, dimetikonol argenin, acetil izobutirat saharoze, i slično, ili njihovu kombinaciju.
[0154] U još jednom primeru izvođenja, dugotrajne kompozicije koje obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva i/ili krpelja tokom najmanje 1 meseca, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, ili najmanje 6 meseci, sadrže nosač vehikulum koji uključuje dimetil izosorbid. Kao što je gore pomenuto, DMI je poznato sredstvo za poboljšanje permeacije, i upotreba ovog rastvarača u nekim topikalnim formulacijama pronalaska rezultuje povećanom dostavom aktivnog sredstva u sistemsku cirkulaciju. Konkretno, nađeno je da upotreba DMI u topikalnim formulacijama za mačke rezultuje iznenađujućom efikasnošću protiv buva tokom najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci ili čak najmanje 6 meseci,.
[0155] U još jednom primeru izvođenja, dugotrajne kompozicije koje obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva i/ili krpelja sadrže glikol etar uključujući, ali bez ograničenja, dietilenglikol monoetil etar (DGME, Transcutol®), butil diglikol, dipropilen glikol n-butil etar, etilenglikol monoetil etar, etilenglikol monometil etar, dipropilen glikol monometil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, i slično.
[0156] Kao što je gore objašnjeno, izoksazolinska aktivna sredstva kao što su ona prema formuli (I), i konkretno 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1naftalenkarboksamid (jedinjenje A), su sistemski aktivna, tako da se delovanje na ektoparazita postiže kada on uzima krv domaćina. Prema tome, za efikasnu kontrolu ektoparazita kao što su krpelji i buve, potrebna je minimalna koncentracija jedinjenja u sistemskoj cirkulaciji životinje. Iznenađujuće je nađeno da topikalne formulacije pronalaska koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo obezbeđuju odličnu efikasnost protiv buva i krpelja pri neočekivano izuzetno niskim koncentracijama u plazmi. U nekim primerima izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska koje sadrže odabrane rastvarače i ekscipijense, uključujući dialkil estre dikarboksilnih kiselina kao što je dietil sebakat i slično, rezultuju konstantno niskim nivoima aktivnog sredstva tokom produženog perioda vremena. U nekim primerima izvođenja, koncentracija aktivnog sredstva u plazmi koja je dovoljna za dobijanje najmanje 90% efikasnosti protiv buva i/ili krpelja je manja od, ili jednaka 200 ng/mL ili manja od, ili jednaka 150 ng/mL. U drugim poželjnim primerima izvođenja, koncentracija izoksazolinskog aktivnog sredstva u plazmi potrebna za postizanje 90% efikasnosti protiv buva i/ili krpelja je manja od, ili jednaka 100 ng/mL, manja od, ili jednaka 75 ng/mL ili čak manja od, ili jednaka 50 ng/mL. U drugim primerima izvođenja pronalaska, koncentracija izoksazolinskog aktivnog sredstva u plazmi potrebna da se postigne 90% efikasnost protiv buva i krpelja je 75-100 ng/mL, 50-75 ng/mL ili 30-50 ng/mL.
[0157] Osim toga, takođe je iznenađujuće nađeno da je koncentracija izoksazolinskog aktivnog sredstva (jedinjenje A) u plazmi potrebna da se postigne efikasnost od najmanje 90% protiv određenih vrsta krpelja, u poređenju sa netretiranom kontrolom ili kontrolnom grupom tretiranom placebom, bila značajno manja od koncentracije u plazmi potrebne da se postigne 90% efikasnosti drugim načinom primene kojim se postiže visoko sistemsko izlaganje, kao što je oralna ili injektabilna primena. Nađeno je da je koncentracija izoksazolinskog aktivnog sredstva potrebna za postizanje 90% efikasnosti protiv vrsta krpelja A. americanum, D. variabilis i R. sanguineus kod pasa bila 42%, 36% i 32% niža od koncentracije potrebne kod oralne primene (videti primer 13). Ovaj efekat je iznenađujući i neočekivan za aktivno sredstvo koje je aktivno protiv ektoparazita putem ingestije obroka u vidu krvi, kao što je slučaj sa izoksazolinske klase jedinjenja. Bez želje za vezivanjem za neku određenu teoriju, niža koncentracija u plazmi potrebna za postizanje 90% efikasnosti topikalne kompozicije pronalaska može da ukazuje na to da kompozicije obezbeđuju zaštitu od ektoparazita na oba načina, delovanjem topikalno na površini životinje i sistemski. Poboljšana efikasnost topikalnih kompozicija pronalaska protiv ovih vrsta krpelja pri značajno nižim koncentracijama u plazmi može da omogući duže trajanje efikasnosti na osnovu sposobnosti neaktivnih ekscipijenasa u inventivnim kompozicijama da obezbede sporu dostavu efikasnih količina izoksazolinskih aktivnih sredstava u krvotok sa mesta primene.
[0158] Kao što je gore pomenuto, iznenađujuće je otkriveno da dodavanje izvesnih drugih aktivnih sredstava sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom u topikalne kompozicije pronalaska značajno poboljšava dugotrajnu efikasnost kompozicija. Na primer, uključivanje IGR aktivnog sredstva kao što je metopren koji predstavlja mimetik juvenilnog hormona u topikalne kompozicije rezultovalo je značajno dugotrajnijom efikasnošću protiv ektoparazita. Na taj način, u poželjnom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje veoma dugotrajne topikalne kompozicije koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa aktivnim sredstvom na bazi regulatore rasta insekata (IGR). Poželjno, IGR će biti mimetik juvenilnog hormona uključujući azadirahtin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, piriproksifen, tetrahidroazadirahtin ili 4-hloro2-(2-hloro-2-metilpropil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridizin-3(2H)-on, kao što je ovde razmatrano. Poželjnije, IGR će biti metopren ili piriproksifen. Kao što je opisano u neograničavajućim primerima, uključivanje IGR (S)-metoprena sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom rezultovalo je značajno dugotrajnijom efikasnošću. Ovaj efekat je iznenađujući i neočekivan, budući da metopren nije adulticid (videti primere 1-3).
[0159] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, iznenađujuće je nađeno da je uključivanje neonikotinoidnog aktivnog sredstva kao što je nitenpiram u topikalne kompozicije pronalaska značajno povećalo brzinu ubijanja buva kompozicije protiv buva. Tako, topikalna kompozicija koja sadrži nitenpiram u kombinaciji sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom i opciono IGR aktivno sredstvo i/ili druga uljana aktivna sredstva i/ili aktivna sredstva sa niskim tačkama topljenja kao što je permetrin, obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva već 12 časova posle primene topikalne formulacije i takođe obezbeđuju dugotrajnu efikasnost. U još jednom primeru izvođenja pronalaska, topikalne kompozicije obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva već 9 časova ili 6 časova posle primene. U jednom primeru izvođenja pronalaska, kompozicije koje sadrže kombinaciju nitenpirama i izoksazolinskog aktivnog sredstva obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva već 12 časova, 9 časova ili 6 časova posle tretmana i efikasnost od najmanje 90% tokom perioda od najmanje 1 meseca. U drugim primerima izvođenja, kompozicije koje sadrže kombinaciju nitenpirama i izoksazolinskog aktivnog sredstva obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% već 12 časova, 9 časova ili 6 časova posle tretmana i efikasnost od najmanje 90% tokom perioda od najmanje 2 meseca ili najmanje 3 meseca, ili duže. Brzo delujuća i dugotrajna zaštita koju obezbeđuje kombinacija neonikotinoida nitenpirama i izoksazolinskog aktivnog sredstva je veoma iznenađujuća i neočekivana jer je poznato da je nitenpiram efikasan samo kada se primeni oralno, kao što je to slučaj sa tabletama CAPSTAR™.
[0160] U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da budu u obliku emulzija ulje u vodi ili voda u ulju. U nekim primerima izvođenja uljana faza može da bude biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili ulje kikirikija, ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili njihove smeše. Pogodna emulgujuća sredstva uključuju prirodne fosfatide, na primer, soju, lecitin, i estre ili parcijalne estre dobijene od masnih kiselina i heksitol anhidride, na primer, sorbitan mono oleat, i proizvode kondenzacije navedenih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan mono oleatom, i slično. U nekim primerima izvođenja, emulzije mogu takođe da sadrže konzervanse.
[0161] U još jednom primeru izvođenja formulacije, kompozicija pronalaska je u obliku mikroemulzije. Mikroemulzije su pogodne kao tečni vehikulum. Mikroemulzije su tipično kvaternarni sistemi koji sadrže vodenu fazu, uljanu fazu, surfaktant i ko-surfaktant. Obično su translucentne i izotropne tečnosti. Mikroemulzije su sačinjene od stabilnih disperzija mikrokapljica vodene faze u uljanoj fazi, ili obrnuto, mikrokapljica uljane faze u vodenoj fazi. Veličina ovih mikrokapljica je tipično manja od 200 nm (1000 do 100 000 nm za emulzije). Međufazni film je sačinjen od alternacije površinski aktivnih (SA) i ko-površinski aktivnih (Co-SA) molekula koji, snižavanjem međufaznog napona, omogućavaju spontano obrazovanje mikroemulzije.
[0162] U jednom primeru izvođenja uljane faze, uljana faza može da se obrazuje od mineralnog ili biljnog ulja, od nezasićenih poliglikozilovanih glicerida ili od triglicerida, ili alternativno od smeša takvih jedinjenja. U jednom primeru izvođenja uljane faze, uljana faza sadrži trigliceride. U još jednom primeru izvođenja uljane faze, trigliceridi su trigliceridi srednjeg lanca, na primer C8-C10triglicerid kaprilne/kaprinske kiseline. U još jednom primeru izvođenja, uljana faza će predstavljati opseg zapr./zapr.%, odabran iz grupe koja se sastoji od 1 do 20%; 2 do 15%; 7 do 10%; i 8 do 9% zapr./zapr. mikroemulzije.
[0163] Vodena faza tipično uključuje, na primer vodu ili derivate glikola, kao što je propilen glikol, glikol etri, polietilen glikoli ili glicerol. U jednom primeru izvođenja derivata glikola, glikol je odabran iz grupe koja se sastoji od propilen glikola, dietilen glikol monoetil etra, dipropilen glikol monoetil etra i njihovih smeša. Uopšteno, vodena faza će predstavljati udeo od 1 do 10% zapr./zapr. ili 1 do 4% zapr./zapr. u mikroemulziji.
[0164] Surfaktanti za mikroemulziju tipično uključuju dietilen glikol monoetil etar, dipropielen glikol monometil etar, poliglikolizovane C8-C10gliceride ili poligliceril-6 dioleat, ili kombinaciju ovih surfaktanata. Pored ovih surfaktanata, ko-surfaktanti uključuju alkohole kratkog lanca, kao što su etanol i propanol. Dodatno, kao surfaktanti mogu da se koriste i poloksameri i Pluronic F127.
[0165] Neka jedinjenja su zajednička za tri komponente koje su gore razmatrane, tj., vodenu fazu, surfaktant i ko-surfaktant. Međutim, upotreba različitih jedinjenja za svaku komponentu iste formulacije nalazi se u okviru znanja praktičara.
[0166] Uljane suspenzije mogu da se formulišu suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer, ulju kikirikija, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin, i slično. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol, i slično. Ove kompozicije mogu da budu konzervisane dodavanjem antioksidansa kao što je askorbinska kiselina ili drugih poznatih konzervanasa.
[0167] Vodene suspenzije mogu da sadrže aktivna sredstva u smeši sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi uključuju sredstva za suspendovanje, na primer, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, hidroksi-propilmetilcelulozu, natrijum alginat, polivinilpirolidon, gumu tragakant i gumu akacija; sredstva za dispergovanje ili kvašenje mogu da budu prirodni fosfatid, na primer lecitin, ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearatom, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primer, heptadekaetilenoksicetanol, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol mono-oleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida, sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer polietilene sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadržaće jedan ili više konzervanasa, na primer etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jedno ili više sredstva za bojenje.
[0168] Sredstva za bojenje mogu da se dodaju inventivnim formulacijama. Sredstva za bojenje obuhvaćena predmetnim pronalaskom su ona koja su opšte poznata u stanju tehnike. Specifična sredstva za bojenje uključuju, na primer, boje, FD&C Blue #1 Aluminum Lake, karamel, sredstvo za bojenje na bazi gvožđe oksida ili smeša bilo čega navedenog. Posebno su poželjne organske boje i titanijum dioksid. Poželjni opsezi uključuju od 0,01% do 2% (tež./zapr.), poželjnije od 0,01% do 0,5% (tež./zapr.).
[0169] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska su u obliku formulacija za nakapavanje na kožu koje se primenjuju na lokalizovanu oblast na površini tela životinje, pre nego na celoj površini tela životinje ili na velikom delu površine tela životinje. U jednom primeru izvođenja lokalizovane oblasti, lokacija je između plećki. Formulacija za nakapavanje na kožu prema predmetnom pronalasku obezbeđuje dugotrajnu efikasnost širokog spektra protiv ektoparazita i/ili endoparazita kada se rastvor primeni kod životinje. Formulacije za nakapavanje na kožu obezbeđuju topikalnu primenu koncentrovanog rastvora, suspenzije, mikroemulzije ili emulzije za povremenu primenu na lokalizovanoj površini tela životinje, uopšteno između plećki.
[0170] Formulacije za nakapavanje na kožu predstavljaju dobro poznate tehnike za topikalnu dostavu izvesnih antiparazitskih sredstava na ograničenu oblast na telu domaćina. Međutim, nisu sva jedinjenja pogodna za formulisanje u formulacijama za nakapavanje na kožu jer fizikohemijska svojstva aktivnog sredstva mogu da ne dozvole efikasnu raspodelu jedinjenja topikalno ili transdermalno. SAD patenti br. 5,045,536, 6,395,765; 6,096,329; 7,262,214; 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713; 6,998,131; i 7,531,186, opisuju formulacije za nakapavanje na kožu. WO 01/957715, opisuje metod za kontrolu ektoparazita kod malih glodara, kao i zaustavljanje ili prevenciju bolesti izazvanih artropodama kod malih glodara, koji obuhvata primenu topikalnih formulacija, na primer kompozicija za nakapavanje na kožu, na kožu, ili krzno glodara.
[0171] Formulacije za nakapavanje na kožu mogu da se pripreme rastvaranjem aktivnih sastojaka u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom vehikulumu. Alternativno, formulacija za nakapavanje na kožu može da se pripremi inkapsuliranjem aktivnih sastojaka tako da na površini tela životinje ostane film terapijskog sredstva. Ove formulacije će varirati u zavisnosti od težine terapijskog sredstva u kombinaciji u zavisnosti od vrste životinje-domaćina koja treba da se leči, ozbiljnosti i vrste infekcije i telesne težine domaćina.
[0172] Za formulacije za nakapavanje na kožu, farmaceutski prihvatljiv nosač može da bude tečni vehikulum kao što je ovde opisano, i drugi nosači opisani u stanju tehnike, na primer u SAD patentu br. 6,395,765 i drugim patentima koji su navedeni u prethodnom pasusu. U nekim primerima izvođenja, tečni nosač vehikulum može opciono da sadrži inhibitor kristalizacije kao što su inhibitor kristalizacije koji su dole opisani, ili njihove smeše, da bi se sprečilo obrazovanje kristala ili precipitata aktivnih komponenti.
[0173] Veterinarski prihvatljiv nosač će uopšteno sadržati razblaživač ili vehikulum u kome su aktivna sredstva rastvorljiva. Stručnjacima u oblasti će biti jasno da nosač ili razblaživač topikalne kompozicije mora da bude sposobna da dostavi aktivna sredstva na ciljno mesto bez precipitacije aktivnih sredstava iz rastvora ili obrazovanja kristala. U nekim primerima izvođenja, nosač ili razblaživač kompozicija biće pogodan za izbegavanje precipitacije ili kristalizacije aktivnih sredstava. U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da uključuju komponentu inhibitora kristalizacije pored nosača ili razblaživača.
[0174] Inhibitori kristalizacije koji su korisni za pronalazak uključuju, ali nisu ograničeni na:
(a) polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, 2-pirolidona uključujući N-metilpirolidon, dimetilsulfoksid, polietilen glikole, ko-polimere polioksietilena i polioksipropilena, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenovane estre sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilcelulozu; ili akrilni derivat, kao što su polimeri dobijeni od akrilnih monomera uključujući poliakrilate ili polimetakrilate; i, rastvarač kao što je ovde opisano koji inhibira kristalizaciju aktivnog sredstva, i slična jedinjenja;
(b) anjonske surfaktante, kao što su alkalni stearati (npr. natrijum, kalijum ili amonijum stearat); kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfati, koji uključuju, ali nisu ograničeni na natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline (npr. kokosovo ulje);
(c) katjonske surfaktante, kao što su kvaternarne amonijumove soli rastvorljive u vodi formule N+R’R"R"’R""Y-, u kojoj su R radikali identični ili različiti opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y je anjon jake kiseline, kao što su halidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; jedan od katjonskih surfaktanata koji mogu da se koriste je cetiltrimetilamonijum bromid;
(d) soli amina formule N+HR’R"R"’ Y-, u kojoj su R radikali identični ili različiti opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y je anjon mineralne ili organske kiseline; jedan od katjonskih surfaktanata koji mogu da se koriste je oktadecilamin hidrohlorid;
(e) nejonske surfaktante, kao što su opciono polioksietilenovani estri sorbitana, npr. Polysorbate 80, ili polioksietilenovani alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivat ricinusovog ulja uključujući hidrogenizovano ricinusovo ulje i njegov derivat, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida i propilen oksida;
(f) amfoterne surfaktante, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina; ili
(g) smeša najmanje dva jedinjenja navedena od (a)-(f) gore u tekstu.
[0175] U jednom primeru izvođenja inhibitora kristalizacije, biće korišćen par inhibitora kristalizacije. Takvi parovi uključuju, na primer, kombinaciju sredstva koje obrazuje film polimernog tipa i površinski-aktivnog sredstva. Drugi parovi inhibitora kristalizacije uključuju polietilen glikol i nejonski surfaktant. Dodatni parovi inhibitora kristalizacije koji uključuju druge smeše su takođe obuhvaćeni. Ova sredstva mogu da budu odabrana od gore pomenutih jedinjenja kao inhibitori kristalizacije.
[0176] U jednom primeru izvođenja sredstva koje obrazuje film, sredstva su polimernog tipa i uključuju, ali nisu ograničena na različite stepene polivinilpirolidona, polivinil alkohola, polietilen glikola i kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona.
[0177] U jednom primeru izvođenja površinski-aktivnih sredstava, sredstva uključuju, ali nisu ograničena na ona napravljena od nejonskih surfaktanata. U još jednom primeru izvođenja površinski-aktivnih sredstava, sredstvo je polioksietilenovan estar sorbitana. U još jednom primeru izvođenja površinski-aktivnog sredstva, sredstva uključuju različite stepene polisorbata, na primer Polysorbate 80 i polioksietilenovan derivat ricinusovog ulja uključujući derivat hidrogenovanog ricinusovog ulja.
[0178] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, sredstvo koje obrazuje film i površinskiaktivno sredstvo mogu da budu ugrađeni u sličnim ili istim količinama u okviru granica ukupnih količina inhibitora kristalizacije koji su gore pomenuti.
[0179] U nekim primerima izvođenja, inhibitor kristalizacije može da bude prisutan u proporciji 1 do 30% (tež./zapr.). Tipično, inhibitor kristalizacije može da bude prisutan u proporciji 1% do 20% (tež./zapr.), 1% do 10% (tež./zapr.), ili 5% do 15% (tež./zapr.). Prihvatljivi inhibitori su oni čije dodavanje formulaciji inhibira obrazovanje kristala aktivnih sredstava kada se formulacija primeni. U nekim primerima izvođenja, formulacije mogu da uključuju jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori kristalizacije osim onih koja su ovde navedena. U ovim primerima izvođenja, pogodnost inhibitora kristalizacije može da se odredi ispitivanjem da li će dovoljno inhibirati obrazovanje kristala tako da uzorak koji sadrži 10% (tež./zapr.) izoksazolinskog aktivnog sredstva u rastvaraču kao što je gore opisano sa 10% (tež./zapr.) inhibitora kristalizacije rezultuje u manje od 20, poželjno manje od 10 kristala kada se stavi na staklenu pločicu na 20°C tokom 24 časa.
[0180] U nekim primerima izvođenja pronalaska, sredstvo za omekšavanje i/ili rasprostiranje i/ili sredstvo koje obrazuje film mogu da se dodaju topikalnim kompozicijama pronalaska. Sredstva za omekšavanje, sredstva za rasprostiranje i sredstva koja obrazuju film su dobro poznata u stanju tehnike. U različitim primerima izvođenja, sredstva za omekšavanje, sredstva za rasprostiranje i sredstva koja obrazuju film koja mogu da se koriste u topikalnim kompozicijama uključuju komponente navedene od (a) do (g) gore, uključujući polimerne derivate kao što su polivinilpirolidon, polivinil alkoholi i kopolimeri vinil acetata i vinilpirolidona; anjonski surfaktanti; katjonski surfaktanti; nejonski surfaktanti; amfoterni surfaktanti; soli amina, i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, sredstvo za omekšavanje se koristi u proporciji od 0,1 do 10%, ili 0,25 do 5% (tež./zapr.).
[0181] Opciono, mirisna supstanca može da se doda bilo kojoj od kompozicija pronalaska. Mirisne supstance koje su korisne za pronalazak uključuju ali nisu ograničena na:
(i) estri karboksilnih kiselina kao što su oktil acetat, izoamil acetat, izopropil acetat i izobutil acetat;
(ii) mirisna ulja kao što je ulje lavande.
[0182] Inventivne formulacije mogu da sadrže druge inertne sastojke kao što su antioksidansi, konzervansi, ili stabilizatori pH. Ova jedinjenja dobro su poznata u stručnoj oblasti formulisanja. Antioksidansi kao što su vitamin E, alfa tokoferol, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, limunska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, natrijum askorbat, natrijum metabisulfat, natrijum metabisulfit, n-propil galat, BHA (butilovani hidroksi anisol), BHT (butilovani hidroksi toluen), BHA i limunska kiselina, monotioglicerol, terc-butil hidrokvinon (TBHQ), i slično, mogu da se dodaju predmetnoj formulaciji. Antioksidansi se uopšteno dodaju formulaciji u količinama od 0,01 do 2,0%, u odnosu na ukupnu težinu formulacije, pri čemu je posebno poželjna količina od 0,05 do 1,0%.
[0183] Konzervansi, kao što su parabeni (metilparaben i/ili propilparaben), su pogodni za korišćenje u formulaciji u količinama u opsegu od 0,01 do 2,0%, pri čemu je posebno poželjna količina od 0,05 do 1,0%. Drugi konzervansi uključuju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzoevu kiselinu, benzil alkohol, bronopol, butilparaben, cetrimid, hlorheksidin, hlorobutanol, hlorokrezol, krezol, etilparaben, imidureu, metilparaben, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilmerkuri acetat, fenilmerkuri borat, fenilmerkuri nitrat, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat, sorbinsku kiselinu, timerosal, i slično. Poželjni opsezi za ova jedinjenja uključuju od 0,01 do 5%.
[0184] Jedinjenja koja stabilizuju pH formulacije takođe se razmatraju u kompozicijama pronalaska. I ta jedinjenja su dobro poznata stručnjaku u oblasti, kao i način na koji se ova jedinjenja koriste. Puferski sistemi uključuju, na primer, sisteme odabrane iz grupe koja se sastoji od sirćetne kiseline/acetata, jabučne kiseline/malata, limunske kiseline/citrata, vinske kiseline/tartrata, mlečne kiseline/laktata, fosforne kiseline/fosfata, glicina/glicimata, tris, glutaminske kiseline/glutamata i natrijum karbonata.
[0185] Ovde su opisane i topikalne kompozicije u obliku formulacija za polivanje po koži. Formulacije za polivanje po koži su opisane, na primer, u SAD patentu br. 6,010,710. Neke formulacije za polivanje po koži su pogodno uljane, i uopšteno sadrže razblaživač ili vehikulum, kao i rastvarač (npr. organski rastvarač) za aktivni sastojak ukoliko on nije rastvorljiv u razblaživaču. Druge formulacije za polivanje po koži mogu da budu u hidrofilnim nosačima, uključujući nosače na bazi alkohola, glikola ili glikol etra. Formulacije za polivanje po koži se tipično primenjuju kod stoke, kao što su goveda i ovce. Tipično, formulacije za polivanje po koži se primenjuju kod životinja u vidu pruge na spoljašnju površinu tela životinje, npr. u vidu pruge od glave do repa životinje. Postupak može da obuhvata primenu rastvora kod stoke pre dolaska na farmu za tov, pri čemu ova primena može da bude poslednja pre klanja životinja.
[0186] Tipično, izoksazolinska aktivna sredstva su prisutna u formulaciji u koncentraciji od 1 do 25% (tež./zapr.). U nekim primerima izvođenja pronalaska, izoksazolinska aktivna sredstva su prisutna u formulaciji u koncentraciji od 1 do 20% (tež./zapr.), 1 do 10% (tež./zapr.), 5 do 15% (tež./zapr.), ili 5 do 10% (tež./zapr.). U drugim primerima izvođenja, izoksazolinsko aktivno sredstvo/sredstva su prisutna u kompoziciji u koncentraciji od 1 do 5% (tež./zapr.), 3-6% (tež./zapr.) ili 0,5% do 2,0% (tež./zapr.).
[0187] Zapremina topikalne kompozicije koja se primenjuje nije ograničena sve dok je količina primenjene supstance praktična i pokazuje se da je bezbedna i efikasna. Tipično, primenjena zapremina zavisi od veličine i težine životinje, kao i od koncentracije aktivnog sredstva, stepena infestacije parazitima i vrste primene. Kod kompozicija za nakapavanje na kožu, primenjena zapremina je tipično reda veličine od 0,1 ml do 10 ml, 0,1 ml do 5 ml, ili 0,1 do 1 ml. U drugim primerima izvođenja, zapremina može da bude 4 ml do 7 ml. Za veće životinje, zapremina može da bude veća uključujući, ali bez ograničenja, do 10 ml, do 20 ml ili veća. U jednom primeru izvođenja zapremine, zapremina je reda veličine od 0,5 ml do 1 ml ili 0,5 ml do 2 ml za mačke, i reda veličine od 0,3 do 3 ml ili 4 ml za pse, u zavisnosti od težine životinje.
[0188] Kod ovde opisanih oblika kompozicija za polivanje po koži, primenjena zapremina može da bude reda veličine od 0,3 do 100 mL. Primenjena zapremina formulacija za polivanje po koži može da bude 1 ml do 100 ml ili 1 ml do 50 ml. Zapremina može da bude 5 ml do 50 ml ili 10 ml do 100 ml.
[0189] Dozni oblici mogu da sadrže od 0,5 mg do 5 g kombinacije aktivnih sredstava. Tipičnije, aktivno sredstvo je prisutno u količini od 1 mg do 500 mg aktivnog sredstva, 1 mg do 100 mg ili 1 mg do 25 mg. U drugim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva prisutnog u kompozicijama je 10 mg 50 mg ili 10 mg do 100 mg. U drugim primerima izvođenja, količina aktivnog sredstva prisutnog u kompozicijama je 50 mg do 200 mg, 100 mg do 300 mg, 100 mg do 400 mg, 200 mg do 500 mg, 300 mg do 600 mg, 400 mg do 800 mg, ili 500 mg do 1000 mg.
[0190] Kompozicije pronalaska su napravljene mešanjem odgovarajuće količine aktivnih sredstava, farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača i opciono inhibitora kristalizacije, antioksidansa, konzervansa, sredstva koje obrazuje film, itd., da bi se obrazovala kompozicija pronalaska. U nekim primerima izvođenja, kompozicija može da se dobije prema metodi za pravljenje ovih gore opisanih oblika, prema opisu za pravljenje ovih oblika datom u tekstovima sa opštim formulacijama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, npr. Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21. izdanje) (2005), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11. izdanje) (2005) i Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8. izdanje), izdavača Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
Postupci za lečenje
[0191] Ovde je opisan i postupak za prevenciju ili lečenje parazitske infestacije/infekcije kod životinja, koji obuhvata primenu kod životinja topikalne kompozicije koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem koji je pogodan za primenu na kožu životinje. Kompozicije ili formulacije pronalaska imaju dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita (npr. buva i krpelja) i u određenim primerima izvođenja mogu takođe da deluju protiv endoparazita koji štete životinjama.
[0192] Ovde su opisani i postupci za lečenje ili prevenciju parazitske infestacije ili infekcije kod domaćih životinja, koji obuhvataju primenu topikalne kompozicije koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva kod životinje. Ektoparaziti protiv kojih su kompozicije pronalaska efikasne uključuju, ali nisu ograničeni na buve, krpelje, grinje, komarce, muve i vaši. U određenim primerima izvođenja u kojima kompozicije uključuju jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava koja su aktivna protiv unutrašnjih parazita, kompozicije pronalaska mogu takođe da budu efikasne protiv endoparazita uključujući, ali bez ograničenja, cestode, nematode, kukasti crvi i valjkasti crvi u digestivnom traktu životinja i ljudi.
[0193] U jednom primeru izvođenja za lečenje od ektoparazita, ektoparazit je predstavljen jednim ili većim brojem insekata ili arahnida uključujući one koji pripadaju rodovima Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenopotes, Trichodectes i Felicola.
[0194] U drugom primeru izvođenja za lečenje od ektoparazita, ektoparazit je iz rodova Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes i/ili Boophilus. Ektoparaziti od kojih se leči uključuju, ali se ne ograničavaju na buve, krpelje, grinje, komarce, muve, vaši, zunzare i njihove kombinacije. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na mačje i pseće buve (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. i slično), krpelje (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp., i slično), i grinje (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., i slično), vaši (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., i slično), komarce (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., i slično) i muve (Hematobia sp. uključujući Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp. uključujući Stomoxys calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp., i slično).
[0195] Dodatni primeri ektoparazita uključuju, ali se ne ograničavaju na krpelje roda Boophilus, posebno vrste microplus (mačji krpelj), decoloratus i annulatus; izazivače mijaza kao što su Dermatobia hominis (u Brazilu poznata kao Berne) i Cochliomyia hominivorax (muva-šraf); izazivače ovčjih mijaza kao što su Lucilia sericata, Lucilia cuprina (u Australiji i na Novom Zelandu i u Južnoj Africi poznata kao ovčja zunzara). Prave muve, tačnije one čiji je adult u vidu parazita, kao što su Haematobia irritans (muva pecavka) i Stomoxys calcitrans (stajska muva); vaši kao što su Linognathus vituli, itd.; i grinje kao što su Sarcoptes scabiei i Psoroptes ovis. Gornja lista nije konačna i za druge ektoparazite dobro je poznato u struci da su štetni za životinje i ljude. Oni uključuju, na primer, migrirajuće larve diptera.
[0196] U nekim primerima izvođenja pronalaska, kompozicija može da se koristi i za lečenje od endoparazita kao što su helminti odabrani iz grupe koja se sastoji od Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toksocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris i Trichostrongylus, pored ostalih.
[0197] Ovde su opisane metode za lečenje i prevenciju parazitskih infekcija i infestacija životinja (divljih ili domestikovanih), uključujući stoku i životinje za društvo kao što su mačke, psi, konji, ptice uključujući piliće, ovce, koze, svinje, ćurke i goveda, sa ciljem da se ovi domaćini oslobode parazita koji često napadaju ove životinje.
[0198] U poželjnom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitskih infekcija i infestacija kod životinje za društvo uključujući, ali ne ograničavajući se na mačke i pse. Kompozicije su posebno efikasne za prevenciju ili lečenje parazitskih infestacija mačaka i pasa buvama i krpeljima.
U drugom poželjnom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska namenjene su upotrebi u lečenju ili prevenciji parazitskih infekcija i infestacija kod goveda ili ovaca. Prilikom lečenja stoke, na primer goveda ili ovaca, kompozicije su posebno efikasne protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (muva pecavka), Stomoxys calcitrans (stajska muva), i izazivača ovčjih mijaza kao što su Lucilia sericata, Lucilia cuprina (u Australiji, na Novom Zelandu i u Južnoj Africi poznata kao ovčja zunzara).
[0199] Izrazi "lečenje" ili "lečiti" ili "tretman" su namenjeni da označe nanošenje ili primenu kompozicije pronalaska kod životinje koja ima parazitsku infestaciju, za eradikaciju parazita ili smanjenje broja parazita koji infestiraju životinju koja je podvrgnuta lečenju. Treba napomenuti da kompozicije pronalaska mogu da se koriste u prevenciji takve parazitske infestacije.
[0200] Kompozicije pronalaska se primenjuju u paraziticidno efikasnim količinama koje su pogodne za kontrolu parazita o kome je reč do željenog stepena, kao što je dole opisano. U svakom aspektu pronalaska, jedinjenja i kompozicije pronalaska mogu da se primene protiv pojedinačne štetočine ili njihovih kombinacija.
[0201] Kompozicije pronalaska mogu da se primenjuju kontinuirano, za lečenje ili prevenciju parazitskih infekcija ili infestacija. Na ovaj način, kompozicije pronalaska dostavljaju efikasnu količinu aktivnog jedinjenja životinji kojoj je to potrebno za kontrolu ciljnih parazita. Pod "efikasnom količinom", podrazumeva se dovoljna količina kompozicije pronalaska za eradikaciju ili smanjenje broja parazita koji infestiraju životinju. U nekim primerima izvođenja, efikasna količina aktivnog sredstva postiže najmanje 70% efikasnosti protiv ciljnog parazita. U drugim primerima izvođenja, efikasna količina aktivnog sredstva postiže najmanje 80%, ili najmanje 90% efikasnosti protiv ciljnih štetočina. Poželjno, efikasna količina aktivnog sredstva će postići najmanje 95%, najmanje 98% ili 100% efikasnost protiv ciljnih parazita.
[0202] Uopšteno, doza od 0,001 do 100 mg po kg telesne težine data kao jedna doza ili u podeljenim dozama tokom perioda od 1 do 5 dana će biti zadovoljavajuća, ali, naravno, mogu da postoje slučajevi u kojima su indikovani viši ili niži dozni opsezi, i takvi su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Određivanje konkretnog doznog režima za specifičnog domaćina i parazita je u okviru rutinskih znanja stručnjaka u ovoj oblasti.
[0203] U nekim primerima izvođenja kod životinja za pratnju, doza izoksazolinskog aktivnog sredstva primenjena u topikalnim kompozicijama pronalaska je između 0,1 do 30 mg po kg telesne težine. Tipičnije, primenjena doza izoksazolinskog aktivnog sredstva je 0,5 do 20 mg/kg ili 0,5 do 15 mg/kg telesne težine. Poželjno, primenjena doza izoksazolinskog aktivnog sredstva je 0,5 do 10 mg/kg, 0,5 do 8 mg/kg ili 0,5 do 5 mg/kg telesne težine.
[0204] U izvesnim primerima izvođenja za lečenje i prevenciju parazitskih infestacija i infekcija kod mačaka, primenjena doza izoksazolinskog aktivnog sredstva će biti 0,5 do 2 mg/kg telesne težine, poželjno 1 mg/kg telesne težine. U drugim primerima izvođenja za dugotrajno lečenje i zaštitu mačaka od parazitskih infestacija ili infekcija, biće primenjena doza od 2 do 15 mg/kg telesne težine ili poželjno 5 do 15 mg/kg telesne težine.
[0205] U nekim primerima izvođenja za lečenje i zaštitu pasa od parazitskih infestacija i infekcija, biće primenjena doza od 2 do 15 mg/kg telesne težine izoksazolinskog aktivnog sredstva. U drugim primerima izvođenja, biće primenjena doza od 2 do 8 mg/kg ili 2 do 5 mg/kg telesne težine.
[0206] U drugim primerima izvođenja za lečenje stoke kao što su goveda ili ovce, primenjene doze izoksazolinskog aktivnog sredstva mogu da budu 1 do 30 mg/kg telesne težine. Tipičnije biće primenjena doza od 1 do 20 mg/kg ili 1 do 15 mg/kg. Poželjno, primenjena doza izoksazolinskog aktivnog sredstva kod stoke će biti 1 do 10 mg/kg telesne težine.
[0207] Veće količine mogu da budu primenjene za veoma produženo oslobađanje u, ili na telu životinje. U drugom primeru izvođenja lečenja, količina aktivnih sredstava za ptice i druge životinje koje su male veličine je veća od 0,01 mg/kg, i u još jednom primeru izvođenja za lečenje malih ptica i drugih životinja, količina je između 0,01 i 20 mg/kg težine životinje. Tipičnije doza izoksazolina za male životinje i ptice je 0,5 do 15 mg/kg, 0,5 do 10 mg/kg telesne težine, ili 0,5 mg/kg do 5 mg/kg telesne težine.
[0208] U postupku za upotrebu koji je ovde opisan kod pasa i mačaka, kompozicija koja sadrži jedinjenje izoksazolina ima efikasnost protiv buva i/ili krpelja od najmanje 90,0% ili više tokom 1 meseca, ili duže. U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost protiv buva i/ili krpelja od najmanje 95,0% ili više tokom 30 dana, ili duže.
[0209] U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost protiv buva i/ili krpelja kod mačaka i pasa od najmanje 80% tokom dva meseca, ili duže. U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije obezbeđuju efikasnost protiv buva i/ili krpelja kod mačaka i pasa od 90% tokom dva meseca, ili duže. U još jednom primeru izvođenja, kompozicije obezbeđuju efikasnost od 95% tokom 2 meseca ili duže.
[0210] U još jednom primeru izvođenja, kompozicija ima efikasnost od najmanje 80% protiv buva i/ili krpelja tokom 3 meseca, ili duže. U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva i/ili krpelja tokom 3 meseca ili duže. U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje 95% protiv buva i/ili krpelja tokom 3 meseca ili duže. U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost protiv buva i/ili krpelja kod mačaka i/ili pasa od najmanje 80% ili najmanje 90% tokom 3 meseca do 6 meseci ili duže.
[0211] U jednom primeru izvođenja pronalaska, topikalne kompozicije za nakapavanje na kožu pronalaska se primenjuju kod životinje na lokalizovani region tela životinje, npr. između dve plećke. U jednom primeru izvođenja pronalaska, lokalizovani region tela ima površinu od 10 cm<2>ili veću. U još jednom primeru izvođenja pronalaska, lokalizovani region tela ima površinu od između 5 i 10 cm<2>, ili manju.
[0212] Topikalne kompozicije za polivanje po koži koje su ovde opisane mogu da se primene u vidu linije duž leđa životinje približno između plećki i zadnjeg dela.
[0213] Rastvori prema pronalasku mogu da se primene upotrebom bilo kog poznatog sredstva, npr. upotrebom pištolja za aplikaciju ili kalibrisane boce, pipete, šprica, valjka, kapaljki, kapsula, pakovanja u foliji, ampula, kontejnera sa vrhom koji se zavrće, doziranih aerosola ili sprejeva i drugih jednodoznih i višedoznih kontejnera.
[0214] U još jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je komplet za lečenje ili prevenciju parazitske infestacije kod životinja, koji sadrži najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i uređaj za dispergovanje za topikalnu primenu kompozicije. Uređaj za dispergovanje može da bude pipeta, špricevi, valjak, , kapaljke, kapsule, pakovanja u foliji, ampule, kontejneri sa vrhom koji se zavrće, dozirani aerosolovi ili sprejevi i drugi jednodozni i višedozni kontejneri, koji sadrže efikasnu dozu svakog aktivnog sredstva u the farmaceutski prihvatljivom nosaču ili razblaživaču.
[0215] Važan aspekt pronalaska je obezbeđivanje kontejnera za višekratnu upotrebu koji sadrži topikalnu kompoziciju pronalaska, iz kojih mogu da se primene precizni alikvoti pojedinačne doze dugotrajnih topikalnih formulacija. Formulacija mora da ostane stabilna pri ponovljenom izlaganju spoljašnjoj sredini, naročito kiseoniku i vodi. Ovaj primer izvođenja može da bude posebno koristan kod veoma dugotrajnih formulacija pronalaska koje zahtevaju primenu kod životinja koja nije česta, kao što je jednom na svakih 3-6 meseci, ili slično. Kod nekih rastvarača kao što su etri (uključujući DMI, Transcutol® i slično) dolazi do porasta peroksida, koji zatim daju ketone i aldehide koji mogu dalje da se razgrade do kiselina. Prisustvo kiselina može da doprinese razgradnji molekula podložnih kiseloj hidrolizi, uključujući izoksazolinska aktivna sredstva. Prema tome, stabilnost formulacije je posebno važna kod kontejnera za višedoznu primenu, u kojima formulacije mogu da budu izložene kiseoniku i vodi tokom više ciklusa otvaranja i zatvaranja. Važno je reći da je nađeno da upotreba određenih antioksidanata koji su ovde opisani, uključujući BHT i BHA, efikasno inhibira razgradnju aktivnog sredstva u etarskim rastvaračima. Na primer, 12% (tež./zapr.) rastvor jedinjenja A u DMI nije ispoljio značajnu promenu u testu tokom jedanaest nedelja ubrzane studije stabilnosti na 50°C u providnim staklenim kontejnerima. U drugim primerima izvođenja, antioksidansi kao što su vitamin E, alfa tokoferol, askorbnska kiselina, askorbil palmitat, limunska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, natrijum askorbat, natrijum metabisulfat, natrijum metabisulfit, n-propil galat, BHA (butilovani hidroksianizol), BHT (butilovani hidroksitoluen), BHA i limunska kiselina, monotioglicerol i slično, mogu da se dodaju topikalnim kompozicijama da inhibiraju obrazovanje oksidativnih vrsta. Antioksidansi se uopšteno dodaju formulaciji u količinama od 0,01 do 2,0%, u odnosu na ukupnu težinu formulacije, pri čemu je posebno poželjno 0,05 do 1,0%.
PRIMERI
[0216] Pronalazak je dalje opisan sledećim neograničavajućim primerima koji dodatno ilustruju pronalazak, i nisu namenjeni, niti ih treba shvatiti kao ograničavajuće za obim pronalaska.
Primeri formulacije
[0217] Ispitivani su tečni vehikulumi pogodni za topikalne formulacije koje sadrže izoksazolin za kontrolu parazita. Kao neograničavajući primer, ispitivano je jedinjenje izoksazolina 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenkarboksamid (jedinj. A), za topikalnu dostavu kod životinja, uključujući mačke, pse i stoku kao što su goveda. Pripremljene su i ispitane i formulacije koje sadrže jedinjenje izoksazolina u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava, uključujući (S)-metopren, piriproksifen i nitenpiram.
[0218] Formulacije su pripremljene sa različitim tečnim nosačima i procenjena je njihova efikasnost u kontroli ektoparazita, posebno buva i krpelja kod mačaka i pasa, i krpelja, grinja i vaši kod goveda. Sistemi rastvarača koji sadrže ili jedan rastvarač, uključujući diestar dikarboksilne kiseline i/ili etar kao što je dimetil izosorbid, ili kombinaciju rastvarača uključujući diestar dikarboksilne kiseline, naročito dietil sebakat, i najmanje drugi rastvarač/rastvarače su obuhvaćeni pronalaskom. U različitim primerima izvođenja, ispitivane su formulacije koje sadrže jedan rastvarač kao što je DES ili DMI ili kombinaciju rastvarača. Rastvarači kombinovani sa diestrom dikarboksilne kiseline uključuju, ali nisu ograničeni na: 1) estar ili etar propilen glikola, uključujući PG monokaprilat, PG kaprilat, PG monolaurat, PG dikaprilat/dikaprat, PG trigliceride kaprilne/kaprinske kiseline (LABRASOL®) ili njihovu kombinaciju; 2) etar (npr. dimetil izosorbid); 3) drugi estar (triacetin, lauril laktat); 4) estar masne kiseline uključujući, ali bez ograničenja, izopropil palmitat, izostearil laktat, dibutil adipat, dibutil sebakat, oktil palmitat, polietilenglikol stearat i cetearil oktanoat; 5) glikol ili poliglikol etar kao što je Transcutol®, PEG 400 i slično; 6) ulje kao što je mineralno ulje, digliceridi, trigliceridi, ulje jojobe, lecitin i ricinusovo ulje; 7) alifatični alkohol dugog lanca kao što je izostearil alkohol; i 8) mešani estri saharoze i karboksilnih kiselina, uključujući acetat izobutirat saharoze (SAIB) i slično.
[0219] U drugim primerima izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska sadrže Transcutol®, glicerol formal, triacetin, propilen karbonat, benzil alkohol ili DMI.
[0220] Ispod su obezbeđene neograničavajuće formulacije koje sadrže jedinjenje izoksazolina (jedinj. A) pojedinačno, ili u kombinaciji sa neograničavajućim dodatnim aktivnim sredstvima (S)-metoprenom, piriproksifenom i nitenpiramom. (Formulacije označene sa * su van obima pronalaska)
* Formulacija 1 - Dodati dietilenglikol monoetil etar (Transcutol®) (50% potrebne zapremine); Polysorbate 80 i etanol su dodati; zatim su dodati BHA, BHT, povidon 17, i jedinj. A i smeša je mešana do rastvaranja, i smeša je QS sa Transcutol®.
* Formulacija 2 - Dodati glicerol formal (GF, 50% potrebne zapremine), dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati DMI; dodati (S)-metopren; QS GF.
* Formulacija 3 - Dodati diizopropil adipat (DIPA, 50% potrebne zapremine), dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DIPA
Formulacija 4 - Dodati dietil sebakat (DES 50% potrebne zapremine); dodati PG monolaurat; dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DES.
Formulacija 5 - Dodati DES (50% potrebne zapremine); dodati PG monokaprilat; dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DES.
* Formulacija 6 - Dodati DIPA (50% potrebne zapremine); dodati Etil heksil pelargonat; dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DIPA
Formulacija 7 - Dodati DIPA (50% potrebne zapremine); dodati diizopropil sebakat; dodati fluidni silikon; dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DIPA
* Formulacija 8 - Dodati Miglyol 840 (50% potrebne zapremine); dodati lauril laktat; dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS Miglyol 840
* Formulacija 9 - Dodati Miglyol 840 (50% potrebne zapremine); dodati triacetin; dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS Miglyol 840
* Formulacija 10 - Dodati Miglyol 840 (50% potrebne zapremine); dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS Miglyol 840
Formulacija 11 - Dodati DES (50% potrebne zapremine); dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren; QS DES
Formulacija 12 - Dodati DES (50% potrebne zapremine); dodati jedinj. A, rastvoriti; QS DES
Formulacija 13 - Dodati DES (50% potrebne zapremine); dodati PG monokaprilat; dodati jedinj. A, rastvoriti; QS DES.
Formulacija 14 - Dodati DES (30% potrebne zapremine); dodati PG dikaprilat/dikaprat i PG monokaprilat; dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati (S)-metopren QS DES.
Formulacija 15 - Dodati DES (50% potrebne zapremine); dodati, uz mešanje, lauril laktat; dodati jedinj. A, rastvoriti; QS DES
* Formulacija 16 - Dodati DIPA (50% potrebne zapremine); dodati DMI; dodati jedinj. A, rastvoriti; QS DIPA
Formulacija 17 - Dodati DES (50% potrebne zapremine); dodati DMI; dodati jedinj. A, rastvoriti; QS DES
Formulacija 18 - Dodati DES (40% potrebne zapremine); dodati DMI; dodati jedinj. A, rastvoriti; QS DES
* Formulacija 19 - Dodati DIPA (50% potrebne zapremine); dodati triacetin; dodati jedinj. A, rastvoriti; QS DIPA
Formulacija 20 - Dodati DES (60% potrebne zapremine); dodati mineralno ulje, srednje; dodati jedinj. A, rastvoriti; QS DES
Formulacija 21 - Dodati DES (60% potrebne zapremine); dodati mineralno ulje, lako; dodati jedinj. A, rastvoriti; QS DES
Formulacija 22 - Dodati DES (60% potrebne zapremine); dodati, uz mešanje, Transcutol®; dodati jedinj. A, mešati do rastvaranja; dodati SAIB; QS sa DES
Formulacija 23 - Dodati DES (60% potrebne zapremine); dodati, uz mešanje, Transcutol®; dodati, uz mešanje, PEG 400; dodati jedinj. A, mešati do rastvaranja; QS sa DES
* Formulacija 24 - Dodati Transcutol® (60% potrebne zapremine); dodati, uz mešanje, PEG 400; dodati jedinj. A, mešati do rastvaranja; QS Transcutol®
Formulacija 25 - Dodati DES (60% potrebne zapremine); dodati, uz mešanje, Transcutol®; dodati, uz mešanje, PEG 400; dodati jedinj. A, mešati do rastvaranja; QS sa DES
Formulacija 26 - Dodati DES (60% potrebne zapremine); dodati, uz mešanje, PEG 400; dodati jedinj. A, mešati do rastvaranja; QS sa DES
* Formulacija 27 - Dodati GF (50% potrebne zapremine), dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati DMI; QS GF.
* Formulacija 28 - Dodati DMI (50% potrebne zapremine), dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati (S)-metopren i rastvoriti; QS sa DMI.
* Formulacija 29 - Dodati DMI (50% potrebne zapremine), dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati piriproksifen i rastvoriti; QS DMI.
* Formulacija 30 - Dodati Transcutol® (50% potrebne zapremine), dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati piriproksifen i rastvoriti; QS Transcutol®.
* Formulacija 31 - Dodati GF (50% potrebne zapremine), dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati piriproksifen i rastvoriti; QS GF.
* Formulacija 32 - Dodati triacetin (50% potrebne zapremine), dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati piriproksifen i rastvoriti; QS triacetin.
* Formulacija 33 - Dodati propilen karbonat (50% potrebne zapremine), dodati jedinj. A, rastvoriti; dodati nitenpiram, rastvoriti; dodati piriproksifen i rastvoriti; QS propilen karbonat.
[0221] Nađeno je da je jedinj. A stabilno bar u DES, DIPA, DMI, triacetinu, GF i propilen karbonatu (na 50°C u staklenim bocama).
Primeri biološke efikasnosti (Primeri označeni sa * su van obima pronalaska)
* Primer 1: Efikasnost kompozicije za nakapavanje na kožu koja sadrži kombinaciju jedinj. A i (S)-metoprena protiv krpelja Dermacentor variabilis i buva Ctenocephalides felis kod pasa
[0222] Da bi se odredila efikasnost kombinacije jedinj. A i (S)-metoprena kada se primeni jednom kao topikalni rastvor protiv indukovanih infestacija sa Dermacentor variabilis i Ctenocephalides felis, ispitivano je dvadeset osam pasa rase bigl.
[0223] Obrazovane su četiri grupe tretmana koje sadrže po sedam pasa. Psi u grupi 1 nisu tretirani (kontrola). Psi u grupama 2, 3 i 4 su tretirani topikalno kompozicijama za nakapavanje na kožu koje sadrže 3,7% (tež./zapr.) jedinj. A i 9% (tež./zapr.) (S)-metoprena primenjenim da dostave 2,5 mg/kg jedinj. A i 6 mg/kg (S)-metoprena (grupa 2: Transkutol sa 10% (tež./zapr.) etanola, 5% (tež./zapr.) TWEEN 80 i 5% (tež./zapr.) polivinilpirolidona; grupa 3: DMI i glicerol formal (GF); i grupa 4: DIPA). Svi psi su tretirani jednom na dan 0.
[0224] Svi psi su infestirani sa približno 100 C. buva na dane -1, 8, 15, 22, 29, 35, 43 i 57, i za sve grupe osim 5, na dan 71. Svi psi su takođe infestirani sa približno 50 D. variabilis na dane -1, 7, 14, 21, 28, 34 i 42. Buve su brojane nakon uklanjanja na dan - 6. I krpelji i buve su brojani nakon uklanjanja na dane 2, 9, 16, 23, 30, 36 i 44. Samo buve su brojane nakon uklanjanja za sve grupe tretmana na dan 58 i za sve grupe tretmana osim 5 na dan 72. Efikasnost protiv buva je navedena u tabeli 1 i efikasnost protiv krpelja je navedena u tabeli 2 ispod.
[0225] Uzorci krvi su sakupljeni od svih pasa u studiji na dane -6, 0 (na 4 h i 12 h), 1, 2, 9, 16, 23, 30, 36, 44, 51, 58, 64, 72, 79 i 86. Koncentracija jedinjenja A je analizirana u uzorcima plazme upotrebom analitičke metode LC/MS/MS koja je bila validirana prema GLP za ovu priliku.
[0226] Procenat smanjenja buva (takođe označen i kao efikasnost protiv buva) bio je 100% zaključno sa danom 30 za sve grupe tretmana (videti tabelu 1). Procenat smanjenja buva bio je iznad 95% do dana 58 za grupu 3.
[0227] Procenat smanjenja krpelja bio je >94% zaključno sa danom 23 (48 časova infestacije, videti tabelu 2). Procenat smanjenja bio je >92% za grupe 6 i 7 na dan 30.
[0228] Ovi podaci iz studije pokazuju da su topikalne formulacije koje sadrže jedinj. A i (S)-metopren u tri različita nosača obezbedile 100% procenata smanjenja buva do dana 30 za sve tretirane grupe. Efikasnost protiv krpelja bila je 100% na dane 9 i 16, i za dve grupe tretmana (6 i 7) bila je ≥92% na dan 30.
Tabela 1: Efikasnost kompozicije za nakapavanje na kožu koja sadrži kombinaciju jedinj. A i (S)-metopren protiv Ctenocephalides felis
Tabela 2: Efikasnost kompozicije za nakapavanje na kožu koja sadrži kombinaciju jedinj. A i (S)-metopren protiv krpelja Dermacentor variabilis
* Primer 2: Efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinjenje A i (S)-metopren protiv Ctenocephalides felis.
[0229] Nakon početnih ispitivanja opisanih u primeru 1, ispitivan su dodatne topikalne formulacije koje sadrže jedinjenje A u kombinaciji sa regulatorom rasta insekata, (S)-metoprenom, u nosačima koji sadrže i rastvarač za rasprostiranje i rastvarač za poboljšanje permeacije. Na taj način je određivana efikasnost pet različitih topikalnih formulacija koje sadrže jedinjenje A i (S)-metopren protiv mačje buve (Ctenocephalides felis) kod pasa upotrebom protokola sličnog onom u primeru 1.
[0230] Procenjivano je sedam grupa tretmana sa četiri psa svaka. Psi u grupi 1 nisu tretirani, i služili su kao kontrolna grupa. Psi u grupama 2-6 su tretirani topikalno formulacijama koje sadrže jedinjenje A i (S)-metopren u različitim nosačima sa primenjenom dozom od 4,0 mg/kg jedinj. A primenjenom dozom (S)-metoprena od 6 mg/kg (grupa 2: Miglyol 840; grupa 3: DIPA / 25% triacetin; grupa 4: DIPA / 25% DMI; grupa 5 DIPA / 25% etil heksil pelargonat; i grupa 6: DIPA 25% diizopropil sebakat 3% fluidni silikon). Psi u grupi 7 su tretirani dozom na nivou od 7,0 mg/kg jedinjenja A (S)-metoprenom u dozi od 6 mg/kg sa formulacijom koja sadrži DIPA 25% diizopropil sebakata 3% fluidnog silikona. Koncentracije jedinjenja A i (S)-metoprena u formulacijama za grupe 2-5 bile su 6,0% (tež./zapr.), odnosno 9,0% (tež./zapr.), a koncentracije jedinjenja A i (S)-metoprena u formulacijama za grupe 6 i 7 bile si 10,5% (tež./zapr.), odnosno 9% (tež./zapr.).
[0231] Psi su infestirani sa približno 100 buva C. felis na dan -1. Psi su tretirani odgovarajućim topikalnim formulacijama na dan 0. Buve su uklonjene i brojane na dan 2. Infestacije sa oko 100 buva su takođe urađene na dane 8, 15, 22, 29, 36 i 43. Buve su iščešljane i brojane 24 ± 3 časa posle infestacija na dane 9, 16, 23, 30, 37 i 44.
[0232] Tabela 3 ispod prikazuje% efikasnosti za svaku od topikalnih formulacija. Kao što pokazuju podaci, svaka od formulacija bila je veoma efikasna protiv mačje buve najmanje tokom 44 dana.
Tabela 3: Efikasnost kompozicije za nakapavanje na kožu protiv Ctenocephalides felis
Primer 3: Efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinjenje A i (S)-metopren protiv Rhipicephalus sanguineus.
[0233] U još jednoj studiji, određivana je efikasnost protiv krpelja dodatnih topikalnih formulacija koje sadrže jedinjenje izoksazolina A u kombinaciji sa (S)-metoprenom u dodatnim nosačima koji sadrže i rastvarač za rasprostiranje i rastvarač za poboljšanje permeacije. Prema tome, ispitivana je efikasnost šest topikalnih formulacija koje sadrže jedinjenje A i (S)-metopren protiv krpelja Rhipicephalus Sanguineus kod pasa rase bigl prema protokolu sličnom onom u primeru 1.
[0234] Procenjivano se sedam grupa tretmana sa četiri psa u svakoj. Psi u grupi 1 nisu tretirani, i služili su kao kontrolna grupa. Psi u grupama 2-6 su tretirani topikalno jedinjem A u različitim nosačima primenjenim u dozi od 4,0 mg/kg (S)-metoprenom primenjenim u dozi od 6 mg/kg (grupa 2: Miglyol 840 / 25% lauril laktat; grupa 3: DIPA / 25% triacetin; grupa 4: DIPA / 25% DMI; grupa 5 DIPA / 25% Capryol 90 / 25% Capryol PGMC; i grupa 6: DES / 25% propilen glikol monolaurat). Psi u grupi 7 su tretirani dozom u nivou od 7,0 mg/kg jedinjenja A (S)-metoprena u dozi od 6 mg/kg sa formulacijom koja sadrži DES / 25% propilen glikol monolaurat. Koncentracije jedinjenja A i (S)-metoprena u formulacijama korišćenim kod grupa 2-6 bile su 6,0% (tež./zapr.), odnosno 9,0% (tež./zapr.). Koncentracije jedinjenja A i (S)-metoprena u formulacijama korišćenim kod grupe 7 bile su 10,5% (tež./zapr.), odnosno 9% (tež./zapr.).
[0235] Svi psi su infestirani sa približno 50 R. sanguineus na dane -1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56 i 63. Dodatno, samo grupe tretmana 1, 5, 6 i 7 su infestirane na dane 70, 77 i 84, a samo grupe tretmana 1, 6 i 7 na dan 91. Krpelji su brojani nakon uklanjanja na dane 2, 9, 16, 23, 30, 37, 44, 51, 58 i 65. Brojanje krpelja je nastavljeno samo kod grupa tretmana 1, 5, 6 i 7 na dane 72, 79 i 86 i samo kod grupa tretmana 1, 6 i 7 na dan 93.
[0236] Tabele 4A i 4B ispod prikazuju efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu primenjenih kod grupa 2-7 protiv R. sanguineus.
Tabela 4A: Efikasnost protiv Rhipicephalus sanguineus kod pasa
Tabela 4B: Efikasnost protiv Rhipicephalus sanguineus kod pasa (nastavak)
[0237] Kao što tabele 4A i 4B pokazuju, grupe 3 i 4 su održavale najmanje 90% smanjenja broja krpelja do dana 51, grupe 2 i 5 do dana 58, i grupe 6 i 7 do dana 79. Konkretno, grupe tretmana 6 i 7 pokazale su superiornu efikasnost tokom produženog perioda vremena. Tako, utvrđeno je da formulacije koje sadrže kombinaciju izoksazolina i regulatora rasta insekata u nosaču koji sadrži kombinaciju rastvarača za rasprostiranje i rastvarača za poboljšanje permeacije obezbeđuju iznenađujuće dugotrajnu efikasnost protiv R. sanguineus.
Primer 4: Karakterizacija veličine doze jedinj. A u formulacijama za nakapavanje na kožu protiv krpelja Amblyomma americanum kod pasa
[0238] Ispitivana je efikasnost kompozicije za nakapavanje na kožu pronalaska koja sadrži jedinjenje izoksazolina (jedinj. A) u nosaču koji sadrži ili samo DES ili DES lauril laktat (LL), protiv krpelja (Amblyomma americanum), kod pasa. Kompozicije su sadržale 3,0%, 4,5%, ili 6,0% jedinj. A ili u DES ili u smeši DES lauril laktat, čime su doze od 4,0 mg/kg, 3,0 mg/kg, i 2 mg/kg, respektivno, jedinj. A dostavljane psima infestiranim krpeljima A. americanum.
[0239] Procenjivano je sedam grupa tretmana. Kod grupe tretmana 1 primenjena je placebo formulacija i ova grupa je služila kao kontrola. Kod grupa tretmana 2, 3 i 4 primenjene su topikalne formulacije koje sadrže 6,0% (tež./zapr.), 4,5% (tež./zapr.) i 3,0% (tež./zapr.) jedinj. A u DES, respektivno, što odgovara dozama od 4,0 mg/kg, 3,0 mg/kg i 2,0 mg/kg, respektivno. Kod grupa tretmana 5, 6 i 7 primenjene su topikalne formulacije koje sadrže 6,0% (tež./zapr.), 4,5% (tež./zapr.) i 3,0% (tež./zapr.) jedinj. A u DES 9% lauril laktata, respektivno, što odgovara dozama od 4,0% mg/kg, 3,0 mg/kg i 2,0 mg/kg telesne težine jedinj. A, respektivno.
[0240] Svi psi su tretirani jednom topikalno, na dan 0, razdvajanjem dlake i primenom rastvora iz šprica direktno na kožu u jednoj tački na srednjoj liniji vrata između baze lobanje i lopatica.
[0241] Svi psi su infestirani sa približno 50 A. americanum na dane -1, 7, 14, 21, 28, 35 i 42. Krpelji su brojani nakon uklanjanja na dane 2, 9, 16, 23, 30, 37 i 44. Procenat smanjenja krpelja za svaku grupu predstavljen je u tabeli 5 ispod.
[0242] Uzorci krvi su sakupljeni od svih pasa na dane -5, 0 (na 4 h i 12 h), 1, 2, 9, 16, 23, 30, 37 i 44. Koncentracija jedinjenja A je analizirana u uzorcima plazme upotrebom metode LC/MS/MS koja je bila validirana prema GLP za analizu jedinjenja.
[0243] Grupe tretmana 5 i 6 (4,0 mg/kg i 3,0 mg/kg jedinj. A u DES LL, respektivno) su održale najmanje 90% efikasnosti tokom pet nedelja, a grupa tretmana 2 (4,0 mg/kg samo u DES) je održala najmanje 90% efikasnosti do nedelje 3.
Tabela 5: Efikasnost Protiv Amblyomma americanum kod pasa
Primer 5: Karakterizacija veličine doze i određivanje brzine ubijanja buva Ctenocephalides felis i krpelja Rhipicephalus sanguineus kod pasa, primenom formulacija jedinj. A pojedinačnim nakapavanjem na kožu
[0244] Ispitivana je efikasnost formulacije koja sadrži jedinjenje izoksazolina (jedinj. A) u nosaču koji sadrži 40% DES/DMI protiv buva Ctenocephalides felis i krpelja Rhipicephalus sanguineus kod pasa. Kao što je gore razmatrano, DES je rastvarač sa dobrim svojstvima rasprostiranja i DMI ispoljava dobra svojstva permeacije. Procenjivane su tri grupe tretmana sa po tri psa u svakoj. Svi psi su tretirani jednom topikalno, na dan 0, razdvajanjem dlake i primenom rastvora iz šprica direktno na kožu u jednoj tački na srednjoj liniji vrata između baze lobanje i lopatica.
[0245] Grupa tretmana 1 bila je placebo kontrola i primila je 0,067 mL/kg telesne težine. Kod grupe tretmana 2 primenjena je topikalna formulacija za nakapavanje na kožu koja sadrži 6,0% (tež./zapr.) jedinj. A u 40% DES/DMI da bi se dostavila doza od 4,0 mg/kg telesne težine. Kod grupe tretmana 3 primenjena je topikalna formulacija za nakapavanje na kožu koja sadrži 12% (tež./zapr.) jedinj. A u 40% DES/DMI da bi se dostavila doza od 4,0 mg/kg telesne težine.
[0246] Svi psi su infestirani sa približno 100 C. felis na dane -1, 7, 14, 21, 28, 35 i 42. Buve su brojane nakon uklanjanja sa pasa približno 24 časa posle infestacija na dane 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43. Procenat smanjenja (efikasnost) u svakoj grupi tretmana tokom vremena naveden je u tabelama 6A, 6B i 7, respektivno.
Tabela 6A: Efikasnost protiv Ctenocephalides felis kod pasa - dan 0 do dana 22
Tabela 6B: Efikasnost protiv Ctenocephalides felis kod pasa - dan 28 do dana 43
[0247] Procenat efikasnosti protiv krpelja prikazan je u tabeli 7. Obe grupe tretmana pokazale su dobru efikasnost najmanje tokom 31 dana.
Tabela 7: Efikasnost protiv krpelja Rhipicephalus sanguineus
Primer 6: Efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinjenje A pri različitim dozama protiv krpelja Rhipicephalus sanguineus kod pasa
[0248] Sledeća studija je sprovedena da bi se ispitala efikasnost topikalne formulacije koja sadrži jedinjenje A u tri različite formulacije koje sadrže DES protiv krpelja kod pasa. Ispitivana du dvadeset četiri psa rase bigl da bi se odredila efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinj. A u različitim nosačima primenjenim u dozi od 4,0 mg/kg protiv indukovane infestacije sa Rhipicephalus sanguineus kod pasa.
[0249] Psi iz grupe tretmana 1 su tretirani placebo rastvorom. Grupa tretmana 2 je tretirana formulacijom koja sadrži 6% (tež./zapr.) jedinj. A u DES; grupa tretmana 3 je tretirana kompozicijom koja sadrži 6% (tež./zapr.) jedinj. A u 40% DES/DMI; i grupa tretmana 4 je tretirana formulacijom koja sadrži 6% (tež./zapr.) jedinj. A u DES sa 30% Capryol 90. Svi psi su tretirani jednom topikalno na dan 0. Topikalni rastvori su primenjeni razdvajanjem dlake i primenom rastvora iz šprica direktno na kožu u jednoj tački na srednjoj liniji vrata između baze lobanje i lopatica.
[0250] Svi psi su infestirani sa približno 50 R. sanguineus na dane -1, 7, 14, 21, 28, 35 i 42. Krpelji su brojani nakon uklanjanja sa pasa na dane 2, 9, 16, 23, 30, 37, i 44. Svi krpelji su brojani nakon uklanjanja na 48 (63) časova posle tretmana ili infestacije.
[0251] Procentualne efikasnosti tretiranih grupa u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom određena je za brojanja na 48 časova posle tretmana/infestacije. Procentualna efikasnost za svako vreme brojanja 48 časova posle tretmana ili infestacije navedena je u tabeli 8. Grupa tretmana 3 je održala ≥ 90% efikasnosti 48 časova posle infestacije pri svakom vremenu uzorkovanja od dana 9 do dana 44. Grupa tretmana 2 je održala najmanje 90% efikasnosti 48 časova posle infestacije tokom šest nedelja studije.
Tabela 8: Efikasnost protiv Rhipicephalus sanguineus kod pasa
Primer 7: Efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinjenje izoksazolina A u različitim nosačima u dozi od 1 mg/kg protiv buva Ctenocephalides felis kod mačaka
[0252] Ispitivana je efikasnost nekoliko formulacija za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinj. A u dozi od 1 mg/kg telesne težine u različitim nosačima protiv buva kod mačaka. Po pet mačaka je raspoređeno u 6 grupa tretmana. Šest mačaka po ispitivanoj grupi je podvrgnuto sedmičnoj infestaciji praćenoj brojanjem buva posle 24h tokom 5 do 8 nedelja, prema sledećem rasporedu grupa: grupa 1 - netretirana kontrola; grupa 2 – 1,0% (tež./zapr.) jedinj. A u DMI; grupa 3 – 1,0% (tež./zapr.) jedinj. A u dietil sebakatu (DES); grupa 4 – 1,0% (tež./zapr.) jedinj. A u 9% lauril laktata DES; grupa 5 - 1% (tež./zapr.) jedinj. A u 8% etil oleatu DES; i grupa 6 - 1% (tež./zapr.) jedinj. A u vehikulumu koji sadrži Transcutol® 10% (tež./zapr.) etanola 5% polivinilpirolidona 5% TWEEN 80. Mačke su infestirane sa približno 100 C. felis na dan -1 i tretirane na dan 0 odgovarajućom formulacijom za nakapavanje na kožu primenom formulacije direktno na kožu na srednjoj liniji vrata između baze lobanje i lopatica u jednoj tački upotrebom šprica od 1 mL. Dvanaest časova posle tretmana, buve uklonjene i izbrojane. Mačke su odmah ponovo infestirane sa približno 100 buva. Buve su uklonjene i izbrojane na dan 1 na približno 24 časa posle tretmana. Mačke su takođe infestirane buvama na dane 7, 21, 38, 35, 42 i 49. Buve su uklonjene i izbrojane približno 24 časa posle infestacije na dane 8, 22, 29, 36, 43 i 50. Efikasnost za svaku formulaciju prikazana je u tabeli 9 ispod.
Tabela 9: Efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu različitih formulacija u dozi od 1 mg/kg protiv buva Ctenocephalides felis kod mačaka
[0253] Kao što pokazuje tabela 9, sve formulacije za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinj. A su bile visoko efikasne protiv buva najmanje 29 dana. Formulacija primenjena kod grupe 2 pokazala je dugotrajnu efikasnost iznad 90% do najmanje dana 43 i održala je efikasnost iznad 85% do dana 50. Formulacija grupe 5 (8% etil oleat u DES) ispoljila je značajnu efikasnost posle 12 časova.
Primer 8: Efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinjenje izoksazolina A u različitim nosačima u dozi od 1 mg/kg protiv buva Ctenocephalides felis kod mačaka sa zaštitom od lizanja krzna.
[0254] U drugoj studiji, ispitivana je efikasnost četiri formulacije za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinj. A u dozi od 1 mg/kg telesne težine u različitim nosačima protiv buva kod mačaka. Po pet mačaka je raspoređeno u pet grupa tretmana: grupa 1 - Netretirana; grupa 2 – 0,833% (tež./zapr.) jedinj. A u dimetilsulfoksidu (DMSO); grupa 3 – 0,833% (tež./zapr.) jedinj. A u DMI; grupa 4 – 0,833% (tež./zapr.) jedinj. A u Transcutol®; i grupa 5 – 0,833% (tež./zapr.) jedinj. A u DES. Svakoj mački u studiji je stavljena zaštitna kragna na dan -1 pre tretmana da bi se životinje sprečile da oralno unesu topikalno primenjenu formulaciju dok ližu krzno. Mačke su infestirane sa približno 100 C. felis na dan -1 i tretirane na dan 0 odgovarajućom formulacijom za nakapavanje na kožu primenom formulacije direktno na kožu na srednjoj liniji vrata između baze lobanje i lopatica u jednoj tački upotrebom šprica od 1 mL. Infestacije sa približno 100 C. felis su izvođene sedmično na dane 7, 14, 21, 28 i 35. Buve su uklonjene i izbrojane približno 24 ± 3 časa posle tretmana na dan 1, a zatim na dane 8, 15, 22, 29 i 36. Efikasnost za svaku formulaciju prikazana je u tabeli 10 ispod.
Tabela 10: Efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu protiv buva Ctenocephalides felis kod mačaka
* Primer 9: Dugotrajna efikasnost kompozicije za nakapavanje na kožu protiv buva Ctenocephalides felis kod mačaka.
[0255] Ispitivana je efikasnost kompozicija za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinj. A u DMI u različitim dozama protiv buva Ctenocephalides felis mačaka. Obrazovane su četiri grupe tretmana sa pet mačaka po grupi tretmana: grupa 1 - netretirana kontrola; grupa 2 - jedinjenje A u dozi od 5,0% (tež./zapr.) u DMI, da bi se dostavila doza od 5 mg/kg; grupa 3 - jedinjenje A u koncentraciji od 10,0% (tež./zapr.) u DMI, da bi se dostavila doza od 10 mg/kg; i grupa 4 -jedinjenje A u koncentraciji od 15,0% (tež./zapr.) u DMI, da bi se dostavila doza od 15 mg/kg. Tretman je primenjen jednom na dan 0. Sve mačke su infestirane sa približno 100 buva C. felis u svakoj procenjivanoj vremenskoj tački.
[0256] Mačke u svim grupama tretmana su infestirane na dane -1, 0 (pribl.12 h nakon tretmana), 7, 28, 49, 70, 91, 105, 119 i 133. Mačke su takođe infestirane na dane 126 i 140 (grupe tretmana 1 i 2); dane 147, 154, 155, 161, 168 i 175 (grupe tretmana 1, 3 i 4); dane 182, 189 i 197 (grupe tretmana 1 i 4). Posle svake infestacije, buve su uklonjene i izbrojane približno 48 časova (63 časa) za većinu vremenskih tačaka.
[0257] Rezultati studije su prikazani u tabelama 11A, 11B i 11C ispod i na slici 1. Studija je pokazala iznenađujuće dugotrajnu efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu. Rezultati pokazuju da su formulacije koje sadrže jedinj. A u različitim koncentracijama bile efikasne u poređenju sa grupom 1 (netretirana kontrola) tokom dugih perioda vremena. Na primer, grupa 2 je pokazala 90% efikasnosti tokom 121 dana; grupa 3 je pokazala 90% efikasnosti tokom 163 dana i grupa 4 je ispoljila 90% efikasnosti tokom 191 dana. Ova izuzetno dugotrajna zaštita iznad 90% posle jedne topikalne primene je nepredvidiva i upečatljiva.
Tabela 11A: Efikasnost protiv buva Ctenocephalides felis kod mačaka
Tabela 11B: Efikasnost protiv buva Ctenocephalides felis kod mačaka (nastavak)
Tabela 11C: Srednji broj buva /% smanjenja (nastavak):
* Primer 10: Efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu protiv krpelja Ixodes ricinus kod mačaka
[0258] Ispitivana je efikasnost formulacija za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinj. A protiv indukovane infestacije krpeljima Ixodes ricinus kod mačaka. Nasumično su raspoređene tri grupe tretmana sa šest mačaka po grupi: grupa 1 - kontrola, netretirana; grupa 2 - jedinj. A (2,5% tež./zapr. u DMI) u dozi od 0,1 ml/kg telesne težine (2,5 mg/kg); i grupa 3 - jedinj. A (5,0% tež./zapr. u DMI) u dozi od 0,1 ml/kg telesne težine (5 mg/kg). Tretman je primenjen jednom na dan 0 i efikasnost je procenjena na osnovu brojanja krpelja (I. ricinus) na 24 časa posle sedmičnog eksperimentalnog izlaganja krpeljima svakog 7. dana. Kao što je prikazano u tabelama 12A i 12B ispod, jedinj. A (2,5% tež./zapr. u DMI) u dozi od 2,5 mg/kg telesne težine primenjeno jednom topikalno u potpunosti je sprečilo infestaciju I. ricinus do dana 56 i pružilo > 90% prevencije do najmanje 77. dana. U stvari, topikalna formulacija za nakapavanje na kožu pružila je suštinsku zaštitu protiv krpelja I. ricinus do poslednjeg dana procene - dana 93. Zbog ograničene raspoloživosti krpelja, 5 mg/kg je ispitivano samo do dana 44 sa 100% efikasnosti. Odlična dugotrajna efikasnost formulacije pronalaska protiv krpelja I. ricinus kod mačaka je veoma iznenađujuća i neočekivana.
Tabela 12A: Efikasnost protiv Ixodes ricinus kod mačaka
* Primer 11: Efikasnost formulacije za nakapavanje na kožu koja sadrži kombinaciju jedinjenja A, piriproksifena i nitenpirama protiv buva Ctenocephalides felis kod mačaka.
[0259] Ispitivana je efikasnost tri kompozicije za nakapavanje na kožu koje sadrže kombinaciju jedinjenja A, piriproksifena i nitenpirama buva Ctenocephalides felis kod mačaka i upoređena sa netretiranom kontrolom i sa kompozicijom za nakapavanje na kožu koja sadrži samo nitenpiram. Mačke su raspoređene u pet grupa tretmana sa 5 mačaka po grupi: grupa 1 - mačke nisu tretirane (kontrola); grupa 2 - mačke su tretirane rastvorom za nakapavanje na kožu koji sadrži 0,83% (tež./zapr.) jedinjenja A, 2,08% (tež./zapr.) nitenpirama, i 4,17% (tež./zapr.) piriproksifena u Transcutol® za dostavljanje doza od 1,0 mg/kg jedinjenja A, 2,5 mg/kg nitenpirama i 5,0 mg/kg piriproksifena; grupa 3 - mačke su tretirane rastvorom za nakapavanje na kožu koji sadrži 0,83% (tež./zapr.) jedinjenja A, 4,17% (tež./zapr.) nitenpirama, i 4,17% (tež./zapr.) piriproksifena u Transcutol® za dostavljanje doza od 1,0 mg/kg jedinjenja A, 5,0 mg/kg nitenpirama i 5,0 mg/kg piriproksifena; grupa 4 - mačke su tretirane kompozicijom za nakapavanje na kožu koja sadrži 0,83% (tež./zapr.) jedinjenja A, 8,33% (tež./zapr.) nitenpirama i 4,17% (tež./zapr.) piriproksifena u Transcutol® za dostavljanje doza od 1,0 mg/kg jedinjenja A, 10,0 mg/kg nitenpirama i 5,0 mg/kg piriproksifena; grupa 5 - mačke su tretirane kompozicijom za nakapavanje na kožu koja sadrži 2,08% (tež./zapr.) samog nitenpirama u Transcutol® da bi se dostavila doza od 5,0 mg/kg telesne težine.
[0260] Tretman je primenjen jednom na dan 0. Sve mačke su infestirane sa približno 100 buva C. felis na dan -1, na dan 0, približno 12 časova posle tretmana i zatim na dan 1 (pribl.24 časa posle tretmana), 2, 7, 14, 21, 28 i 35. Posle svake infestacije, buve su uklonjene i izbrojane približno 12 časova (± 3) na dan 0, i zatim na dane 1, 2, 8, 15, 22, 29 i 36 (24 ± 3 časa posle infestacije). Rezultati studije su prikazani u tabeli 13 ispod. Studija pokazuje da kompozicija za nakapavanje na kožu koja sadrži kombinaciju jedinjenja izoksazolina (jedinjenja A), neonikotinoida (nitenpiram) i regulatora rasta insekata (piriproksifen) ispoljava izuzetno brzo delovanje i dugotrajnu efikasnost.
Tabela 13: Efikasnost formulacije za nakapavanje na kožu koja sadrži tri aktivna sredstva protiv buva Ctenocephalides felis kod mačaka
Primer 12: Efikasnost kompozicija za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinjenja A protiv Otodectes cynotis (ušne grinje) kod mačaka.
[0261] Procenjivana je efikasnost dve kompozicije za nakapavanje na kožu koje sadrže jedinjenje A u dozama od 5 mg/kg i 10 mg/kg protiv Otodectes cynotis kod mačaka u poređenju sa netretiranom kontrolom. Osamnaest zdravih mačaka je raspoređeno u tri studijske grupe sa po šest mačaka po grupi. Mačke u grupama tretmana su infestirane sa Otodectes cynotis dobijeni od prirodno infestiranih mačaka-davalaca pre aklimatizacije na dan -7. Grupa 1 bila je netretirana kontrolna grupa. Mačke u grupama 2 i 3 su tretirane jednom na dan 0 kompozicijom za nakapavanje na kožu koja sadrži jedinjenje A u dve različite koncentracije i dozirane primenom formulacije direktno na kožu srednje linije vrata između baze lobanje i lopatica pomoću jednokratnog šprica od 1 mL. Mačke u grupi 2 su tretirane kompozicijom za nakapavanje na kožu koja sadrži 5,0% (tež./zapr.) jedinjenja A u nosaču koji sadrži 40% (zapr./zapr.) dietil sebakata (DES) u dimetilizosorbidu (DMI) u dozi od 5 mg/kg telesne težine; i mačke u grupi 3 su tretirane kompozicijom za nakapavanje na kožu koja sadrži 10,0% (tež./zapr.) jedinjenja A u nosaču koji sadrži 40% (zapr./zapr.) DES u DMI u dozi od 10 mg/kg telesne težine. Procena infestacije ušnim grinjama otoskopskim ispitivanjem na svim mačkama na dane -7, 3, 7 i 14. Vidljivo žive ušne grinje (adultne ili nezrele) su izbrojane i procenjen je nivo debrisa/cerumena u oba ušna kanala. Kvantitativna procena ušnih grinja ispiranjem ušnog kanala, sakupljanjem grinja i brojanjem živih grinja izvedena je na dan 14. U odnosu na netretiranu kontrolu, grupa 2 je smanjila infestaciju ušnim grinjama za 99,0% (nađena je samo jedna grinja), a grupa 3 je smanjila infestaciju ušnim grinjama za 100,0% (nisu nađene žive grinje ni kod jedne mačke).
Primer 13: Efikasna koncentracija u plazmi za topikalne kompozicije.
[0262] Koncentracije jedinjenja A u plazmi kod pasa u primerima 1 i 4 studije određene su u skladu sa opisom datim u primeru 1, a zatim je koncentracija u plazmi nasuprot% efikasnosti protiv A. americanum i D. variabilis prilagođena sigmoidnom modelu Emax. Utvrđeno je da je EC90(koncentracija potrebna za postizanje 90% efikasnosti) protiv krpelja A. americanum i D. variabilis 92 ng/mL, odnosno 70 ng/mL. Upotrebom sličnog pristupa, u odvojenoj studiji je nađeno da je EC90 za krpelje R. sanguineus 69 ng/mL. U svrhu poređenja, nađeno je da su vrednosti EC90iz oralnog doznog oblika protiv krpelja A. americanum, D. variabilis i R. sanguineus 158 ng/mL, 110 ng/mL i 101 ng/mL, respektivno. Budući da je jedinjenje A sistemski aktivno, niža koncentracija jedinjenja u plazmi potrebna za postizanje 90% efikasnosti iz topikalnih kompozicija pronalaska je iznenađujuća i neočekivana.
* Primer 14: Efikasnost formulacije za polivanje po koži protiv Haematobia irritans (muva pecavka) kod goveda.
[0263] Ispitivana je efikasnost formulacije za polivanje po koži prema predmetnom opisu koja sadrži jedinjenje izoksazolina A i upoređena sa netretiranom kontrolom. Dve zdrave ženke hibridnog goveda Angus starosti godinu dana, težine između 224 i 330 kg su korišćene u svakoj studijskoj grupi. Goveda u grupi 1 nisu tretirana (kontrola), a goveda u grupi 2 su tretirana formulacijom za polivanje po koži koja sadrži jedinjenja A u koncentraciji od 10% (tež./zapr.) u DES u dozi od 1 ml/10 kg jednom na dan 0. Formulacija je primenjena odmeravanjem potrebne količine rastvora u kalibrisani jednokratni špric i ravnomernim nanošenjem materijala duž srednje linije leđa svake životinje od hrbata do vrha repa. Svaka životinja je infestirana sa približno 200 muva pecavki puštenih u svaku od soba sa životinjama na dan 1, približno 24 časa posle tretmana. Približno 200 muva pecavki je ponovo pušteno na dane 7, 14, 21, 28 i 36. Brojanje muva pecavki je sprovedeno na 5 časova i 24 časa posle svake infestacije. Tabele 14A i 14B ispod pokazuju efikasnost formulacije za polivanje po koži prema predmetnom opisu.
Tabela 14A: Efikasnost formulacije za polivanje po koži protiv muve pecavke
Tabela 14B: Efikasnost formulacije za polivanje po koži protiv muve pecavke (nastavak)
[0264] Kao što pokazuju tabele 14A i 14B ispod, značajna efikasnost protiv muve pecavke primećena je posle samo 5 časova nakon infestacije. Efikasnost od najmanje 90% je zapažena 24 časa posle infestacije do kraja studije (dan 36).
* Primer 15: Efikasnost formulacije za polivanje po koži protiv krpelja Rhipicephalus (Boophilus) microplus
[0265] Ispitivana je efikasnost dve formulacije za polivanje po koži prema predmetnom opisu koje sadrže jedinjenje A u dozama od 2,5 mg/kg i 10 mg/kg protiv infestacije krpeljima Rhipicephalus (Boophilus) microplus u poređenju sa netretiranom kontrolom. U svakoj studijskoj grupi korišćeno je pet zdravih grla goveda starosti od 6 do 15 meseci, težine između 100 i 200 kg. Goveda u grupi 1 nisu tretirana (kontrola). Goveda u grupi 2 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje po koži koja sadrži jedinjenje A u koncentraciji od 2,5% (tež./zapr.) u DES u dozi od 2,5 mg/kg; i goveda u grupi 3 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje po koži koja sadrži jedinjenje A u koncentraciji od 10% (tež./zapr.) u DES u dozi od 10 mg/kg. Nekoliko nedelja pre tretmana, goveda su infestirana tri puta nedeljno sa približno 2500 larvi Rhipicephalus (Boophilus) microplus da bi se uspostavila tekuća infestacija. Goveda u grupama 2 i 3 su tretirana odgovarajućim kompozicijama na dan 0 odmeravanjem potrebne količine rastvora u kalibrisani jednokratni špric i ravnomernim nanošenjem materijala duž srednje linije leđa svake životinje od hrbata do vrha repa.
[0266] Svaka životinja je podvrgnuta infestaciji sa približno 5000 larvi R. microplus na dane 7 i 21 i svakih 14 dana posle toga. Krpelji koji su otpali sa svake životinje u prethodna 24 časa su sakupljani dnevno i brojani od dana 1 do kraja studije. Budući da životni ciklus krpelja od trenutka infestacije larvama do otpadanja uvećanih krpelja traje približno 21 dan (prosečno), procena efikasnosti za infestacije na dane 7 i 21 i svakih 14 dana posle toga, izvođena je u opsegu od 7 ili 8 dana počevši približno 21 dan posle infestacije. Procena efikasnosti na početku studije je urađena od dana 1 do dana 21.
[0267] Pored toga, sakupljenim krpeljima je izmerena težina kao grupi da bi se merio uticaj tretmana na dobitak u težini kod krpelja, u poređenju sa kontrolom za procenu vitalnosti i reproduktivne sposobnosti tretiranih krpelja. Tabele 15A i 15B ispod pokazuju% efikasnosti prema ukupnom broju krpelja dve formulacije za polivanje po koži protiv R. microplus tokom 139 dana posle tretmana u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom. Tabele 16A i 16B prikazuju% efikasnosti dve formulacije za polivanje po koži na osnovu težine sakupljenih krpelja. Slike 2 i 3 prikazuju grafike% efikasnosti dve formulacije na osnovu ukupnog broja, odnosno ukupne težine krpelja. Kao što se vidi iz tabela i sa slika, formulacije za polivanje po koži pronalaska i u dozi od 2,5 mg/kg i 10 mg/kg obezbeđuju izvrsnu efikasnost protiv krpelja Rhipicephalus (Boophilus) microplus tokom vrlo dugog perioda vremena. Kompozicije za polivanje po koži su ispoljile efikasnost prema broju krpelja iznad 90% do najmanje dana 139 posle primene kompozicije. Osim toga, kao što je prikazano u tabelama 16A i 16B, dve kompozicije za polivanje po koži su bile izuzetno efikasne protiv krpelja na osnovu težine sakupljenih krpelja. Ovi podaci pokazuju da su kompozicije visoko efikasne u inhibiranju reproduktivne sposobnosti krpelja tokom veoma dugog perioda vremena. Primetna je izuzetno dugotrajna efikasnost iznad 90% kompozicije za polivanje po koži protiv krpelja Rhipicephalus (Boophilus) microplus, u poređenju sa formulacijama za polivanje po koži poznatim u stanju tehnike.
Tabela 15A: Efikasnost protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus na osnovu broja krpelja
Tabela 15B: Efikasnost protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus na osnovu broja krpelja
Tabela 16A: Efikasnost protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus na osnovu težine krpelja
Tabela 16B: Efikasnost protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus na osnovu težine krpelja
* Primer 16: Efikasnost formulacije za polivanje po koži protiv Linognathus vituli (goveđa vaš) kod goveda.
[0268] Ispitivana je efikasnost dve formulacije za polivanje po koži prema predmetnom opisu koje sadrže jedinjenje izoksazolina A u dozama od 2,5 mg/kg i 10 mg/kg protiv prirodnih i indukovanih infestacija sa Linognathus vituli (goveđa vaš) kod goveda u poređenju sa netretiranom kontrolom. U svakoj studijskoj grupi korišćena su četiri zdrava grla goveda težine između 100 i 300 kg. Goveda u grupi 1 nisu tretirana (kontrola). Goveda u grupi 2 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje po koži koja sadrži jedinjenje A u koncentraciji od 2,5% (tež./zapr.) u DES u dozi od 2,5 mg/kg; i goveda u grupi 3 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje po koži koja sadrži jedinjenje A u koncentraciji od 10% (tež./zapr.) u DES u dozi od 10 mg/kg. Formulacija je primenjena odmeravanjem potrebne količine rastvora u kalibrisani jednokratni špric i ravnomernim nanošenjem materijala duž srednje linije leđa svake životinje od hrbata do vrha repa.
[0269] Žive vaši (adulti plus nimfe) su brojani na dane 2, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 i 56 brojanjem vaši na šest odabranih mesta približno 5 cm x 15 cm na površini tela životinje direktnim ispitivanjem. U odsustvu vaši na odabranim mestima, pretraženo je celo telo. Ukupna broj vaši po životinji određen je sabiranjem broja živih vaši na svakom mestu po životinji. Tabele 17A i 17B ispod pokazuju efikasnost dve formulacije za polivanje po koži protiv Linognathus vituli tokom 56 dana. Kao što tabele pokazuju, obe formulacije za polivanje po koži su bile efikasne do najmanje dana 56 studije sa 100% efikasnosti zapažene počevši od dana 7. Efikasnost na dan 2 studije bila je veća od 90% u svakoj od grupa u studiji. Dugotrajna efikasnost protiv Linognathus vituli pri jednom topikalnom tretmanu je neočekivana i iznenađujuća.
Tabela 17A: Efikasnost formulacije za polivanje po koži protiv Linognathus vituli
% j j
Tabela 17B: Efikasnost formulacije za polivanje po koži protiv Linognathus vituli (nastavak)
* Primer 17: Efikasnost formulacije za polivanje po koži protiv Sarcoptes scabiei var. bovis (šugarac) kod goveda.
[0270] Ispitivana je efikasnost dve formulacije za polivanje po koži prema predmetnom opisu koje sadrže jedinjenje izoksazolina A u dozama od 2,5 mg/kg i 10 mg/kg protiv prirodne i indukovane infestacije parazitom Sarcoptes scabiei var. bovis (šugarac) kod goveda u poređenju sa netretiranom kontrolom. U svakoj studijskoj grupi korišćena su četiri zdrava grla goveda težine između 100 i 300 kg. Goveda u grupi 1 nisu tretirana (kontrola). Goveda u grupi 2 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje po koži koja sadrži jedinjenje A u koncentraciji od 2,5% (tež./zapr.) u DES u dozi od 2,5 mg/kg; i goveda u grupi 3 su tretirana na dan 0 formulacijom za polivanje po koži koja sadrži jedinjenje A u koncentraciji od 10% (tež./zapr.) u DES u dozi od 10 mg/kg. Formulacija je primenjena odmeravanjem potrebne količine rastvora u kalibrisani jednokratni špric i ravnomernim nanošenjem materijala duž srednje linije leđa svake životinje od hrbata do vrha repa.
[0271] Živi (pokretni) paraziti Sarcoptes scabiei var. bovis (šugarac) su brojani na dane 7, 14, 20, 27, 34, 41, 48 i 55 u sastruganom materijalu sakupljenom sa ivica aktivnih lezija ili, ako su se lezije povukle tokom studije, sa površina na kojima su se aktivne lezije nalazile na početku studije. Sastrugani materijal je sakupljen sa šest mesta površine od najmanje 3 cm x 3 cm na svakoj životinji. Tabele 18A i 18B ispod prikazuju efikasnost dve formulacije za polivanje po koži protiv Sarcoptes scabiei var. bovis tokom 56 dana. Kao što podaci pokazuju, obe formulacije za polivanje po koži bile su efikasne do najmanje dana 56 studije sa efikasnošću većom od 95% počevši od dana 7. Efikasnost 10% (tež./zapr.) formulacije bila je 100% od dana 14 do dana 55, dok je efikasnost niže koncentracije formulacije za polivanje po koži (grupa 2) pokazala 100% počevši od dana 27 do kraja studije. Dugotrajna efikasnost formulacija za polivanje po koži prema predmetnom opisu protiv Sarcoptes scabiei var. bovis pri jednom topikalnom tretmanu je neočekivana i iznenađujuća.
Tabela 18A: Efikasnost formulacije za polivanje po koži protiv Sarcoptes scabiei var. bovis
Tabela 18B: Efikasnost formulacije za polivanje po koži protiv Sarcoptes scabiei var. bovis (nastavak)
[0272] Kao što su pokazali neograničavajući primeri prikazani iznad u tekstu, kompozicije pronalaska koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo pokazuju superiornu dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita kod sisara (npr. pasa, mačaka i goveda).
[0273] Imajući u vidu tako detaljno opisane različite primere izvođenja ovog pronalaska, treba razumeti da pronalazak definisan gore navedenim paragrafima ne treba da bude ograničen na određene detalje koji su izloženi u gore navedenom opisu, pošto su mnoge njegove očigledne varijacije moguće bez izlaženja iz okvira ovog pronalaska.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Topikalna veterinarska kompozicija u obliku formulacije za nakapavanje na kožu za lečenje ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje, naznačena time, što sadrži: a) najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo formule (I):
    gde: A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od CR3 i N, uz uslov da najviše 3 od A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i A<6>predstavljaju N; B1 , B2 i B3 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od CR2 i N; W je O ili S; R1 je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R6; svaki R2 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili -NO2; svaki R3 je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, -CN ili -NO2; R4 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil; R5 je H, OR10, NR11R12 ili Q1; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R<7>; ili R4 i R5 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, pomenuti prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi; svaki R6 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, -CN ili -NO2; svaki R7 je nezavisno halogen; C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C8dialkilamino, C3-C6cikloalkilamino, C2-C7alkilkarbonil, C2-C7alkoksikarbonil, C2-C7alkilaminokarbonil, C3-C9dialkilaminokarbonil, C2-C7haloalkilkarbonil, C2-C7haloalkoksikarbonil, C2-C7haloalkilaminokarbonil, C3-C9dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2; ili Q2; svaki R8 je nezavisno halogen, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C6dialkilamino, C2-C4alkoksikarbonil, -CN ili -NO2; svaki R9 je nezavisno halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6haloalkiltio, C1-C6alkilsulfinil, C1-C6haloalkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, C1-C6haloalkilsulfonil, C1-C6alkilamino, C2-C8dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil; R10 je H; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem halogena; R11 je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil, C4-C7cikloalkilalkil, C2-C7alkilkarbonil ili C2-C7alkoksikarbonil; R12 je H; Q3; ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C4-C7alkilcikloalkil ili C4-C7cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R7; ili R11 i R12 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom odabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, pomenuti prsten je opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, halogena, -CN, -NO2i C1-C2alkoksi; Q1 je fenil prsten, 5- ili 6-člani heterociklični prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani fuzionisani biciklični prstenasti sistem koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana između najviše 1 O, najviše 1 S i najviše 3 N, svaki prsten ili prstenasti sistem opciono je supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R<8>; svaki Q2 je nezavisno fenil prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R<9>; Q3 je fenil prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, svaki prsten je opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R<9>; i n je 0, 1 ili 2; i b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji je pogodan za primenu na kožu životinje, pri čemu navedeni nosač sadrži dialkil estar C10-C22dikarboksilne kiseline.
  2. 2. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što: W je O; R4 je H ili C1-C6alkil; R5 je -CH2C(O)NHCH2CF3; svaki od A1 , A2 , A3, A4 , A5 i A6 je CH; R1 je C1-C6alkil opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R6; R6 je halogen ili C1-C6alkil; i B1 , B2 , i B3 su nezavisno CH, C-halogen, C-C1-C6alkil, C-C1-C6haloalkil, ili C-C1-C6alkoksi.
  3. 3. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je izoksazolinsko aktivno sredstvo 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenkarboksamid.
  4. 4. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 naznačena time, što nosač sadrži dialkil estar C8-C12dikarboksilne kiseline, poželjnije dialkil estar C10-C12dikarboksilne kiseline.
  5. 5. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 naznačena time, što nosač sadrži C1-C12dialkil estar dikarboksilne kiseline.
  6. 6. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je dialkil estar C10-C22dikarboksilne kiseline odabran od dietil sebakata, dibutil sebakata i diizopropil sebakata.
  7. 7. Topikalna veterinarska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, koja dodatno sadrži najmanje drugo aktivno sredstvo.
  8. 8. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time, što je najmanje drugo aktivno sredstvo regulator rasta insekata, neonikotinoid ili avermektin ili milbemicin.
  9. 9. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time, što je izoksazolinsko aktivno sredstvo 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenkarboksamid i neonikotinoid je nitenpiram.
  10. 10. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time, što je najmanje drugo aktivno sredstvo regulator rasta insekata.
  11. 11. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, naznačena time, što je regulator rasta insekata (S)-metopren, piriproksifen, hidropren, ciromazin, fluazuron, lufenuron, ili novaluron.
  12. 12. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time, što avermektin ili milbemicin predstavlja eprinomektin, ivermektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim, ili moksidektin.
  13. 13. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time, što je najmanje drugo aktivno sredstvo antihelmintsko aktivno sredstvo odabrano od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrilskog aktivnog sredstva, i aktivnog sredstva ariloazol-2-il cijanoetilamino.
  14. 14. Topikalna veterinarska kompozicija prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infestacije ili infekcije kod životinje.
  15. 15. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, naznačena time, što je izoksazolin 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenkarboksamid.
RS20190310A 2011-09-12 2012-09-12 Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo, postupci i upotrebe povezane sa njima RS58417B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161533308P 2011-09-12 2011-09-12
EP12772575.2A EP2755473B1 (en) 2011-09-12 2012-09-12 Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
PCT/US2012/054719 WO2013039948A1 (en) 2011-09-12 2012-09-12 Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58417B1 true RS58417B1 (sr) 2019-04-30

Family

ID=47018471

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190310A RS58417B1 (sr) 2011-09-12 2012-09-12 Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo, postupci i upotrebe povezane sa njima
RS20201351A RS61048B1 (sr) 2011-09-12 2012-09-12 Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201351A RS61048B1 (sr) 2011-09-12 2012-09-12 Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene

Country Status (43)

Country Link
US (6) US9180121B2 (sr)
EP (3) EP2755473B1 (sr)
JP (3) JP6366102B2 (sr)
KR (3) KR101968489B1 (sr)
CN (3) CN106474120B (sr)
AP (1) AP2014007508A0 (sr)
AR (3) AR087838A1 (sr)
AU (5) AU2012308776B2 (sr)
BR (2) BR112014005514B1 (sr)
CA (1) CA2848317C (sr)
CL (2) CL2014000601A1 (sr)
CO (1) CO6910187A2 (sr)
CR (2) CR20180572A (sr)
CY (3) CY1121402T1 (sr)
DK (2) DK3172964T3 (sr)
EA (3) EA038853B1 (sr)
ES (2) ES2715000T3 (sr)
FR (1) FR21C1025I2 (sr)
HR (2) HRP20190426T1 (sr)
HU (3) HUE052594T2 (sr)
IL (4) IL231358A (sr)
IN (1) IN2014CN02128A (sr)
LT (3) LT3172964T (sr)
LU (1) LUC00211I2 (sr)
MA (1) MA35431B1 (sr)
ME (1) ME03347B (sr)
MX (2) MX364978B (sr)
MY (2) MY198581A (sr)
NO (1) NO2021026I1 (sr)
NZ (1) NZ725115A (sr)
PE (1) PE20142292A1 (sr)
PH (2) PH12014500537A1 (sr)
PL (2) PL3172964T3 (sr)
PT (2) PT2755473T (sr)
RS (2) RS58417B1 (sr)
SG (2) SG11201400558YA (sr)
SI (2) SI2755473T1 (sr)
SM (2) SMT201900149T1 (sr)
TN (1) TN2014000105A1 (sr)
TR (1) TR201903499T4 (sr)
TW (2) TWI567064B (sr)
WO (1) WO2013039948A1 (sr)
ZA (1) ZA201401672B (sr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2507210B (en) 2011-07-13 2020-09-02 Clarke Mosquito Control Products Inc Insecticidal compositions and methods of using the same
PT2755473T (pt) * 2011-09-12 2019-03-25 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composições parasiticidas compreendendo um agente ativo de isoxazolina, métodos e suas utilizações
PL232463B1 (pl) 2012-02-06 2019-06-28 Merial Inc Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia oraz jej zastosowanie
RU2765231C2 (ru) 2012-04-04 2022-01-26 Интервет Интернэшнл Б.В. Мягкие жевательные фармацевтические продукты
WO2014141223A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Argenta Manufacturing Limited Chewable formulation
EP3063144B1 (en) * 2013-11-01 2021-09-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
JP6581586B2 (ja) * 2013-12-20 2019-09-25 インターベット インターナショナル ベー． フェー． イソオキサゾリン組成物および動物における寄生虫侵襲の予防または処置におけるその使用
BR112016014216B1 (pt) 2013-12-20 2022-08-30 Intervet International B.V. Usos de um composto isoxazolina
GB2523811A (en) * 2014-03-06 2015-09-09 Norbrook Lab Ltd Novel Isoxazolines and their uses
CN104095871A (zh) * 2014-07-10 2014-10-15 青岛蔚蓝生物股份有限公司 一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液
WO2016022066A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Jerry Tan Eye Surgery Pte Ltd Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting
AU2015371175B2 (en) * 2014-12-22 2021-03-04 Intervet International B.V. Use of isoxazoline compounds for treating demodicosis
AU2016214467B2 (en) * 2015-02-03 2020-01-16 Bimeda Finance S.A.R.L. A formulation for treatment of blowfly strike
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
EP3280413A1 (en) * 2015-04-08 2018-02-14 Merial, Inc. Extended release injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
CN107750159B (zh) * 2015-06-23 2021-10-29 英特维特国际股份有限公司 用于消毒的饮用水的含有维生素的异噁唑啉溶液
UY37137A (es) * 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
WO2017187725A1 (ja) * 2016-04-26 2017-11-02 オルガノ株式会社 水処理剤組成物および水処理方法
US20170333305A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-23 Microban Products Company Topical skin product having retention property
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
CN110381738B (zh) 2016-10-14 2021-07-16 勃林格殷格翰动物保健美国公司 农药的和杀寄生物的乙烯基异噁唑啉化合物
BR112019016699B1 (pt) * 2017-02-13 2021-03-23 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Composição de inseticida
SG11201909229SA (en) * 2017-04-05 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Crystalline forms of (s)-afoxolaner
US10420109B2 (en) * 2017-04-13 2019-09-17 Futurewei Technologies, Inc. System and method for providing explicit feedback in communications systems with multi-point connectivity
WO2019036407A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Merial, Inc. PYRAZOLE-ISOXAZOLINE COMPOUNDS WITH PESTICIDE AND PARASITICIDE ACTIVITY
DK3723739T3 (da) 2017-12-15 2024-06-17 Tarsus Pharmaceuticals Inc Isoxazolin-parasiticidformuleringer og deres anvendelse til behandling af blepharitis
AR113997A1 (es) 2017-12-21 2020-07-08 Intervet Int Bv Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua
RU2676326C1 (ru) * 2017-12-26 2018-12-28 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Прикаспийский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт" Комплексная антибактериально-противогельминтозная композиция для лечения сельскохозяйственных животных и птиц
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
GB201809374D0 (en) * 2018-06-07 2018-07-25 Fish Vet Group Norge As Treatment for removing ectoparasites from fish
EP3982966A1 (en) * 2019-06-14 2022-04-20 Piedmont Animal Health Inc. Long-acting topical formulation and method of use thereof
AU2021278871A1 (en) 2020-05-28 2023-01-19 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
US20230257370A1 (en) 2020-07-24 2023-08-17 Elanco Us Inc. Process for making an isoxazoline compound and intermediate thereof
CA3203620A1 (en) * 2020-12-01 2022-06-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Liquid pesticidal composition
JP2024504208A (ja) 2020-12-21 2024-01-30 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー イソオキサゾリン化合物を含む殺寄生虫首輪
CN112755049A (zh) * 2021-02-05 2021-05-07 哈密市动物疫病预防控制中心 用于提高犬绦虫病粪便检测灵敏度的泻剂配方及制备方法
CN114042065B (zh) * 2021-11-26 2024-03-15 长沙拜特生物科技研究所有限公司 一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法
JPWO2023167248A1 (sr) * 2022-03-01 2023-09-07
CN119255808A (zh) * 2022-03-22 2025-01-03 L4生物技术有限责任公司 伊维菌素组合物的液体制剂和在明胶剂型中的用途
CN117122571A (zh) * 2022-05-20 2023-11-28 天津瑞普生物技术股份有限公司 一种抗寄生虫感染的口服药物制剂及其制备方法和应用
PE20242118A1 (es) * 2023-12-22 2024-10-28 Agrovet Market S A Composicion farmaceutica topica que comprende una asociacion de una isoxazolina con una lactona macrociclica y un derivado de pirazino-isoquinolina para el tratamiento de infestaciones parasitarias en animales menores
WO2025257633A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Long-acting castor oil-containing injectable formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
JPS4914624A (sr) 1972-06-08 1974-02-08
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (sr) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
EP0179022B1 (de) 1984-10-18 1990-11-07 Ciba-Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe
ATE67493T1 (de) 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
DE3603799A1 (de) 1986-02-07 1987-08-13 Philips Patentverwaltung Stromspiegelschaltung
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
DE3785936T2 (de) 1986-03-25 1993-08-26 Sankyo Co Makrolid-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung.
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
EP0252879B1 (de) 1986-07-02 1992-05-06 Ciba-Geigy Ag Pestizide
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
DE3888936T2 (de) 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
DE4405898A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
JPH1149669A (ja) * 1997-08-05 1999-02-23 Nitto Denko Corp 抗ウイルス剤含有テープ製剤
JP4237293B2 (ja) * 1998-05-19 2009-03-11 東光薬品工業株式会社 経皮吸収型貼付剤
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6962691B1 (en) * 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
CA2311881C (en) 2000-06-16 2007-08-28 Gary O. Maupin Control of arthropods in rodents
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US9265725B2 (en) * 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
JP2004269368A (ja) * 2003-03-05 2004-09-30 Ogawa & Co Ltd 冷感剤組成物および該冷感剤組成物を含有する冷感化粧料
BRPI0409185B1 (pt) 2003-04-04 2018-05-15 Merial, Inc Formulações veterinárias anti-helmínticas tópicas
JP4405765B2 (ja) * 2003-08-04 2010-01-27 大阪化成株式会社 屋内性防ダニ剤
US7807696B2 (en) 2003-10-07 2010-10-05 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
BRPI0508140B1 (pt) 2004-03-05 2015-03-17 Nissan Chemical Ind Ltd Composto benzamida substituída por isoxazolina da fórmula (1); da fórmula (2) substituído por 3,5-bis (aril substituído); da fórmula (4) substituída por alquinibenzeno ou um sal do mesmo; "pesticida, agroquímico, inseticida, parasiticida contendo como ingrediente ativo um ou mais composto benzamida substituída por isoxazolina e sal do mesmo"
US20050232876A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Robin Lynn Minga Skin care compositions
PE20060785A1 (es) * 2004-10-08 2006-09-19 Wyeth Corp Composiciones de amitraz
CA2609953A1 (en) 2005-05-09 2007-04-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
US20060293260A1 (en) * 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Useful high load concentrate compositions for control of ecto-and endo-parasites
ES2443690T3 (es) 2005-09-02 2014-02-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de benzamida sustituido con isoxazolina y agente controlador de organismos dañinos
AU2006326449A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
JP5184342B2 (ja) 2006-03-08 2013-04-17 日本農薬株式会社 外用の医薬組成物
DE602007006288D1 (de) 2006-03-10 2010-06-17 Nissan Chemical Ind Ltd Substituierte isoxazolin-verbindung und schädlingsbekämpfungsmittel
WO2007123855A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
NZ575118A (en) * 2006-09-01 2012-04-27 Du Pont Local topical administration formulations containing indoxacarb and a crystallization inhibitor
WO2008105614A1 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Lg Chem, Ltd. Conductive laminated body and method for preparing the same
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
US8372867B2 (en) 2007-04-10 2013-02-12 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
LT2639228T (lt) 2007-05-15 2016-11-10 Merial, Inc. Arilazol-2-ilo cianetilamino junginiai, jų gamybos būdas ir panaudojimo būdas
EP2155701B1 (en) * 2007-06-13 2013-12-11 E. I. Du Pont de Nemours and Company Isoxazoline insecticides
WO2009002451A2 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Genera, Doo Adamts4 as a blood biomarker and therapeutic target for chronis renal failure
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
EP2957284B1 (en) 2007-06-27 2018-01-17 E. I. du Pont de Nemours and Company Animal pest control method
WO2009004432A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. Anthelmintic combination
US8053452B2 (en) 2007-06-29 2011-11-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline or enone oxime compound, and pest control agent
CL2008002206A1 (es) 2007-07-31 2008-10-10 Wyeth Corp Composicion veterinaria topica que comprende praziquantel, un segundo agente endoparasiticida seleccionado entre una lactona macrociclica, imidacloprid y una combinacion de estos, y 4-alil-2-metoxifenol como portador; proceso de preparacion; y su uso
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TW200924647A (en) 2007-08-30 2009-06-16 Schering Plough Ltd Local topical administration formulations containing fipronil
JP5365806B2 (ja) 2007-09-10 2013-12-11 日産化学工業株式会社 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
AU2008308907B2 (en) 2007-10-03 2014-08-14 Corteva Agriscience Llc Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
ES2635120T5 (es) 2008-07-09 2024-06-03 Basf Se Mezclas activas de pesticidas que comprenden compuestos I de isoxazolina
BRPI0915818A2 (pt) 2008-07-09 2015-08-04 Basf Se Mistura pesticida, composição pesticida, método para controlar fungos nocivos fitopatogênicos, para proteger plantas de fungos nocivos fitopatogênicos, para controlar insetos, aracnídeos ou nematódeos, para proteger plantas do ataque ou infestação por insetos, acarídeos ou nematódeos, e para a proteção de semente, semente, e, uso de uma mistura.
DE102008034944B4 (de) * 2008-07-26 2017-03-16 Arivine Pharma Ag Mikroemulsion
EP2331535B1 (en) 2008-09-04 2015-07-22 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
KR101782311B1 (ko) 2008-10-21 2017-09-27 메리얼 인코포레이티드 티오아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 사용 방법
ES2442342T3 (es) 2008-12-18 2014-02-11 Novartis Ag Derivados de las isoxazolinas y su uso como pesticida
JP5715065B2 (ja) 2008-12-23 2015-05-07 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 有害動物を駆除するための置換アミジン化合物
WO2010084067A2 (en) 2009-01-22 2010-07-29 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
BRPI1006543A2 (pt) 2009-04-01 2015-08-25 Basf Se "compostos de isoxazolina, composição agrícola, composição veterinária, uso de composto, método para o controle de pragas invertebradas, material de propagação de plantas e método para o tratamento, controle, prevenção ou proteção de animais contra infestação ou infecção por parasitas"
CN101940790B (zh) * 2009-07-01 2012-07-25 润和生物医药科技(汕头)有限公司 一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
NZ600922A (en) 2009-12-17 2013-10-25 Merial Ltd Anti parasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
US8999889B2 (en) 2010-02-01 2015-04-07 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
CN102770027A (zh) 2010-02-25 2012-11-07 先正达参股股份有限公司 含有异噁唑啉衍生物和杀虫剂或杀线虫生物剂的农药混合物
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
PH12012502333A1 (en) * 2010-05-27 2015-02-04 Corteva Agriscience Llc Crystalline form of 4- [5 - [3 -chloro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -4, 5 - dihydro - 5 - (trifluoromethyl) -3 - isoxazolyl] -n- [2-0x0-2- [ ( 2, 2, 2 - trifluoroethyl) amino] ethyl] -1- naphthalenecarboxamide
EP2579723A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
EP2579724A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
US20130203591A1 (en) 2010-06-09 2013-08-08 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
CA2807005C (en) 2010-08-05 2015-04-07 Ah Usa 42 Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
BR112013006686A2 (pt) 2010-09-24 2017-11-14 Zoetis Llc isoxazolina oximas como agentes antiparasitários
HUE058291T2 (hu) 2010-12-27 2022-07-28 Intervet Int Bv Topikális lokalizált izoxazolin formuláció
KR101992589B1 (ko) 2010-12-27 2019-06-24 인터벳 인터내셔널 비.브이. 글리코푸롤을 포함하는 국소 적용 이속사졸린 제제
PT2755473T (pt) * 2011-09-12 2019-03-25 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composições parasiticidas compreendendo um agente ativo de isoxazolina, métodos e suas utilizações
PL232463B1 (pl) * 2012-02-06 2019-06-28 Merial Inc Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia oraz jej zastosowanie

Also Published As

Publication number Publication date
US20170020849A1 (en) 2017-01-26
CY1121402T1 (el) 2020-05-29
PH12018501647A1 (en) 2019-02-27
IL249830B (en) 2019-08-29
EP2755473A1 (en) 2014-07-23
LT3172964T (lt) 2020-12-10
KR20140061530A (ko) 2014-05-21
AU2016202105A1 (en) 2016-04-28
BR112014005514B1 (pt) 2019-12-03
AR122776A2 (es) 2022-10-05
CO6910187A2 (es) 2014-03-31
NZ622466A (en) 2015-10-30
CR20140117A (es) 2014-06-12
FR21C1025I1 (fr) 2021-08-06
KR20190038681A (ko) 2019-04-08
SMT202000632T1 (it) 2021-01-05
IL231358A (en) 2016-04-21
AU2017228622A1 (en) 2017-10-05
EA026947B1 (ru) 2017-06-30
NZ725115A (en) 2018-08-31
EA032162B1 (ru) 2019-04-30
ES2834427T3 (es) 2021-06-17
PE20142292A1 (es) 2015-01-10
RS61048B1 (sr) 2020-12-31
KR102081036B1 (ko) 2020-02-24
CN106943399A (zh) 2017-07-14
EP2755473B1 (en) 2018-12-12
ES2715000T3 (es) 2019-05-31
US20230087923A1 (en) 2023-03-23
US20190216784A1 (en) 2019-07-18
IL231358A0 (en) 2014-04-30
LTPA2021006I1 (sr) 2021-07-12
CL2015000630A1 (es) 2015-07-17
MY185280A (en) 2021-04-30
MA35431B1 (fr) 2014-09-01
LUC00211I2 (sr) 2024-10-04
BR122019001738B1 (pt) 2019-11-05
HUE052594T2 (hu) 2021-05-28
TN2014000105A1 (en) 2015-07-01
AU2021204688A1 (en) 2021-07-29
HRP20201745T1 (hr) 2020-12-25
JP2018154660A (ja) 2018-10-04
SG10201606670WA (en) 2016-10-28
EP3172964B1 (en) 2020-08-26
CN106943399B (zh) 2020-07-28
KR20200019793A (ko) 2020-02-24
PL3172964T3 (pl) 2021-03-08
SMT201900149T1 (it) 2019-05-10
ZA201401672B (en) 2015-02-25
EA201790094A1 (ru) 2017-05-31
TW201317219A (zh) 2013-05-01
US9180121B2 (en) 2015-11-10
IL249830A0 (en) 2017-02-28
IL268295B (en) 2020-06-30
JP6366102B2 (ja) 2018-08-01
PT2755473T (pt) 2019-03-25
CY2021015I1 (el) 2021-10-15
IL268295A (en) 2019-09-26
TWI632135B (zh) 2018-08-11
AP2014007508A0 (en) 2014-03-31
EA201892754A1 (ru) 2019-05-31
CA2848317A1 (en) 2013-03-21
AU2019203419A1 (en) 2019-06-06
US10383854B2 (en) 2019-08-20
EA038853B1 (ru) 2021-10-28
BR112014005514A2 (pt) 2017-03-21
EP3788874A1 (en) 2021-03-10
AU2012308776A1 (en) 2014-04-03
FR21C1025I2 (fr) 2023-02-17
JP2014527081A (ja) 2014-10-09
IL240283A0 (en) 2015-09-24
CR20180572A (es) 2019-02-01
SI3172964T1 (sl) 2020-12-31
MY198581A (en) 2023-09-06
CA2848317C (en) 2021-01-19
EA201400340A1 (ru) 2014-08-29
MX364978B (es) 2019-05-16
AU2017228622B2 (en) 2019-02-28
CN106474120A (zh) 2017-03-08
HK1232073A1 (en) 2018-01-05
US20130065846A1 (en) 2013-03-14
JP2020203891A (ja) 2020-12-24
DK3172964T3 (da) 2020-11-30
MX2014002904A (es) 2014-05-07
TW201702235A (zh) 2017-01-16
CN103957701A (zh) 2014-07-30
NZ742345A (en) 2020-05-29
PL2755473T3 (pl) 2019-05-31
KR101968489B1 (ko) 2019-04-12
CN103957701B (zh) 2017-05-03
AU2016202105B2 (en) 2017-06-29
US9877950B2 (en) 2018-01-30
WO2013039948A1 (en) 2013-03-21
PH12014500537A1 (en) 2014-04-21
US20160051519A1 (en) 2016-02-25
MX2019003906A (es) 2019-12-09
PT3172964T (pt) 2020-11-30
SG11201400558YA (en) 2014-04-28
SI2755473T1 (sl) 2019-03-29
ME03347B (me) 2019-10-20
AR117163A2 (es) 2021-07-14
HRP20190426T1 (hr) 2019-04-19
AU2012308776B2 (en) 2016-04-14
IL240283A (en) 2017-02-28
CY1123701T1 (el) 2021-09-14
US11464763B2 (en) 2022-10-11
US20210128533A1 (en) 2021-05-06
JP6946528B2 (ja) 2021-10-06
IN2014CN02128A (sr) 2015-05-29
NO2021026I1 (en) 2021-06-22
HUE042360T2 (hu) 2019-06-28
CY2021015I2 (el) 2021-10-15
DK2755473T3 (en) 2019-03-11
TWI567064B (zh) 2017-01-21
EP3172964A1 (en) 2017-05-31
LT2755473T (lt) 2019-03-12
LTC3172964I2 (sr) 2023-03-10
CN106474120B (zh) 2020-07-28
CL2014000601A1 (es) 2014-10-10
TR201903499T4 (tr) 2019-04-22
US10786487B2 (en) 2020-09-29
AU2019203419B2 (en) 2021-04-08
AR087838A1 (es) 2014-04-23
HUS2100024I1 (hu) 2021-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230087923A1 (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
HK40047948A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, method and uses thereof
HK1194921B (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
HK1194921A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
HK1232073B (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, method and uses thereof
OA16809A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof.