TARIFNAME BENRALIZUMAB KULLANARAK ASTIMLI HASTALARDA ZORLU EKSPIRATUAR HACMI ARTTIRMA YÖNTEMLERI ALT YAPI Dünyada 300 milyondan fazla insanin astimi vardir. Uzun etkili bronkodilatörler ve inhale kortikosteroidlerin kullanimina ragmen, astim dünya çapindaki ölümlerin önemli Akut astim alevlenmelerinin ardindan relapsin, taburcu edildikten sonra sistemik steroidlerin kullanilmasina ragmen 12 haftada %41 ila 52 arasinda degistigi bildirilmistir refrakter hastaliklar veya tibbi tedaviye uymadaki yetersizlik ve/veya isteksizlik nedeniyle sorunlu oldugunu kanitlanmistir. Hastaneye basvuran hastalarla ilgili bir çalismada, bazilari ölümcül astima sahip olan hastalarin %50'si taburcu olduktan sonraki 7 gün içerisinde sistemik kortikosteroid ile uyumlu degildi (Krishnan J, et al., yetersiz erisim, egitim eksikligi veya hastaliklarinin anlasilamamasi, hastaliklarinin kronik yapisini kabul etmede Isteksizlik veya ilaç alamama gibi birçok faktör uyumsuzluga katkida bulunabilir. Birçok kanit dizisi eozinofilleri astimli hava yolu inflamasyonunun ana nedensel hücrelerinden biri olarak gösterir (James A. Curr Opin Pulm Med 11 (1): 1-6 (2005)). Periferik kan (PB) eozinofili, akut astimin relapsinde risk faktörüdür (Janson C and astimdan ölme riski eozinofili olmayanlara göre 7.4 (güven araligi, 2.8-19.7) kat daha fatal astimin 2 ayri patojenik enflamatuar mekanizmasini tanimlamistir (Restrepo R ölenlerde daha belirgindir (semptomlarin baslamasindan yaklasik 2 saat sonra), bir eozinofilik infiltrat daha uzun süren astim krizlerinden ölenlerde daha yaygindir. Acil astim semptomlari ile birlikte ED'ye basvuran hastalarda balgam ve kan eozinofilleri de Eozinofilleri hedef alan tedaviler, klinik kilavuzlarin kullanimina kiyasla astim alevlenmelerinin sayisinda ve siddetinde bir azalmaya yol açmaktadir (Green R, et al., Lancet . Benralizumab (MEDI-563), eozinofiller ve bazofiller üzerinde eksprese edilen interlökin- reseptörü alfa (IL-5Ra) alfa zincirine baglanan hümanize bir monoklonal antikordur (mAb). Antikor bagimli hücre sitotoksisitesi ile bu hücrelerin apoptozisini indükler. Hafif astimli eriskinlere uygulanan tek bir intravenöz (lV) doz benralizumab, hedefi eksprese eden eozinofil/bazofil kemik iligi progenitörleri üzerindeki etkilerinden dolayi uzun süreli tek bir benralizumab dozu, acil servise siddetli astim alevlenmeleri olan hastalarda kan eozinofil sayimini önemli ölçüde azaltmistir, ancak pulmoner fonksiyonu etkilememistir basit bir alternatif olarak beyaz kan hücresi oranlarinin belirlenmesine dayanan bir akciger hastaligi veya bozuklugunun teshisi yöntemleri ve bahsedilen deneklerin tedavi yöntemleriyle ilgilidir. ile ilgili bozukluklari teshis etme ve tedavi etme yöntemleri ile ilgilidir. siddetini azaltma yöntemlerine iliskin olarak, bir astim akut alevlenme öyküsü olan bir hastaya etkili bir miktarda anti-interlökin-5 reseptörü (IL-SR) antikoru veya bunun antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerir. Laviolette vd, 2013, Journal of Allergy and Clinical lmmunology, Cilt 132, No 5, sayfa 1086-1096, eozinofilik astimi olan yetiskinlerde benralizumabin güvenilirliginin degerlendirilmesi için Evre I klinik deneyini açiklar. Merck: "Asthma Severity and Control Monitoring Guide" (1 Ocak 2007) (http://www.kyaap.org/pdf/meer-severity_control.pdf), astim siddetini ve astim kontrolünün siniflandirilmasina yardimci olan kilavuzlari açiklar. burada bir IL-5R baglama molekülü bir özneye uygulanir. farmakodinamikler, farmakokinetikler, preklinik veriler ve ilgili klinik çalismalar dahil olmak üzere benralizumab hakkindaki mevcut verilerin bir incelemesini saglar. 5R arasindaki yapisal etkilesimlerin bir incelemesini saglar ve bir terapötik hedef olarak Böylece, astimi olan hastalarda örnegin bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) ile ölçüldügü üzere akciger fonksiyonunun yüksek karsilanma ihtiyaci göz önüne alindiginda ve astimi olan hastalarin eozinofilik bir bilesene sahip olmalari durumunda, yetiskin bireylerde benralizumabin bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacme (FEV1) etkisi incelenmistir. KISA AÇIKLAMA Burada bir astim hastasinda bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacmin (FEVi) arttirilmasi yöntemleri saglanmaktadir. Ayrica burada, bir yöntemin bir astim hastasinda bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacmi (FEV1) arttirmak için bir hastaya etkili bir miktarda benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir. Burada ayrica astim tedavisi için yöntemler de saglanmaktadir. Ayrica burada astim tedavisine yönelik bir yöntemin, astim hastasina etkili bir miktarda benralizumab veya bunun antijen baglayici bir fragmaninin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir, burada hasta uygulamadan önce en az 300 hücre/pl kan eozinofil sayimina sahiptir. Ayrica burada astim tedavisine yönelik bir yöntemin, bir astim hastasina etkili bir miktarda benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir, burada hasta uygulama öncesi en az %75 öngörülen degerde bir saniyedeki bir zorlu ekspiratuar hacme (FEV1) sahiptir. Ayrica burada astim tedavisine yönelik bir yöntemin, astim hastalarina en az iki doz benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, uygulamanin, hastanin FEV1 degerini arttirdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, uygulamanin, hastanin FEV1 degerini, birinci uygulamanin 4 haftasi için arttirdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, FEVi'in en az 0.1 L kadar arttigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, FEVfin en az 0.13 L kadar arttigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, FEVq'in en az 0.2 L kadar arttigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, FEV1'in en az 0.25 L kadar arttigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, FEV1'in en az 0.50 L Burada ayrica astimin eozinofilik astim oldugu da açiklanmaktadir. Burada ayrica hastanin en az 300 hücre/pl kan eozinofil sayimina sahip oldugu açiklanmaktadir. Burada ayrica, uygulamadan önce hastanin en az %75 Öngörülen degerdeki bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacme (FEV1) sahip oldugu da açiklanmaktadir. Ayrica burada, hastanin uygulamadan önce en az 1.5 astim kontrol anket skoruna sahip oldugu açiklanmaktadir. Ayrica burada, hastanin yüksek dozda inhale kortikosteroidleri (ICS) kullandigi durum açiklanmaktadir. Ayrica burada, hastanin uzun etkili ß2 agonistleri (LABA) kullandigi durum açiklanmaktadir. Ayrica burada, hastanin bir alevlenme öyküsü oldugu da açiklanmaktadir. Ayrica burada alevlenme öyküsünün, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önceki yil içinde en az iki alevlenmeyi içerdigi açiklanmaktadir. Ayni zamanda, burada alevlenme öyküsünün, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önceki yil içinde en fazla alti alevlenmeyi içerdigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, hastaya en az iki doz benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulandigi açiklanmaktadir. Burada ayrica benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin doz basina yaklasik 2 mg ila yaklasik 100 mg arasinda uygulandigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin doz basina yaklasik mg olarak uygulandigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin doz basina yaklasik 30 mg'da uygulandigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin doz basina yaklasik 100 mg uygulandigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin dört haftada bir ila on iki haftada bir uygulandigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin dört haftada bir uygulandigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin sekiz haftada bir uygulandigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin on iki hafta boyunca dört haftada bir ve daha sonra her sekiz haftada bir uygulandigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin parenteral olarak uygulandigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin sübkütan uygulandigi de açiklanmaktadir. Burada ayrica, kortikosteroid tedavisine ek olarak benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulandigi durum açiklanmaktadir. Burada ayrica, bir astim hastasinda bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacmi (FEV1) arttirma yönteminin hastaya 20-100 mg benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir, burada hasta uygulamadan önce en az 300 hücre/pl bir kan eozinofil sayimina sahiptir. Ayrica burada, yöntemin 20 mg benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada 20 mg benralizumabin on iki hafta boyunca dört haftada bir ve daha sonra her sekiz hafta bir uygulandigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, yöntemin 30 mg benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir. Burada ayrica 30 mg benralizumabin sekiz hafta boyunca dört haftada bir ve daha sonra her sekiz haftada bir kez uygulandigi açiklanmaktadir. Burada ayrica 30 mg benralizumabin dört haftada bir uygulandigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, yöntemin 100 mg benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, 100 mg benralizumabin on iki hafta boyunca her dört haftada bir ve daha sonra her sekiz haftada bir tatbik edildigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, yöntemin bir astim hastasinda astim tedavisi için hastaya en az 2 ve daha az 100 mg benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin bir dozunun uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, yöntemin 20 mg benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, yöntemin 30 mg benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmanin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, yöntemin en az 20 ve 100 mg'dan az bir benralizumab dozu veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, yöntemin en az 30 ve 100 mg'dan az bir benralizumab dozu veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada yöntemin astimin alevlenme oranlarini azalttigi durum açiklanmaktadir. Ayrica burada yöntemin, astimin yillik alevlenme oranlarini azalttigi durum açiklanmaktadir. Burada ayrica, uygulamanin sübkütan oldugu açiklanmaktadir. Burada ayrica, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasinin, Sekiller 2-9'da gösterildigi gibi bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacimde (FEV1) artisa neden oldugu da açiklanmaktadir. Burada ayrica, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasinin Örnekler 1-2'de gösterildigi gibi bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacimde (FEVI) azalma ile sonuçlandigi açiklanmaktadir. ÇIZIMLERISEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, çalisma akis semasini göstermektedir. Sekil 2, 300 eozinofil/ul'den az olan hastalarda ve en az 300 eozinofil/pl olan hastalarda, plasebo, 2 mg benralizumab, 20 mg benralizumab veya 100 mg benralizumab ile tedaviden sonraki 24 haftada 1 saniyedeki zorlu ekspiratuar hacimdeki (FEV1) degisimi göstermektedir. Sekil 3, 300 eozinofil/ul'den az olan hastalarda ve en az 300 eozinofil/III olan hastalarda, plasebo, 2 mg benralizumab, 20 mg benralizumab veya 100 mg benralizumab ile tedaviden sonra FEV1'deki ara (24 hafta) ve Asama l (52 hafta) degisimini gösterir. Sekil 4, orta veya yüksek inhale kortikosteroid kullanimi (ICS) olan hastalarda, plasebo, 2 mg benralizumab, 20 mg benralizumab veya 100 mg benralizumab ile tedavi sonrasi FEV1'deki ara (24 hafta) ve Asama I (Asama l; 52 hafta) degisimini göstermektedir. Sekil 5, ICS'nin yüksek kullanimi olan hastalarda plasebo, 2 mg benralizumab, 20 mg benralizumab veya 100 mg benralizumab ile tedaviden sonra FEVi'deki ara (24 hafta) ve Asama I (52 hafta) degisimini göstermektedir. Sekil 6, en az benralizumab veya 100 mg benralizumab ile tedaviden sonra FEV1'deki ara (24 hafta) ve Asama I (52 hafta) degisimini göstermektedir. Sekil ?A ve 7B, çesitli eozinofil sayimi olan hastalarda FEV1'deki degisimi göstermektedir. Sekil 8, en az 300 eozinofil/pl olan hastalarda ortalama FEV1 zamanini göstermektedir. Sekil 9, 300 eozinofil/pllden az olan hastalarda ortalama FEV1 zamanini göstermektedir. DETAYLI AÇIKLAMA belirtmek gerekir; örnegin "bir anti-IL-5a antikoru"nun, bir veya daha fazla anti-IL-50i antikorunu temsil ettigi anlasilmaktadir. Bu haliyle, "bir" (veya "bir"), "bir veya daha fazla" ve "en az bir" terimleri, burada birbirinin yerine kullanilabilir. Burada astimi olan hastalarda bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacmi (FEV1) arttirmak için yöntemler saglanmaktadir. Saglanan yöntemler etkili bir miktarda benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasini içerir. Burada saglanan yöntemlerde kullanim için benralizumab (veya bunlarin fragmanlari) bulunabilir. Benralizumab ve antijen baglayici fragmanlari, burada saglanan yöntemlerde kullanilmak üzere bir agir zincir ve bir hafif zincir veya bir agir zincir degisken bölgesi ve bir hafif zincir degisken bölgesi içerir. Ayrica burada açiklanan yöntemlerde kullanilmak üzere benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin SEQ ID NO: 1-4'ün amino asit dizilerinin herhangi birini içerdigi de açiklanmaktadir. Ayrica burada açiklanan yöntemlerde kullanilmak üzere benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin, SEQ ID NO: 1'in amino asit dizisini içeren bir hafif zincir degisken bölgesini ve SEO ID NO: 3*ün amino asit dizisini içeren bir agir zincir degisken bölgesini içerdigi de burada açiklanmistir. Ayrica burada açiklanan yöntemlerde kullanilmak üzere benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin SEQ ID NO: 2'nin amino asit dizisini içeren bir hafif zincir ve SEO ID NO: 4'ün amino asit dizisini içeren agir bir zincir içerdigi de açiklanmaktadir. Ayrica burada açiklanan yöntemlerde kullanilmak üzere benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin bir agir zincir degisken bölgesi ve bir hafif zincir degisken bölgesi içerdigi açiklanmaktadir, burada agir zincir degisken bölgesi SEO ID NO: 7-9'un Kabat- tanimli CDR1, CDR2 ve CDR3 dizilerini içerir ve burada hafif zincir degisken bölgesi SEO ID NO: 10-12'nin Kabat tanimli CDR1, CDR2 ve CDR3 dizilerini içerir. Teknikte siradan uzmanliga sahip kisiler, kolayca Chothia-tanimli, Abm-tanimli veya diger CDR'Ieri tanimlayabilecektir. Ayrica burada açiklanan yöntemlerde kullanilmak üzere benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin, U.S. 6,018,032'de açiklanan KM1259 antikorunun degisken agir zincir ve degisken hafif zincir CDR dizilerini içerdigi de açiklanmaktadir. Ayrica burada bir hekim muayenehanesinde veya ED'de astimi olan bir hastaya benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulandigi açiklanmaktadir. Benralizumabin eozinofili 12 hafta veya daha fazla süreyle azaltma benralizumab veya bunun antijen baglayici bir fragmani, hastaya bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacmin (FEV1) arttirilmasinda fayda saglarken sadece bir kez veya seyrek olarak uygulanabilir. Ayrica burada hastaya ilave takip dozlari uygulandigi açiklanmistir. Takip dozlari hastanin yasina, kilosuna, hekim talimatlarina uyma kabiliyetine, klinik degerlendirmeye, eozinofilik katyonik (kari veya balgam eozinofilleri), Eozinofilik Katyonik Protein (ECP) Ölçümü, Eozinofil türevli nörotoksin degerleri ölçümüne (EDN), Majör Temel Protein (MBP) ölçümü ve uzman hekim kararini da içeren diger faktörlere bagli olarak çesitli zaman araliklarinda uygulanabilir. Dozlar arasindaki araliklar dört haftada bir, bes haftada bir, 6 haftada bir, 8 haftada bir, 10 haftada bir, 12 haftada bir veya daha uzun araliklarla olabilir. Burada ayrica, dozlar arasindaki araliklarin 4 haftada bir, 8 haftada bir veya her 12 haftada bir olabilecegi de açiklanmaktadir. Burada ayrica, tek dozun veya birinci dozun, hastanin bir akut alevlenme, örnegin hafif, orta veya siddetli bir alevlenme göstermesinden kisa bir süre sonra astim hastasina uygulandigi açiklanmaktadir. Örnegin, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin tek veya birinci dozu, klinik veya hastane ziyareti sirasinda veya çok siddetli alevlenmeler durumunda, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 veya daha fazla günde, örnegin akut alevlenmenin 7 günü içinde uygulanabilir, bu hastanin semptomlarinin benralizumab uygulanmadan önce stabilize olmasini saglar. Burada ayrica, hastaya en az iki doz benralizumab veya bunun antijen baglayici fragmaninin uygulandigi de açiklanmaktadir. Burada ayrica, hastaya en az üç doz, en az dört doz, en az bes doz, en az alti doz veya en az yedi dozun uygulandigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin dört hafta boyunca, sekiz hafta boyunca, on iki hafta boyunca, yirmi dört hafta boyunca veya bir yil boyunca uygulandigi açiklanmaktadir. Hastaya uygulanacak benralizumab veya bunun antijen baglayici fragmaninin miktari, hastanin yasi, agirligi, klinik degerlendirmesi, eozinofil sayimi (kan veya balgam eozinofilleri), Eozinofilik Katyonik Protein (ECP) ölçümü, Eozinofil türevli nörotoksin ölçümü (EDN), Majör Temel Protein (MBP) ölçümü ve uzman hekimin kararini da içeren diger faktörler gibi çesitli parametrelere bagli olacaktir. Burada ayrica, dozaj veya dozaj araliginin balgamda eozinofil seviyesine bagli olmadigi da açiklanmaktadir. Burada ayrica hastaya bir veya daha fazla dozda benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulandigi açiklanmaktadir, burada doz yaklasik 2 mg ila yaklasik 100 mg arasidir. Ayrica burada hastaya bir veya daha fazla dozda benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulandigi açiklanmaktadir, burada doz yaklasik 20 mg, yaklasik 30 mg, yaklasik 40 mg, yaklasik 100 mg'dir. Ayrica burada açiklanan doz yaklasik 20 mg'dir. Ayrica burada açiklanan doz yaklasik 30 mg'dir. Ayrica burada açiklanan doz yaklasik 100 mg'dir. Burada ayrica verilen yöntemlere göre benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasinin parenteral uygulama yoluyla oldugu da açiklanmaktadir. Örnegin, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmani, intravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanabilir. Ayrica burada, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin, burada saglanan yöntemlere göre veya ilave astim tedavileriyle birlikte uygulandigi açiklanmaktadir. Bu tedaviler, bunlarla sinirli olmamak üzere inhale kortikosteroid tedavisi, uzun veya kisa süreli bronkodilatör tedavisi, oksijen takviyesi veya örnegin NAEPP Kilavuzlarinda tarif edildigi gibi diger standart tedavileri içerir. Ayrica burada açiklanan yöntemlerin, diger bir deyisle akut alevlenme öyküsü olan bir astim hastasina benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin kullanilmasinin, standart astim yönetimi formlarina zayif uyum halinde oldugu durumlarda yardimci tedavi olarak kullanildigi da açiklanmaktadir. Burada saglanan yöntemler, astim hastalarinda bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacmi (FEV1) büyük oranda arttirabilir. Bir artis, uygulamadan önceki büyük bir hasta popülasyonuna, bir kontrol popülasyonunda ölçülen FEV1'e veya bireysel hastanin FEV1 degerine bagli olarak beklenen FEV1 dayanarak ölçülebilir. Burada ayrica, hasta popülasyonunun, önceki yil oral sistemik kortikosteroidleri gerektiren 22 alevlenmesi olan hastalar oldugu açiklanmistir. Burada ayrica, hasta popülasyonunun, geçmis yilda sistemik kortikosteroid patlamalari gerektiren 22 alevlenme ve geçmis yilda sistemik kortikosteroid patlamalari gerektiren 56 alevlenme geçiren hastalar oldugu açiklanmistir. Ayrica burada açiklanan, hasta popülasyonunun eozinofil sayimina sahip olan ve en az 300 hücre/pl olan hastalar oldugu açiklanmistir. Ayrica burada, burada saglanan yöntemlerin kullaniminin, yani benralizumab veya bunun antijen baglayici fragmaninin uygulanmasinin, hastanin FEV1 taban degeri ile karsilastirildiginda, benralizumabin veya bunun antijen baglayici bir fragmaninin uygulanmasini takip eden 24 haftalik bir dönem boyunca bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacmi (FEV1) arttirdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, hastanin periyodik araliklarla, örnegin her 4 haftada bir, her 5 haftada bir, her 8 haftada bir, her 8 haftada bir, her 12 haftada bir veya takip eden doktorun karari dahil olmak üzere, hastanin yasi, kilosu, doktorun talimatlarina uyabilmesi, klinik degerlendirme, eozinofil sayimi (kari veya balgam eozinofilleri), Eozinofilik Katyonik Protein (ECP) ölçümü, Eozinofil deriveli nörotoksin ölçümü (EDN), Majör Bazik Protein (MBP) ölçümü ve diger faktörlere bagli olarak programlandirildigi üzere benralizumabin veya bunun antijen baglayici bir fragmaninin takip eden dozlarini alabildigi açiklanmaktadir. Burada saglanan yöntemlerin kullanimi, FEV1"i 24 haftalik bir dönem boyunca en az 0.05 L, en 0.45 L veya en az 0.50 L kadar arttirabilir. Ayrica burada, burada saglanan yöntemlerin kullaniminin, yani benralizumab veya bunun antijen baglayici fragmaninin bir astim hastasina uygulanmasinin, benralizumabin veya bunun antijen baglayici bir fragmaninin uygulanmasini takip eden 52 haftalik bir dönem boyunca hastanin bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacmini (FEV1) arttirdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, hastanin periyodik araliklarla, örnegin her 4 veya takip eden doktorun karari dahil olmak üzere, hastanin yasi, kilosu, doktorun talimatlarina uyabilmesi, klinik degerlendirme, eozinofil sayimi (kan veya balgam eozinofilleri), Eozinofilik Katyonik Protein (ECP) ölçümü, Eozinofil deriveli nörotoksin ölçümü (EDN), Majör Bazik Protein (MBP) ölçümü ve diger faktörlere bagli olarak programlandirildigi üzere benralizumabin veya bunun antijen baglayici bir fragmaninin takip eden dozlarini alabildigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, araligin her 4 haftada bir, her 8 haftada bir veya her 12 haftada bir oldugu açiklanmaktadir. Burada saglanan yöntemlerin kullanimi, FEV1'i 24 haftalik bir dönem boyunca en az 0.05 L, en az 0.1 L, veya en az 0.50 L kadar arttirabilir. Ayrica, burada saglanan yöntemlerin kullaniminin, yani benralizumab veya bunun antijen baglayici fragmaninin uygulanmasinin, 4 hafta içinde, 8 hafta içinde, 12 hafta saniyedeki zorlu ekspiratuar hacmi (FEV1) arttirdigi açiklanmaktadir. Ayrica burada, burada saglanan yöntemlerin kullaniminin, yani benralizumab veya bunun antijen baglayici fragmaninin bir astim hastasina uygulanmasinin, bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacmi (FEV1) arttirdigi, yillik alevlenme oranini azalttigi ve/veya astim anketi skorunu (örnegin astim kontrol anketi (ACQ)) arttirdigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, hastanin "eozinofilik pozitif" oldugu, diger bir deyisle hastanin astiminin eozinofilik olmasi muhtemel oldugu da açiklanmaktadir. Burada ayrica astim hastasinin, örnegin benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce, belirli bir kan eozinofil sayimina sahip oldugu da açiklanmaktadir. Kari eozinofil sayimi, örnegin hücre diferansiyelli tam bir kan sayimi (CBC) kullanilarak ölçülebilir. Burada ayrica astim hastasinin, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce en az 300 hücre/pl kan eozinofil sayimina sahip oldugu da açiklanmaktadir. Burada ayrica astim hastasinin, benralizumab veya bunun antijen baglayici bir fragmaninin uygulamasindan önce en az 350 hücre/pl, en az 400 hücre/pl, en az 450 hücre/pl veya en az 500 hücre/pl kari eozinofil sayimina sahip oldugu da açiklanmistir. Burada ayrica astim hastasinin, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce 300 hücre/ul'den daha az kan eozinofil sayimina sahip oldugu da açiklanmaktadir. Ayrica burada astim hastasinin benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce en az 100 hücre/pl, en eozinofil sayimina sahip oldugu açiklanmaktadir. Burada ayrica astim hastasinin reçete edildigi veya benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce orta dozda bir inhale kortikosteroid (ICS) kullanildigi da açiklanmaktadir. Bir orta ICS dozu, günde en az 600 pg ila 1.200 pg budesonid veya esdeger bir baska ICS dozu olabilir. Burada ayrica astim hastasinin reçete edildigi veya benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce yüksek dozda ICS kullandigi da açiklanmistir. Yüksek dozda bir ICS, günlük en az 1.200 ug budesonid veya esdeger budesonid'den daha büyük bir doz veya baska bir ICS'nin esdeger bir dozu olabilir. Burada ayrica astim hastasinin reçete edildigi veya benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce oral kortikosteroidler kullandigi açiklanmaktadir. Burada ayrica, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasinin bir astim hastasinda oral kortikosteroidlerin kullanimini azalttigi da açiklanmaktadir. Ayrica burada uygulamanin bir astim hastasinda oral kortikosteroidlerin kullanimini en az %50 azalttigi durum açiklanmaktadir. Burada ayrica astim hastasinin reçete edildigi veya benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce uzun etkili bir beta agonisti (LABA) kullandigi da açiklanmistir. Burada ayrica astim hastasinin reçete edildigi veya benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin verilmesinden önce ICS ve LABA kullandigi durum açiklanmaktadir. Burada ayrica astim hastasinin en az 300 hücre/pl kan eozinofil sayimina sahip oldugu ve benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce yüksek ICS kullaniminin oldugu da açiklanmaktadir. Burada ayrica astim hastasinin, benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce, 1 saniyede (FEV1) en az %40 ve %90'dan daha az tahmin edilen bir degerde bir zorlu ekspiratuar hacme sahip oldugu da açiklanmaktadir. Ayrica burada FEV1'in benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragman uygulanmasindan önce tahmin edilen degerin %70'inden daha büyük oldugu da açiklanmaktadir. Burada ayrica, FEV1'in benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce tahmin edilen degerden %70 büyük ve bunun bir antijen baglayici fragman uygulanmasindan önce tahmin edilen degerin en az %75'i oldugu açiklanmaktadir. Burada ayrica, FEV1'in benralizumab veya bunun bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasinda tahmin edilen degerin en az %75 ve bir antijen baglayici fragmaninin uygulanmasindan önce tahmin edilen degerin en az antijen baglayici fragman uygulanmasindan önce tahmin edilen degerin en az %80'i ve Örnekler (a) DENEKLER Bu çalismada deneklerin agirliklari 45 kg'dan daha büyük ve 150 kg'a esit veya daha arasinda olmasi gerekiyordu. Ayrica taramaya baslamadan en az 12 ay önce astim hekim tanisi almis olmasinin yani sira taramadan en az 12 ay önce günlük olarak orta dozda veya yüksek dozda solunmus kortikosteroidlerin (ICS) ve uzun etkili beta agonistinin (LABA) veya orta dozda veya yüksek dozda ICS/LABA'nin sirali dozajinin kombinasyonunun hekim tarafindan reçete edilmesi gerekmektedir. Bu çalismada tanimlandigi gibi orta ve yüksek doz ICS asagida Tablo 1'de gösterilmektedir. Tablo 1: Inhale Kortikosteroidler için Tahmini Günlük Dozajlar Ilaç Orta Günlük Doz Yüksek Günlük (Yetiskin) (Yetiskin) Beklometazon HFA/MDI Budesonid DPI 80 veya 160 pg/soluma Flunisolid CFC/MDI Flunisolid HFA/MDI Flutikazon Mometason DPI Ilaç Orta Günlük Doz Yüksek Günlük (Yetiskin) (Yetiskin) 200 ug/inhalasyon 400 ug 400 ug Triamsinolon asetonid CFC = kloroflorokarbon; DPI = kuru toz inhalatörü; HFA = hidrofloroalkan; MDI = ölçülü doz inhaleri. Diger astim denetleyici ilaçlarin dozu, deneklerde taramadan en az 30 gün önce stabil olmalidir. Denekler ayrica, sistemik bir kortikosteroid patlamasi kullanilmasini gerektiren taramadan önceki 12 ay boyunca en az 2, ancak en fazla 6, astim alevlenmesini belgelemis olmalidir. Denekler ayrica, bir tarama öncesi bronkodilatörün zorlu ekspiratuar hacmine 1 saniyede (FEVi) en az %40 ve tarama/tedavisiz dönem sirasinda tahmin edilenden %90 daha azina sahip olmalidir (asagida tarif edilmistir). Denekler ayrica asagidaki kriterlerden birini yerine getirmis olmalidir: (a) 2 %12 ve 2 200 mL'Iik hava akimi tikanikliginin tersine çevrilebilirliginin, randominazyon öncesi 36 ay içinde belgelenen kaniti veya bir metakolin yüklemesine randominazyon öncesi 36 ay içinde belgelenen pozitif yanitin (b) Hafta -3 tarama ziyaretinde FEV1 2 %12 ve 2 200 mL'de bir bronkodilatör sonrasi artis; VEYA (0) a) ve b) karsilanmadiysa ve diger bütün dahil etme/hariç tutma kriterleri karsilandiysa, Hafta-2 tarama ziyaretinde tahmin edilen 2 1,5 L ve 2 %60 FEV1 degerine sahip deneklerin, metakolin testinin uygun oldugu yerlerde Hafta-2 tarama ziyaretinde metakolin yüklemesine geçmesine izin verilmistir. Eger denek olumlu bir yanit verdiyse (PCZO s 8 mg/mL), bu durumda bu dahil etme kriteri karsilandi. Deneklerde ayrica, tarama/tedavisiz dönem sirasinda, Astim Kontrol Anketi (ACQ) skorunun en az 1.5 en az iki kati olmasi gerekir. Denekler, arastirmaci veya tibbi gözlemcinin görüsüne göre degerlendirmeyi engelleyebilecek olan 10 kesintisiz-yil veya daha uzun süre sigaraya maruz kalmalari veya taramaya baslamadan 12 ay önce sigara içmeleri veya herhangi bir rahatsizliklari olmalari halinde (örnegin, astim disindaki herhangi bir eozinofilik alt solunum yolu hastaligi, kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD) veya kistik fibroz) çalismaya katilamamislardir. Denekler ayrica, taramadan 30 gün önce veya tarama/uygulama sirasinda, oral bir kortikosteroid patlamasi veya kisa etkili sistemik kortikosteroid almislarsa çalismaya katilamamislardir. (b) ÇALISMA TASARIMI Çalisma, birden fazla benralizumab dozunun sübkütan uygulandigi astim hastalarina yapilan bir faz 2b randomize, çift kör, plasebo kontrollü, doz aralikli, çok merkezli bir mg dozlarda uygulandi ve hastalar 1 yil boyunca takip edildi. Çalisma akis semasi, Sekil 1'de gösterilmistir. Benralizumab veya plasebo uygulamasindan önce 3 haftalik bir tarama/tedavisiz dönem uygulandi. 3 haftalik süre zarfinda denekler, çalismaya katilmadan önce oldugu gibi ayni orta doz veya yüksek doz lCS/LABA kombinasyon ürününü kullanmaya devam ettiler (ICS/LABA dozlarinin, 3 haftalik tarama/tedavisiz dönem öncesi 30 gün öncesinden stabil olmasi gerekiyordu). Denekler, çalisma boyunca ayni dozda lCS/LABA'da kaldilar. Uygulanan benralizumab bilesimi, benralizumab (50 mg/mL), 10 mM histidin, 10 mM histidin HCI monohidrat, %9 (w/v) trehaloz dihidrat ve %0.004 (w/v) polisorbat-20, pH 6 içermekteydi. Uygulanan plasebo bilesimi, 10 mM histidin, 10 mM histidin hidroklorid monohidrat, %9 (w/v) trehaloz dihidrat ve %0.02 (w/v) polisorbat-ZO, pH 6 içermekteydi. Deneklere, Hafta 1'de (1. Gün), 4 ve 8'de ilk 3 doz için her dört haftada bir ve daha veya plasebodan iki sübkütan (SC) enjeksiyonu uygulandi. 40. haftadan sonra, akut alevlenmelerin degerlendirilmesi için 12 hafta boyunca (52. haftaya kadar) denekler takip edildi. Birinci doz benralizumab veya plasebo alindigi gün Gün 1 olarak kabul Çalisma esnasinda hava akisi tikanikligi (uygulama alanindaki FEV1 ve zorlu vital kapasitesi (FVC) ve evdeki pik ekspiratuar akisi (PEF) ve FEV1) degisiklikleri ile ölçüldügü üzere pulmoner fonksiyon degerlendirilmistir. Çesitli zaman noktalarindaki taban degerinden degisim ile birlikte ölçümler, açiklayici istatistikler kullanilarak özetlenmistir. Olasi ortak degiskenler olarak tedavi kolu ve taban degerini içeren ANCOVA, sirasiyla bireysel benralizumab grubu ve plasebo grubu arasindaki FEV1 ve PEFfdeki taban degerinden degisimi karsilastirmak üzere kullanilmistir. FEV1 ve PEF'ye yönelik evde pik akis testi, bir ePRO cihazi kullanilarak ilk tarama vizitesinden Hafta 52 vizitesine kadar sabah uyandiginda ve aksam yatmadan önce olmak üzere günde iki kez gerçeklestirilmistir. Özne bagliligi, Hafta 52 vizitesine kadar her vizitede kontrol edilmistir. Öznelerden, her testte ayni pozisyonda olmak üzere, her sabah otururken veya ayaktayken pik akis testini gerçeklestirmeleri istenmistir. Verilerin kaydedilmesine yönelik talimatlar ve evdeki pik akis ölçerleri, taramaya kaydolan her özneye verilmistir. Ek olarak, spirometri ATS/ Avrupa Solunum Dernegi (ERS) kilavuzlarina (Miller et al, Üzerinde arastirmaci veya yetkili personel tarafindan gerçeklestirilmistir. Spirometri, 52,de gerçeklestirilmistir. Tedavi günlerinde, spirometri testi, arastirma ürününün uygulanmasindan önce gerçeklestirilmistir. Tüm tarama sonrasi sabah spirometri testinin, 6 ve 11 saatleri arasinda tamamlanmasi gerekmistir ve ± 1 saatlik bir süre içinde tarama spirometrisi tamamlanmistir. Örnegin tarama spirometrisinin sabah saat arasinda tamamlanmasi gerekmektedir. Çoklu zorlu ekspiratuar denemeleri (8 den fazla olmamak üzere, en az 3), her bir ofis spirometri seansina yönelik gerçeklestirilmistir ve Amerikan Toraks Dernegi/Avrupa Solunum Derneginin (ATS/ERS) kabul edilebilirlik ve yeniden üretilebilirlik kriterlerini karsilayan en iyi 2 deneme kaydedilmistir. En iyi denemeler, en yüksek FEV1'e dayanmaktadir. En iyi 2 denemenin maksimum FEV1 degeri, analize yönelik kullanilmistir. Mutlak ölçüm (FEV1 ve zorlu vital kapasite (FVC) için) ve tahmin edilen normal degerin yüzdesi (Hankinson et al., Am J Respir Crit Care Med 1592179-87 (1999)) kaydedilmistir. En yüksek FVC, ayrica gerçeklestigi denemeye (deneme, en yüksek FEV1 ile sonuçlanmasa dahi) bakilmaksizin raporlanmistir. Tahmin edilen normal araliklara yönelik tercih edilen standart, Ulusal Saglik ve Beslenme Degerlendirme Çalismasi lIl'tür (NHANES III). Hava hapsinin dolayli ölçümü, rutin spirometriden elde edilen veriler kullanilarak degerlendirilmistir. Spirometri verileri, degeri olacaktir. Albuterol/salbutamol ile FEViiin tersinirligi, öznenin pre-bronkodilatör (pre-BD) ölçülmüstür. Maksimum bronkodilatasyon, toplamda maksimum 8 puf veya 720 ug için bir Aeorchamber ile albuteroI/salbutamol MDI kullanilarak indüklenmistir (Sorkness et Pre-BD spirometrisini takiben, 4 puf albuteroI/salbutamol MDI ayri olarak 30 saniyelik ayri puflar halinde uygulanmistir ve post-bronkodilatör (post-BD) spirometrisi 15-20 dakika sonra gerçeklestirilmistir. Akabinde, 2 puf daha albuteroI/salmeterol, ayri olarak saniyelik ayri puflar halinde uygulanmistir ve ikinci bir post-BD spirometrisi15-20 dakika sonra gerçeklestirilmistir. Son olarak, 6 puf albuteroI/salbutamol uygulamasindan sonraki FEV1'deki artisli degisimin, 4 puf albuteroI/salbutamol uygulamasindan sonraki FEVi degerinin s %5'i olmasi halinde. son 2 puf albuteroI/salmeterol uygulanmamistir. Diger yandan, degisimin %5 olmasi halinde, 2 puf albuteroI/salmeterol ayri olarak 30 saniyelik ayri puflar halinde uygulanmistir ve üçüncü bir post-BD spirometrisi15-20 dakika sonra gerçeklestirilmistir. 6 puf sonrasindaki FEV1 degerini, 4 puf sonrasindaki FEV1 degeri ile karsilastiran fark Asagidaki sekilde hesaplanan en yüksek pre- ve post-BD FEV1 degerleri tersinirligi belirlemek üzere kullanilmistir: l'iiTersinirlik = (post-BD FEVl- pre-BD FEV.) X 100 preýBD FEVi Metakolin inhalasyon yüklemesi, uygulanabilir olmasi halinde her bir degerlendirmede sabah ± 1 saatte tamamlanmistir. Metakolin kullanilarak dogrudan yüklemeler, FEV1'i azaltmak üzere hava yolu düz kasi üzerinde dogrudan etki ederek hava akisi tikanikligina neden olur. Metakolin inhalasyon yüklemesi testi, ATS kilavuzunun tavsiye ettigi 2 metodoloji kullanilarak gerçeklestirilmistir: 2 dakikalik tidal solunum yöntemi ve soluklu doz ölçer yöntemi (American Thoracic Society, Am J Respir Crit Care Med. maksimum FEV1 en iyi denemeyi belirlemistir; en yüksek FVC ve pik akisi, ayrica farkli denemelerde maksimum FEV1 degerinden elde edilmeleri halinde dahi kaydedilmistir. Bu denemelerin, arastirmaci veya yetkili personel tarafindan öznenin bu asamadaki spirometriyi gerçeklestirme kapasitesinin temsili oldugunun düsünülmesi halinde, her bir asamada yalnizca 2 deneme gerekmistir. Genellikle, test süresince öznenin spirometriyi gerçeklestirme kapasitesini korumak amaciyla her asamada 3`ten fazla deneme gerçeklestirilmemistir. Metakolin yükleme testine yönelik kontrendikasyonlar asagidaki içermektedir: hamilelik, emzirme, FEV1 < 1.5 L veya < %60 tahmin edilen, önceki 3 ayda kalp krizi veya felç, bilinen aortik anevrizma, kontrol edilemeyen hipertansiyon (sistolik 200 mm Hg veya diyastolik 100 mm Hg), miyastenya gravis için antikolinesteraz ilaçlarinin mevcut kullanimi, önceki 6 hafta içinde respiratuar enfeksiyon, çalisma gününde akut astim krizi, önceki 30 gün içinde oral kortikosteroid patlamasi veya belirli yasaklanmis ilaçlar veya yiyecekler. FEV1'deki düsüs, salin asamasinda belirlenen en iyi FEVJIn yüzdesi olarak hesaplanmistir. Pozitif bir teste sahip olan veya semptomatik olan özneler 2-4 puf albuterol/salbutamol almistir ve FEVi degerleri taban (Hafta -2 tarama vizitesi) degerinin en az %90'ina dönene kadar gözlenmistir. FEVi'de %50 düsüse sahip özeneler, albuterol ile kurtarilmistir ve yakindan takip edilmistir. FEVi'in taban (dilüent öncesi) degerinin en az %90'ina dönmemesi halinde, arastirmacinin veya yetkili personelin onayi olmadan özne klinikten taburcu edilmemistir. Olumsuz olaylar, plasebo veya benralizumab uygulamasinin ardindan izlendi. Diger degerlendirmeler arasinda fizik muayene, yasamsal belirti izleme ve laboratuvar ölçümleri yer aldi. ÖRNEK 2: Sonuçlar (a) KAYIT VE TEMEL ÖZELLIKLER Herhangi bir arastirma ürünü dozu alan tüm randomize deneklerin temel özellikleri, asagidaki Tablo 2'de verilmektedir. Ortalama popülasyon ICS dozu genel olarak 1100 budesonid esdegeri, orta doz stratumdaki 700 budesonid esdegeri ve yüksek doz stratumdaki 1600 budesonid esdegeridir. Tablo 2: Temel Eozinofillerin Demografik Özellikleri (EOS) PLASEBO ._ PLASEBO BENRALIZUMAB BENRALIZUMAB POPULASYON EOS = Cinsiyet Kadin 71 70 66 68 hücreleri /ul çevrilebilirlik (%) PLASEBO POPULASYON EOS = alevlenmeler Astimi EVET Polipler EVET OCS = oral kortikosteroidler; FEV1 = 1 saniye içinde zorlu ekspiratuar hacim; ACQ = astim kontrol anketi; ve FENO = ekshale edilmis nitrik oksidin fraksiyonu. Herhangi bir arastirma ürünü dozu alan ve en az 300 hücre/pl taban degeri eozinofil sayimina sahip olan randomize deneklerin temel özellikleri, asagidaki Tablo 3'te gösterilmektedir. Tablo 3: En Az 300 Hücre/pl'de Taban Degeri EOS ile ICS Demografisi POPÜLASYON PLASEBO PLASEBO BENRALIZUMAB YÜKSEK BENRALIZUMAB ORTA ICS ORTA ICS ICS YÜKSEK ICS POPÜLASYON PLASEBO PLASEBO BENRALIZUMAB YÜKSEK BENRALIZUMAB ORTA ICS ORTA ICS ICS YÜKSEK ICS hücreleri/pl Kronik OCS (%) 0 0 %10 %9 çevrilebilirlik (%) alevlenmeler Astimi EVET Polipler EVET OCS = oral kortikosteroidler; FEV1 = 1 saniye içinde zorlu ekspiratuar hacim; ACQ = astim kontrol anketi; ve FENO = ekshale edilmis nitrik oksidin fraksiyonu. (b) ETKINLIK Benralizumab uygulamasinin FEV1 üzerindeki etkileri, Sekiller 2-9'da gösterilir. Örnegin hücre/pl kan eozinofil sayimi olan hastalarin, FEV1'de artislar gösterdigini gösterir. Benzer sonuçlar ayrica hafta 52'de gözlenmistir (Sekil 3). Sekil 4'teki veriler, FEV1'in orta veya yüksek dozda ICS alan hastalarda gelistigini, ancak gelismenin yüksek dozda alan 300 hücre/ul'den az kan eozinofil sayimi olan hastalardaki FEV1 degisimlerini, yüksek dozda ICS alanlar ile karsilastirir ve Sekil Gidaki veriler, orta dozda ICS alan en az 300 hücre/pl kan eozinofil sayimi olan hastalardaki FEV1 degisimlerini, yüksek dozda ICS alanlar ile karsilastirin En az 300 hücre/pl kan eozinofil sayimi olan hastalardaki daha yüksek FEV1 gelisimi, yüksek dozda ICS alanlarda gözlenmistir (Sekil 6). Eozinofil sayimi ile daha detayli bir analiz Sekil 7'de saglanir. Sekiller 8 ve 9lda gösterildigi üzere, benralizumab ve plasebo alan hastalar arasindaki FEV1 farki, en erken hafta 47te gözlenebilir. Ancak, fark en az 300 hücre/pl kan eozinofil sayimi olan hastalarda çok daha büyüktür. (c) GÜVENLIK Tedavi sirasinda ortaya çikan olumsuz olaylar (TEAE'Ier), plasebo ile tedavi edilenlere kiyasla benralizumab ile tedavi edilen hastalarda yaklasik yüzde 10 puan daha yüksek bir siklikta meydana gelmistir. Tedavide ortaya çikan ciddi advers olaylar (TE-SAE'ler), benralizumab ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer siklikta meydana geldi. TEAE'Ier ve TE-SAE'Ier, benralizumab ile tedavi edilen hastalarda doza bagimli degildi. (d) ANTI-ILAÇ ANTIKORLARI Benralizumab'a karsi anti-Ilaç antikorlarinin (ADA) gelisimi, 2 mg dozda en yüksek oranda ADA-pozitif deneklerde dozla ters yönde iliskiliydi, (bkz. Asagidaki Tablo 4). idi. Yüksek titre ADA'Iar, azaltilmis benralizumab konsantrasyonu ve mevcut oldugunda degisken derecelerde eozinofil iyilesmesi ile iliskilendirildi. Yüksek titre ADA'nin farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) etkisi, yüksek ilaç maruziyetlerinde azaltilmistir. TEAE'Ier ve ADA arasinda herhangi bir patern gözlenmedi. Tablo 4: 24. Haftada Anti-Ilaç Antikorlari Tedavi grubu Toplam Pozitif ADA Titresi ADA Titresi 2 400 Denek Sayisi Olan Denekler % olan Denekler Tedavi grubu Toplam Pozitif ADA Titresi ADA Titresi 2 400 Denek Sayisi Olan Denekler % olan Denekler 100 mg PK ve immünolojik kabullere dayanarak, ek hastalara 30 mg benralizumab dozu verilecektir. Bazi hastalarda 30 mg benralizumab dozu dört haftada bir verilecektir. Bazi hastalarda, 30 mg benralizumab dozu, üç doz için dört haftada bir kez ve daha sonra her sekiz haftada bir verilecektir. (e) TARTISMA Bu çalisma, benralizumabin akciger fonksiyonunu iyilestirdigini göstermektedir. Iyilesmeler, tüm dozlarda gözlenmistir, ancak en fazla yarar, 2 mg'lik doza göre 20 ve 100 mg dozda açikça görülmüstür. Ek olarak, FEV1'in yüksek dozlu ICS/LABA üzerindekilerde orta dereceli ICS/LABA dozu üzerinde olanlardan daha çok iyilestigi görülmüstür. ÖRNEK 3: Ek Doz Degerlendirmesi Yillik alevlenme oranlarini azaltan ve güvenli ve iyi tolere edilen ilave benralizumab dozlarini belirlemek Için doz etkinligi modellemesi yapildi. Modelleme, yaklasik 30 mg'lik bir dozun, %90 maksimum tedavi etkisi üretmek için minimum etkili doz oldugunu göstermistir. Bu nedenle kontrolsüz astimli hastalar 30 mg benralizumab veya plaseboya sübkütan enjeksiyonlari alirlar. 30 mg doz (i) dört haftada bir veya (ii) sekiz hafta boyunca her dört haftada bir (3 doz) ve sonra her sekiz haftada bir (diger bir deyisle, 4. haftada ilave bir doz dahil olmak üzere her 8 haftada bir) uygulanir. 30 mg benralizumab alan hastalarda alevlenme sayisi, 30 mg benralizumab dozunun yillik alevlenme oranlarini azalttigini göstermek için, plasebo alan hastalarda alevlenme sayisi ile karsilastirilir. Ek olarak, taban degeri kan eozinofil sayimi en az 300 hücre/pl olan hastalarda alevlenmelerin sayisi, bu tür hastalarda yillik alevlenme oranlarinin azaltilmasinda 30 mg benralizumab dozunun etkili olabilecegini göstermek için analiz edilir. TR TR