RS58711B1 - Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod asmatičara korišćenjem benralizumaba - Google Patents
Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod asmatičara korišćenjem benralizumabaInfo
- Publication number
- RS58711B1 RS58711B1 RS20190556A RSP20190556A RS58711B1 RS 58711 B1 RS58711 B1 RS 58711B1 RS 20190556 A RS20190556 A RS 20190556A RS P20190556 A RSP20190556 A RS P20190556A RS 58711 B1 RS58711 B1 RS 58711B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- benralizumab
- patient
- fev1
- weeks
- asthma
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Description
Opis
POZADINA
[0001] Više od 300 miliona ljudi širom sveta ima astmu. Uprkos upotrebi dugodelujućih bronhodilatora i inhalacionih kortikosteroida, astma je i dalje glavni izvor morbiditeta širom sveta. (Masoli M, i dr. Alergija 59: 469-78(2004)).
[0002] Prijavljeno je da je relaps nakon akutnog pogoršanja astme u rasponu od 41 do 52% nakon 12 nedelja uprkos upotrebi sistemskih steroida nakon otpuštanja (Lederle F, i dr. Arch Int Med 147:2201-03 (1987)). Lečenje ovih pacijenata pokazalo se problematičnim zbog teške refraktorne bolesti ili nesposobnosti i/ili nespremnosti da se poštuje medicinski tretman. U jednoj studiji sa pacijentima primljenim u bolnicu, neki sa skoro fatalnom astmom, 50% nije bilo u skladu sa sistemskim kortikosteroidima 7 dana nakon otpuštanja (Krishnan J, i dr. AJRCCM 170: 1281-85 (2004)). Mnogi faktori mogu doprineti neusklađenosti, uključujući loš pristup rutinskoj kvalitetnoj zdravstvenoj zaštiti (posebno u centralnom delu grada), nedostatak obrazovanja ili razumevanje njihove bolesti, nespremnost da se prihvati hronična priroda njihove bolesti ili nemogućnost dobijanja lekova.
[0003] Mnogo dokaza implicira eozinofile kao jednu od glavnih uzročnih ćelija inflamacije astmatičnih disajnih puteva (James A. Curr Opin Pulm Med 11(1):1-6 (2005)). Eozinofilija periferne krvi (PB) je faktor rizika za relaps akutne astme (Janson C i Herala M. Resp Med 86(2):101-104 (1992)). Kod ispitanika sa eozinofilijom periferne krvi, rizik od smrti od astme bio je 7.4 (interval pouzdanosti, 2.8-19.7) puta veći nego kod onih bez eozinofilije (Ulrik C and Fredericksen J. Chest 108:10-15 (1995)). Rezultati nekropsije identifikovali su 2 različita patogena inflamatornog mehanizma fatalne astme (Restrepo R and Peters J. Curr Opin Pulm Med 14: 13-23 (2008)). Neutrofilni infiltrat je izraženiji kod onih koji iznenada umiru (otprilike u roku od 2 sata od početka simptoma), dok je eozinofilni infiltrat češći kod onih koji umiru od produžene krize astme. Eozinofili iz sputuma i krvi takođe mogu biti povećani kod pacijenata koji se javljaju na odeljenje za hitne slučajeve sa brzim početkom simptoma astme (Bellido-Casado J, i dr. Arch Bronconeumol 46(11): 587-93 (2010)). Terapije koje ciljaju eozinofile dovode do smanjenja broja i težine pogoršanja astme u poređenju sa upotrebom kliničkih smernica (Green R, i dr. Lancet 360:1715-21 (2002); Haldar P, i dr. NEJM 360:973-84 (2009)).
[0004] Benralizumab (MEDI-563) je humanizovano monoklonsko antitelo (mAb) koje se vezuje za alfa lanac alfa (IL-5Ra) receptora interleukina-5, koji se eksprimira na eozinofilima i bazofilima. Ono indukuje apoptozu ovih ćelija preko antitela zavisnih od ćelijske citotoksičnosti. Jedna intravenska (IV) doza benralizumaba primenjena kod odraslih osoba sa blagom astmom izazvala je produženu eozinopeniju PB verovatno zbog efekata na eozinofilne/bazofilne progenitore koštane srži koji eksprimiraju ciljnu grupu (Busse W, i dr. JACI 125: 1237-1244 e2 (2010)). Pored toga, pojedinačna doza benralizumaba značajno je smanjila broj eozinofila u krvi kod ispitanika koji su se predali hitnoj službi sa teškim pogoršanjem astme, bez uticaja na plućnu funkciju (WO 2013/066780).
[0005] US 2012/0328606 se odnosi na postupke dijagnosticiranja ispitanika kao što je bolest ili poremećaj pluća zasnovan na određivanju odnosa belih krvnih ćelija kao jednostavna alternativa merenju belih ćelija u indukovanom sputumu, i postupke za tretiranje navedenih ispitanika.
[0006] US 2012/0156194 se odnosi na metode za dijagnostikovanje i lečenje poremećaja povezanih sa TH2 inhibicijom, uključujući ali ne ograničavajući se na astmu.
[0007] WO 2013/066780 se odnosi na metode smanjenja broja i težine akutnih pogoršanja astme kod pacijenata sa astmom koje se sastoje od davanja pacijentu sa istorijom akutnih pogoršanja astme efikasne količine anti-interleukin-5 receptora (IL-5R) antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0008] Laviolette i dr., 2013, Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol 132, No 5, stranice 1086-1096, opisuje fazu I kliničkog ispitivanja za procenu bezbednosti benralizumaba kod odraslih sa eozinofilnom astmom.
[0009] Merck: "Asthma Severity and Control Monitoring Guide" (1 Januar 2007) (http://www.kyaap.org/pdf/merck-severity_control.pdf) obelodanjuje vodiče koji pomažu klasifikovanje težine astme i kontrole astme.
[0010] WO 2008/143878 "eozinofili" se odnosi na postupak smanjenja broja eozinofila kod ljudi, gde se IL-5R vezujući molekul daje ispitaniku.
[0011] Ghazi i dr., (2012) Expert Opinion on Biological Therapy, Vol 12, No 1, stranice 113-118, daje pregled dostupnog sata o benralizumabu, uključujući farmakodinamiku, farmakokinetiku, pretkliničke podatke i relevantna klinička ispitivanja.
[0012] Molfino i dr., Clinical & Experimental Allergy, Vol 42. No 5, stranice 712-737, daje pregled strukturnih interakcija između IL-5 i IL-5R i opisuje pretkliničke i kliničke dokaze koji podržavaju IL-5R kao terapeutski cilj.
[0013] Stoga, imajući u vidu veliku nezadovoljenu potrebu za povećanjem funkcije pluća, npr., mereno prinudnim ekspiratornim volumenom u jednoj sekundi (FEV1), kod pacijenata sa astmom i da neki pacijenti sa astmom imaju eozinofilnu komponentu, efekat benralizumaba na prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) kod odraslih ispitanika.
KRATAK REZIME
[0014] Ovde su dati postupci povećanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod pacijenta sa astmom. Ovde je takođe obelodanjeno gde se postupak povećanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod pacijenta sa astmom, sastoji od davanja pacijentu efikasne količine benralizumaba ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen.
[0015] Ovde su takođe dati postupci za lečenje astme. Ovde je takođe obelodanjen postupak gde se lečenja astme sastoji iz davanja pacijentu astme efikasne količine benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, gde pacijent ima broj eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl pre davanja.
[0016] Ovde je takođe obelodanjen postupak gde se lečenja astme sastoji iz davanja pacijentu astme efikasne količine benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, gde pacijent ima prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) od najmanje 75% predviđene vrednosti pre primene.
[0017] Ovde je takođe obelodanjen postupak gde se lečenje astme sastoji iz davanja najmanje dve doze benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta pacijentu astme.
[0018] Ovde je takođe obelodanjeno da davanje povećava FEV1pacijenta. Ovde je takođe obelodanjeno da davanje povećava FEV1pacijenta, kroz 4 nedelje nakon prvog davanja. Ovde je takođe obelodanjeno da je FEV1povećan za najmanje 0.1 L. Ovde je takođe obelodanjeno da je FEV1povećan za najmanje 0.13 L. Ovde je takođe obelodanjeno da je FEV1povećana za najmanje 0.2 L. FEV1je povećan za najmanje 0.25 L. Ovde je takođe obelodanjeno da je FEV1povećan za najmanje 0.50 L.
[0019] Ovde je takođe obelodanjeno gde je astma eozinofilna astma. Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent ima broj eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl.
[0020] Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent ima prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) od najmanje 75% predviđene vrednosti pre davanja. Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent ima kontrolni upitnik za kontrolu astme od najmanje 1.5 pre davanja. Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent koristi visoke doze inhalacionih kortikosteroida (ICS). Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent koristi dugodelujuće β2 agoniste (LABA). Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent ima istoriju pogoršanja. Ovde je takođe obelodanjeno gde istorija pogoršanja obuhvata najmanje dva pogoršanja u godini pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde istorija pogoršanja obuhvata ne više od šest pogoršanja u godini pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0021] Ovde je takođe obelodanjeno gde se najmanje dve doze benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta daju pacijentu.
[0022] Ovde je takođe opisano gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daju oko 2 mg do oko 100 mg po dozi. Ovde je takođe opisano gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daju oko 20 mg po dozi. Ovde je takođe opisano gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daju oko 30 mg po dozi. Ovde je takođe opisano gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daju oko 100 mg po dozi.
[0023] Ovde je takođe obelodanjeno gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje jednom na svake četiri nedelje do jednom na svakih dvanaest nedelja. Ovde je takođe obelodanjeno gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje jednom na četiri nedelja. Ovde je takođe obelodanjeno gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje jednom na osam nedelja. Ovde je takođe obelodanjeno gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daje jednom svake četiri nedelje tokom dvanaest nedelja i onda jednom svakih osam nedelja.
[0024] Ovde je takođe obelodanjeno gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daju parenteralno. Ovde je takođe obelodanjeno gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment daju subkutano.
[0025] Ovde je takođe obelodanjeno gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment primenjuje pored terapije kortikosteroidima.
[0026] Takođe je ovde obelodanjen postupak za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) koji se sastoji iz davanja pacijentu koji pati od astme 20-100 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu pacijent ima broj eozinofila krvi od najmanje 300 ćelija/µl pre davanja. Ovde je takođe obelodanjen postupak koji se sastoji iz davanja 20 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno davanje 20 mg benralizumaba jednom na svake četiri nedelje tokom dvanaest nedelja, a zatim jednom na svakih osam nedelja. Ovde je takođe obelodanjen postupak koji se sastoji iz davanja 30 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno davanje 30 mg benralizumaba jednom na svake četiri nedelje tokom osam nedelja, a zatim jednom na svakih osam nedelja. Ovde je takođe obelodanjeno davanje 30 mg benralizumaba jednom na svake četiri nedelje. Ovde je takođe obelodanjen postupak koji se sastoji iz davanja 100 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno davanje 100 mg benralizumaba jednom na svake četiri nedelje tokom dvanaest nedelja, a zatim jednom na svakih osam nedelja.
[0027] Ovde je takođe obelodanjen postupak lečenja astme kod pacijenta koji ima astmu i koji se sastoji iz davanja pacijentu doze od najmanje 2 i manje od 100 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjen postupak koji se sastoji iz davanja 20 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjen postupak koji se sastoji iz davanja 30 mg benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjen postupak koji obuhvata davanje doze od najmanje 20 i manje od 100 mg benralizumaba ili antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjen postupak koji obuhvata davanje doze od najmanje 30 i manje od 100 mg benralizumaba ili antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno da se metodom smanjuju stope pogoršanja astme. Ovde je takođe obelodanjeno da se metodom smanjuju godišnje stope pogoršanja astme. Ovde je takođe obelodanjeno da je davanje subkutano.
[0028] Ovde je takođe obelodanjeno da davanje benralizumaba ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta dovodi do povećanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kao što je prikazano na Slikama 2-9.
[0029] Ovde je takođe obelodanjeno da davanje benralizumaba ili njegovog antigenvezujućeg fragmenta dovodi do povećanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kao što je prikazano na Slikama 1-2.
KRATAK OPIS CRTEŽA/SLIKA
[0030]
Slika 1 prikazuje dijagram toka ispitivanja.
Slika 2 prikazuje promenu prinudnog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) na 24 nedelje nakon tretmana sa placebom, 2 mg benralizumaba, 20 mg benralizumaba ili 100 mg benralizumaba kod pacijenata sa manje od 300 eozinofila/µl i pacijenata sa najmanje 300 eozinofila/µl.
Slika 3 prikazuje promenu FEV1(24 nedelje) i I faze (52 nedelje) posle tretmana sa placebom, 2 mg benralizumaba, 20 mg benralizumaba ili 100 mg benralizumaba kod pacijenata sa manje od 300 eozinofila/µl i pacijenata sa najmanje 300 eozinofila/µl.
Slika 4 prikazuje promenu FEV1(24 nedelje) i I faze (52 nedelje) posle tretmana sa placebom, 2 mg benralizumaba, 20 mg benralizumaba ili 100 mg benralizumaba kod pacijenata sa srednjom ili visokom upotrebom inhalacionih kortikosteroida (ICS). Slika 5 prikazuje promenu FEV1(24 nedelje) i I faze (52 nedelje) posle tretmana sa placebom, 2 mg benralizumaba, 20 mg benralizumaba ili 100 mg benralizumaba kod pacijenata sa manje od 300 eozinofila/µl i (i) srednjom upotrebom ICS ili (ii) visokom upotrebom (ICS).
Slika 6 prikazuje promenu FEV1(24 nedelje) i I faze (52 nedelje) posle tretmana sa placebom, 2 mg benralizumaba, 20 mg benralizumaba ili 100 mg benralizumaba kod pacijenata sa manje od 300 eozinofila/µl i (i) srednjom upotrebom ICS ili (ii) visokom upotrebom (ICS).
Slike 7A i 7B prikazuju promene FEV1 kod pacijenata sa različitim brojem eozinofila.
Slika 8 prikazuje vremenski tok srednjeg FEV1kod pacijenata sa najmanje 300 eozinofila/µl.
Slika 9 prikazuje vremenski tok srednjeg FEV1kod pacijenata sa manje od 300 eozinofila/µl.
DETALJNI OPIS
[0031] Treba napomenuti da se izraz "a" ili "an" entitet odnosi na jedan ili više entiteta; na primer, podrazumeva se da "anti-IL-5α antitelo" predstavlja jedno ili više anti-IL-5α antitela. Kao takvi, termini "a" (ili "an"), "jedan ili više" i "najmanje jedan" se ovde mogu koristiti naizmenično.
[0032] Ovde su dati postupci za povećanje prinudnog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod pacijenata sa astmom. Obezbeđene metode obuhvataju davanje efikasne količine benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0033] Informacije u vezi sa benralizumabom (ili njihovim fragmentima) za upotrebu u ovde datim postupcima mogu se naći u objavi patentne prijave SAD br. US 2010/0291073 A1. Benralizumab i njegovi antigen vezujući fragmetni za upotrebu u ovde datim postupcima sadrže teški lanac i laki lanac ili varijabilnu region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca. Ovde je takođe opisano gde benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima obuhvata bilo koju od aminokiselinskih sekvenci ISEQ ID NO:1-4. Ovde je takođe opisano gde benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima sadrži varijabilni region lakog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:1 i varijabilni region teškog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:3. Ovde je takođe opisano gde benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima sadrži laki lanac koji sadrži sekvencu aminokiselina ISEQ ID NO:2 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu ISEQ ID NO:4. Ovde je takođe obelodanjeno gde benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima sadrži varijabilni region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca, gde varijabilni region teškog lanca sadrži Kabat-definisane CDR1, CDR2 i CDR3 sekvence ISEQ ID NO:7-9 i varijabilni region lakog lanca koji sadrži 3 CDR koji sadrži aminokiselinske sekvence ISEQ ID NO:10-12. Oni koji su uobičajeno vešti u ovoj oblasti lako bi mogli da identifikuju Chothia-definisane, Abm-definisane ili druge CDR. Ovde je takođe obelodanjeno gde benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima sadrži varijabilne CDR sekvence teškog lanca i varijabilnog lakog lanca antitela KM1259 kao što je opisano u U.S.6,018,032.
[0034] Ovde je takođe obelodanjeno gde se pacijentu koji se nalazi u ordinaciji lekara ili odeljenju za hitne slučajeve sa astmom daje benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment. Imajući u vidu sposobnost benralizumaba da smanji ili iscrpi broj eozinofila do 12 nedelja ili više (videti US 2010/0291073), benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment može se primenjivati samo jednom ili retko, a da pritom i dalje daje korist pacijentu u povećanju prinudnog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1). Ovde je takođe obelodanjeno gde se pacijentu daju dodatne doze za praćenje. Prateće doze mogu se primenjivati u različitim vremenskim intervalima u zavisnosti od starosti, težine, sposobnosti lekara, kliničke procene, broja eozinofila (eozinofila u krvi ili sputumu), merenja eozinofilnog katjonskog proteina (ECP), neurotoksina iz eozinofila. merenje (EDN), merenje većih osnovnih proteina (MBP) i druge faktore, uključujući procenu lekara. Intervali između doza mogu biti na svake četiri nedelje, svakih pet nedelja, svakih 6 nedelja, svakih 8 nedelja, svakih 10 nedelja, svakih 12 nedelja, ili dužih intervala. Ovde je takođe obelodanjeno gde intervali između doza mogu biti na svake 4 nedelje, svakih 8 nedelja, ili svakih 12 nedelja. Takođe je ovde obelodanjeno gde se pojedinačna doza ili prva doza daje pacijentu koji pati od astme kratko nakon što se pacijentu javi pogoršanje, npr., blago, umereno ili teško pogoršanje. Na primer, jedna ili prva doza benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta može se primeniti tokom kliničke ili bolničke posete ili u slučaju veoma ozbiljnih pogoršanja, u roku od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili više dana, npr., 7 dana akutnog pogoršanja, koja omogućava da se simptomi pacijenta stabilizuju pre primene benralizumaba.
[0035] Ovde je takođe obelodanjeno gde se najmanje dve doze benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta daju pacijentu. Takođe je ovde obelodanjeno gde se pacijentu daju najmanje tri doze, najmanje četiri doze, najmanje pet doza, najmanje šest doza ili najmanje sedam doza. Ovde je takođe obelodanjeno gde se benralizumab ili njegov antigenvezujući fragment daju tokom četiri nedelje, tokom osam nedelja, tokom dvanaest nedelja, tokom dvadeset četiri nedelje, ili tokom godine.
[0036] Količina benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta koji se daje pacijentu zavisiće od različitih parametara kao što su starost pacijenta, težina, klinička procena, broj eozinofila (eozinofili krvi ili sputuma), merenje eozinofilnog katjonskog proteina (ECP), merenje odbijeno preko eozinofil neurotoksina (EDN), merenje glavnih bazičnih proteina (MBP) i druge faktore, uključujući i procenu lekara. Ovde je takođe obelodanjeno gde doza ili interval doziranja ne zavisi od nivoa eozinofila u sputumu.
[0037] Ovde je takođe obelodanjeno gde se pacijentu daje jedna ili više doza benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je doza oko 2 mg do oko 100 mg, na primer oko 20 mg do oko 100 mg, ili oko 30 mg do oko 100 mg. Ovde je takođe obelodanjeno gde se pacijentu daje jedna ili više doza benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta gde je doza oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, ili oko 100 mg. Ovde je takođe obelodanjeno gde je doza oko 20 mg. Ovde je takođe obelodanjeno gde je doza oko 30 mg. Ovde je takođe obelodanjeno gde je doza oko 100 mg.
[0038] Ovde je takođe obelodanjeno gde je davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta prema ovde datim postupcima putem parenteralne primene. Na primer, benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment može se primeniti intravenskom infuzijom ili subkutanom injekcijom.
[0039] Ovde je takođe obelodanjeno gde se benralizumab ili njegov antigen vezujući fragment primenjuje u skladu sa ovde datim postupcima u kombinaciji ili zajedno sa dodatnom terapijom astme. Takve terapije uključuju, bez ograničenja, inhalacionu kortikosteroidnu terapiju, dugotrajno ili kratkoročno bronhodilatatorsko lečenje, dopunu kiseonika, ili druge standardne terapije kao što je opisano, npr., u NAEPP smernicama. Ovde je takođe obelodanjeno gde upotreba ovde obezbeđenih metoda, tj., davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta pacijentu sa astmom sa istorijom akutnog pogoršavanja, služi kao pomoćna terapija u situacijama loše usklađenosti sa standardnim oblicima lečenja astme.
[0040] Metode koje su ovde date mogu značajno da povećaju forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) kod astmatičara. Povećanje se može meriti na osnovu očekivanog FEV1zasnovanog na velikoj populaciji pacijenata, na FEV1merenom u kontrolnoj populaciji, ili na FEV1pojedinačnom pacijentu pre primene. Ovde je takođe obelodanjena populacija pacijenata koji su imali> 2 pogoršanja koja su zahtevala oralne sistemske kortikosteroide u protekloj godini. Ovde je takođe obelodanjeno gde su populacija pacijenata oni pacijenti koji su imali ≥2 pogoršanja koja su zahtevala sistemske nalete kortikosteroida u protekloj godini i ≤6 pogoršanja koje su zahtevale sistemske nalete kortikosteroida u protekloj godini. Ovde je takođe obelodanjeno gde je populacija pacijenata pacijenti koji imaju broj eozinofila od najmanje 300 ćelija/µl.
[0041] Ovde je takođe obelodanjena upotreba ovde obezbeđenih postupaka, tj. davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, koji povećava prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) tokom perioda od 24 nedelje nakon primene benralizumaba ili njegovog antigen vezivanja fragmenta, u poređenju sa osnovnim FEV1pacijenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent može da primi praćene doze benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta u periodičnim intervalima, npr., svake 4 nedelje, svakih 5 nedelja, svakih 6 nedelja, svakih 8 nedelja, svakih 12 nedelja, ili prema planu na osnovu starosti pacijenta, težine, sposobnosti da se pridržava uputstava lekara, kliničke procene, broja eozinofila (eozinofila krvi ili sputuma), merenja eozinofilnog katjonskog proteina (ECP), merenja eozinofila iz neurotoksina (EDN), merenja većih osnovnih proteina (MBP) i drugi faktori, uključujući i procenu lekara. Upotreba ovde datih postupaka može povećati FEV1najmanje 0.05 L, najmanje 0.1 L, najmanje 0.13 L, najmanje 0.15 L, najmanje 0.20 L, najmanje 0.21 L, najmanje 0.22 L, najmanje 0.23 L, najmanje 0.24 L, ili najmanje 0.25 L, najmanje 0.30 L, najmanje 0.35 L, najmanje 0.40 L, najmanje 0.45 L, ili najmanje 0.50 L tokom perioda od 24 nedelje.
[0042] Ovde je takođe obelodanjena upotreba ovde obezbeđenih postupaka, tj., davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta astmatičaru, povećava prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) pacijenta tokom perioda od 52 nedelje nakon primene benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent može da primi praćene doze benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta u periodičnim intervalima, npr., svake 4 nedelje, svakih 5 nedelja, svakih 6 nedelja, svakih 8 nedelja, svakih 12 nedelja, ili prema planu na osnovu starosti pacijenta, težine, sposobnosti da se pridržava uputstava lekara, kliničke procene, broja eozinofila (eozinofila krvi ili sputuma), merenja eozinofilnog katjonskog proteina (ECP), merenja eozinofila iz neurotoksina (EDN), merenja većih osnovnih proteina (MBP) i drugi faktori, uključujući i procenu lekara. Ovde je takođe opisano gde je interval svaka 4 nedelje, svakih 8 nedelja ili svakih 12 nedelja. Upotreba ovde datih postupaka može povećati prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi FEV1najmanje 0.05 L, najmanje 0.1 L, najmanje 0.13 L, najmanje 0.15 L, najmanje 0.20 L, najmanje 0.21 L, najmanje 0.22 L, najmanje 0.23 L, najmanje 0.24 L, ili najmanje 0.25 L, najmanje 0.30 L, najmanje 0.35 L, najmanje 0.40 L, najmanje 0.45 L, ili najmanje 0.50 L tokom perioda od 24 nedelje.
[0043] Ovde je takođe obelodanjena upotreba ovde datih postupaka, tj. davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, koji povećava prinudni ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) u roku od 4 nedelje, u toku 8 nedelja, u toku 12 nedelja, u toku 16 nedelja u roku od 20 nedelja, u roku od 24 nedelje, u roku od 28 nedelja, u roku od 32 nedelje, u toku 36 nedelja, u roku od 40 nedelja, u roku od 44 nedelje, u roku od 48 nedelja ili u roku od 52 nedelje.
[0044] Ovde je takođe obelodanjena upotreba ovde obezbeđenih postupaka, tj. davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta pacijentu astme, povećava forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1), smanjuje godišnju stopu pogoršanja i/ili poboljšava rezultat upitnika astme (npr., upitnik za kontrolu astme (ACQ)).
[0045] Ovde je takođe obelodanjeno gde je pacijent "eozinofilni pozitivan", što znači da je pacijent onaj čija je astma verovatno eozinofilna.
[0046] Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent sa astmom ima određeni broj eozinofila u krvi, npr., pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Brojevi eozinofila u krvi mogu se meriti, na primer, korišćenjem kompletne krvne slike (CBC) sa ćelijskim diferencijalom.
[0047] Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent sa astmom ima broj eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent sa astmom ima broj eozinofila u krvi od najmanje 350 ćelija/µl, najmanje 400 ćelija/µl, najmanje 450 ćelija/µl, ili najmanje 500 ćelija/µl pre primene benralizumaba ili njegov antigen vezujućeg fragmenta.
[0048] Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent sa astmom ima broj eozinofila u krvi manje od 300 ćelija/µl pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent sa astmom ima broj eozinofila u krvi od najmanje 100 ćelija/µl, najmanje 150 ćelija/µl, najmanje 180 ćelija/µl, ili najmanje 250 ćelija/µl pre primene benralizumaba ili njegov antigen vezujućeg fragmenta.
[0049] Ovde je takođe obelodanjeno gde je pacijentu koji pati od astme bio propisan ili je koristio srednju dozu inhalacione kortikosteroidne upotrebe (ICS) pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Srednja doza ICS može biti doza od najmanje 600 µg do 1,200 µg budezonida dnevno ili ekvivalentna doza drugog ICS.
[0050] Ovde je takođe obelodanjeno gde je pacijentu koji pati od astme bio propisan ili je koristio visoku dozu ICS upotrebe pre primene benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Visoka doza ICS može biti doza od najmanje 1,200 µg budezonida dnevno ili ekvivalentna doza drugog ICS. Visoka doza ICS može takođe biti doza veća od 1,200 µg do 2000 µg budezonida dnevno ili ekvivalentna doza drugog ICS.
[0051] Ovde je takođe obelodanjeno gde je pacijentu koji pati od astme bio prepisan ili je koristio oralne kortikosteroide pre primene benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde davanje benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta smanjuje upotrebu oralnih kortikosteroida kod pacijenta sa astmom. Ovde je takođe obelodanjeno gde davanje smanjuje upotrebu oralnih kortikosteroida kod pacijenta sa astmom za najmanje 50%.
[0052] Ovde je takođe obelodanjeno gde je pacijentu koji pati od astme bio propisan ili je koristio beta-agonist dugog dejstva (LABA) pre primene benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0053] Ovde je takođe obelodanjeno gde je pacijentu koji pati od astme bio propisan ili je koristio i ISC i LABA pre primene benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0054] Ovde je takođe obelodanjeno gde pacijent sa astmom ima broj eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl i veliku upotrebu ICS pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
[0055] Ovde je takođe obelodanjeno gde je pacijent sa astmom imao prinudni ekspiratorni volumen u 1. sekundi (FEV1) od najmanje 40% i manje od 90% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde je FEV1veći od 70% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde je FEV1veći od 70% i manje od 90% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde je FEV1veći od 75% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde je FEV1najmanje 75% i manje od 90% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde je FEV1veći od 80% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. Ovde je takođe obelodanjeno gde je FEV1veći od 80% i manje od 90% predviđene vrednosti pre davanja benralizumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.
Primeri
PRIMER 1: Pacijenti i metode
(a) ISPITANICI
[0056] Ispitanici u ovoj studiji su morali da imaju od 18 do 75 godina starosti sa težinom većom od 45 kg i manjom ili jednakom 150 kg (većom od 100 funti, ali manju ili jednaku 330 funti). Takođe moraju da imaju lekara dijagnozu astme najmanje 12 meseci pre skrininga, kao i lekaru koji je propisao svakodnevnu upotrebu srednjih doza ili visokih doza inhalacionih kortikosteroida (ICS) plus beta-agonista dugog dejstva (LABA) ili bilo kog drugog kombinacija sekvencijalnog doziranja ICS/LABA srednje doze ili visoke doze najmanje 12 meseci pre skrininga. Srednje i visoke doze ICS, kako su definisane u ovoj studiji, prikazane su u Tabeli 1 ispod.
Tabela 1: Procenjena je uporedna dnevna doza za inhalacione kortikosteroide
[0057] Doza drugih lekova kontrolora astme mora biti stabilna kod ispitanika najmanje 30 dana pre skrininga. Ispitanici takođe moraju imati najmanje 2, ali ne više od 6, dokumentovanih pogoršanja astme u periodu od 12 meseci pre skrininga koji zahtevaju upotrebu sistemskog kortikosteroidnog naleta. Ispitanici takođe moraju imati forsirani ekspiratorni volumen u pre-bronhodilatatoru u 1 sekundi (FEV1) od najmanje 40% i manje od 90% predviđenih tokom perioda skrininga/uvođenja (opisano u nastavku). Ispitanici takođe moraju ispuniti jedan od sledećih kriterijuma:
a) Dokaz o reverzibilnosti post-bronhodilatatorne opstrukcije protoka vazduha ≥ 12% i ≥ 200 ml dokumentovanog u roku od 36 meseci pre randomizacije ili dokaz pozitivnog odgovora [PC20 ≤ 8 mg/mL] na metaholinski izazov dokumentovan u roku od 36 meseci pre randomizacija; ILI
b) Posle bronhodilatatorskog povećanja FEV1≥ 12% i ≥ 200 ml tokom sedmodnevne posete; ILI
c) Ako a) i b) nisu ispunjeni i da su ispunjeni svi drugi kriterijumi uključivanja/isključivanja, ispitanici sa FEV1od ≥ 1,5 L i ≥ 60% predviđeni u nedeljnoj 2 poseti su bili podložni metaholinskom izazovu u drugoj nedelji na mestima gde je testiranje metaholina bilo dostupno. Ako je ispitanik postigao pozitivan odgovor, (PC20 ≤ 8 mg/mL), onda je ovaj kriterijum uključivanja ispunjen.
[0058] Ispitanici moraju takođe imati upitnik za kontrolu astme (ACQ) od najmanje 1.5 najmanje dva puta tokom perioda skrininga/uvođenja.
[0059] Ispitanici nisu bili u mogućnosti da učestvuju ako su imali izloženost cigaretama 10 ili više godina ili su pušili u roku od 12 meseci pre skrininga ili imali bilo kakvo stanje (npr., bilo koja eozinofilna bolest donjih respiratornih organa osim astme, hronična opstruktivna plućna bolest ( COPD), ili cističnu fibrozu) koje bi, po mišljenju istraživača ili medicinskog monitora, moglo ometati procenu. Ispitanici takođe nisu mogli da učestvuju ako su primili oralni kortikosteroidni nalet ili kratkotrajni sistemski kortikosteroid u roku od 30 dana pre skrininga ili tokom perioda skrininga/uvođenja.
(b) DIZAJN ISPITIVANJA
[0060] Studija je bila nasumična, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, multicentrična studija s dozom u rasponu od 2b (ClinicalTrials.gov broj: NCT01238861) u kojoj su višestruke doze benralizumaba davane subkutano pacijentima koji boluju od astme.
Benralizumab je primenjen u dozama od 2, 20 ili 100 mg, a pacijenti su praćeni 1 godinu. Dijagram toka studije je prikazan na Slici 1
[0061] Tronedeljni skrining/uvođenje je prethodilo primeni benralizumaba ili placeba.
Tokom perioda od 3 nedelje, ispitanici su nastavili da koriste isti kombinovani proizvod srednje doze ili visoke doze ICS/LABA kombinacije kao i pre učešća u studiji (doze ICS/LABA su bile stabilne 30 dana pre početka 3-nedeljni period pregleda/uvođenje).
Ispitanici su ostali na istoj dozi ICS/LABA tokom čitave studije.
[0062] Primenjena kompozicija benralizumaba sadrži benralizumab (50 mg/mL), 10 mM histidin, 10 mM histidin HCl monohidrat, 9% (w/v) trehaloza dihidrat, i 0.004% (w/v) polisorbat-20, pH 6. Primenjeni placebo sastav sadrži 10 mM histidina, 10 mM histidin hidrohlorida monohidrata, 9% (w/v) trehaloze dihidrata i 0.02% (w/v) polisorbata-20, pH 6.
[0063] Ispitanici su primali dve subkutane (SC) injekcije od 1 ml benralizumaba ili placebo svaka četiri nedelje za prve 3 doze u nedeljama 1 (dan 1), 4 i 8, a zatim svakih 8 nedelja posle poslednje 4 doze u nedeljama, 24, 32 i 40. Posle 40. nedelje, ispitanici su praćeni dodatnih 12 nedelja (do 52. nedelje) za procenu akutnih pogoršanja. Dan prijema prve doze benralizumaba ili placeba smatra se Danom 1.
[0064] Procenjena je plućna funkcija merena promenama opstrukcije protoka vazduha (FEV1i forsirani vitalni kapacitet (FVC) na mestu i vršni ekspiratorni protok (PEF) i FEV1kod kuće). Merenja, zajedno sa promenom od polazne vrednosti u različitim vremenskim tačkama, sumirana su pomoću deskriptivne statistike. ANCOVA sa grupom tretmana i osnovnom vrednošću kao mogućim zajedničkim varijantama korišćeni su za poređenje promena u odnosu na početnu vrednost FEV1i PEF između pojedinačne benralizumab grupe i placebo grupe.
[0065] Ispitivanje vršnog protoka za FEV1i PEF vršeno je dvaput dnevno ujutro nakon buđenja i uveče pre spavanja od prve posete kroz skrining nedelje 52 koristeći ePRO uređaj. Pridržavanje ispitanika je provereno prilikom svake posete kroz 52. nedelje posećivanja. Ispitanici su bili zamoljeni da vrše testiranje vršnog protoka svako jutro dok sede ili stoje, ali u istom položaju pri svakom testiranju. Merači vršnog protoka za kućnu upotrebu i uputstva za snimanje podataka su dostavljeni svakom ispitaniku koji je bio uključen u skrining.
[0066] Pored toga, spirometrija je izvršena od strane istraživača ili kvalifikovanog predstavnika na opremi koju je obezbedio centralni prodavac u skladu sa smernicama ATS/Evropskog respiratornog društva (ERS) (Miller i dr., Eur Respir J 26:153-61 (2005)). Spirometrija je izvedena u nedeljama -3, -2, -1, 1 (dan 1), 4, 16, 24, 32, 40 i 52 ujutro između 6:00 i 11:00. Na dane tretmana, spirometrijsko testiranje je izvedeno pre davanja ispitivanog proizvoda. Sva jutarnja spirometrijska ispitivanja posle skrininga bila su obavezna da budu završena između 6 i 11 ujutru i unutar ± 1 sata od vremena kada je završena skrining spirometrija. Na primer, ako je skrining spirometrija bila u 8:00 ujutro, onda su sva sledeća testiranja spirometrije morala biti završena između 7:00 i 9:00 ujutro.
[0067] Napravljeni su višestruki ekspiratorni napori (najmanje 3, ali ne više od 8) za svaku seriju spirometrije, a zabeležena su 2 najbolja napora koja zadovoljavaju kriterijume prihvatljivosti i reproduktibilnosti Američkog torakalnog društva/Evropskog respiratornog društva. Najbolji napori su bazirani na najvišem FEV1. Maksimalni FEV1od 2 najbolja napora korišćena za analizu. Apsolutno merenje (za FEV1i prinudni vitalni kapacitet (FVC)) i procenat predviđene normalne vrednosti (Hankinson i dr., Am J Respir Crit Care Med 159:179-87 (1999)) je zabeleženo. Vršni FVC je takođe prijavljen bez obzira na napor u kojem se dogodio (čak i ako napor nije rezultirao najvećim FEV1). Poželjni standard za predviđene normalne opsege je Nacionalno istraživanje o zdravlju i ishrani III (NHANES III). Posredno merenje hvatanja vazduha procenjeno je korišćenjem podataka dobijenih iz rutinske spirometrije. Spirometrijski podaci će biti uneti u formulu koju je razvio Sorkness i dr. (J Appl Physiol 104:394-403 (2008)).
[0068] Reverzibilnost FEV1 sa albuterol/salbutamolom je merena u nedeljama -3, 1 (dan 1), 16, 24, 32, 40 i 52 nakon što je ispitanik obavio pred-bronhodilatatorsku (pre-BD) spirometriju. Maksimalna bronhodilacija je indukovana upotrebom albuterola/salbutamola MDI sa Aeorchamber za maksimalno 8 ukupnih udaha ili 720 µg (Sorkness i dr., J Appl Physiol 104:394-403 (2008)).
[0069] Posle pre-BD spirometrije, primenjeno je 4 udisaja albuterola/salbutamola MDI u pojedinačnim udisajima 30 sekundi, a post-bronhodilatatorska (post-BD) spirometrija je izvedena 15-20 minuta kasnije. Nakon toga, primenjena su još 2 udisaja albuterola/salmeterola u pojedinačnim udisajima 30 sekundi, a druga post-BD spirometrija je izvedena 15-20 minuta kasnije. Konačno, ako je inkrementalna promena u FEV1 nakon 6 udisaja albuterola/salbutamola bila ≤ 5%, vrednost FEV1 posle 4 udisaja albuterola/salbutamola, tada nisu primenjena poslednja 2 udisaja albuterola/salmeterola. S druge strane, ako je promena > 5%, tada su primenjena 2 udisaja albuterola/salmeterola u pojedinačnim dimovima 30 sekundi, a treća post-BD spirometrija je izvedena 15-20 minuta kasnije.
[0070] % Razlika poređenja FEV1nakon 6 udisaja sa FEV1nakon 4 udisaja izračunata je na sledeći način:
[0071] Za utvrđivanje reverzibilnosti korišćeni su vršni FEV1pre- i post-BD, koji je izračunat na sledeći način:
[0072] Izazov inhalacije metaholina je završen ujutro ± 1 sat pri svakoj proceni, ako je primenljivo. Direktni izazovi uz pomoć metaholina izazivaju opstrukciju protoka vazduha tako što direktno deluju na glatke mišiće disajnih puteva da bi se smanjio FEV1. Metaholinski inhalacioni test je sproveden korišćenjem bilo koje od 2 ATS smernice preporučene metodologije: dvominutni metod udisanja i izdisanja ili metoda doziranja sa 5 udisaja (American Thoracic Society, Am J Respir Crit Care Med.161:309-329 (2000)). Isti postupak je upotrebljen kod pojedinačnih ispitanika. U svakoj fazi maksimalni FEV1je odredio najbolji napor; najveći FVC i vršni protok su zabeleženi čak i ako su dobijeni u različitim naporima od maksimalnog FEV1. U svakoj fazi bilo je potrebno samo 2 napora ako su istraživači ili kvalifikovani predstavnici smatrali da su ti napori reprezentativni za ispitanikovu sposobnost da izvode spirometriju u toj fazi. Uopšteno, nije izvršeno više od 3 napora u svakoj fazi kako bi se sačuvala sposobnost ispitanika za izvođenje spirometrije tokom trajanja testa.
[0073] Kontraindikacije za testiranje izazova metaholina su: trudnoća, dojenje, FEV1< 1,5 L ili < 60% predviđenog, srčani ili moždani udar u prethodna 3 meseca, poznata aneurizma aorte, nekontrolisana hipertenzija (sistolni > 200 mm Hg ili dijastolički > 100 mm Hg), trenutno korišćenje antiholinesteraznih lekova za mijasteniju gravis, respiratorne infekcije u prethodnih 6 nedelja, akutni napad astme na dan ispitivanja, oralni kortikosteroidni nalet u prethodnih 30 dana, ili izvesni zabranjeni lekovi ili hrana.
[0074] Pad FEV1je izračunat kao procenat najboljeg FEV1određenog u fazi fiziološkog rastvora. Ispitanici sa pozitivnim testom ili koji su bili simptomatični primili su 2-4 udisaja albuterola/salbutamola i posmatrani su sve dok se njihov FEV1nije vratio na vrednost od najmanje 90% od osnovne vrednosti (poseta u drugoj nedelji). Ispitanici koji su imali smanjenje FEV1 > 50% bili su spašeni albuterolom i pažljivo praćeni. Ako se FEV1nije vratio na najmanje 90% od osnovne vrednosti (pre-razblaživača), ispitanika nije bio otpušten iz klinike bez odobrenja istraživača ili kvalifikovanog lica.
(c) PROCENE SIGURNOSTI
[0075] Nuspojave su praćene nakon primene placeba ili benralizumaba. Druge procene su uključivale fizički pregled, praćenje vitalnih znakova i laboratorijska merenja.
PRIMER 2: Rezultati
(a) UPIS I OSNOVNE KARAKTERISTIKE
[0076] Osnovne karakteristike svih nasumičnih ispitanika koji su primili bilo koju dozu ispitivanog proizvoda date su u Tabeli 2 ispod. Srednja populaciona ICS doza je iznosila ukupno 1100 budezonidnih ekvivalenata, 700 budezonidnih ekvivalenata u srednjoj dozi i 1600 budezonidnih ekvivalenata u visokoj dozi.
Tabela 2: Demografija za osnovnu liniju eozinofila (EOS)
[0077] Osnovne karakteristike nasumičnih ispitanika koji su primili bilo koju dozu ispitivanog proizvoda i imale su osnovni broj eozinofila od najmanje 300 ćelija/µl prikazani su u Tabeli 3 u nastavku.
Tabela 3: Demografija za ICS sa osnovnom linijom EOS na najmanje 300 ćelija/µl
(b) EFIKASNOST
[0078] Efekti primene benralizumaba na FEV1prikazani su na Slikama 2-9. Na primer, podaci na Slici 2 pokazuju da su do 24. nedelje pacijenti sa brojem eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl koji su primili 2, 20 ili 100 mg benralizumaba, pokazali povećanje FEV1. Slični rezultati su uočeni i 52. nedelje (Slika 3). Podaci na Slici 4 pokazuju da je FEV1poboljšan kod pacijenata koji su primali srednje ili visoke doze ICS, ali je poboljšanje bilo veće kod pacijenata koji su primali visoke doze ICS. Podaci na Slici 5 upoređuju promene FEV1kod pacijenata sa brojem eozinofila u krvi manjim od 300 ćelija/µl koji su primali srednje doze ICS kod onih koji primaju visoke doze ICS, a podaci na Slici 6 upoređuju promene u FEV1kod pacijenata sa brojem eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl koji su primali srednje doze ICS sa onima koji su primali visoke doze ICS. Kod pacijenata sa brojem eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl, uočen je veći napredak u FEV1kod onih koji su primali visoku dozu ICS (Slika 6). Detaljniji pregled prema broju eozinofila dat je na Slici 7. Kao što je prikazano na Slikama 8 i 9, razlika u FEV1između pacijenata koji su primali benralizumab i placebo je bila uočljiva već u 4. nedelji. Međutim, ova razlika je bila mnogo veća kod pacijenata sa brojem eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl.
(c) BEZBEDNOST
[0079] Neželjeni događaji koji su se pojavili u lečenju (TEAE) su se pojavili na približno 10 procentnih poena više u bolesnika koji su primali benralizumab u poređenju sa onima koji su primali placebo. Teški neželjeni efekti (TE-SAE) koji su se pojavili na lečenju pojavili su se na sličnim frekvencijama kod pacijenata koji su primali benralizumab i placebo. TEAE i TE-SAE nisu bili zavisni od doze kod pacijenata koji su primali benralizumab.
(d) ANTITELA ANTI-LEKA
[0080] Razvoj anti-lekova antitela (ADA) na benralizumab bio je obrnuto povezan sa dozom, sa najvećim procentom ADA-pozitivnih ispitanika u dozi od 2 mg (videti Tabelu 4 ispod). Učestalost visokog titra ADA (≥ 400) bila je 12% i 9% u doznim grupama od 20 i 100 mg, respektivno. Visoki titri ADA su povezani sa smanjenom koncentracijom benralizumaba i različitim stepenom oporavka eozinofila kada su prisutni.
Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) uticaj visokog titra ADA smanjen je pri većoj izloženosti leku. Nije primećen nikakav obrazac između TEAE i ADA.
Tabela 4: Antitela anti-leka 24. nedelje
[0081] Na osnovu PK i imunoloških razmatranja, dodatni pacijenti će primati dozu od 30 mg benralizumaba. Kod nekih pacijenata, doza od 30 mg benralizumaba će se primenjivati svake četiri nedelje. Kod nekih pacijenata, doza od 30 mg benralizumaba će se primenjivati jednom u četiri nedelje za tri doze, a zatim jednom u osam nedelja nakon toga.
(e) DISKUSIJA
[0082] Ovo ispitivanje pokazuje da benralizumab poboljšava funkciju pluća. Poboljšanja su primećena u svim dozama, ali je veća korist u dozama od 20 i 100 mg u odnosu na dozu od 2 mg. Pored toga, čini se da se FEV1više poboljšava kod onih na visokim dozama ICS/LABA nego kod onih na srednjim dozama ICS/LABA.
PRIMER 3: Dodatne procene doze
[0083] Izvedeno je oblikovanje doze-efikasnosti kako bi se identifikovale dodatne doze benralizumaba koje smanjuju godišnje stope pogoršanja i koje su sigurne i dobro se tolerišu. Modelovanje je pokazalo da je doza od oko 30 mg minimalna efektivna doza koja proizvodi 90% maksimalnog efekta tretmana. Stoga pacijenti sa nekontrolisanom astmom primaju subkutane injekcije od 30 mg benralizumaba ili placeba. Doze od 30 mg se daju (i) svake četiri nedelje ili (ii) svake četiri nedelje tokom osam nedelja (3 doze) i zatim svakih osam nedelja (tj., svakih 8 nedelja uključujući i dodatnu dozu u nedelji 4). Broj pogoršanja kod pacijenata koji primaju 30 mg benralizumaba upoređuje se sa brojem pogoršanja kod pacijenata koji primaju placebo kako bi se pokazalo da doze 30 mg benralizumaba smanjuju godišnje stope pogoršanja. Pored toga, analiziran je broj pogoršanja kod pacijenata sa početnim brojem eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl kako bi se pokazalo da doze od 30 mg benralizumaba mogu biti efikasne u smanjenju godišnjih stopa pogoršanja kod takvih pacijenata.
Claims (12)
1. Efikasna količina benralizumaba za upotrebu u postupku lečenja astme povećanjem forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod pacijenta sa astmom, pri čemu primena povećava pacijentov FEV1, pri čemu se benralizumab daje u dozi od 30 mg jednom na četiri nedelje dvanaest nedelja i onda jednom na svakih osam nedelja.
2. Benralizumab za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je astma eozinofilna astma.
3. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, gde pacijent ima broj eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija/µl.
4. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde pacijent ima forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) od najmanje 75% predviđene vrednosti pre primene.
5. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde pacijent ima rezultat kontrolnog upitnika astme od najmanje 1.5 pre primene.
6. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, koji povećava pacijentov FEV1nakon primene benralizumaba.
7. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu se FEV1povećava za najmanje 0.1 L, opciono sa najmanje 0.13 L, opciono sa najmanje 0.2 L, opciono sa najmanje 0.25 L, opciono sa najmanje 0.5 L.
8. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde pacijent koristi visoke doze inhalacionih kortikosteroida (ICS).
9. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde pacijent koristi dugodelujuće β2 agoniste (LABA).
10. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, gde pacijent ima istoriju pogoršanja, opciono gde istorija pogoršanja sadrži najmanje dva pogoršanja u godini pre primene benralizumaba, opciono gde istorija pogoršanja ne obuhvata više od šest pogoršanja u godini pre primene benralizumaba.
11. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde se benralizumab daje parenteralno, opciono gde se benralizumab daje subkutano.
12. Benralizumab za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, gde se benralizumab primenjuje pored terapije kortikosteroidima.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361864948P | 2013-08-12 | 2013-08-12 | |
| PCT/US2014/050119 WO2015023507A2 (en) | 2013-08-12 | 2014-08-07 | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab |
| EP14836725.3A EP3033104B1 (en) | 2013-08-12 | 2014-08-07 | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS58711B1 true RS58711B1 (sr) | 2019-06-28 |
Family
ID=52448838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20190556A RS58711B1 (sr) | 2013-08-12 | 2014-08-07 | Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod asmatičara korišćenjem benralizumaba |
| RS20210305A RS61565B1 (sr) | 2013-08-12 | 2014-08-07 | Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod astmatičara korišćenjem benralizumaba |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20210305A RS61565B1 (sr) | 2013-08-12 | 2014-08-07 | Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod astmatičara korišćenjem benralizumaba |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9441046B2 (sr) |
| EP (5) | EP4579236A3 (sr) |
| JP (4) | JP6746496B2 (sr) |
| KR (1) | KR102337599B1 (sr) |
| CN (2) | CN111588849A (sr) |
| AU (2) | AU2014306959B2 (sr) |
| BR (1) | BR112016002317A8 (sr) |
| CA (1) | CA2917603C (sr) |
| CY (2) | CY1122033T1 (sr) |
| DK (2) | DK3033104T3 (sr) |
| ES (2) | ES2866426T3 (sr) |
| HK (1) | HK1222559A1 (sr) |
| HR (2) | HRP20190920T1 (sr) |
| HU (2) | HUE053627T2 (sr) |
| LT (2) | LT3033104T (sr) |
| ME (1) | ME03403B (sr) |
| MX (2) | MX381102B (sr) |
| PL (2) | PL3520811T3 (sr) |
| PT (2) | PT3520811T (sr) |
| RS (2) | RS58711B1 (sr) |
| RU (1) | RU2703568C2 (sr) |
| SG (1) | SG11201600483QA (sr) |
| SI (2) | SI3033104T1 (sr) |
| SM (2) | SMT202100152T1 (sr) |
| TR (1) | TR201907907T4 (sr) |
| WO (1) | WO2015023507A2 (sr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11201600484TA (en) | 2013-08-12 | 2016-02-26 | Medimmune Llc | Methods for improving asthma symptoms using benralizumab |
| CN105451760A (zh) | 2013-08-12 | 2016-03-30 | 米迪缪尼有限公司 | 使用贝那利珠单抗降低哮喘恶化率的方法 |
| EP3485902A1 (en) * | 2013-10-15 | 2019-05-22 | Astrazeneca AB | Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease using benralizumab |
| CA2926089C (en) * | 2013-10-24 | 2022-08-30 | Medimmune, Llc | Stable, aqueous antibody formulations |
| TW202110479A (zh) * | 2019-05-16 | 2021-03-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 使用貝那利珠單抗治療增強型患者群體慢性阻塞性肺病之方法 |
| TW202126688A (zh) * | 2019-09-27 | 2021-07-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 使用貝那利珠單抗治療遲發性氣喘之方法 |
| TW202214692A (zh) * | 2020-06-05 | 2022-04-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 治療患有鼻瘜肉的患者的重度氣喘之方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1241944C (zh) | 1995-09-11 | 2006-02-15 | 协和发酵工业株式会社 | 抗人白介素－5受体α链的抗体 |
| US6746839B1 (en) * | 1998-01-12 | 2004-06-08 | Interleukin Genetics, Inc. | Diagnostics and therapeutics for an obstructive airway disease |
| AU3672800A (en) | 1999-04-09 | 2000-11-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
| WO2001060405A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Eosinophil-specific apoptosis inducer |
| US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
| US8093357B2 (en) | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| EP1688437A4 (en) | 2003-10-08 | 2007-09-26 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | ANTIBODY COMPOSITION SPECIFICALLY BINDING TO IL-5 RECEPTOR |
| US20060014680A1 (en) | 2004-07-13 | 2006-01-19 | Caiding Xu | Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor |
| DK1931709T3 (en) | 2005-10-03 | 2017-03-13 | Xencor Inc | FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES |
| ES2558689T3 (es) * | 2007-05-14 | 2016-02-08 | Medimmune, Llc | Métodos para reducir los niveles de eosinófilos |
| RU2383345C1 (ru) * | 2008-08-07 | 2010-03-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава" (ГОУ ВПО "НИЖГМА РОСЗДРАВА") | Способ лечения больных бронхиальной астмой |
| WO2012083132A2 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition |
| CN102544908B (zh) | 2010-12-17 | 2016-01-06 | 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 | 电连接器组件及插头连接器 |
| EP2710370A4 (en) * | 2011-05-18 | 2015-01-07 | Medimmune Llc | METHODS OF DIAGNOSING AND TREATING PULMONARY DISEASES OR DISORDERS |
| CA2853858A1 (en) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Medimmune, Llc | Methods for reducing the frequency and severity of acute exacerbations of asthma |
| CN105451760A (zh) | 2013-08-12 | 2016-03-30 | 米迪缪尼有限公司 | 使用贝那利珠单抗降低哮喘恶化率的方法 |
| SG11201600484TA (en) | 2013-08-12 | 2016-02-26 | Medimmune Llc | Methods for improving asthma symptoms using benralizumab |
-
2014
- 2014-08-07 DK DK14836725.3T patent/DK3033104T3/da active
- 2014-08-07 EP EP25150773.7A patent/EP4579236A3/en active Pending
- 2014-08-07 EP EP20208316.8A patent/EP3875487A1/en not_active Withdrawn
- 2014-08-07 SI SI201431191T patent/SI3033104T1/sl unknown
- 2014-08-07 EP EP25191983.3A patent/EP4636400A3/en active Pending
- 2014-08-07 RS RS20190556A patent/RS58711B1/sr unknown
- 2014-08-07 MX MX2016001384A patent/MX381102B/es unknown
- 2014-08-07 RS RS20210305A patent/RS61565B1/sr unknown
- 2014-08-07 LT LTEP14836725.3T patent/LT3033104T/lt unknown
- 2014-08-07 CA CA2917603A patent/CA2917603C/en active Active
- 2014-08-07 SG SG11201600483QA patent/SG11201600483QA/en unknown
- 2014-08-07 PT PT191584465T patent/PT3520811T/pt unknown
- 2014-08-07 HU HUE19158446A patent/HUE053627T2/hu unknown
- 2014-08-07 SI SI201431795T patent/SI3520811T1/sl unknown
- 2014-08-07 RU RU2016108809A patent/RU2703568C2/ru active
- 2014-08-07 ES ES19158446T patent/ES2866426T3/es active Active
- 2014-08-07 JP JP2016534615A patent/JP6746496B2/ja active Active
- 2014-08-07 PL PL19158446T patent/PL3520811T3/pl unknown
- 2014-08-07 DK DK19158446.5T patent/DK3520811T3/da active
- 2014-08-07 US US14/454,138 patent/US9441046B2/en active Active
- 2014-08-07 PT PT14836725T patent/PT3033104T/pt unknown
- 2014-08-07 LT LTEP19158446.5T patent/LT3520811T/lt unknown
- 2014-08-07 ME MEP-2019-137A patent/ME03403B/me unknown
- 2014-08-07 CN CN202010450690.6A patent/CN111588849A/zh active Pending
- 2014-08-07 HR HRP20190920TT patent/HRP20190920T1/hr unknown
- 2014-08-07 SM SM20210152T patent/SMT202100152T1/it unknown
- 2014-08-07 HK HK16110776.1A patent/HK1222559A1/zh unknown
- 2014-08-07 PL PL14836725T patent/PL3033104T3/pl unknown
- 2014-08-07 SM SM20190311T patent/SMT201900311T1/it unknown
- 2014-08-07 EP EP19158446.5A patent/EP3520811B1/en active Active
- 2014-08-07 HU HUE14836725A patent/HUE043497T2/hu unknown
- 2014-08-07 EP EP14836725.3A patent/EP3033104B1/en active Active
- 2014-08-07 KR KR1020167006576A patent/KR102337599B1/ko active Active
- 2014-08-07 BR BR112016002317A patent/BR112016002317A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-08-07 ES ES14836725T patent/ES2733602T3/es active Active
- 2014-08-07 CN CN201480045047.8A patent/CN105451769A/zh active Pending
- 2014-08-07 WO PCT/US2014/050119 patent/WO2015023507A2/en not_active Ceased
- 2014-08-07 TR TR2019/07907T patent/TR201907907T4/tr unknown
- 2014-08-07 AU AU2014306959A patent/AU2014306959B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-29 MX MX2021003826A patent/MX2021003826A/es unknown
-
2019
- 2019-07-03 CY CY20191100700T patent/CY1122033T1/el unknown
-
2020
- 2020-02-21 AU AU2020201277A patent/AU2020201277A1/en not_active Abandoned
- 2020-04-03 JP JP2020067766A patent/JP2020125304A/ja not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-03-10 HR HRP20210406TT patent/HRP20210406T1/hr unknown
- 2021-03-24 CY CY20211100261T patent/CY1124399T1/el unknown
-
2022
- 2022-06-07 JP JP2022092222A patent/JP2022120010A/ja active Pending
-
2024
- 2024-07-05 JP JP2024108997A patent/JP2024129140A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS58711B1 (sr) | Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod asmatičara korišćenjem benralizumaba | |
| AU2020202564A1 (en) | Methods for improving asthma symptoms using benralizumab | |
| RU2840902C2 (ru) | Способы нормализации симптомов астмы с применением бенрализумаба | |
| HK40058739A (en) | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab | |
| HK40012636A (en) | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab | |
| HK40012636B (en) | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab | |
| HK1225300B (en) | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab | |
| HK40013807A (en) | Methods for improving asthma symptoms using benralizumab | |
| HK40013807B (en) | Methods for improving asthma symptoms using benralizumab | |
| HK40035227A (en) | Methods for increasing forced expiratory volume in asthmatics using benralizumab | |
| HK1225303B (en) | Methods for improving asthma symptoms using benralizumab |