SU731900A3 - Способ получени производных винбластина - Google Patents
Способ получени производных винбластина Download PDFInfo
- Publication number
- SU731900A3 SU731900A3 SU742013753A SU2013753A SU731900A3 SU 731900 A3 SU731900 A3 SU 731900A3 SU 742013753 A SU742013753 A SU 742013753A SU 2013753 A SU2013753 A SU 2013753A SU 731900 A3 SU731900 A3 SU 731900A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- formula
- alkanoyl
- chloroalkanoyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical class C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical class C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- -1 amino, hydrazino Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 abstract description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 abstract 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-SAYSVMKTSA-N Desacetylvinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C(C45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 NDMPLJNOPCLANR-SAYSVMKTSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 201000001256 adenosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000062 azane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Изобретение относитс и способу получени не описанных в литератур производных винбластина общей формулы А -CHt-CHj где R - амино-, гидразико,- азидо или метиламиногруппа; R - водород или С - С апкано R - водород или С - С апкилг - оксигруппа; R - этил, обладающих фармакологической актив ностью. Известен способ получени амидов карбоновых кислот, заключающийс в том, что сложный эфир карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с аммиаке или аминами 1. Использование известной реакции позвол ет получать не описанные в литературе производные винбластина общей формулы А. Цель изобретени - способ получени новых фармакологически активных производных винбластина общей формулы А. Поставленна цель достигаетс описываемым способом получени производных винбластина общей формулы А, зaключaющимd в тем, что соединение общей формулы А, где R -метоксигруппа, R , R , R и R шлеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы RH, где R - амино,- гидразино-, азидоили метиламиногруппа, в безводном метаноле или этаноле при 50-100°С. В случае необходимости соединение общей формулы А, где R - гидразиногруппа , нитрозируют-дл получени соеди нени общей формулы А,где R - азидогруппа .
Целевые соединени формулы Л выдел ют и раздел ют известными методами .
Производные винбластина общей формулы А обладают антивирусной и противоопухолевой активностью.
При м.е р 1. Винбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамид и 4-дезацетилвинбластин-С-ЗМ-метилкарбоксамид ,
К раствору 21 г метиламина в 100 мл безводного метанола при -78 С добавл ют примерно 3,5 г винбластина и оставл ют на 8 дней при 50°С, затем удал ют летучие компоненты при выпаривании в вакууме. По данным спектра дерного магнитного резонанса (ЯМР) и инфракрасного спектра остаток представл ет собой смесь 4-дезацетилвинбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамида и 4-дезацетилвинилбластина. Этот остаток раствор ют в. 100 мл пиридина и добавл ют 20 мл уксусного ангидрида, оставл ют на 18 ч, затем выпаривают в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на окиси алюмини , примен смесь этилацетат и хлороформа (1:1) дл элюировани . Фракции, содержащие винбластин-С-ЗН-метилкарбоксамид , объедин ют и удал ют растворитель при выпаривании в вакууме.
При описанной выше методике ацетилировани реацетилируют не только С-4-гидроксил, но также ацетилируют С-3-гидроксил. Ацетильную группу у С-3 удал ют обработкой силикагелем в водном метаноле при комнатной температуре в течение времени от 6 ч до нескольких дней и получают продукт , не содержащий С-3-ацётильной группы. В этом случае остаток объединенных хроматографических фракций раствор ют в 50 мл метанола и к раствору добавл ют 20 мл воды и 2 г силикагел . Полученную смесь фильтруют , фильтрат выпаривают досуха в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Дл элюировани примен ют смесь бензола, хлороформа и триэтиламина (100:50:7,5) отбираю фракции, содержавшие желательный винбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамид. Удал ют растворитель при выпаривании в вакууме. Остаток раствор ют в водном метаноле и устанавливают рН 2,9 при добавлении 1%-ной кислоты . , После выпаривани полученной смеси в вакууме получают сульфат вин ластин-С-ЗЫ -метилкарбоксамида, который после перекристаллизации из безводного этанола имеет температуру плавлени 272-275 С (с разложением ) .
4-Дезацетилвинбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамид выдел ют из смеси с 4- -дезацетилвинбластином, полученной на стадии амидировани , сл эдующим способов.
Остаток, полученный при выпаривании первоначальной (до перекристаллизации ) реакционной смеси досуха в вакууме, хроматографируют на силикагеле , примен дл элюировани смесь бензола, хлороформа и триэтил амина, указанную выше. Фракции, содержащие 4-дезацетилвинбластин-С- -ЗЫ-метилкарбоксамид, как установлено тонкослойной хроматографией, объедин ют , выпаривают в вакууме раство0 ритель и получают N-метилкарбоксамид в виде амдрфного твердого вещества. Сульфат 4-дезацетилвинбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамида получают по методике , описанной дл приготовлени
5 сульфата винбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамида .
По описанной выше методике 2 г 4-дезацетилвинбластина раствор ют в смеси 75 мл безводного метанола
0 и 20 г этиламина. Реакционную смесь нагревают при температуре около в течение примерно 8 дней. Полученный 4-дезацетилвинбластин-С-ЗЫ-этилкарбоксамид отдел ют методом
с хроматографии в тонком слое. Полученное твердое вещество имеет полосу при 1670 см в инфракрасном спектре, характерную дл замещенного карбоксамида .
П р и м е р 2. 4-Дезацетилвинблас0 тин-С-3-карбоксамид.
Примерно 10 г сульфата винбластина превращают обычным способом в свободное основание винбластина. Это основание, полученное в виде остат5 ка после выпаривани эфира, раствор ют примерно в 200 мл безводного метанола . К раствору добавл ют безводный жидкий аммиак (300 мл), реакционную смесь выдерживают при температу0 ре около 100°С в течение 60 ч. Затем выпаривают в вакууме. Полученный остаток хроматографируют и фракции, содержащие 4-дезацетилвинбластин-С-3-кар .боксамид, как показала тонкоg слойна хроматографи , объедин ют, выпаривают в-вакууме растворитель и получают в виде остатка чистое свободное основание 4-дезацетилвинбластин-С-3-карбоксамида . Свободное осQ нование имеет полосу в инфракрасном спектре 1687 , характерную дл амидной группы. Молекул рный вес свободного основани , определенный масс-спектроскопией,равен 753, что совпадает с величиной, вычисленной теоретической дл ,.
600 мг остатка превращают в сульфат в.услови х примера 1. .При выпаривании реакционной смеси досуха получают сульфат 4-дезацетилвинбластин0-С-З-карбоксамида , который после перекристаллизации из смеси этанола и изопропилового спирта плавитс при (с paзлoжeниe,
4-Дезацетилвинбластин-С-З-карбокс5 амид превращают в винбластин-С-3-;карбоксамид по методике примера 1 следующим образом. 2,8 г свободного основани 4-деэацетилвинбластин-С-3-карбоксамида ацетилируют смесью безводного пиридина и уксусного ангидрида, Реакцион ную смесь выдерживают в течение трех дней при комнатной температуре. Посл удалени летучих компонентов путем выпаривани в вакууме получают остаток, который раствор ют в хлорис том метилене. Раствор промывают водо высушивают и выпаривают досуха, полу чают винбластин-С-3-карб6ксамид.Амид очищают хроматографией на силикагеле примен дл элюировани смесь этилацетата и этанола (1; 1) ,Фракции,соде жащие винбластин-С-3-карбоксамид,как П15казала хроматографи в тонком слое объедин ют, выпаривают растворитель и получают в виде остатка свободное основание винбластин-С-3-карбоксамида . Это основание имеет характерную дл амида полосу в инфракрасном спек ре около 1700 СМ , Молекул рный вес, определенный масс-спектроскопией, равен 795, то есть совпадал с теоретической величиной, вычисленной дл С45Н57 50. Сульфат винбластин-2-3-карбоксамида получают способом, описанным в примере 1, и кристаллизуют из этанола; т.шт. выше 250 С. Примерз. 4-Дезацетилвинбластин-С-3-карбоксигидразид . По методике из примера 1 4-дизаце тилвинбластин нагревают в безводном этаноле с избытком безводного гидразина при температуре около 60®С в течение примерно 18 ч, затем выпаривают в вакууме летучие компоненты. Полученный остаток, состо щий из 4-дезацетилвинбластин-С-3-карбоксигидразида , раствор ют в хлористом метилене. Этот раствор проливают водой , отдел ют и удал ют хлористый метилен при выпаривании в вакууме. Остаток раствор ют в смеси хлороформ и безола (1:1) и хроматографируют на силикагеле. Дл злюировани примен ют смесь бензола, хлороформа и триэтиламина, указанную в примере 1. Начальные хроматографические фрак ции содержат непрореагировавший 4-дезацетилвинбластин . Последующие фракции содержат 4-дезацетил-18-дескар6ометоксивинбластин-С-3-карбоксигидразид . Следующие фракции, содержащие 4-дезацетилвинбластин-С-З-карб оксигидразид, как установлено тонкослойной хроматографией, объедин ют и удал ют из них растворитель при выпаривании в вакууме. Полученное твердое вещество плавитс при 210220°С (с разложением). Полученный таким образом 4-дезацетилвинбластин-С-3-кар6оксигидразид имеет полосу поглощени карбметокси в инфракрасном спектре при 1725-1735 сми полосу в 1690 см , обусловленную гидразидной функцией. Молекул рный вес, определенный масс-спектрографией, равен 768, что соответствовало теоретической величине, вычисленной дл C4jHj N O., . Пример 4. 4-Дезацетилвинбластин-С-3-карбоксазид . Раствор 678 мл 4-дезацетилвинбластин-С-3-карбоксигидризида (пример 3) и 15 мл безводного метанола смешивают с 50 мл 1 н.раствора сол ной кислоты и полученный раствор охлаждают примерно до 0°С. Затем добавл ют примерно 140 мг нитрита натри и реакционную смесь перемешивают 10 мин., поддержива температуру около . При добавлении 140 мг нитрита натри и перемешивании 10 мин при р°С раствор приобретает темную-красновато-коричневую окраску. Затем реакционную смесь подщелачивают избытком холодного 5%-ного водного раствора бикарбоната натри и трижды экстрагируют хлористым метиленом. 4-Дез ацетил вин бласт:ин-С-3-карбоксазид , образовавшийс в этой реакции, ; раствор ют в хлористом метилене. Обычно раствор 4-дезацетилвинбластин-С-3-карбоксазида в хлористом метилене примен ют без дополнительной очистки и аликвотное количество его обрабатывают способом дл идентификации азида. При выпаривании хлористого метилена получают азид в аморфном состо нии. Этот остаток промлвают эфиром н фильтруют полученную суспензию. Остаток в виде порошка ры-. жевато-коричневого цвета имеет следующие физические свойства: ультрафиолетовый спектр Л„дц 269 ммк (6 « 16700) ; плечо около 290 - 309 ммк ( «7100) , максимум поглощени в инфракрасном спектре при 1690 (карбоксигидразид) отсутствует максимум при 1730 см не измен етс . Кроме того, присутствует резко выраженный максимум при 2135 , характерный дл карбоксамидной функции В масс-спектре наблюдаетс Тюлекул рный ион т/е 708, доказывающий потерю 71 единицы массы (Н, CONj) из молекул рного веса, вычисленного дл C sHssN O 799. В таблице пок,азаны результаты нескольких экспериментов, при которых мьвиам с трансплантированными опухол ми ввод т соединени формулы А. РОС означает остеогейную саркому Риджве и ГЛС лимфосаркому Гарднера, СА 755 аденосаркому . Соединени формулы А, довиты дл мышей при дозах больше тех, при КОТ01МЛХ происходит 100%-ное торможение роста трансплантированных опухлой .
Соединени формулы А активны также в отношении других трансплантированных опухолей. Например, при инъекции 0,25 мг/кг в течение 9 дней сульфата винбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамида дл лечени лимфосаркомы Мекка, рост замедл лс на 54%, а при инъекции винбластин-С-3 на 28%.
При исследовании активности в отношени адемокарциомы СА 755 установлено , что сульфат 4-дезацетилвинбластин-С-3-карбоксамида дал 75% замедлени роста опухоли, сульфат -4-дезацетилвинбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамида 61% и сульфат винбластин-С-3-карбоксамида 49% при дозе 0,25 мг/кг в течение 8 дней и 72% при дозе 0,3 мг/кг.
Claims (1)
- Формула изобретения 301. Способ получения производных винбластина общей формулы А где R д’- амино-, гидразино-, азидо- » или метиламиногруппа?- водород или С 4 - Сз алканоил ·R - водород или С4 - С3 алкил; R*' - оксигруппа;R - этил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, соединение общей формулы А, где R метоксигруппа, R* , R* , R' , и R'*' имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы RH, где R - амино-, гидразино- или метиламиногруппа, в безводном метаноле или этаноле при 50-100°С и в .случае необходимости соединение общей формулы А, где R гидразиногруппа, нитрозируют для получения соединения общей формулы А, где R - азидогруппа после чего целевые продукты выделяют.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34727573A | 1973-04-02 | 1973-04-02 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU752152020A Division SU652896A3 (ru) | 1973-04-02 | 1975-07-09 | Способ производства лейрокристина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU731900A3 true SU731900A3 (ru) | 1980-04-30 |
Family
ID=23363051
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU742013753A SU731900A3 (ru) | 1973-04-02 | 1974-04-01 | Способ получени производных винбластина |
| SU752151512A SU784783A3 (ru) | 1973-04-02 | 1975-07-04 | Способ получени производных лейрозидина или их солей |
| SU752152020A SU652896A3 (ru) | 1973-04-02 | 1975-07-09 | Способ производства лейрокристина |
| SU762429453A SU623522A3 (ru) | 1973-04-02 | 1976-12-20 | Способ получени производных винбластина |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU752151512A SU784783A3 (ru) | 1973-04-02 | 1975-07-04 | Способ получени производных лейрозидина или их солей |
| SU752152020A SU652896A3 (ru) | 1973-04-02 | 1975-07-09 | Способ производства лейрокристина |
| SU762429453A SU623522A3 (ru) | 1973-04-02 | 1976-12-20 | Способ получени производных винбластина |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5919117B2 (ru) |
| AR (2) | AR204004A1 (ru) |
| AT (1) | AT340605B (ru) |
| BE (1) | BE813168A (ru) |
| BG (3) | BG22831A3 (ru) |
| CA (1) | CA1042428A (ru) |
| CH (1) | CH603669A5 (ru) |
| CS (1) | CS185223B2 (ru) |
| CY (1) | CY1044A (ru) |
| DD (1) | DD113538A5 (ru) |
| DE (1) | DE2415980A1 (ru) |
| DK (1) | DK141511B (ru) |
| ES (2) | ES424882A1 (ru) |
| FR (1) | FR2223044B1 (ru) |
| GB (1) | GB1463575A (ru) |
| HK (1) | HK20180A (ru) |
| HU (1) | HU171572B (ru) |
| IE (1) | IE39071B1 (ru) |
| IL (1) | IL44415A (ru) |
| KE (1) | KE3028A (ru) |
| MY (1) | MY8100025A (ru) |
| NL (1) | NL181079C (ru) |
| PH (1) | PH13623A (ru) |
| RO (2) | RO73524B (ru) |
| SE (1) | SE416206B (ru) |
| SU (4) | SU731900A3 (ru) |
| YU (3) | YU39719B (ru) |
| ZA (1) | ZA741674B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL48685A (en) * | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| GR69783B (ru) * | 1976-09-08 | 1982-07-07 | Lilly Co Eli | |
| USRE30561E (en) | 1976-12-06 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Vinca alkaloid intermediates |
| USRE30560E (en) * | 1976-12-06 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
| US4096148A (en) * | 1976-12-06 | 1978-06-20 | Eli Lilly And Company | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
| US4203898A (en) | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
| US4199504A (en) * | 1978-05-15 | 1980-04-22 | Eli Lilly And Company | Bridged cathranthus alkaloid dimers |
| US4210584A (en) | 1979-01-15 | 1980-07-01 | Eli Lilly And Company | Vindesine synthesis |
| US4357334A (en) | 1980-03-20 | 1982-11-02 | Eli Lilly And Company | Use of VLB 3-(2-chloroethyl) carboxamide in treating neoplasms |
| OA06421A (fr) * | 1980-06-10 | 1981-09-30 | Omnium Chimique Sa | Procédé de préparation de dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acides aminés et de peptides. |
| LU83822A1 (fr) * | 1981-12-08 | 1983-09-01 | Omnichem Sa | Derives n-(vinblastinoyl-23)d'acides amines,leur preparation et leur application therapeutique |
| FR2623504B1 (fr) * | 1987-11-25 | 1990-03-09 | Adir | Nouveaux derives n-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 methylphosphonique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| HUT76925A (hu) * | 1995-04-04 | 1998-01-28 | MTA Enzimológiai Intézet | Bisz-indol-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US5948750A (en) * | 1996-10-30 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| US6326402B1 (en) | 1998-08-12 | 2001-12-04 | Octamer, Inc. | Methods for treating viral infections using a compound capable of inhibiting microtubules |
| KR101345002B1 (ko) | 2005-01-21 | 2013-12-31 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | 제약 화합물 |
| NZ587586A (en) | 2005-07-18 | 2012-04-27 | Bipar Sciences Inc | Treatment of cancer |
| WO2008030891A2 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof |
| WO2008030883A2 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
| EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US8883790B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-11-11 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| NZ586125A (en) | 2007-11-12 | 2012-12-21 | Bipar Sciences Inc | Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents |
| AU2014253584B2 (en) * | 2013-04-19 | 2017-02-02 | Jinan University | Vinca Alkaloid Derivatives, Preparation Method therefor and Application thereof |
| CN113456797B (zh) * | 2021-06-18 | 2024-03-08 | 暨南大学 | 长春碱类衍生物在制备治疗骨肉瘤和/或软组织肉瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097137A (en) * | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253105A patent/AR204004A1/es active
- 1974-03-13 IL IL44415A patent/IL44415A/xx unknown
- 1974-03-13 ZA ZA00741674A patent/ZA741674B/xx unknown
- 1974-03-13 IE IE532/74A patent/IE39071B1/xx unknown
- 1974-03-22 CA CA195,760A patent/CA1042428A/en not_active Expired
- 1974-03-25 GB GB1310174A patent/GB1463575A/en not_active Expired
- 1974-03-25 CY CY1044A patent/CY1044A/xx unknown
- 1974-03-25 YU YU817/74A patent/YU39719B/xx unknown
- 1974-03-29 PH PH15676A patent/PH13623A/en unknown
- 1974-03-29 CH CH446374A patent/CH603669A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-29 FR FR7411519A patent/FR2223044B1/fr not_active Expired
- 1974-04-01 CS CS7400002335A patent/CS185223B2/cs unknown
- 1974-04-01 DK DK178774AA patent/DK141511B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-04-01 AT AT267974A patent/AT340605B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-01 SE SE7404380A patent/SE416206B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-01 HU HU74EI00000538A patent/HU171572B/hu unknown
- 1974-04-01 SU SU742013753A patent/SU731900A3/ru active
- 1974-04-01 NL NLAANVRAGE7404423,A patent/NL181079C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-02 RO RO78274A patent/RO73524B/ro unknown
- 1974-04-02 BG BG026279A patent/BG22831A3/xx unknown
- 1974-04-02 BG BG028514A patent/BG21235A3/xx unknown
- 1974-04-02 ES ES424882A patent/ES424882A1/es not_active Expired
- 1974-04-02 DD DD177632A patent/DD113538A5/xx unknown
- 1974-04-02 BG BG028513A patent/BG21612A3/xx unknown
- 1974-04-02 RO RO7498695A patent/RO77533A/ro unknown
- 1974-04-02 JP JP49037765A patent/JPS5919117B2/ja not_active Expired
- 1974-04-02 BE BE1005847A patent/BE813168A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-02 DE DE2415980A patent/DE2415980A1/de active Granted
-
1975
- 1975-01-08 AR AR257228A patent/AR203882A1/es active
- 1975-07-04 SU SU752151512A patent/SU784783A3/ru active
- 1975-07-09 SU SU752152020A patent/SU652896A3/ru active
-
1976
- 1976-03-31 ES ES446571A patent/ES446571A1/es not_active Expired
- 1976-12-20 SU SU762429453A patent/SU623522A3/ru active
-
1980
- 1980-02-27 KE KE3028A patent/KE3028A/xx unknown
- 1980-04-17 HK HK201/80A patent/HK20180A/xx unknown
- 1980-04-25 YU YU1139/80A patent/YU39876B/xx unknown
- 1980-04-25 YU YU1138/80A patent/YU39875B/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY25/81A patent/MY8100025A/xx unknown
-
1983
- 1983-12-16 JP JP58238722A patent/JPS6033837B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU731900A3 (ru) | Способ получени производных винбластина | |
| SU1225490A3 (ru) | Способ получени производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей | |
| JPH0747593B2 (ja) | ラパマイシンのプロドラッグ | |
| HU185261B (en) | Process for preparing n-/vinblastinoyl-23/-derivatives of some aminoacids and peptides | |
| AU599367B2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| US4021601A (en) | Paromomycin derivatives and process for the preparation thereof | |
| Kulikov et al. | Synthesis of furoxan derivatives based on 4-aminofuroxan-3-carboxylic acid azide | |
| EP2240436A1 (en) | Novel process for the preparation of vorinostat | |
| Daidone et al. | Synthesis of pyrazole-4-carbohydrazide derivatives of pharmaceutical interest | |
| US3137705A (en) | Hydroxylamino compounds | |
| US4060607A (en) | Cardenolide derivatives | |
| KAMETANI et al. | The Deblocking of Cephalosporin Benzhydryl Esters with Formic Acid | |
| US20200407355A1 (en) | Crystalline forms of venetoclax | |
| JP2952829B2 (ja) | プラジミシンアミド誘導体 | |
| JPH0346460B2 (ru) | ||
| US4861793A (en) | D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU187803B (en) | Process for producing n-bracket-vinblastinoyl-23-bracket closed-derivatives of amino acids and pharmaceutical compositions containing them | |
| BG99161A (bg) | Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин | |
| JPS624398B2 (ru) | ||
| US3758546A (en) | Methoxy amine derivatives and process for preparing them | |
| JPH0417195B2 (ru) | ||
| CN111808040B (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| JP2691574B2 (ja) | 光学活性ピラゾリジノン誘導体及びその製造法 | |
| SU1015823A3 (ru) | Способ получени таутомеров @ -5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1н-индазола и @ -5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2н-индазола |