SU1398773A3

SU1398773A3 - Способ получени производных хинолина или их пригодных дл фармацевтических целей кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number: SU1398773A3
Application number: SU864027590A
Authority: SU
Inventors: Береньи Эдит; Варга Ласло; Паллош Ласло; Петец Луиза; Ладаньи Ласло; Темпе Петер; Хартаи Ева; Ковач Агнеш
Original assignee: Эгиш Дьедьсердьяр (Инопредприятие)
Priority date: 1985-06-04
Filing date: 1986-06-04
Publication date: 1988-05-23
Also published as: CN1012957B; DK262186D0; BE904864A; NO165635C; SE8602524D0; FI862381A0; DE3618724A1; GR861452B; ES555708A0; CS257793B2; NO862230D0; HUT41008A; CN86103688A; PL146498B1; PH24135A; NL8601434A; SE466308B; KR930006775B1; IL79024A0; DD247448A5

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности получени производных хинолина (ПХ) общей формулы: У - (NHj. )-Ш,Н2,где R, - водород, RJ - гидрокси-низший алкил, низший алкокси-ниэший алкйл, или - /(штриховые линии при необЧ/ . ходимости химические св зи), или №, шестичленное гетероцикличес- ; кое кольцо, содержащее при необходимости другой атом азота или кислоро- i да, незамещенное или замещенное окси- или 2-оксиэтильной группой; У - группа формулы: при X - водород, галоген, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих способностью повышать чувствительность клеток к облучению, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной дл данного класса. Синтез ПХ ведут .реакцией соединени общей формулы: У - Z, где Z - галоген, У см. выше (при X - водород), и соли амндина общей формулы: (NH)- R и R см. выше, в присутствии алкогол та щелочного металла , лучше в среде инертного органического растворител - спирта (этанола ) при кипении. При необходимости целевой продукт перевод т в соль с кислотой. Выход 70-91%. Испытани показывают, что отмирание клеток в случае использовани известного ми- зонидазола обнаруживаетс только при дозе 5 Гр,а предварительна обработка соедикени ми ПХ и облучение малыми дозами уже вызьшают значительное разрушение клеток. 3 з.п.- ф-лы, 3 табл. i СО СдЭ со 00 см

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных хиноли- на общей формулы

1 H2/Kl

(I)

где X - водород, ГсШоген-;

R, - водород;

I Р 2 гидрокси-низший алкил, низший апкокси- низший алкил

или /}Где штриховые

НИИ при необходимости пред;ставл ют имеющиес химически

:св зи, или R, ti R образуют

: совместно с соседним атомом

азота шести-гчленное, содержа- :щее при необходимости другой

;атом азота или кислорода

незамещенное или замещенное окси или 2-оксиэтильной группой гетероцик;шческое кольцо,

или их пригодных дл фармацевтических целей кислот но-а,ЦДИ тинных солей, обла дающих способностью повышать чувствительность клеток к облучению, iЦель изобретени - полупение но: вых производных хинолина или их ки- слотно-аддитивных солей, обладающих I способностью повьппать чувствительност клеток к облучению, что не характерно дл данного р да соединений,

Пример 1. Получение N-(3- нитро-4-хинолил)-морфолин-карбоксами- дина,

Раствор из 3,56 г (0,02 моль) мор- фолин-карбамидин-гемисульфата, 0,02 моль этилата натри и 25 мл этанла нагревают в течение 1 ч до кипе- ни , затем образованный сульфат натри отфильтровывают. В полученный эта нольный раствор морфолин-карбамидина добавл ют 2,09 г (0,01 моль) 4-хлор- 3-нитро-хинолина и суспензию оранже- воГо цвета в течение 5 ч нагревают во флегме, Вьщеленный продукт фильтруют, поочередно промывают водой, хлороформом и этанолом и высущивают.

Получают 2,62 г соединени . Вы- ход 87%, т.пл. 228-230°С (этанол). Элементный анализ. Вьтислено, %: С 55,81; Н 5,04; К 23,23,

0

5

0

5

0

,

Q

45 Q

,.

Найдено, %: С 55,73; Н 5,08; N 23,19.

Образованна с помощью эквивалентного количества глиоксиловой кислоты соль ( З-нитро-4-хинолил )-морфолин- карбоксамидина плавитс при 144-146 С точка плавлени гидрохлорида 252-254°С.

Пример 2, Получение N-(3- нитро-4-хинолил)-N -тетрагидрофурфу- рилгуанидина.

Раствор из 3,86 г (0,02 моль) тет- рагидрофурфурилгуанидингемисульфа- та, 0,02 моль этилата натри и 25 мл этанола нагревают в течение 1 ч во флегме, В полученную суспензию, содержащую тетрагидрофурфурилгуанидин и сульфат натри , добавл ют 4,16 г (0,02 моль) 4-хлор-З-нитро-хинолина, Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до кипени , затем охлаждают, вьщеленн 1е кристаллы фильтруют, поочередно промьшают насыщенным раствором бикарбоната натри , водой, этанолом и хлороформом и высушивают.

Получают 4,4 г соединени , выход 70,5%, т.пл. 210-212°С.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 57,13; Н 5,43; N 22,21,

Найдено, %: С 57,28; Н 5,59; N 22,30.

П р и м е р ы 3-11. По методике примера 1 получают следующие соединени общей формулы (l).

N-(З-Нитро-4-хинолил)-4(2-окси- этил)-пиперазинил-1-карбоксамидин. Т.пл. 232-234 С, выход 91%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 55,80; Н 5,85; Н 24,41. ,

Найдено, %: С 56,68; Н 5,99; N 24,31.

N-(3-Нитро-4-хинолил)-К -фурфу- рилгуанидин, т.пл. 210-212 С, выход 85%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 57,87; Н 4,21; N 22,50.

Найдено, %: С 57,97; Н 4,47; N 22,31.

N-(2-Oкcиэтил)-N -(З-нитро-4- хинолил)-гуанидин, т.пл. 228-230 С, выход 80%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 52,36; Н 4,76; N 25,44- Найдено , %: С 52,51; Н 4,98; N 25,12, .

N-(2-Метоксиэтил)-N -{З-нитро-4- хинолил)-гуанидин, т.пл. 166-168°С, выход 85%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 53,97; Н 5,23; N 24,21Найдено , %: С 53,79; Н 5,45; N 24,30.

N-(3-Нитро-4-хинолш1)-4-метил- пиперазинил-1-карбоксамидин, т.пл. 249-250 С, выход 85%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 57,31; Н 5,77; N,,26,74Найдено , %: С 57,28; Н 5,91; N 26,50-.

N-(З-Нитро-4-хинолил)-пиперидин- карбоксамидин, т.пл. 248-251 С, выход 70%.

Элементньй анализ.

Вычислено, %: С 60,19; Н 5,73; N 23,40Найдено , %: С 60,32; Н 5,96; N 23,26N- (З-Нитро-4-хинолил)-3-оксипипе- ридин-карбоксамидин, т.пл. 240-242 С БJIxoд 87%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 57,13; Н 5,43; N 22,21.

Найдено, %: С 57,30; Н 5,68; N 22,12,.

N-(З-Нитро-4-хинолил)-4-оксипипе- ридин-карбоксамиДин., т.пл. 232-234 С выход 88%.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 57,13; Н 5,43; N 22,21.

Найдено, %: С 57,31; Н 5,51; N 22,31

N-(7-Хлор-3-нитро-4-хинолил)-мор- фолин-карбоксамидин, т.пл. 286-288 С

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 50,08; Н 4,20; N 20,86; С1 10,56Найдено , %: С 49,92; Н 4,27; . N 21,06; С1 10,22.

Соединени общей формулы (l) ока- зьшают повышающее восприимчивость к облучению действие и делают гипокси- альные клетки максимально восприимчивыми относительно терапевтического облуче ни .

Эффективна обработка человеческих злокачественных опухолей основываетс на хирургическом вмешательстве , на применении химиотерапевтичес0

5

0

ких лекарственных средств и на инактивации с помощью ионизирующего облучени . Благодар применению описанных методов самих по себе или в их комбинации в излечении опухолей достигнут значительный прогресс. Однако во многих случа х ожидаемый результат отсутствует. Причину неудачи можно объ снить тем, что стойкость к облучению опухолевых клеток выше, чем нормальных тканей. Дл ликвидации этого аргументированного различи необходимы радиологически более эффективные облучени нового вида. Использование высокоскоростных излучений дл линейной передачи энергии (нейтронов , протонов, мезонов, ионов и т.д.) ограничено техническими и финансовыми преп тстви ми. Возможностью повы- щени терапевтической эффективности вилось бы увеличение чувствительности раковых клеток и предохранение нормальных тканей и клеток с помощью 5 радиопротекторов (радиопротекции). По этой причине исследуют и таким образом наход т большую группу так на- , зываемых электронаффин-радиосенсито- ров и внутри этой группы производные нитроимидазола. Особенно благопри тными и эффективными представител ми нитроимидазолов вл ютс метронидазол (1-(2-гидроксиэтил)-2-мeтил-5-нитpo- имидaзoл) и мизонидазол (3-метокси- 1-(2-нитро-1-имидазол-1-иЛ)-2-про- панол). Эти химические субстанции часто повышают чувствительность к облучению гипоксиальных клеток за счет действи путем увеличени дозы. Однако при клинических испытани х описанных лекарственных средств у больных по вл лись т желые нейротоксические симптомы.

Соединени общей формулы (т) не обнаруживают описанных недостатков. Они обладают эффективностью увеличени дозы и действием суммировани дозы нар ду с благопри тной токсичностью . Поэтому их можно примен ть дл комбинированной обработки человеческих опухолей.

Действие новых соединений в соответствии с изобретением может быть g подтверждено следующими опытами.

Токсичность и видоизмененный эф- : фект облучени соединений общей формулы (l) сравнивают с активностью нитроимидазола - мизонидазола. Опре0

5

0

5

0

дел ют действие соединений общей формулы (l) и мизонидазола на идентичной испытательной системе в пробирке (СНО-клетки) и при аналогичных уело- ВИЯХ (оксигенизированна и гипокси- альна окружающа среда, среда о(.-тка- невой культуры с 10% FKS). Один из представителей соединений формулы (l N-(3-нитро-А-хинолил)морфолин-карб- оксамидин имеет такую же токсичность, Ьсак и мизонидазол. i N-(З-Нитро-4-хинолил)-морфолин- арбоксамидин про вл ет и на подопыт- (ных животных (CFLP мышь) благопри тную токсичность, как это видно из табл. .

Таблица 1

Испытываемое соеди- Летательна доза

Продолжение табл. 2

Диамиды3,3

Необработанный контроль 3,75-3,8

ТаблицаЗ

, 0

15

( З-Нитро-4-хино- 1Ш1 )-морфолин-карб- эксамидин

2000

Преимущество соединений общей формулы (l) состоит в повышении чувствительности к облучению химикатов, если провести сравнение эффективности воздействи путем увеличени дозы. Это можно численно охарактеризовать ф помо.щью средних летальных доз. |)пыты провод т на клетках китайского хом ка. Полученные результаты сведены в табл. 2.

Из данных табл, 2 следует, что

Проведенные на грызунах () опыты подтвердили, что новые соединени .общей формулы (l) в организме

чение длительного времени после внутривенного или перорального введени

Соединени общей формулы II) обладаЬт более сильной активностыр, чем из- 40 животных также обладают способностью

Ьестные вещества.повьшать чувствительность к облучеОпределение кажущейс пороговой ниш. Наблюдаема сенсибилизаци в те- дозы (Da). С биологической, точки зрени этот параметр означает, кака минимальна доза необходима дл на- 45 вещества указывает на медленный об- ступлени конечного пункта (умерщвле- мен веществ в молекуле, на сильную ни -клетки).св зь с тканью. Также весьма веро тПолученные результаты приведены но, что молекула развивает модифици- в табл. 3.рованный эффект облучени в его неТаблица2 gg изменной форме.

Благопри тные результаты получают также в ходе проведенных исследований на трансплантируемых опухол х мысе щей. После предварительной обработки соединением общей формулы (l) относительно низкой концентрации (0,2 ммоль) и локального облучени дозой 0 Гр получают величину 1 ,5-2 дл коэффи5

0

5

Данные табл. 3 подтверждают, что отмирани е клетки в случае использовани известного мизонидазола обнаруживаетс только лри дозе свыше 5 Гр, в противоположность этому предварительна обработка соединени ми общей формулы (l) и облучение малыми дозами уже вызывает значительное разрушение клетки.

Грей - единица измерени абсорбированной дозы облучени (1 Гр-это доза облучени , когда 1 Дж энергии с посто нной интенсивностью абсорбируетс в 1 кг массы с помощью ионизирующего облучени ).

ниш. Наблюдаема сенсибилизаци в те- вещества указывает на медленный об- мен веществ в молекуле, на сильную св зь с тканью. Также весьма веро тциента увеличени чувствительности

(SER). .

Claims

Формула изобретени

I, Способ получени производных хинолина общей формулы (l)

N C-lir,

де

X R , R- водород , галоген;

водород;

гидрокси- низший алкил, низший алкокси- низший алкил

/г -V 7 где штриховые ли- 2о

О

НИИ при необходимости представл ют имеющиес химические св зи или Р., и R- совили

местно с соседним атомом азота образуют шестичленное, содержащее при необходимости другой атом азота или кислорода , незамещенное или замещенное окси- или 2-окси- зтильной группой гетероцикли ческое кольцо-,

или их пригодных дл фармацевтических целей-кислотно-аддитивных солей, отличающийс тем, что.

соединение общей формулы (И)

где X - водород; У - галоген,

подвергают взаимодействию с солью амидина общей формулы (Ш)

1Ш и

HjlI-C-K

2

где R, и R указаны выше , в присутствии алкогол та щелочного металла при кипении и полученное соединение , общей формулы (l) перевод т в пригодную дл фармацевтических целей соль с кислотой.
2,Способ по п. 1, отличающийс тем, что реакцию прово-. д т в инертном органическом растворителе ., .
3.Способ по п,,2, о т л и ч а- ю щ и и с тем, что в качестве инертного органического растворител используют спирт.
4. Способ по п. 3, ю щ и и с тем, что та используют этанол.

о т л и ч в качестве

а- спир