Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny wykazuja¬ cych dzialanie promieniouwrazliwiajace, to jest nadajacych niedotlenionym komórkom duza wrazliwosc na promieniowanie.Zwiazki o dzialaniu promieniouwrazliwiajacym znane sa z literatury. Misonidazol, to jest 3-metoksy-l-/2-nitro-l-imidazolilo-l/propanol-2 o wzorze 5 opisali T.W. Wing, G. F.Withmore i S. Guya's w Radiat. Res., 75,541-555 (1978) orazJ. E. Pederson i inni w Dr. J. Cancer, 39,429-433 (1979). Mitronidazol, to jest l-/2-hydroksyetylo/-2-metylo-5-nitroimidazol o wzorze 6, zostal opisany przez G. E. Adams'a w Int. I. Radiat. BioL Rolat, Stud. Phys. Chem. Med., 35, (2) 151-160 (1979), zas diamide, to jest czterometylodiazenodwukarbonamid o wzorze 7, opisali J. W. Harris, J. A. Power i C. I. Koch w Radiat. Res., 64, 270-280 (1975).Skuteczne leczenie wystepujacych u ludzi nowotworów zlosliwych opiera sie na ich chirurgi¬ cznym usuwaniu, podawaniu leków chemioterapeutycznych i dezaktywowaniu komórek promie¬ niowaniem jonizujacym. Stosowanie tych zabiegów, osobno, lub na zasadzie terapii skojarzonej, doprowadzilo do znacznych ulepszen w leczeniu nowotworów, jednak w pewnych przypadkach zwalczanie nowotworów przy zastosowaniu leczenia miejscowego nie udaje sie. Przyczyna niepo¬ wodzenia sa rózne czynniki, a wsród nich fakt, ze niedotlenione komórki nowotworowe sa bardziej odporne na promieniowanie niz otaczajaca jest zdrowa tkanka. Dla przezwyciezenia tego prob¬ lemu nalezaloby zastosowac w radioterapii nowe typy promieniowania, skuteczniejsze radiobiolo¬ gicznie. Uwaza sie powszechnie, ze dalsze zwiekszenie efektywnej mocy znanych zródel promie¬ niowania nie jest w najblizszej przyszlosci mozliwe, a stosowanie promieniowania czastek przenoszacych liniowo duze ilosci energii (neutrony, protony, mezony, jony, itd.) jest ograniczone trudnosciami technicznymi i wzgledami ekonomicznymi. Tak wiec jedna z mozliwych dróg uzy¬ skania lepszych rezultatów terapeutycznych jest zmieniene reakcji komórek nowotworowych na promieniowanie w pozadanym kierunku, to jest ich uwrazliwienie, przy jednoczesnym zabezpie¬ czeniu komórekzdrowych przed ich uszkodzeniem (promienioochronna). Na calym swiecie rozpo-2 146 498 czeto intesywne badania nad tym problemem i stwierdzono, ze do duzej grupy tak zwanych promieniouwrazliwiaczy wykazujacych powinowactwo do elektronów naleza pochodne nitroimi- dazolu. Najlepszym przedstawicielem takich nitroimidazoli jest metronidazol, to jest wspomniany wyzej zwiazek o wzorze 6.Jak wiadomo (T.W.Wong,G.F.Whitmore i S.Guya's, Radiat. Res., 75, 541-555 /1978/), parametry uzyskane z krzywych przezycia, np. nachylenie wykladniczej czesci krzywej przezycia, obliczona srednia dawke smiertelna (D0) i calkowita liczbe ekstrapolacji (N), mozna wykorzystac dla scharakteryzowania wplywu modyfikujacego.Promieniouwrazliwienie dawka wielokrotna (DMR) oznacza zdolnosc danego zwiazku do zwiekszenia nachylenia krzywej przezycia, a w konsekwencji zmniejszenie sredniej dawki smiertelnej (D0).Pod wplywem promieniouwrazliwienia dawka addytywna (DAR) nastepuje zmniejszenie obszaru przegiecia krzywych przezycia po napromieniowaniu, a w najlepszych przypadkach eso- wate krzywe przezycia, charakterystyczne dla komórekssaków, ulegaja zmianie w krzywe wyklad- nioze. Wskazuje to na fakt, ze dzialanie niszczace komórki mozna zaobserwowac dopiero po przekroczeniu pewnej progowej dawki pomieniowania w hodowlach nie poddanych zabiegowi wstepnemu, podczas gdy uprzednio poddanie komórek dzialaniu leku o wyzej wspomnianej zdolnosci, powoduje smierc przy mniejszych dawkach promieniowania.Dla ustalenia stopnia modyfikacji reakcji na promieniowanie mozna wykorzystac równiez dawke auasi-progowa (Dq). Dawka ta opowiada szerokosci obszaru przegiecia na krzywych przezycia po napromieniwaniu (Dq = D0 In N). Znaczenie tego pomiaru z radiologicznego punktu widzenia to minimalna dawka niezbedna dla wywolania dajacego sie ocenic dzialania niszczacego komórke.Dobrze znane nitroimidazole moga zwiekszyc promieniowrazliwosc niedotlenionych komó¬ rek, lecz niemal wylacznie na skutek promieniouwrazliwienia dawka wielokrotna. Inna wada nitroimidazoli to znaczna nourotoksycznosc peryferyjna obserwowana podczas testów klinicznych po podaniu skutecznej dawki leku, co znacznie ogranicza zastosowanie tych zwiazków w leczeniu ludzi.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze nowe zwiazki o wzorze 1 nie wykazuja wyzej wspomnianych wad. Ich toksycznosc jest stosunkowo niska, przy czym powoduja one promieniouwrazliwianie zarówno dawka wielokrotna, jak i dawka addytywna, tak wiec moga byc uzyteczne w skojarzonej terapii nowotworów u ludzi, Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, n oznacza liczbe calkowita i, 2 lub 3, R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilowa, grupe nizsza-alkoksy-nizsza-alkilowa lub grupe o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe NH lub grupe o wzorze N-Alk, w którym Alk oznacza nizsza grupe alkilowa, linie przerywane oznaczaja ewentualnie obecne wiazania, a m oznacza zero lub 1, wzglednie R1 i R2 tworza razem z atomem azotu, z którym sa polaczone piecio- lub szescioczlonowa grupa heterocy¬ kliczna, ewentualnie zawierajaca dodatkowy atom tlenu, azotu lub siarki i ewentualnie podsta¬ wiona, a takze farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci dwóch tautomerów, które przedstawia schemat. Zakresem wynalazku objety jest sposób wytwarzania obu postaci tautomerycznych.Stosowane w opisie okreslenie „nizsza grupa" oznacza grupe o 1-7, a korzystnie o 1-4 atomach wegla. Okreslenie „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1-7, a korzystnie o 1-4 atomach wegla, np. grupe metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, itd. Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" odnosi sie do prostolancuchowych lub rozgalezionych grup alkilowych o 1-7, a korzystnie o 1-4 atomach wegla, takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izobutylowa, itd. Okreslenie „atom chlorowca" obejmuje atom fluoru, chloru, bromu i jodu.W grupie o wzorze 2 Z korzystnie oznacza atom tlenu. Gdy R1 i R2 razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, tworza piecio- lub szescioczlonowa grupe heterocykliczna, ewentualnie zawieraja dodatkowy atom tlenu, azotu lub siarki i ewentualnie podstawiona, to korzystnie grupa ta jest ewentualnie podstawiona grupa morfolinowa, piperazynowa, piperydynowa lub pirolidy-146 498 3 nowa. Pierscien heterocykliczny moze korzystnie zawierac jeden lub wieksza liczbe jednakowych lub róznych podstawników, takich jak grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa hydroksyalkilowa, nizsza grupa alkoksykarbonylowa i grupa nitrowa.Korzystnie R1 i R2 tworza z sasiednim atomem azotu grupe morfolinowa, piperazynowa, piperydynowa, 4-/2-hydroksyetylo/piperazynowa, 4-hydroksypiperydynowa lub pirolidynowa.We wzorze 1 X korzystnie oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa N-/3-nitrochinolilo-4/-morfolinokarbonamidyna i jej farmakologicznie dopuszczalne addy¬ cyjne sole z kwasami.Farmakologiczniedopuszczalnymi addycyjnymi solami zwiazków o wzorze 1 moga byc sole farmakologicznie dopuszczalnych kwasów nieorganicznych (np. kwasu solnego, bromowodoru, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, itd.) lub organicznych, np. kwasu glioksylowego, kwasu maleinowego, kwasu fumarowego, kwasu cytrynowego, kwasu mlekowego, itd.).Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny polega na tym, ze pochodna chinoliny o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza grupe odszczepiajaca sie, a X i n maja wyzej podane znaczenie, albo addycyjna sól zwiazku o wzorze 3 z kwasem poddaje sie reakcji z pochodna guanidyny o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znacznie, albo z addycyjna sola zwiazku o wzorze 4 z kwasem, po czym ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem, albo tez powstala sól zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolny zwiazek o wzorze 1.Addycyjnymi solami zwiazków o wzorze 3 lub 4 z kwasami moga byc np. chlorowodrki i pólsiarczany, Gdy zwiazek wyjsciowy stosuje sie w postaci jego soli addycyjnej z kwasem, to wolny zwiazek o wzorze 3 lub 4 mozna otrzymac w mieszaninie reakcyjnej dzialajac zasada, np. alkoho¬ lem metalu alkalicznego, takim jak metanolan lub etanolan sodowy lub potasowy.Reakcje zwiazku i wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze 4 korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie alkoholu (np. metanolu lub etanolu), chlorowanym weglowodorze (np. chlorobenzenie), polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym (np. dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku lub dwumetyloacetamidzie), wzglednie w ich mieszaninach. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze 0-150°C, korzystnie 70-100°C.Zwiazek o wzorze 3 mozna poddawac reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4 ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, korzystnie w obecnosci aminy organicznej, np. trójetyloaminy lub pirydyny. W tym celu mozna takze zastosowac nadmiar zwiazku o wzorze 4. Jako zwiazek wyjsciowy o wzorze 3 korzystnie stosuje sie zwiazek, w którym Y oznacza atom chlorowca, a zwlaszcza chloru. Podstawnikiem Y moze byc jednak dowolna grupa odszczepiajaca sie, która ulega odszczepieniu w trakcie akcji ze zwiazkiem o wzorze 4.Reakcja zachodzi w ciagu kilku godzin. Zwiazek o wzorze 1 mozna wyodrebnic z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami, np. przez ochlodzenie mieszaniny reakcyjnej, odsaczenie lub odwirowanie zwiazku o wzorze 1, przemycie go i wysuszenie. Zwiazki o wzorze 1 mozna przepro¬ wadzac w ich addycyjne sole z kwasami znanymi sposobami, w reakcji z odpowiednim kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku. Zwiazki wyjsciowe o wzorach 3 i 4 sa znane i mozna je wytworzyc sposobami stosowanymi dla otrzymywania zwiazków analogicznych (A. R. Surrey,R. A. Cutier,J.Am. Chem. Soc, 73, 2415 /1951/, R.D.Fearing, S.W.Fox,J. Am. Chem. Soc, 76 4382-4385 /1955/, Org. Synth. Coli. Vol. III. 440 John Wiley and Sons, Inc. /1955/).Dzialanie fizjologiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano w nizej opisanych testach.Test 1. Toksycznosc i zdolnosc modyfikowania reakcji na promieniowanie wykazywane przez zwiazki o wzorze 1 porównano z toksycznoscia i zdolnoscia modyfikujaca misonidazolu, jednego z najcenniejszych nitroimidazoli. Zgodnie z zaleceniami literaturowymi, badania prowadzono na takich samych ukladach testowych, to jest w hodowlach komórekjajnika chomika in citro (CHO), w podobnych warunkach (warunki dotlenienia i niedotlenienia, a-MEM z 10% surowica z plodu bydlecego). Jeden z najbardziej obeicujacych zwiazków o wzorze 1, N-/3-nitrochinolilo-4/morfoli- nokarbonamidyna, wykazywal nizsza toksycznosc przy podawaniu zwierzetom. Dawka LD50 przy doustnym podawaniu tego zwiazku myszom CFLP wyniosla ponizej 2000 mg/kg.4 146 498 Test 2. Jak wspomniano uprzednio, znane nitroimidazole wykazuja wylacznie promieniouw- razliwianie dawka wielokrotna (nachylenie krzywek przezycia po napromieniowaniu zwieksza sie, tak wiec srednia dawka smiertelna D0 zmniejsza sie). W przeciwienstwie do tych znanych zwiazków zwiazki o wzorze 1 wykazuja promieniouwrazliwianie zarówno dawka wielokrotna, jak i dawka addytywna, tak wiec esowata (przegieta) krzywa przezycia charakterystyczna dla komórekssaków, staje sie krzywa wykladnicza (calkowita liczba ekstrapolacji N staje sie równa 1).W przypadku leczenia misonidazolem wyzej omówione dzialanie, bardzo wazne z radiobiolo¬ gicznego punktu widzenia, wystepuje jedynie w niewielkim stopniu (T.W. Wong,G. F.Whitmore i S.Guya's, Radiat. Res., 75, 541-555 /1978/). W warunkach niedotlenienia, po kilkugodzinnym inkubowaniu, calkowita liczba ekstrapolacji N nie zmniejsza sie ponizej 5. W przypadku innego dobrze znanego zwiazku, tojest diamide, w nizszej temperaturze (0°C) obserwuje sie promieniouw¬ razliwianie dawka wielokrotna lub addytywna, w zaleznosci od stezenia leku, jednak te dwa typy dzialania nie wystepuja nigdy równoczesnie (J. W. Harris, J. A. Power i C. J. Koch, Radiat. Res., 64,270-280 /l 975/). W wyzszej temperaturze (37°C) diamide okazal sie jednak wysoce toksyczny, tak wiec jego testowanie na zwierzetach lub ludziach nie bylo mozliwe.Test3. Zwiazki o wzorze 1 sa znacznie korzystniejsze od znanych zwiazków promieniouwraz- liwiajacych pod wzgledem skutecznosci promieniouwrazliwiania dawka wilokrotna, co daje sie scharakteryzowac ilosciowo wartosciami sredniej dawki smiertelnej. Testyprowadzono z uzyciem komórek z jajnika chomika. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1.Tabela 1 Badany zwiazek N-/3-nitrochinolimo-4/mor- folinoksykarbonamidyna Misonidazol Diamide Próba kontrolna bez podawa¬ nia leku Do(Gy) 1,7 2,5 3,3 3,75-3,8 Gy (grej) to symbol jednostki dawki pochlonietego promieniowania w ukladzie Si. 1 Gy odpowiada dawce promieniowania, przy której 1 J energii zostaje pochloniety przez 1 kg materialu wystawionego na dzialanie promieniowania jonizujacego o stalej intensywnosci.Test 4. Dawke auasi-progowa Dq, to jest minimalna dawke niezbedna dla pojawienia sie punktu koncowego (niszczenie komórek) badano z biologicznego punktu widzenia. Wyniki opi¬ sano w tabeli 2.Tabela 2 Badany zwiazek N-3/3-nitrochinolilo-4/morfo- linokarbonamidyna Misonidazol Dq (Gy) 0 5 Jak wynika z tabeli 2, w przypadku misonidazolu efekt niszczenia komórekpojawil sie dopiero powyzej dawki 5 Gy, podczs gdy po zastosowaniu zwiazków o wzorze 1 zamieranie komórek wystapilo juz przy bardzo malej dawce promieniowania.Dowiedziono takze w doswiadczeniach na gryzoniach (myszach), ze nowe zwiazki o wzorze 1 wykazuja korzystne dzialanie promieniouwrazliwiajace in vivo. Wystepujace do dozylnym lub doustnym podaniu tych zwiazków dlugotrwale uwrazliwienie swiadczy posrednio o dlugotrwalej przemianie czasteczek i o tym, ze zwiazki te wywieraja swój wplyw w postaci niezmienionej. Jest to wazne, poniewaz pewne leki (glównie nitrobenzen i nitrofuran) wykazujace korzystne dzialanie uwrazliwiajace w hodowlach bakterii i hodowlach komórek ssaków, sa prawie calkowicie nieskute¬ czne in vivo, ze wzgledu na szybki rozklad w organizmie zwierzecym i szybkie ich z tego organizmu wydalanie.146 498 5 Zachecajace wyniki osiagnieto w doswiadczeniach z nowotworami wszczepionymi myszon (rak pluc Lewisa, Sugiwara i Stock, Cancer Res., 15 38 /1955/). Po poddaniu zwierzat dzialaniu zwiazków o wzorze 1 w stosunkowo niskich stezeniach (0,2 mmola) i miejscowym naswietleniu dawka 10 Gy, stwierdzono stopien uwrazliwienia 1,5-2,1.Dawka zwiazku o wzorze 1 zalezy od szeregu czynników, np. aktywnosci substancji czynnej, stanu i wieku pacjenta, itd. i jest zawsze ustalana przez lekarza. Jedynie dla informacji podac nalezy, ze srednia dawka dzienna doustna wynosi okolo 0,25-5,0 g/m2 pola powierzchni ciala, co odpowiada oko 6-120 mg/kg. Rzeczywista dawka moze byc nizsza lu wyzsza od tej dawki orientacyjnej.Zwiazki o wzorze 1 moga stanowic substancje czynna srodka farmakologicznego, zawieraja¬ cego oprócz nich odpowiedni nosnik farmaceutyczny. Srodki takie moga miec postac preparatów odpowiednich do podawania doustnego lub pozajelitowego. Moga to byc preparaty stale (np. tabletki, drazetki, pigulki, pigulki powlekane, kapsulki) lub ciekle (np. roztwory, zawiesiny lub emulsje). Srodki farmakologiczne moga zawierac znane obojetne nosniki (np. talk, weglan wap¬ niowy, waglan magnezowy, skrobie, itd.) oraz znane zarobki i dodatki (np. emulgatory, dysperga- tory, dezintegratory, bufory, sole modyfikujace cisnienie osmotyczne, itd.).Srodki farmakologiczne mozna wytwarzac metodami znanymi w farmacji. Wynalazek ilus¬ truja ponizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie N-/3-nitrochinolilo-4/morfolinokarbonamidyny. 3,56g (0,02 mola) pólsiarczanu morfolinokarbonamidyny ogrzewa sie do wrzenia z roztworem 0,02 mola etanolanu sodowego i 25 ml etanolu przez 1 godzine, po czym odsacza sie wytworzony siarczan sodowy. Do powstalego etanolowego roztworu morfolinokarbonamidyny dodaje sie 2,09 g (0,01 mola) 4-chloro-3-nitrochinoliny i powstala pomaranczowa zawiesine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Wytracony produkt odsacza sie i przemywa kolejno woda, chloroformem i etanolem. Po wysuszeniu otrzymuje sie 2,62 g (86% wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 228-230°C (po krystalizacji z etanolu).Analiza elementarna (%) Obliczono: C 55,81, H 5,04, N 23,23 Stwierdzono: C 55,73, H 5,08, N 23,19 Sól N-/3-nitrochinolilo-4/morfolinokarbonamidyny i kwasu glioksalowego, który do utwo¬ rzenia soli stosuje sie w równowaznej ilosci, topnieje w 144-146°C, zas temperatura topnienia chlorowodorku zwiazku tytulowego wynosi 252-254°C.Przyklad II. Wytwarzanie N-/3-nitrochinolilo-4/-N'-tetrahydrofurfuryloguanidyny. Roz¬ twór 3,86 g (0,02 mola) pólsiarczanu tetrahydrofurfuryloguanidyny, 0,02 mola etanolanu sodo¬ wego i 25 ml etanolu utrzymuje sie w temperturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Do zawiesiny zawierajacej tetrahydrofurfuryloguadyne i siarczan sodowy dodaje sie 4,16 (0,02 mola) 4-chloro-3-nitrochinoliny i mieszanke reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, a wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa kolejno nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, woda, etano- leini chloroformem i suszy. Otrzymuje sie 4,44 g (70,5% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 210-212°C.Analiza elementarna (%) Obliczono: C 57,13, H 5,43, N 22,21 Stwierdzono: C 57,28, H 5,59, N 22,30 Przyklad III-XI. Postepujacy jak w poprzednich przykladach wytwarza sie z uzyciem odpowiednich zwiazków wyjsciowych zwiazki podane ponizej.N-/3-nitrochinolilo-4-4/2-hydroksyetylo/piperazynylokarbonamidyna-l o temperaturze topnienia 232-234°C (91% wydajnosci teoretycznej) Analiza elementarna (%) Obliczono: C 55,80, H 5,85, N 24,41 Stwierdzono: C 56,68, H 5,99, N 24,31 N-/3-nitrochinililo-4/-N'-furfuryloguanidyna o temperaturze topnienia 210-212°C (85% wydajnosci teoretycznej)6 146 498 Analiza elementarna (%) Obliczono: C 57,87, H4,21, N 22,50 Stwierdzono: C 57,97, H 4,47, N 22,31 N-/2-hydroksyetylo/-N'-/3-nitrochinolilo-4/guanidyna o temperaturze topnienia 228-230°C (80% wydajnosci teoretycznej) Analiza elementarna (%) Obliczono: C 52,36, H 4,76, N 25,44 Stwierdzono: C 52,51, H 4,98, N 25,12 N-/2-metoksyetylo/-NV3-nitrochinolilo-4/guanidyna o temperturze topnienia 166-168°C (85% wydajnosci teoretycznej) Analiza elementarna (%) Obliczono: C 53,97, H 5,23, N 24,21 Stwierdzono: C 53,79, H 5,45, N 24,30 N-/3-nitrochinililo-4/-4-metylopiperazynylokarbonamidyna-l o temperaturze topnienia 249- 250°C 185% wydajnosci teoretycznej) Analiza elementarna (%) Obliczono: C 57,31, H 5,77, N 26,74 Stwierdzono: C 57,28, H 5,91, N 26,50 N-/3-nitrochinolilo-4-/piperydynokarbonamida o temperaturze topnienia 249-250°C (70% wydajnosci teoretycznej) Analiza elementarna (%) Obliczono: C 60,19, H 5,73, N 23,40 Stwierdzono: C 60,32, H 5,96, N 23,26 N-/3-nitrochinililo-4/3-hydroksypiperydynokarbonamidyna o temperaturze topnienia 240- 242°C (87% wadajnosci teoretycznej) Analiza elementarna (%) Obliczono: 57,13, H 5,43, N 22,21 Stwierdzono: C 57,30, H 5,68, N 22,15 N-/3-nitrochinolilo-4/-4-hydroksypiperydynokarbonamidyna o temperaturze topnienia 232- 234°C (88% wydajnosci teoretycznej) Analiza elementarna (%) Obliczono: C 57,13, H 5,43, N 22,21 Stwierdzono: C 57,31, H5,51, N 22,31 N-/7-chloro-3-nitrochinolilo-4/morfolinokarbonamidyna o temperaturze topnienia 286- 288°C Analiza elementarna (%) Obliczono: C 50,08, H 4,20, N 20,86, Cl 10,56 Stwierdzono: C 49,92, H 4,27, N 21,06, Cl 10,22 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, n oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub 3, R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilowa, grupe nizsza- alkoksy-nizsza-alkilowa lub grupe o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe NH lub grupe o wzorze N-Alk, w którym Alk oznacza nizsza grupe alkilowa, linie przerywane oznaczaja ewentualnie obecne wiazania, a m oznacza zero lub 1, wzglednie R1 i R2 tworza razem z atomem azotu, z którym sa polaczone piecio- lub szescioczlonowea grupe hetero¬ cykliczna, ewentualnie zawierajaca dodatkowy atom tlenu, azotu lub siarki i ewentualnie podsta¬ wiona, a takze addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze pochodna chiniliny o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza grupe odszczepiajaca sie, a X i n maja wyzej podane znaczenie, albo addycyjna sól zwiazku o wzorze 3 z kwasem poddaje sie reakcji z pochodna guanidyny o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo z addycyjna146498 7 sola zwiazku o wzorze 4 z kwasem, po czym ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem, albo tez powstala sól zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolny zwiazek o wzorze 1. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w alkoholu, chlorowa¬ nym weglowodorze lub polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w metanolu, etanolu, chlorobenzenie, dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku lub dwumetyloacetamidzie, wzglednie w mieszaninie dwóch lub wiekszej liczby z tych rozpuszczalników. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, se reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-150°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie amine organiczna, korzystnie trójetyloamine lub pirydyne. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól addycyjna zwiazku o wzorze 4 z kwasem i w mieszaninie reakcyjnej uwalnia sie zwiazek o wzorze 4 za pomoca zasady. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze stosuje sie pólsiarczan zwiazku o wzorze 4 i w mieszaninie reakcyjnej uwalnia sie zwiazek o wzorze 4 za pomoca alkoholanu metalu alkalicznego. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone grupe morfolinowa, piperazynowa, piperydynowa, 4-/2-hydroksyetylo/-piperazynowa, 4-hydroksypiperydynowa lub pirolidynowa. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-/3-nitrochino- lilo-4/morfolinokarbonamidyny, 4-chlorowco-3-nitrochinoline, korzystnie 4-chloro-3-nitrochi- noline, poddaje sie reakcji z morfolinokarbonamidyna.Wzór t Wiór 3 NH nh2-c-n: Wzór 4146498 v l CH2CH-CH2OCH3 OH ' Wzor 5 -N CH2-CH2-OH CH O WzórS '3\ CH, N^Cv(vj^Nn(v^ CH, CH, WzOr7 ^Z r /R1 NH NO, H^N Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL