FI82451B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82451B FI82451B FI862381A FI862381A FI82451B FI 82451 B FI82451 B FI 82451B FI 862381 A FI862381 A FI 862381A FI 862381 A FI862381 A FI 862381A FI 82451 B FI82451 B FI 82451B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compounds
- acid addition
- radiation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 5
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZXQWCOASAHKBM-UHFFFAOYSA-N N-(3-nitroquinolin-4-yl)morpholine-4-carboxamide Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC(=O)N1CCOCC1 GZXQWCOASAHKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical class [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 12
- -1 hydroxyl-substituted piperidino group Chemical group 0.000 description 12
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 7
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 7
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZMZRAJYIBXOSH-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethyl)guanidine Chemical compound NC(N)=NCC1CCCO1 ZZMZRAJYIBXOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000000693 radiobiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HQQMGFUQRRAYDR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitroquinolin-4-yl)-2-(oxolan-2-ylmethyl)guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NC(=N)NCC1CCCO1 HQQMGFUQRRAYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAQOEYWYCOZSM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-1-(3-nitroquinolin-4-yl)guanidine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=N)NCCO)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 VOAQOEYWYCOZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMEMDPVLGHKYOO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethyl)-1-(3-nitroquinolin-4-yl)guanidine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=N)NCCOC)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 ZMEMDPVLGHKYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAIOVTVJRIRPDH-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylmethyl)-1-(3-nitroquinolin-4-yl)guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NC(=N)NCC1=CC=CO1 ZAIOVTVJRIRPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMCIOBWDIGMFV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-N'-(3-nitroquinolin-4-yl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1N=C(N)N1CCCC(O)C1 GAMCIOBWDIGMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMOOVCSPNFQYJR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N'-(3-nitroquinolin-4-yl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1N=C(N)N1CCC(O)CC1 HMOOVCSPNFQYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- XNWHWUDMWASZIY-UHFFFAOYSA-N N'-(3-nitroquinolin-4-yl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1N=C(N)N1CCCCC1 XNWHWUDMWASZIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoliinijohdan naisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan yleisen kaavan I
Nl-U I 2 1 ^R2 (1) mukaisia uusia kinoliinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja (jossa kaavassa R1 merkitsee vetyä ja
R2 on hydroksi-Ci_4~alkyyli tai Ci_4-alkoksi-Ci_4~alkyyli tai yleisen kaavan IV
/' y. fxv)
Tl^,CH2)m“ mukainen ryhmä, jossa kaavassa katkoviivat merkitsevät valinnanvaraisia sidoksia, ja m on 0 tai 1, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä sen viereisen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfolinoryhmän, mahdollisesti hydroksyyliryhmällä substituoidun piperidinoryhmän tai mahdollisesti alkyyliryhmällä substituoidun piper-atsinoryhmän).
Tämän keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on säteilylle herkistävä vaikutus, s.o. ne tekevät hypoksiaalisista soluista erittäin herkkiä säteilyn suhteen.
2 82451
Tekniikan tasolla on esitetty muutamia yhdisteitä, joilla on yllä mainittu aktiviteetti. Viitataan seuraaviin yhdisteisiin ja vastaavasti julkaisuihin: kaavan V .
CL
\n/^N02 CHj-CH-CH^-OCH, (v)
OH
mukainen 3-metoksi-l-(2-nitro-l-imidatsol-l-yyli)-2-propan-oli [misonidatsoli; T.W. Wong, G.F. Withmore ja S. Gulyäs: Radiat. Res. 75, 541-555 (1978); J.E. Pederson et ai.:
Dr. J. Cancer 39, 429-433 (1979)]; kaavan VI
jri 02N'^\n/'CH3 (vt)
CHr-CHj-OH
mukainen 1-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-5-nitroimidatsoli [metronidatsoli; Adams G.E.: Int. I. Radiat. Biol. Rolat. Stud. Phys. Chem. Med. (1979), _35 (2), 151-60], ja kaavan VII
0 CH3 (VII) I II 3 ch3 0 mukainen tetrametyyli-diatseenidikarboksamidi [diamidi; J.W. Harris, J.A. Power ja C.I. Koch: Radiat. Res. 64, 270-280 (1975)].
Kuten esillä olevan julkaisun vertailukokeiden tulokset osoittavat, yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat
II
3 82451 merkittävästi parempia kuin yllä mainitut tunnetut johdannaiset.
Myös erilaiset biologisesti aktiiviset kinolyylijohdannaiset ovat ennestään tunnettuja. Niinpä FI-patenttijulkaisu 50625 koskee tulehduksia ehkäisevän vaikutuksen omaavia kinolyyli-formiminoeettereitä ja FI-patenttijulkaisu 69463 vastaavasti matoja tappavia kinolyyliguanidiiniyhdisteitä.
Julkaisussa Journal of Heterocyclic Chemistry 18 (1981) 1537 on esitetty guadinonitrokinoliinien käyttöä välituotteina valmistettaesa kondensoituja dihydro-as-triatsiineja.
Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet eroavat näistäkin tunnetun tekniikan mukaisista yhdisteistä sekä rakenteeltaan että farmaseuttiselta aktiivisuudeltaan.
Käsite "Ci_4-alkoksi" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia (esim. metoksi, etoksi, isopropoksi jne.). Käsite "Ci_4-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isobutyyli jne.). Käsite "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomeja.
R1 ja R2 yhdessä sen viereisen typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, muodostavat sopivimmin morfolino-, piperatsino-, piperidino-, 4-(2-hydroksietyyli)-piperatsino- tai 4-hydroksi-piperidinoryhmän.
Erityisesti etusijalla oleva yleisen kaavan I mukainen yhdiste on N-(3-nitro-4-kinolyyli)-morfolino-karboksamidiini ja sen farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat voivat olla suoloja, jotka on muodostettu farmaseuttisesti sopivien epäorgaanisten happojen (esim. kloorivetyhapon, vetybromidin, rikkihapon, fosforihapon jne.) tai orgaanisten happojen (esim. glyok- 4 82451 syylihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, sitruunahapon, maitohapon jne.) kanssa.
Edelleen tämän keksinnön mukaisesti saadaan menetelmä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (joissa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä), jonka menetelmän mukaan yleisen kaavan II
Y
(iiJ
mukainen kinoliinijohdannainen (jossa kaavassa Y merkitsee poistuvaa ryhmää) tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III
NH , , ,
Il -R1 (m) NH^-C-NC' , mukaisen guanidiinijohdannaisen (jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä) tai sen happoadditiosuolan kanssa ja haluttaessa muunnetaan näin saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti sopivaksi happoadditio-suolaksi tai vapautetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen suolasta.
Yleisten kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet voidaan käyttää myös niiden happoadditiosuolojen (esim. hydroklo-
II
5 82451 ridin tai hemisulfaatin) muodossa. Jos lähtöaineet käytetään happoadditiosuolan muodossa, yleisten kaavojen II ja vastaavasti III mukaiset yhdisteet voidaan vapauttaa suoloistaan reaktioseoksessa emäksellä (esim. alkalialkoholaa-tilla, kuten natrium- tai kaliummetylaatilla tai -etylaatil-la).
Yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden reaktio voidaan * edullisesti suorittaa inertissä liuottimessa. Reaktioväli- aineena voidaan sopivimmin käyttää alkoholia (esim. etanolia tai metanolia), kloorattua hiilivetyä (esim. klooribentsee-niä), polaarista aproottista liuotinta (esim. dimetyliforma-midia, dimetyylisulfoksidia tai dimetyyliasetamidia) tai niiden seosta.
Reaktio voidaan suorittaa 0 - 150eC:n lämpötilassa, edullisesti 70 - 100°C:ssa.
Yleisten kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio voidaan valinnanvaraisesti suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan edullisesti käyttää orgaanista amiinia (esim. trietyyliamiinia tai pyridii-niä) tai yleisen kaavan III mukaisen lähtöaineen ylimäärää.
Sopivimmin käytetään yleisen kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa Y merkitsee halogeenia, sopivimmin klooria. Yleisen kaavan II mukaisissa lähtöaineissa Y voi kuitenkin merkitä mitä tahansa sopivaa poistuvaa ryhmää, joka lohkeaa kun se saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
Reaktio tapahtuu muutamien tuntien kuluessa. Yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan eristää reaktioseoksesta tavanomaisilla menetelmillä. Siten voidaan jäähdyttää reaktioseos, erottaa yleisen kaavan I mukainen yhdiste suodattamalla tai sentrifugoimalla ja pesemällä ja kuivaamalla se.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä 6 82451 saattamalla ne reagoimaan vastaavan hapon kanssa sopivassa liuottimessa.
Yleisten kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, joita käytetään vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi [A.R. Surrey, R.A. Cutier: J. Am.
Chem. Soc. 7_3r 2415 (1951); R.D. Fearing, S.W. Fox: J. Am. Chem. Soc. J76, 4382-5 (1955 ); Org . Synth. Coll. Voi. III.
440 John Wiley and Sons, Inc. (1955)].
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat tautomee-risiä muotoja (ks. kaavat I ja Ia)
PH2 NH
(I ja Ia) Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaikkien yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden tautomeeristen muotojen valmistamiseksi.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on säteilylle herkistävä vaikutus ja ne pystyvät tekemään hypoksiaalisista soluista erittäin herkkiä säteilyn suhteen.
Ihmisten pahanlaatuisten kasvaimien tehokas käsittely perustuu kirurgiseen poistoon, kemopterapeuttisten lääkkeiden käyttöön ja solujen inaktivointiin ionisoivalla säteilyllä. Näiden menetelmien käyttö yhdessä tai erikseen on johtanut kasvainten hoidon merkittävään paranemiseen. Tosin joissakin tapauksissa ei ole pystytty valvomaan kasvaimia paikallisessa käsittelykohdassa. Näiden epäonnistumisten syyksi voidaan ^ 82451 esittää useita tekijöitä, mm. se, että kasvaimet, joissa on hypoksisia soluja, ovat kestävämpiä säteilyn suhteen kuin sen ympärillä olevat normaalit kudokset. Tämän ongelman poistamiseksi radioterapiassa olisi tarpeen saada aikaan radiobiologisesti tehokkaampia, uuden tyyppisiä säteitä. Yleisesti on tunnustettu, että tavanomaisten säteilylähteiden vaikutustehon lisäkasvua ei ole odotettavissa lähitulevaisuudessa; tekniset vaikeudet ja taloudelliset seikat rajoittavat korkeiden LET-säteilyjen (neutronit, protonit, mesonit, ionit jne.) käyttöä. Tästä syystä eräs tapa saada aikaan suurempi terapeuttinen vaikutus voisi olla pahanlaatuisten solujen säteilyherkkyyden muuttaminen edulliseen suuntaan (herkistäminen) samalla kun normaaleja kudoksia suojataan säteilyvauriolta (säteilysuojaus). Näiden suunnitelmien noudattamiseksi on aloitettu tehokas tutkimustyö kaikkialla maailmassa. Työn tuloksena on saatu aikaan niin kutsuttujen elektroniaffiinisten säteilyherkistysaineiden suureen perheeseen kuuluvat nitroimidatsolijohdannaiset. Nitroimidatsolien parhaimpia edustajia ovat metronidatsoli [l-(2-(hydroksi-etyyli)-2-metyyli-5-nitroimidatsoli] ja mi-sonidatsoli [3-metoksi-l(2-nitro-imidätsol-l-yyli)-2-propan-oli ].
Kuten tunnettua [T.W. Wong, G.P. Whitmore ja S. Gulyas: Radiat. Res. 7!5, 541-555 (1978 )] voidaan säteilyn eloon-jääntikäyristä johdettuja parametrejä käyttää muuntovaiku-tuksen luonnehtimiseen, esim. eloonjääntikäyrän eksponentiaalisen osuuden kaltevuus ja laskettu keskimääräinen tappava annos (D0) samoin kuin kokonaisekstrapolointiluku (N).
Annosmultiplikatiivinen säteilyherkistys (DMR) tarkoittaa määrätyn yhdisteen kykyä lisätä eloonjääntikäyrän kaltevuutta ja siten vähentää keskimääräistä tappavaa annosta (D0).
Annosadditiivisen säteilyherkistyksen (DAR) vaikutuksesta eloonjääntikäyrien olkapääalue kapenee ja parhaimmissa tapauksissa nisäkkäiden solujen sigmoidityyppiset eloonjään-tikäyrät muuttuvat eksponentiaalisiksi. Tämä osoittaa sen, e 82451 että ionisoivan säteilyn soluja tappava vaikutus voidaan käsittelemättömien viljelmien kohdalla nähdä vain säteilyn ylitettyä määrätyn kynnysarvon, kun taas solujen esikäsittely edellä mainitun kyvyn omaavilla lääkkeillä saa aikaan le-taliteetin jo pienempien säteilyannosten jälkeen.
Säteilymodifikaation asteena mittana voidaan myös käyttää kvasikynnysannosta (Dg). Tämä annos edustaa säteilyn eloon-jääntikäyrien olkapääalueen leveyttä (Dq = D0 In N). Tämä mitta merkitsee radiobiologiselta kannalta sitä pienintä mahdollista annosta, jota tarvitaan huomattavan soluja tappavan vaikutuksen aikaansaamiseen.
Hyvin tunnetut nitro-imidatsolit pystyvät parantamaan hyp-oksisten solujen säteilyherkkyyttä, mutta melkein yksinomaan annos-multiplikatiivisen säteilyherkistyksen kautta.
Eräs toinen epäkohta, joka liittyy nitroimidatsolijohdannaisiin, on niiden vakava perifeerinen neurotoksisuus, joka havaitaan kliinisen kokeen aikana sen jälkeen, kun on annettu tarvittava tehokas lääkeannos. Tämä rajoittaa erittäin paljon niiden käyttöä ihmisterapiassa.
Tämän keksinnön mukaisiin yleisen kaavan I mukaisiin uusiin yhdisteisiin ei liity ollenkaan yllä mainittuja epäkohtia. Suhteellisen alhaisen toksisuuden lisäksi niillä on sekä an-nosmultiplikatiivinen että annosadditiivinen säteilyherkis-tysvaikutus, mistä syystä ne voivat toimia edullisesti ihmisen syöpälajien yhdistettyyn käsittelyyn.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus voidaan osoittaa seuraavilla kokeilla.
1) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden toksisuutta ja säteilyä modifioivaa kykyä on verrattu misonidatsolin vastaavaan kykyyn. Misonidatsoli on eräs arvokkaimmista nitroimidatsoli johdannaisista . Suoritettiin tutkimuksia kirjallisuudessa esitettyjen tietojen mukaisesti samoilla koejärjestelmillä [kiinahamsterin munasolut, joita viljellään ijrt 9 82451 vitro (CHO) ja samanlaisissa olosuhteissa (oksigeenisissä ja hypoksisissa olosuhteissa, a-MEM 10%:sella vasikansikiö-seerumilla)]. N-(3-nitro-4-kinoliini)-morfolino-karboks-amidiinilla, joka on eräs lupaavin yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä, oli alhaisempi toksisuus kuin miso-nidatsolilla. Tällä yhdisteellä oli edullinen toksisuus myös koeeläimissä (CFLP-hiirissä), kuten nähdään taulukosta I.
Taulukko I
Testiyhdiste LD50 Per os N-(3-nitro-4-kinolyyli)-mor- >2000 mg/kg folinokarboksamidiini 2) Hyvin tunnetuilla nitro-imidatsoli-johdannaisilla on kuten jo mainittiin ainoastaan annosmultiplikatiivinen säteilyherkistysvaikutus (säteilyn eloonjääntikäyrän kaltevuus kasvaa, siten keskimääräinen letaalinen annos (D0) pienenee). Sitä vastoin yleisen kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on sekä annosmultiplikatiivinen että annosaddi-tiivinen säteilyherkistys. Nisäkkäiden solujen sigmoidi (reuna)-tyyppinen eloonjääntikäyrä muuttuu siksi eksponentiaaliseksi (kokonaisekstrapolointiluvun (N) arvosta tulee 1).
Yllä mainitut vaikutukset, vaikkakin ne näyttävät olevan hyvin tärkeitä radiobiologiselta kannalta, voidaan havaita vain pienessä määrin misonidatsolikäsittelyn jälkeen [T.W. Wong, G.F. Whitmore ja S. Gulyäs: Radiat. Res. 75, 541-555 (1978)]. Hypoksisissa olosuhteissa useiden tuntien inkuboin-nin jälkeen kokonaisektrapolointiluku (N) ei laskenut alle 5. Erään toisen hyvin tunnetun yhdisteen, diamidin, kohdalla voitiin havaita joko annosmultiplikatiivinen tai annosaddi-tiivinen säteilyherkistys alhaisemmassa lämpötilassa (0°C) ίο 82451 käytetyn lääkekonsentraation mukaan, mutta nämä vaikutukset eivät esiintyneet samanaikaisesti [J.W. Harris, J.A. Power ja C.J. Koch: Radiat. Res. (14, 270-280 (1975)]. Korkeammassa lämpötilassa (37°C) diamidi osoittautui kuitenkin erittäin toksiseksi, mistä syystä sen testi eläimessä tai ihmisessä ei voinut tulla kysymykseen.
3) Verrattaessa uusien yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden annosmultiplikatiivisen säteilyherkistyksen tehokkuutta hyvin tunnettuihin kemiallisiin herkistysaineisiin on olemassa myös huomattava etu, jota voidaan luonnehtia kvantitatiivisesti keskimääräisten letaalisten annosten avulla.
Suoritettiin kokeita hypoksisilla kiinahamsterin munasoluilla. Saadut tulokset on esitetty taulukossa II.
Kuten taulukon II arvoista voidaan nähdä, yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakkaampi annosmultiplikatiivi-nen herkistys kuin tunnetuilla vertailulääkkeillä.
Taulukko II
Testiyhdiste D0 N-(3-nitro-4-kinoliini)-morfolino-karboksamidiini 1,7 Gy misonidatsoli 2,5 Gy diamidi 3,3 Gy käsittelemättömät kontrollit 3,75 - 3,8 Gy 4) Kvasikynnysannosten (Dq) määritys. Nämä arvot osoittavat minimiannoksen, joka tarvitaan päätepisteen (solujen tappamisen) ilmestymiseen biologiselta kannalta tarkasteltuna. Nämä tulokset on esitetty taulukossa III.
11 82451
Taulukko III
Testiyhdiste Dg N-(3-nitro-4-kinoliini)-morfolino-karboksamidiini 0 Gy misoindatsoli # 5 Gy
Taulukon III arvoista nähdään selvästi, että misoindatsolin yhteydessä soluja tappava vaikutus esiintyy ainoastaan yli 5 Gy:ssä, kun taas yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä suoritettu esikäsittely johtaa jo soluletaliteettiin, joka noudattaa hyvin alhaista annossäteilytystä.
Gy (gray) on absorboituneen säteilyannoksen symboli SI-järjestelmässä. 1 Gy vastaa säteilyannosta, kun 1 joulen energia absorboituu 1 kg:an materiaalia, joka on alttiina vakio-suuruisen voimakkuuden omaavalle ionisointisäteilylle.
Jyrsijöillä (hiirillä) suoritetuissa kokeissa osoitettiin myös, että yleisen kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on edullinen säteilylle herkistävä kyky myös _in vivo. Pitkään kestävä herkistyä, joka havaitaan annettaessa uusia yhdisteitä suonensisäisesti tai suun kautta, osoittaa epäsuorasti molekyylien hitaan metabolisoitumisen ja että nämä yhdisteet vaikuttavat muuttumattomissa muodoissaan. Tämä on tärkeää huomata, koska muutamat lääkkeet (pääasiassa nitro-bentseeni ja nitrofuraani), joilla on edullisia herkistäviä ominaisuuksia bakteeri- ja nisäkässolujärjestelmissä, olivat lähes tehottomia ijn vivo eläinten elimistössä tapahtuvan nopean hajoamisen ja erittymisen johdosta.
Rohkaisevia tuloksia saatiin kokeissa, jotka suoritettiin istutetulla hiiren tuumorilla [kiinteä Lewis-keuhkokarsinoo-makasvain, Sugiwara ja Stock, Cancer Res. 15, 38 (1955)].
12 82451
Eläimiä käsiteltiin uusilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä suhteellisen alhaisisia konsentraatioita käyttäen (0,2 mM), minkä jälkeen suoritettiin paikallinen 10 Gy:n säteilytys. Todettiin herkistyssuhteeksi 1,5 - 2,1.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden annos riippuu useista .tekijöistä (esim. aktiivisen aineosan aktiivisuudesta, potilaan tilasta ja iästä jne.) ja se määritetään aina lääkärin määräysten mukaisesti. Mainitsemme siksi vain informaationa, että keskimääräinen päivittäinen oraalinen annos on n.
0,25 g/m^ ruumiin pinta-alaa - n. 5,0 g/m^ ruumiin pinta-alaa, mikä vastaa n. 6 - 120 mg/kg:n annosta* Yllä olevat arvot ovat kuitenkin vain keskimääräisiä ja varsinainen käytetty annos voi olla alhaisempi tai korkeampi kuin yllä mainitut arvot.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan myös aikaan farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät vähintään yhtä yleisen kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä sopivien farmaseuttisten kantoaineiden kanssa.
Mainitut valmisteet ovat oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön soveltuvissa muodoissa. Ne voidaan valmistaa kiinteässä (esim. tabletteina, rakeina, pillereinä, päällystettyinä pillereinä, kapseleina) tai nestemäisessä (esim. liuoksena, suspensiona tai emulsiona) muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää tavanomaisia inert-tejä kantoaineita (esim. talkkia, kalsiumkarbonaattia, magnesiumkarbonaattia, tärkkelystä jne.) ja myös tavanomaisia täyteaineita ja lisäaineita (esim. emulgointi-, dispergointi-, hajottavia aineita, puskureita, suoloja osmoottisen paineen muuntamiseksi jne.).
Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa sinänsä farmaseuttisessa teollisuudessa tunnetuilla menetelmillä.
Muut tämän keksinnön yksityiskohdat on löydettävissä seu-raavista esimerkeistä rajoittamatta suojan piiriä näihin esimerkkeihin.
13 82451
Esimerkki 1 N-(3-nitro-4-kinolyyli)-morfolino-karboksamidiini 3,56 g (0,02 moolia) morfolinokarboksamidiini-hemisulfaattia kuumennetaan kiehumaan yhdessä liuoksen kanssa, jossa on 0,02 moolia natriummetylaattia ja 25 ml etanolia, tunnin ajan, minkä jälkeen muodostunut natriumsulfaatti suodatetaan pois. Näin saatuun morfolinokarbamidiinin etanoliseen liuokseen lisätään 2,09 g (0,01 moolia) 4-kloori-3-nitrokinolii-nia ja näin muodostunutta oranssinväristä suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Saostunut tuote suodatetaan ja pestään tämän jälkeen vedellä, kloroformilla ja etanolilla. Kuivattamisen jälkeen saadaan 2,62 g haluttua yhdistettä, saanto 86 %, sp.: 228-230°C (etanolista).
Analyysi: laskettu: C % 55,81; H % = 5,04; N % = 23,23; saatu: C % = 55,73; H % = 5,08; N % = 23,19.
N-(3-nitro-4-kinolyyli)-morfolinokarboksamidiinin suola, joka muodostettiin glyoksyylihapon kanssa, jota oli ekviva-lenttinen määrä, sulaa 144-146°C:ssa, hydrokloridin sulamispiste on 252-254°C.
Esimerkki 2 N-(3-nitro-4-kinolyyli)-N'-tetrahydrofurfuryyliguanidiini
Liuosta, jossa on 3,86 g (0,02 moolia) tetrahydrofurfuryyli-guanidiini-hemisulfaattia, 0,02 moolia natriumetylaattia ja 25 ml etanolia, kuumennetaan palautus jäähdyttäen tunnin ajan. Suspensioon, joka sisältää tetrahydrofurfuryyliguanidiinia ja natriumsulfaattia, lisätään 4,16 g (0,02 moolia) 4-kloori- 3-nitro-kinoliiniä ja reaktioseosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen vielä tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, saostuneet kiteet suodatetaan, pestään tämän jälkeen kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä, etanolilla ja kloroformilla ja kuivataan. Näin saadaan 4,44 g haluttua yhdistettä, saanto 70,5 %, sp.: 210-212°C.
Analyysi: i4 82451 laskettu: C % = 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; saatu: C % = 57,28; H % = 5,59; N % - 22,30.
Esimerkit 3-9
Menetellään vastaavalla tavalla kuin edellä olevissa esimerkeissä, paitsi että käytetään vastaavia lähtöaineita. Valmistetaan seuraavat yhdisteet: 3) N-(3-nitro-4-kinolyyli)-N'-furfuryyliguanidiini Sp.: 210-212eC, saanto 85 %.
Analyysi: laskettu: C % = 57,87; H % = 4,21; N % = 22,50; saatu: C % = 57,97; H % = 4,47; N % = 22,31.
4) N-(2-hydroksietyyli)-N'-(3-nitro-4-kinolyyli)-guanidiini Sp.: 228-230°C, saanto 80 %.
Analyysi: laskettu: C % = 52,36; H % = 4,76; N % = 25,44; saatu: C % = 52,51; H % = 4,98; N % = 25,12.
5) N-(2-metoksietyyli)-N'-(3-nitro-4-kinolyyli)-guanidiini Sp.: 166-168®C, saanto 85 %.
Analyysi: laskettu: C % = 53,97; H % = 5,23; N % = 24,21; saatu: C % 53,79; H % = 5,45; N % = 24,30.
6) N-(3-nitro-4-kinolyyli)-4-metyyli-piperatsinyyli-l-kar-boksamidiini
Sp.: 249-250eC, saanto 85 %.
Analyysi: laskettu: C % = 57,31; H % = 5,77; N % = 26,74; saatu: C % = 57,28; H % = 5,91; N % = 26,50.
7) N-(3-nitro-4-kinolyyli)-piperidino-karboksamidiini Sp.: 248-251°C, saanto 70 %.
is 82451
Analyysi : laskettu: C % = 60,19; H % = 5,73; N % = 23,40; saatu: C % = 60,32; H % = 5,96; N % = 23,26.
8) N-(3-nitro-4-kinolyyli)-3-hydroksi-piperidino-karboks-amidiini
Sp.: 240-242eC, saanto 87 %.
Analyysi: laskettu: C % = 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; saatu: C % = 57,30; H % = 5,68; N % = 22,15.
9) N-(3-nitro-4-kinolyyli)-4-hydroksi-piperidino-karboks-amidiini
Sp.: 232-234eC, saanto 88 %.
Analyysi: laskettu: C % 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; saatu: C % 57,31; H % 5,51; N % = 22,31.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten yleiskaavan I NHo I 2 /r} N N< 9 1 r2 CD ]T mukaisten kinoliiniyhdisteiden ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi (jossa kaavassa R1 merkitsee vetyä ja R2 on hydroksi-Ci_4~alkyyli tai Ci_4-alkoksi-Ci_4~alkyyli tai yleisen kaavan IV hv av) V^fCH2)m- mukainen ryhmä, jossa kaavassa katkoviivat merkitsevät valinnanvaraisia sidoksia, ja m on 0 tai l, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä sen viereisen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfolinoryhmän, mahdollisesti hydroksyyliryhmällä substituoidun piperidinoryhmän tai mahdollisesti alkyyliryhmällä substituoidun piper-atsinoryhmän), tunnettu siitä, että yleisen kaavan II i7 82451 Y Γίίί\γ'Αϊϊ-^Ν02 QCJ mukainen kinoliinijohdannainen (jossa kaavassa Y merkitsee poistuvaa ryhmää) tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III NH NHr-C-N;TR- mukaisen guanidiinijohdannaisen (jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä) tai sen happoadditiosuolan kanssa ja haluttaessa muunnetaan näin saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti sopivaksi happoadditio-suolaksi tai vapautetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen suolasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että lähtöaineena käytetään yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y merkitsee halogeenia, mieluummin klooria.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä N-(3-nitro-4-kinolyyli)-morfolino-karboksamidiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-halo-3-nitro-kinoliini - mieluummin 4-kloori-3-nitro-kinoliini - saatetaan reagoimaan morfolino-karboksamidiinin kanssa. ie 82451
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852193A HU195487B (en) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | Process for producing quinoline derivatives |
| HU219385 | 1985-06-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862381A0 FI862381A0 (fi) | 1986-06-04 |
| FI862381A7 FI862381A7 (fi) | 1986-12-05 |
| FI82451B true FI82451B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82451C FI82451C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=10958222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862381A FI82451C (fi) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652562A (fi) |
| JP (1) | JPS6248668A (fi) |
| KR (1) | KR930006775B1 (fi) |
| CN (1) | CN1012957B (fi) |
| AT (1) | AT392469B (fi) |
| AU (1) | AU588883B2 (fi) |
| BE (1) | BE904864A (fi) |
| CA (1) | CA1266650A (fi) |
| CH (1) | CH668069A5 (fi) |
| CS (1) | CS257793B2 (fi) |
| DD (1) | DD247448A5 (fi) |
| DE (1) | DE3618724C2 (fi) |
| DK (1) | DK162841C (fi) |
| ES (1) | ES8707231A1 (fi) |
| FI (1) | FI82451C (fi) |
| FR (1) | FR2582835B1 (fi) |
| GB (1) | GB2176185B (fi) |
| GR (1) | GR861452B (fi) |
| HU (1) | HU195487B (fi) |
| IL (1) | IL79024A0 (fi) |
| IT (1) | IT1204377B (fi) |
| NL (1) | NL8601434A (fi) |
| NO (1) | NO165635C (fi) |
| PH (1) | PH24135A (fi) |
| PL (1) | PL146498B1 (fi) |
| PT (1) | PT82712B (fi) |
| SE (1) | SE466308B (fi) |
| SU (1) | SU1398773A3 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331286B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US8974363B2 (en) * | 1997-12-11 | 2015-03-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease |
| US20090117199A1 (en) * | 1998-08-06 | 2009-05-07 | Scott Timothy C | Method of treatment of cancer |
| US8557298B2 (en) * | 1998-08-06 | 2013-10-15 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
| US20020001567A1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-01-03 | Photogen, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US8470296B2 (en) * | 1998-12-21 | 2013-06-25 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US7384623B1 (en) | 1998-12-21 | 2008-06-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | High energy phototherapeutic agents |
| EP1320529B1 (en) * | 2000-09-21 | 2006-05-24 | Smithkline Beecham Plc | Quinoline derivatives as antibacterials |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU165520B (fi) * | 1972-05-05 | 1974-09-28 | ||
| IE47458B1 (en) * | 1977-11-07 | 1984-03-21 | Leo Pharm Prod Ltd | Quinolylguanidine derivatives |
-
1985
- 1985-06-04 HU HU852193A patent/HU195487B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-28 CH CH2153/86A patent/CH668069A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 DD DD86290766A patent/DD247448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 BE BE0/216734A patent/BE904864A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 PH PH33848A patent/PH24135A/en unknown
- 1986-06-03 CN CN86103688A patent/CN1012957B/zh not_active Expired
- 1986-06-03 KR KR1019860004409A patent/KR930006775B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-03 AT AT1492/86A patent/AT392469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 ES ES555708A patent/ES8707231A1/es not_active Expired
- 1986-06-04 CS CS864112A patent/CS257793B2/cs unknown
- 1986-06-04 PL PL1986259871A patent/PL146498B1/pl unknown
- 1986-06-04 NO NO862230A patent/NO165635C/no unknown
- 1986-06-04 GR GR861452A patent/GR861452B/el unknown
- 1986-06-04 JP JP61130006A patent/JPS6248668A/ja active Granted
- 1986-06-04 NL NL8601434A patent/NL8601434A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-06-04 IT IT20667/86A patent/IT1204377B/it active
- 1986-06-04 GB GB08613530A patent/GB2176185B/en not_active Expired
- 1986-06-04 SU SU864027590A patent/SU1398773A3/ru active
- 1986-06-04 SE SE8602524A patent/SE466308B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 US US06/870,396 patent/US4652562A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 DE DE3618724A patent/DE3618724C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 PT PT82712A patent/PT82712B/pt unknown
- 1986-06-04 CA CA000510779A patent/CA1266650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-04 IL IL79024A patent/IL79024A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 AU AU58344/86A patent/AU588883B2/en not_active Ceased
- 1986-06-04 FI FI862381A patent/FI82451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 DK DK262186A patent/DK162841C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 FR FR8608039A patent/FR2582835B1/fr not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4276376B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| US20090028858A1 (en) | Substituted quinoline derivatives | |
| FI82451B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinolinderivat. | |
| KR101138840B1 (ko) | 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
| CN115108999B (zh) | 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途 | |
| US20070244110A1 (en) | Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer | |
| RU2120939C1 (ru) | 6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| EP1892245B1 (en) | Antineoplastic compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| CN1616428A (zh) | 苊并杂环类化合物及其诱导细胞凋亡和抗肿瘤的应用 | |
| CZ305457B6 (cs) | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití | |
| CN116751178B (zh) | 一种取代2h-苯并吡喃-3-甲酰苯胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| US20090291951A1 (en) | Novel Cyclic Compound Having Pyrimidinylalkylthio Group | |
| WO2019052046A1 (zh) | 一种喹唑啉类化合物、其制备方法及其应用 | |
| WO2023046114A1 (zh) | 蝶啶酮衍生物及其应用 | |
| Davadra | Synthesis and Biological Activity of Organic Compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR |