SU1340590A3

SU1340590A3 - Способ получени производных 2-азациклоалкилтиопенема в виде их солей с щелочными металлами

Info

Publication number: SU1340590A3
Application number: SU843804830A
Authority: SU
Inventors: Сейити Хаманака Эрнест
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1983-10-14
Filing date: 1984-10-12
Publication date: 1987-09-23
Also published as: FI82250C; PL250031A1; NO167573C; ES536687A0; FI844023L; YU44241B; NO844090L; YU173584A; ES8602012A1; PT79346A; FI844023A0; HUT35264A; KR870000525B1; HU194248B; EG16589A; PH20520A; PT79346B; FI82250B; DD223453A5; PL150059B1

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности антибиотиков р да 2-азациклоалкилтио- пенема (АП) формулы Н С-(Н )С(-ОН) CH-C()-S-C-SR, 11 II I -N с-с(о)он в виде их солей с щелочными металлами, где R, - группа X-B-TSR -lCH-i -CH (CH2) группа-СН2-С(ОЬ ЫН- C(0)-tH--, 1; ;2; ; S ; CHj ; В - CHj ; В - Н; С(0)Н, которые как обладающие антибактериальным действием могут быть использованы в медицине. Дл вы влени антибиотиков указанного р да с более низкими значени ми минимальных ингибирукицих концентраций был разработан способ анализа АП. Получение АП ведут из соответствующего сложного эфира (предпочтительно п-нитробензилового) каталитическим (Pd) гидрогенолизом в среде тетрагидрофурана и воды при комнатной температуре с последующими обработкой водным раствором основани () и выделением щелочной соли АП. Испытани АП показывают, что они обладают антибактериальной активностью в более низкой концентрации, чем 2-этилтйопенем. Кроме того, АП более устойчивы в водной среде, чем 2-этилтиопенем. 3 табл. СО со 4 О сл со ы

Description

134

Изобретение относитс к способу получени новых антибиотиков - производных 2-азациклоалкилтиопенема в

виде их солей с щелочными металлами,

которые могут найти применение в качестве антибактериальных агентов в медицине.

Целью изобретени вл етс получение новых антибиотиков, обладающих более низкими значени ми минимальных ингибирующих концентраций.

Пример 1. (5R, 6S)-6- Г(Ю- 1-Оксиэтил -2-(2-пирролидон-З-ил)- тио-2-пенем-З-карбоксилат натри .

Величину рН суспензии 73 мг 10%-ного паллади на диатомовой земле в смеси 20 мл тетрагидрофурана и 20 мл дистиллированной воды довод т до 8,3 с помощью 0,02 М водного раст вора бикарбоната натри . Затем добавл ют раствор 73 мг п-нитробензил (5R, 6S)- t(R)-1 -оксиэтил -2-(2-пирролидон-З-ил )тио-2-пенем-3-карбокси- лата в смеси 8 мл тетрагидрофура- на и 8 мл воды и получающуюс в результате смесь гидрируют при 55 фунт/KB.дюйм, (3,867 атм) водорода в течение 75 мин, затем добавл ют еще 73 мг 10%-ного паллади на диато мовой земле и величину рН смеси довод т до 7,0 с помощью 0,02м водного раствора бикарбоната натри . Смесь гидрируют при 55 фунт/кв.дюйм в течение 75 мин; затем катализатор удал ют с помощью фильтровани и фильтрат концентрируют в вакууме дл удалени тетрагидрофурана. Величину рН получающегос , водного раствора довод т до 7,0, и раствор экстрагируют дву- м по 15 мл порци ми этилацетата. Водный раствор затем лиофилизируют и получают 38 мг (69%) целевого соединени в виде аморфного твердого ве щества.

Инфракрасный спектр целевого соединени (на диске бромистого кали ) имеет поглощени при 2,94, 5,65 и 6,3 мкм.

Пример 2, Примен ют процедуру примера 1 с использованием соответствующих исходных соединений и получают натриевые соли соединений формулы I, выход которых, ИК-спектр (на диске КВг, если не указано ина

че) и R показаны в табл. 1

Пример 3. (5R, 6S)-6-t(R)- 1-Оксиэтил -2-(пирролидин-2,5-дион

5 о

5

0

5

3-ил)тио-2-пенем-3-карбокс1тат натри .

Повтор ют процедуру по примеру 1 за исключением того, что первоначальна величина рН равна 7,5 и в исходном соединении формулы (II) R представл ет собой пирролидин-2,5-дион- 3-ил. Соединение получают с выходом 90%. Оно имеет инфракрасные полосы поглощени (на диске бромистого кали ) при 2,92; 5,63; 5,8 и 6,2 мкм.

Пример 4. Повтор ют процедуру по примеру 3 с использованием соответствующих соединений формулы (II) дл - получени натриевых солей соединений формулы (I), выход которых , ИК-спектр с использованием дисков бромистого кали и R которых приведены в табл. 2.

Противобактериальна активность ин витро соединений формулы (I) в виде их солей испытана путем измерени их минимальных ингибирующих концентраций (МИК) в мкг/мл по отношению к разнообразным микроорганизмам.

Испытани проводили с применением сердечно-мозговой выт жки (BHI) с агаром. Выросшие за ночь трубки разбавл ютс 100 раз дл получени стандартного образца (20000-10000 клеток в приблизительно 0,002 мл помещаютс на агаровую поверхность; 20 .мл BHI агар/чашку). Примен ют двенадцать двухкратных разбавлений испытываемых соединений, причем первоначальна концентраци испытываемого препарата составл ет 200 мкг/мл. При проверке пластин спуст 18 ч при 37 С единичнб1е колонии не принимают во внимание.

В качестве эталона берут известный 2-этил-тиопенем: (5R, 6S, 8R)-6- (1-оксизтил)-2-этилтиопенем-З-карбо- новую кислоту (R.,-этИл). Результаты испытаний антибактериальной активности соединений формулы I приведены в табл. 3.

Из сравнени приведенных данных видно, что предлагаемые соединени обладают преимуществами по сравнению с известным 2-этилтиопенемом. Кроме того, обнаружено, что 2-этилтио- пенем вл етс .неустойчивым в водной среде и издает непри тный запах, наиболее веро тно в св зи с образованием этилмеркаптана.

Форм -у па изобретени

Спосдб получени производных 2- азациклоалкилтиопенема формулы

он

.S.SR, (I)

Ъ Q- -TSh-kcoOH

где R - радикал формулы

(cH.v и.;

т/ в о

г

где п - О или 1; р « 1 или 2;

X - кислород, сера или метилен; В - карбонил или метилен;

2-Пирролидон-4-ш1

1-Формил-2-пирролиди- нил

(З-Метил-1,3-оксазо- лидин-2-он-5-ил)метил

(З-Метил-1,3-оксазо- лидин-2-он-4-ил)метил

2-Пиперидон-5-Ш1

Пиперидин-2-он-З-шт

1-Метилпиперидин-2- он-З-ил

1-Формилпиперидин-3-ил

R - водород, метил или формил.

1340590

7

В виде их солей с щелочными металлами, отличающийс тем, что

соединение формулы (II)

ОН тт

4.

1-ыЛсоо1 ;

(II)

где R, имеет указанные значени ; R - группа, защищающа карбоксильную группу, удал ема путем гидрогенолиза, предпочтительно п-нитробензил, подвергают каталитическому гидрогено- лизу и выдел ют целевой продукт в виде соли с щелочным металлом.

Таблица 1

2,92; 5,68; 6,0 и 6,15

2.92,6,64

6,03 и 6,3

2,94, 5,7 и 6,25

2,94, 5,7 и 6,28

5,64, 6,02

и 6,3 (ДМСО)

2,94, 5,66,

6,06 и 6,25

2.93,5,64

и 6,15

2,9, 5,65 и 6,03

З-Метил-пергидро-1,3оксазин 2-он-5-ил

(из менее растворимого

диастереомера)

З-Метил-пергидро-1,3оксазин-2-он-5-ил

(из более растворимого

диастереомера)

Таблица 2

R ИК-спектр, Вымкмход ,

%

(1,3-оксазолидин2-он-4-ил )-метил5,7(ш.)95

(1,3-оксазолидин2-ОН-5-ИЛ )-метил 5,72 (ш.) 87

(1,3-диазолидин2-ОН-4-ИЛ )-метил 5,65 100

Таблица 3 RМИК, мкг/мл

Staphylo- Escheri- Klebsi- cocus chia . ella aureus coli pneumo- 01A005 51A266 niae

53A009

2 3 4

З-Метил-1,3-оксазоидин-2-он-4-ил )-метил 0,05 0,05 0,10

0 ,20,781,56

0,781,563,12

0 ,393,123,12

0,050,100,20

Продолжение табл.1

2,92, 5,63 5,99 и 6,08

5,65 (ДМСО)

1340390

8 Продолжение табл.3

Claims

Формула изобретения

Способ получения производных 2азациклоалкилтиопенема формулы

SR1

С00Н (I) где R, - радикал формулы где η ° 0 или 1;

р « 1 или 2;

Rj - водород, метил или формил, в виде их солей с щелочными металлами, $ отличающийся тем, что соединение формулы (II) где R, имеет указанные значения;

- группа, защищающая карбоксильную группу, удаляемая путем гидрогенолиза, предпочтительно η-нитробензил, подвергают каталитическому гидрогено лизу и выделяют целевой продукт в ви· де соли с щелочным металлом.

Таблица 1

R ИК-спектр, мкм Выход, % 1 2 3 2-Пирролидон-4-ил 2,92; 5,68; 88 6,0 и 6,15 1-Формил-2-пирролиди- НИЛ 2,92, 6,64 6,03 и 6,3 89 (З-Метил-1,3-оксазо- лидин-2-он-5-ил)метил 2,94, 5,7 и 6,25 78 (З-Метил-1,3-оксазо- лидин-2-он-4-ил)метил 2,94, 5,7 и 6,28 90 2-Пиперидон-5-ил 5,64, 6,02 и 6,3 (ДМСО) 93 Пиперидин-2-он-З-ил 2,94, 5,66, • 6,06 и 6,25 79 1-Метилпиперидин-2- он-3-ил 2,93, 5,64 и 6,15 98 1-Формилпиперидин-З-ил 2,9, 5,65 и 6,03 73

Продолжение табл.1

—-------------------1— 1 --------------1------------------------- 2 3 З-Метил-пергидро-1,3оксазин-2-он~5-ил (из менее растворимого диастереомера) 2,92, 5,63 5,99 и 6,08 57 З-Метил-пергидро-1,3оксазин-2-он-5-ил (из более растворимого диастереомера) 5,65 (ДМСО) 84

Таблица 2

—————— ИК-спектр, Вы- мкм ход, %

(1,3-оксазолидин2-он-4-ил)-метил 5,7(ш.) 95 (1,3-оксаэолидин- 2-он-5-ил)-метил 5,72 (ш.) 87 (1,3-диазолидин- 2-он-4-ил)-метил 5,65 100

Таблица 3 R МИК, мкг/мл Staphylo- COCUS aureus 01А005 Escherichia . coli 51A266 Klebsiella pneumoniae 53A009 1 2 3 4 (З-Метил-1,3-оксазолидин-2-он-4-ил)-метил 0,05 0,05 0,10 (З-Метил-1,3-оксазоЛИДИН-2-ОН-5-ИП)-метил 0,2 0,78 1,56 Пиперидин-2-он-З-ил 0,78 1,56 3,12 1-Метилпиперидин-2-он3-ил 0,39 3,12 3,12 Пиперид-2-он-5-ип 0,05 0,10 0,20

Продолжение табл.З

1 1 3 4 2-Пирролидон-З-ил 0,10 0,05 0,10 1-Формил-З-пирролидинил 0,05 0,20 0,39 2-Пирролидон-4-ил 0,05 0,20 0,39 1-Формилпиперидин-3-ил 0,20 6,25 12,5 Пирролидин-2,5-дион-З-ил 0,39 0,78 1,56 (1,З-Тиазолидин-2-он- 4-ил)метил 0,05 0,78 0,78 З-Метил-пергидро-1,3оксазин-2-он-5-ил 0,05 0,10 0,20 (1,З-Оксаэолидин-2-он5-ил)метил 0,05 0,39 0,39 (1,3-0ксазолидин-2-он- 4-ил)метил 0,10 0,39 0,39 Этил 0,05 0,78 0,78