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DE60005818T2 - 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-hydroxamide - Google Patents

3-(arylsulfonylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-hydroxamide Download PDF

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DE60005818T2
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3-(Arylsulfonylamino)tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamidderivate und pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Entzündung, Krebs und anderen Leiden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren von Zinkmetalloendopeptidasen, insbesondere solchen, die zu den Matrixmetalloproteinase-(auch als MMP oder Matrixin bezeichnet) und Reprolysin-(auch bekannt als Adamylsin)-Unterfamilien der Metzincine gehören (Rawlings et al., Methods in Enzymology, 248, 183–228 (1995) und Stocker et al., Protein Science, 4, 823–840 (1995)).
  • Die MMP-Unterfamilie von Enzymen enthält derzeit 17 Mitglieder (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). Die MMPs sind am bekanntesten wegen ihrer Rolle, die sie bei der Regulierung des Umsatzes von extrazellulären Matrixproteinen haben und spielen als solche eine wichtige Rolle in normalen physiologischen Prozessen, wie Reproduktion, Entwicklung und Differenzierung. Außerdem werden die MMPs in vielen pathologischen Situationen exprimiert, in denen ein anormaler Bindegewebeumsatz auftritt. Z. B. wurde gezeigt, dass MMP-13, ein Enzym mit starker Aktivität zum Abbau von Typ-II-Collagen, (das Hauptcollagen im Knorpel) bei osteoarthritischem Knorpel überexprimiert wird (Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Andere MMPs (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) werden auch in osteoarthritischem Knorpel überexprimiert und es wird erwartet, dass die Hemmung einiger oder aller MMPs den beschleunigten Verlust von Knorpel, der für Gelenkskrankheiten, wie Osteoarthritis und Polyarthritis typisch ist, verlangsamt oder blockiert.
  • Die Säugetierreprolysine sind bekannt als ADAMs (A Disintegrin And Metalloproteinase) (Wolfberg et al., 7. Cell Biol., 131, 275–278 (1995)) und enthalten eine Disintegrindomäne zusätzlich zu einer metalloproteinaseartigen Domäne. Bis heute wurden 23 verschiedene ADAMs identifiziert.
  • ADAM-17, auch bekannt als Tumornekrosefaktor α umwandelndes Enzym (TACE) ist die am besten bekannte ADAM. ADAM-17 (TACE) ist für die Spaltung von zellgebundenem Tumornekrosefaktor α (TNF-α), auch bekannt als Cachectin) verantwortlich. Es ist anerkannt, dass TNF-α an vielen entzündlichen und Autoimmunkrankheiten beteiligt ist (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)). Weiterhin wurde gezeigt, dass TNF-α der Hauptmediator der entzündlichen Antwort ist, die bei Sepsis und septischem Schock zu sehen ist (Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S11 (1992)). Es gibt zwei Formen von TNF-α, ein Typ-II-Membranprotein mit einer relativen Molekularmasse von 26.000 (26 kD) und eine lösliche 17-kD-Form, die aus dem zellgebundenen Protein durch spezifische proteolytische Spaltung erzeugt wird. Die lösliche 17-kD-Form von TNF-α wird von der Zelle freigesetzt und ist mit den schädlichen Wirkungen von TNF-α verbunden. Diese Form von TNF-α kann auch an Stellen wirken, die von der Stelle der Synthese entfernt sind. Somit verhindern Inhibitoren von TACE die Bildung von löslichem TNF-α und verhindern die schädlichen Wirkungen des löslichen Faktors.
  • Ausgewählte Verbindungen der Erfindung sind potente Inhibitoren von Aggrecanase, einem Enzym, das wichtig ist beim Abbau von Knorpelaggrecan. Es wird angenommen, dass auch Aggrecanase eine ADAM ist. Der Verlust von Aggrecan aus der Knorpelmatrix ist ein wichtiger Faktor beim Fortschreiten von Gelenkskrank heiten, wie Osteoarthritis und Polyarthritis und es wird erwartet, dass die Hemmung von Aggrecanase den Verlust von Knorpel bei diesen Leiden verlangsamt oder blockiert.
  • Andere ADAMs, die Expression in pathologischen Situationen gezeigt haben, schließen ADAM TS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem., 272, 556–562 (1997)) und die ADAMs 10, 12 und 15 (Wu et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437–442 (1997}) ein. Wenn die Kenntnis über die Expression, die physiologischen Substrate und Verbindung der ADAMs mit Krankheiten zunimmt, wird die volle Bedeutung der Rolle der Hemmung dieser Klasse von Enzymen erkannt.
  • Es ist anerkannt, dass verschiedene Kombinationen von MMPs und ADAMs in verschiedenen pathologischen Situationen exprimiert werden. Daher könnten solche Inhibitoren mit spezifischen Selektivitäten für einzelne ADAMs und/oder MMPs für einzelne Krankheiten bevorzugt sein. Z. B. ist Polyarthritis oder rheumatoide Arthritis eine entzündliche Gelenkskrankheit, die durch überschüssige TNF-Pegel und den Verlust von Gelenkmatrixbestandteilen gekennzeichnet ist. In diesem Fall kann eine Verbindung, die TACE und Aggrecanase ebenso wie MMPs, wie MMP-13, hemmt, die bevorzugte Therapie sein. Im Gegensatz dazu können bei einer weniger entzündlichen Gelenkkrankheit, wie Osteoarthritis, Verbindungen, die Matrix abbauende MMPs, wie MMP-13, nicht aber TACE hemmen, bevorzugt sein.
  • Matrixmetalloproteinase- und Reprolysininhibitoren sind in der Literatur wohl bekannt. Insbesondere bezieht sich die Europäische Patentschrift 606 046, veröffentlicht am 13. Juli 1994, auf bestimmte heterocyclische MMP-Inhibitoren. U.S.-Patent 5 861 S 10, ausgegeben am 19. Januar 1999, bezieht sich auf cyclische Arylsulfonylaminohydroxamsäuren, die als MMP-Inhibitoren nützlich sind. Die PCT-Schrift WO 98/34918, veröffentlicht am 13. August 1998, bezieht sich auf heterocyclische Hydroxamsäuren einschließlich bestimmter dialkylsubstituierter Verbindungen, die als MMP-Inhibitoren nützlich sind. Die PCT-Schriften WO 96/27583 und WO 98/07697, veröffentlicht am 7. März 1996 bzw. 26. Februar 1998, beziehen sich auf Arylsulfonylhydroxamsäuren. Die PCT-Schrift WO 98/03516, veröffentlicht am 29. Januar 1998, bezieht sich auf Phosphinate mit MMP-Aktivität. Die PCT-Schrift 98/33768, veröffentlicht am 6. August 1998, bezieht sich auf N-unsubstituierte Arylsulfonylaminohydroxamsäuren. Die PCT-Schrift WO 98/08825 und WO 98/08815, beide veröffentlicht am 5. März 1998, beziehen sich auf bestimmte heterocyclische MMP-Inhibitoren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    worin
    R1 Wasserstoff Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio-, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, ((C,-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl-, [(C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl]((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl, [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl und [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]-((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl- ist, worin jeder der (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteile von (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C10)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, [(C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl]-((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C10)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl, [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl und [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]-((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl- gegebenenfalls an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine zusätzliche Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring substituiert ist, bevorzugt 0 bis 3 Substituenten, am meisten bevorzugt 1 bis 3 Substituenten am äußeren Ring (d. h. dem Ring, der vom Bindungspunkt am weitesten entfernt ist), die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl;
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio-, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C10)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl-, [(C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl]((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl, [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl und [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]-((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl- ist, worin jeder der (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteile von (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, [(C1-C6)-Aryl-(C1-C6)-alkyl]-((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl, [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl und [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]-((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl- gegebenenfalls an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine zusätzliche Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring substituiert ist, bevorzugt 0 bis 3 Substituenten, am meisten bevorzugt 1 bis 3 Substituenten am äußeren Ring (d. h. dem Ring, der vom Bindungspurkt am weitesten entfernt ist), die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl,
    mit dem Vorbehalt, dass dann, wenn einer der Reste R1 oder R2 Hydroxy ist, dass dann der andere der Reste R1 oder R2 nicht Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio- sein kann; oder
    R1 zusammen mit R2 eine Carbonylgruppe bilden kann;
    Q (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl- ist;
    worin jeder der (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroanteile von (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C8)-alkoxy-(C6-C10)-aryl- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl- gegebenenfalls an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine zusätzliche Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring, bevorzugt 0 bis 3 Substituenten, am meisten bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, substituiert ist am äußeren Ring (d. h. dem Ring, der am weitesten vom Bindungspunkt entfernt ist), die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluor-(C1-C3)-alkyl, Perfluor-(C1-C3)-alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorher erwähnten Baseverbindungen der Erfindung herzustellen, sind solche, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat, saures Citrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
  • Die Erfindung betrifft auch Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden können, um pharmazeutisch annehmbare Basesalze von solchen Verbindungen der Formel I, die sauer sind, herzustellen, sind solche, die nicht toxische Basesalze mit solchen Verbindungen bilden. Solche nicht toxischen Basesalze schließen solche ein, die von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Alkalikationen (z. B. Kalium und Natrium) und Erdalkalikationen (z. B. Calcium und Magnesium) abgeleitet sind, Ammonium- oder wasserlösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin-(meglumine) und die Niedrigalka nolammonium- und anderen Basesalzen von pharmazeutisch annehmbaren organischen Aminen, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Anteilen oder Kombinationen davon, die gegebenenfalls mit einem bis drei geeigneten Substituenten, wie unten definiert, substituiert sind, ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie er hier verwendet wird, schließt O-Alkylgruppen ein, worin "Alkyl" wie oben definiert ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei geeigneten Substituenten, wie unten definiert.
  • Der Ausdruck "[(C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)-alkyl-", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
  • Der Ausdruck "[(C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl]((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl-", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Gruppe der Formel
    Figure 00050002
  • Der Ausdruck "[(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)-alkyl-", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Gruppe der Formel
    Figure 00050003
  • Der Ausdruck "[(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl-", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Gruppe der Formel
    Figure 00050004
  • Der Ausdruck "Aryl", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, einen organischen Rest ein, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffs entsteht, wie Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten, wie Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, einen organischen Rest ein, der von einer aromatischen heterocyclischen Verbindung durch Entfernung eines Wasser stoffs abgeleitet ist, wie Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten, wie unten definiert, z. B. Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • "Ein geeigneter Substituent" soll eine chemisch und pharmazeutisch annehmbare funktionelle Gruppe bedeuten, d. h. eine Einheit, die die hemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht aufhebt. Solche geeigneten Substituenten können routinemäßig aus solchen vom Fachmann auf diesem Gebiet ausgewählt werden. Erläuternde Beispiele für geeignete Substituenten schließen Halogengruppen, Perfluoralkylgruppen, Perfluoralkoxygruppen, Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Oxogruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Alkoxygruppen, Aryl- oder Heteroarylgruppen, Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppen, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppen, Aralkoxy- oder Heteroaralkoxygruppen, Carboxygruppen, Aminogruppen, Alkyl- und Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbonylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkylaminocarbonylgruppen, Dialkylaminocarbonylgruppen, Arylcarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Arylsulfonylgruppen und dgl. ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten chirale Zentren und existieren daher in verschiedenen enantiomeren Formen. Die Erfindung betrifft alle optischen Isomeren, Tautomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Mischungen davon. Ein Satz bevorzugter Isomere schließt die folgenden ein, was sowohl die Stereoisomere I' (abgeleitet von L-Serin-Ausgangsmaterialien) als auch I'' (abgeleitet von D-Serin-Ausgangsmaterialien) einschließt:
    Figure 00060001
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin Q gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin Q gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin einer der Reste R1 oder R2 Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio, (C2-C9)-Hetero aryl-(C1-C6)-alkylthio, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl ist.
  • Eine Unterklasse von Verbindungen der Formel I von besonderem Interesse schließt solche ein, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl ist.
  • Eine weitere Unterklasse von Verbindungen der Formel I von besonderem Interesse schließt solche ein, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl ist.
  • Eine weitere Unterklasse von Verbindungen der Formel I von speziellem Interesse schließt solche ein, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl ist.
  • Eine weitere Unterklasse von Verbindungen der Formel I von speziellem Interesse schließt solche ein, worin R1 oder R2 Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl- ist.
  • Eine weitere Unterklasse von Verbindungen der Formel I von speziellem Interesse schließt solche ein, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl ist.
  • Eine weitere Unterklasse von Verbindungen der Formel I von speziellem Interesse schließt solche ein, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio- ist.
  • Eine weitere Unterklasse von Verbindungen der Formel I von speziellem Interesse schließt solche ein, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy- ist.
  • Eine weitere Unterklasse von Verbindungen der Formel I von speziellem Interesse schließt solche ein, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy- ist.
  • Spezifische bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen das Racemat und sowohl die R- als auch die S-Isomere der Folgenden ein:
    3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid und
    3-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid ein.
  • Weitere Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    3-[4-(Phenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyand;
    3-[4-(4-Pyridyloxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(4-Fluorphenyl)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(4-Fluorphenylmethoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(Phenylmethoxy)benzolsulfonylamino)tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyand;
    3-[4-(4-Fluorphenylethoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-5-methoxytetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-5-ethoxytetrahydrofuran-3-carbonsäwehydroxyamid;
    3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-5-(2-methoxyethoxy)tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-5-phenylmethoxytetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-ethylthiotetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-propyltetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-(3-phenylpropyl)tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(2,4-Difluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-(2-hydroxyethyl)tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-(2-methoxyethyl)tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-(2-phenylmethoxyethyl)tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-phenyltetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-(4-fluorphenyl)tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-(3-hydroxypropyl)tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-(3-ethoxypropyl)tetrahydrofuran-3-carbonsäwehydroxyamid;
    3-[4-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-[3-(2-phenylethoxy)propyl]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-(3-pyridyl)tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-(4-fluorphenyl)-5-methoxytetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-hydroxy-5-phenyltetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
    3-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5-hydroxy-5-methyltetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid; und
    3-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]-5,5-dimethyltetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch isotopisch markierte Verbindungen ein, die identisch mit den in Formel I wiedergegebenen sind, außer der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt ist/sind mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der Atommasse oder Massenzahl, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, verschieden ist. Beispiele für Isotopen, die in Verbindungen der Erfindung eingebaut werden können, schließen Isotopen von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl ein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen oder der Prodrugs, die vorher erwähnte Isotopen und/oder andere Isotopen anderer Atome enthalten, liegen im Schutzbereich der Erfindung. Bestimmte isotopisch markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z. B. solche, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingebaut wurden, sind nützlich für Wirkstoff- und/oder Substratgewebeverteilungsassays. Tritiierte, d. h. 3H, und Kohlenstoff-14, d. h. 14C-Isotope sind besonders bevorzugt wegen der Leichtigkeit der Herstellung und Nachweisbarkeit. Weiterhin kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern, die durch größere metabolische Stabilität entstehen, z. B. erhöhte in-vivo-Halbwertszeit oder verminderte Dosierungserfordernisse und kann in manchen Fällen bevorzugt sein. Isotopisch markierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und Prodrugs davon können allgemein hergestellt werden, indem das in den Schemata und/oder den Beispielen und Herstellungsbeispielen unten offenbarte Verfahren durchgeführt wird, indem ein leicht verfügbares isotopisch markiertes Reagenz ein nicht isotopisch markiertes Reagenz ersetzt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und Polyarthritis), entzündlicher Darmkrankheit, Morbus Crohn, Emphysem, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebegeschwürbildung, Restenose, Periodontitis, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, Lockerung von künstlichen Gelenksimplantaten, Atherosklerose (einschließlich dem Reißen von atherosklerotischen Plaques), Aortaaneurisma (einschließlich abdominalem Aortaaneurisma und Gehirnaortaaneurisma), kompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, Kopftrauma, Wirbelsäulenverletzungen, neurodegenerativen Störungen (akut und chronisch), Autoimmunkrankheiten, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, cerebraler Amyloidangiopathie, nootroper oder kognitiver Verbesserung, amyotropher Lateralsklerose, Multipler Sklerose, Augenangiogenese, Hornhautverletzungen, Makuladegeneration, anormaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasenbildung, Hornhautnarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis und septischem Schock bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist für solche Behandlungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten, die durch Metalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, oder Krankheiten, die durch Säugetierreprolysinaktivität bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, gekennzeichnet sind, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, die wirksam ist für eine solche Behandlung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von (a) Matrixmetalloproteinasen oder anderen Metalloproteinasen, die am Matrixabbau beteiligt sind oder (b) ein Säugetierreprolysin (wie Aggrecanase oder ADAMs TS-1, 10, 12, 15 und 17, am meisten bevorzugt ADAM-17) bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und Polyarthritis), entzündlicher Darmkrankheit, Morbus Crohn, Emphysem, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebegeschwürbildung, Restenose, Periodontitis, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, Lockerung von künstlichen Gelenksimplantaten, Atherosklerose (einschließlich dem Reißen von atherosklerotischen Plaques), Aortaaneurisma (einschließlich abdominalem Aortaaneurisma und Gehirnaortaaneurisma), kompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, Kopftrauma, Wirbelsäulenverletzungen, neurodegenerativen Störungen (akut und chronisch), Autoimmunkrankheiten, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, cerebraler Amyloidangiopathie, nootroper oder kognitiver Verbesserung, amyotropher Lateralsklerose, Multipler Sklerose, Augenangiogenese, Hornhautverletzungen, Makuladegeneration, anormaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasenbildung, Hornhautnarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis und septischem Schock bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, das umfasst, dass einem Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Behandlung eines solchen Zustandes, verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die durch Metalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, oder Krankheiten, die durch Säugetieneprolysinaktivität bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, gekennzeichnet sind, das umfasst, dass man dem Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht, die wirksam ist, um einen solchen Zustand zu behandeln.
  • Der Ausdruck "Behandeln", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf das Umkehren, Lindern, Hemmen des Fortschreitens oder Verhindern des Leidens oder des Zustandes, auf den ein solcher Ausdruck angewendet wird, oder ein oder mehrere Symptome eines solchen Leidens oder eines solchen Zustandes. Der Ausdruck "Behandlung", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf den Akt der Behandlung, wie "Behandeln" direkt vorher definiert wurde.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung von (a) Matrixmetalloproteinasen oder anderen Metalloproteinasen, die am Matrixabbau beteiligt sind oder (b) einem Säugetierreprolysin (wie Aggrecanase oder ADAMs TS-1, 10, 12, 15 und 17, bevorzugt ADAM-17) bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, umfassend, dass einem Säugetier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Inhibitoren mit differenzieller Metalloprotease- oder Reprolysinaktivität. Spezifisch betrifft z. B. die vorliegende Erfindung eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, die selektiv Matrixmetalloprotease-13 (MMP-13), gegenüber MMP-1 hemmen.
  • Eine weitere Gruppe bevorzugter Inhibitoren der Formel I, die von den Erfindern identifiziert werden konnten, schließt solche ein, die selektiv TACE gegenüber MMP-1 hemmen. Eine weitere Gruppe bevorzugter Inhibitoren der Formel I, die die Erfinder identifizieren konnten, schließt solche Moleküle ein, die selektiv Aggrecanase gegenüber MMP-1 hemmen. Eine weitere Gruppe bevorzugter Inhibitoren der Formel I, die von den Erfindern identifiziert werden konnte, schließt solche Moleküle ein, die selektiv TACE und Matrixmetalloprotease-13 (MMP-13) gegenüber MMP-1 hemmen. Eine weitere Gruppe bevorzugter Inhibitoren der Formel I, die von den Erfindern identifiziert werden konnte, schließt solche Moleküle ein, die selektiv Aggrecanase und Matrixmetalloprotease-13 (MMP-13) gegenüber MMP-1 hemmen. Eine weitere Gruppe bevorzugter Inhibitoren der Formel I, die von den Erfindern identifiziert werden konnte, schließt solche Moleküle ein, die selektiv Aggrecanase und TACE gegenüber MMP-1 hemmen. Eine weitere Gruppe bevorzugter Inhibitoren der Formel I, die von den Erfindern identifiziert werden konnte, schließt solche Moleküle ein, die selektiv Aggrecanase und Matrixmetalloprotease-13 (MMP-13) gegenüber MMP-1 und TACE hemmen.
  • Die Erfindung beinhaltet auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prodrugs der Verbindungen der Formel I enthalten. Die Erfindung beinhaltet auch Verfahren zur Behandlung oder Verhütung von Leiden, die durch Hemmung von Matrixmetalloproteinasen oder Hemmung von Säugetierreprolysin behandelt oder verhütet werden können, und umfasst, dass Prodrugs von Verbindungen der Formel I verabreicht werden. Verbindungen der Formel I, die freie Amino-, Amido-, Hydroxy-, Hydroxamsäure-, Sulfonamid- oder Carbonsäuregruppen aufweisen, können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs schließen Verbindungen ein, bei denen ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehr (z. B. 2, 3 oder 4) Aminosäureresten, die kovalent über Peptidbindungen verbunden sind, an Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I bindet. Die Aminosäurereste schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren ein, die allgemein mit den Drei-Buchstabensymbolen bezeichnet werden, und schließt auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, β-Alanin, γ-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon ein. Prodrugs schließen auch Verbindungen ein, bei denen Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester kovalent an die obigen Substituenten der Formel I gebunden sind, über die Carbonyl-Kohlenstoff-Prodrug-Seitenkette.
  • Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind zur Behandlung einer ganzen Reihe von Krankheiten. Der Fachmann erkennt auch, dass dann, wenn Verbindungen der Erfindung zur Behandlung einer spezifischen Krankheit verwendet werden, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen existierenden therapeutischen Mitteln, die für diese Krankheit verwendet werden, kombiniert werden können.
  • Zur Behandlung von Polyarthritis können die Verbindungen der Erfindung mit Mitteln, wie TNF-α-Inhibitoren, z. B. monoklonalen TNF-Antikörpern und TNF-Rezeptorimmunglobulinmolekülen (wie Enbrel®), niedrig dosiertem Methotrexat, Lefunimid, Hydroxychloroquin, d-Penicilamin, Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold kombiniert werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit bestehenden therapeutischen Mitteln zur Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete in Kombination zu verwendende Mittel schließen Standard-nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel (im Folgenden NSAIDs), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate, wie Mefenamsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib und Rofecoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapien, wie Corticosteroide und Hyaluronsäwen, wie Hyalgan und Synvisc ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Antikrebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin oder cytotoxischen Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, cis-Platin, Etoposid, Taxol, Taxotere und Alkaloiden, wie Vincristin, und Antimetaboliten, wie Methotrexat und in Kombinationen mit Statinen und COX-2-Inhibitoren verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit kardiovaskulären Mitteln, wie Calciumkanalblockern, Lipid senkenden Mitteln, wie Statinen, COX-2-Inhibitoren, Fibraten, β-Blockern, ACE-Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptorantagonisten und Plättchenaggregationsinhibitoren verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (z. B. Sertralin), Anti-Parkinson-Mitteln (z. B. Deprenyl, L-Dopa, Requip, Miratex, MAOB-Inhibitoren, wie Selegin und Rasagilin, comP-Inhibitoren, wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahmeinhibitoren, NMDA-Antagonisten, Nikotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren von neuronaler Stickoxidsynthase) und Anti-Alzheimer-Mitteln, wie Aricept, Tacrin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Osteoporosemitteln, wie Droloxifen oder Fosomax und immunsupprimierenden Mitteln, wie FK-506 und Rapamycin verwendet werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Das folgende Reaktionsschema erläutert die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, sind in den Reaktionsschemata und der Diskussion, die folgt, R1, R2 und Q wie oben definiert.
  • Schema 1
    Figure 00130001
  • Schema 1 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I'. Verbindungen der Formel I' sind Verbindungen der Formel I, die eine spezifische Stereochemie am chiralen Brückenkopfkohlenstoff aufweisen. Bezug nehmend auf Schema 1 wird die Verbindung der Formel I' aus der Carbonsäure der Formel II' hergestellt durch Behandlung mit einem Aktivierungsmittel, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und 1-Hydroxybenztriazol in einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, gefolgt von der Zugabe von Hydroxylamin zu der Reaktionsmischung nach einem Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde, bevorzugt etwa 30 Minuten. Die vorhergehende Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C, bevorzugt etwa 20 bis etwa 23°C durchgeführt. Das Hydroxylamin wird bevorzugt in situ aus einer Salzform erzeugt, z. B. Hydroxylaminhydrochlorid, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel I' aus einer Verbindung der Formel II' durch Reaktion mit einem geschützten Derivat von Hydroxylamin oder der Salzform hergestellt werden, wobei die Hydroxylgruppe als tert.-Butyl-, Benzyl-, Allyl- oder 2-Trimethylsilylethylether geschützt ist. Die Entfernung der Hydroxylschutzgruppe wird durchgeführt durch Hydrogenolyse für eine Benzylschutzgruppe (5% Palladium auf Bariumsulfat ist der bevorzugte Katalysator) oder Behandlung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, oder eine tert.-Butylschutzgruppe. Die Allylschutzgruppe kann durch Behandlung mit Tributylzinnhydrid und Essigsäure in Gegenwart von katalytischem Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid entfernt werden. Der 2-Trimethylsilylethylether kann durch Reaktion mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, oder durch Reaktion mit einer Fluoridquelle, wie Bortrifluoridetherat entfernt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel II' mit Hydroxylamin, einem Salz von Hydroxylamin, einem geschützten Derivat von Hydroxylamin oder einem Salz eines geschützten Derivats von Hydroxylamin kann auch in Gegenwart von (Benztriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat und einer Base, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid durchgeführt werden. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50°C bevorzugt Raumtemperatur, über einen Zeitraum von 1 Stunde bis etwa 3 Tagen, bevorzugt etwa 1 Tag lang gerührt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel II' in eine Verbindung der Formel I' besteht darin, die Verbindung der Formel II' mit O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von (Benztriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat und Triethylamin unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel umzusetzen. Die anschließende Entfernung der O-Benzylschutzgruppe, was eine Verbindung der Formel I' liefert, wird dann durchgeführt durch Hydrogenolyse unter 3 Atmosphären Wasserstoff bei Raumtemperatur unter Verwendung von 5% Palladiumn auf Bariumsulfat als Katalysator. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol. Die Reaktionszeit kann von etwa 1 Stunde bis etwa 2 Tagen (8 Stunden ist bevorzugt) variieren.
  • Das bevorzugte Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel II' in eine Verbindung der Formel I' besteht darin, die Verbindung der Formel II' mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge von DMF 16 Stunden lang umzusetzen. Das entstehende Säurechlorid wird bei 0°C mit N,O-Bistrimethylsilylhydroxylamin umgesetzt, das gebildet wird, indem Hydroxyaminhydrochlorid mit Chlortrimethylsilan in Pyridin bei 0°C bis Raumtemperatur umgesetzt wird. Das Produkt der Formel I' wird nach wenigen Stunden bei etwa 0°C bis etwa 20 bis 23°C erhalten (d. h. Raumtemperatur), woran sich eine saure wässrige Aufarbeitung anschließt, die alle Trimethylsilylreste entfernt.
  • In bestimmten Fällen ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel I' durch Reaktion von Hydroxylamin, einem Salz von Hydroxylamin, einem geschützten Derivat von Hydroxylamin oder einem Salz eines geschützten Derivats von Hydroxylamin mit einem aktivierten Ester von Formel III' zu erhalten. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis 23°C (d. h. Raumtemperatur) bis etwa 80°C, bevorzugt etwa 60°C, über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 2 Tagen durchgeführt. Wenn ein geschütztes Derivat von Hydroxylamin oder ein Salz eines geschützten Derivats von Hydroxylamin verwendet wird, wird die Entfernung der Schutzgruppe ausgeführt, wie oben beschrieben. Das aktivierte Esterderivat der Formel III' wird erhalten durch Behandlung der Verbindung der Formel II' mit (Benztriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat und einer Base, wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50°C, bevorzugt Raumtemperatur, über einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde und etwa 3 Tagen, bevorzugt etwa 1 Tag lang gerührt.
  • Die Zwischenproduktverbindung der Formel II' wird hergestellt durch Verseifung einer Verbindung der Formel IV', wobei R1 etwas anderes als Hydroxy ist, oder aus einer Verbindung der Formel V'. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie wässrigem Ethanol, mit einem Überschuss an Metallhydroxiden, wie Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 100°C (d. h. Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels), bevorzugt etwa 80°C durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird normalerweise bei Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 30 Minuten und etwa 1 Woche, bevorzugt etwa 16 Stunden lang bewegt.
  • Die Verbindung der Formel IV', wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 Wasserstoff ist, wird hergestellt durch Reduktion einer Verbindung der Formel V' durch Behandlung mit einem Hydriddonor, wie Triethylsilan, in Gegenwart einer Lewis-Säure oder protischen Säure, wie Bortrifluoridetherat, Trifluoressigsäure oder Amberlyst 15® Ionenaustauschharz, bevorzugt Amberlyst 15® Ionenaustauschharz, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0 bis 40°C bevorzugt etwa 20°C (Raumtemperatur), über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 1 Tag, bevorzugt etwa 2 Stunden.
  • Die Verbindung der Formel IV', worin mindestens einer der Reste R1 oder R2 etwas anderes als Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio ist, wird hergestellt durch Reaktion des cyclischen Hemiacetal-haltigen Zwischenprodukts der Formel V (oder des Methyl- oder Ethylderivats davon) mit Allyltrimethylsilan und Trimethylsilyltriflat. Die Allylgruppe kann dann mit im Stand der Technik bekannten Methoden modifiziert werden, was Verbindungen liefert, die eine Gruppe R1 oder R2, wie oben definiert, enthalten. Z. B. kann die Allylgruppe über einem Pd-Katalysator hydriert werden, was eine Verbindung liefert, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkyl ist. Alternativ könnte die Allylgruppe mit Diboran oder 9-Bicycloboranonan hydroboriert werden und oxidativ aufgearbeitet werden, was eine Verbindung liefert, worin R1 oder R2 Hydroxy-(C1-C6)-alkyl ist. Die Allylgruppe könnte mit einem (C6-C10)-Aryliodid oder -bromid, wie Iodbenzol, unter als "Heck-Reaktion" bekannten Bedingungen umgesetzt werden und dann hydriert werden, was eine Verbindung liefert, worin R1 oder R2 (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl ist. Die mit der oben beschriebenen Methode erzeugte Hydroxy-(C1-C6)-alkylverbindung könnte mit einem Alkyl- oder Arylalkyliodid, -bromid oder -triflat alkyliert werden, was eine Verbindung liefert, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl ist. Methoden, um diese Reaktionen durchzuführen, sind dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt und finden sich in Literaturstellen, wie "Advanced Organic Chemistry" von Jerry March (4. Ausgabe, John Wiley & Sons, Inc., 1992).
  • Die Verbindung der Formel IV', worin mindestens einer der Reste R1 oder R2 (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio ist, wird hergestellt durch Reaktion des ein cyclisches Hemiacetal enthaltenden Zwischenprodukts der Formel V (oder des Methyl- oder Ethylderivats davon) mit einer Verbindung der Formel R1H oder R2H, worin R2 oder R2 (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio ist, in Gegenwart einer Säure, wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 3 Tagen bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50°C, bevorzugt bei etwa 20°C und 1 Tag.
  • Die Verbindung der Formel V' wird hergestellt durch Ozonolyse einer Verbindung der Formel VI' in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder in einer Methanol/Methylenchlorid-Mischung, bevorzugt in Methanol, bei einer Temperatur von –70 bis 0°C, bevorzugt etwa –70°C, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis etwa 1 Stunde, bevorzugt etwa 10 Minuten. Der Ansatz wird aufgearbeitet, indem er mit einem Reduktionsmittel, wie Dimethylsulfid oder Triphenylphosphin, bevorzugt Dimethylsulfid, abgesättigt bzw. abgeschreckt wird.
  • Die Verbindung der Formel VI' wird hergestellt, indem eine Verbindung der Formel VII' mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Sulfonsäure (QSO2OH), wie Sulfonylchlorid (QSO2Cl) in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Natriumhydroxid, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid (DMF), Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder Acetonitril, bevorzugt DMF ein. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50°C, bevorzugt etwa 20 bis etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur) über einen Zeitraum zwischen etwa 10 Minuten und etwa 2 Tagen, bevorzugt 1 Tag lang gerührt.
  • Die Verbindungen der Formel VII' und VIII' können mit dem von Seebach et al. in Helvetica Chemica Acta, 70, 1194–1216 (1987) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die isomeren Verbindungen, d. h. Verbindungen der Formel I''
    Figure 00160001
    werden auf gleiche Weise hergestellt, wie oben in Schema 1 beschrieben, außer dass das Ausgangsmaterial der Formel VIII von D-Serin statt von L-Serin abgeleitet ist.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel I'' aus den Verbindungen der Formel VI' hergestellt werden, wie in Schema 2 gezeigt.
  • Schema 2
    Figure 00170001
  • Bezug nehmend auf Schema 2 wird die Verbindung der Formel IX', worin R3, R4 und R5 jeweils (C1-C6)-Alkyl sind, durch Silylierung einer Verbindung der Formel VI (hergestellt in Schema 1) mit einem Silylierungsreagenz, wie t-Butyldimethylsilyltriflat, t-Butyldimethylsilylchlorid, Triisopropyltriflat oder t-Butyldiphenylsilyltriflat, bevorzugt t-Butyldimethylsilyltriflat, in Gegenwart einer Base, wie 2,6-Lutidin, Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt 2,6-Lutidin, in einem Lösungsmittel, wie THF, Acetonitril oder Methylenchlorid, bevorzugt THF, bei einer Temperatur von etwa –20 bis etwa 80°C, bevorzugt etwa –10 bis etwa 20°C (Raumtemperatur) über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 1 Tag, bevorzugt etwa 2 Stunden lang, hergestellt.
  • Die Verbindung der Formel X' wird hergestellt durch Reduktion einer Verbindung der Formel IX' mit einem Hydridreagenz, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Ether, bevorzugt THF, bei einer Temperatur von etwa –70 bis etwa 80°C, bevorzugt etwa –60°C über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 1 Tag, bevorzugt etwa 1 Stunde lang.
  • Die Verbindung der Formel XI'' wird hergestellt durch Ozonolyse einer Verbindung der Formel X' in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder einer Methanol/Methylenchlorid-Mischung, bevorzugt in Methanol, bei einer Temperatur von –70 bis etwa 0°C, bevorzugt etwa –70°C, über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde, bevorzugt etwa 10 Minuten lang. Der Ansatz wird aufgearbeitet, indem mit einem Reduktionsmittel, wie Dimethylsulfid oder Triphenylphosphin, bevorzugt Dimethylsulfid, abgeschreckt wird.
  • Die Verbindung der Formel XII'' wird hergestellt durch Reduktion einer Verbindung der Formel XI'' durch Behandlung mit einem Hydriddonator, wie Triethylsilan, in Gegenwart einer Lewis-Säure oder protischen Säure, wie Bortrifluoridetherat, Trifluoressigsäure oder Amberlyst 15® Ionenaustauschharz, bevorzugt Amberlyst 15® Ionenaustauschharz, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 40°C, bevorzugt etwa 20°C (Raumtemperatur), über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 1 Tag, bevorzugt etwa 2 Stunden lang.
  • Die Verbindung der Formel XII'', worin mindestens einer der Reste R1 oder R2 etwas anderes als Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio ist, wird hergestellt durch Reaktion des ein cyclisches Hemiacetal enthaltenden Zwischenprodukts der Fonnel XI'' (oder des Methyl- oder Ethylderivats davon) mit Allyltrimethylsilan und Trimethylsilyltriflat. Die Allylgruppe kann dann mit im Stand der Technik bekannten Methoden modifiziert werden, was Verbindungen liefert, die eine Gruppe R1 oder R2 wie oben definiert enthalten. Z. B. kann die Allylgruppe über einem Pd-Katalysator hydriert werden, was eine Verbindung mit R1 oder R2 als (C1-C6)-Alkyl liefert. Alternativ könnte die Allylgruppe mit Diboran oder 9-Bicycloboranonan hydroboriert werden und oxidativ aufgearbeitet werden, was eine Verbindung liefert, worin R1 oder R2 Hydroxy-(C1-C6)-alkyl ist. Die Allylgruppe kann mit einem (C6-C10)-Aryliodid oder -bromid, wie Iodbenzol, unter den als "Heck-Reaktion" bekannten Bedingungen umgesetzt werden und darin hydriert werden, was eine Verbindung liefert, worin R1 oder R2 (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl ist. Die Hydroxy(C1-C6)-alkylverbindung, die mit der oben beschriebenen Methode erzeugt wird, könnte mit einem Alkyl- oder Aryl alkyliodid. -bromid oder -triflat alkyliert werden, was eine Verbindung liefert, worin R1 oder R2(C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-alkyl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl ist. Methoden, um diese Reaktionen durchzuführen, sind dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt und können in Literaturstellen gefunden werden, wie in "Advanced Organic Chemistry" von Jerry March (4. Ausgabe, John Wiley & Sons, Inc., 1992).
  • Die Verbindung der Formel XII'', worin mindestens einer der Reste R1 oder R2 (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio ist, wird hergestellt durch Reaktion des ein cyclisches Hemiacetal enthaltenden Zwischenprodukts der Formel XI' (oder des Methyl- oder Ethylderivats davon) mit einer Verbindung der Formel R1H oder R2H, worin R1 oder R2(C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio ist, in Gegenwart einer Säure, wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 3 Tagen bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C, bevorzugt etwa 20°C bis etwa 1 Tag lang.
  • Die Verbindung der Formel XIII'' wird hergestellt durch Desilylierung einer Verbindung der Formel XII'' oder direkt aus einer Verbindung der Formel XI''. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie THF, Acetonitril oder Methylenchlorid mit einem Überschuss einer Fluoridquelle, wie Tetrabutylammoniumfluorid, Hydrogenfluorid in Pyridin, Bornifluoridetherat oder Cäsiumfluorid, bevorzugt Tetrabutylammoniumfluorid in THF oder in einem Lösungsmittel, wie nassem THF oder nassem Methanol mit einem Überschuss einer protischen Säure, wie verdünnter Salzsäure, Essigsäure oder Toluolsulfonsäre, bevorzugt verdünnter Salzsäure, durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 80°C, bevorzugt etwa 20°C (Raumtemperatur) über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 2 Tagen, bevorzugt etwa 1 Stunde lang durchgeführt.
  • Die Zwischenproduktverbindung der Formel II'' wird hergestellt durch Oxidation einer Verbindung der Formel XIII. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie nassem Acetonitril oder Aceton mit einer katalytischen Menge Chromtrioxid und einem Co-Oxidationsmittel, wie Periodsäure oder einem Überschuss an Jones-Reagenz, bevorzugt mit einer katalytischen Menge von Chromtrioxid und Periodsäure als Co-Oxidationsmittel durchgeführt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis 80°C, bevorzugt etwa 0°C durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird normalerweise über einen Zeitraum zwischen etwa 10 Minuten und etwa 1 Tag, bevorzugt etwa 2 Stunden lang gerührt.
  • Verbindungen der Formel II'', worin R1 und R2 zusammen eine Carbonylgruppe bilden, werden aus Verbindungen der Formel XIII'' hergestellt, worin R1 oder R2 Hydroxy ist, gemäß den Methoden des vorherigen Abschnitts.
  • Die Verbindung der Formel II'' wird in die Verbindung der Formel I'' mit den gleichen Verfahren umgewandelt, die zur Umwandlung von II' in I' in Schema 1 verwendet wurden.
  • Die racemische Verbindung der Formel I wird aus racemischer 2-Amino-2-hydroxymethyl-4-pentensäuremethylsäure hergestellt, die mit im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt werden kann unter Verwendung der gleichen Verfahren, die verwendet werden, um VII' in I' in Schema 1 umzuwandeln.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können eine große Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Tiere pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es oft wünschenswert in der Praxis, zuerst eine Verbindung der Formel I aus der Reaktionsmischung als pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und dann einfach letzteres in die freie Baseverbindung umzuwandeln durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen der Erfindung können leicht hergestellt werden, indem die Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten mineralischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, versetzt wird. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte Salz erhalten.
  • Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Baseverbindungen der Erfindung herzustellen, sind solche, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder saures Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
  • Die Verbindungen der Formel I, die auch sauer sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkali- und Erdalkalisalze und insbesondere Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle mit üblichen Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um pharmazeutisch annehmbare erfindungsgemäße Basesalze herzustellen, sind solche, die nicht toxische Basesalze mit den hier beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nicht toxischen Basesalze schließen solche ein, die von pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc. stammen. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung versetzt werden, die die gewünschten pharmakologisch annehmbaren Kationen enthält und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird, bevorzugt bei vermindertem Druck.
  • Alternativ können sie hergestellt werden, indem niedrigalkanolische Lösungen der sauren Verbindungen und das gewünschte Alkalialkoxid miteinander vermischt werden und dann die entstehende Lösung auf gleiche Weise wie vorher zur Trockene eingeengt wird. In jedem Fall werden bevorzugt stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten sicherzustellen.
  • Biologische Tests
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen (im Folgenden auch als Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezeichnet), Metalloproteinasen oder Säugetierreprolysin zu hemmen und damit eine Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten zu zeigen, die durch Metalloproteinase- oder Säugetierreprolysinaktivität gekennzeichnet sind (wie die Erzeugung von Tumornekrosefaktor), wird durch die folgenden in-vitro-Tests gezeigt.
  • MMP-Assav
  • Collagenase-3-(Matrixmetalloproteinase-13)-selektive Inhibitoren, wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf Mittel, die mindestens eine 100-fache Selektivität für die Hemmung der Aktivität des Enzyms Collagenase-3 gegenüber dem der Aktivität des Enzyms Collagenase-1 zeigen, und eine Potenz von weniger als 100 nM haben, wie durch die IC50-Ergebnisse in den unten beschriebenen MMP-13/MMP-1-Fluoreszenztests definiert. Für Collagenase-3 selektive Inhibitoren können aufgefunden werden, indem Inhibitoren der vorliegenden Erfindung mit dem unten beschriebenen MMP-13/MMP-1-Fluoreszenztest gescreent werden und solche Mittel mit MMP-13/MMP-1-Hemm-IC50-Verhältnissen von 100 oder mehr und einer Potenz von weniger als 100 nM ausgewählt werden.
  • Nicht selektive Collagenaseinhibitoren, wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf Mittel, die eine weniger als 100-fache Selektivität für die Hemmung der Aktivität des Enzyms Collagenase-3 gegenüber der Aktivität des Enzyms Collagenase-1 oder eine Potenz von mehr als 100 nM zeigen, definiert durch die IC50-Ergebnisse der unten beschriebenen MMP-13/MMP-1-Fluoreszenztests.
  • Die Fähigkeit der Collagenaseinhibitoren, die Collagenaseaktivität zu hemmen, ist im Stand der Technik wohl bekannt. Die folgenden Tests können verwendet werden, um Matrixmetalloproteinaseinhibitoren aufzufinden.
  • Hemmung der Humancollagenase (MMP-1)
  • Humane rekombinante Collagenase wird durch Trypsin aktiviert. Die Menge an Trypsin ist für jede Charge von Collagenase-1 optimiert, aber eine typische Reaktion verwendet die folgenden Anteile: 5 μg Trypsin pro 100 μg Collagenase. Trypsin und Collagenase werden bei Raumtemperatur 10 Minuten lang inkubiert und dann ein 5-facher Überschuss (50 mg/10 mg Trypsin) Sojatrypsininhibitor zugegeben.
  • Vorratslösungen (10 mM) der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und darin verdünnt unter Verwendung des folgenden Schemas:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • 25 μl jeder Konzentration werden dann in dreifachem Ansatz in die geeigneten Näpfe einer 96-Napf-Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentration an Inhibitor ist eine 1 : 4-Verdünnung nach Zugabe von Enzym und Substrat. Positive Kontrollen (Enzym, kein Inhibitor) werden in den Näpfen D7 bis D12 erstellt und negative Kontrollen (kein Enzym, keine Inhibitoren) werden in den Näpfen D1 bis D6 erstellt.
  • Collagenase-1 wird auf 240 ng/ml verdünnt und 25 μl werden dann in die geeigneten Näpfe der Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentration an Collagenase in dem Test ist 60 ng/ml.
  • Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird als 5 mM-Vorrat in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann in Testpuffer auf 20 μM verdünnt. Der Test wird gestartet durch Zugabe von 50 μl Substrat pro Napf der Mikrofluorplatte, was eine Endkonzentration von 10 μM ergibt.
  • Die Fluoreszenzwerte (360 nm Anregung, 460 nm Emission) werden zum Zeitpunkt 0 und dann in Intervallen von 20 Minuten aufgenommen. Der Test wird bei Raumtemperatur durchgeführt mit einer typischen Testzeit von 3 Stunden.
  • Die Fluoreszenz wird gegen die Zeit aufgetragen sowohl für Leerwerte als auch Collagenase-haltige Proben (für Daten aus Dreifachbestimmungen wird der Durchschnitt gebildet). Ein Zeitpunkt, der ein gutes Signal liefert (mindestens 5-fach gegenüber dem Leerwert) und auf einem linearen Teil der Kurve liegt (gewöhnlich etwa 120 Minuten) wird ausgewählt, um IC50-Werte zu bestimmen. Der Zeitpunkt 0 wird als Leerwert für jede Verbindung bei jeder Konzentration verwendet und diese Werte werden von den Daten bei 120 Minuten abgezogen. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen % Kontrolle aufgetragen (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch Fluoreszenz der Collagenase allein × 100). IC50-Werte werden bestimmt aus der Konzentration an Inhibitor, die ein Signal ergibt, das 50% der Kontrolle ist.
  • Wenn IC50-Werte mit weniger als 0,03 μM angegeben sind, dann wurden die Inhibitoren bei Konzentrationen von 0,3 μM, 0,03 μM und 0,003 μM getestet.
  • Hemmung von Gelatinase (MMP-2)
  • Humane rekombinante 72 kD-Gelatinase (MMP-2, Gelatinase A) wird 16 bis 18 Stunden lang mit 1 mM p-Aminophenylquecksilberacetat (aus einer frisch hergestellten 100 mM-Vorratslösung in 0,2 n NaOH) bei 4°C aktiviert, wobei vorsichtig bewegt wird.
  • 10 mM-Dimethylsulfoxidvorratslösungen der Inhibitoren werden seriell in Testpuffer verdünnt (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2 und 0,02% BRIJ-35 (V/V)) unter Verwendung des folgenden Schemas:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen werden, falls notwendig, gemäß dem gleichen Schema erstellt. Ein Minimum von 4 Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung wurde bei jedem Test durchgeführt. 25 μl jeder Konzentration werden dann in dreifachem Ansatz in Näpfe einer schwarzen 96-Napf-Mikrofluorplatte mit U-förmigem Boden gegeben. Wenn das fertige Testvolumen 100 μl ist, sind die Endkonzentrationen an Inhibitor das Ergebnis einer weiteren 1 : 4-Verdünnung (d. h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM etc.). Ein Leerwert (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, ohne Inhibitor) werden auch dreifach erstellt.
  • Das aktivierte Enzym wird auf 100 ng/ml in Testpuffer verdünnt, 25 μl/Napf werden in die geeigneten Näpfe der Mikroplatte gegeben. Die endgültige Enzymkonzentration in dem Test ist 25 ng/ml (0,34 nM).
  • Eine 5 mM Dimethylsulfoxidvorratslösung des Substrats (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) wird in Testpuffer auf 20 μM verdünnt. Der Test wird gestartet durch Zugabe von 50 μl verdünntem Substrat, was eine Endtestkonzentration von 10 μM Substrat liefert. Zum Zeitpunkt 0 wird der Fluoreszenzwert (320 Anregung, 390 Emission) sofort aufgenommen und die anschließenden Messwerte werden alle 15 Minuten bei Raumtemperatur aufgenommen mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plattenlesegerät mit einer Schwelle von 90 Einheiten.
  • Der durchschnittliche Wert der Fluoreszenz von Enzym und Leerwert werden gegen die Zeit aufgetragen. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil der Kurve wird für die IC50-Bestimmungen ausgewählt. Der Zeitpunkt 0 für jede Verbindung bei jeder Verdünnung wird von letzterem Zeitpunkt abgezogen und die Daten dann als Prozent der Enzymkontrolle ausgedruckt (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch Fluoreszenz der positiven Enzymkontrolle × 100). Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen Prozent Enzymkontrolle aufgetragen. die IC50-Werte werden definiert als die Konzentration an Inhibitor, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymkontrolle ist.
  • Hemmung von Stromelysinaktivität (MMP-3)
  • Humanes rekombinantes Stromelysin (MMP-3, Stromelysin-1) wird 20 bis 22 Stunden lang mit 2 mM p-Aminophenylquecksilberacetat (aus frisch hergestellter 100 mM-Vorratslösung in 0,2 n NaOH) bei 37°C aktiviert.
  • 10 mM Dimethylsulfoxidvorratslösungen der Inhibitoren werden seriell in Testpuffer verdünnt (50 mM TRIS, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,05% BRIJ-35 (V/V)) unter Verwendung des folgenden Schemas:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen erfolgen nach Bedarf gemäß diesem Schema. Minimal vier Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung werden für jeden Test erstellt. 25 μl jeder Konzentration werden dann in dreifachem Ansatz in Näpfe einer schwarzen 96-Napf-Mikrofluorplatte mit U-förmigem Boden gegeben. Wenn das endgültige Testvolumen 100 μl ist, sind die Endkonzentrationen an Inhibitor das Ergebnis einer weiteren 1 : 4-Verdünnung (d. h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM etc.). Ein Leerwert (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, ohne Inhibitor) werden auch in dreifachem Ansatz erstellt.
  • Aktiviertes Enzym wird auf 200 ng/ml in Testpuffer verdünnt. 25 μl/Napf werden in geeignete Näpfe der Mikroplatte gegeben. Die endgültige Enzymkonzentration in dem Test ist 50 ng/ml (0,875 nM).
  • Eine 10 mM Dimethylsulfoxidvorratslösung des Substrats (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) wird in Testpuffer auf 6 μM verdünnt. Der Test wird durch Zugabe von 50 μl verdünntem Substrat gestartet, was eine Endtestkonzentration von 3 μM Substrat ergibt. Zum Zeitpunkt 0 wird der Fluoreszenzwert (320 Anregung; 390 Emission) sofort aufgenommen und anschließende Werte werden alle 15 Minuten bei Raumtemperatur aufgenommen mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plattenlesegerät mit einer Schwelle bei 90 Einheiten.
  • Der durchschnittliche Fluoreszenzwert von Enzym und Leerwert werden gegen die Zeit aufgetragen. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil der Kurve wird für die IC50-Bestimmungen ausgewählt. Der Zeitpunkt 0 für jede Verbindung bei jeder Verdünnung wird von letzterem Zeitpunkt abgezogen und die Daten dann als Prozent der Enzymkontrolle ausgedrückt (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch Fluoreszenz der positiven Enzymkontrolle × 100). Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen Prozent Enzymkontrolle aufgetragen. die IC50-Werte werden definiert als die Konzentration an Inhibitor, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymkontrolle ist.
  • Hemmung von Human-92-kD-Gelatinase (MMP-9)
  • Die Hemmung der Aktivität von 92-kD-Gelatinase (MMP-9) wird unter Verwendung des Substrats Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (10 μM) unter den gleichen Bedingungen, wie vorher für die Hemmung von Humancollagenase (MMP-1) beschrieben, getestet.
  • Humane rekombinante 92-kD-Gelatinase (MMP-9, Gelatinase B) wird 2 Stunden lang mit 1 mM p-Aminophenylquecksilberacetat (aus frisch hergestellter 100 mM Vorratslösung in 0,2 n NaOH) bei 37°C aktiviert.
  • 10 mM Dimethylsulfoxidvorratslösungen der Inhibitoren werden seriell in Testpuffer verdünnt (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2, 0,02% BRIJ-35 (V/V)) unter Verwendung des folgenden Schemas:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen erfolgen nach Bedarf gemäß diesem Schema. Minimal vier Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung werden für jeden Test erstellt. 25 μl jeder Konzentration werden dann in dreifachem Ansatz in Näpfe einer schwarzen 96-Napf-Mikrofluorplatte mit U-förmigem Boden gegeben. Das endgültige Testvolumen ist 100 μl, die Endkonzentrationen an Inhibitor sind das Ergebnis einer weiteren 1 : 4-Verdünnung (d. h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM etc.). Ein Leerwert (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, ohne Inhibitor) werden auch in dreifachem Ansatz erstellt.
  • Aktiviertes Enzym wird auf 100 ng/ml in Testpuffer verdünnt. 25 μl/Napf werden in geeignete Näpfe der Mikroplatte gegeben. Die endgültige Enzymkonzentration in dem Test ist 25 ng/ml (0,27 nM).
  • Eine 5 mM-Dimethylsulfoxidvorratslösung des Substrats (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) wird in Testpuffer auf 20 μM verdünnt. Der Test wird durch Zugabe von 50 μl verdünntem Substrat gestartet, was eine Endtestkonzentration von 10 μM Substrat ergibt. Zum Zeitpunkt 0 wird der Fluoreszenzwert (320 Anregung; 390 Emission) sofort aufgenommen und anschließend werden Werte alle 15 Minuten bei Raumtemperatur aufgenommen mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plattenlesegerät mit einer Schwelle bei 90 Einheiten.
  • Der durchschnittliche Fluoreszenzwert von Enzym und Leerwert werden gegen die Zeit aufgetragen. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil der Kurve wird für die IC50-Bestimmungen ausgewählt. Der Zeitpunkt 0 für jede Verbindung bei jeder Verdünnung wird von letzterem Zeitpunkt abgezogen und die Daten dann als Prozent der Enzymkontrolle ausgedrückt (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch Fluoreszenz der positiven Enzymkontrolle × 100). Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen Prozent Enzymkontrolle aufgetragen. die IC50-Werte werden definiert als die Konzentration an Inhibitor, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymkontrolle ist.
  • Hemmung von MMP-13
  • Humane rekombinante MMP-13 wird mit 2 mM APMA (p-Aminophenylquecksilberacetat) 1,5 Stunden lang bei 37°C aktiviert und dann auf 400 mg/ml in Testpuffer (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 20 μM Zinkchlorid, 0,02% Brij) verdünnt. 25 μl verdünntes Enzym werden in jeden Napf einer 96-Napf-Mikrofluorplatte gegeben. Das Enzym wird darin in einem Verhältnis von 1 : 4 im Test durch Zugabe von Inhibitor und Substrat verdünnt, was eine Endkonzentration im Test von 100 mg/ml ergibt.
  • 10 mM-Vorratslösungen der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann in Testpuffer verdünnt, wie für das Inhibitorverdünnungsschema zur Hemmung von Humancollagenase (MMP-1) angegeben: 25 μl jeder Konzentration werden in dreifachem Ansatz in die Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentrationen im Test waren 30 μM, 3 μM, 0,3 μM und 0,03 μM.
  • Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird hergestellt wie für die Hemmung von Humancollagenase (MMP-1) und 50 μl werden in jeden Napf gegeben, was eine Endtestkonzentration von 10 μM ergibt. Die Fluoreszenzmesswerte (360 nm Anregung; 450 nm Emission) werden zum Zeitpunkt 0 und alle 5 Minuten 1 Stunde lang aufgenommen.
  • Positive Kontrollen bestehen aus Enzym und Substrat ohne Inhibitor und Leerwerte bestehen nur aus Substrat.
  • Die IC50-Werte werden bestimmt wie bei der Hemmung von Humancollagenase (MMP-1). Wenn die IC50-Werte mit weniger als 0,03 μM angegeben sind, wurden die Inhibitoren bei Endkonzentrationen von 0,3 μM, 0,03 μM, 0,003 μM und 0,0003 μM untersucht.
  • Collagenfilm-MPP-13-Test
  • Collagen Typ I von der Ratte wird radioaktiv markiert mit 14C-Essigsäureanhydrid (T. E. Cawston und A. J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340–345 (1979)) und verwendet, um 96-Napf-Platten zu erstellen, die radiomarkierte Collagenfilme enthalten (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175–181 (1980)). Wenn eine Lösung, die Collagenase enthält, in den Napf gegeben wird, spaltet das Enzym das unlösliche Collagen, das sich entwindet und dadurch solubilisiert wird. Die Collagenaseaktivität ist direkt der Menge an solubilisiertem Collagen propor- tional, die bestimmt wird durch den Anteil an Radioaktivität, der in den Überstand feigesetzt wird, wenn mit einem Standardszintillationszählgerät gemessen wird. Collagenaseinhibitoren sind daher Verbindungen, die die radioaktiven Zählimpulse vermindern, die im Hinblick auf Kontrollen ohne Inhibitor freigesetzt werden. Eine spezifische Ausführungsform dieses Tests wird im Detail unten beschrieben.
  • Zur Bestimmung der Selektivität von Verbindungen für MMP-13 gegenüber MMP-1 unter Verwendung von Collagen als Substrat wird das folgende Verfahren verwendet. Rekombinantes humanes proMMP-13 oder proMMP-1 wird gemäß den oben ausgeführten Verfahren aktiviert. Das aktivierte MMP-13 oder MMP-1 wird auf 0,6 μg/ml mit Puffer (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2, 0,05% Brij-35, 0,02% Natriumazid) verdünnt.
  • Vorratslösungen der Testverbindung (10 mM) in Dimethylsulfoxid werden hergestellt. Verdünnungen der Testverbindungen in Tris-Puffer, oben, werden gemacht mit 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 und 20000 nM.
  • 100 μl der geeigneten Wirkstoffverdünnung und 100 μl verdünntes Enzym werden in Näpfe einer 96-Napf-Platte pipettiert, die Collagenfilme enthält, die mit 14C-Collagen markiert sind. Die endgültige Enzymkonzentration ist 0,3 μg/ml, während die endgültige Wirkstoffkonzentration 0,1, 1,0, 10, 100, 1000 nM ist. Jede Wirkstoffkonzentration und Kontrolle wird dreifach analysiert. Dreifache Kontrollen werden auch unter solchen Bedingungen laufen gelassen, bei denen kein Enzym vorhanden ist und mit Enzym ohne irgendeine Verbindung.
  • Die Platten werden bei 37°C über einen Zeitraum inkubiert, in dem ungefähr 30 bis 50% des verfügbaren Collagens solubilisiert werden – was bestimmt wird, indem zusätzliche Kontrollnäpfe zu verschiedenen Zeitpunkten gezählt werden. In den meisten Fällen sind ungefähr 9 Stunden Inkubation erforderlich. Wenn der Test ausreichend weit fortgeschritten ist, wird der Überstand aus jedem Napf entnommen und in einem Szintillationszäh ler gezählt. Die Hintergrundimpulse (bestimmt durch die Zählimpulse in Näpfen ohne Enzym) werden von jeder Probe abgezogen und % Freisetzung wird berechnet in Bezug auf die Näpfe, die nur Enzym und keinen Inhibitor enthalten. Für die dreifachen Werte wird für jeden Punkt der Durchschnitt gebildet und die Daten werden grafisch aufgetragen als % Freisetzung gegen die Wirkstoffkonzentration. Die IC50-Werte werden aus dem Punkt bestimmt, an dem 50% Hemmung der Freisetzung von radioaktiv markiertem Collagen beobachtet wird.
  • Um die Identität der aktiven Collagenasen in Knorpel-konditioniertem Medium zu bestimmen, wurden Tests durchgeführt unter Verwendung von Collagen als Substrat, Knorpel-konditioniertem Medium, das Collagenaseaktivität enthielt und Inhibitoren mit verschiedener Selektivität. Das Knorpel-konditionierte Medium wurde während der Zeit gesammelt, während der der Collagenabbau auftrat und ist daher repräsentativ für Collagenasen, die für den Collagenabbau verantwortlich sind. Die Tests wurden durchgeführt, wie oben ausgeführt, außer dass statt rekombinantem MMP-13 oder rekombinantem MMP-1 Knorpel-konditioniertes Medium als Enzymquelle verwendet wurde.
  • Durch IL-1 induzierter Knorpel-Collagenabbau von Rindernasenknorpel
  • Dieser Test verwendet Rindernasenknorpelexplantate, die üblicherweise verwendet werden, um die Wirksamkeit verschiedener Verbindungen zu testen, entweder durch IL-1 induzierten Proteoglycanabbau oder durch IL-1 induzierten Collagenabbau zu hemmen. Rindernasenknorpel ist ein Gewebe, das Gelenkknorpel sehr ähnlich ist, d. h. Chondrozyten, die von einer Matrix umgeben sind, die hauptsächlich Collagen Typ II und Aggrecan ist. Das Gewebe wird verwendet, weil: (1) es Gelenkknorpel sehr ähnlich ist, (2) leicht verfügbar ist, (3) relativ homogen ist und (4) mit vorhersagbarer Kinetik nach IL-1-Stimulierung abbaut.
  • Zwei Variationen dieses Test wurden gemacht, um Verbindungen zu testen. Beide Variationen ergeben dieselben Daten. Die zwei Variationen sind unten beschrieben:
  • Variation 1
  • Drei Pfropfen von Rindernasenknorpel (ungefähr 2 mm Durchmesser × 1,5 mm Länge) werden in jeden Napf einer 24-Napf-Gewebekulturplatte gegeben. 1 ml serumfreies Medium wird dann in jeden Napf gegeben. Die Verbindungen werden hergestellt als 10 mM Vorratslösungen in DMSO und in geeigneter Weise in serumfreiem Medium auf Endkonzentrationen von z. B. 50, 500 und 5000 nM verdünnt. Jede Konzentration wird dreifach untersucht.
  • Humanes rekombinantes IL-1α (5 ng/ml) (IL-1) wird dreifach in Kontrollnäpfe gegeben und in jeden Napf, der Wirkstoff enthält. Dreifach-Kontrollnäpfe werden auch erstellt, denen weder Wirkstoff noch IL-1 zugegeben wird. Das Medium wird entfernt und frisches Medium, das IL-1 und die geeigneten Wirkstoffkonzentrationen enthält, wird an den Tagen 6, 12, 18 und 24 oder alle 3 bis 4 Tage, falls notwendig, zugegeben. Die zu jedem Zeitpunkt entnommenen Medien werden bei –20°C für die spätere Analyse aufbewahrt. Wenn der Knorpel in den Näpfen mit IL-1 alleine fast vollständig resorbiert ist (etwa Tag 21), wird der Versuch beendet. Das Medium wird entnommen und aufbewahrt. Aliquots (100 μl) aus jedem Napf zu jedem Zeitpunkt werden zusammengefasst, mit Papain verdaut und dann auf den Hydroxyprolingehalt analysiert. Der Hintergrundhydroxyprolinwert (Durchschnitt von Näpfen ohne IL-1 und ohne Wirkstoff wird von jedem Datenpunkt abgezogen und der Durch schnitt für jeden dreifachen Ansatz berechnet. Die Daten werden dann als Prozent von dem Durchschnittswert für IL-1 alleine ausgedrückt und aufgetragen. Der IC50-Wert wird aus diesem Diagramm bestimmt.
  • Variation 2
  • Der Versuchsaufbau ist der gleiche, wie oben in Variation ausgeführt, bis zum Tag 12. Am Tag 12 wird das konditionierte Medium aus jedem Napf entnommen und eingefroren. 1 ml phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS), die 0,5 μg/ml Trypsin enthält, wird in jeden Napf gegeben und die Inkubation weitere 48 Stunden lang bei 37°C fortgesetzt. Nach 48 Stunden Inkubation in Trypsin wird die PBS-Lösung entfernt. Aliquots (50 μl) der PBS/Trypsin-Lösung und der zwei vorherigen Zeitpunkte (Tage 6 und 12) werden zusammengefasst, hydrolysiert und der Hydroxyprolingehalt bestimmt. Der Hintergrundhydroxyprolingehalt (Durchschnitt von Näpfen ohne IL-1 und ohne Wirkstoff) wird von jedem Datenpunkt abgezogen und der Durchschnitt für jeden Dreifachansatz berechnet. Die Daten werden dann ausgedrückt als Prozent des Durchschnittswerts für IL-1 alleine und aufgetragen. Der IC50-Wert wird aus diesem Diagramm bestimmt. Bei dieser Variation wird der Zeitablauf des Versuchs erheblich gekürzt. Die 48-stündige Zugabe von Trypsin nach 12 Tagen IL-1-Stimulierung setzt wahrscheinlich jegliches Collagen Typ II frei, das durch Collagenaseaktivität beschädigt wurde, setzt aber noch nicht die Knorpelmatrix frei. Ohne IL-1-Stimulierung erzeugt die Trypsinbehandlung nur geringe Hintergrundwerte für den Collagenabbau in Knorpelexplantaten.
  • Hemmung der TNF-Produktion
  • Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die Produktion von TNF zu hemmen und demzufolge Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten zu zeigen, die die Produktion von TNF beinhalten, wird durch den folgenden in-vitro-Test gezeigt:
  • Humanmonozytentest
  • Menschliche einkernige Zellen werden aus gerinnungsgehemmten menschlichem Blut isoliert unter Verwendung der einstufigen Ficoll-Hypaque-Trenntechnik. (2) die einkernigen Zellen werden dreimal mit Hanksausgeglichener Salzlösung (HBSS) mit divalenten Kationen gewaschen und wieder auf eine Dichte von 2 × 106/ml in HBSS, das 1% BSA enthält, resuspendiert. Differenzialimpulse, die unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3500 Analysegeräts bestimmt wurden, zeigten, dass Monozyten zu 17 bis 24% aller Zellen in diesen Präparaten vorlagen.
  • 180 μl der Zellsuspension wurden jeweils in 96-Napf-Platten mit flachem Boden (Costar) gegeben. Die Zugabe von Verbindung und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) ergab ein Endvolumen von 200 μl. Alle Bedingungen wurden in dreifachem Ansatz durchgeführt. Nach 4-stündiger Inkubation bei 37°C in einem befeuchteten CO2-Inkubator wurden die Platten entnommen und zentrifugiert (10 Minuten mit ungefähr 250 × g) und die Überstände entfernt und auf TNF-α getestet unter Verwendung des R&D-ELISA-Kits.
  • Aggrecanasetest
  • Primäre Chondrozyten vom Schwein aus Gelenkknorpel werden isoliert durch aufeinander folgenden Trypsin- und Collagenaseverdau gefolgt von Collagenaseverdau über Nacht und mit 2 × 1 05 Zellen pro Napf in 48-Napf-Platten mit 5 μCi/ml 35S (1000 Ci/mmol) Schwefel in mit Collagen Typ I beschichtete Platten plattiert. Die Zellen werden die Markierung in ihre Proteoglycanmatrix (ungefähr 1 Woche) bei 37°C unter einer Atmosphäre von 5% CO2 einbauen gelassen.
  • Die Nacht vor dem Start des Tests werden die Chondrozyten-Monolayers zweimal mit DMEM/1%PSF/G gewaschen und dann über Nacht in frischem DMEM/1%FBS inkubieren gelassen.
  • Am folgenden Morgen werden die Chondrozyten einmal in DMEM/1%PSF/G gewaschen. Der letzte Waschschritt wird auf den Platten im Inkubator gelassen, während Verdünnungen gemacht werden.
  • Medien und Verdünnungen können, wie in der Tabelle unten beschrieben, gemacht werden.
  • Figure 00280001
  • Die Platten werden markiert und nur die inneren 24 Näpfe der Platte verwendet. Auf einer der Platten werden verschiedene Spalten als IL-1 (kein Wirkstoff) und Kontrolle (kein IL-1, kein Wirkstoff) bezeichnet. Diese Kontrollspalten werden periodisch gezählt, um die 35S-Proteoglycanfreisetzung zu überwachen. Kontrolle und IL-1-Medien werden in Näpfe (450 μl) gegeben und anschließend Verbindung (50 μl), um den Test zu starten. Die Platten werden bei 37°C inkubiert mit einer 5% CO2-Atmosphäre.
  • Bei 40 bis 50% Freisetzung (wenn CPM aus IL-1-Medien das 4- bis 5-fache der Kontrollmedien ist), was durch Flüssigszintillationszählung (LSC) von Medienproben untersucht wird, wird der Test beendet (9 bis 12 Stunden). Die Medien werden aus allen Näpfen entfernt und in Szintillationsröhrchen gegeben. Szintillat wird zugegeben und die radioaktiven Impulse aufgenommen (LSC). Um Zellschichten zu solubilisieren, werden 500 μl Papainverdaupuffer (0,2 M Tris, pH 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT und 1 mg/ml Papain) in jeden Napf gegeben. Die Platten mit Verdaulösung werden über Nacht bei 60°C inkubiert. Die Zellschicht wird am nächsten Tag von den Platten entnommen und in Szintillationsröhrchen gebracht. Das Szintillat wird dann zugegeben und die Platten gezählt (LSC).
  • Der Prozentanteil an freigesetzten Impulsen aus dem gesamten Anteil, der in jedem Napf vorhanden ist, wird bestimmt. Durchschnittswerte der Dreifachansätze werden erstellt, wobei der Kontrollhintergrund von jedem Napf abgezogen wird. Der Prozentanteil der Hemmung durch die Verbindung basiert auf IL-1-Proben mit 0% Hemmung (100% aller Impulse).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die getestet wurden, haben alle bei mindestens einem der obigen Tests IC50-Werte von weniger als 100 μM, bevorzugt weniger als 100 nM. Bestimmte bevorzugte Gruppen von Verbindungen besitzen eine differenzielle Selektivität bezüglich bestimmter MMPs oder ADAMs. Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen besitzt eine selektive Aktivität gegenüber MMP-13 im Vergleich zu MMP-1. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt Aggrecanaseaktivität zusätzlich zu einer Selektivität für MMP-13 gegenüber MMP-1.
  • Zur Verabreichung an Säugetiere, einschließlich Menschen, zur Hemmung von Matrixmetalloproteinasen (bevorzugt Hemmung von MMP-13, am meisten bevorzugt selektiv MMP-13 gegenüber MMP-1) oder von Säugetierreprolysin kann eine Vielzahl üblicher Wege verwendet werden, einschließlich dem oralen, parenteralen (z. B. intravenös, intramuskulär oder subcutan), buccalen, analen und topischen. Allgemein werden Verbindungen der Erfindung (im Folgenden auch als aktive Verbindungen bezeichnet) in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, bevorzugt etwa 0,3 bis 5 mg/kg, verabreicht. Bevorzugt wird die aktive Verbindung oral oder parenteral verabreicht. Eine gewisse Variation in der Dosierung tritt jedoch notwendigerweise auf abhängig von dem Zustand des zu behandelnden Patienten. Die Person, die für die Verabreichung verantwortlich ist, wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den einzelnen Patienten bestimmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Depotpräparaten verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Vielzahl verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, in denen im Allgemeinen die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen in Konzentrationsbereichen von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden sind.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, angewendet werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum häufig für Tablettierzwecke nützlich. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker ebenso wie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süß- oder Aromastoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- und/oder Suspensionsmitteln kombiniert werden ebenso wie mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon. Im Fall von Tieren sind die Präparate vorteilhafterweise in Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von 5 bis 5000 ppm, bevorzugt 25 bis 500 ppm enthalten.
  • Für die parenterale Verabreichung (intramuskulär, intraperitoneal, subcutan und intravenös) wird gewöhnlich eine steril injizierbare Lösung des aktiven Inhaltsstoffs hergestellt. Lösungen einer therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol können angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise eingestellt und gepuffert werden, bevorzugt bei einem pH von mehr als 8, falls notwendig, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind geeignet für die intravenöse Injektion. Die öligen Lösungen sind geeignet zur intraartikulären, intramuskulären und subcutanen Injektion. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen kann leicht mit dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannten pharmazeutischen Standardtechniken erreicht werden. Im Fall von Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subcutan mit Dosisbereichen von etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2 bis 10 mg/kg/Tag verabreicht werden, die in einer einzelnen Dosis oder bis zu drei verteilten Dosen gegeben werden.
  • Die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie Zäpfchen oder Klistieren, die z. B. übliche Zäpfchengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
  • Für die intranasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung geeigneterweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter abgegeben, der von dem Patienten zusammengedrückt oder gepumpt wird oder als Aerosolspray aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil vorgesehen wird, um eine abgemessene Menge abzugeben. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (z. B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die eine Pulvermischung einer Verbindung der Erfindung und einen geeigneten Pulvergrundstoff wie Lactose oder Stärke enthalten.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR-Daten sind angegeben in Teile pro Million (δ) und beziehen sich auf das Deuteriumsignal aus dem Probenlösungsmittel (Deuteriochloroform, wenn nicht anders angegeben). Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran, DMF bezieht sich auf N,N-Dimethylformamid. Die Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 32 bis 63 mm Silicagel und unter Stickstoffdruck-(Flash-Chromatographie)-Bedingungen durchgeführt wurde. Raum- oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20 bis 25°C. Alle, nicht wässrigen Reaktionen erfolgten unter Stickstoffatmosphäre der Einfachheit halber und um die Ausbeuten zu maximieren. Die Konzentration bei vermindertem Druck oder das Einengen bei vermindertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde.
  • Beispiel 1 (S)-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylarnino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid
    Figure 00310001
  • Stufe 1: (S)-2-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-2-hydroxymethylpent-4-ensäuremethylester
  • (S)-2-Amino-2-hydroxymethylpent-4-ensäuremethylester (1,00 g, 6,28 mmol) wurde mit 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (1,80 g, 6,28 mmol) und Triethylamin (1,75 ml, 12,56 mmol) in Methylenchlorid (14 ml) 72 Stunden lang bei 0°C versetzt. Die Mischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (75 ml), 0,5 n Salzsäure (2 × 75 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was ein bernsteinfarbiges Öl ergab. Die Chromatographie lieferte die Titelverbindung (800 mg, 31%) als hellbernsteinfarbiges Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,42 (1H, dd), 2,56 (1H, dd), 3,69 (3H, s), 3,89 (1H, d), 4,04 (1H, d), 5,05 (1H, dd), 5,08 (1H, dd), 5,4–5,5 (2H, m), 6,9–7,2 (6H, m), 7,85 (2H, d).
    Massenspektrum (APCI) M+ – 1: 408 mu.
  • Stufe 2: (S)-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-5-(R,S)-hydroxytetrahydrofuran-3-carbonsäuremethylester
  • (S)-2-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-2-hydroxymethylpent-4-ensäuremethylester (1,205 g, 3,00 mmol) in Methanol (50 ml) wurde auf –70°C gekühlt und mit Ozon versetzt, bis die Reaktionsmischung blau blieb. Nach wenigen Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Sauerstoff und dann mit Stickstoff, jeweils wenige Minuten lang, gespült. Die Mischung wurde dann mit Dimethylsulfid (1,10 ml, 15 mmol) bei –70°C abgeschreckt und nach 10 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser (3 × 75 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was ein Öl ergab, das chromatographiert wurde, was die Titelverbindung (912 mg, 74%) als weißen Schaum lieferte.
    Massenspektrum (APCI) M+ – 1: 410 mu.
  • Stufe 3: (S)-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäuremethylester
  • (S)-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-5-(R,S)-hydroxytetrahydrofuran-3-carbonsäuremethylester (912 mg, 2,22 mmol) in Methylenchlorid (9 ml) wurde 90 Minuten lang mit Triethylsilan (709 μl, 4,44 mmol) und Amberlyst 15®-Harz (1,10 g) versetzt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt, mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem milchigen Öl eingeengt. Die Chromatographie lieferte die Titelverbindung (532 mg, 60%) als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,29 (1H, m), 2,50 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,8–4,0 (3H, m), 4,02 (1H, d), 5,26 (1H, s), 6,9–7,2 (6H, m), 7,81 (2H, d).
    Massenspektrum (APCI) M+ – 1: 394 mu.
  • Stufe 4: (S)-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäure
  • (S)-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäuremethylester (527 mg, 1,33 mmol) wurde mit 3 n Natriumhydroxid (5,56 ml) in Ethanol (5,56 ml) bei 80°C 2,5 Stunden lang behandelt und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ether (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit Ether (50 ml) gewaschen und dann auf pH 1,0 mit 1 n Salzsäure angesäuert. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (1 ×) gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem farblosen Öl eingeengt. Dieses Öl wurde aus Ether/Hexan kristallisiert und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung (344 mg, 68%) als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,08 (1H, m), 2,23 (1H, m), 3,6–3,7 (2H, m), 3,75 (1H, d), 3,83 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,15 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,70 (2H, d), 8,31 (1H, s).
    Massenspektrum (APCI) M+ – 1: 380 mu. Drehung [α]D(CHCl3, c = 0,85) –7,5°.
  • Stufe 5: (S)-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid
  • (S)-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäure (289 mg, 0,757 mmol) wurde 18 Stunden lang mit Oxalylchlorid (416 μl, 2,0 M in Methylenchlorid, 0,833 mmol) und Dimethylformamid (1 Tropfen) in Methylenchlorid (2,5 ml) bei Raumtemperatur versetzt. Hydroxylaminhydrochlorid (68 mg, 0,984 mmol) wurde 18 Stunden lang mit Trimethylsilylchlorid (288 μl, 2,27 mmol) in trockenem Pyridin (458 μl, 5,67 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Beide Lösungen wurden auf 0°C gekühlt und die Methylenchloridlösung zu der Pyridinlösung zugegeben und 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 3 n Salzsäure (5 ml) abgeschreckt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte Methylenchloridphase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was einen weißen Schaum ergab. Dieser wurde mit Cyclohexan/Ether verrieben, was die Titelverbindung (181 mg, 60%) als beigen Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,09 (1 H, m), 2,24 (1 H, m), 3,52 (1 H, m), 3,66 (1 H, m), 3,75 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,18 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,76 (2H, d), 8,13 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,46 (1H, s).
    Massenspektrum (APCI) M+ – 1: 395 mu.
    Drehung [α]D(CHCl3, c = 0,85) –7,6°.
    HPLC-Retentionszeit: 4,2 min (Waters NovaPack C18 3,9 mm × 15 cm, 1,0 ml/min CH3CN/H2O-Gradient, 30% CH3CN bis 90% CH3CN, Δ 2%/min).
  • Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie oben und des geeigneten Arylsulfonylchlorids in Stufe 1, Beispiel 1, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 2
  • (S)-3-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,09 (1H, m), 2,24 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,75 (2H, s), 7,0–7,02 (4H, m), 7,46 (2H, d), 7,76 (2H, d), 8,14 (1H, s), 8,80 (1H, s), 10,44 (1H, s).
    Massenspektrum (APCI) M+ – 1: 411/413 mu.
  • Ausgehend von D-Serin und unter Verwendung der gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben und des geeigneten QSO2Cl-Zwischenprodukts können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • Beispiel 3
  • (R)-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,09 (1H, m), 2,24 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,75 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,18 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,76 (2H, d), 8,09 (1H, s), 8,79 (1H, s), 10,22 (1H, s).
    Massenspektrum (APCI) M+ – 1: 395 mu.
    Drehung [α]D(MeOH, c = 1,0) +12,2°.
    HPLC-Retentionszeit: 5,1 min (Waters NovaPack C18 3,9 mm × 15 cm, 1,0 ml/min CH3CN/H2O-Gradient, 30% CH3CN bis 90% CH3CN, Δ 2%/min).
  • Beispiel 4
  • (R)-3-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,09 (1H, m), 2,24 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,75 (2H, s), 7,0–7,2 (4H, m), 7,46 (2H, d), 7,76 (2H, d), 8,14 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 10,44 (1 H, s).
    Massenspektrum (APCI) M+ – 1: 411/413 mu.
    Drehung [α]D(MeOH, c = 1,0) +9,9°.
    HPLC-Retentionszeit: 8,8 min (Waters NovaPack C18 3,9 mm × 15 cm, 1,0 ml/min CH3CN/H2O-Gradient, 30% CH3CN bis 90% CH3CN, Δ 2%/min).
  • Herstellungsbeispiel A
  • 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid
  • Chlorsulfonsäure (26 ml, 0,392 mol) wurde tropfenweise zu eisgekühltem 4-Fluorphenoxybenzol (36,9 g, 0,196 mol) unter mechanischem Rühren zugegeben. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann in Eiswasser gegossen. Das Produkt, 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (18,6 g, 33%) wurde durch Filtration gesammelt und an der Luft getrocknet.
  • Herstellungsbeispiel B
  • Natrium-4-(3-methylbutoxy)benzolsulfonat
  • Eine Lösung von 4-Hydroxybenzolsulfonsäure (10,0 g, 43,1 mmol) und Natriumhydroxid (3,3 g, 83 mmol) in Wasser (40 ml) wurde mit einer Lösung von 1-Iod-3-methylbutan (11,3 ml, 86,4 mmol) in Isopropanol (60 ml) vermischt und die entstehende Mischung 2 Tage lang am Rückfluss erhitzt. Das Isopropanol wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung, 10,0 g (87%), wurde durch Filtration gesammelt und mit Isopropanol gewaschen.
  • Herstellungsbeispiel C
  • 4-(3-Methylbutoxy)benzolsulfonylchlorid
  • Eine Mischung von Natrium-4-(3-methylbutoxy)benzolsulfonat (2,5 g, 9,4 mmol) Thionylchlorid (10 ml) und 5 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde überschüssiges Thionylchlorid verdampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde auf einem Eisbad gekühlt und Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsnttel verdampft, was die Titelverbindung als Öl lieferte, 2,34 g (95%).
  • Herstellungsbeispiel D
  • Natrium-4-(2-cyclopentylethoxy)benzolsulfonat
  • Eine Lösung von 4-Hydroxybenzolsulfonsäure (6,5 g, 28,2 mmol) und Natriumhydroxid (2,2 g, 55 mmol) in Wasser (15 ml) wurde mit einer Lösung von 2-(Bromethyl)cyclopentan (15,0 g, 84,7 mmol) in Isopropanol (40 ml) vermischt und die entstehende Mischung 2 Tage lang am Rückfluss erhitzt. Das Isopropanol wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das Titelprodukt, 4,7 g (57%), wurde durch Filtration gesammelt und mit Isopropanol gewaschen.
  • Herstellungsbeispiel E
  • 4-(3-Methylbutoxy)benzolsulfonylchlorid
  • Eine Mischung von Natrium-4-(2-cyclopentylethoxy)benzolsulfonat (2,5 g, 8,6 mmol), Thionylchlorid (15 ml) und wenigen Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde S Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges Thionylchlorid verdampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft, was die Titelverbindung als Öl lieferte, 2,24 g (90%).
  • Herstellungsbeispiel F
  • 4-Fluorbiphenylsulfonylchlorid
  • Chlorsulfonsäure (8,7 ml, 0,13 mol) wurde tropfenweise zu 4-Fluorbiphenyl (10,2 g, 59 mmol) unter Rühren in einem Eisbad zugegeben. Das Rühren wurde unter Eiskühlung 0,5 Stunden lang fortgesetzt und dann die Reaktionsmischung auf Eis gegossen. Der entstehende weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was einen weißen Feststoff lieferte. Das gewünschte Produkt, 4-Fluorbiphenylsulfonylchlorid (4,3 g, 27%) wurde von 4-Fluorbiphenylsulfonsäure (einem unerwünschten Nebenprodukt) durch Kristallisation des letzteren aus Ethylacetat und Kristallisation des verbleibenden Materials aus Hexan abgetrennt.
  • Herstellungsbeispiel G
  • Natrium-4-(4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxybenzolsulfonsäure (5,13 g, 22,1 mmol) in 1 n wässriger Natriumhydroxidlösung (23 ml) wurde eine Lösung von 4-Fluorbenzylbromid (3,3 ml, 26,5 mmol) in Ethanol (20 ml) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 2 Tage lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Stehen lassen fiel ein weißer Feststoff aus. Das ausgefällte Produkt, Natrium-4-(4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonat, 4,95 g (74%), wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen.
  • Herstellungsbeispiel H
  • 4-(4-Fluorbenzyloxy)benzolsulfonylchlorid
  • Zu einer Aufschlämmung von Natrium-4-(4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonat (0,5 g, 1,64 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Phosphorpentachlorid (275 mg, 1,31 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 7 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad und Abschrecken mit Wasser (15 ml) wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 4-(4-Fluorbenzyloxy)benzolsulfonylchlorid als weißen Feststoff lieferte (130 mg, 26%).
  • Herstellungsbeispiel I
  • 4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylchlorid
  • Chlorsulfonsäure (9,7 ml, 0,147 mol) wurde tropfenweise zu 4-Chlorphenoxybenzol (12,6 ml, 73,4 mmol) bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Petrolether und Ethylacetat umkristallisiert, was 4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (7,43 g, 33%) ergab.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel I, die selektiv MMP-13, bevorzugt gegenüber MMP-1 hemmt
    Figure 00360001
    worin R1 Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio-, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)akyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl-, [(C6-C10)-Aryl-(C1-C6)alkyl]((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl, [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl und [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]-((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)alkyl- ist, worin jeder der (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteile von (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, [(C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl]((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl, [(C2-C9)-Heteroarl-(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl und [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]-((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkylgegebenenfalls an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine zusätzliche Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl; R2 Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio-, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl-, [(C6-C10)-Aryl-(C1-C6)alkyl]((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl, [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl und [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]-((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)alkyl- ist, worin jeder der (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylanteile von (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1- C6)-alkylthio-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, [(C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl]((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl, [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl und [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]-((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkylgegebenenfalls an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine zusätzliche Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl, mit dem Vorbehalt, dass dann, wenn einer der Reste R1 oder R2 Hydroxy ist, dass dann der andere der Reste R1 oder R2 nicht Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio- sein kann; oder R1 zusammen mit R2 eine Carbonylgruppe bilden kann; Q(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroarloxy-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroarylist; worin jeder der (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroanteile von (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)aryl-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)alkoxy-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-aloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl-, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C2-C9)-heteroaryl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C8)-alkoxy-(C6-C10)-aryl- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl- gegebenenfalls an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine zusätzliche Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluor-(C1-C3)-alkyl, Perfluor-(C1-C3)-alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin der (C6-C10)-Aryloxyring der (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-arylgruppe gegebenenfalls an Position 4 des Rings einfach substituiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl-, [(C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)-alkyl-, [(C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl]((C1-C6)-alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl, [(C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl]amino-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl oder [(C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl]((C1-C6)alkyl)amino-(C1-C6)-alkyl- ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 oder R2 Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl- ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 oder R1 (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthio- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthio- ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy- oder (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy- ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 oder R2 (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxyist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus dem Racemat oder dem R- oder S-Isomer der Gruppe bestehend aus 3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid und 3-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid ausgewählt ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, der durch Hemmung einer Matrixmetalloproteinase bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, behandelt werden kann.
  17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, der durch Hemmung von Säugetierreprolysin bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, behandelt werden kann.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis, entzündlicher Darmkrankheit, Morbus Crohn, Emphysem, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantat-Toxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebegeschwürbildung, Restenose, Parodontalerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, Lockerung von künstlichen Gelenksimplantaten, Atherosklerose, Aneurysma der Aorta, dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, Kopftrauma, Wirbelsäulenverletzung, neurodegenerativen Störungen, Autoimmunkrankheiten, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, cerebraler Amyloidangiopathie, nootroper oder kognitiver Verstärkung, amyothropher Lateralsklerose, multipler Sklerose, Augenangiogenese, Hornhautverletzungen, Makuladegeneration, anormaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasenbildung, Hornhautnarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis und septischem Schock bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen.
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