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DE69931266T2 - Hydroxypipecolate-hydroxamsäure-derivative als mmp inhibitoren - Google Patents

Hydroxypipecolate-hydroxamsäure-derivative als mmp inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxypipecolathydroxamsäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Derivate umfassen, und die Verwendung derartiger Derivate bei der Behandlung von Arthritis, Krebs und anderen Erkrankungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren von Zinkmetalloendopeptidasen, insbesondere denjenigen, die zur Matrixmetalloproteinase(auch als MMP oder Matrixin bezeichnet)- und Reprolysin(auch als Adamylsin bekannt)-Unterfamilie der Metzincine gehören (Rawlings et al., Methods in Enzymology, 248, 183–228 (1995) und Stocker et al., Protein Science, 4, 823–840 (1995)).
  • Die MMP-Unterfamilie von Enzymen enthält derzeit 17 Mitglieder (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). Die MMPs sind für ihre Rolle bei der Regelung der Umsatzrate von Proteinen der extrazellulären Matrix sehr gut bekannt und sie spielen als solche wichtige Rollen in normalen physiologischen Prozessen, wie Reproduktion, Entwicklung und Differenzierung. Ferner werden die MMPs in vielen pathologischen Situationen, in denen anomaler Bindegewebeumsatz erfolgt, exprimiert. Beispielsweise wurde gezeigt, dass MMP-13, ein Enzym mit starker Aktivität beim Abbau von Typ-II-Kollagen (das Hauptkollagen in Knorpel), in osteoarthritischem Knorpel überexprimiert wird (Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Andere MPPs (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) werden in osteoarthritischem Knorpel ebenfalls überexprimiert und es wird erwartet, dass die Hemmung von einigen oder allen dieser MMPs die beschleunigte Abnahme von Knorpel, die für Gelenkerkrankungen, wie Osteoarthritis oder rheumatoide Arthritis, typisch ist, verlangsamt oder blockiert.
  • Die Säuger-Reprolysine sind als ADAMs (A Disintegrin And Metalloproteinase) bekannt (Wolfberg et al., J. Cell Biol., 131, 275–278 (1995)) und sie enthalten eine Disintegrindomäne zusätzlich zu einer Metalloproteinase-ähnlichen Domäne. Bisher wurden 23 verschiedene ADAMs identifiziert.
  • ADAM-17, das auch als Tumor necrosis factor-α Converting Enzyme (TACE) bekannt ist, ist die bekannteste ADAM. ADAM-17 (TACE) ist für die Abspaltung von zellgebundenem Tumornekrosefaktor α (TNF-α, auch als Cachectin bekannt) verantwortlich. Es ist bekannt, dass TNF-α an vielen infektiösen und Autoimmunerkrankungen beteiligt ist (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)). Ferner wurde gezeigt, dass TNF-α der primäre Vermittler der bei Sepsis und septischem Schock beobachteten Entzündungsreaktion ist (Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62 S11 (1992)). Es gibt zwei Formen von TNF-α, ein Typ-II-Membranprotein einer relativen Molekülmasse von 26000 (26 kD) und eine lösliche Form von 17 kD, die aus dem zellgebundenen Protein durch spezifische proteolytische Spaltung erzeugt wurde. Die lösliche 17-kD-Form von TNF-α wird durch die Zelle abgegeben und ist mit den schädlichen Wirkungen von TNF-α verbunden. Diese Form von TNF-α kann auch an vom Syntheseort entfernten Orten wirken. Daher verhindern Inhibitoren von TACE die Bildung von löslichem TNF-α und sie verhindern die schädlichen Wirkungen des löslichen Faktors.
  • Ausgewählte Verbindungen gemäß der Erfindung sind wirksame Inhibitoren von Aggrecanase, einem beim Abbau von Knorpel-Aggrecan wichtigen Enzym. Von Aggrecanase wird auch angenommen, dass es eine ADAM ist. Die Abnahme von Aggrecan von der Knorpelmatrix ist ein wichtiger Faktor in der Progres sion von Gelenkerkrankungen, wie Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis, und es wird angenommen, dass die Hemmung von Aggrecanase die Knorpelabnahme in diesen Erkrankungen verlangsamt oder blockiert.
  • Andere ADAMs, die Expression in pathologischen Situationen zeigten, umfassen ADAM TS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem., 272, 556–562 (1997)) und die ADAMs 10, 12 und 15 (Wu et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437–442 (1997)). Mit zunehmenden Kenntnissen über die Expression, physiologischen Substrate und Krankheitsverbindung der ADAMs wird die volle Bedeutung der Rolle einer Hemmung dieser Klasse von Enzymen erkannt.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind verwendbar bei der Behandlung von Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs (wie eine solide Tumorkrebserkrankung, die Kolonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs umfasst, und hämopoetische Malignome, die Leukämie und Lymphome umfassen), Gewebeulzeration, Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, einer Lockerung künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (die atherosklerotische Plaqueruptur umfasst), Aortenaneurysma (das Bauchaortaaneurysma und Hirnaortaaneurysma umfasst), dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Rückenmarkläsion, neurodegenerativen Erkrankungen (akute und chronische), Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerz, cerebraler Amyloidangiopathie, nootroper oder Kognitionsverstärkung, amyotrophischer Lateralskle rose, multipler Sklerose, Augenangiogenese, Kornealäsion, Makuladegeneration, anomaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasen, Korneanarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis oder septischem Schock.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch verwendbar bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine Hemmung vom MMPs und/oder ADAMs einen therapeutischen Nutzen ergibt, beispielsweise denjenigen, die durch die Expression einer Matrixmetalloproteinase oder ADAM gekennzeichnet sind.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung entdeckten auch, dass es möglich ist, Inhibitoren mit verschiedener Metalloprotease- und Reprolysinaktivität (vorzugsweise TACE-Hemmaktivität) zu gestalten. Eine Gruppe bevorzugter Inhibitoren, die die Erfinder identifizieren konnten, umfassen diejenigen, die TACE gegenüber MMP-1 bevorzugt hemmen. Eine weitere Gruppe bevorzugter Inhibitoren, die die Erfinder identifizieren konnten, umfasst die Moleküle, die TACE und Matrixmetalloprotease-13 (MMP-13) bevorzugt gegenüber MMP-1 hemmen. Eine weitere Gruppe bevorzugter Inhibitoren, die die Erfinder identifizieren konnten, umfasst die Moleküle, die Aggrecanase und Matrixmetalloprotease-13 (MMP-13) bevorzugt gegenüber MMP-1 hemmen. Eine weitere Gruppe bevorzugter Inhibitoren, die die Erfinder identifizieren konnten, umfasst die Moleküle, die selektiv Aggrecanase und TACE bevorzugt gegenüber MMP-1 hemmen. Eine weitere Gruppe bevorzugter Inhibitoren, die die Erfinder identifizieren konnten, umfasst die Moleküle, die selektiv Aggrecanase bevorzugt gegenüber MMP-1 hemmen.
  • Matrixmetalloproteinase- und Reprolysininhibitoren sind in der Literatur bekannt. Insbesondere betrifft das US-Patent 5 861 510, erteilt am 19. Januar 1999, cyclische Arylsulfonylaminohydroxamsäuren, die als MMP-Inhibitoren verwendbar sind. Die PCT-Veröffentlichung WO 98/34918, veröffentlicht am 13. August 1998, betrifft cyclische Hydroxamsäuren, die bestimmte hydroxysubstituierte Verbindungen umfassen, die als MMP-Inhibitoren verwendbar sind. Die PCT-Veröffentlichungen WO 96/27583 und WO 98/07697, veröffentlicht am 7. März 1996 bzw. 26. Februar 1998, betreffen Arylsulfonylhydroxamsäuren. Die PCT-Veröffentlichung WO 98/03516, veröffentlicht am 29. Januar 1998, betrifft Phosphinate mit MMP-Aktivität. Die PCT-Veröffentlichung 98/33768, veröffentlicht am 6. August 1998, betrifft N-unsubstituierte Arylsulfonylaminohydroxamsäuren.
  • Die WO 97/20824 betrifft Sulfonamidhydroxamsäure-MMP-Inhibitoren. Die WO 96/33172 betrifft Arylsulfonylhydroxamsäure-MMP-Inhibitoren. Die WO 98/27069 betrifft Piperazin-MMP-Inhibitoren. Die WO 98/50348 betrifft Phenylsulfonamid-MMP-Inhibitoren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00050001
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, worin R1–R8 aus der Gruppe von Hydroxy, Wasserstoff, Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), -CN, (C1-C6)Alkyl, (C2- C6)Alkenyl, (C6-C10)Aryl(C2-C6)alkenyl, (C2-C9)Heteroaryl (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C6-C10)Aryl(C2-C6)alkinyl, (C2-C9)Heteroaryl(C2-C6)alkinyl, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkoxy, Perfluor(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Arylamino, (C6-C10)Arylthio, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroarylamino, (C2-C9)Heteroarylthio, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C3-C6)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl(hydroxymethylen), Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylthio, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkoxy-(C=O)-, -CO2H, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)- und [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)- ausgewählt sind;
    worin die (C1-C6)Alkylgruppe optional mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein kann, die aus (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkoxy, Trichlormethyl, -CN, Halogen, (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Arylamino, (C6-C10)Arylthio, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroarylamino, (C2-C9)Heteroarylthio, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C3-C6)Cycloalkyl, Hydroxy, Piperazinyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylthio, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino oder ((C1-C6)Alkyl)2amino ausgewählt sind;
    oder R1 und R2 oder R3 und R4 oder R5 und R6 zusammengenommen ein Carbonyl bilden können;
    oder R1 und R2 oder R3 und R4 oder R5 und R6 oder R7 und R8 zusammengenommen einen (C3-C6)Cycloalkyl-, Oxacyclohexyl-, Thiocyclohexyl-, Indanyl- oder Tetralinylring oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00060001
    bilden können;
    Ar für (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl steht, die optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring (d.h. dem vom Befestigungspunkt am weitesten entfernten Ring) substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen (vorzugsweise einem bis drei Fluoratomen) substituiert ist, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen (vorzugsweise einem bis drei Fluoratomen) substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN-SO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, Phenyl(C1-C6)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl ausgewählt sind; mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest von R1–R8 Hydroxy ist;
    mit der zusätzlichen Maßgabe, dass die Verbindungen der Formel I nicht
    (2R,4S)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy- piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-1-[4-(2-Chlor-thiazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-3-Hydroxy-1-[4-thiazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-3-Hydroxy-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-1-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-ethoxy]-benzolsulfonyl}-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-3-Hydroxy-1-[4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-1-[4-(Benzothiazol-2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-3-Hydroxy-1-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-3-Hydroxy-1-[4-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-1-[4-(2-Chlor-thiazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-3-Hydroxy-3-methyl-1-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-3-Hydroxy-3-methyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-1-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-ethoxy]-benzolsulfonyl}-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-3-Hydroxy-3-methyl-1-[4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-1-[4-(Benzothiazol-2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-3-Hydroxy-3-methyl-1-[4-(5-trifluormethyl benzothiazol-2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-3-Hydroxy-3-methyl-1-[4-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-butylaminomethyl-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-4-Butylaminomethyl-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4R)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4R)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5S)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5S)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3S)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,4S)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid und
    (2R,4S)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
    sein können.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin mindestens ein Rest von R1–R6 Hydroxy ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin mindestens ein Rest von R1–R6 Hydroxy ist und mindestens einer der anderen Reste von R1–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin mindestens ein Rest von R1–R6 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin mindestens ein Rest von R1–R6 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin mindestens ein Rest von R1–R6.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und jeder der anderen Reste von R2–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und mindestens einer der anderen Reste von R2–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und R2 (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und R2 (C1-C6)Alkyl ist und jeder der anderen Reste von R3–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und R2 (C1-C6)Alkyl ist und mindestens einer der anderen Reste von R3–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und R2 (C1-C6)Alkyl ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und R2 (C1-C6)Alkyl ist und jeder Rest von R7–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und R2 Methyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und R2 Methyl ist und jeder der anderen Reste von R3–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und R2 Methyl ist und mindestens einer der anderen Reste von R3–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und R2 Methyl ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R1 Hydroxy ist und R2 Methyl ist und jeder Rest von R7–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R2 Hydroxy ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R2 Hydroxy ist und jeder der anderen Reste von R1 und R3–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R2 Hydroxy ist und mindestens einer der anderen Reste von R1 und R3–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R2 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R2 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R3 Hydroxy ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R3 Hydroxy ist und jeder der anderen Reste von R1–R2 und R4–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R3 Hydroxy ist und mindestens einer der anderen Reste von R1–R2 und R4–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R3 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R3 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R4 Hydroxy ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R4 Hydroxy ist und jeder der anderen Reste von R1–R2 und R4–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R4 Hydroxy ist und mindestens einer der anderen Reste von R1–R3 und R4–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R4 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R4 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R5 Hydroxy ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R5 Hydroxy ist und jeder der anderen Reste von R1–R4 und R6–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R5 Hydroxy ist und mindestens einer der anderen Reste von R1–R4 und R6–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R5 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R5 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R6 Hydroxy ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R6 Hydroxy ist und jeder der anderen Reste von R1–R5 und R7–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R6 Hydroxy ist und mindestens einer der anderen Reste von R1–R5 und R7–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R6 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R6 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  • Weitere stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, worin Ar für (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl oder (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl steht, die optional mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring (d.h. dem vom Befestigungspunkt am weitesten entfernten Ring) substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind.
  • Weitere stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, worin Ar für (C6-C10)Arylmethoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Arylmethoxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroarylmethoxy(C6-C10)aryl oder (C2-C9)Heteroarylmethoxy(C2-C9)heteroaryl steht, die optional mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, worin Ar optional substituiertes (C6-C10)Arylmethoxyphenyl, (C6-C10)Arylmethoxypyridyl, (C6-C10)Arylmethoxyfuryl, (C6-C10)Arylmethoxypyrroyl, (C6-C10)Arylmethoxythienyl, (C6-C10)Arylmethoxyisothiazolyl, (C6-C10)Arylmethoxyimidazolyl, (C6-C10)Arylmethoxybenzimidazolyl, (C6-C10)Arylmethoxytetrazolyl, (C6-C10)Arylmethoxypyrazinyl, (C6-C10)Arylmethoxypyrimidyl, (C6-C10)Arylmethoxychinolyl, (C6-C10)Arylmethoxyisochinolyl, (C6-C10)Arylmethoxybenzofuryl, (C6-C10)Arylmethoxyisobenzofuryl, (C6-C10)Arylmethoxybenzothienyl, (C6-C10)Arylmethoxypyrazolyl, (C6-C10)Arylmethoxyindolyl, (C6-C10)Arylmethoxyisoindolyl, (C6-C10)Arylmethoxypurinyl, (C6-C10)Arylmethoxycarbazolyl, (C6-C10)Arylmethoxyisoxazolyl, (C6-C10)Arylmethoxythiazolyl, (C6-C10)Arylmethoxyoxazolyl, (C6-C10)Arylmethoxybenzthiazolyl, (C6-C10)Arylmethoxybenzoxazolyl,
    Pyridylmethoxyphenyl, Furylmethoxyphenyl, Pyrroylmethoxyphenyl, Thienylmethoxyphenyl, Isothiazolylmethoxyphenyl, Imidazolylmethoxyphenyl, Benzimidazolylmethoxyphenyl, Tetrazolylmethoxyphenyl, Pyrazinylmethoxyphenyl, Pyrimidylmethoxyphenyl, Chinolylmethoxyphenyl, Isochinolylmethoxyphenyl, Benzofurylmethoxyphenyl, Isobenzofurylmethoxyphenyl, Benzothienylmethoxyphenyl, Pyrazolylmethoxyphenyl, Indolylmethoxyphenyl, Isoindolylmethoxyphenyl, Purinylmethoxyphenyl, Carbazolylmethoxyphenyl, Isoxazolylmethoxyphenyl, Thiazolylmethoxyphenyl, Oxazolylmethoxyphenyl, Benzthiazolylmethoxyphenyl, Benzoxazolylmethoxyphenyl, Pyridylmethoxypyridyl, Pyridylmethoxyfuryl, Pyridylmethoxypyrroyl, Pyridylmethoxythienyl, Pyridylmethoxyisothiazolyl, Pyridylmethoxyimidazolyl, Pyridylmethoxybenzimidazolyl, Pyridylmethoxytetrazolyl, Pyridylmethoxypyrazinyl, Pyridylmethoxypyrimidyl, Pyridylmethoxychinolyl, Pyridylmethoxyisochinolyl, Pyridylmethoxybenzofuryl, Pyridylmethoxyisobenzofuryl, Pyridylmethoxybenzothienyl, Pyridylmethoxypyrazolyl, Pyridylmethoxyindolyl, Pyridylmethoxyisoindolyl, Pyridylmethoxypurinyl, Pyridylmethoxycarbazolyl, Pyridylmethoxyisoxazolyl, Pyridylmethoxythiazolyl, Pyridylmethoxyoxazolyl, Pyridylmethoxybenzthiazolyl, Pyridylmethoxybenzoxazolyl,
    Furylmethoxypyridyl, Furylmethoxyfuryl, Furylmethoxypyrroyl, Furylmethoxythienyl, Furylmethoxyisothiazolyl, Furylmethoxyimidazolyl, Furylmethoxybenzimidazolyl, Furylmetho xytetrazolyl, Furylmethoxypyrazinyl, Furylmethoxypyrimidyl, Furylmethoxychinolyl, Furylmethoxyisochinolyl, Furylmethoxybenzofuryl, Furylmethoxyisobenzofuryl, Furylmethoxybenzothienyl, Furylmethoxypyrazolyl, Furylmethoxyindolyl, Furylmethoxyisoindolyl, Furylmethoxypurinyl, Furylmethoxycarbazolyl, Furylmethoxyisoxazolyl, Furylmethoxythiazolyl, Furylmethoxyoxazolyl, Furylmethoxybenzthiazolyl, Furylmethoxybenzoxazolyl,
    Pyrroylmethoxypyridyl, Pyrroylmethoxyfuryl, Pyrroylmethoxypyrroyl, Pyrroylmethoxythienyl, Pyrroylmethoxyisothiazolyl, Pyrroylmethoxyimidazolyl, Pyrroylmethoxybenzimidazolyl, Pyrroylmethoxytetrazolyl, Pyrroylmethoxypyrazinyl, Pyrroylmethoxypyrimidyl, Pyrroylmethoxychinolyl, Pyrroylmethoxyisochinolyl, Pyrroylmethoxybenzofuryl, Pyrroylmethoxyisobenzofuryl, Pyrroylmethoxybenzothienyl, Pyrroylmethoxypyrazolyl, Pyrroylmethoxyindolyl, Pyrroylmethoxyisoindolyl, Pyrroylmethoxypurinyl, Pyrroylmethoxycarbazolyl, Pyrroylmethoxyisoxazolyl, Pyrroylmethoxythiazolyl, Pyrroylmethoxyoxazolyl, Pyrroylmethoxybenzthiazolyl, Pyrroylmethoxybenzoxazolyl,
    Thienylmethoxypyridyl, Thienylmethoxyfuryl, Thienylmethoxypyrroyl, Thienylmethoxythienyl, Thienylmethoxyisothiazolyl, Thienylmethoxyimidazolyl, Thienylmethoxybenzimidazolyl, Thienylmethoxytetrazolyl, Thienylmethoxypyrazinyl, Thienylmethoxypyrimidyl, Thienylmethoxychinolyl, Thienylmethoxyisochinolyl, Thienylmethoxybenzofuryl, Thienylmethoxyisobenzofuryl, Thienylmethoxybenzothienyl, Thienylmethoxypyrazolyl, Thienylmethoxyindolyl, Thienylmethoxyisoindolyl, Thienylmethoxypurinyl, Thienylmethoxycarbazolyl, Thienylmethoxyisoxazolyl, Thienylmethoxythiazolyl, Thienylmethoxyoxazolyl, Thienylmethoxybenzthiazolyl, Thienylmethoxybenzoxazolyl,
    Pyrazinylmethoxypyridyl, Pyrazinylmethoxyfuryl, Pyrazinylmethoxypyrrolyl, Pyrazinylmethoxythienyl, Pyrazinylmethoxyisothiazolyl, Pyrazinylmethoxyimidazolyl, Pyrazinylmethoxy benzimidazolyl, Pyrazinylmethoxytetrazolyl, Pyrazinylmethoxypyrazinyl, Pyrazinylmethoxypyrimidyl, Pyrazinylmethoxychinolyl, Pyrazinylmethoxyisochinolyl, Pyrazinylmethoxybenzofuryl, Pyrazinylmethoxyisobenzofuryl, Pyrazinylmethoxybenzothienyl, Pyrazinylmethoxypyrazolyl, Pyrazinylmethoxyindolyl, Pyrazinylmethoxyisoindolyl, Pyrazinylmethoxypurinyl, Pyrazinylmethoxycarbazolyl, Pyrazinylmethoxyisoxazolyl, Pyrazinylmethoxythiazolyl, Pyrazinylmethoxyoxazolyl, Pyrazinylmethoxybenzthiazolyl, Pyrazinylmethoxybenzoxazolyl,
    Pyrimidylmethoxypyridyl, Pyrimidylmethoxyfuryl, Pyrimidylmethoxypyrroyl, Pyrimidylmethoxythienyl, Pyrimidylmethoxyisothiazolyl, Pyrimidylmethoxyimidazolyl, Pyrimidylmethoxybenzimidazolyl, Pyrimidylmethoxytetrazolyl, Pyrimidylmethoxypyrazinyl, Pyrimidylmethoxypyrimidyl, Pyrimidylmethoxychinolyl, Pyrimidylmethoxyisochinolyl, Pyrimidylmethoxybenzofuryl, Pyrimidylmethoxyisobenzofuryl, Pyrimidylmethoxybenzothienyl, Pyrimidylmethoxypyrazolyl, Pyrimidylmethoxyindolyl, Pyrimidylmethoxyisoindolyl, Pyrimidylmethoxypurinyl, Pyrimidylmethoxycarbazolyl, Pyrimidylmethoxyisoxazolyl, Pyrimidylmethoxythiazolyl, Pyrimidylmethoxyoxazolyl, Pyrimidylmethoxybenzthiazolyl, Pyrimidylmethoxybenzoxazolyl,
    Thiazolylmethoxypyridyl, Thiazolylmethoxyfuryl, Thiazolylmethoxypyrroyl, Thiazolylmethoxythienyl, Thiazolylmethoxyisothiazolyl, Thiazolylmethoxyimidazolyl, Thiazolylmethoxybenzimidazolyl, Thiazolylmethoxytetrazolyl, Thiazolylmethoxypyrazinyl, Thiazolylmethoxypyrimidyl, Thiazolylmethoxychinolyl, Thiazolylmethoxyisochinolyl, Thiazolylmethoxybenzofuryl, Thiazolylmethoxyisobenzofuryl, Thiazolylmethoxybenzothienyl, Thiazolylmethoxypyrazolyl, Thiazolylmethoxyindolyl, Thiazolylmethoxyisoindolyl, Thiazolylmethoxypurinyl, Thiazolylmethoxycarbazolyl, Thiazolylmethoxyisoxazolyl, Thiazolylmethoxythiazolyl, Thiazolylmethoxyoxazolyl, Thiazolylmethoxybenzthiazolyl, Thiazolyl methoxybenzoxazolyl,
    Oxazolylmethoxypyridyl, Oxazolylmethoxyfuryl, Oxazolylmethoxypyrroyl, Oxazolylmethoxythienyl, Oxazolylmethoxyisothiazolyl, Oxazolylmethoxyimidazolyl, Oxazolylmethoxybenzimidazolyl, Oxazolylmethoxytetrazolyl, Oxazolylmethoxypyrazinyl, Oxazolylmethoxypyrimidyl, Oxazolylmethoxychino-lyl, Oxazolylmethoxyisochinolyl, Oxazolylmethoxybenzofuryl, Oxazolylmethoxyisobenzofuryl, Oxazolylmethoxybenzothienyl, Oxazolylmethoxypyrazolyl, Oxazolylmethoxyindolyl, Oxazolylmethoxyisoindolyl, Oxazolylmethoxypurinyl, Oxazolylmethoxycarbazolyl, Oxazolylmethoxyisoxazolyl, Oxazolylmethoxythiazolyl, Oxazolylmethoxyoxazolyl, Oxazolylmethoxybenzthiazolyl, Oxazolylmethoxybenzoxazolyl ist.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, worin Ar optional substituiertes (C6-C10)Arylmethoxyphenyl, (C6-C10)Arylmethoxypyridyl, (C6-C10)Arylmethoxyfuryl, (C6-C10)Arylmethoxypyrroyl, (C6-C10)Arylmethoxythienyl, (C6-C10)Arylmethoxyisothiazolyl, (C6-C10)Arylmethoxyimidazolyl, (C6-C10)Arylmethoxybenzimidazolyl, (C6-C10)Arylmethoxytetrazolyl, (C6-C10)Arylmethoxypyrazinyl, (C6-C10)Arylmethoxypyrimidyl, (C6-C10)Arylmethoxychinolyl, (C6-C10)Arylmethoxyisochinolyl, (C6-C10)Arylmethoxybenzofuryl, (C6-C10)Arylmethoxyisobenzofuryl, (C6-C10)Arylmethoxybenzothienyl, (C6-C10)Arylmethoxypyrazolyl, (C6-C10)Arylmethoxyindolyl, (C6-C10)Arylmethoxyisoindolyl, (C6-C10)Arylmethoxypurinyl, (C6-C10)Arylmethoxycarbazolyl, (C6-C10)Arylmethoxyisoxazolyl, (C6-C10)Arylmethoxythiazolyl, (C6-C10)Arylmethoxyoxazolyl, (C6-C10)Arylmethoxybenzthiazolyl, (C6-C10)Arylmethoxybenzoxazolyl,
    Pyridylmethoxyphenyl, Furylmethoxyphenyl, Pyrroylmethoxyphenyl, Thienylmethoxyphenyl, Isothiazolylmethoxyphenyl, Imidazolylmethoxyphenyl, Benzimidazolylmethoxyphenyl, Tetrazolylmethoxyphenyl, Pyrazinylmethoxyphenyl, Pyrimidyl methoxyphenyl, Chinolylmethoxyphenyl, Isochinolylmethoxyphenyl, Benzofurylmethoxyphenyl, Isobenzofurylmethoxyphenyl, Benzothienylmethoxyphenyl, Pyrazolylmethoxyphenyl, Indolylmethoxyphenyl, Isoindolylmethoxyphenyl, Purinylmethoxyphenyl, Carbazolylmethoxyphenyl, Isoxazolylmethoxyphenyl, Thiazolylmethoxyphenyl, Oxazolylmethoxyphenyl, Benzthiazolylmethoxyphenyl, Benzoxazolylmethoxyphenyl ist.
  • Am stärksten bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, worin Ar für optional substituiertes (C6-C10)Arylmethoxyphenyl, Pyridylmethoxyphenyl, Thienylmethoxyphenyl, Pyrazinylmethoxyphenyl, Pyrimidylmethoxyphenyl, Pyridazinylmethoxyphenyl, Thiazolylmethoxyphenyl oder Oxazolylmethoxyphenyl steht.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen diejenigen, worin Ar für (C6-C10)Arylmethoxy(C6)aryl steht, das optional mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen diejenigen, worin Ar für (C6-C10)Arylmethoxy(C2-C9)heteroaryl steht, das optional mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen diejenigen, worin Ar für (C2-C9)Heteroarylmethoxy(C6)aryl oder (C2-C9)Heteroarylmethoxy(C2-C9)heteroaryl steht, das optional mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen diejenigen, worin Ar für (C2-C9)Heteroarylmethoxy (C2-C9)heteroaryl steht, das optional mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen derselben.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfasst O-Alkylgruppen, wobei "Alkyl" wie oben definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst, falls nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernen von einem Wasserstoff abgeleitet ist, wie Phenyl oder Naphthyl, der optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem geeigneten Substituenten, wie Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" umfasst, falls nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einer aromatischen heterocyclischen Verbindung durch Entfernen von einem Wasserstoff abgeleitet ist, wie Pyridyl, Furyl, Pyrroyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl, die optional mit einem bis drei Substituenten gemäß der folgenden Definition, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)Alkyl, substituiert sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Acyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, einen Rest der allgemeinen Formel RCO, wobei R für Alkyl, Alkoxy (wie Methyloxycarbonyl), Aryl, Arylalkyl oder Arylalkyloxy steht und die Ausdrücke "Alkyl" oder "Aryl" wie oben definiert sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Acyloxy" umfasst O-Acylgruppen, wobei "Acyl" wie oben definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "D- oder L-Aminosäure" umfasst, falls nicht anders angegeben, Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Glutamin, Tryptophan, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin, Hydroxyprolin, Cystein, Cystin, Methionin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin oder Histidin.
  • Die Verbindung der Formel I kann chirale Zentren aufweisen und daher in verschiedenen Enantiomerenformen existieren. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomere, Diastereomere, Atopisomere, Tautomere und Stereoisomere der Verbindungen der Formel I und Gemische derselben.
  • "Ein geeigneter Substituent" soll eine chemisch und pharmazeutisch akzeptable funktionelle Gruppe, d.h. eine Einheit, die die Hemmaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht negiert, bedeuten. Derartige geeignete Substituenten können durch den Fachmann routinemäßig ausgewählt werden. Erläuterungsbeispiele für geeignete Substituenten umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Oxogruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Alkoxygruppen, Aryl- oder Heteroarylgruppen, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppen, Aralkoxy- oder Heteroaralkoxygruppen, Carboxygruppen, Aminogruppen, Alkyl- und Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbonylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkylaminocarbonylgruppen, Dialkylaminocarbonylgruppen, Arylcarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Arylsulfonylgruppen und dgl.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe von:
    (2R,5R)-1-[4-(2,5-Dimethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-1-[4-(5-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-4-Hydroxy-1-[4-(2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-1-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-5-Hydroxy-1-[4-(2-isopropyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-1-[4-(2-Ethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-1-[4-(5-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-1-[4-(2,5-Dimethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-1-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-5-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-5-Hydroxy-1-[4-(2-isopropyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,5R)-5-Hydroxy-5-methyl-1-[4-(2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3R,5R)-5-Hydroxy-3-methyl-1-[4-(2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3R,5R)-5-Hydroxy-1-[4-(2-isopropyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid und
    (2R,5S)-1-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid.
  • Weitere Verbindungen der Erfindung umfassen:
    1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-methoxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2,3-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2,6-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(4-methoxy-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(5-Chlor-thiophen-2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2,4-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2-Cyano-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3-Cyano-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(5-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2,6-Dimethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2-Chlor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(3,4,5-trifluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(naphthalin-1-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2,4-Dimethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(2-methyl-pyridin-3-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(4-isopropyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2-Brom-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy- piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(2-iod-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2,3-Dimethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(5-Chlor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3,5-Dimethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3-Fluor-5-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(2-isopropyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-1-[4-(4-methyl-naphthalin-1-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2-Brom-5-fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2-Ethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2,5-Dibrom-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2-Brom-5-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-5-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-methoxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    3-Ethoxy-1-[4-(4-fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    3-Ethyl-1-[4-(4-fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    3-Ethyl-1-[4-(4-fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    3-Butyl-1-[4-(4-fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-methoxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid,
    1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-4-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Allyl-1-(4-benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-4-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-hexyl-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Benzyl-1-(4-benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-methoxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Chlor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy- piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(2-methoxy-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(4-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(3-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2-Chlor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(3-methoxy-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3-Chlor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-methoxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-ethoxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    3-[4-(4-Hydroxy-2-hydroxycarbamoyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenoxymethyl]-benzoesäuremethylester,
    1-[4-(2,5-Dimethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3-Cyano-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Cyano-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(3,4,5-trifluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3,4-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2,4-Bis-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(naphthalin-2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(4-isopropyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3,5-Dimethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-(4-phenethyloxy-benzolsulfonyl)-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-[4-(4-Hydroxy-2-hydroxycarbamoyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenoxymethyl]-benzoesäuremethylester,
    1-[4-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-4-methyl-1-[4-(2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-4-methyl-1-[4-(2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-tert-Butyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(naphthalin-1-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(5-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(4-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(2-Fluor-6-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]- 4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-4-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(3,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-4-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(4-methyl-naphthalin-1-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(Biphenyl-2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(2-methyl-pyridin-3-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(5-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-3,3-dimethyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-[4-(5-Fluor-3-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-7-hydroxy-5-aza-spiro[2.5]octan-4-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-3,3-diethyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    7-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-9-hydroxy-7-aza-spiro[4.5]decan-6-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[5-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-pyridin-2-sulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[6-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-pyridin-3-sulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[5-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-thiophen-2-sulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[3-methyl-4-(2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Hydroxy-3-trifluormethyl-1-[4-(2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-3-trifluormethyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    3,5-Difluor-1-[4-(5-fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    5-Ethyl-1-[4-(5-fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    1-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-5-isopropyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-Hydroxy-1-[4-(2-methyl-pyridin-3-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid und
    1-[4-(3,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden können, sind die Salze, die nichttoxische Säureadditionssalze, d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Erfindung betrifft ferner Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Basesalze der Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind, verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Basesalze mit derartigen Verbindungen bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium) abgeleiteten, Ammoniumsalze oder Additionssalze eines wasserlöslichen Amins, wie N-Methylglucamin (Meglumin) und die Niederalkanolammonium- und andere Basesalze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs derselben und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen oder Prodrugs, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder Isotope anderer Atome enthalten, werden vom Umfang dieser Erfindung umfasst. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten In-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs (wie eine solide Tumorkrebserkrankung, die Kolonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs umfasst, und hämopoetische Malignome, die Leukämie und Lymphome umfassen), Gewebeulzeration, Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, einer Lockerung künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (die atherosklerotische Plaqueruptur umfasst), Aortenaneurysma (das Bauchaortaaneurysma und Hirnaortaaneurysma umfasst), dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Rückenmarkläsion, neurodegenerativen Erkrankungen (akute und chronische), Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerz, cerebraler Amyloidangiopathie, nootroper oder Kognitionsverstärkung, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, Augenangiogenese, Kornealäsion, Makuladegeneration, anomaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasen, Korneanarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis oder septischem Schock, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die bei derartigen Behandlungen wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Metalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, und anderen Erkrankungen, die durch Säuger-Reprolysin-Aktivität (vorzugsweise TACE-Aktivität) gekennzeichnet sind, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die bei derartigen Behandlungen wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von (a) Matrixmetalloproteinasen oder anderen Metalloproteinasen, die am Matrixabbau beteiligt sind, oder (b) eines Säuger-Reprolysins (wie Aggrecanase oder die ADAMs TS-1, 10, 12, 15 und 17, vorzugsweise ADAM-17) bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs (wie eine solide Tumorkrebserkrankung, die Kolonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs umfasst, und hämopoetische Malignome, die Leukämie und Lymphome umfassen), Gewebeulzeration, Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, einer Lockerung künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (die atherosklerotische Plaqueruptur umfasst), Aortenaneurysma (das Bauchaortaaneurysma und Hirnaortaaneurysma umfasst), dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Rückenmarkläsion, neurodegenerativen Erkrankungen (akute und chronische), Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerz, cerebraler Amyloidangiopathie, nootroper oder Kognitionsverstärkung, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, Augenangiogenese, Kornealäsion, Makuladegeneration, anomaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasen, Korneanarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis oder septischem Schock, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die bei der Behandlung eines derartigen Zustands wirksam ist, an den Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Behandlung von Erkrankungen, die durch Matrixmetalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, und anderen Erkrankungen, die durch Säuger-Reprolysin-Aktivität (vorzugsweise TACE) gekennzeichnet sind, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, die das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung eines derartigen Zustands wirksam ist, an den Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hemmung von (a) Matrixmetalloproteinasen oder anderen Metalloproteinasen, die am Matrixabbau beteiligt sind, oder (b) einem Säuger-Reprolysin (wie Aggrecanase oder die ADAMs TS-1, 10, 12, 15 und 17, vorzugsweise ADAM-17) bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Säuger umfasst.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln" bezeichnet das Aufheben, Mildern, Hemmen des Fortschreitens oder die Verhinderung der Störung oder des Zustands, für die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt des Behandelns, wobei "Behandeln" im unmittelbar vorhergehenden definiert ist.
  • Diese Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Diese Erfindung umfasst ferner Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Störungen, die durch die Hemmung von Matrixmetalloproteinasen oder die Hemmung von Säuger-Reprolysin behandelt oder verhindert werden können, wobei diese das Verabreichen von Prodrugs von Verbindungen der Formel I umfassen.
  • Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen, wobei ein Ami nosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehreren (beispielsweise zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, die kovalent gebunden sind, durch Peptidbindungen an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I gebunden sind. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch Dreibuchstabensymbole bezeichnet werden, und sie umfassen ferner 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen auch Verbindungen, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester kovalent an die obigen Substituenten der Formel I über die Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette gebunden sind.
  • Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung eines breiten Panels von Erkrankungen verwendbar sind. Dem Fachmann üblicher Erfahrung ist auch klar, dass bei Verwendung der Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung einer speziellen Erkrankung die Verbindungen der Erfindung mit verschiedenen existierenden Therapeutika, die für die Erkrankung verwendet werden, kombiniert werden können.
  • Zur Behandlung von rheumatoider Arthritis können die Verbindungen der Erfindung mit Mitteln wie TNF-α-Inhibitoren, wie Anti-TNF-monoklonale-Antikörper und TNF-Rezeptor-Immunglobulinmoleküle (wie Enbrel®), COX-2-Inhibitoren, Methotrexat mit niedriger Dosis, Lefunimid, Hydroxychloroquin, b-Penicillamin, Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit bestehenden Therapeutika zur Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete Mittel, die in Kombi nation zu verwenden sind, umfassen nichtsteroidale entzündungshemmende Standardmittel (im folgenden NSAIDs), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate, wie Mefenamsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib und Rofecoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapien, wie Corticosteroide, und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Antikrebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin, oder cytotoxischen Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, Cisplatin, Etoposid, Taxol, Taxotere und Alkaloiden, wie Vincristin, und Antimetaboliten, wie Methotrexat, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit kardiovaskulären Mitteln, wie Calciumkanalblockern, Lipidsenkern, wie Stativen, Fibraten, Betablockern, ACE-Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptorantagonisten und Plättchenaggregationsinhibitoren, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Arzneimitteln (wie Deprenyl, L-Dopa, Requib, Miratex, MOAB-Inhibitoren, wie Selegin und Rasagilin, comP-Inhibitoren, wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopaminwiederaufnahmeinhibitoren, NMDA-Antagonisten, Nicotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren von neuronaler Stickoxidsynthase) und Anti-Alzheimer-Arzneimitteln, wie Donepezil, Tacrine, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Osteoporosemitteln, wie Roloxifen, Droloxifen oder Fosomax, und Immunsuppressiva, wie FK-506 und Rapamycin, verwendet werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Falls nicht anders angegeben, sind Ar und R1–R8 in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie oben definiert.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00400001
  • Reaktionsschema 1 (Fortsetzung)
    Figure 00410001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00420001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00430001
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00440001
  • Reaktionsschema 4 (Fortsetzung)
    Figure 00450001
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00460001
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00470001
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00480001
  • Das Reaktionsschema betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 1 werden Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel II durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel, wie Triethylammoniumformiat in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels hergestellt. Geeignete Palladiumkatalysatoren umfassen Palladium(0)salze, vorzugsweise Palladium-tetrakistriphenylphosphin. Geeignete Lösemittel umfassen polare Lösemittel, vorzugsweise Acetonitril-Wasser-Gemische. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 23°C bis etwa 70°C (d.h. der Siedepunkt des Lösemittels) über einen Zeitraum von 1 h bis etwa 6 h, vorzugsweise etwa 2 h durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel II wird aus einer Verbindung der Formel III durch Reaktion mit einem Kopplungsmittel und anschließende Zugabe von O-Allylhydroxylaminhydrochlorid und einer Base, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels hergestellt. Dem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass O-Allylhydroxylamin in analogen Reaktionen durch andere Hydroxylamine ersetzt werden kann. Geeignete Kopplungsmittel umfassen Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat oder Carbodiimidreagentien in Kombination mit 1-Hydroxybenzotriazol, vorzugsweise Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat oder 1-3-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid. Geeignete Basen umfassen tertiäre Aminbasen, wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin, oder Pyridinbasen, wie Pyridin, wobei die Base vorzugsweise Diisopropylethylamin ist. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Methylenchlorid, vorzugsweise Methylenchlorid. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 40°C, vorzugsweise etwa 23°C, durchgeführt. Die im vorhergehenden genannte Reaktionsdauer liegt im Bereich von etwa 2 h bis etwa 48 h, vorzugsweise etwa 2 h bis etwa 36 h.
  • Die Verbindung der Formel III wird aus einer Verbindung der Formel IV durch Reaktion mit einer passenden starken Säure, wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure (vorzugsweise Trifluoressigsäure), vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels, wie Dichlormethan, hergestellt. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis etwa 23°C über einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 6 h, vorzugsweise 1 bis 3 h, durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel IV wird aus einer Verbindung der Formel V über die Zugabe eines Nukleophils der Formel R2M hergestellt. Geeignete Nucleophile umfassen Kohlenstoffnukleophile, vorzugsweise ein Organocuprat, das aus dem passenden Organolithium oder Grignard-Reagens und dem passenden Kupfersalz erzeugt wurde. Vorzugsweise wird die im vorhergehenden genannte Reaktion in Gegenwart eines Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder Diethylether, vorzugsweise Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 23°C über einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 6 h durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel V wird aus einer Verbindung der Formel VI durch Reaktion mit einem Sulfonylhalogenid oder Säureanhydrid in Gegenwart eines Lösemittels hergestellt. Geeignete Sulfonylhalogenide umfassen Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, vorzugsweise Methansulfonylchlorid. Vorzugsweise wird die im vorhergehenden genannte Reaktion in Gegenwart einer Base, wie einer Trialkylamin- oder Pyridinbase, durchgeführt. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des Lösemittels, vorzugsweise bei etwa 0°C über einen Zeitraum von etwa 30 min bis etwa 6 h durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel VI werden nach den Verfahren der Reaktionsschemata 2 und 3 hergestellt.
  • Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass die Verbindungen der Formel I Hydroxysubstituenten an den Gruppen R1–R8 besitzen können. Wenn die Zwischenprodukte der Formel II–XIV einen Hydroxysubstituenten an einer der Gruppen R1–R8 besitzen, werden sie in der Form von geschützten Hydroxylatgruppen durch die Reaktionsstufen geführt. Geeignete geschützte Hydroxylate sind die in Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Son Press, 2. Auflage) beschriebenen. Diese Schutzgruppen können auch nach den bei Greene und Wuts, id. beschriebenen Verfahren entfernt werden.
  • Das Reaktionsschema 2 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel VI, die nach den Verfahren von Reaktionsschema 1 in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden können. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 2 werden Verbindungen der Formel VI aus Verbindungen der Formel VII durch Reaktion mit einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumalkoxid oder ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumdialkylamid, vorzugsweise Kalium-tert-butoxid, hergestellt. Vorzugsweise wird die genannte Reaktion in Gegenwart eines Lösemittels, wie Dialkylether, Toluol, Alkohole (wie die der Alkoxidbase entsprechenden) oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von –78°C bis zum Siedepunkt des Lösemittels, vorzugsweise bei etwa 0°C bis etwa 23°C, über einen Zeitraum von etwa 30 min bis etwa 24 h durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel VII kann durch Behandlung der Verbindung der Formel VIII mit dem passenden gamma-Hydroxylketon der Formel
    Figure 00520001
    in Gegenwart eines Azodicarboxylats und eines Phosphinreagens in einem geeigneten Lösemittel (unter sog. Mitsunobu-Bedingungen) hergestellt werden. Geeignete Azodicarboxylate umfassen Dialkylazodicarboxylate, wie Diethylazodicarboxylat oder Diisopropylazodicarboxylat, vorzugsweise Diethylazodicarboxylat. Geeignete Phosphin-reagentien umfassen Triaryl- oder Trialkylphosphine, vorzugsweise Triphenylphosphin. Geeignete Lösemittel umfassen Etherlösemittel, vorzugsweise THF. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 25°C durchgeführt. Die genannte Reaktionsdauer reicht von etwa 12 h bis etwa 24 h.
  • Die Verbindung der Formel VIII kann durch Behandlung eines Glycin-tert-butylester-hydrochloridsalzes (X) mit einer Verbindung der Formel ArSO2L, worin L ein aus Chlor oder Brom ausgewähltes Halogenid ist, und einer Base in Gegenwart eines Lösemittels hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen eine Trialkylamin- oder Pyridinbase. Geeignete Lösemittel umfassen N,N-Dimethylformamid oder Dichlorethan. Die genannte Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 20 h, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 h, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 50°C durchgeführt.
  • Ein Glycin-tert-butylester-hydrochloridsalz (X) ist im Handel erhältlich. Die Verbindung der Formel IX kann durch die in J. Org. Chem., 1984, S. 1248–57, beschriebenen Ver fahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel ArSO2L sind im Handel erhältlich oder können durch dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannte Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel ArSO2L ist in der PCT-Veröffentlichung WO 98/07697, veröffentlicht am 26. Februar 1998, beschrieben.
  • Das Reaktionsschema 3 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen der Formel VI. Verbindungen der Formel VI können in Verbindungen der Formel I nach den Verfahren von Reaktionsschema 1 umgewandelt werden. Unter Bezugnahme auf Reaktionsschema 3 werden Verbindungen der Formel VI aus Verbindungen der Formel XI durch Verfahren hergestellt, die analog zu denen der Umwandlung von Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel VI in Reaktionsschema 2 sind.
  • Verbindungen der Formel XI werden aus Verbindungen der Formel XII durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel ArSO2L, worin L eine Abgangsgruppe wie Chlor oder Brom ist, und einer Base in Gegenwart eines Lösemittels hergestellt. Geeignete Lösemittel umfassen N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan oder Etherlösemittel-Wasser-Gemische (d.h. THF-Wasser, Dioxan-Wasser oder DME-Wasser), vorzugsweise N,N-Dimethylformamid. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxidsalze, Trialkylamin- oder Pyridinbasen, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 0,5 h bis etwa 20 h, vorzugsweise etwa 1 h bis etwa 3 h, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 50°C durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XII werden aus Kopplungsverbindungen der Formel XIII mit Glycin-tert-butylesterhydrochloridsalz (X) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Molekularsiebe (4 Å), oder durch azeotropes Entfernen von Wasser in einem Lösemittel und eine anschließende Reaktion mit einem geeigneten Cupratreagens der Formel (R7)2CuLi hergestellt. Geeignete Lösemittel zur Dehydratation umfassen Benzol oder Toluol bei einer Temperatur von 23°C bis zum Siedepunkt des Lösemittels über einen Zeitraum von etwa 30 min bis 12 h. Geeignete Lösemittel für die Cupratkopplung umfassen Tetrahydrofuran oder Diethylether, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Cupratreaktion wird bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 23°C über einen Zeitraum von etwa 30 min bis etwa 2 h durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel ArSO2L und Glycin-tert-butylester-hydrochlorid können durch dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XIII können aus Verbindungen der Formel IX aus dem Reaktionsschema 2 nach dem im folgenden angegebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel IX wird mit einer passenden Schutzgruppe für die Carbonylgruppe, wie einen Dialkylketal oder -acetal oder einen cyclischen Ketal oder Acetal, nach der Zugabe eines Alkanols oder Diols, vorzugsweise Ethylenglykol, in Gegenwart eines Lösemittels, wie Benzol oder Toluol, und einer katalytischen Menge einer Säure, wie p-Toluol-sulfonsäure, geschützt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa den Siedepunkt des Lösemittels über einen Zeitraum von zwischen 2 h und 24 h erhitzt, wobei das Ketal oder Acetal erhalten wird. Dieses Ketal oder Acetal kann dann durch eine Vielzahl von Standardverfahren, wie Swern-Oxidation, oxidiert werden. Entschützen des Acetals oder Ketals unter Verwendung einer passenden Säure, wie Salzsäure, ergibt die Verbindung der Formel XIII.
  • Das Reaktionsschema 4 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel XIV. Verbindungen der Formel XIV sind Verbindungen der Formel I, worin R2, R3, R4, R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind, R1 wie oben definiert ist und R6 Hydroxy ist; oder worin R2, R3, R4, R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind, R1 und R5 wie oben definiert sind und R6 Hydroxy ist; oder worin R2, R4, R5, R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind, R1 und R3 wie oben definiert sind und R6 Hydroxy is t; oder worin R2, R3, R4, R5 und R7 jeweils Wasserstoff sind, R1 und R8 wie oben definiert sind und R6 Hydroxy ist.
  • Unter Bezugnahme auf Reaktionsschema 4 wird eine Verbindung der Formel XIV aus einer Verbindung der Formel XV durch Reaktion mit Hydroxylamin in einem polaren Lösemittel hergestellt. Hydroxylamin kann über die Zugabe von Natriumalkoxid zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid in einem Lösemittel, vorzugsweise Methanol, hergestellt werden. Geeignete Lösemittel für die im vorhergehenden genannte Reaktion umfassen niedrigsiedende Alkohole, wie Ethanol oder Methanol, vorzugsweise ist das Lösemittel Methanol. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 60°C, über einen Zeitraum von etwa 10 min bis etwa 6 h, vorzugsweise etwa 1 h, durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XV wird aus einer Verbindung der Formel XVI durch Dehydratation in einem Lösemittel hergestellt. Geeignete Dehydratisierungsbedingungen umfassen azeotropes Entfernen von Wasser in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure. Alternativ können Molekularsiebe als Wasserfänger fungieren. Geeignete Lösemittel umfassen hochsiedende aprotische Lösemittel, wie Benzol oder Toluol, vorzugsweise Toluol. Die im vorherge henden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 110°C, vorzugsweise etwa 90°C, über einen Zeitraum von etwa 10 min bis etwa 4 h, vorzugsweise etwa 2 h, durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XVI wird aus einer Verbindung der Formel XVII durch Reaktion mit einem passenden Arylsulfonylhalogenid und einer tertiären Aminbase in einem geeigneten Lösemittel hergestellt. Geeignete Lösemittel umfassen N,N-Dimethylformamid. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 23°C, vorzugsweise etwa 0°C, über einen Zeitraum von etwa 10 min bis etwa 4 h, vorzugsweise etwa 2 h, durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XVII wird aus einer Verbindung der Formel XVIII durch Reaktion mit einer Säure in einem geeigneten Lösemittel hergestellt. Geeignete Säuren umfassen Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, vorzugsweise Trifluoressigsäure. Geeignete Lösemittel umfassen Methylenchlorid. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 30°C, vorzugsweise bei etwa 23°C, über einen Zeitraum von etwa 30 min bis etwa 4 h, vorzugsweise etwa 4 h, durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XVIII, worin P 2-tert-Butoxycarbonyl ist, R3, R5 und R8 jeweils Wasserstoff sind und R1 wie oben definiert ist, wird aus einer Verbindung der Formel XIX durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösemittel hergestellt. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran-Wasser-Gemische, Ethanol oder Methanol, vorzugsweise Methanol. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 30°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, über einen Zeitraum von etwa 5 min bis etwa 4 h, vorzugsweise etwa 30 min, durchgeführt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel XVIII, worin P wie oben definiert ist, R5 und R8 jeweils Wasserstoff sind und R1 und R3 wie oben definiert sind, aus einer Verbindung der Formel XIX durch Reaktion mit einem Grignard-Reagens der Formel R5MgL, worin L ein Halogen ist, in Gegenwart eines Organolanthanoidsalzes in einem inerten Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Organolanthanoidsalze umfassen Cer(III)-chlorid. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 0°C während etwa 1 min bis etwa 6 h durchgeführt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel XVIII, worin P wie oben definiert ist, R3 und R8 jeweils Wasserstoff sind und R1 und R5 wie oben definiert sind, aus einer Verbindung der Formel XIX durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R3L, worin L Halogen ist und R3 wie oben definiert ist, und einer Base in einem Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan oder Natriumhexamethyldisilazan, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran, Ether oder Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –78° C bis etwa 0°C, vorzugsweise –78°C, während etwa 30 min bis etwa 24 h durchgeführt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel XVIII, worin P wie oben definiert ist, R3 und R5 jeweils Wasserstoff sind und R1 und R8 wie oben definiert sind, aus einer Verbindung der Formel XIX durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R8L, worin L Halogen ist und R5 wie oben definiert ist, und einer Base in einem Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan oder Natriumhexamethyldisilazan, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran, Ether oder Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 0°C, vorzugsweise –78°C, während etwa 30 min bis etwa 24 h durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XIX, worin P wie oben definiert ist, wird aus einer Verbindung der Formel XX durch Reaktion mit einem Katalysator in einem inerten Lösemittel in einer zu der bei K-Y. Ko, K-I Lee, W-J Kim, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6651, beschriebenen analogen Weise hergestellt. Geeignete Katalysatoren umfassen ein Rhodiumacetatdimer oder Rhodiumtrifluoracetatdimer, vorzugsweise Rhodiumacetatdimer. Geeignete Lösemittel umfassen Benzol, Toluol oder Cyclohexan, vorzugsweise Benzol. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 80°C, über einen Zeitraum von etwa 30 min bis etwa 4 h, vorzugsweise etwa 2 h, durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XX, worin P wie oben definiert ist, wird aus einer Verbindung der Formel XXI durch Reaktion mit einem Diazomethanreagens und einer Base in einem inerten Lösemittel in einer zu der bei I. G. C. Coutts, R. E. Saint, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 3243, beschriebenen analogen Weise hergestellt. Geeignete Diazomethanreagentien umfassen Trimethylsilyldiazomethan, vorzugsweise Trimethylsilyldiazomethan. Geeignete Basen umfassen n-Methyllithium, vorzugsweise n-Butyllithium. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran oder Ether, vorzugsweise Ether. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –100°C über einen Zeitraum von 30 min bis etwa 2 h durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XXI, worin P 2-tert-Butoxycarbonyl ist, ist im Handel erhältlich oder kann durch dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Das Reaktionsschema 5 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXII. Verbindungen der Formel XXII sind Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind und R4 Hydroxy ist oder worin R1, R2, R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoff sind, R3 wie oben definiert ist und R4 Hydroxy ist oder worin R2, R3, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind, R1 wie oben definiert ist und R4 Hydroxy ist oder worin R1, R2, R3, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff sind, R5 wie oben definiert ist und R4 Hydroxy ist.
  • Unter Bezugnahme auf Reaktionsschema 5 werden Verbindungen der Formel XXII aus Verbindungen der Formel XXIII durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel und einem Katalysator in einem reaktionsinerten Lösemittel hergestellt. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Triethylammoniumformiat. Geeignete Katalysatoren umfassen zugesetzte Pd(0)-Reagentien, die Tetrakistriphenylphosphinpalladium, vorzugsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium, umfassen. Geeignete Lösemittel umfassen Acetonitril, Acetonitril-Wasser oder Tetrahydrofuran-Wasser, vorzugsweise Acetonitril-Wasser. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 80°C, über einen Zeitraum von etwa 15 min bis etwa 2 h, vorzugsweise etwa 1 h, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel XXIII, worin R1, R3 und R5 jeweils Wasserstoff sind, werden aus Verbindungen der Formel XXIV durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösemittel hergestellt. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise Lithiumborhydrid. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Diethylether, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 30°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, über einen Zeitraum von etwa 5 min bis etwa 4 h, vorzugsweise etwa 30 min, durchgeführt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel XXIII, worin R1 und R5 jeweils Wasserstoff sind und R3 wie oben definiert ist, aus einer Verbindung der Formel XXIV durch Reaktion mit einem Grignard-Reagens der Formel R3MgL, worin L ein Halogen ist, in Gegenwart eines Organolanthanidsalzes in einem inerten Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Organolanthanidsalze umfassen Cer(III)-chlorid. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 0°C während etwa 1 min bis etwa 6 h durchgeführt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel XXIII, worin R3 und R5 jeweils Wasserstoff sind und R1 wie oben definiert ist, aus einer Verbindung der Formel XXIV durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R1L, worin L Halogen ist und R5 wie oben definiert ist, und einer Base in einem Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan oder Natriumhexamethyldisilazan, vorzugsweise Lithiumdiispropylamid. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran, Ether oder Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 0°C, vorzugsweise –78°C, während etwa 30 min bis etwa 24 h durchgeführt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel XXIII, worin R1 und R3 jeweils Wasserstoff sind und R5 wie oben definiert ist, aus einer Verbindung der Formel XXIV durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R5L, worin L Halogen ist und R5 wie oben definiert ist, und einer Base in einem Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan oder Natriumhexamethyldisilazan, vorzugsweise Lithiumdiispropylamid. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran, Ether oder Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von –78°C bis etwa 0°C, vorzugsweise –78°C, während etwa 30 min bis etwa 24 h durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XXIV werden durch Oxidation aus Verbindungen der Formel XXV durch Reaktion mit einem geeigneten Swern-Reagens oder einem Chrom(VI)-Reagens, wie Pyridiumchlorchromat, in Gegenwart eines Lösemittels hergestellt. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, vorzugsweise Dichlormethan. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis etwa 40°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, über einen Zeitraum von etwa 10 min bis etwa 2 h durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XXV werden aus Verbindungen der Formel XXVI durch Reaktion mit O-Allylhydroxylaminhydrochlorid und einer Base, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels hergestellt. Dem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass O-Allylhydroxylamin in analogen Reaktionen durch andere Hydroxylamine ersetzt werden kann. Geeignete Basen umfassen Trialkylaminbasen, wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin, oder Pyridinbasen, wie Pyridin, wobei die Base vorzugsweise Diisopropylethylamin ist. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, vorzugsweise Methylenchlorid. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis etwa 40°C, vorzugsweise etwa 23°C durchgeführt. Die im vorhergehenden genannte Reaktionsdauer reicht von etwa 2 h bis etwa 48 h, vorzugsweise etwa 2 bis 4 h.
  • Verbindungen der Formel XXVI können nach dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Das Reaktionsschema 6 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Verbindungen der Formel I können aus Verbindungen der Formel XXVII durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu denen für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XVII in die Formel XVI in Reaktionsschema 4 sind und anschließend die Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in die Formel I in Reaktionsschema 1 hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XXVII, worin ein Rest von R2, R4, R6 und R8 oder R1, R3, R5 und R7 Wasserstoff ist und die anderen Reste von R2, R4, R6 und R8 oder R1, R3, R5 und R7 wie oben definiert sind, können aus Verbindungen der Formel XXVIII durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel in einem Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Rhodium-auf-Kohle, Platinoxid oder Platinschwarz, vorzugsweise Rhodium-auf-Kohle. Geeignete Lösemittel umfassen Methanol, Ethanol oder Wasser in Gegenwart von entweder Säure oder Base. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 23°C in einer Wasserstoffgasatmosphäre bei einem Druck im Bereich von Atmosphärendruck bis 2000 psi durchgeführt. Die Dauer der im vorhergehenden genannten Reaktion reicht von etwa 2 h bis etwa 48 h.
  • Verbindungen der Formel XXVI, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie oben definiert sind, können aus Verbindungen der Formel XXVII, worin R2, R4, R6 und R8 Wasserstoff sind und R1, R3, R5 und R7 wie oben definiert sind, durch dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannte Verfahren hergestellt werden. Ein Beispiel für eine derartige Herstellung ist die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXVII, worin R3 oder R5 Hydroxy ist, in das entsprechende Ketoderivat (beispielsweise Swern-Oxidation) und die anschließende Reaktion eines Grignard-Reagens der Formel R4- oder R6-MgL, worin L ein Halogen ist.
  • Verbindungen der Formel XXVIII sind im Handel erhältlich oder können durch dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Das Reaktionsschema 7 betrifft ein Verfahren zur Einführung verschiedener Q-Gruppen in Verbindungen der Formel XXXI. Verbindungen der Formel XXXI und XXIX sind analoge Verbindungen zu denen der Formel II in Reaktionsschema 1, worin P eine geeignete Schutzgruppe ist, die analog zu den zum Schützen von Hydroxylgruppen beschriebenen gemäß der Beschreibung in Greene and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Son Press, 2. Auflage) ist. Verbindungen der Formel XXIX können in Verbindungen der Formel I nach dem Verfahren in Reaktionsschema 1 umgewandelt werden.
  • Unter Bezugnahme auf Reaktionsschema 7 können Verbindungen der Formel XXIX durch Behandlung einer Verbindung der Formel XXX mit einem optional substituierten (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylhalogenid oder (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylhalogenid (vorzugsweise einem Bromid oder Chlorid) in Gegenwart einer Base in einem polaren Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat, vorzugsweise Cäsiumcarbonat. Geeignete Lösemittel umfassen Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon, vorzugsweise Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise bei etwa 40°C, über einen Zeitraum von etwa 30 min bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 1 h, gerührt.
  • Die Verbindung der Formel XXX kann aus einer Verbindung der Formel XXXI durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel in einem polaren Lösemittel hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Pearlman-Katalysator, vorzugsweise Palladium-auf-Kohle. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 30°C, vorzugsweise etwa 20°C bis etwa 25°C, über einen Zeitraum von etwa 4 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 12 h, unter Wasserstoffatmosphäre (35 psi) durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XXXI ist analog zu der Verbindung der Formel II aus Reaktionsschema 1, worin das allyl-geschützte Hydroxamat durch ein stabil gegenüber Reduktion geschütztes Hydroxamat ersetzt ist, speziell worin P eine geeignete Schutzgruppe analog zu den zum Schützen von Hydroxylgruppen beschriebenen gemäß der Beschreibung in Greene und Wuts "Protecting Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Son Press, 2. Auflage) ist. Optional substituiertes (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylhalogenid oder (C2- C6)Heteroaryl(C1-C6)alkylhalogenid (vorzugsweise ein Bromid oder Chlorid) sind im Handel erhältlich oder können nach dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen (im folgenden als die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezeichnet) zur Hemmung von Metalloproteinasen oder Säuger-Reprolysin und folglich zum Beleg von deren Wirksamkeit zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Metalloproteinase oder die Produktion von Tumornekrosefaktor gekennzeichnet sind, wird durch die im folgenden angegebenen In-vitro-Assaytests gezeigt.
  • Biologischer Assay
  • Hemmung der Produktion von löslichem TNF-α
  • Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben zur Hemmung der zellulären Freisetzung von TNF-α und folglich zum Beleg von deren Wirksamkeit zur Behandlung von Erkrankungen, die die Disregulation von löslichem TNF-α umfassen, wird durch den folgenden In-vitro-Assay gezeigt:
  • Humaner Monocytenassay
  • Humane mononukleäre Zellen wurden aus antikoaguliertem humanem Blut unter Verwendung einer einstufigen Ficoll-Hypaque-Trenntechnik isoliert. (2) Die mononukleären Zellen wurden dreimal in Hanks Balanced Salt Solution (HBSS) mit zweiwertigen Kationen gewaschen und auf eine Dichte von 2 × 106/ml in HBSS, das 1% BSA enthielt, resuspendiert. Differentialzählraten, die unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3005 Analyzer bestimmt wurden, zeigten, dass Monocyten in diesen Zubereitungen von 17 bis 24% der gesamten Zellen reichten.
  • 180 m der Zellsuspension wurden in aliquoten Teilen in 96-Vertiefungen-Platten mit ebenem Boden (Costar) gegeben. Die Zugaben von Verbindungen und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) ergaben ein Endvolumen von 200 μl. Alle Bedingungen wurden dreifach durchgeführt. Nach einer Inkubation von 4 h bei 37°C in einem befeuchteten CO2-Inkubator wurden die Platten entfernt und zentrifugiert (10 min mit etwa 250 × g) und die Überstände wurden entfernt und auf TNF-α unter Verwendung des R&D ELISA Kit getestet.
  • MMP-Assays
  • Die hier verwendeten, für Kollagenase-3 (Matrixmetalloproteinase-13) selektiven Inhibitoren bezeichnen Mittel, die eine mindestens 100-fache Selektivität für die Hemmung von Kollagenase-3-Enzymaktivität gegenüber Kollagenase-1-Enzymaktivität und eine Wirksamkeit von weniger als 100 nM gemäß der Definition durch die IC50-Ergebnisse der im folgenden beschriebenen MMP-13/MMP-1-Fluorenzassays zeigen. Für Kollagenase-3 selektive Inhibitoren können durch Screening der Inhibitoren der vorliegenden Erfindung durch die im folgenden beschriebenen MMP-13/MMP-1-Fluoreszenzassays und Auswahl der Mittel mit IC50-Verhältnissen der MMP-13/MMP-1-Hemmung von 100 oder größer und einer Wirksamkeit von weniger als 100 nM identifiziert werden.
  • Die hier verwendeten nichtselektiven Kollagenaseinhibitoren bezeichnen Mittel, die eine weniger als 100-fache Selektivität für die Hemmung von Kollagenase-3-Enzymaktivität gegenüber Kollagenase-1-Enzymaktivität oder eine Wirksamkeit von mehr als 100 nM gemäß der Definition durch die IC50-Ergebnisse der im folgenden beschriebenen MMP-13/MMP-1- Fluoreszenzassays zeigen.
  • Die Fähigkeit von Kollagenaseinhibitoren zur Hemmung von Kollagenaseaktivität ist einschlägig bekannt. Viele geeignete Protokolle sind auf dem Fachgebiet zur Identifizierung von MMP-Inhibitoren bekannt. Die folgenden Assays können zur Identifizierung von Matrixmetalloproteinaseinhibitoren verwendet werden.
  • Hemmung von humaner Kollagenase (MMP-1)
  • Humane rekombinante Kollagenase wird mit Trypsin unter Verwendung des folgenden Verhältnises: 10 μg Trypsin pro 100 μg Kollagenase aktiviert. Trypsin und Kollagenase werden bei Raumtemperatur 10 min inkubiert und dann wird ein fünffacher Überschuss (50 μg/10 μg Trypsin) eines Sojatrypsininhibitors zugegeben.
  • 10 mM Stammlösungen der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann unter Verwendung des folgenden Schemas verdünnt:
    10 mM → 12 0 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • 25 μl jeder Konzentration werden dann in dreifacher Ausführung in passende Vertiefungen einer 96-Vertiefungen-Mikrofluoreszenzplatte gegeben. Die Endkonzentration des Inhibitors ist nach Zugabe von Enzym und Substrat eine Verdünnung 1:4. Positive Kontrollen (Enzym, kein Inhibitor) werden in den Vertiefungen D1–D6 eingerichtet und Blindwerte (kein Enzym, keine Inhibitoren) werden in den Vertiefungen D7–D12 eingerichtet.
  • Kollagenase wird auf 400 ng/ml verdünnt und 25 μl werden dann zu passenden Vertiefungen der Mikrofluoreszenzplatte gegeben. Die Endkonzentration von Kollagenase in dem Test beträgt 100 ng/ml.
  • Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird als 5 mM Stammlösung in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann in Testpuffer auf 20 mM verdünnt. Der Test wird durch die Zugabe von 50 μl Substrat pro Vertiefung der Mikrofluoreszenzplatte gestartet, wobei eine Endkonzentration von 10 μM erhalten wird.
  • Fluoreszenzablesungen (360 nm Anregung, 460 nm Emission) erfolgten zum Zeitpunkt 0 und dann in Abständen von 20 min. Der Assay wird bei Raumtemperatur mit einer typischen Assaydauer von 3 h durchgeführt.
  • Fluoreszenz gegen die Zeit wird dann sowohl für die Blindproben als auch Kollagenase enthaltenden Proben aufgetragen (die Daten von Dreifachbestimmungen werden gemittelt). Ein Zeitpunkt, der ein gutes Signal ergibt (der Blindwert) und der auf einem linearen Teil der Kurve (üblicherweise um 120 min) liegt, wird zur Bestimmung von IC50-Werten gewählt. Der Zeitpunkt null wird als Blindwert für jede Verbindung bei jeder Konzentration verwendet und diese Werte werden von den Daten bei 120 min subtrahiert. Daten werden als Inhibitorkonzentration gegenüber Prozent der Kontrolle (Inhibitorfluoreszenz geteilt durch die Fluoreszenz von Kollagenase allein × 100) aufgetragen. IC50-Werte werden aus der Inhibitorkonzentration, die ein Signal ergibt, das 50% der Kontrolle beträgt, bestimmt.
  • Wenn berichtet wird, dass IC50-Werte < 0,03 μM sind, werden die Inhibitoren bei Konzentrationen von 0,3 μM, 0,03 μM und 0,003 μM getestet.
  • Hemmung von Gelatinase (MMP-2)
  • Die Hemmung der Gelatinaseaktivität wird unter Verwendung des Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2-Substrats (10 μM) unter den gleichen Bedingungen wie die Hemmung von humaner Kollagenase (MMP-1) getestet.
  • 72-kD-Gelatinase wird mit 1 mM APMA (p-Aminophenylquecksilber(II)-acetat) 15 h bei 4°C aktiviert und derart verdünnt, dass eine Endkonzentration in dem Test von 100 mg/ml erhalten wird. Inhibitoren werden wie zur Hemmung von humaner Kollagenase (MMP-1) derart verdünnt, dass Endkonzentrationen in dem Test von 30 μM, 3 μM, 0,3 μm und 0,03 μM erhalten werden. Jede Konzentration wird in dreifacher Ausführung durchgeführt.
  • Fluoreszenzablesungen (360 nm Anregung, 460 nm Emission) erfolgen zum Zeitpunkt null und dann in Abständen von 20 min während 4 h.
  • IC50-Werte werden wie für die Hemmung von humaner Kollagenase (MMP-1) durchgeführt. Wenn berichtet wird, dass IC50-Werte geringer als 0,03 μM sind, werden die Inhibitoren mit Endkonzentrationen von 0,3 μM, 0,03 μM, 0,003 μM und 0,003 μM getestet.
  • Hemmung der Stromelysinaktivität (MMP-3)
  • Die Hemmung der Stromelysinaktivität basiert auf einem modifizierten spektrophotometrischen Assay, der von Weingarten und Feder beschrieben wurde (H. Weingarten und J. Feder, Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437–440 (1985)). Die Hydrolyse des Thiopeptolidsubstrats [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] ergibt ein Mercaptanfragment, das in Gegenwart von Ellman-Reagens überwacht werden kann.
  • Humanes rekombinantes Prostromelysin wird mit Trypsin unter Verwendung eines Verhältnisses von 1 μl einer 10 mg/ml Trypsinstammlösung pro 26 mg Stromelysin aktiviert. Trypsin und Stromelysin werden bei 37°C 15 min inkubiert, worauf 10 μl von 10 μg/ml Sojatrypsininhibitor während 10 min bei 37°C zum Quenchen der Trypsinaktivität folgen.
  • Assays werden in einem Gesamtvolumen von 250 ml Assaypuffer (200 mM Natriumchlorid, 50 mM MES und 10 mM Calciumchlorid, pH-Wert 6,0) in 96-Vertiefungen-Mikrotiterplatten durchgeführt. Aktiviertes Stromelysin wird in Testpuffer auf 25 μg/ml verdünnt. Ellman-Reagens (3-Carboxy-4-nitrophenyldisulfid) wird als 1 M Stammlösung in Dimethylformamid hergestellt und auf 5 mM in Testpuffer mit 50 ml pro Vertiefung verdünnt, wobei eine Endkonzentration von 1 mM erhalten wird.
  • 10 mM Stammlösungen der Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und seriell in Assaypuffer derart verdünnt, dass die Zugabe von 50 μl zu den entsprechenden Vertiefungen Endkonzentrationen von 3 μM, 0,3 μM, 0,003 μM und 0,0003 μM ergibt. Alle Bedingungen werden in dreifacher Ausführung durchgeführt.
  • Eine 300 mM Dimethylsulfoxidstammlösung des Peptidsubstrats wird auf 15 mM in Assaypuffer verdünnt und der Assay wird durch die Zugabe von 50 μl zu jeder Vertiefung gestartet, wobei eine Endkonzentration von 3 mM Substrat erhalten wird. Blindwerte bestehen aus dem Peptidsubstrat und Ellman-Reagens ohne das Enzym. Die Produktbildung wurde bei 405 nm mit einem Molecular Devices UVmax Plate Reader überwacht.
  • IC50-Werte wurden auf die gleiche Weise wie für Kollagenase bestimmt.
  • Hemmung von MMP-13
  • Humane rekombinante MMP-13 wird mit 2 mM APMA (p-Aminophenylquecksilber(II)-acetat) 1,5 h bei 37°C aktiviert und auf 400 mg/ml in Assaypuffer (50 mM Tris, pH-Wert 7,5, 200 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 20 μM Zinkchlorid, 0,02% Brij) verdünnt. 25 μl verdünntes Enzym werden pro Vertiefung einer 96-Vertiefungen-Mikrofluoreszenzplatte zugegeben. Das Enzym wird dann in einem Verhältnis 1:4 in dem Assay durch die Zugabe von Inhibitor und Substrat verdünnt, wobei eine Endkonzentration in dem Assay von 100 mg/ml erhalten wird.
  • 10 mM Stammlösungen von Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann in Assaypuffer wie für das Inhibitorverdünnungsschema zur Hemmung von humaner Kollagenase (MMP-1) verdünnt: 25 μl jeder Konzentration werden dreifach zu der Mikrofluoreszenzplatte gegeben. Die Endkonzentrationen in dem Test sind 30 μM, 3 μM, 0,3 μM und 0,03 μM.
  • Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird wie zur Hemmung von humaner Kollagenase (MMP-1) hergestellt und 50 ml wird zu jeder Vertiefung gegeben, wobei eine Endassaykonzentration von 10 μM erhalten wird. Fluoreszenzablesungen (360 nm Anregung, 450 nm Emission) erfolgen zum Zeitpunkt 0 und alle 5 min während 1 h.
  • Positive Kontrollen bestehen aus Enzym und Substrat ohne Inhibitor und Blindwerte bestehen aus nur Substrat.
  • IC50-Werte werden wie bei der Hemmung von humaner Kollagenase (MMP-1) bestimmt. Wenn berichtet wird, dass IC50- Werte weniger als 0,03 μM betragen, werden Inhibitoren dann mit Endkonzentrationen von 0,3 μM, 0,03 μM, 0,003 μM und 0,0003 μM getestet.
  • Kollagenfilm-MMP-13-Assay
  • Ratten-Typ-I-Kollagen wird mit 14C-Essigsäureanhydrid radioaktiv markiert (T. E. Cawston und A. J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340–345 (1979)) und zur Herstellung von 96-Vertiefungen-Platten, die radioaktiv markierte Kollagenfilme enthalten, verwendet (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175–181 (1980)). Wenn eine Kollagenase enthaltende Lösung zu der Vertiefung gegeben wird, spaltet das Enzym das unlösliche Kollagen, das sich entknäuelt und daher solubilisiert wird. Die Kollagenaseaktivität ist direkt proportional der Menge des solubilisierten Kollagens, die durch den Anteil an in dem Überstand freigesetzter Radioaktivität, die in einem Standardszintillationszähler ermittelt wird, bestimmt wird. Kollagenaseinhibitoren sind daher Verbindungen, die die freigesetzten Radioaktivitätszählraten in Bezug auf die Kontrollen ohne vorhandenen Inhibitor verringern. Eine spezielle Ausführungsform dieses Assays wird im folgenden detailliert beschrieben.
  • Zur Bestimmung der Selektivität von Verbindungen für MMP-13 gegenüber MMP-1 unter Verwendung von Kollagen als Substrat wird das folgende Verfahren verwendet. Rekombinantes humanes proMMP-13 oder proMMP-1 wird gemäß den oben angegebenen Verfahren aktiviert. Das aktivierte MMP-13 oder MMP-1 wird auf 0,6 μg/ml mit Puffer (50 mM Tris pH-Wert 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2, 0,05% Brij-35, 0,02% Natriumazid) verdünnt.
  • Stammlösungen der Testverbindung (10 mM) in Dimethyl sulfoxid werden hergestellt. Verdünnungen der Testverbindungen in dem obigen Tris-Puffer erfolgen auf 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 und 20000 nM.
  • 100 μl einer passenden Wirkstoffverdünnung und 100 μl von verdünntem Enzym werden in Vertiefungen einer 96-Vertiefungen-Platte, die mit 14C-Kollagen markierte Kollagenfilme enthält, pipettiert. Die Endenzymkonzentration beträgt 0,3 μg/ml, während die Endwirkstoffkonzentration 0,1, 1,0, 10, 100, 1000 nM beträgt. Jede Wirkstoffkonzentration und Kontrolle wird dreifach analysiert. Dreifachkontrollen werden auch für die Bedingungen, in denen kein Enzym vorhanden ist, und für Enzym in Abwesenheit einer Verbindung durchgeführt.
  • Die Platten werden bei 37°C über einen derartigen Zeitraum, dass um 30–50% des verfügbaren Kollagens solubilisiert ist – was durch Zählen zusätzlicher Kontrollvertiefungen zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt wird –, inkubiert. In den meisten Fällen sind etwa 9 h Inkubation erforderlich. Wenn der Assay ausreichend fortgeschritten ist, wird der Überstand von jeder Vertiefung entfernt und in einem Szintillationszähler gezählt. Die Hintergrundzählraten (die durch die Zählraten in den Vertiefungen ohne Enzym bestimmt wurden) werden von jeder Probe subtrahiert und die prozentuale Freisetzung wird in Bezug auf die Vertiefungen mit nur Enzym und ohne Inhibitor berechnet. Die dreifachen Werte für jeden Punkt werden gemittelt und die Daten werden graphisch als prozentuale Freisetzung gegen Wirkstoffkonzentration dargestellt. IC50-Werte werden ausgehend von dem Punkt, an dem 50% Hemmung der Freisetzung von radioaktiv markiertem Kollagen erhalten wird, bestimmt.
  • Zur Bestimmung der Identität der aktiven Kollagenasen in knorpelkonditioniertem Medium wurden Assays unter Verwendung von Kollagen als Substrat, knorpelkonditioniertem Medium, das Kollagenaseaktivität enthält, und Inhibitoren variierender Selektivität durchgeführt. Das knorpelkonditionierte Medium wurde während des Zeitraums, in dem ein Kollagenabbau erfolgte, gesammelt und ist daher repräsentativ für die für den Kollagenabbau verantwortlichen Kollagenasen. Assays wurden wie oben angegeben durchgeführt, wobei jedoch statt der Verwendung von rekombinanter MMP-13 oder rekombinanter MMP-1 knorpelkonditioniertes Medium die Enzymquelle war.
  • IL-1-induzierter Knochenkollagenabbau von Rindernasenknorpel
  • Dieser Assay verwendet Rindernasenknorpelexplantate, die üblicherweise zum Testen der Wirksamkeit von verschiedenen Verbindungen zur Hemmung von entweder IL-1-induziertem Proteoglycanabbau oder IL-1-induziertem Kollagenabbau verwendet werden. Rindernasenknorpel ist ein Gewebe, das Gelenkknorpel sehr ähnlich ist, d.h. Chondrocyten, die von einer Matrix umgeben sind, die primär Typ-II-Kollagen und Aggrecan ist. Das Gewebe wird verwendet, da es (1) Gelenkknorpel sehr ähnlich ist, (2) ohne weiteres verfügbar ist, (3) relativ homogen ist und (4) mit vorhersagbaren Kinetiken nach IL-1-Stimulierung abgebaut wird.
  • Zwei Variationen dieses Assays wurden zum Testen von Verbindungen verwendet. Beide Variationen ergeben ähnliche Daten. Die zwei Variationen sind im folgenden beschrieben:
  • Variation 1
  • Drei Pfropfen von Rindernasenknorpel (etwa 2 mm Durchmesser × 1,5 mm lang) werden in jede Vertiefung einer 24- Vertiefungen-Gewebekulturplatte gegeben. 1 ml eines serumfreien Mediums wird dann zu jeder Vertiefung gegeben. Verbindungen werden als 10 mM Stammlösungen in DMSO hergestellt und dann passend in serumfreiem Medium zu Endkonzentrationen von beispielsweise 50, 500 und 5000 nM verdünnt. Jede Konzentration wird dreifach getestet.
  • Humanes rekombinantes IL-1α (50 ng/ml) (IL-1) wird zu dreifachen Kontrollvertiefungen und zu jeder Wirkstoff enthaltenden Vertiefung gegeben. Dreifache Kontrollvertiefungen werden ebenfalls eingerichtet, in denen weder Wirkstoff noch IL-1 zugegeben wird. Das Medium wird entfernt und frisches Medium, das IL-1 und die passenden Arzneimittelkonzentrationen enthält, wird an den Tagen 6, 12, 18 und 24 oder alle 3–4 Tage, falls nötig, zugegeben. Das am jeweiligen Zeitpunkt entfernte Medium wird bei –20°C für eine spätere Analyse aufbewahrt. Wenn der Knorpel in den Vertiefungen mit IL-1 allein fast vollständig resorbiert ist (etwa Tag 21), wird das Experiment beendet. Das Medium wird entfernt und aufbewahrt. Aliquots (100 μl) von jeder Vertiefung zu jedem Zeitpunkt werden gepoolt, mit Papain verdaut und dann bezüglich Hydroxyprolingehalt analysiert. Hintergrund-Hydroxyprolin (Mittelwert von Vertiefungen ohne IL-1 und ohne Wirkstoff) wird von jedem Datenpunkt abgezogen und der Mittelwert wird für jede Dreifachbestimmung berechnet. Die Daten werden dann als Prozent des Mittelwerts von IL-1 allein ausgedrückt und aufgetragen. Der IC50-Wert wird aus dieser Auftragung bestimmt.
  • Variation 2
  • Das experimentelle Vorgehen ist bis zum Tag 12 das gleiche wie oben bei Variation 1 angegeben. Am Tag 12 wird das konditionierte Medium von jeder Vertiefung entfernt und eingefroren. Dann wird 1 ml phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS), die 0,5 μg/ml Trypsin enthält, zu jeder Vertiefung gegeben und die Inkubation wird weitere 48 h bei 37°C fortgesetzt. Nach 48 h Inkubation in Trypsin wird die PBS-Lösung entfernt. Aliquots (50 μl) der PBS/Trypsin-Lösung und der vorherigen zwei Zeitpunkte (Tag 6 und 12) werden gepoolt, hydrolysiert und der Hydroxyprolingehalt wird bestimmt. Hintergrund-Hydroxyprolin (Mittelwert von Vertiefungen ohne IL-1 und ohne Wirkstoff) wird von jedem Datenpunkt subtrahiert und der Mittelwert wird für jede Dreifachbestimmung berechnet. Die Daten werden dann als Prozent des Mittelwerts von IL-1 ausgedrückt und aufgetragen. Der IC50-Wert wird aus dieser Auftragung bestimmt. Bei dieser Variation ist der Zeitverlauf des Experiments beträchtlich verkürzt. Die Zugabe von Trypsin während 48 h nach 12 d IL-1-Stimulierung setzt wahrscheinlich alles Typ-II-Kollagen, das durch Kollagenaseaktivität geschädigt wurde, jedoch von der Knorpelmatrix noch nicht freigesetzt wurde, frei. Bei Abwesenheit der IL-1-Stimulation ergibt eine Trypsinbehandlung nur niedrige Hintergrundmengen eines Kollagenabbaus in den Knorpelexplantaten.
  • Hemmung von humaner 92-kD-Gelatinase (MMP-9)
  • Die Hemmung von 92-kD-Gelatinase (MMP-9)-Aktivität wird unter Verwendung des Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2-Substrats (10 μM) unter ähnlichen Bedingungen, wie sie oben für die Hemmung von humaner Kollagenase (MMP-1) beschrieben wurden, getestet.
  • Humane rekombinante 92-kD-Gelatinase (MMP-9, Gelatinase B) wird 2 h mit 1 mM p-Aminophenyl-quecksilber(II)-acetat (von einer frisch hergestellten 100 mM Stammlösung in 0,2 N NaOH) bei 37°C aktiviert.
  • 10 mM Dimethylsulfoxidstammlösungen von Inhibitoren werden seriell in Assaypuffer (50 mM Tris, pH-Wert 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2 20 μM ZnCl2, 0,02% Brij-35 (Vol/Vol)) unter Verwendung des folgenden Schemas verdünnt:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen werden nach Bedarf nach diesem gleichen Schema durchgeführt. Minimal vier Inhibitorkonzentration für jede Verbindung werden in jedem Assay durchgeführt. 25 μl jeder Konzentration werden dann zu dreifachen Vertiefungen einer schwarzen 96-Vertiefungen-Mikrofluoreszenzplatte mit U-förmigem Boden gegeben. Da das Endassayvolumen 100 μl beträgt, sind Endkonzentrationen des Inhibitors das Ergebnis einer weiteren Verdünnung 1:4 (d.h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM und dgl.). Ein Blindwert (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, kein Inhibitor) werden ebenfalls in dreifacher Ausführung hergestellt.
  • Aktiviertes Enzym wird auf 100 ng/ml in Assaypuffer verdünnt, 25 μl pro Vertiefung werden zu passenden Vertiefungen der Mikroplatte gegeben. Die Endenzymkonzentration in dem Assay beträgt 25 ng/ml (0,27 nM).
  • Eine 5 mM Dimethylsulfoxidstammlösung des Substrats (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) wird in Testpuffer auf 20 μm verdünnt. Der Test wird durch Zugabe von 50 μl verdünntem Substrat gestartet, wobei eine Endassaykonzentration von 10 μm Substrat erhalten wird. Eine Fluoreszenzablesung zum Zeitpunkt 0 (320 Anregung, 390 Emission) wird unmittelbar durchgeführt und anschließende Ablesungen erfolgen alle 15 min bei Raumtemperatur mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader mit der Höhe bei 90 Einheiten.
  • Der Mittelwert der Fluoreszenz des Enzyms und des Blindwerts werden gegen die Zeit aufgetragen. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil dieser Kurve wird für IC50-Besstimmungen gewählt. Der Zeitpunkt 0 für jede Verbindung bei jeder Verdünnung wird von dem späteren Zeitpunkt subtrahiert und die Daten werden dann als Prozent der Enzymkontrolle (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch die Fluoreszenz der positiven Enzymkontrolle × 100) ausgedrückt. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen Prozent der Enzymkontrolle aufgetragen. IC50-Werte sind als die Konzentration eines Inhibitors, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymkontrolle beträgt, definiert.
  • Aggrecanaseassay
  • Primäre Schweinechondrozyten aus Gelenkknorpel werden durch aufeinanderfolgenden Trypsin- und Kollagenaseverdau und anschließenden Kollagenaseverdau über Nacht isoliert und mit 2 × 105 Zellen pro Vertiefung in 48-Vertiefung-Platten mit 5 μCi/ml 35S (1000 Ci/mmol)-Schwefel in mit Typ-I-Kollagen beschichteten Platten ausplattiert. Die Zellen können (etwa eine Woche) bei 37°C unter einer Atmosphäre von 5% CO2 Markierung in deren Proteoglycanmatrix einbauen.
  • In der Nacht vor dem Start des Tests werden Chondrozytenmonoschichten zweimal in DMEM/1% PSF/G gewaschen und dann über Nacht in frischem DMEM/1% FBS inkubiert.
  • Am folgenden Morgen werden die Chondrozyten einmal in DMEM/1% PSF/G gewaschen. Die letzte Waschflüssigkeit wird auf den Platten im Inkubator belassen, während Verdünnungen durchgeführt werden.
  • Medien und Verdünnungen können wie in der folgenden Tabelle beschrieben hergestellt werden.
  • Figure 00790001
  • Die Platten werden markiert und nur die inneren 24 Vertiefungen der Platte werden verwendet. Auf einer der Platten werden mehrere Spalten als IL-1 (kein Wirkstoff) und Kontrolle (kein IL-1, kein Wirkstoff) bezeichnet. Diese Kontrollspalten werden zur Überwachung der 35S-Proteoglycanfreisetzung periodisch gezählt. Kontroll- und IL-1-Medium (450 μl) und anschließend Verbindung (50 μl) werden zu Vertiefungen gegeben, um den Test zu starten. Die Platten werden bei 37°C mit einer Atmosphäre von 5% CO2 inkubiert.
  • Bei 40–50% Freisetzung (wenn CPM des IL-1-Mediums das 4–5fache des Kontrollmediums beträgt), was durch Flüssigszintillationszählung (LSC) von Mediumproben festgestellt wird, wird der Assay beendet (9–12 h). Medium wird von allen Vertiefungen entfernt und in die Szintillationsröhrchen gegeben. Das Szintillat wird zugegeben und die Radioaktivitätszählraten werden erhalten (LSC). Zur Solubilisierung der Zellschichten werden 500 μl Papainverdaupuffer (0,2 M Tris, pH-Wert 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT und 1 mg/ml Papain) zu jeder Vertiefung gegeben. Platten mit Verdaulösung werden bei 60°C über Nacht inkubiert. Die Zellschicht wird von den Platten am nächsten Tag entfernt und in Szintillationsröhrchen gegeben. Das Szintillat wird dann zugegeben und die Proben werden gezählt (LSC).
  • Der Prozentsatz freigesetzter Zählrate von dem insgesamt in jeder Vertiefung vorhandenen wird bestimmt. Mittelwerte der Dreifachbestimmungen werden durchgeführt, wobei Kontrollhintergrund von jeder Vertiefung subtrahiert wird. Der Prozentsatz der Verbindungshemmung basiert auf IL-1-Proben als 0% Hemmung (100% der Gesamtzählrate).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die getestet wurden, wiesen IC50-Werte von weniger als 1 μm vorzugsweise weniger als 50 nM in mindestens einem der oben beschriebenen Tests auf. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind mindestens 100fach weniger wirksam gegen r-MMP-1 als gegen TACE in dem obigen Assay.
  • Zur Verabreichung an Säuger einschließlich Menschen zur Hemmung von Matrixmetalloproteinasen oder Säuger-Reprolysin kann eine Vielzahl herkömmlicher Wege verwendet werden, die oral, parenteral, bukkal, rektal und topisch umfassen. All gemein wird die aktive Verbindung oral oder parenteral mit Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Subjekts pro Tag, vorzugsweise etwa 0,3 bis 5 mg/kg verabreicht. Jedoch erfolgt eine gewisse Variation der Dosierung zwangsläufig in Abhängigkeit von dem Zustand des zu behandelnden Subjekts. Die für die Verabreichung verantwortliche Person bestimmt in jedem Fall die passende Dosis für das individuelle Subjekt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, wobei allgemein die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in der angegebenen Dosierungsform mit einer Konzentrationsmenge im Bereich von 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden sind.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen ferner Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder -stoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung (intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung) wird üblicherweise eine sterile injizierbare Lösung des Wirkstoffs hergestellt. Lösungen einer therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung in etwa Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol können verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls nötig, in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert werden, vorzugsweise bei einem pH-Wert von größer als 8, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für den Zweck einer intravenösen Injektion geeignet. Die Öllösungen sind für Zwecke einer intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann bekannte pharmazeutische Standardtechniken ohne weiteres erreicht.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung üblicherweise in der Form einer Lösung oder Suspension von einem Pumpsprühbehälter, der von dem Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspraypräsentation von einem Druckbehälter oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, geliefert. Im Falle eines druckbeaufschlagten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder die Vernebelungsvorrichtung können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhaliervorrichtung oder einem Insufflator können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Erfindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR-Daten sind in parts per million (δ) angegeben und auf das Deuterium-Locksignal des Probenlösemittels (Deuteriodimethylsulfoxid, falls nicht anders angegeben) bezogen. Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezeichnet Tetrahydrofuran. DMF bezeichnet N,N-Dimethylformamid. Chromatographie bezeichnet Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 32–63-mm-Silicagel durchgeführt wurde und unter Stickstoffdruck(Flashchromatographie)bedingungen ausgeführt wurde. Raum- oder Umgebungstemperatur bezeichnet 20–25°C. Alle nichtwässrigen Reaktionen wurden vorteilhafterweise und zur Maximierung von Ausbeuten unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Einengen unter vermindertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde.
  • BEISPIEL 1
  • (2R,5R)-1-[4-(2,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • 2-tert-Butoxycarbonylamino-5-diazo-4-oxo-pentansäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Trimethylsilyldiazomethan (1,24 ml einer 2 M Lösung in Hexan, 2,5 mmol) in 12 ml Tetrahydrofuran bei –100°C wurde n-Buthyllithium (1,01 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 2,5 mmol) gegeben. Nach Rühren während 30 min wurde die Lösung über eine isolierte Kanüle in eine Lösung von –100°C von N-BOC-(D)-pyroglutaminsäuremethylester (0,50 g, 2,1 mmol) in 21 ml Tetrahydrofuran überführt. Nach Rühren während 20 min wurde das Gemisch in gesättigtes wässriges NH4Cl gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 0,62 g 2-tert-Butoxycarbonylamino-5-diazo-4-oxo-pentansäuremethylester als gelbes Öl erhalten wurden.
  • 4-Oxo-piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-methylester
  • In ein refluxierendes Gemisch aus Rhodiumacetatdimer (0,0093 g, 0,02 mmol) und 40 ml Benzol wurde tropfenweise eine Lösung von 2-tert-Butoxycarbonylamino-5-diazo-4-oxo-pentansäuremethylester (0,60 g, 2,1 mmol) in 4,5 ml Benzol gegeben. Nach 2 h Rühren unter Refluxieren wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, unter Vakuum eingeengt und durch einen kleinen Silicagelpfropfen unter Elution mit 1:1 Ethylacetat-Hexan filtriert. Einengen des Filtrats ergab 0,53 g 4-Oxo-piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-methylester als gelbes Öl.
  • 5-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
  • Zu einer Lösung von 4-Oxo-piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-methylester (1,1 g, 3,9 mmol) in 20 ml Methanol wurde Natriumborhydrid (0,14 g, 3,9 mmol) bei 0°C gegeben. Nach 2 h Rühren bei 0°C wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 M HCl, 1 M NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml von 6 M wässrigem HCl aufgenommen und 4 h refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in 5,5 ml wasserfreiem DMF gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit Triethylamin (4,8 ml, 34 mmol) und 4-Benzyloxy-benzolsulfonylchlorid (2,5 g, 8,8 mmol) behandelt. Nach 2 h Rühren wurde das Gemisch mit 1 M HCl verdünnt, 3× mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über einen kleinen Silicagelpfropfen unter Elution mit 1:1 Ethylacetat-Hexan filtriert, wobei 0,43 g 5-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on als farbloser Feststoff erhalten wurden.
  • 5-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
  • Ein Gemisch aus 5-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on (1,0 g, 2,7 mmol), Ethylacetat-Methanol (1:1, 100 ml) und 10% Pd-auf-Kohle (0,22 g) wurde 1,5 h unter 50 psi Wasserstoff geschüttelt. Filtration über einen Celitepfropfen und Einengen des Filtrats unter Vakuum ergaben 0,80 g 5-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on als farblosen Feststoff.
  • 5-[4-(2,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
  • (Allgemeines Verfahren zur Alkylierung von 5-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on)
  • Ein Gemisch aus 5-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on (0,10 g, 0,35 mmol), dem passenden Alkylhalogenid (0,72 mmol), Kaliumcarbonat (0,10 g, 0,72 mmol) und DMF (0,6 ml) wurden 18 h bei 50°C geschüttelt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, 3× in Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung durch Radialchromatographie (1:1 Ethylacetat-Hexan, 2-mm-Silicagelplatte) ergab das Lactonzwischenprodukt als farblosen Feststoff oder Öl.
  • Das Verfolgen des obigen allgemeinen Verfahrens zur Alkylierung von 5-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on unter Verwendung von 3,5-Difluorbenzylbromid als dem Alkylbromid ergab 61 mg 5-[4-(2,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on als farblosen Feststoff.
  • 1-[4-(2,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • (Allgemeines Verfahren zur Bildung von 5-Hydroxy-pipecolathydroxamsäuren)
  • Das Lacton wurde in 0,8 ml von 0,8 M Hydroxylamin in Methanol (hergestellt durch die Zugabe von 1 Äquiv. Hydroxylaminhydrochlorid zur 1 Äquiv. Natriummethoxid in Methanol) gelöst und die gebildete Suspension wurde 20 min bei 60°C geschüttelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 1 M HCl angesäuert, 3× in Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden 3× mit 50% gesättigtem wässrigem NaHCO3, 1× mit Phosphatpuffer von pH-Wert 7,0 (1 M) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Verreiben des Rückstands aus Methylenchlorid-Hexan ergab die Hydroxamsäure als farblosen Feststoff.
  • Das Lacton aus der vorherigen Stufe wurde in Hydroxamsäure nach dem oben angegebenen allgemeinen Verfahren umgewandelt, wobei 0,021 g 1-[4-(2,5-Difluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid als farbloser Farbstoff erhalten wurden.
  • BEISPIEL 2
  • (2R,5R)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-5-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • 5-Hydroxy-5-methyl-piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-methylester
  • Cerchlorid (0,21 g, 0,86 mmol) wurde unter Vakuum bei 90°C 1 h, dann bei 140°C 1,5 h getrocknet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 2,8 ml THF zugegeben und die Suspension wurde 1 h gerührt. 5-Oxo-piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-methylester (0,10 g, 0,39 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C 2 h gerührt. Methylmagnesiumbromid (0,14 ml einer 3 M Lösung in Ether) wurde tropfenweise bei –50°C zugegeben und das Gemisch wurde unmittelbar darauf auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min gerührt. Weiteres Methylmagnesiumbromid wurde nach dem vorhergehenden Verfahren zugegeben, bis die Reaktion vollständig war, was durch 1H-NMR eines Aliquots, das wie im folgenden beschrieben aufgearbeitet wurde, bestimmt wurde. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger NH4Cl verdünnt, 3× mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei etwa 0,08 g roher 5-Hydroxy-5-methyl-piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-methylester als farbloses Öl erhalten wurden.
  • 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-5-methyl-piperidin-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einem Gemisch von 5-Hydroxy-5-methyl-piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-methylester (0,08 g) und 5 ml Methanol wurden 10 Tropfen von 12 M wässrigem HCl gegeben. Nach Rühren während 1 h wurde das Gemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in 1 ml DMF gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurde das Gemisch mit Triethylamin (0,11 ml, 0,80 mmol) und 4-Benzyloxy-benzolsulfonylchlorid (0,11 g, 0,40 mmol) behandelt. Nach Rühren während 2 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, 2× mit 1 M HCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Radialchromatographie (2:1 Hexan-Ethylacetat, 2-mm-Silicagelplatte) gereinigt, wobei 0,047 g 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-5-methyl-piperidin-2-carbonsäuremethylester als farbloser Feststoff erhalten wurden.
  • 5-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-1-methyl-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
  • Ein Gemisch von 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-5-methyl-piperidin-2-carbonsäuremethylester (0,047 g, 0,11 mmol), p-Toluolsulfonsäure (0,010 g, 0,05 mmol) und Toluol (2,0 ml) wurde 2 h auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 0,035 g 5-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-1-methyl-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on als farbloser Feststoff erhalten wurden.
  • 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-5-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • 5-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-1-methyl-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-onn (0,035 g, 0,09 mmol) wurde in 0,80 ml einer 0,81 M Lösung von Hydroxylamin in Methanol (hergestellt durch Behandeln von 7,25 ml einer 0,81 M Lösung von Natriummethoxid in Methanol mit 0,52 g Hydroxylaminhydrochlorid) gelöst. Das gebildete Gemisch wurde 10 min bei 60°C geschüttelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 1 M HCl verdünnt, zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 50% gesättigtem wässrigem NaHCO3, einmal mit 1 M Phosphatpuffer von pH 7,0 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Verreiben des Rückstands mit CH2Cl2-Hexan ergab 0,027 g 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-5-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid als farblosen Feststoff.
  • BEISPIEL 3
  • 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-methoxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure
  • Zu einem Gemisch von 5-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on (0,10 g, 0,26 mmol) und 2 ml THF wurden 0,2 ml von 1 M wässrigem HCl gegeben. Nach Rühren während 10 min wurden 0,15 ml von 12 M wässrigem HCl zugegeben. Nach Rühren während 30 min zeigte DC keine detektierbare Reaktion an. Das Gemisch wurde dann mit 2 ml gesättigtem wässrigem LiOH und 2 ml Methanol behandelt. Nach Rühren während 20 min bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 1 M HCl angesäuert, 3× in Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure (0,10 g) als farbloser Sirup erhalten wurde.
  • 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-methoxy-piperidin-2-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure (0,10 g, 0,26 mmol) und 1:1 THF-N-Methylpyrrolidin-2-on (1 ml) wurde mit NaH (0,031 g, 0,78 mmol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt. Nach Rühren während 10 min wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 20 min gerührt und mit Iodmethan (0,016 ml, 0,26 mmol) behandelt. Nach Rühren während 3 h wurde das Gemisch mit weiteren 0,010 g NaH und 0,015 ml Iodmethan behandelt. Das gebildete Gemisch wurde 24 h gerührt, mit 1 M HCl angesäuert, 3× mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands durch Radialchromatographie (1:1 bis 2:1 Ethylacetat-Hexan, das 1% Essigsäure enthielt, 2-mm-Silicagelplatte) ergab 0,077 g (75%) 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-methoxy-piperidin-2-carbonsäure als farblosen Sirup.
  • 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-methoxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid
  • Eine Lösung von 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-methoxy-piperidin-2-carbonsäure (0,077 g, 0,19 mmol), HOBT (0,044 g, 0,29 mmol), O-Allylhydroxylaminhydrochlorid (0,043 g, 0,29 mmol), Diisopropylethylamin (0,066 ml, 0,38 mmol) und CH2Cl2 (2 ml) wurde mit EDCl (0,056 g, 0,29 mmol) behandelt. Nach Rühren während 24 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 M HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-methoxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid (0,090 g, 100%) als farbloser Sirup erhalten wurde.
  • 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-methoxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-methoxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid (0,090 g, 0,20 mmol), Triethylammoniumformiat (0,28 ml einer 3 M Lösung in Wasser, 0,83 mmol) und Acetonitril (1,1 ml) wurde Tetrakistriphenylphosphinpalladium gegeben. Nach Rühren während 15 min bei 80°C wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und 2× in 1 M NaOH extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden 2× mit Ether gewaschen, mit 1 M HCl angesäuert und 3× mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung des Rückstands durch Silicagelchromatographie unter Elution mit Ethylacetat ergab 0,025 g 1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-methoxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid als gelben Feststoff nach Verreiben aus CH2Cl2-Hexan.
  • BEISPIEL 4
  • 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • [4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonylamino]-essigsäure-tert-butylester
  • Zu einem Gemisch von Glycin-tert-butylester-hydrochloridsalz (5,9 g, 18 mmol) und DMF (20 ml) bei 0°C wurden Triethylamin (6,5 ml, 45 mmol) und 4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylchlorid gegeben. Nach Rühren während 1 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 M HCl, gesättigter wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Verreiben des Rückstands mit Ether-Hexan ergab 10,8 g [4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonylamino]-essigsäure-tert-butylester als farblose Kristalle.
  • 2-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonylamino]-6-oxo-heptansäure-tert-butlyester
  • Zu einem Gemisch aus Acetylpropanol (0,39 ml, 3,8 mmol), [4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonylamino]-essigsäure-tert-butylester (1,0 g, 2,53 mmol) und Tetrahydrofuran (8 ml) wurden Triphenylphosphin (1,0 g, 3,8 mmol) und Diethylazodicarboxylat (0,60 ml, 3,8 mmol) gegeben. Nach Rühren während 6 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit weiterem Acetylpropanol (0,15 ml), Triphenylphospin (0,30 g) und Diethylazodicaboxylat (0,20 ml) behandelt. Nach Rühren während 30 min wurde das Gemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 4:1 bis 2:1 Hexan-Ethylacetat gereinigt, wobei 0,70 g 2-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonylamino]-6-oxo-heptansäure-tert-butlyester als farbloser Feststoff erhalten wurden.
  • 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von 2-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonylamino]-6-oxo-heptansäure-tert-butlyester (0,70 g, 1,5 mmol) in 6 ml THF wurde Kalium-tert-butoxid (0,7 ml einer 1 M Lösung in THF, 0,70 mmol) gegeben. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit 1 M HCl angesäuert und 3× in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Filtration des Rückstands über einen Silicagelpfropfen unter Elution mit 1:1 Ethylacetat-Hexan ergab 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonylamino]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäure-tert-butylester als Diastereomerengemisch. Trennung der Diastereomere durch Radialchromatographie (1–4% Aceton-CH2Cl2, 4-mm-Platte) ergab 0,12 g jedes Diastereomers als farbloses Öl.
  • (+/–)(2R,3R)- oder (+/–)(2R,3S)-1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäure
  • Eine Lösung von 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäure-tert-butylester in 2 ml von 1:1 Trifluoressigsäure-CH2Cl2 wurde 15 min bis 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen unter Vakuum ergab 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäure als farblosen Sirup.
  • (+/–)(2R,3R)- oder (+/–)(2R,3S)-1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäure-allyloxy-amid
  • Eine Lösung von 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäure (0,11 g, 0,26 mmol), HOBT (0,060 g, 0,39 mmol), O-Allylhydroxylaminhydrochlorid (0,057 g, 0,39 mmol), Diisopropylethylamin (0,091 ml, 0,52 mmol) und CH2Cl2 (2,7 ml) wurde mit EDCl (0,075 g, 0,39 mmol) behandelt. Nach Rühren während 24 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 M HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands durch Radialchromatographie (1:1 Ethylacetat-Hexan, 2-mm-Platte) ergab 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäure-allyloxy-amid (0,14 g) als farblosen Sirup.
  • (+/–)(2R,3R)- oder (+/–)(2R,3S)-1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäure-allyloxy-amid (0,14 g, 0,29 mmol), Triethylammoniumformiat (0,35 ml einer 3 M Lösung in Wasser, 1,0 mmol) und Acetonitril (1,5 ml) wurde Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0,033 g, 0,029 mmol) gegeben. Nach 30 min Rühren bei 90 bis 100°C wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt und durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 1:1 bis 1:0 Ethylacetat-Hexan gereinigt, wobei 0,030 g 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid als farbloser Feststoff nach Verreiben aus CH2Cl2-Hexan erhalten wurden.
  • BEISPIEL 5
  • 1-[4-(4-Fluor-Benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-ethyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-ethyl-piperidin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) in 10 ml THF bei –78°C wurde n-Butyllithium gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 20 min gerührt. Nach Kühlen auf –78°C wurde eine Lösung von 2-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonylamino]-6-oxo-octansäure-tert-butylester (1,0 g, 2,1 mmol) in 2,5 ml THF tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h gerührt. Nach Ansäuern mit 1 M HCl wurde das Gemisch 2× in Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands durch Radialchromtatographie (1% Aceton-CH2Cl2, 2-mm-Platte) ergab 0,37 g des (2R,3S)-Diastereomers und 0,09 g des (2R,3R)-Diastereomers von 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-ethyl-piperidin-2-carbonsäure-tert-butylester als farblose Sirupe.
  • (+/–)(2R,3S)- oder (+/–)(2R,3R)-1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-ethyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 4 wurde 1-[4-(4-Fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-ethyl-piperidin-2-carbonsäure-tert-butylester in 1-[4-(4-Fluor-Benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-ethyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid umgewandelt.
  • BEISPIEL 6
  • (2R,4R)- oder (2R,4S)-1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • 4-Hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-HCl-salz
  • 2-(1-Phenyl-ethyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on (hergestellt gemäß der Beschreibung in J. Gillard et al, J. Org. Chem., 1996, 61, 2226–2231) (83,5 g) wird in Methanol (1 l) gelöst und Palladiumhydroxid (20% auf Kohle, 10,5 g) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird 18 h unter 50 psi Wasserstoff geschüttelt. Das Gemisch wird über Celite filtriert und die flüchtigen Stoffe werden unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wird 6 N HCl verdünnt und 18 h refluxiert. Nach dem Entfernen des Lösemittels wurde 4-Hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-HCl-salz als weißer Feststoff erhalten (67 g).
  • 2-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on
  • Zu 4-Hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-HCl-salz (11,52 g) wurden Triethylamin (35,5 ml) und DMF (100 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und das Sulfonylchlorid (35,9 g) wird in fünf Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei 0°C gerührt und dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Schichten werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der gebildete Feststoff wird durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 2-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on (14,8 g) erhalten wird.
  • 2-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on
  • 2-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on wird in Methanol (50 ml) gelöst und mit 5% Pd/C (0,730 g) behandelt und unter Schütteln 1 h einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) ausgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1:1 Ethylacetat:Benzol verdünnt und über Celite filtriert. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 2-(4-Hydroxy- benzolsulfonyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on (3,25 g) erhalten wird.
  • 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on
  • (Verfahren A: Allgemeines Verfahren zur Bildung von 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-onen)
  • Zu einer Dimethylformamid(0,6 ml)lösung von 2-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on (101,1 mg) und Cäsiumcarbonat (331,3 mg) wird das Arylhalogenid (2,5 Äquiv.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Schütteln 12–24 h auf 50°C erhitzt. Die Probe wird gekühlt, mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Diethylether ausgefällt, wobei das 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on erhalten wird.
  • 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • (Allgemeines Verfahren zur Bildung von 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamiden)
  • Das 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on wird mit Hydroxylamin in Methanol (hergestellt durch Zugabe von metallischem Natrium zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol) verdünnt. Die Probe wird 1 h auf 60°C erhitzt, dann gekühlt und aus 1 N HCl in Ethylacetat extrahiert und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt 1- (4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid wird nach Silicagelchromatographie erhalten.
  • BEISPIEL 7
  • (2R,4R)- oder (2R,4S)-1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-hydroxyamide
  • 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamide
  • (Verfahren D: Allgemeines Verfahren zur Herstellung von (1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamiden)
  • Allylhydroxylamin (8,2 mmol) wird in Benzol (5 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Trimethylaluminium (8,2 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 0,75 h bei 23°C gerührt und das Aryloxybenzolsulfonyl)-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on (4,1 mmol) in Benzol (5 ml) wird schnell zugegeben. Das Gemisch wird 20 min auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf 23°C gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. 1 N HCl wird zugegeben und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid erhalten wird.
  • 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-oxo-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamide
  • (Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamiden)
  • Das 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid (4,08 mmol), Pyridiniumchlorchromat (8,12 mmol) und Dichlormethan (30 ml) werden bei 23°C 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und über Silicagel filtriert. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei das 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-oxo-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid erhalten wird.
  • 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamide
  • (Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamiden)
  • Das 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-oxo-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid (1,15 mmol) wird auf 0°C in Tetrahydrofuran (10 ml) gekühlt. Lithiumborhydrid (1,8 mmol) wird bei 0°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat gewaschen, die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Gemisch von Alkoholen erhalten wird, die mit Benzol verdünnt und mit katalytischer p-Toluolsulfonsäure behandelt werden. Das Gemisch wird 2 h auf 85°C erhitzt, auf 23°C abkühlen gelassen und mit Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie auf Silicagel ergab das 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid.
  • 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-hydroxyamide
  • (Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-hydroxyamiden)
  • Das 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid (1,1 mmol) wird mit Acetonitril verdünnt und Palladium-tetrakistriphenylphosphin (0,11 mmol) und Triethylammoniumformiat (Überschuss) werden zugegeben. Das Gemisch wird 1 h auf 80°C erhitzt, dann auf 23°C gekühlt, mit Ethylacetat und 1 N HCl verdünnt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie auf Silicagel ergab das 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäure-hydroxyamid.
  • BEISPIEL 8
  • (2R,4R)- oder (2R,4S)-1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl oder aryl)-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl oder aryl)-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamide
  • (Verfahren E: Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl oder aryl)-piperidin-2-carbonsäureallyloxyamiden)
  • Das 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-oxo-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid (1,16 mmol) wird mit Tetrahydrofuran (10 ml) verdünnt und auf 0°C gekühlt. Das passende Grignard-Reagens wird zugegeben (2,5 Äq.) und das Reaktionsgemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat und 1 N HCl verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Diastereomere werden über Silicagelchromatographie getrennt, wobei das 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl oder aryl)-piperidin-2- carbonsäure-allyloxyamid erhalten wird, das in die Hydroxamsäure unter Verwendung der gleichen Verfahren, die bei Verfahren D verwendet wurden, umgewandelt wird.
  • 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl oder aryl)-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid
  • Unter Verwendung von zu den in Beispiel 8 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurde 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl oder aryl)-piperidin-2-carbonsäure-allyloxyamid in 1-(4-Aryloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl oder aryl)-piperidin-2-carbonsäure-hydroxyamid umgewandelt.
  • Tabelle 1
  • Die Verbindungen in Tabelle 1 wurden nach den Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei das passende Benzylhalogenid substituiert wurde.
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Tabelle 2
  • Die Verbindungen in Tabelle 2 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 8 hergestellt, wobei das passende Grignard-Reagens und Benzylhalogenid substituiert wurden.
  • Figure 01050002
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Tabelle 4
  • Die Verbindungen der Tabelle 4 wurden gemäß den Verfahren von Beispiel 1 und 2 hergestellt, wobei das passende Benzylhalogenid substituiert wurde.
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
  • 4-Benzyloxy-benzolsulfonat-natriumsalz
  • (Verfahren F)
  • 4-Hydroxybenzolsulfonat-natriumsalz (100,69 g) wird mit Wasser (225 ml) verdünnt und auf 50°C erhitzt. Festes NaOH (17,74 g) wird zugegeben und wenn es vollständig gelöst ist, wird Benzylbromid (51,1 ml in 180 ml Ethanol) über 20 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf 0°C gekühlt und filtriert. Der gebildete Niederschlag wurde mit kaltem Wasser, dann Diethylether gewaschen und unter Vakuum ge trocknet, wobei 4-Benzyloxy-benzolsulfonat-natriumsalz erhalten wird (107,39 g).
  • 4-Benzyloxy-benzolsulfonylchlorid
  • In einen 4-Benzyloxy-benzolsulfonat-natriumsalz (42,07 g) enthaltenden Kolben wird Thionylchlorid (170 ml) gegeben. Diese Lösung wird mit Dimethylformamid (0,5 ml) behandelt und 4 h auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 mal) und anschließend dreimal mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4-Benzyloxy-benzolsulfonylchlorid als weißer Feststoff erhalten wird (39,18 g).

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01210001
    worin R1–R8 aus der Gruppe von Hydroxy, Wasserstoff, Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C6-C10)Aryl(C2-C6)alkenyl, (C2-C9)Heteroaryl (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C6-C10)Aryl(C2-C6)alkinyl, (C2-C9)Heteroaryl(C2-C6)alkinyl, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkoxy, Perfluor(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Arylamino, (C6-C10)Arylthio, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroarylamino, (C2-C9)Heteroarylthio, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C3-C6)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl(hydroxymethylen), Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylthio, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkoxy-(C=O)-, -CO2H, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)- und [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)- ausgewählt sind; worin das (C1-C6)Alkyl optional mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die aus (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkoxy, Trichlormethyl, Halogen, -CN, (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Arylamino, (C6-C10)Arylthio, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroarylamino, (C2-C9)Heteroarylthio, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C3-C6)Cycloalkyl, Hydroxy, Piperazinyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylthio, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino oder ((C1-C6)Alkyl)2amino ausgewählt sind; oder R1 und R2 oder R3 und R4 oder R5 und R6 zusammengenommen ein Carbonyl bilden können; oder R1 und R2 oder R3 und R4 oder R5 und R6 oder R7 und R8 zusammengenommen einen (C3-C6)Cycloalkyl-, Oxacyclohexyl-, Thiocyclohexyl-, Indanyl- oder Tetralinylring oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01220001
    bilden können; Ar für (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C6-C10)aryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C2-C9)heteroaryl steht, die optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, -CN, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, Hydroxy, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(O=C)-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-(C1-C6)alkyl, NO2, Amino, (C1-C6)Alkylamino, [(C1-C6)Alkyl]2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl amino(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2amino(C1-C6)alkyl, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN(C=O)-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-(C=O)-(C1-C6)alkyl, H(O=C)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[NH](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(C=O)-[N(C1-C6)alkyl](C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-HN-SO2-(C1-C6)alkyl, [(C1-C6)Alkyl]2N-SO2-(C1-C6)alkyl, CF3SO3-, (C1-C6)Alkyl-SO3-, Phenyl, Phenyl(C1-C6)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C2-C9)Heteroaryl; mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest von R1–R8 Hydroxy ist; mit der zusätzlichen Maßgabe, dass die Verbindungen der Formel I nicht (2R,4S)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-1-[4-(2-Chlor-thiazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-3-Hydroxy-1-[4-thiazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-3-Hydroxy-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-1-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-ethoxy]-benzolsulfonyl}-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-3-Hydroxy-1-[4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-1-[4-(Benzothiazol-2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-3-Hydroxy-1-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol- 2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-3-Hydroxy-1-[4-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-1-[4-(2-Chlor-thiazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-3-Hydroxy-3-methyl-1-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-3-Hydroxy-3-methyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-1-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-ethoxy]-benzolsulfonyl}-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-3-Hydroxy-3-methyl-1-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-1-[4-(Benzothiazol-2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-3-Hydroxy-3-methyl-1-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-3-Hydroxy-3-methyl-1-[4-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)-benzolsulfonyl]-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,4S)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-butylaminomethyl-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,4S)-4-Butylaminomethyl-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,4R)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy- piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,4R)-1-(4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,5S)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,5S)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,5R)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,5R)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,3S)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid, (2R,4S)-1-(4-Benzyloxy-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid und (2R,4S)-1-(4-(4-Fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-4-hydroxy-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid sein können; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin mindestens ein Rest von R1–R6 Hydroxy ist und jeder der anderen Reste von R1–R8 Wasserstoff ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin mindestens ein Rest von R1–R6 Hydroxy ist und mindestens einer der Reste von R1–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin mindestens ein Rest von R1–R6 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin mindestens ein Rest von R1–R6 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 optional substituiertes (C1-C6)Alkyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Hydroxy ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Hydroxy ist und R2 Methyl ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 Hydroxy ist und jeder Rest von R7–R8 Wasserstoff ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für (C6-C10)Arylmethoxy(C6-C10)aryl, (C6-C10)Arylmethoxy(C2-C9)heteroaryl, (C2-C9)Heteroarylmethoxy(C6-C10)aryl oder (C2-C9)Heteroarylmethoxy(C2-C9)heteroaryl steht, die optional mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für optional substituiertes (C6-C10)Arylmethoxyphenyl, Pyridylmethoxyphenyl, Thienylmethoxyphenyl, Pyrazinylmethoxyphenyl, Pyrimidylmethoxyphenyl, Pyridazinylmethoxyphenyl, Thiazolylmethoxyphenyl oder Oxazolylmethoxyphenyl steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für (C6-C10)Arylmethoxy(C6)aryl steht, das optional mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 2, worin Ar für (C6-C10)Arylmethoxy(C6)aryl steht, das optional mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind.
  16. Verbindung nach Anspruch 3, worin Ar für (C6-C10)Arylmethoxy(C6)aryl steht, das optional mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1-C3)alkyl ausgewählt sind.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für (C2-C9)Heteroarylmethoxy(C6)aryl steht, das optional mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten pro Ring, noch besser einem bis drei Substituenten am terminalen Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Perfluor(C1- C3)alkyl ausgewählt sind.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung einer Matrixmetalloproteinase oder eines Säuger-Reprolysins behandelt werden kann, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, die eine bei einer derartigen Behandlung wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs, Gewebeulzeration, Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, einer Lockerung künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose, Aortenaneurysma, dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Rückenmarkläsion, neurodegenerativen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerz, cerebraler Amyloidangiopathie, nootroper oder Kognitionsverstärkung, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, Augenangiogenese, Kornealäsion, Makuladegeneration, anomaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasen, Korneanarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis und septischem Schock bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, die eine bei derartigen Behandlungen oder zur Hemmung wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  20. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in der Medizin.
  21. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 17 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis), entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantattoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs (wie eine solide Tumorkrebserkrankung, die Kolonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs umfasst, und hämopoetische Malignome, die Leukämie und Lymphome umfassen), Gewebeulzeration, Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, einer Lockerung künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (die atherosklerotische Plaqueruptur umfasst), Aortenaneurysma (das Bauchaortaaneurysma und Hirnaortaaneurysma umfasst), dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Rückenmarkläsion, neurodegenerativen Erkrankungen (akute und chronische), Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerz, cerebraler Amyloidangiopathie, nootroper oder Kognitionsverstärkung, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, Augenangiogenese, Kornealäsion, Makuladegeneration, anomaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasen, Korneanarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis oder septischem Schock.
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