SU1194257A3 - Способ получени хиназолиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени хиназолиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1194257A3 SU1194257A3 SU833597905A SU3597905A SU1194257A3 SU 1194257 A3 SU1194257 A3 SU 1194257A3 SU 833597905 A SU833597905 A SU 833597905A SU 3597905 A SU3597905 A SU 3597905A SU 1194257 A3 SU1194257 A3 SU 1194257A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Способ получени хиназолиновых производных общей формулы I X-Y или их фармацевтически приемлемых солей, где X - алкиленова группа с пр мой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода; Y - группа общей формуль ,S02 -N I I алиЧ NH где R, - водород или С -С -алкил; R 2 и R 3 каждый означает водоi род или метилJ отличающийс тем, что, (Л С хиназолин общей формулы II где О - С1 или Вг, подвергают взаимодействию с пиперидином общей формулы III Н/ У-Х--где X и У имеют указанные значени , или с его аддитивной солью кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в случае необходимости соединение общей формулы I, где R , - водород,
Description
алкилируют алкилгалогенидом общей формулы IV
где RJ - С,-С -алкил, дл получени соединени общей формулы I, где R - С,- С -алкил, или восстанавливают соединение общей формулы I, где Y - группа формулы
SO
действием боргидрида натри дл образовани соединени общей формулы I,
2. Способ по п. I, отличающийс тем, что реакцию соединений общих формул (II) и (III) провод т в присутствии триэтиламина.
i
Изобретение относитс к способу получени новых хиназолиновых производных общей формулы
СНзО - .0
X-Y
или его фармацевтически приемлемой соли,
где X - алкиленова группа с пр мой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода, Y - группа формулы
,xSOr
-N
/50д
i-N NH
R /
3
S02 №i
или
где R. - водород или С -С -алкил;
каждый означает водород или метил, обладающий кардностимулирующей активностью, и может быть использовано в медицине.
Цель изобретени - разработка способа получени новых хиназолиновых производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Пример 1. О,71 г 4-хлор-6 ,7-диметоксихиназолина, 1,00 г (4-пиперидил)-проп-1-ил -изоти- азолидин-1,1-диоксидигидрохлорида (полугидрата) и 2,2 мл триэтиламина смешивают и выдерживают при температуре кипени с обратным холодильНИКОМ в течение 2,5 ч в 10 мл этанола .
Далее смесь осаждают и летучий материал удал ют в вакууме. Остаток раствор ют в 25 мл воды и прдверга-
ют экстракционной обработке, трем порци ми по 25 мл хлороформа. Вы- суиенные над сульфатом магни экстракты выпаривают в вакууме, а остаток подвергают хроматографической
обработке на двуокиси кремни сорта Мерк 60.9385), элюиру смесью метанола с этилацетатом в соотношении 1:9, в результате чего получают маслоподобный остаток. Последний
раствор ют в небольшом количестве теплого этилацетата и в раствор добавл ют циклогексан до по влени слабо заметного помутнени . В результате охлаждени в холодильнике получают 6, 7-диметокси-414-| 1 - (1,1 -диоксоизотиазолндин-2-ш1 )-проп-2-ил -пиперидин -хиназолинй с т.пл. 129-131°С.
Найдено, %: С 58,1; Н 6,9;
N 12,8
C.
С 58,0; Н 7,0;
Вычислено, 12,9.
N
Примеры 2-22. Аналогично примеру 1 получены соединени с не-пользованием 4-хлор-6,7-диметоксихи-
назолина, триэтиламина и соответствующего пиперидина либо в форме свободного основани , либо в форме гид рохлоридной или ацетатной соли в зависимости от той формы, в которой эти пиперидины были получены; в случа х , где использована соль пиперидина , необходимо примен ть избыток триэтиламина.
Результаты получени предлагаемых соединений по примерам 2-22 представлены в табл. 1.
Эти соединени получены.реакцией 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина, три- этиламина и смеси (в пересчете на гидрохлориды) (4-пиперидил)-этил -4-метил-1,2,5-тиазолидин-1,1-диоксида с (4-пиперидил)-этил -3-метш1-1 ,2,5-тиазолидин- , 1-диоксида в соотношении 3:1 и хроматографи- ческой обработкой на двуокиси кремни с целью разложени смеси продуктов на соединени по примерам 18 и 19, .
Пример 23. Перемешиваемый раствор 0,7 г 1-(б,7-диметоксихиназолин-4-ил -4- f (1,1-дйоксотетрагидро-1 ,2,6-тиадиазин-2-ил -метил -пиперидин- 2CHjCH20COCH5, полученного аналогично примеру 9, в 4,0 ил диметилформамида при комнатной температуре обрабатывают 100 мг гидрида натри (50%-на дисперси в масле) и смесь подвергают перемешиванию в течение 45 мин. Затем в смесь добавл ют 255 мг изопропилиодида и конечную смесь перемешивают в течение 6 ч. Растворитель удал ют в вакууме и остаток раствор ют в 50 мл хлороформа и 25 мл воды. Водную фазу подвергайт экстракционной обработке двум порци ми по 20 МП хлороформа и высушенные над сульфатом магни экстракты вьшаривают с получением маслоподобного продукта, который подвергают хрохроматографической обработке на двуг окиси кремни (сорта Мерк 60.9385) элюиру хлороформом, в результате чего получают смолоподобную массу. После кристаллизации из этилацетата получают 460 мг 1-(6,7-диметоксихина- золин-4-ил)-4- (1,1-диоксо-6-изопро- пилтетрагидро-1,2,6-тиадиазин-2-ил)-метилЗ-пиперидина с т.пл. 158-161 С
Найдено, %: С 56,7; Н 7,2; N 15,3.
C,,H,,
вычислено, %: С 57,0; Н 7,2; N 15,1.
Пример 24. Аналогично примеру 23 с использованием в качестве исходных материалов натриевой соли 1-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил) ; -4- (1,1-диоксотетрагидро-1,2,6-тиадиа зин-2-ил)-метил |-пиперидин-1 2СЕ СН20СОСН, и йодистого метила получают соединение формулы
N-.CH3
Найдено, %: С 55,1; Н 6,7; N 16,0
.°4S
Вычислено, %: С 55,1; Н 6,7;
N 16,1.
Пример 25. 0,025 г боргидрида натри при комнатной температуре добавл ют в перемешиваемый раствор 0,30 г 1-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил ) -4- l - (1,1 -диокса-5-метил-1,2,6-тиадиазин-2-ил -проп-2-ил -пиперидина в 5 мп абсолютированного этанола.
После перемешивани в течение 16 ч смесь подкисл ют до рН 1 добавлением 2М раствора сол ной кислоты и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают водным раствором карбоната
натри с доведением рН смеси до 12, подвергают экстракционной обработке трем порци ми по 10 мл хлороформа и объединенные экстракты высушивают над сульфатом магни , выпаривают с
получением маслоподобного остатка и подвергают хроматографической обработке на двуокиси кремни (сорта Мерк 60.9835:) элюиру смесью метанола с этипадетатом в соотношении
1:20, благодар чему получают твердый продукт. Путем перекристаллизации из смеси этилацетата с диэтиловым эфиром в виде белых микрокристаллов получают 0,15 г 1-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил )(1,-диоксо-5-метилтетрагидро-1 ,2,6-тиадиазин-2- -ил|-проп-2-ил -пиперидина с т.пл. 172-1 75С. Найдено, %: С 57,2; Н 7,3; N 14,6. C,, Вычислено, %: С 57,0; Н 7,2; N 15,1. Аналогично примеру 25 получают соединени формулы Результаты получени предлагаемы соединений по примерам 26 и 27 пред ставлены в табл. 2. Пример 28. Аналогично при меру 1 с использованием в качестве исходных материалов 4-хлор-6,7-диме токсихиназолина, (4-пиперидил) -этилизотиазолидин-1,1-диоксида и триэтиламина получают соединение т.пл. 204-206°С формулы % СНгСН Ч Ш Найдено, %: С 56,8; Н 6,7; N 13,2. CzoH,aN404S Вычислено, %: С 57,1; Н 6,7; N 13,3. Пример 29. Получение нек торых кислых аддуктов (1,I -диоксо-2-изотиазолидинил)-этил -п перидин -б,7 диметоксихиназолина (продукт примера 4), Гидрохлоридна соль. 20,2 мл ко центрированной сол ной кислоты доб л ют в течение 5 мин в суспензию 100 г 4-Г4-1 2-(1 ,1-диокйо-2-изотиа лидинил)-этил -пиперидин -6,7-диме токсихиназолина в 1 л технического этилового спирта, денатурированног метиловым спиртом. Смесь нагревают до , а затем охлаждают с после ющим ее перемешиванием при О С в т 57 6 чение 1 ч. Гидрохлоридную соль фильтруют и высушивают в вакууме с полу чением 103,5 г соли с т.пл. 227-229 С. Найдено, %: С 52,75; Н 6,45; N 12,15. Ciott28 4«4S-HCl Вычислено, %: С 52,56; Н 6,4; N 12,26. Тозилатна соль. Раствор 4,5 г п-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетона добавл ют суспензию 10 г 4-Г4-С2- (1 ,1-ДИ.ОКСО-2-изотиазолидинил)-этил -пйперидинч-6,7-диметоксихиназолина в 82 мл при комнатной температуре. Вначале достигают полного растворени , после чего продукт кристаллизуют и перемешивают смесь при О С в течение 1 ч. Тозилатную соль фильтруют , промывают ацетоном и перекрис- таллизовывают из смеси ацетона с техническим этиловым спиртом, денатурированным метиловым спиртом, в результате чего получают 9,7 г соли с т.пл. 156-157 С. Тартратна соль. Смесь 1С г 4- 2- (1,1 -диоксо-2-изотиазолидинил -этил -пиперидине-6,7-диметоксихи- назолина, 3,6 г (+)-винной кислоты, 70 мл технического этилового спирта , денатурированного метиловым спиртом, и 10 мл воды выдерживают при температуре кипени с обратным холодильником до образовани прозрачного раствора. Затем приготов- ленную смесь охлаждают до О С и подвергают гранулированию в течение 1 ч. Тартратную соль отфильтровывают и промывают техническим этиловым спиртом , денатурированным метиловым спир- том. Путем перекристаллизации из водного раствора технического этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом, получают 11,1 г тартратной соли с т.пл. 116-118°С. Испытани провод т на собаках в анастезированном состо нии с целью оценки кардиостимулирующей активности предлагаемых соединений. Давление в левом желудочке (ДПЖ) у под- вергнутых анестезии внутривенным введением 30 мг/кг нембутала самцов и самок гончих собак измер ют посредством датчика Миллера, введенного в левый желудочек через левую артерию каротидного синуса. Дл фиксировани давлени в левом желудочке в виде графика используют 4-канальные устройства, а дл получени мак/ , симальной степени изменени давлени в левом желудочке от исходного ДЛЖ при введении испытываемого соединени используют дифференциатор. Испытываемое соединение, растворенное в инер ном растворителе, ввод т инъекцией в бедренную вену. Максимальна степень изменени давлени в левом желудочке (dp/dtjj j.) вл етс мерой максимального процентного увеличени силы сокращени сердечной мышцы (сил сокращаемости сердца), достигаемой введением испытываемого соединени . Поскольку дл каждой собаки возможно изменение степени ее реакции на
-..
CHf-Д
Л
г-)
-CtifH
SOo
-CH,CH-NQ
Ог -CH-CHj-lQ
СНз
-CH-N
55,5 6,513,6
0,25 НО 138
(55,5) (6,5) (13,6)
155 57,4 7,0 12,7
Свободное основание
(57,1) (6,7) (13,3)
Свободное 192- 56,8. 6,8 13,0 основание -193 у,) (6,7) (13,3)
Свободное 159 57,8 7,0 12,6
основание
(58,0) (7,0) (12,9)
58,6 7,212,5
Свободное 156 основание
(58,9) (7,2) (12,5)
57,16,713,1
Свободное 185- основание -187
(57,1) (6,7) (13,3) 78 кардиостимул тор, каждый полученный результат следует сопоставл ть с результатом , полученным дл той же самой собаки в случае использовани известного кардиостимул тора, т.е. (З-н-бутилуреидо)-пиперидино -6 ,7-диметоксихиназоли 1а - букинерана . Известный кардиостимул тор в приемлемом растворителе также ввод т в бедренную вену по меньшей мере за 30 мин до введени испытываемого соединени . Результаты испытаний представлены в табл. 3. Таблица 1
SCL -сн,-ы;)ш
S02
10
S02
-CH CH-N Ш
11
S02
NEl
п
13 Нз
so. Свободное -СН-Ъ -- NH основание
СНз
/v
-снсн-к н
Свободное
-/ основание
Продолжение табл.1
Свободное 53 ,26,2 17,1 основание
(53,1) (6,2) (17,2)
Сольват с 131- 54,56,6 15,0
aiLa. (.2) «.) (13,0)
Моногидрат 179 54,66,5 16,6
(54,1) (6,5) (16,6)
Свободное 130 54,9 6,6 16,3
основание /,. .ч /, ч
(55,0 (6,7) (16 J)
Моногидрат 135 54,7 7,0 14,3 , (54,9) (7,3) Х14,5)
Свободное 186- 54,3 6,6 16,8
основание -188 f г, , / ,r /, (54,1) (6,5) (16,6.
180 55,4 6,6. 15,9
(55,2) (6,7) (16,1) 197- 55,1 6,8 15,8 -199 ,,
.6 ЭОа -CHCH -N W
302
СН1С.,Н5)-Ж
17
Л
-сн-ш-(
18
-CH CH -NУШз
S02
-CH-1S
it
СНз
S02 -CHjCH N- хщ
21
М:из
Лч 22 -CHCH N; т
Шз
Свободное 162- 55,9 6,9 15,9 основание -163 ,
Свободное 210 55,8 6,7 15,7 основание 21 1 . , ,
Свободное183- 55,0 6,8 -16,1
основание -185 ,v , . ,,
155sU (6,7) (16,1)
Свободное 169- 54,9 6,8 16,0
основание -172/г- , t г -, / г ,
(5ь,1) (6,7) (i6,l)
22054 ,9 6,8 16,1 -221 ( 55,1) (6,7) (16,1)
18255 ,9 6,8 15,5 -184 ( 56,1-) (6,9) (15,6)
90-93 56,0 7,0 15,1
Свободное основание
(56,1) (7,0) (15,6)
13
СНз
S02
снш сн-т мн
kA
ш.
27S SO,
-сн.сн-к- ш.
14
1 194257 Таблица
Моногидро- 128- 51,9 6,8 13,1
хлорид МО- -131
ногидрат(51,9) (7,2) (13,2)
55,9 7,2 14,5
Полугидрат 206-207 ( 55,9) (7,2) (14,8)
15 Соединение по примеру
70при 0,25
125при 0,25
96при 0,25
29при 0,05
18при 0,05
32при 0,05 94при 0,25 46при 0,05 46при 0,05
37при 0,05
67при 0,25
76при 0,05
33при 0,05
19при 0,05 25при 0,05
16
1194257 Продолжение табл.З
27 39 33 33 29 39 38 31 25
37
29
58
28
23
25 Максимальное увеличение силы сокращени сердечной мышцы, %, вм ванное введением соединени предлагаемого при соответствующей дозировке, мг/кг известного при дозироёке 0,25 мг/кг
Claims (2)
1. Способ получения хиназолиновых производных общей формулы I
R 2 и R 3 ~ каждый означает водород или метилг отличающийся тем, что, хиназолин общей формулы II где 0 - С1 или Вт, подвергают взаимодействию с пиперидином общей формулы III или их фармацевтически приемлемых солей, где X - алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1—4 атомов углерода;’
Y - группа общей формулы >
где X и У имеют указанные значения, или с его аддитивной солью кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в случае необходимости соединение общей формулы I, где R ( - водород, алкилируют алкилгалогенидом общей формулы IV м
где R | - СуСуалкил, для получения соединения общей формулы I, где R <- С,- С уалкил, |ИЛИ восстанавливают соединение общей формулы I, где Y - группа формулы
KjAAr, действием боргидрида натрия для образования соединения общей формулы I
2. Способ по π, 1, отличающийся тем, что реакцию соединений общих формул (II) и (III) проводят в присутствии триэтиламина.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8214206 | 1982-05-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1194257A3 true SU1194257A3 (ru) | 1985-11-23 |
Family
ID=10530384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU833597905A SU1194257A3 (ru) | 1982-05-15 | 1983-05-13 | Способ получени хиназолиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4489075A (ru) |
| EP (1) | EP0094766B1 (ru) |
| JP (1) | JPS58208289A (ru) |
| KR (1) | KR840004747A (ru) |
| AU (1) | AU538171B2 (ru) |
| CA (1) | CA1195977A (ru) |
| DD (2) | DD216018A5 (ru) |
| DE (1) | DE3368631D1 (ru) |
| DK (1) | DK210183A (ru) |
| ES (3) | ES522278A0 (ru) |
| FI (1) | FI831684A7 (ru) |
| GR (1) | GR77498B (ru) |
| IL (1) | IL68668A0 (ru) |
| IN (1) | IN160680B (ru) |
| NO (1) | NO831728L (ru) |
| NZ (1) | NZ204225A (ru) |
| PH (1) | PH18763A (ru) |
| PL (2) | PL247054A1 (ru) |
| PT (1) | PT76687B (ru) |
| SU (1) | SU1194257A3 (ru) |
| YU (1) | YU105083A (ru) |
| ZA (1) | ZA833422B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2698194C2 (ru) * | 2014-05-15 | 2019-08-23 | Пфайзер Инк. | Кристаллическая форма 6-[(4r)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8320958D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Pfizer Ltd | Quinazoline cardiac stimulants |
| JPS61215389A (ja) * | 1985-03-20 | 1986-09-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤 |
| US5138062A (en) * | 1989-10-03 | 1992-08-11 | Philip Morris Incorporated | Nicotine analogs |
| ES2188584T3 (es) * | 1991-03-28 | 2003-07-01 | Eisai Co Ltd | Derivados heterociclicos de amina. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3971783A (en) * | 1973-03-07 | 1976-07-27 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants |
| GB1460389A (en) * | 1974-07-25 | 1977-01-06 | Pfizer Ltd | 4-substituted quinazoline cardiac stimulants |
| US4171363A (en) * | 1977-02-22 | 1979-10-16 | Bristol-Myers Company | 1,2,3-Thiadiazole process |
| CA1086735A (en) * | 1977-11-03 | 1980-09-30 | John C. Danilewicz | Piperidino-quinazolines |
-
1983
- 1983-04-27 US US06/489,271 patent/US4489075A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-05 DE DE8383302529T patent/DE3368631D1/de not_active Expired
- 1983-05-05 EP EP83302529A patent/EP0094766B1/en not_active Expired
- 1983-05-10 IN IN297/DEL/83A patent/IN160680B/en unknown
- 1983-05-11 DK DK210183A patent/DK210183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-11 ES ES522278A patent/ES522278A0/es active Granted
- 1983-05-12 IL IL68668A patent/IL68668A0/xx unknown
- 1983-05-12 YU YU01050/83A patent/YU105083A/xx unknown
- 1983-05-13 DD DD83259680A patent/DD216018A5/de unknown
- 1983-05-13 CA CA000428080A patent/CA1195977A/en not_active Expired
- 1983-05-13 PH PH28901A patent/PH18763A/en unknown
- 1983-05-13 ZA ZA833422A patent/ZA833422B/xx unknown
- 1983-05-13 SU SU833597905A patent/SU1194257A3/ru active
- 1983-05-13 NZ NZ204225A patent/NZ204225A/en unknown
- 1983-05-13 GR GR71346A patent/GR77498B/el unknown
- 1983-05-13 NO NO831728A patent/NO831728L/no unknown
- 1983-05-13 FI FI831684A patent/FI831684A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-05-13 PL PL24705483A patent/PL247054A1/xx unknown
- 1983-05-13 DD DD83250918A patent/DD210269A5/de unknown
- 1983-05-13 AU AU14522/83A patent/AU538171B2/en not_active Ceased
- 1983-05-13 PL PL24196883A patent/PL241968A1/xx unknown
- 1983-05-13 PT PT76687A patent/PT76687B/pt unknown
- 1983-05-14 KR KR1019830002145A patent/KR840004747A/ko not_active Withdrawn
- 1983-05-16 JP JP58085660A patent/JPS58208289A/ja active Pending
- 1983-12-28 ES ES528481A patent/ES8504793A1/es not_active Expired
- 1983-12-28 ES ES528482A patent/ES8504794A1/es not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US № 4001422, кл. 424-251, 1979. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2698194C2 (ru) * | 2014-05-15 | 2019-08-23 | Пфайзер Инк. | Кристаллическая форма 6-[(4r)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3368631D1 (de) | 1987-02-05 |
| ES528481A0 (es) | 1985-05-01 |
| AU538171B2 (en) | 1984-08-02 |
| ES8407039A1 (es) | 1984-08-16 |
| ZA833422B (en) | 1984-02-29 |
| ES528482A0 (es) | 1985-05-01 |
| PL241968A1 (en) | 1984-08-13 |
| GR77498B (ru) | 1984-09-24 |
| ES522278A0 (es) | 1984-08-16 |
| FI831684A0 (fi) | 1983-05-13 |
| DD216018A5 (de) | 1984-11-28 |
| CA1195977A (en) | 1985-10-29 |
| PT76687B (en) | 1986-03-27 |
| JPS58208289A (ja) | 1983-12-03 |
| NZ204225A (en) | 1985-12-13 |
| KR840004747A (ko) | 1984-10-24 |
| PL247054A1 (en) | 1985-03-26 |
| DK210183A (da) | 1983-11-16 |
| FI831684L (fi) | 1983-11-16 |
| YU105083A (en) | 1986-02-28 |
| ES8504793A1 (es) | 1985-05-01 |
| EP0094766A2 (en) | 1983-11-23 |
| PT76687A (en) | 1983-06-01 |
| NO831728L (no) | 1983-11-16 |
| ES8504794A1 (es) | 1985-05-01 |
| IN160680B (ru) | 1987-07-25 |
| AU1452283A (en) | 1983-11-17 |
| PH18763A (en) | 1985-09-20 |
| IL68668A0 (en) | 1983-09-30 |
| DK210183D0 (da) | 1983-05-11 |
| DD210269A5 (de) | 1984-06-06 |
| EP0094766A3 (en) | 1984-12-12 |
| EP0094766B1 (en) | 1986-12-30 |
| FI831684A7 (fi) | 1983-11-16 |
| US4489075A (en) | 1984-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0000928B1 (de) | Neue Nitroimidazole und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Herstellung | |
| EP0103796B1 (de) | Neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0104342B1 (de) | Triphenylimidazolyloxyalkansäuren und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE10339862A1 (de) | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3200304A1 (de) | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DD159071A5 (de) | Verfahren zur darstellung von pyridoxinderivaten und ihre verwendung in therapeutica | |
| DE2828529A1 (de) | Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
| EP0174464B1 (de) | Substituierte Benzylphthalazinon-Derivate | |
| DE3034237A1 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel | |
| SU1194257A3 (ru) | Способ получени хиназолиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
| DE3851856T2 (de) | 1,4-Dihydropyridin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| EP0127826B1 (de) | 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2334009A1 (de) | Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE3782378T2 (de) | Dihydropyridinderivate und deren pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| EP0149543A1 (en) | Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds | |
| DE69927997T2 (de) | Neuartige pyrimidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0179386B1 (de) | 1,4-Dihydropyridin-hydroxyamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| JPS6222771A (ja) | ５−置換−６−アミノピリミジン誘導体、組成物および使用 | |
| DE60001100T2 (de) | Benzamid-derivate und sie enthaltende medikamente | |
| DE2509168A1 (de) | Neue nitroimidazole | |
| DE69011602T2 (de) | Substituierte 4-Aminochinoline. | |
| EP0186028A2 (de) | Optisch aktive Nitrodihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE69624459T2 (de) | Kondensierte indan-derivate und ihre salze |