DE60001100T2

DE60001100T2 - Benzamid-derivate und sie enthaltende medikamente

Info

Publication number: DE60001100T2
Application number: DE60001100T
Authority: DE
Inventors: Noriyuki Kado; Hideo Kato; Jun Sakaguchi
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1999-02-04
Filing date: 2000-02-02
Publication date: 2003-11-13
Anticipated expiration: 2020-02-03
Also published as: HK1044947B; IL144525A; EP1149832A1; NO319791B1; BR0009135A; CN1339026A; PL203831B1; MY122570A; NO20013816L; WO2000046201A1; KR20010101996A; BG65512B1; CA2362211A1; CA2362211C; AR022338A1; SK285679B6; CZ20012759A3; US20040087622A1; US6638951B1; EP1149832A4

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Benzamid-Derivat oder ein Salz desselben, das ausgezeichnete verbessernde Wirkung auf die Motilität des Gastrointestinaltrakts aufweist und als Mittel zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des Verdauungsapparates brauchbar ist, insbesondere ein Mittel zur Verbesserung der Funktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts.

Technischer Hintergrund

Die von der jetzigen Anmelderin eingereichte japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 5-262724/1993 offenbart, dass 4-(4-Amino-5-chlor-2- methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure und das Ethylester-Derivat derselben verbessernde Wirkung auf die Funktionen des Gastrointestinaltrakts aufweisen (verbessernde Wirkung auf die Motilität des oberen Gastrointestinaltrakts wie auch verbessernde Wirkung auf die Motilität des unteren Gastrointestinaltrakts).
Es zeigte sich, dass die obengenannten bekannten Verbindungen verbessennde Wirkung auf die Motilität des oberen Gastrointestinaltrakts und des unteren Gastrointestinaltrakts aufweisen. Bei 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1- piperidinessigsäure besteht jedoch das Problem einer unzureichenden oralen Resorbierbarkeit. Auch beim Ethylester-Derivat derselben bestehen Probleme hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit; zum Beispiel ist das Derivat nicht zur oralen Verabreichung geeignet, da es unerwünschte Nebenwirkungen wie etwa Erbrechen verursacht. Demgemäss besteht das Bedürfnis, ein Medikament zu entwickeln" das im Vergleich zu 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure verbesserte orale Resorbierbarkeit und geringere oder keine Nebenwirkungen aufweist, wie sie etwa vom Ethylester-Derivat verursacht werden.

Offenbarung der Erfindung

Zur Lösung der obengenannten Probleme betrieben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eingehende Forschungen zum Verhalten von Essigsäureestern der vorstehend genannten bekannten Benzamid-Derivate. Im Ergebnis kamen sie zu dem Befund, dass die neuartigen Benzamid-Derivate der vorliegenden Erfindung, d. h., Derivate eines Alkyls mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, das eine größere Anzahl Kohlenstoffatome aufweist als das des bekannten Benzamid-Derivats, unerwartet hohe verbessernde Wirkung auf die Motilität des Gastrointestinaltrakts haben. Sie kamen auch zu dem Befund, dass die durch das Ethylester-Derivat verursachte emetische Wirkung bei diesen Verbindungen verringert oder beseitigt war, und die Verbindungen waren außerordentlich nutzbringend als Mittel zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des Verdauungsapparates, die insbesondere oral verabreicht werden können, und als Mittel zur Verbesserung der Funktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts, etwa als Mittel, die die Defäkation stimulieren. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Befunde verwirklicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit neuartige Verbindungen, dargestellt anhand der folgenden allgemeinen Formel (I), oder Salze derselben:
worin R eine Alkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Gemäß bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen bereitgestellt, dargestellt anhand der obigen allgemeinen Formel (I), worin R eine Alkyl-Gruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen. Bereitgestellt werden beispielsweise solche mit einer n-Butyl-Gruppe oder n-Pentyl-Gruppe als R.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Medikamente bereitgestellt, umfassend eine anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben als wirksamen Bestandteil. Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Medikamente sind zum Beispiel geeignet als Medikament zur therapeutischen und/oder vorbeugenden Behandlung von Erkrankungen des Verdauungsapparates und insbesondere als Medikament zur Verbesserung der Funktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellten Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes derselben zur Herstellung des obengenannten Medikaments bereitgestellt.

Beste Art der Durchführung der Erfindung

In der obigen allgemeinen Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung kann die durch R dargestellte Alkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen geradkettig, verzweigt, cyclisch oder eine Kombination daraus sein, vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe. Zu den Beispielen für die Alkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen zählen beispielsweise die n-Propyl-Gruppe, Isopropyl-Gruppe, Cyclopropyl- Gruppe, n-Butyl-Gruppe, Isobutyl-Gruppe, sec-Butyl-Gruppe, tert-Butyl-Gruppe, Cyclobutyl-Gruppe, Cyclopropylmethyl-Gruppe, n-Pentyl-Gruppe, Isopentyl-Gruppe, Neopentyl-Gruppe, tert-Pentyl-Gruppe, I-Cyclopropylethyl-Gruppe, 2-Cyclopropylethyl- Gruppe, 2-Methylcyclopropylmethyl-Gruppe, Cyclobutylmethyl-Gruppe, n-Hexyl- Gruppe, Isohexyl-Gruppe, Cyclopentylmethyl-Gruppe und dergleichen. Zu den Beispielen für die geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe zählen beispielsweise die n-Propyl-Gruppe, Isopropyl-Gruppe, n-Butyl-Gruppe, Isobutyl-Gruppe, sec-Butyl- Gruppe, tert-Butyl-Gruppe, n-Pentyl-Gruppe, Isopentyl-Gruppe, Neopentyl-Gruppe, tert-Pentyl-Gruppe, n-Hexyl-Gruppe, Isohexyl-Gruppe und dergleichen.
Die anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellten Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung lassen sich je nach Bedarf in Salze, vorzugsweise physiologisch annehmbare Salze überführen. Die erzeugten Salze können weiterhin in die freien basischen Verbindungen überführt werden. Zu den Beispielen für die Salze der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung gehören Säureadditionssalze. Beispiele dafür sind Salze mit Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, Salze mit organischen Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Trifluoressigsäure, Acrylsäure, Ölsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Milchsäure, Glutarsäure, Sebacinsäure, Gluconsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Undecansäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, p-Toluolsulfonsäure, Nicotinsäure, Pikrinsäure, Adipinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, 10- Camphersulfonsäure, die optisch aktiven Substanzen derselben und dergleichen.
Die anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze derselben können je nach Herstellungsbedingungen als beliebige Kristallform vorliegen, und sie können auch als Hydrate oder Solvate vorliegen. Die Kristallformen, Hydrate, Solvate und Mischungen derselben fallen ebenfalls in den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zudem können die anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellten Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung je nach Art von R ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Alle optisch aktiven Verbindungen oder Diastereomere auf der Grundlage eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome, alle Mischungen derselben oder Racemate fallen in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Zu den speziellen Beispielen für die anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören die folgenden Verbindungen und Salze derselben. Allerdings ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
(1) 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-propylester
(2) 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäureisopropylester
(3) 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-butylester
(4) 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäureisobutylester
(5) 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-pentylester
(6) 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäureisopentylester
(7) 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-hexylester
(8) 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäureisohexylester
Zu den bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zählen die folgenden Verbindungen:
(1) 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-butylester
(2) 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-pentylester
Die anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellten Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich beispielsweise mit Hilfe der nachstehend erläuterten Methoden herstellen. Allerdings sind die Verfahren zur Herstellung nicht auf diese Methoden beschränkt.
Nach dem ersten Ausführungsbeispiel für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann eine anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellte Verbindung hergestellt werden, indem man eine durch die folgende Formel (II) dargestellte Amin-Verbindung
in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer durch die folgende allgemeine Formel (III) dargestellte Verbindung reagieren lässt:
X-CH&sub2;COOR (III)
worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert hat und X ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe wie etwa die p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe und die Methansulfonyloxy-Gruppe darstellt.
Bei den zur Herstellung verwendeten Lösungsmitteln kann es sich um irgendein beliebiges Lösungsmittel handeln, solange es die Reaktion nicht hemmt. Zu den Beispielen zählen alkoholische Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert-Butanol und 2-Methoxyethanol, aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, aprotische polare Lösungsmittel wie etwa Ethylacetat, Aceton, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Zu den Beispielen für die verwendeten Basen zählen zum Beispiel anorganische Basen wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Gemäß dem zweiten Ausführungsbeispiel für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann eine anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellte Verbindung hergestellt werden, indem man eine durch die folgende Formel (IV) dargestellte Carbonsäure-Verbindung
mit einem Carbonsäure-Aktivator in der üblichen Weise reagieren lässt, um die Carbonsäure in ein Säurechlorid, gemischtes Säureanhydrid oder dergleichen zu überführen, und anschließend das resultierende Produkt in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base mit einer Amin-Verbindung, dargestellt anhand der folgenden allgemeinen Formel (V), reagieren lässt:
worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert hat.
Zu den Beispielen für den bei der obigen Herstellung verwendeten Carbonsäure- Aktivator zählt beispielsweise Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Ethylchlorformiat, Pivaloylchlorid, 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, Propylphosphonsäureanhydrid und dergleichen. Bei den verwendeten Lösungsmitteln kann es sich um irgendein beliebiges Lösungsmittel handeln, solange es die Reaktion nicht hemmt. Beispiele dafür sind Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, aprotische polare Lösungsmittel wie etwa Ethylacetat, Aceton, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Zu den Beispielen für die verwendeten Basen zählen beispielsweise organische Basen wie etwa Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, Pyridin und 4- Dimethylaminopyridin, anorganische Basen wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Gemäß dem dritten Ausführungsbeispiel für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann eine anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellte Verbindung hergestellt werden, indem man eine durch die folgende Formel (VI) dargestellte Carbonsäure-Verbindung
in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer anhand der folgenden allgemeinen Formel (VII) dargestellten Verbindung reagieren lässt
Y-R (VII)
worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert hat und Y ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe wie etwa die p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe und die Methansulfonyloxy-Gruppe darstellt.
Bei den zur Herstellung verwendeten Lösungsmitteln kann es sich um irgendein beliebiges Lösungsmittel handeln, solange es die Reaktion nicht hemmt. Zu den Beispielen zählen aprotische polare Lösungsmittel wie etwa Ethylacetat, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Zu den Beispielen für die verwendeten Basen zählen zum Beispiel anorganische Basen wie etwa Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, sowie organische Basen wie etwa Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Natrium-methoxid, Natriumethoxid, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und dergleichen. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Gemäß dem vierten Ausführungsbeispiel für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann eine anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellte Verbindung hergestellt werden, indem man eine durch die obige Formel (VI) dargestellte Carbonsäure-Verbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem durch folgende Formel (VIII) dargestellten Alkohol reagieren lässt:
HO-R (VIII)
worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert hat.
Zu den Beispielen für den bei der Herstellung verwendeten sauren Katalysator zählen beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Der anhand der obigen allgemeinen Formei (VIII) dargestellte Alkohol wird in großem Überschuss eingesetzt, so dass er auch als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien sind mit wenigen Ausnahmen bekannte Verbindungen. Was die neuen Verbindungen anbetrifft, so wird deren Herstellung in Form von Bezugsbeispielen beschrieben.
Die Medikamente, die als wirksamen Bestandteil die anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellte erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben umfassen, werden im allgemeinen als Präparate zur oralen Verabreichung wie etwa Kapseln, Tabletten, Weichgranalien, Granalien, Pulver und Sirupe, oder Präparate zur parenteralen Verabreichung wie etwa Suppositorien verabreicht. Diese Präparate können in der üblichen Weise hergestellt werden durch Zugabe eines oder mehrerer pharmakologisch oder pharmazeutisch annehmbarer Additive zu der anhand der obigen allgemeinen Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindung oder zu einem physiologisch annehmbaren Salz derselben. Als pharmakologisch oder pharmazeutisch annehmbare Additive, die für Präparate zur oralen Verabreichung verwendet werden, können Additive für pharmazeutische Präparate wie beispielsweise Füllstoffe wie etwa Lactose, D-Mannit, Sucrose, Maisstärke und kristalline Cellulose, Sprengmittel wie etwa Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, teilweise vorgelatinierte Stärke, Croscarmellose-Natrium und Crospovidon; Bindemittel wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Talkum, hydriertes Öl, Dimethylpolysiloxan, hydratisiertes Siliciumdioxid, kolloidales Siliciumdioxid und Carnaubawachs; Weichmacher wie etwa Triethylcitrat, Fettsäureglycerinester und Polyethylenglycol; Überzugsmittel wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, Sucrose und Titanoxid; Grundstoffe wie etwa Polyethylenglycol und Hartfett und dergleichen verwendet werden.
Die Dosen des Medikaments der vorliegenden Erfindung können je nach Symptomen oder Alter etc. des Patienten variieren. Im allgemeinen kann eine Dosis für einen Erwachsenen in einer Menge von 0,1 bis 500 mg zur oralen Verabreichung oder 0,01 bis 300 mg zur parenteralen Verabreichung einmal oder mehrmals in geteilten Portionen pro Tag verabreicht werden.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung soll anhand der Beispiele näher erläutert werden. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf irgendwelche speziellen Details beschränkt, die in diesen Beispielen beschrieben werden.

Beispiel 1:

4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-butylestermethansulfonat

Eine Mischung aus 68,0 g 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure, 27,5 g Kaliumcarbonat und 510 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 60ºC Außentemperatur 1,5 Stunden lang gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 22,4 ml n-Butylbromid in 26 ml trockenem N,N-Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden lang weitergerührt. Die Mischung wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit n-Heptan versetzt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, um 57,6 g farbloser Kristalle zu ergeben. Das Methansulfonat des Produkts wurde in der üblichen Weise hergestellt und aus feuchtem Isopropanol umkristallisiert, um farblose Kristalle zu ergeben (Schmp.: 209- 211,5ºC).
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·CH&sub4;O&sub3;S
Berechnet (%): C 48,63; H 6,53; N 8,51
Gefunden (%): C 48,37; H 6,81; N 8,44
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 7 erhalten.

Beispiel 2:

4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-propylestermethansulfonat

Aussehen: farblose Nadeln (Isopropanol)
Schmp.: 209-210ºC
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub4;·CH&sub4;O&sub3;S
Berechnet (%): C 47,54; H 6,30; N 8,75
Gefunden (%): C 47,47; H 6,41; N 8,69

Beispiel 3:

4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäureisopropylesterhydrochlorid

Aussehen: farblose Nadeln (Isopropanol)
Schmp.: 125-130ºC
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub4;·HCl·2H&sub2;O
Berechnet (%): C 47,37; H 6,85; N 9,21
Gefunden (%): C 47,46; H 6,67; N 9,14

Beispiel 4:

4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäureisobutylestermethansulfonat

Aussehen: farblose Nadeln (Isopropanol)
Schmp.: 207-208ºC
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub4;·CH&sub4;O&sub3;S·1/4H&sub2;O
Berechnet (%): C 48,19; H 6,57; N 8,43
Gefunden (%): C 48,14; H 6,80; N 8,36

Beispiel 5:

4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-pentylester

< Methansulfonat>

Aussehen: farblose Nadeln (Isopropanol)
Schmp.: 202,5-203ºC
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;·CH&sub4;O&sub3;S
Berechnet (%): C 49,65; H 6,75; N 8,27
Gefunden (%): C 49,46; H 6,98; N 8,22

< L-Tartrat>

Aussehen: farblose Nadeln (Isopropanol)
Schmp.: 155,5-156,5ºC
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;·C&sub4;H&sub6;O&sub6;
Berechnet (%): C 51,29; H 6,46; N 7,48
Gefunden (%): C 51,13; H 6,30; N 7,40

Beispiel 6:

4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäureisopentylestermethansulfonat

Aussehen: farblose Nadeln (Isopropanol)
Schmp.: 199,5-201ºC
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;·CH&sub4;O&sub3;S·3/4H&sub2;O
Berechnet (%): C 48,36; H 6,86; N 8,06
Gefunden (%): C 48,24; H 6,64; N 8,02

Beispiel 7:

4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-hexylesterhydrochlorid

Aussehen: farblose Platten (Isopropanol)
Schmp.: 133-137ºC
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;ClN&sub3;O&sub4;·HCl·1/2H&sub2;O
Berechnet (%): C 53,50; H 7,27; N 8,91
Gefunden (%): C 53,26; H 7,27; N 8,82

Beispiel 8:

4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-butylesterhydrochlorid

Eine Suspension von 5,00 g 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure in 75 ml n-Butanol wurde mit 1,80 g Schwefelsäure versetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Zugabe wässriger Kaliumcarbonat-Lösung auf pH 9 bis 10 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit 10% Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und nacheinander mit Wasser und Diisopropylether gewaschen, um 5,51 g blaßgelber Kristalle zu ergeben. Die Kristalle wurden aus n-Butanol umkristallisiert, um blaßbraune Nadeln zu ergeben (Schmp.: 133-136,5ºC). Die Kristalle wurden nochmals aus Isopropanol umkristallisiert, um farblose Nadeln zu ergeben (Schmp.: 141- 144ºC).
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·HCl·H&sub2;O
Berechnet (%): C 50,45; H 6,91; N 9,29
Gefunden (%): C 50,37; H 6,58; N 9,26

Bezugsbeispiel 1:

4-tert-Butoxycarbonylamino-1-piperidinessigsäure-n-butylester

Eine Suspension von 1,00 g 4-(tert-Butoxycarbonylamino)piperidin und 0,72 ml Triethylamin in 6 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei einer Innentemperatur von 50ºC gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 0,79 g n-Butylchloracetat in 4 ml trockenem N,N-Dimethylformamid versetzt. Es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden nacheinander mit Wasser und n-Heptan gewaschen, um 1,46 g farbloser Blättchen zu ergeben (Schmp.: 115,5-116,5ºC).
Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;
Berechnet (%): C 61,12; H 9,62; N 8,91
Gefunden (%): C 60,90; H 9,60; N 8,88

Bezugsbeispiel 2:

4-Amino-1-piperidinessigsäure-n-butylester

Eine Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (6 ml) wurde zu 1,35 g 4-tert- Butoxycarbonylamino-1-piperidinessigsäure-n-butylester gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit 5 ml Tetrahydrofuran und 1,3 ml Triethylamin versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde abgedampft, um 1,04 g eines farblosen Öls zu ergeben.
Massenspektrum m/z: 214 (M&spplus;)
IR-Spektrum ν (FI.) cm&supmin;¹: 2960, 2940, 1746
NMR-Spektrum δ (CDCl&sub3;) ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,37 (2H, sex, J = 7,5 Hz), 1,45-1,55 (2H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 1,86 (2H, d, J = 12 Hz), 2,02 (2H, br s), 2,20- 2,30 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,90 (2H, d, J = 12 Hz), 3,21 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,5 Hz).

Beispiel 9:

4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-n-butylester

< Methansulfonat>

Eine Suspension von 1065 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure in 11 l trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 821 ml Triethylamin versetzt, und die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise mit 526 ml Ethylchlorformiat versetzt und unter Eiskühlung 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von 1260 g 4-Amino-1- piperidinessigsäure-n-butylester in 2,4 l trockenem Tetrahydrofuran versetzt und unter Eiskühlung 2 Stunden lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit wässriger Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen, um 1759 g farbloser Kristalle zu ergeben (freie Base). Das Methansulfonat des Produkts wurde in der üblichen Weise hergestellt und aus feuchtem Isopropanol umkristallisiert, um farblose Kristalle zu ergeben (Schmp.: 209-211,5ºC). Die erhaltene Verbindung war nach IR-Spektrum und NMR- Spektrum identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.
Mit der obigen freien Base wurden die folgenden Säureadditionssalze in der üblichen Weise hergestellt. <

Hydrobromid>

Aussehen: farblose Nadeln (Isopropanol)
Schmp.: 198-201ºC
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·HBr·H&sub2;O
Berechnet (%): C 45,93; H 6,29; N 8,46
Gefunden (%): C 45,85; H 6,09; N 8,41

< Nitrat>

Aussehen: gelbe Prismen (Isopropanol)
Schmp.: 168-170ºC
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·HNO&sub3;
Berechnet (%): C 49,51; H 6,34; N 12,16
Gefunden (%): C 49,52; H 6,20; N 12,10

< Sulfat>

Aussehen: farblose Nadeln (feuchtes Isopropanol)
Schmp.: 220-223ºC (Zersetzung)
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·H&sub2;O&sub4;S
Berechnet (%): C 46,01; H 6,10; N 8,47
Gefunden (%): C 45,99; H 5,93; N 8,38

< Phosphat>

Aussehen: farblose Nadeln (Isopropanol)
Schmp.: 100-104ºC
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·H&sub3;O&sub4;·P·1/4H&sub2;O
Berechnet (%): C 45,60; H 6,35; N 8,40
Gefunden (%): C 45,54; H 6,08; N 8,40

< Fumarat>

Aussehen: farblose Prismen (Isopropanol)
Schmp.: 178-180ºC
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C 53,75; H 6,28; N 8,18
Gefunden (%): C 53,49; H 6,09; N 8,15 <

Maleat>

Aussehen: farblose Prismen (Isopropanol)
Schmp.: 124-126ºC
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1/2H&sub2;O
Berechnet (%): C 52,82; H 6,36; N 8,03
Gefunden (%): C 52,60; H 6,19; N 8,07

< p-Toluolsulfonat>

Aussehen: farblose Nadeln (Isopropanol)
Schmp.: 208-211ºC
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·C&sub7;H&sub8;O&sub3;S
Berechnet (%): C 54,78; H 6,36; N 7,37
Gefunden (%): C 54, 55; H 6,34; N 7,35

< L-Tartrat>

Aussehen: farblose Prismen (Isopropanol)
Schmp.: 186-187ºC (Zersetzung)
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·C&sub4;H&sub6;O&sub6;
Berechnet (%): C 50,41; H 6,25; N 7,67
Gefunden (%): C 50,14; H 6,13; N 7,57

< Malonat>

Aussehen: farblose Prismen (Isopropanol/Diisopropylether)
Schmp.: 105-106ºC
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·C&sub3;H&sub4;O&sub4;·1/2H&sub2;O
Berechnet (%): C 51,71; H 6,51; N 8,08
Gefunden (%): C 51,41; H 6,24; N 8,18

< Succinat>

Aussehen: farblose Prismen (Isopropanol/Diisopropylether)
Schmp.: 110-111ºC
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·C&sub4;H&sub6;O&sub4;
Berechnet (%): C 53,54; H 6,64; N 8,14
Gefunden (%): C 53,34; H 6,50; N 8,11

< D-(+)-Malat>

Aussehen: farblose Prismen (Isopropanol/Diisopropylether)
Schmp.: 111-112ºC
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·C&sub4;H&sub6;O&sub5;
Berechnet (%): C 51,93; H 6,44; N 7,90
Gefunden (%): C 51,76; H 6,28; N 7,93

< L-(-)-Malat>

Aussehen: farblose Prismen (Isopropanol/Diisopropylether)
Schmp.: 111-112ºC
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;·C&sub4;H&sub6;O&sub5;
Berechnet (%): C 51,93; H 6,44; N 7,90
Gefunden (%): C 51,71; H 6,30; N 7,87

Formulierungsbeispiel 1 (Tablette)

Zur Herstellung einer Tablette wurden die folgenden Bestandteile in der üblichen Weise gemischt.
Verbindung von Beispiel 1 (oder 9) 5 mg
Lactose ausreichende Menge
Maisstärke 15 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 4 mg
Polyethylenglycol 0,5 mg
Titanoxid 0,5 mg
100 mg

Formulierungsbeispiel 2 (Kapsel)

Zur Herstellung einer Kapsel wurden die folgenden Bestandteile in der üblichen Weise gemischt und in eine Hartkapsel gefüllt.
Verbindung von Beispiel 9 10 mg
Lactose ausreichende Menge
Calciumcarboxymethylcellulose 5 mg
Hydroxypropylcellulose 1 mg
Magnesiumstearat 1 mg
80 mg

Formulierungsbeispiel 3 (Pulver)

Zur Herstellung eines Pulvers wurden die folgenden Bestandteile in der üblichen Weise gemischt.
Verbindung von Beispiel 9 10 mg
Lactose ausreichende Menge
D-Mannit 500 mg
Hydroxypropylcellulose 20 mg
Talk 2 mg
1000 mg

Formulierungsbeispiel 4 (Suppositorium)

Zur Herstellung eines Suppositoriums wurden die folgenden Bestandteile in der üblichen Weise gemischt.
Verbindung von Beispiel 9 5 mg
Hartfett 1295 mg
1300 mg
Die Wirkung auf die Kolonmotilität an Hunden bei Bewußtsein wird in Form von Beispielen gezeigt, die die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen demonstrieren, und als Nebenwirkung werden auch Testergebnisse gezeigt, die die emetische Wirkung an Frettchen demonstrieren. Die Testverbindung von Beispiel 5 wurde als Methansulfonsäure-Salz verwendet, und die folgenden, in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 5-262724/1993 offenbarten Verbindungen wurden als Bezugsverbindungen verwendet:
Bezugsverbindung 1: 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäure-hydrochlorid;
Bezugsverbindung 2: 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)-1-piperidinessigsäureethylester-hydrochlorid.

Testbeispiel 1

Wirkung auf die Kolonmotilität an Hunden bei Bewußtsein Nach der Methode von Itoh et al. (Japanese J. Smooth Muscle Research, Bd. 13, S. 33, 1976; oder Gastroenterologia Japonica, Bd. 12, Nr. 4, S. 18, 1977) wurde ein Kraftaufnehmer mit Dehnungsmessung auf das aszendierende Kolon von Beagle- Hunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 7,9 bis 12,0 kg unter Allgemeinanästhesie in einer Richtung chronisch aufgenäht, die die Messung der zirkulären Muskelkontraktionen eines Teils des aszendierenden Kolons 10 cm distal vom Zäkum im Anus ermöglichte. Eine elastische Kanüle wurde in die Duodenalvwand implantiert, die als Katheter zur intraduodenalen Verabreichung verwendet wurde. 2 Wochen oder länger nach der Chirurgie wurden die Testverbindungen, gelöst in 1% Milchsäure enthaltender Salzlösung, den Beagle-Hunden 2 Stunden oder länger nach der Fütterung intraduodenal (i.d.) verabreicht. Im Verlauf von 40 Minuten nach der Verabreichung wurde das Auftreten starker Kontraktionen im aszendierenden Kolon beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Bei intraduodenaler Verabreichung zeigten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu Bezugsverbindung 1 außerordentlich starke kolonkontraktierende Wirkung und nahezu vergleichbare kolonkontraktierende Wirkung wie Bezugsverbindung 2.

Testbeispiel 2

Emetische Wirkung an Frettchen

Die jeweilige Testverbindung, gelöst in 10% wäßriger Dimethylsulfoxid-Lösung, wurde männlichen Frettchen mit einem Gewicht von 0,9 bis 1,3 kg und nach 16 Stunden Fasten verabreicht, und anschließend wurde das Eintreten von Erbrechen im Verlauf von 2 Stunden nach der Verabreichung beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
Auftreten von Erbrechen, das bei der oral verabreichten Bezugsverbindung 2 beobachtet wurde, wurde durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nlicht oder nur sehr schwach ausgelöst.

Industrielle Anwendbarkeit

Die neuartigen Benzamid-Derivate oder deren Salze haben ausgezeichnete verbessernde Wirkung auf die Motilität des Gastrointestinaltrakts, sind oral verfügbar und haben weniger Nebenwirkungen. Demgemäß sind sie überaus nutzbringend als Medikamente zur therapeutischen und/oder vorbeugenden Behandlung von Erkrankungen des Verdauungsapparates oder als Mittel zur Verbesserung der Funktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts, etwa als Mittel, die die Defäkation stimulieren.

Claims

1. Eine Verbindung, repräsentiert durch die folgende allgemeine Formel:

wobei R eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen repräsentiert oder Salz davon.

2. Die Verbindung oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

3. Die Verbindung oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.

4. Die Verbindung oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei R eine n-Butyl- Gruppe oder eine n-Pentyl-Gruppe ist.

5. Ein Medikament, das als aktiven Wirkstoff eine Verbindung oder ein physiologisch akzeptables Salz davon gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 umfasst.

6. Das Medikament gemäß Anspruch 5, das für therapeutische und/oder präventive Behandlung von Erkrankungen des Verdauungsapparates verwendet wird.

7. Das Medikament gemäß Anspruch 5, das für die Verbesserung der Funktion der Motilität des gastrointestinalen Traktes verwendet wird.

8. Eine Agents zur Verbesserung der Funktion der Motilität des gastrointestinalen Traktes umfassend eine Verbindung oder ein physiologisch akzeptables Salz davon gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 als aktive Wirksubstanz.

9. Verwendung der Verbindung oder eines physiologischen Salzes davon gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes gemäß Anspruch 6 oder 7.