SU1176843A3

SU1176843A3 - Способ получени производных 5,6,7,7 @ -тетрагидро-4 @ -тиено(3,2- @ )пиридинона-2 или их солей с минеральными или органическими кислотами

Info

Publication number: SU1176843A3
Application number: SU813358458A
Authority: SU
Inventors: Маффран Жан-Пьер; Суцуки Норио; Матсубайаши Киуичи; Ашида Шиничиро
Original assignee: Санофи (Фирма)
Priority date: 1980-11-28
Filing date: 1981-11-27
Publication date: 1985-08-30
Also published as: OA06952A; PL233981A1; IL64148A; FI813436L; ZA817876B; AR228166A1; DK480681A; FI72726C; EP0053949A1; DK152131B; YU278981A; CA1182116A; AU7743181A; NO814056L; PT73989B; ATE5725T1; TR21229A; PL127918B1; DE3161798D1; ES8207181A1

Abstract

Способ получени производных 5, 6, 7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено

Description

Изобретение относитс к способу получени не описанных в литературе производных 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено- (3,2-с)-пиридинона-2 общзй формулы .А где R - фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, низшим алкильным радикало нитро- или цианогруппой, Rj - водород или низший алкильны радикал, или их солей с минеральными или орга ническими кислотами, обладающих фармакологической активностью. Цель изобретени - разработка способа получени новых производных 5,6,7,7а-тетрагидротиено (3,2-с)пири динона-2 общей формулы } или их солей , которые обладают высокой антиагрегатной активностью в отношении тромбоцитов. Пример 1. 5-(2-Хлор-бензил) -5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с )2-пиридиион. А. .Получение 1-(2-хлор-бензил)-4 -оксо-З-пиперидин -метилацетата. Добавл ют по капл м раствор 100 г (0,355 моль) С1-(2-хлор-бензил)-4-оксо-3-пиперидин -этилкарбоксилата в 400 см 1, .-диметоксиэтана в смесь из 17,04 г (0,355 моль) гидрида натри (суспензи 50%) в 250 см 1 2-диметоксиэтана , перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавл ют по капл м раствор из 59,28 г (0,355 моль) этил бромацетата в 250 см 1,2-димексиэтана . Перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, фильтруют образовавшийс осадок, промывают его эфиром и концентрируют фильтрат в вакууме. Осадок раствор ют в воде и экстрагируют хлористым метиленом. Органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натри , фильт руют на слое двуокиси кремни и концентрируют в вакууме. Полученную, желтую смолу (123,2 г раствор ют в 850 см 6 н. сол ной кислоты н раствор кип т т в атмосфере азота в течение 4 ч. После охлаждени реакционную смесь концентрируют в вакууме, добавл ют воду и экстрагируют эфиром. Водные фазы подщелачивают добавлением едкого натра, затем довод т до рН С 4 добавлением уксусной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом..Органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натри и выпаривают досуха. Полученный смолистый продукт (93,8 г) раствор -ют в ацетоне и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Полученньй хлоргидрат С1-(2-хлор-бензил)-4-оксо-З-пиперидин -уксусной кислоты фильтруют, промывают ацетоном, затем эфиром и сушат в вакууме: белые кристаллы-, т. шт. (разл.) при 180 С, выход 64%. Перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч раствор из 30 г полученного хлоргидрата в 300 см метанола, насьш5енного хлористым водородом. Вьшаривают в вакууме при температуре ниже , добавл ют, довод т до щелочной реакции добавлением бикарбоната натри и экстрагируют хлористым метиленом. Органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натри и выпаривают досуха. Полученный кетоэфир в виде желтой смолы используют без очистки на следующей стадии. ИК-спектр (пленка: СР: 1720 см ). ЯМР (CDClj): 7,05-7,76 (m4H);t 3,72 (S 2Н); 3,62 (S ЗН). Б. 5-(2-Хлор-бензил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено (3,2-с)-пиридинон-2 . Производ т одновременно барботирование потоков хлористого водорода и сероводорода в раствор, нагретый до 85 С и содержащий 4,5 г (0,0152 моль) полученного кетоэфира в 45 см уксусной кислоты. Концентрируют в вакууме, поглощают осадок водой, довод т до щелочной реакции добавлением бикарбоната натри и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают водой, сушат сульфатом натри и выпаривают досуха . Получают целевой продукт в виде желтого масла (3,6 г, выход 86%),, превращают в оксалат с т. пп. ( этанол) добавлением ацетонового раствора щавелевой кислоты. Хлоргидрат-полугидрат: т. п.п. с разл. при 180 С (осаждение в ацетоне ), Основание: т. пл. 73-74 С, 5 С (этанол). Примеры 2-9. Следующие соединени псглучают по аналогичной методике. Производное 2: 5-бензил-5,6,7,7а-тетрагвдро-4Н-тиено (3,2-с)-пиридинон-2 . Малеат: бежевые кристаллы, т.пл. 132-134 °С (изопропанол). Производное 3: 5-(4-хлорбензш1)-5 .,6, 7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с )пиридинон-2. Малеат: бежевые кристаллы, т.пл. 158-160 0 (этанол). Производное 4: 5-(2-метилбензил)5 ,6, 7,7а-тетрагидро-4Н-тиено (3,2-с )пиридинон-2. Оксапат: бежевые кристаллы, т.пл. 195-197 С (метанол). Производное 5: 5-C(2-xлopфeнил)-1-этшI -5,6, 7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено (3,2-е)пиридинон-2. Хлоргидрат: желтые кристаллы, т. пл. 140-142 С. Основание: ЯМР (CDCI,): 7,30 (m4H 6,05 и 5,95 (2S, 1Н), (2 диастериоизомера ), Производное 6: (2-xлopфeнил) -пpoпил-5,6,7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено (3,2-е)-пиридинол-2. Хлоргидрат: бежевые кристаллы, т. пл. 124-126 0. Основание: ЯМР (CDOIj): 7,30 (m4H 6,05 и 5,90 (2S, 1H)i (2 диастериойзомера; . Производное 7: 5-(2-цианобензил)-5 ,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с )пиридинон-2. Оксапат: бежевые кристаллы, т.пл. 176-178о (ацетонитрил) . Основание: ЯМР (ODOl,): 7,50 (m4H); 6,00 (S, 1Н); 3,80 (S, 2Н). Производное 8: 5-(2-нитробензил)-5 ,6,7,7А-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с )пиридинон-2. Оксапат: бежевые кристаллы, т. пл 186-188°0 (изопропанол-этанап5. Основание: ЯМР (ОВ01з): 7,50 (т, 4Н) 5,95 (S,1H); 3,90 (S, 2Н), Производное 9: 5-(2-бромбензил)-5 ,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с )-пиридинон-2. Океапат: бежевые кристаллы, т, пл 151-153 0 (изопропанол). Основание: (ODOIj): 7,30 (m, АН), 5,96 (S, 1Н),- 3,75 (S, 2Н). Токсикологические и фармакологические исследовани проведены в срав нении с аналогами по строению 2-хлор-5-бензил-4 ,5,6,7-тетрагидротиен (3,2-е)пиридинон, (сравнительное соединение А) и 2-циано-5-бензил-4 ,5,6, 7-тетра-гидро-тиен (3, 2-е) пиридинон (соединение В). Токсикологическое исследование. Изучены остра , хроническа , субхроническа и замедленна токсичности . Опыты, проведенные на различных видах животных (мышах, крысах и кроликах), свидетельствуют о слабой токсичности соединений общей формулы Т, а также их хорошей толерантности . Ниже приведены (25 ч/кг веса тела), вычисленные по методу 1 1иллера и Тентера, при внутривенном введении мышам, а также представлены результаты , полученные дл производных формулы f и сравнительных соединений А и В. Эти результаты показывают, что токсичность производных общей формулы 1 по меньшей мере вдвое еньше токсичности соединений А и В. Кроме того, опыты показали, что производные общей формулы не вызывают у животных различных видов в ходе проводившихе опытов местных или общих реакций, нарушений показаНИИ регул рно проводившегос биологического контрол , расстройств микро- или макроскопического характера. Исследование потомства не обнаружило тератогенного действи испытуемых соединений.

Фармакологическое исследование.

Изучена способность подавл ть аггрегацию тромбоцитов и противотромбоэную активность по сравнению с соединени ми А и В.

Подавление соединени тромбоцитов .

У крыс Wistar, предварительно обработанных испытуемым соединением, берут кровь из ремной вены. Из этой крови после обработки цитратом и центрифугировани получают плазму , содержащую 800 + 20 тыс, тромбоцитов в 1 мм , которую примен ют в дальнейшем дл всех определений аггрегации тромбоцитов..

Определение аггрегации тромбоцитов при помощи АДФ (аденодиндифосфата ).

Помещают 0,4 мл плазмы в силиконовую трубку, снабженную намагниченным силиконовым прутком. Трубку помещают в агрегометр, соединенный с прибором, позвол ющим регистрировать изменени оптической плотности. Когда прохождение света достигает посто нного значени , в трубку ввод т 0,5 мл раствора, содеожащего 10 мкмоль АДФ.

Аггрегаци тромбоцитов вызывает повышение пропускаемости света, которое сопровождаетс последующим понижением пропускаемости на фазе разъединени .

Максимальное изменение оптической плотности, определенное таким образом по отношению к плазме, не содержащей тромбогщтов, характеризует интенсивность соединени .

Определени ььшолн ют в течение 2 ч после обработки испытуемым соединением .

Определение соединени тромбоцитов при помощи коллагена.

Раствор АДФ замен ют раствором коллагена , вз того из бычьих сухожилий.

Результаты.

Выпи применены розли шые партии по по 20 крыс кажда . Кажда парти получала одну дозу испытуемого производного орально причем то же производное давали в разньк дозах от 5 до 100 мг/кг.

Значительна активность производных общей формулы J про вл етс при дозе 12,5 мг/кг, тогда как дл соединений А и В дл получени такой же активности требуютс дозы 100 мг/кг. Результаты сведены в табл. 1

(опыты с АДФ) и 2 (опыты с коллагеном ) , где показано процентное подавление аггрегации тробмбоцитов, достигнутое по сравнению с контрольным опытом, через 3 ч после обработки испытуемым соединением.

Исследование кинетики аггрегации тромбоцитов.

Провод т эксперимент, относ щийс к исследованию кинетики соединений общей формулы 1. Производное 1 и соединение А раствор ют в пропиленгликоле и дают крысам интраперитонально в дозе 100 мг/кг веса тела, тогда как контрольные мьшш получают интраперитонально только 1 мл/кг пропнпенгликол .

Кровь отбирают через 10 и 60 мин после введени , затем ее центрифугиРУют дл получени обогащенной тромбодатами плазмы.

Аггрегацию тромбоцитов в плазме, вызванную АДФ, определ ют при помощи агрегометра Брайстона по нефелометрическому методу Борна.

Зависимость поД&влени от времени, полученна в результате этого эксперимента , представлена в табл. 3.

Табл. 3 показывает, что по отношению к соединению А производное .Т общей формулы Т значительно сильнее подавл ет аггрегацию тромбоцитов активностью и это действие наступает гораздо быстрее.

Противотромбозна активность.

Изучена по методу экспериментального тромбоза путем экстракорпорального кровообращени .

У крысы, анестезированной путем интраперитонального введени пентобарбитала , обнажены лева аремна и права внешн сонна артери . Шун составлен из одного центрального и двух боковых катетеров: белуют нить из натурального шелка ввод т в центральную часть и кровообращение восстанавливаетс в течение 20 мин.

После остановки кровообращени путем наложени зажима нить осторожно выт гивают и медленно взвешивают

Средний вес одной влажной шелковой нити по предварительному определению 5,10 мг.

Обработку провод т за 48, 24 и 2 ч до начала кровообращени по шунту.

Продукты ввод т перорально различным парти м по 20 животных кажда в виде суспензии в 10 мл/кг 5%-ного гуммиарабика в дозах 12,5i 25 50i 100 и 200 мг/кг.

В табл. 4 сведены результаты опытов с производными 1 и 3 общей формулы 1 и соединением А, представленные в виде средних значений, вычисленных дл каждой партии.

Эти данные показывают активность соединений общей формулы 1, которые вызывают значительное уменьшение среднего веса тромбов, начина с дозы 25 мг/кг, тогда как сравнительное соединение А не про вл ет противотромбозного действи даже при повышенных дозах.

5 Кроме того, опыты показывают, что в противоположность соединени м А и В производные общей формулы 1 не обладают противовоспалительными свойствами и не оказывают сосудорасшир ющего действи . Следовательно, они про вл ют более избирательные свойства (дополнительна актиность , если она не требуетс , может

повредить больному). 5

Токсикологические и фармакологические исслед овани свидетельствуют о слабой токсичности соединений общей формулы Т и их хорошей толе0 рантности, а также о способности подавл ть аггрегацию тромбоцитов и противотромбозных свойствах, которые

I

обуславливают целесообразность их 5 применени при лечении человека и животных,

Таблица 1

Таблица 2

Т a б л и ц а А

Сравнительное

соединение А

Контрольный опыт с 5% гуммиарабика

28,8623,04

23,13

30,09

Claims

Способ получения производных

5. 6, 7, 7а-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридийона-2 общей формулы i где - фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, низшим алкильным радикалом, нитро- или цианогруппой;

- водород или низший алкильный радикал, или их солей с минеральными или ор ганическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы ΙΪ

R₃OOCCH₂^x_NCH/R1 где R₁ и R₂ - имеют указанные значения;

R₃ - водород или алкил с 1- 4 атомами углерода, обрабатывают хлористым водородом и сероводородом в уксусной кислоте при 85°C с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с минеральной или органической кислотой.