[go: up one dir, main page]

SK9912000A3 - 2,3-substituted indole compounds as cox-2 inhibitors - Google Patents

2,3-substituted indole compounds as cox-2 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK9912000A3
SK9912000A3 SK991-2000A SK9912000A SK9912000A3 SK 9912000 A3 SK9912000 A3 SK 9912000A3 SK 9912000 A SK9912000 A SK 9912000A SK 9912000 A3 SK9912000 A3 SK 9912000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
indol
chloro
acetic acid
carbonyl
methyl
Prior art date
Application number
SK991-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Kozunar Nakao
Rodney William Stevens
Kiyoshi Kawamura
Chikara Uchida
Hiroki Koike
Stephane Caron
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK9912000A3 publication Critical patent/SK9912000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

2,3-Substituované indoly, . . Λ W baze a sposoby^výroby farmaceutická kompozícia na ich
Vynález sa týka nových 2,3-substituovaných indolov, ako farmaceutických činidiel. Vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií na báze týchto činidiel.·
Doterajší stav techniky
Pri liečení bolesti a príznakov a symptómov artritídy sa často používajú nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) vzhladom na ich analgetickú a protizápalovú účinnosť. Všeobecne sa predpokladá, že účinok NSAID spočíva v blokovaní aktivity cyklooxygenázy (COX), ktorá je tiež známa ako prostaglandín G/H syntáza (PGHS), tzn. enzýmu, ktorý mení arachidónovú kyselinu na pros-^anoidy. Prostaglandíny, predovšetkým prostaglandín E2 (PGE2), ktorý je prevažujúci eikosanoid detegovaný pri zápalových stavoch, sú mediátormi bolesti, horúčky a iných symptómov spojených so zápalmi. Inhibícia biosyntézy prostaglandínov predstavuje terapeutický ciel vývoja protizápalových liečiv. Terapeutické využitie obvyklých NSAID je však obmedzené s ohladom na vedlajšie účinky, ktoré sú s nimi spojené, ako je život ohrozujúca vredová choroba a renálna toxickosť. Alternatívou k NSAID je použitie kortikosteroidov. Dlhodobá terapia pri použití týchto zlúčenín však tiež môže viesť k závažným vedlajším účinkom.
Nedávno boli identifikované dve formy COX: konštitutívna izoforma (COX-1) a indukovatelná izoforma (COX-2), ktorej expresia je zvýšená v miestach zápalu (Vane, J. R,
- 2 Mitchell, J. A., Appleton, I, Tomlinson, A., Bishop-Bailey
D., Croxtoll, J., Willoughby, D. A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). 0 COX-1 sa predpokladá, že má fyziologickú úlohu a že je zodpovedná za ochranu gastrointestinálneho traktu a obličiek. Oproti tomu sa zdá, že COX-2 hrá patologickú úlohu a je prevažujúcou izoformou prítomnou za podmienok zápalu. Patologická účasť prostaglandínov bola preukázaná pri rade chorobných stavov u ľudí, ako sú reumatoidná artritída a osteoartritída, pyrexLa, astma, resorpcia kosti, kardiovaskulárne choroby, nefrotoxickosť, ateroskleróza, hypotenzia, šok, bolesť, rakovina a Alzheimerova choroba. NSAID, ktoré sú v súčasnosti na trhu, inhibujú obidve izoformy COX s malými odchýlkami v selektivite, čo vysvetľuje ich kladné (inhibícia COX-2) a škodlivé (inhibícia COX-1) účinky. Predpokladá sa, že zlúčeniny, ktoré by selektívne inhibovali biosyntézu prostaglandínov ovplyvnením indukčnej fázy indukovateľného enzýmu cyklooxygenázy-2 a/alebo ovplyvnením účinnosti enzýmu cyklooxygenázy-2 na arachidónovú kyselinu by poskytli alternatívnu terapiu na použitie NSAID alebo kortikosteroidov, pri ktorej by tieto zlúčeniny uplatnili protizápalové účinky bez nežiadúcich vedľajších účinkov spojených s inhibíciou COX-1.
Rôzne indolové zlúčeniny sú známe a sú opísané v niekoľkých patentových prihláškach. V medzinárodnej prihláške WO 96/32379 sú opísané N-substituované indolové zlúčeniny, ako inhibítory cGMP-PDE. V medzinárodných patentových prihláškach WO 96/37467, WO 96/37469, patentovej publikácii GB 2283745 A a US patentovej publikácii 5 510 368 sú opísané 2-metyl-N-substituované indolové zlúčeniny, ako inhibítory cyklooxygenázy-2. Rôzne indolové zlúčeniny sú tiež opísané v európskej patentovej publikácii 0 556 949 A2 (Konya, Kazumi et al.), ako činidlá na potlačovanie vodných znečisťujúcich organizmov. V medzinárodnej publikácii WO 97/09308 sú opísané indolové zlúčeniny, ako antagonisty receptoru neuropeptidu. Okrem toho je v Sci. Pharm. 64, 577,
1996 opísaný spôsob prípravy 2-ester-substituovaného indolínu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú 2,3-substituované indoly všeobecného vzorca I kde
Z predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, skupinu -NR2R3 alebo skupinu vše- obecného vzorca II alebo III (CH2)r —N_Ύ (Π) z(CH2)r —N I v-ir-w (IH) kde r predstavuje číslo 1, 2, 3 alebo 4; Y predstavuje priamu väzbu, kyslík, síru alebo NR4; a W predstavuje hydroxyskupinu alebo -NR2R3;
Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-l) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej
·· • ·
• · • • ·
• · ··· • ·
• · • · • · ·
• · • · • ·
·· • · • ·
• ·· · • · · ·· • · · · · ···· w · · · • · · · » ·· ··· alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, ΝΗ2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalky1skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiLny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalky.Lskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma a Lebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanéj alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl tioskupiny s 1 až 4 atómami, uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupíny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupíny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hcre v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substi- 6 -
• · • · • 9 9 ·· ·
• • • 9 9 9 • · • ·
• • ··· 9 • • · • · •
• · • · · • · ···· 9 9 9 •
• · • 9 • • • 9 9 •
• · • · • · • • · • · ·
tuentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1)
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
R4 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinv. s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 a.ž 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
• 99 99 9 • 9 ·
• · • 9 e 9 9 9 9 9
• • 9·· • 9 • · 9 · •
• e • e 9 9 9 9999 9 9 9 •
• • • 9 e 9 9 9 9 9
• 9 • 9 99 e 99 0 9 9
a ich farmaceutický vhodné soli.
Indolové zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú inhibičnú účinnosť na aktivitu COX. Prednostne zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú inhibičnú účinnosť proti COX-2, pričom väčšia prednosť sa venuje zlúčeninám s COX-2 selektivitou.
Predmetom vynálezu je dľalej farmaceutická kompozícia na liečení zdravotných stavov, pri ktorých sú za patogény považované prostaglandíny, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia zdravotného stavu, na ktorom sa ako patogény podieľajú prostaglandiny, u cicavca, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo hore opísanej farmaceutickej kompozície.
Ako príklady zdravotných stavov, na ktorých sa ako patogény podieľajú prostaglandíny, je možné uviesť zmiernenie bolesti, horúčky a zápalu pri rôznych stavoch, ako je reumatická horúčka, symptómy chrípky a iných vírusových infekcií, prosté nachladnutie, bolesť dolnej chrbtice a šije, dysmenorheu, bolesť hlavy, bolesť zubov, vytknutie a vyvrtnutie, myozitídu, neuralgiu, synovitídu, artritídu, ako reumatoidnú artritídu, degeneratívne kĺbové choroby (osteoartritídu), dnu, ankylóznu spondylitídu, systemický lupus erythematosus a juvenilnú artritídu, burzitídu, popáleniny a poranenia pri chirurgických a dentálnych zákrokoch.
Zlúčeniny a farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu môžu inhibovať bunkové neoplastické transformácie a rast metastáz nádorov, a je možné ich teda používať pri liečení a/alebo prevencii rakoviny hrubého čreva, prsníka,
• · ·· • · • ·· •
• · • • · • • • • ·
• • ··· • · • · • · •
Λ · • · • · « ···· · • • •
• • • · • · • • · •
• · ·· ·· • k· ···
kože, pažeráku, žalúdku, močového mechúru, plúc a pečene. Zlúčeniny a farmaceutické kompozície podlá vynálezu sa používajú pri liečení a/alebo prevencii proliferatívnych chorôb médiovaných cyklooxygenázou, ktoré sa napríklad vyskytujú pri diabetickej retinopatii a nádorovej angiogenéze.
Zlúčeniny a farmaceutická kompozícia podlá tohto vynálezu môžu inhibovať kontrakciu hladkého svalstva indukovanú prostanoidmi tak, že bránia syntéze kontraktiIných prostanoidov. Tieto zlúčeniny a farmaceutické kompozície je teda možné používať pri liečení dysmenorhey, predčasnej práce k pôrodu, astmy a porúch spojených s eosilofilmi, ďalej pri liečení neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej a Parkinsonovej choroby, pri liečení úbytku kosťovej hmoty (osteoartritídy), mŕtvice, kŕči, migrény, roztrúsenej sklerózy, AIDS a encefalopatie.
Na základe účinnosti na COX-2 a/alebo špecifickosti voči COX-2, na rozdiel od COX-1, sú zlúčeniny podlá vynálezu užitočné ako alternatíva k obvyklým NSAID, najmä v prípadoch, keď sú NSAID kontraindikované, ako je to pri pacientoch s vredmi (ako peptickými a žalúdočnými vredmi), gastritídou, regionálnou enterózou, ulceratívnou kolitídou, divertikulitídou alebo recidivujúcimi gastrointestinálnymi léziami, gastrointestinálnym krvácaním, poruchami koagulácie, ako je anémia, ako hypoprotrombinémia, hemofília a ďalšie krvácavé problémy; chorobou obličiek; a v prípadoch, keď sú pred operáciou podávané antikoagulačné látky.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca 7-VI
CO2R5 .0 (7-VI) kde ·· ·· ·· · • · · · · · • ··· · · · · · • * ··· · · · · · • · · · · · · ···· · ·
··· predstavuje vhodnú chrániacu skupinu;
predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkyLskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltiosku10 β· ·· ·· · ··· ··· · · · · ··· • · ··· · · · · · ♦ * • · · · · · · ···· · · t· ···· ··· · · · ·· «» · · ·· ··· piny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a
• · e· ·· « ·· •
• · • • · • • • • ·
• · ··· • · • · • • •
• · • · • · · ···· • · • •
• · • · • · • « • •
·· ·· ·· • ·· ···
dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej
·· ·· « ·· •
« · • • · • • · • ·
• ··· • · • · • ♦ •
• · • · • · · t··· • · · •
• · • · • · • • · •
·· ·· ·· • ·· ···
časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca 7-V
B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu;
Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny,
·· ·· ·· • ·· ·
• • • • • • • · • ·
• • ··· • • • • e
• • • · · • • ···· • * · •
• · • · • • • • · •
·· ·· ·· • • · ···
-NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltíoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až
·· ·· ·· • ·· ·
• · • • • • A • · ··
• · ··· • • • · ·
·· • · ·· • ·· ···
atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje
1, 2 albo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
·· ·· ·· • ·· ·
• · • · • · • ··· • · • · • · • · · • • · ···· · • · • · • · • · • •
·· ·· ·· • ·· ···
x predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 e.ž 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómíimi uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4. Nasleduje podrobnejší opis vynálezu. Pod pojmom halogén sa v tomto texte rozumie fluór,
chlór, bróm alebo jód.
Pojmom alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka sa označujú priame alebo rozvetvené nasýtené zvyšky s 1 až 4 atómami uhlíka. Ako ich neobmedzujúce príklady je možné uviesť metyl-, etyl-, η-propyl-, izopropyl-, n-butyl-, izobutyl-, sek.-butyl-, terc.-butylskupinu apod.
Pod pojmom propylskupina sa rozumie n-propyla izopropylskupina.
·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ··
·· • ··
• • • • · ·
• • • · • ·
• · • ···· • · ·
• • • • ·
·· • ·· ·
Pod pojmom butylskupina sa rozumie n-butyl-, izobutyl-, sek.-butyl- a terc.-butylskupina.
Pod pojmom alkoxyskupina sa napríklad rozumie metoxy-, etoxy-, η-propoxy-, izopropoxy-, η-butoxy-, izobutoxy-, sek.-butoxy-, terc.-butoxyskupina apod.
Pod pojmom alkyltioskupina sa napríklad rozumie metyltio-, etyltio-, n-propyltio-, izopropyltio-, n-butyltio-, izobutyltio-, sek.-butyltio-, terc..-butyltioskupina apod.
Pod pojmom dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí sa napríklad rozumie dimetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, N-metyl-N-etylamino-, N-metyl-N-propylamino-, N-metyl-N-butylamino-, N-etyl-N-propylaminoskupina apod.
Pod pojmom alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka sa napríklad rozumie metylamino-, etylamino-, n-propylamino-, izopropylamino-, η-butylamino-, izobutylamino-, sek.-butylamino-, terc.-butylamínoskupina apod.
Pod pojmom HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka sa napríklad rozumie hydroxymetyl-, hydroxyetyl- (napríklad
1-hydroxyetyl a 2-hydroxyetyl-) a hydroxypropylskupina (napríklad 1-hydroxypropyl-, 2-hydroxypropyl- a 3-hydroxypropylskupina).
Pod pojmom alkoxyalkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti sa rozumie napríklad metoxymetyl-, metoxyetyl-, metoxypropyl-, metoxybutyl-, etoxymetyl-, etoxyetyl-, etoxypropylskupina apod.
·· ·· • · • ··
• · • • · • · · ·
• · ··· • · • · · ·
• · • · • · · ···· · · ·
• · • · • · • · ·
·· ·· ·· • ·· ·
Pod pojmom halogén-substituovaná alkylskupina sa rozumie alkylskupina definovaná hore, ktcrá je substituovaná jedným atómom alebo väčším počtom atómov halogénu. Ako neobmedzujúce príklady takých skupín je možné uviesť chlórmetyl-, dichlórmetyl-, fluórmetyl-, difluórmetyl-, trifluórmetyl-,
2.2.2- trichlóretylskupinu apod.
Pod pojmom halogén-substituovaná alkoxyskupina sa napríklad rozumie chlórmetoxy-, dichlórmetoxy-, fluórmetoxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxy-, 2,2,2-trichlóretoxyskupina apod.
Pod pojmom cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka sa rozumie karbocyklický zvyšok s 3 až 7 atómami uhlíka. Ako neobmedzujúce príklady takých skupín je možné uviesť cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptylskupinu apod.
Pod pojmom arylskupina sa rozumie napríklad fenylskupina a naftylskupina.
5-členná monocyklická aromatická skupina zvyčajne v kruhu obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne v kruhu môže obsahovať ešte 1, 2 alebo 3 atómy dusíka. Ako príklady takých 5-členných monocyklických aromatických skupín je možné uviesť tienyl-, furyl-, tiazolyl- (napríklad 1,3-tiazolyl- a 1,2-tiazolyl-), imidazolyl-, pyrolyl-, oxazolyl- (napríklad 1,3-oxazolyl-, 1,2-oxazolyl- a izoxazolyl-), pyrazolyl-, tetrazolyl-, triazolyl- (napríklad
1.2.3- triazolyl a 1,2,4-triazolyl-), oxadiazolyl (napríklad 1,2,3-oxadiazolyl-), tiadiazolylskupinu (napríklad
1.3.4- tiadiazolyl- a 1,2,3-tiadiazolylskupinu).
·· ·· 9· · ·· ··· ··· ··· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ···· ·· · ··
O· ·· ·· · ·· ·
Ako príklady 6-členných monocyklických aromatických skupín je možné uviesť pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, triazinyl- (napríklad. 1,3,5-triazinyl-), tetrazinylskupinu apod.
Ako príklady benzo-anelovaných heterocyklov je možné uviesť chinolyl-, izochinolyl-, cinolinyl-, chinoxalinyl-, benzoimidazolyl-, benzotiazolyl-, benzoxazolyl-, benzofuryl-, benzotienyl-, indolyl-, izoindolyl-, ΙΗ-indazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinylskupinu apod.
Do rozsahu (etyl)(etoxy)pyridylskupiny napríklad spadá 3-etoxy-4-etyl-2-pyridylskupina, 4-etoxy-3-etyl-2-pyridylskupina apod.
Do rozsahu (chlór)(etyl)pyridylskupiny napríklad spadá 3-chlór-4-etyl-2-pyridylskupina, 4-chlór-3-etyl-2-pyridylskupina apod.
Do rozsahu (fluór)(etyl)fenylskupiny napríklad spadá 3-fluór-4-etyl-2-pyridylskupina, 4-fluór-3-etyl-2-pyridylskupina apod.
Prednosť sa venuje zlúčeninám podlá vynálezu všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dimetylaminoskupinu, metylaminoskupinu, aminoskupinu, N-metoxy-N-metylaminoskupinu, 2-kyanoetylaminoskupinu, 2-hydroxyetylaminoskupinu, pyrolidinylskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylskupinu, N-metylpiperazinylskupinu, morfolinoskupinu, metoxyaminoskupinu, piperazinylskupinu, aminopyrolidinylskupinu alebo aminoetylaminoskupinu.
Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podlá vynálezu všeobecného vzorca I, kde ·· ·· ·· · ·· ··· · · · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ······· · · ·· ·· ·· · ·· ···
Z predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť, sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkyl·· ·· ·· • · ·· • · ···· • · ·· · · • · ·· · • ·· ·· ·· ·· • · · ·· • ···· · ·· • · ·· • ·· · aminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómv. prípadne obsahuje
·· ·· ·· • ·· ·
• • • • · • • · • ·
• • ··· • • • · • · •
• e • · · • • • · · · · • · •
• • • · • • • • · •
·· • · ·· • ·· ···
1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka zvolenú zo súboru skladajúceho sa z cyklopropylskupiny, cyklobutylskupiny, cyklopentylskupiny a cyklohexylskupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentem zvoleným zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, metylskupiny, etylskupiny, propylskupiny, fluóru, chlóru a trifluórmetylskupiny; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus zvolený zo súboru skladajúceho sa z chinolylskupinv, cinolinylskupiny, chinoxalinylskupiny, benzoimidazolylskupiny, benzotiazolylskupiny, benzoxazolylskupiny, benzofurylskupiny, benzotienylskupiny a indolylskupiny, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1).
Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podlá vynálezu všeobecného vzorca I, kde
Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s
·· ·· ·· • ··
• • • • • • • • • ·
• • ··· • • • · • •
• • • · • · • ···· • · •
•
·· ·· ·· • ·· • ·
až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových časti, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
·· ·· ·· • ·· ·
• · • • · • • · ··
• • ··· • • • · • · •
• • • · • · • ···· • · · •
• • • · • • • • · •
·· ·· ·· • ·· ···
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je pripadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je pripadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu alebo cyklohexylskupinu; a (e) chinolylskupinu alebo izochinolylskupinu, pričom uvedená chinolylskupina alebo izochinolylskupina je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
·· • · • ···· • ··· • · • · • · ·· • ··· • · • t • · • • ·
• • ··· · • · • ··· • · • · • · • · • · • · • · · • · • · • • ···
Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podlá vynálezu všeobecného vzorca I, kde
Z predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až-4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkyLskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4
·· ·· • · • • · v
• · • e · • • • • ·
• · ··· • · • · • • •
• · • · • · · • · · · • · • •
• · • · • · • • • •
• · ·· ·· • • · • · ·
atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
• · ·· • · • •
• • • • • • • • • e
• • ··· • • • • • • e
• • • • · • ···· • · • •
• • • • • • • • •
• · ·· ·· • ·· ··«
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4); a (e) izochinolylskupinu;
R1 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík alebo metylskupinu;
X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s L až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOR4, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3.
Ďalej sa venuje prednost zlúčeninám podlá vynálezu všeobecného vzorca I, kde ··
- 27 Z predstavuje hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu alabo terc.-butoxyskupinu;
Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, alkylsulf onylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupiny, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a kyanoskupiny;
(a-2) fenylskupiny alebo benzyloxyskupiny, pričom táto fenylskupina a fenylová časť benzyloxyskupiny sú pripadne substituované jedným substituentom zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a NH2;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, zvolenej z imidazolyl-, tiazolyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiadiazolyl- a pyra-
- 28 «· ·· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ·· ·· · zolylskupiny, pričom 5-členná monocyklická aromatická skupina je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a NH2;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny zvolenej z pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyla pyridazinylskupiny, pričom 6-členná monocyklická aromatická skupina je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a NH2;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl- a pyridazinylskupiny, pričom táto monocyklická aromatická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z imidazolyl-, tiazolyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiadiazolyl- a pyrazolylskupiny, pričom táto monocyklická aromatická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
R1 ·· 44 • ·· • ···· • · ·· • 4 ·· ···· ·4 e ·· • ·· ·
44444 ·
· ·· 4 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, izobutý1skúpinu izopropylskupinu, n-butylskupinu, alebo terc.-butylskupinu;
každom svojom výskyte nezávisle halopredstavuje pri gén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s L až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminosulfonylskupinu; a predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3.
Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podía vynálezu všeobecného vzorca I, kde predstavuje hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu alebo terc.-butoxyskupinu;
(a) predstavuje fenylskupinu pripadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z
• · • · · · · · • · ··· · · · • ·· · · · ·· ·· ·· ·· · • · · · ·
(a-1) fluóru, chlóru, brómu, jódu, metylskupiny, etylskupiny, propylskupiny, butylskupiny, CH2F, CHF2, CF3, metoxyskupiny, etoxyskupiny, n-propoxyskupiny, n-butoxyskupiny, izopropoxyskupiny, CH2F-0-, CHF2-O-, CF3-O-, metyltioskupiny, etyltioskupiny, hydroxymetylskupiny, metoxymetylskupiny, metoxyetylskupiny, etoxymetylskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, metylsulfonylskupiny, kyanoskupinu, (HO)(H3C)2C-, acetylskupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
(a-2) fenylskupiny alebo benzyloxyskupiny, pričom táto fenylskupina a fenylová časť benzyloxyskupiny sú prípadne substituované jedným substituentom zvoleným z metylskupiny, etylskupiny, propylskupiny, CF3, F, Cl, OH, metoxyskupiny, etoxyskupiny a NH2;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, zvolenej z furylskupiny, tienylskupiny a pyrolylskupiny, pričom 5-členná monocyklická aromatická skupina je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným z metylskupiny, etylskupiny, propylskupiny, CF3, F, Cl, OH, metoxyskupiny, etoxyskupiny a NH2;
(a-4) pyridylskupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným z metylskupiny, etylskupiny, propylskupiny, CF3, F, Cl, OH, metoxyskupiny, etoxyskupiny a NH2;
(b) pyridylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) imidazolylskupinu, tiazolylskupinu, furylskupinu, tienylskupinu, izoxazolylskupinu, 1,2,3-tiadiazolylskupinu alebo pyrolylskupinu, pričom táto imi- e· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· · ·· · • · · · ··· • · · · · ·· • · · ···· · · ·· • · · · ·· ·· · ·· ··· dazolylskupina, tiazolylskupina, furylskupina, tienylskupina, izoxazolylskupina, 1,2,3-tiadiazolylskupina alebo pyrolylskupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
R1 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu alebo izopropylskupinu;
X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle fluór, chlór, bróm, metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, butylskupinu, CH2F, CHF2, CF3, metoxyskupinu, CF3O alebo etoxyskupinu; a n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2.
Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu všeobecného vzorca I, kde
Z predstavuje hydroxyskupinu, etoxyskupinu alebo metoxyskupinu;
Q predstavuje fenylskupinu, chlórfenylskupinu, fluórfenylskupinu, brómfenylskupinu, ľnetylfenylskupinu, metoxyfenylskupinu, (furyl)fenylskupinu, trifluórmetylfenylskupinu, trifluórmetoxyfenylskupinu, pyridylskupinu, metylpyridylskupinu, etylpyridylskupinu, propylpyridylskupinu, dimetylpyridylskupinu, chlórpyridylskupinu, fluórpyridylskupinu, trifluórmetylpyridylskupinu, metoxypyridylskupinu, (etyl)(etoxy)pyridylskupinu, (chlór)(etyl)pyridylskupinu, tiazolylskupinu, metyltiazolylskupinu, furylskupinu, metoxymetylfurylskupinu, izochinolylskupinu, cyklohexylskupinu, metoxy·« ·· ·· · ·· ··· ··· ·· • ···· · · · · *· « · · · · · · r··· · ·· • · · ·· ··
fenylskupinu, (fluór)(etyl)pyridylskupinu, dimetylpyridylskupinu alebo (etoxy)(etyl)pyridylskupinu;
R1 predstavuje vodík;
X predstavuje fluór, chlór, metylskupinu, etylskupinu, izopropylskupinu, terc.-butylskupinu, CF3 alebo metoxyskupinu; a
n predstavuje číslo 1 alebo 2.
Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podlá vynálezu všeobecného vzorca I, kde
Z predstavuje hydroxyskupinu, etoxyskupinu alebo metoxyskupinu;
Q predstavuje fenylskupinu, chlórfenylskupinu, pyridylskupinu, metylpyridylskupinu, etylpyridylskupinu, propylpyridylskupinu alebo chlórpyridylskupinu;
R1 predstavuje vodík;
X predstavuje fluór, chlór, metylskupinu alebo CF3; a
n predstavuje číslo 1 alebo 2.
Prednosť sa venuje konkrétnym zlúčeninám podlá vynálezu zvoleným zo súboru skladajúceho sa z etyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
·« ···· · • · · ·· · • · ··· · · ·· • · · · · i · ···· · • · · · · ·· ·· ···· · ·· t : : t sodnej soli (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny; [6-chlór-2-(2-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny; metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
(2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-y1]octovej kyseliny;
·· ···· j • · · · ·· • · ··· · · ·· • · · · · · · ···· · • · · · · ·· ·· ···· · ··· [ 5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-( 3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
[ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yL]octovej kyseliny;
[2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yL·]octovej kyseliny;
[ 5-metoxy-2- (3-metylbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
(2-benzoyl-7-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
( 2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl) octové j kyseliny;
dl-2-( 2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
menej polárneho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
polárnejšieho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (5-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
• · ·· ·· t • · ··
• · • · • ··· • · f · • · • f
• · • • · i · ···· •: i
• · • • • · •
• · · • · a ··
··· [6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-ΙΗ-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-ΙΗ-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N,N-diiTietylacetamidu;
(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N-metyLacetamidu;
(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetamidu;
(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N-metoxy-N-metylacetamidu;
• · ·
2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-l-piperidino-l-etanónu;
2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-1-(4-metyl-l-piperazinyl)-1-etanónu;
(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N-(2-kyanoetyl)acetamidu;
(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N-(2-hydroxyetyl)acetamidu ;
2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-l-morfolino-l-etanónu;
[2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2-(4-metoxybenzoy1)-lH-indol-3-y1]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
• e • · • e • • · • .2 ·· • ·
»·· • « • · • ·
• · • • • · A ···· • · ·
• · • • • • •
• · ·· • · • ··
·· x
• · · metyl- [ 6-chlór-2- (4-izopropylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-y1]acetátu;
[ 6-chlór-2- (4-izopropylpyridín-2-karbony1) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 5-chlór-2- (4-izopropylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-y1]acetátu;
[ 5-chlór-2- (4-izopropylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] acetátu;
[ 6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 5-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
[ 5-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 2- (4-terc. -butylpyridín-2-karbony 1) -6-chlór-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 2- (4-terc. -butylpyridín-2-karbonyl) -6-chlór-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 2- (4-terc. -butylpyridín-2-karbonyl) -5-chlór-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 2- (4-terc. -butylpyridín-2-karbonyl) -5-chlór-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ·· ·
• · • • f • • · 9 9
• • ··· • < • · • 9 9
e · • · • · · ···· 9 9 · •
9 4 9 · • 9 • • 9 •
• · ·· • · • 99 • · 9
metyl-[6-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]acetátu;
[6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylacetátu;
[6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;
• · · • f ··· • · ·· • · * ·· • ···· · ·· • · ·· ·· · ·· [5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(pyridín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(pyridín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(pyridín-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(pyridín-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ·· •
• « • • • • • · ··
• • ··· • • • · T · •
• • • · • · • ···· • * · 1
a 9 • · • · • • · 9 ···
• · ·· ·· • ··
metyl- [ 5-chlór-2- [ 4- (hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl ] -1H-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2- [ 4- (hydroxymetyl )pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(3,4-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
[ 5-chlór-2-(3,4-dimetylpyridín-2-karbony1)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- (4,5-dimetylpyridí n-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ·· ·
• • • • • • • · ··
• · ··· • • • · • 9 •
e · • · • · • ···· • · · •
• • • · • • • • · •
• · ·· ·· • ·· ···
metyl-[6-chlór-2-(3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3,5-dimetylpyridín-2-karbonyL)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
• 9 99 99 • 99 9
• · • 9 · 9 9 9 • 9
• · ··· 9 · • · 9 9 9
• · • · • 9 9 9999 · 9 9 9
• · • · 9 9 9 9 9 9
·· ·· • 9 9 • 9 999
[ 5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyL)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-y1]acetátu;
[ 6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
metyl- [ 5,6-dichlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-y1]acetátu;
[ 5,6-dichlór-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
metyl-[5-metyl-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
[ 5-metoxy-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -TH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl-[6-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
·· ·· ·· 9 99 •
• · • • · • 9 9 ··
• · ··· « · • 9 9 9 9
• · • · • · · 9999 9 9 9 9
• · • · • 9 9 9 9 9
·· ·· • 9 9 ·· 999
[ 6-metoxy-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl-[5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-etyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl-[5-etyl-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-etyl-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yljoctovej kyseliny;
metyl-[6-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifIuórmetyl-1H-indol-3-yl]acetátu;
[ 2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
·· ·· ·· · • · · · ·· · ··· · ·· · • · · · · · ····· . . ······· — 44 — ·· ·· ··· • ·
[5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetoxy-1Hindol-3-y1]acetátu;
[2-(4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl)-5-trifLuórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetoxy-1H-indol-3-yl]acetátu;
[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetyl-1H-indol-3-yl]acetátu;
[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetyl-1Hindol-3-y1]acetátu;
[2-(4-etylpyrid^n-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)acetátu;
·· ·· ·· · ·· ··· ··· · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· · ·· · (2-benzoyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
metyl-[ 2- (4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 2- (4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-y1]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-metoxy- 2- (4-chlórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
[6-metoxy-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 2-(4-chlórbenzoyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-etyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-etyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 2- (4-chlórbenzoyl) -5-metoxy-lH-indol-3-yl ] acetátu;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]acetátu;
·· ·· • · · • · ··· ·· · ·· • · · · · · • · · · · · • ···· · · · • · ···· · · · • · · · · ·· · ·· · [2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(2-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(2-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(3-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(3-benzoyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-benzoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-izopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-izopropoxybenzoyl)-lH-indcl-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-f enylbenzoyl) -lH-ind.ol-3-yl ] acetátu;
[6-chlór-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
- 47 ·· ·· ·· · • · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · · ···· · • · · · · · · ·· ·· ·· · ·· •· •· •· •· ··· metyl-[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-1H-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[(4-metylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-[(4-metylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[4-(metylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-[4-metylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(2-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ··
• · • • • • • • ··
• · ··· • • • · • •
• · • · • · • ···· • · •
• · ·· ·· • ··
[ 6-chlór-2-(2,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol--3-yl ]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-chlór-3-f luórbenzoyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- (4-chlór-3-f luórbenzoyl) -lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
metyl-[ 6-chlór-2-(4-kyanobenzoyl )-lH-indol-3-yl] acetátu;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-brómbenzoyl) -lH-indoL-3-yl ] acetátu;
metyl- [ 6-chlór-2- [ 4- (2-tienyl) benzoyl ]-1H-indol-3-yl ] acetátu;
[ 6-chlór-2- [ 4- (2-tienyl) benzoyl ] -lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- [ 4- (2-f uryl) benzoyl ] -lH-indol-3-yl ] acetátu ;
[ 6-chlór-2-[ 4- (2-furyl)benzoyl ]-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- [ 4- (3-pyridyl )benzoyl ] -lH-indol-3-yl ] acetátu ;
[6-chlór-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[4-(2-tiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- [ 4- (2-tiazolyl) benzoyl ] -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
• I ·
- 49 ·· ·· • · · • · ··· • · · · ·· ·· ·· • · · • ···· ·· • · • · ·· metyl-[6-chlór-2-(3-brómbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu; metyl-[6-chlór-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu; [6-chlór-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-dl-2-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ propionátu;
dl-2-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]propiónovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbcnyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
[ 6-chlór-2- (5-metylizoxazol-3-karbonyl) -:.H-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 5-chlór-2- (4-metyl-l, 2,3-tiadiazol-5-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2- (4-metyl-l, 2,3-tiadiazol-5-ka:rbonyl) -1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-metyl-l, 2,3-tiadiazo L-5-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- (4-metyl-l, 2,3-tiadiazol-5-karbonyl) -1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 5-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(2-tienyl )karbonylindol-3-yl ]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- [ 3- (1-hydroxy-l-metyletyl) -2-f uroyl ] -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- [ 3- (1-hydroxy-l-metyletyl) -2-f uroyl ] -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
···· • ·· • ···· • ·· • · · · ·· ·· ·· · • · • e · • ···· • · · ·· · ·· · •· · · • *· • · ·· • ·· • ··· · metyl-[6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoylj-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoylJ-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
metyl-[5-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2-( l-metylimidazol-2-karbonyl-i:íI-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl Jacetátu;
[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
···· • ·· • ···· • ·· • · · · ·· ·· ·· · ·· · • · · · ·· • · · · · · ······· · · • · · · · · ·· · ·· ··· metyl-[ 5-chlór-2-( l-metylpyrol-2-karbonyľ. )-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(l-metylpyrol-2-karbonyl)-ΙΗ-indol-3-y1]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-LH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(tiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(tiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-[3-(etoxykarbonyl)izoxa zol-5-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-[3-(karboxy)izoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-cyklopropánkarbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-cyklopropánkarbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-cyklobutánkarbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-cyklobutánkarbonyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
- 53 ·· ·· ·· *·· ··· · · ···· • · ··· · · · ·· t • · · · · · · ···· ·· β ···· ·· ·b· ·· ·· ·· · ··· metyl- [ 5- (terc. -butyl )-2-( 4-chlórbenzoyl) -lH-indol-3-yl J acetátu;
[ 5- (terc. -butyl )-2-( 4-chlórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] -N ,N-dimetylacetamidu;
[ 6-chlór-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] -N-mety1acetamidu;
[ 5-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] -N-(2-hydroxyetyl)acetamidu;
[ 5-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] -N-metoxyacetamidu;
2- [ 5-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] -1-piperazinyl-l-etanónu;
[ 5-chlór-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]-N-(2-aminoetyl)acetamidu;
2- [ 5-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] -1-(3-amino-l-pyrolidinyl)-1-etanónu;
[ 6-chlór-2- (4-chlórbenzoyl) -5-f luór-lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-5-fluór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -1H-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-5-f luór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
- 54 ···· · · ο·· · t·· ··· ···· • · ··· · · · · · ·· • · · · · · · ···· · · ·· ···· · · · · ·· · ·· ·· · ·· ··· metyl-[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(2-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(2,4-dimetoxybenzoyl)-lH-indo L-3-yl]octovéj kyseliny;
[6-chlór-2-(4-difluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-acetyl-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-acetyl-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]acetátu;
metyl-[6-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové j kyseliny;
metyl-[6-f luór-2-(4-chlórbenzoyl )-lH-inčiol-3-yl] acetátu;
·· ·· ·· · ·· · ··· · ♦ · ···· • · ··· · · · · · · • ·· · · · · ···· · · · · ·· ·· ·· · ·· ··· [6-fluór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-metyltio-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; a [2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-metyltio-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
a ich solí.
Prednosť sa číalej venuje konkrétnym zlúčeninám podľa vynálezu zvoleným zo súboru skladajúceho sa z etyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
sodnej soli (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(2-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu; [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny; [6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ·· •
• • • • · • • • • ·
• · ··· • • • · • · •
« · • · • · • ···· • · • •
• • 9 · • • • • * •
• · • · • · • ·· • · ·
[ 2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yi; octovej kyseliny; [ 2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (3-trif luórmetylbenzoyl )-lH-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-trifluórmetylbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
[ 6-chlór-2- (3,4-dichlórbenzoyl) -ΙΗ-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
(2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
(2-benzoyl-7-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl) octové j kyseliny;
• · ·· ·· • • ·
• · • • · • • ·
• · ··· • · • · • ·
• · • · • · · ···· • · ·
• • · • · • • ·
• · • · • · • ··
dl-2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)prcpánovej kyseliny;
menej polárneho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
polárnejšieho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(5-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]acetátu;
[ 6-chlór-2- (4-chlórpyridin-2-karbonyl) -lll-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-ΙΗ-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu;
[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octove j kyseliny;
- 58 ·· ·· ·· · ·· ··· · · · · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · « «· ·« ·· « ·· metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
[2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny [6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) --lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
·· ·· ·· · ·· ··· · · · · · 9 9 999 9 9 9 9 99 • · · 9 9 9 9 9999 9 99
9 9 9 9 9 9 99
99 99 999 [ 5-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -:LH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 2- (4-terc. -butylpyridín-2-karbonyl) -6-chlór-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 2- (4-terc. -butylpyridín-2-karbonyl) -5-chlór-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[6-chlór-2-( 3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] octové j kyseliny;
[ 5-chlór-2- (3-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (6-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (5-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl joctove j kyseliny;
[ 6-chlór-2- [ 5- (trifluórmetyl) pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- [ 5- (trif luórmetyl) pyridín-2-karbonyl j-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-( 5-chlórpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl joctove j kyseliny;
[ 5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl )-].H-indol-3-yl j octovej kyseliny;
• · ·· ·· · ·· ··· · · · · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· · ·· · [6-chlór-2-(pyridín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(pyridín-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3,4-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
• · · · · · · ···· · • · · β 9 · · ·· ·· ·· · [6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridin-2-karbony1)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbony1)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 5-metyl-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[ 5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[6-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 5-etyl-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
- 62 ·· ·· ·· ···· · • · · · · · ·· • · e·· · · · · · ·· • · · · · · · ···· · · ·j ·· ·· ·· · ·· ··· [ 5-izopropyl-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[ 2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 2-(4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetoxy-1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
C 2—(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3yl]octovej kyseliny;
[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)octovéj kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4—chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-y1Joctovej kyseliny;
[6-metoxy-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· ·· · ·· ··· · · · ··· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · [2-(4-chlórbenzoyl)-5-etyl-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(2-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-izopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-y1]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· ·· · ·· ··· ··· ··· • · ··· · · · · · · • · · # · · · ···· · · · ···* · · · · · [6-chlór-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-y.L]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-[ (4-metylsulfonyl)benzoyl ]-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-[4-metylsulf onylamino)benzoyl ]-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(2-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yLjoctovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-( 2,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-( 4-chlór-3-f luórbenzoyl )-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-kyanobenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-brómbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
[6-chlór-2-[4-(2-tienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-[ 4-(2-furyl )benzoyl ]-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
[6-chlór-2-[4-(2-tiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (3-brómbenzoyl) -lH-indol-3-yl j acetátu;
[6-chlór-2-[ 3-( 2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ·· •
• · • • · • • · • ·
• · ··· • · • · • · •
• · • · • · · ···· • · · •
• · • · • · • • · •
·· ·· ·· • ·· ···
dl-2-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]propiónovej kyseliny;
[ 5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[6-chlór-2-(izochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[ 5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(2-1ieny1)karbony1indol-3-y1]octovej kyse1iny;
[6-chlór-2-[3-(1-hydroxy-l-metyletyl)-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ·· ·
• • • • · • • · ··
• • ··· • · • · • · •
• • • · • · · ···· • · · •
• • • · • · • • · •
·· ·· ·· • ·· ···
[6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-ΙΗ-indol-3-y1]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(l-metylpyrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(tiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[5-chlór-2-[3-(karboxy)izoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-cyklopropánkarbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
···· • ·· • ···· • · ·· • · ·· ···· ·· · ·· · • · · · ··· • · · · · ·· • · · ···· · · ·· • · · · ·· ·· · ·· ··· [ 6-chlór-2-cyklobutánkarbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-(terc.-butyl)-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetylJpyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(2-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(2,4-dimetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-difluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[ 6-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny a [5-acetyl-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
a ich solí.
·· ·· ·· · ·· · ··· ··· ···· • · ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ······· · · · ·· ·· ·· · ·· ···
Prednosť sa ďalej venuje konkrétnym zlúčeninám podlá vynálezu zvoleným zo súboru skladajúceho sa z etyl-( 2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl jacetátu;
(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[6-chlór-2-( 3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yL ]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yL]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yLjoctovej kyseliny;
metyl-[ 6-chlór-2-( 4-chlórbenzoyl )-lH-indol-3-yl j acetátu;
[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yL joctovej kyseliny;
[6-chlór-2-( 3-fluórbenzoyl )-lH-indol-3-y L joctovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yLjoctovej kyseliny;
[ 2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-ylj octovej kyseliny;
[ 2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-trif luórmetylbenzoyl) -lH-indol-3-yl j octovej kyseliny;
(2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (3-metylbenzoyl) -lH-indol-3-y.L j octovej kyseliny;
• ··· · ·· · · · • · · · · · a ·«·· · · ·· ·· ·· · ·· kyseliny;
kyseliny; kyseliny; kyseliny;
[5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj [ 5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej [2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej (2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoy1-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
dl-2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
menej polárneho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
polárnejšieho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyL)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
- 70 [ 5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
[6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-metoxybenzoyl) -lH-inclol-3-yl ] acetátu;
[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· • · • ···· • ·Φ· • · • · • · • · • ··· ·· • · · • ·
• • • · · • · • · ·
• ··· · • • · · • · • · • · ·· • · ·· ·
metyl-[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH--indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-izopropylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-y1]acetátu;
[6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-6-chlór-lH-indol-3-y1]acetátu;
[2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- (3-metylpyridín-2-karbonyl) -lll-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ·· ·
• • • • • • • · • ·
• • ··· • • • e • · •
• • • · • · • ···· • · · •
• ·· ·· ·· • ·· • ·
metyl-[6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylacetátu;
[6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbcnyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl-lE-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbcnyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
- 73 ·· • ·· • t··· • · ·· · • · ·· ·· ·· ·· ·· · • ·· · ·· • ····· ·· • ·· •· • ·· ·· · ·· ··· metyl- [ 5-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
[ 5-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
metyl- [ 5-chlór-2- [ 4- (hydroxymetyl) pyr idín-2-karbonyl ] -1H-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2-[ 4-(hydroxymetyl )pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 5-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbony 1) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbony 1) -lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karfconyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl) - lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 5-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl J octové j kyseliny;
·· ·· • ««
• · • • • • • · •
• · ··· • • • · • ·
• · • · • · • ···· • · ·
• · • · • • • • ·
·· ·· ·· • ·· •
metyl-[6-chlór-2-(3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-etyl-3-f luórpyridín-.2-karbonyl ) -1H-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-1H-indo1-3 -y 1 ]acetátu;
[6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· • · • ·· •
• • • • · • • • • ·
a • ··· • • • • • · •
• · • · • · • ···· a · V •
« · • · • • • • · •
·· ·· ·· • • B • · ·
metyl-[6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1Jacetátu;
[5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-metyl-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
metyl-[5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[5-metoxy-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[6-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
- 76 metyl- [ 5-etyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-etyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[ 5-etyl-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl ]acetátu;
[ 5-etyl-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-etyl-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-etyl-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
[ 5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifIuórmetyl-1H-indol-3-yl]acetátu;
[ 2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
[5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
- 77 ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ·· · metyl-[2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-5-trifIuórmetoxy-1Hindol-3-yl]acetátu;
[2-(4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl)-5-trif Luórmetoxy-1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbo:nyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetyl-1H-indo1-3-y1J acetátu;
[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetyl-1Hindol-3-yl]acetátu;
[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· • · · • · ··· • · • · ♦ ·· «· metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]acetátu;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(3-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-ΙΗ-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
··
• · · • · · · • ···· · · ·· metyl- [ 6-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
[ 6-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (5-metylizoxazol-3-karbonyl) -lH-indol-3-y1]acetátu;
[ 6-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-LH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 5-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-[ 3-metoxymetyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl] octové j kyseliny;
[6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
• · • · ·
- 80 ·· • e · [ 5-chlór-2- (4-metyltiazol-2-karbonyl) -lH--indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetátu;
[6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctove j kyseliny;
[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylj octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- [ 4- (1-hydroxyetyl) pyrid:ín-2-karbonyl j -lH-indol-3-yljacetátu;
[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJacetátu;
a ich solí.
Prednosť sa ďalej venuje konkrétnym zlúčeninám podlá vynálezu zvoleným zo súboru skladajúceho sa z
- 81 ···· • ·· • ···· v · ·· • · ·· • ··· • e · • ·· • ·· · • ····· • ♦ · ·· · ·· · • ··· • ·· • · ·· • «· ···· · etyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-y1]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny; [6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
(2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· • · · · · · *
- 82 - ·· ·· ·· ’ [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(3-chlórbenzoyl )-5-f luór-lH-indol-3-y.L ]octovej kyseliny;
(2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl) octovej kyseliny;
(2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny; dl-2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny; menej polárneho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
polárnejšieho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-i:n-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-( 5-metylpyridin-2-karbonyl)-l H-indol-3-yl] octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
[ 6-chlór-2- (pyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
·· ·· ·· · ·· ··· ··· ··· metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu;
[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
[6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-metoxybenzoyl) -lH-inclol-3-yl ] acetátu;
[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
···· • ·· • ···· • · ·· • · · * ···· ·· · • ·· • · ··
4 4···· • ·4 »44 ·
• ·· ·
4· • · ·· • ··
444 4 4 [ 6-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -ľ.H-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -ľ.H-indol-3-yl J octovej kyseliny;
[2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[ 5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[ 5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
[5-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
·· ·
- 85 [ 5-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín~2-karbony.L)-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[ 5-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-etoxy-4-etylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbony L)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4,6-dimetylpyridín-2-karbony.L) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbony L)-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
[5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-metoxy-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[5-etyl-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-etyl-2-( 4-metylpyridín-2-karbonyl )-lH--indol-3-yl Joctovej kyseliny;
[5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-y1Joctovej kyseliny;
[5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[2-(4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetoxy-1H-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
··
B B B ····· • ·ΒΒΒ · ·· · ·· • e · ΒΒΒ B ···· · ·· • B·· B B B B· [ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3yl]octovej kyseliny;
[ 2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trif luórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 2- (4-chlórbenzoyl) -5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[ 6-chlór-2- (3-metoxybenzoyl) -lH-indol-3-y 1 ] -ΙΗ-octove j kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-trif luórmetoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
[ 5-chlór-2- (4-trif luórmetoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[ 6-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
• · ·· ·· • · · • · ··· • »· [6-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (2-metylimidazol-4-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-y1]acetátu;
[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
2-{6-chlór-2-[(4-etyl-3-fluór-2-pyridinyl)karbonyl]-lH-indol-3-yl}octovej kyseliny; a • · · • · • · · • ···· metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]acetátu;
a ich solí.
Prednosť sa ďalej venuje konkrétnym zlúčeninám podlá vynálezu zvoleným zo súboru skladajúceho sa z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-ΙΗ-indol-3-y1]octovej kyseliny;
[2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
• · · ·· ·· • ·· • ···· • ·· • 9 9 · ·· [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
(2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovéj kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
[ 6-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
[ 6-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
[ 6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 5-chlór-2- (6-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
[ 5-chlór-2- (6-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
·· ·· ·· · • · · · · · · • · ··· · · · · · • · · · · · · ···· · · • · · · · · · · «· ·· ·· · ·· •· •· •· •· • · [5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
[6-chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylj acetátu;
[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylj acetátu;
[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl j acetátu;
[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylj octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetátu;
[6-chlór-2-(4-izopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl joctovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yljacetátu;
[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylj octovej kyseliny;
• e ·· • ·9
4··· • 4 4 ·9
9 99
9999
99· • ·· • 9 99 • ····· • ·· ·· ·
444
44
4 44
44 • 4999 metyl-[6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylacetátu;
[6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylJacetátu;
[5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
·· ·· ··
• • • •
• • ··· •
• • • · • ·
• · • · •
• · • · ··
• ·· · •· · · ·· • · · · · · • ···· · · · · • · · · · • ·· ··· metyl-[5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2-(4,5-dimetylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-metoxypyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ·· •
• • • • · • • • • ·
• • ··· • • • · • • •
• • • · • · • ···· • · • •
• • • · • • • • • •
·· ·· ·· • ·· • · ·
metyl-[6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
[5-metyl-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-fluór-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-fluór-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· • ·· ·
• • • • • • • · • ·
• • ··· • • • · • · •
a • • · · • • ···· • · · •
• · • · • • • • · •
·· • · ·· • ·· • · ·
metyl- [ 5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-etyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 5-izopropyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 5-izopropyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifIuórmetyl-1H-indol-3-yl]acetátu;
[ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
[ 5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl- [ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -5-trif luórmetoxy-1Hindo1-3-y1]acetátu;
[ 2- (4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetoxy-1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ·· •
• · • • · • • · • ·
• · ··· • · • · • · •
• · • · • · · ···· • · · •
• · • · • · • • · •
·· • · ·· • ·· • · ·
metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetyl-1H-indol-3-yl]acetátu;
[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lHindol-3-yl]acetátu;
[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl ] acetátu;
[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ·· 9
• · • · • · • ··· • · • · • · • · · • • · ···· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
·· ·· ·· • 99 99 9
metyl-[6-chlór-2-[4 —(2-furyl)benzoylJ-lH-indol-3-ylJacetátu;
[6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(izochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoylJ-lH-indol-3-y1J acetátu;
[ 6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoylJ-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
·· ·· ·· • ··
• • • • · • • · ·
• • ··· • · • · • ·
• • • · • · · ···· • · ·
• • • · • · • • «
·· ·· ·· • • · ·
metyl-[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[ 6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]acetátu;
a ich solí.
Prednosť sa ďalej venuje konkrétnym zlúčeninám podlá vynálezu zvoleným zo súboru skladajúceho sa z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
····
Λ ·· • ···· • · ·· • · ·· ···· ·· · • · · • · · · • · · ··· • · · • · ·
··· [6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-brómbenzoy1)-6-chlór-1H-indo1-3-y1]octovej kyse1iny;
[6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
(2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovéj kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
f
- 100 • · ··· [6-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
[6-chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
·
444 t 1
- 101 44·· •4 e :4 444
44 • 4 44
4444 metyl- [ 6-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
[ 6-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-izopropylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (6-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (5-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
[6-chlór-2-[ 5-(trif luórmetyl) pyridín-2-karbonyl J-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[ 5-chlór-2-[ 5- (trif luórmetyl )pyridí n-2-karbonyl J -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl Joctovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctovej kyseliny;
102 [ 5-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octové j kyseliny;
[ 5-chlór-2- (4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[ 6-chlór-2- (3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
[ 5,6-dichlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 5-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 5-f luór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 5-etyl-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
- 103 ·· ·· • ·· • ···· • · ·· · · ·· ·· ·· · [5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
[2-(4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetoxy-1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3yl]octovej kyseliny;
[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
- 104 ·· ·· ·· ·· · ··· · · · ·· • · ··· · · · · · · Ϊ· · · · · · ···· ♦ · · #«···· · · ·· ·· ·· · ·· [5-chlór-2-(izochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoylJ-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-5-fluór-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
- 105 ·· ·· •· · •· ···
Ι· ·· · • ·· ·· ·· metyl- [ 6-chlór-2- [4-( 1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yl]acetátu; a [ 6-chlór-2-( 5-chlórpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
a ich solí.
Prednosť sa ďalej venuje konkrétnym zlúčeninám podlá vynálezu zvoleným zo súboru skladajúceho sa z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
C 2— (4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
[ 6-chlór-2-( 5-metylpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 6-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
[ 6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
- 106 ·· · ··· [6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
[6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetyl-1Hindol-3-yl]acetátu;
- 107 ·· ·· • · ·
1· ··· • · · · « · · · ·· ·· [2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
[5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-ΙΗ-indol-3-y1Joctovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-ylJacetátu;
[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
metyl-[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
- 108 -
• · • · ·· • ·· ·
• · • • · • • · • ·
• · e·· • • • • • · •
• · • · · • • ···· • · · •
9 · • · • · • • · •
• · ·· ·· • • · 9 9 9
metyl- [ 6-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
[ 6-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[6-chlór-5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
metyl-[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-chlór-2- [ 4- (1-hydroxyetyl )pyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl- [ 6-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
[ 6-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
metyl-[5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [ 5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-chlórbenzoyl) -5-f luór-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
- 109 ·· ·· ·· · ·· • ·« ··· · · · ··· » · · · · · · · · e · · ···· · · · «*·· ·· · ·· ·· «· ·· · ·· [6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny (cj-020 099); a metyl-[6-chlór-5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
a ich solí.
Väčšia prednosť sa venuje konkrétnym zlúčeninám zvoleným zo súboru skladajúceho sa z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny; [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny; [5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctove j kyseliny;
[6-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctove j kyseliny;
[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
110
• · • e ·· • • 9
• · • • · • • · ·
• e ··· • · • · • ·
• · • · • · · ···· • · ·
• · • · • · • 9 9
• · ·· • · • ·· ·
[ 6-chlór-2- (pyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octové j kyseliny;
[ 6-chlór-2-( 4-izopropylpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 5-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[2-(4-etylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-( 4-metoxybenzoyl )-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
- 111 -
·· ·· ·· « ·· •
• · • • • • e • • ·
• • ··· • • ♦ · • · •
• · • · » · • ···· • · • •
e • • · • • • • • •
• e ·· ·· • • · ·*·
[ 5-fluór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-[ 4-(1-hydroxyetyl )pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; a [6-chlór-2-( 4-chlórbenzoyl )-5-fluór-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
a ich solí.
Prednostné farmaceutické kompozície podlá tohto vynálezu obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I definované hore.
Ako zlúčeninám, ktoré majú byť obsiahnuté vo farmaceutických kompozíciách, sa vysoká prednosť venuje zlúčeninám zvoleným zo súboru skladajúceho sa z
112 β··· • ·· • ···· • · ·· · · ·· ·»·· «· · • ! · • i · · • · ···· · • · · ·· ·
(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovéj kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-chlórpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octové j kyseliny;
[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
- 113 -
·· • · ·· • ·· •
• · • • 9 • • · 9 9
• · ··· 9 · • · • · 9
• · • · 9 9 · ·· · · 9 · · 9
« · • · • 9 • 9 · 9
• · ·· 99 • • · 999
[6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
[6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
114
·· ·· ·· • ·· ·
• • e • • • t · • ·
• • ··· • • • · • ·
• · • · • · • ···· • · ·
·· ·· ·· • • · • ·
[ 6-chlór-2- (4-etyl-3-f luórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
[ 6-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 6-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
[ 5-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny; a [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl )-5-f luór-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
a ich solí.
Predmetom vynálezu je rovnako spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 7-IV kde
(7-IV)
Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, • ·
- 115 ·· ·· • ·· • ···· • · ·· · ·♦ ·· · • · ·· • · · · · · * • · · ···· · · ·· • · · · ·· ·· · ·· ··· atómami uhlíka v alkylaminoskupiny s HO-alkyl s 1 až 4 dialkylaminoskupiny s 1 až každej z alkylových častí, 1 až 4 atómami uhlíka, CN, atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n~aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka
- 116 -
e 99 99 9 • 9 9
• • 9 9 9 l 9 9 9 9
• 9 999 9 • • 9 9 9 9
• 9 9 · 9 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 • 9 99 9 99 99 9
každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
• ··
117 ·· ·· ·· · • · · · · • · · · ·· • · ··· · ·· • · · · · · ·· • * · · ·· ·· ·· ·· • ·· • t ·· • ···· · · • ·· • ·· ·· ·
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa nasledujúce stupne:
i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 7-II
NHB
118
·· ·· ·· • ·· •
• · • • · • • · • ·
• · ··· • · • · • · •
• · • · • · · ···· • · · •
• · • · • · • • · •
·· ·· ·· • ·· ···
kde B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu; R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a X a n majú hore uvedený význam;
so zlúčeninou všeobecného vzorca
O kde E predstavuje halogén a Q má hore uvedený význam; pri použití prvej bázy a vhodného rozpúšťadla;
ii) reakciu produktu zo stupňa i) s druhou bázou; a iii) reakciu produktu zo stupňa ii) s kyselinou.
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu je prvou bázou uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo uhličitan cézny.
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je prvou bázou uhličitan draselný.
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu sa ako druhá báza používa vodný hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, pentoxid sodný (s následným pridaním vody), metoxid sodný (s následným pridaním vody) alebo terc.-butoxid draselný (s následným pridaním vody).
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je druhou bázou hydroxid sodný.
- 119 -
·· 44 44 4
• • • 4 4 4
• • ··· 4 4 4 4
• · • 4 4 4 4 4444 4
• · • 4 4 4 4
44 44 44 4
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu sa ako kyselina používa vodná kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo chlorid amónny.
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je kyselinou vodná kyselina chlorovodíková.
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu sa ako rozpúšťadlo používa Ν,Ν-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, metyletylketón, acetónu alebo tetrahydrofurán.
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je rozpúšťadlom Ν,Ν-dimetylacetamid.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 7-IV
kde
Q predstavuj e (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s
120
·· ·· •
• · • •
• • ··· •
• • • · • ·
• • • · •
·· ·· •
• ·· ·
• • • · 99
e • · • · 9
• ···· • · · 9
• • • · 9
• 99 999
až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
121
·· ·· ·· • ·· •
• • • • · • • • ··
• • ··· • • • · • • •
• • • · • · • ···· • · • •
• • • · • • • • • •
·· ·· ·· • ·· ···
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
122 ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • ·· · • ····· • · · ·· · ·· · • ··· • ·♦ • · ·· • ·· ·····
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 7-VII
(7-VII)
123 ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· •··· ·· · • ·· • · ·· • · · · · · • ·· ·· · ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ····· kde R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Q, X a n majú hore uvedený význam; s bázou vo vhodnom rozpúšťadle .
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu je bázou hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, terc.-pentoxid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný alebo terc.-butoxid draselný.
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je bázou hydroxid sodný.
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu sa ako rozpúšťadlo používa vodná zmes metanolu, etanolu, izopropylalkoholu alebo tetrahydrofuránu.
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je rozpúšťadlom metanol obsahujúci vodu.
Predmetom vynálezu je dtalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 7-VII
(7-VII) kde
Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny
124 ·· ·· ·· • ·· • ···· • ·· · · • · ·· ·· ·· • ·· • · ·· • · · ·· • ···· · ·· • · ·· s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej • · «
125 alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a ·· ·· ·· · ·· · ··· · · · ···· • · ··· · · · · 4 · · • · · · · · · ···· · · · · 126 — ·· ·· ·· · ·· ··· (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 7-VI
127 ·· ·· ·· · *· ··· · · · ··· · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · ·
(7-VI) kde B, Q, X, n a R5 majú hore uvedený význam; s bázou vo vhodnom rozpúšťadle.
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu je bázou l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,1,3,3-tetrametylguanidín, terc.-pentoxid sodný, metoxid sodný alebo terc.-butoxid draselný.
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je bázou l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en alebo terc.-butoxid draselný.
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu sa ako rozpúšťadlo používa Ν,Ν-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, metyletylketónu, acetón alebo tetrahydrofurán.
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je rozpúšťadlom Ν,Ν-dimetylacetamid.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 7-VI
kde
B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu;
• · ·
128
Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalky1skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalky1skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
129
·· • · • · • • ·
• · • • · • • • ·
• · ··· • · • · • •
• · • · • · · • · · · • · •
• · • · • * 9 • •
• · ·· • · • • · •
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle β· ·· ·· · ·· ··· ··· · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · ·
130 zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
131
·· ·· • · • ··
• • • • • • • • • ·
• • ··· • • • e • •
• 9 • · • · • • · · · • · •
v
• · ·· *4 • • · ··
R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa reakciu zlúčeniny
vzorca
(7-V) kde B, Q, X, n a R5 majú hore uvedený význam; s bázou vo vhodnom rozpúšťadle.
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu je bázou uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo uhličitan cézny.
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je bázou uhličitan draselný.
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu sa ako rozpúšťadlo používa Ν,Ν-dimetylacetamid, N,N-dimetylf ormamid, metyletylketón, acetón alebo tetrahydrofurán.
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je rozpúšťadlom Ν,Ν-dimetylacetamid.
Predmetom vynálezu je nín všeobecného vzorca 7-V ďalej spôsob výroby zlúčeCO2R5 (X)ri—I
(7-V) ·· • · ·
- 132 • t ·
CA ·· · · ·· kde
B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu;
Q predstavuj e (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupíny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalky1skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltiosku133
• · • • • ·· • · • • • • • • · ·· · · ·
• · • • • · • · • · • · · • ·
• • ··· • ·
•
90 • · « · • • · • ·
piny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových časti, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a
134
·· ·· • · • ·· ·
• · • • · • • • ··
• • ··· • • • · • • •
• · • · • · • ···· • · • •
• • • · • • • • • •
·· ·· • · 9 ·· • · ·
dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH,
135
·· ·· ·· • 44 •
• • • • • • • · ··
• • ··· • 4 • 4 • e •
• • • · • 4 • ···· e · · •
• •
• · • · • · • ·· • · ·
-C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
ktorého podstata spočíva v všeobecného vzorca 7-II tom, že zahŕňa reakciu zlúčeniny kde B, X, n všeobecného
a R5 majú hore vzorca uvedený
CO2R5 (7-II) význam; so zlúčeninou kde E predstavuje halogén a Q má hore uvedený význam; a bázy v prítomnosti rozpúšťadla.
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu je bázou uhličitan draselný, hydrogénuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo uhličitan cézny.
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je bázou uhličitan draselný.
V prednostnom uskutočnení hore opísaného spôsobu sa ako rozpúšťadlo používa N,N-dimetylacetamidu, N,N-dimetylformamid, metyletylketónu, acetón alebo tetrahydrofurán.
136 ·· ·· ·· · ··· • ·· ······· • · ··· · · · ·· · e • ·· · · · · ···· · · · · ···· ······ • · · · · · · ·· · · ·
Prednosť sa venuje takému postupu opísanému hore, pri ktorom je rozpúšťadlom N,N-dimetylacetamid.
Predmetom vynálezu je dfalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca XII
(XII) kde
Q predstavuje (a) fénylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka,
137 ·· ·· ·· · ·· · ··· · · · · · · · • · ··· · · < · · · · • · · · · · · ·»Ί· · · · · ···· · · · 4 · · ·· ·« ·· » ·· ··· (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n~aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka
138
·· ·· ·· • ··
• • • • · • • • • ·
• • ··· • · • · • •
• • • · • · · ···· • · •
•
·· ·· • · • ♦ · ··
každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
139 ·· ·· ·· · ·· · ··· · · · · ··· • · ··· · · · · e ·· • · · · · · · ···· · · ·· ······· · · · ·· ·· ·· · ·· ···
X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X
(X) kde R1, R5, X, Q a n majú hore uvedený význam; a B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, v prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca XII
(XII)
140
·· ·· • · • ··
• • • • • • • • ··
• • ··· • • • · • •
• • • · • · • ···· • · •
•
·· • · • ·· • ·
kde
Q predstavuj e (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(0)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z
141
·· • · • · • · • · ·· • ··· • · • · • · • t • · · • • • t ···· ·· • · 9 · • · · • ·· • •
·· ·· • · • ·· ···
alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituova- 142 - ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • · ···· • ·· ·· · ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ····· ná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylo- 143 -
·· ·· ·· • ·· ·
• · • • · • • · ··
• • ··· • • • · • · •
• • • · • · • ···· • · · •
• • • · • • • • · •
·· ·· • · • ·· ···
vej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IX
(IX) kde R1, R5, X a n majú hore uvedený význam; a B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu;
so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
O (XI) kde E predstavuje halogén a Q má hore uvedený význam;
v prítomnosti vhodnej bázy pri teplote od -40 do 200eC za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII.
V prednostnom uskutočnení sa reakcia pri hore opísanom spôsobe uskutočňuje pri teplote od 0 do 100C.
Pri tomto spôsobe sa ako vhodná báza prednostne používa uhličitan draselný, uhličitan cézny, uhličitan sodný, terc.-butoxid sodný, terc.-butoxidu draselný, hydrid sodný, hydrid draselný alebo fluorid draselný.
144 • é·· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • · ···· • ·· ·· · ·· · • ··· • ·· • ·· • ·· ·····
S výhodou sa pri tomto spôsobe najskôr vykoná reakcia s bázou počas 2 minút až jedného dňa a potom sa k reakčnej zmesi pridá ďalšia báza.
Pri hore opísanom spôsobe sa reakcia najskôr vykoná počas 30 minút až 8 hodín.
Ako vhodné chrániace skupiny, ktorým sa pri hore opísanom spôsobe venuje prednosť, je možné uviesť metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, terc.-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, fenylsulfonyl-, ρ-toluénsulfonyl-, metánsulf onyl- alebo trifluórmetánsulfonylskupinu.
Ako výhodnejšie chrániace skupiny pre hore opísaný spôsob je možné uviesť fenylsulfonyl-, p-toluénsulfonyl-, metánsulfonyl- alebo trifluórmetánsulfonylskupinu.
V prednostnom uskutočnení hore uvedeného spôsobu sa prvá báza volí zo súboru skladajúceho sa z terc.-butoxidu sodného, terc.- butoxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu cézneho, hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu cézneho, fluoridu draselného, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktánu, pyridínu, pyrolidínu, trietylamínu, diizopropylamínu, diizopropyletylamínu a dietylizopropylamínu; a druhá báza sa volí zo súboru skladajúceho sa z terc.-butoxidu sodného, terc.-butoxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu cézneho, hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu cézneho, fluoridu draselného, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktánu, pyri-
145
• · ·· ·· • ·· ·
« • • • • • • · ··
• • ··· a • • · • ·
• • • · • a • ···· • · ·
• ·· ·· ·· • ·· ··
dínu, pyrolidínu, trietylamínu, diizopropylamínu, diizopropyletylamínu a dietylizopropylamínu.
V prednostnom uskutočnení hore uvedeného spôsobu sa prvá báza volí zo súboru skladajúceho sa z uhličitanu draselného, uhličitanu cézneho, hydridu sodného a fluoridu draselného; a druhá báza sa volí zo súboru skladajúceho sa z 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, uhličitanu cézneho, pyrrolidínu, diizopropylamínu, trietylamínu, dietylizopropylamínu a diizopropyletylamínu.
Vo výhodnejšom uskutočnení hore uvedeného spôsobu je prvou bázou uhličitan draselný, uhličitan cézny alebo fluorid draselný a druhou bázou je l,8-diazabicyklo[5,4,0Jundec-7-en, terc.-butoxid draselný alebo uhličitan cézny.
Kombinácia prvej bázy a druhej bázy (prvá báza/ druhá báze) je prednostne zvolená zo súboru skladajúceho sa z kombinácií uhličitan draselný/1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, uhličitan draselný/uhličitan cézny, uhličitan cézny/terc.-butoxid draselný, uhličitan cézny/1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, fluorid draselný/1,8-diazabicyklo [5,4,0 ]undec-7-en a fluorid draselný/uhličitan cézny.
Kombinácia prvej bázy a druhej bázy (prvá báza/ druhá báza) je výhodnejšie zvolená zo súboru skladajúceho sa z kombinácií uhličitan draselný/1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, uhličitan draselný/uhličitan cézny a uhličitan cézny/terc.-butoxid draselný.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca VIII
146
• · ·· ·· • ·· •
• • • • • • • • • «
• • ··· • • • · • • •
• · • · • · • ···· • · • • •
·· ·· ·· • • · ···
(VIII) kde
Q predstavuj e (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4
147
·· · • · • ··
9 · • « • • • · ·
• • ··· • • • · • ·
• • • · • · • ···· • · ·
• · • · • • • • ·
·· ·· ·· • ·· ·
atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
- 148 -
·· • · • • • ···· • ··· • · • • · • · • · • · ·· 9 999 • · 99 • · • · • · · 9 99 9
···· ··· • · ·· • · ·· • 9 99 9 999
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je pripadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až
149
·· ·· ·· • ·· ·
B • • • · • • · ··
B • ··· • · • · • · •
• • • · • · · ···· • · · •
•
·« ·· ·· • ··
atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X
kde R1, R5, x, q a n majú hore uvedený význam; s vhodnou bázou za hydrolyzačných podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca VIII kde
(VIII)
Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z ♦
- 150 ·· ·· ·· · ·· · ··· ··· · · · · « · ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· ♦ · · · *··· · · · ··· ·· ·· ·· · ·· ··· (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlí• ·
151 ka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupíny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupíny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
(b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
(d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1
152 • 9999 • ·· ·9
99 • · 9
•99 · 9999 9 · 9 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén;
R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
153
·· • e ·· • • ·
• · • • · • • 9 ·
• 9 ··· • · • · • f
9 9 • · • · · ···· 9 · 9
·· ·· ·· • 99 9
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca XII
(XII) kde R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a R1, X, Q a n majú hore uvedený význam.
Nasleduje všeobecný opis syntézy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať akýmkoľvek syntetickým postupom, ktorý je možné aplikovať na štruktúrne príbuzné zlúčeniny známe odborníkom v tomto odbore. Nasledujúci opis je nutné chápať ako uvedenie reprezentatívnych príkladov, ktoré slúžia pre ilustráciu a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu, majú všeobecné symboly Q, X,
Pokiaľ to nie je uvedené inak, Z, R a n hore uvedený význam.
(I)
Schéma 1
Podľa jedného uskutočnenia je napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca VI možné pripravovať reakčnou sekvenciou znázornenou v schéme 1. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje vodík a Z predstavuje hydroxyskupinu.
154
4·· • 44 ·4 é e · · ·4 · ···· · ·· • · · ·· ·· 4·»
C(R4)H(CCfeRS)2
Mn(OAch.2H2O
AcOH
C(Br)H(CQ2R5)2
Et3B / Oj alebo CH2(CO2R5)2
Ce(IV) ’'
[R4 = H alebo halogén] [R5 - alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka]
Postup podlá schémy 1 je možné stručne opísať takto: zlúčenina všeobecného vzorca III sa podrobí oxidačnej homolytickej malonylácii (pozri najmä J. M. Muchowski et al., Can.
J. Chem., 70, 1838, 1992 a E. Baciocchi et al., J. Org. Chem., 58, 7610, 1993). Podlá jedného príkladu sa zlúčenina všeobecného vzorca III nechá reagovať s vhodným malonylovým radikálom vzniknutým zo zlúčeniny všeobecného vzorca C(R4)H(CO2R5)2, kde R4 predstavuje vodík alebo halogén, prednostne chlór, a R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a manganitým činidlom, prednostne octanom manganitým. Manganité činidlo sa zvyčajne používa v stechiometrickom množstve, alebo môže zlúčiť ako katalyzátor pri použití vhodného reoxidačného činidla, ako peroxosíranu sodného, zvyčajne v prítomnosti kokatalyzátoru, ako striebornej soli, ako du155
9 · • · ·· ·
» · • • ·
• · ··· 9 · • ·
• e • 9 • · · ···· ·
l · • · • · •
• · « · • · •
sičnanu strieborného. Prednostným reakčným rozpúšťadlom je kyselina octová; môže sa však použiť zmes kyseliny octovej a acetanhydridu alebo iných protických rozpúšťadiel, ako kyseliny propiónovej. Reakcia sa prednostne uskutočňuje v prítomnosti octanu sodného alebo octanu draselného, je možné ju však uskutočniť v rozpúšťadle samotnom. Reakčná teplota je zvyčajne v rozmedzí od teploty miestnosti (napríklad 25°C) do teploty spätného toku rozpúšťadla, prednostne 60 až 100°C; keď je to potrebné, je však možné použiť teploty nižšie alebo vyššie. Reakcia sa uskutočňuje zvyčajne počas 1 hodiny až jedného dňa, prednostne počas 4 až 16 hodín; v prípade potreby je však možné použiť kratší alebo dlhší reakčný čas. V prípade opísanom bezprostredne hore sa ako hlavný produkt zvyčajne získa α-acetoxyzlúčenina všeobecného vzorca IV. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné ľahko premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca V redukciou vhodným redukčným činidlom, napríklad trialkylsilánom, nátrium-a-(dimetylamino)naftalenidom, lítiom v kvapalnom amoniaku, naftalenidom sodným, prednostne trietylsilánom vo vhodnom protickom rozpúšťadle, najmä trifluóroctovej kyseline. Alternatívne je reakciu možné vykonávať v korozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako je dichlórmetán alebo
1,2-dichlóretán. Reakční teploty sú zvyčajne v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku rozpúšťadla, prednostne od 15 do 100C. Pokiaľ je to nutné je možné použiť teploty vyššie alebo nižšie. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje počas niekoľkých minút až jedného dňa, prednostne počas 20 minút až 5 hodín; v prípade potreby čas kratší alebo dlhší. Alternatívne je zlúčeninu všeobecného vzorca V možné získať priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca III a malonylového radikálu vzniknutého z (i) vhodného monohalogénmalonátu, prednostne brómmalonátu, čo je sprostredkované vzdušnou oxidáciou trialkylbóranu, ako trietylbóranu (pozri B. Giese, Radicals in Organic Synthesis: Formation of Carbon-carbon Bonds, Pergamon Press, Oxford, str. 86 až 89,
156 ·· ·· ·· · ·· ··· · · · ··· • · ··· · · · · · · • 4 · · · · · ···· · · V ···· · · · · · «· ·· ·· · ·· ·
1986 a P. G. Allies a P. B. Brindley, J. Chem. Soc. (B), 1126, 1960); alebo (ii) esteru malónovej kyseliny v prítomnosti ceričitej soli, ako dusičnanu ceričitoamónneho (pozri napríklad E. Baciocchi et al., Tetrahedron Lett., 2763, 1986). Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné ľahko meniť na zlúčeniny všeobecného vzorca VI tak, že sa podrobia podmienkam štandardného zmydelnenia/dekarboxylácie.
Schéma 2
Alternatívne, ako je znázornené v schéme 2, je zlúčeninu všeobecného vzorca VIII [tzn. zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje hydroxyskupinu], kde R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, možné pripraviť podobne ako zlúčeninu všeobecného vzorca VI pri použití vhodných reakčných podmienok pre ilustráciu opísaných hore z vhodného monoalkylmalonátu, kde R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, W predstavuje vodík alebo halogén, prednostne bróm, a R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zo zlúčeniny všeobecného vzorca III.
C(R’)W(CQ2R5)2
----► oxidačné činidlo
(i) hydrolýza/ R1 y -CO2H
dekarboxylácia (Χ)η-(Ύ)
O-N Q
(ii) H* H
(VIII)
157 ·· 44 e
4 4 · 4 4
4 444 4 4 4 4
44 4*4 444444
4 4 4 4 4 4
4444 44 4
444 [R1 nepredstavuje vodík] [W = H alebo halogén] [R5 = alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka]
Pri postupe podlá schémy 2 sa napríklad ako oxidačné činidlo používa manganité činidlo, ako je octan manganitý, alebo ceričité činidlo, ako je dusičnan ceričitoamónny a síran ceričitý.
Schéma 3
Podlá iného uskutočnenia je zlúčeninu všeobecného vzorca VIII možné lahko získať z vhodného esteru 2-aminoškoricovej kyseliny všeobecného vzorca IX, kde B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, napríklad metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, terc.-butoxykarbonyl- (Boe), benzyloxy- karbonyl-, fenylsulfonyl-, ρ-toluénsulfonyl-, metánsulfonyl-, trifluórmetánsulfonyl-, metánsulfonyl- alebo trifluórmetánsulfonylskupinu (prednostne fenylsulfonyl-, p-toluénsulfonyl-, metánsulfonyl- alebo trifluórmetánsulfonylskupinu).
158
• · ·· ·· • ·· ·
• • • • · • • · • ·
• • ··· • · • · • · e
• • • · • · · ···· • · · •
• · • · • · • • · •
• · ·· • · • ·· ···
(IX) (X)
hydrolýza
(XII) [R5 = alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka] [B = vhodná chrániaca skupina] (VIII) [E = halogén]
Pri postupe podlá schémy 3 sa vhodný ester 2-aminoškoricovej kyseliny všeobecného vzorca IX nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, kde Q má hore uvedený význam a E predstavuje halogén, prednostne jód, bróm alebo chlór, v prítomnosti vhodnej bázy. Ako príklady vhodnej bázy je možné uviesť alkoxidy, uhličitany, fluoridy alebo hydridy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je terc.-butoxid sodný, terc.-butoxid draselný, uhli159 ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ·· • ···· · · · · · · • ·· · · · · ···· · · · • · 9 · ··· · · ·· «· ·· · ·· ··· čitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrid sodný, fluorid draselný alebo hydrid draselný. Ako neobmedzujúce príklady prednostných rozpúšťadiel inertných voči reakcii je možné uviesť acetón, metyletylketón, acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), Ν,Ν-dimetylacetamid (DMA), dimetylsulfoxid (DMSO), dioxán alebo tetrahydrofurán (THF). Reakčná teplota je prednostne v rozmedzí od -40’C do teploty spätného toku rozpúšťadla (napríklad 200°C), zvyčajne v rozmedzí od 0 do 100C; v prípade potreby je však možné použiť aj vyššie alebo nižšie teploty. Reakčný čas je zvyčajne od 2 minút do 1 dňa, prednostne od 30 minút do 8 hodín; v prípade potreby je však možné použiť kratšie alebo dlhšie reakčné časy. Pokiaľ sa reakcia uskutočňuje napríklad pri teplote miestnosti (napríklad pri 25°C), je intermediárny indolín všeobecného vzorca X možné izolovať. Reakcia pri vyšších teplotách (napríklad v rozmedzí 40 až 100“C) môže viesť k vzniku indolu všeobecného vzorca XII. Intermediárny indolín všeobecného vzorca X sa zvyčajne neizoluje, ale buď sa (i) za štandardných podmienok známych odborníkom v tomto odbore hydrolyzuje za súčasného vzniku indolového kruhu priamo na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII, alebo (ii) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca XII pri použití vhodnej bázy, napríklad uhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo uhličitanu cézneho, alebo organickej bázy, ako l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU), 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu (DBN), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktánu (DABCO), pyridínu, pyrolidínu, trietylamínu, diizopropylamínu, diizopropyletylamínu, dietylizopropylamínu, Hunigovej bázy, terc.-butoxidu draselného, terc.-butoxidu sodného apod., alebo vhodného oxidačného činidla, ako dusičnanu ceričitoamónneho (CAN), oxidu manganičitého, octanu manganitého, octanu medfnatého/vzduch, chlóranilu, 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu (DDQ), N-metylmorfolínN-oxidu apod. (pozri napríklad H. Dumoulin et al., J. He-
160 • a ·· « 99 • a ··· a a 9 a
9 9·
9999
999
99
9 99
99999
99
999
999
999 • 1· · ·a ·9
99999 terocycl. Chem., 32, 1703, 1995; H. Rapoport et al., Tetrahedron Lett., 5053, 1991; P. Martin et al., Helv. Chim. Acta, 77, 111, 1994; Y. Kikugawa et al., J. Chem. Soc. Perkins. Trans. 1, 7, 1401, 1984; A. Goti et al., Tetrahedron Lett., 6567, 1996; L. S. Liebeskind et al., J. Org. Chem., 61, 2594, 1996). Ako neobmedzujúce príklady prednostných rozpúšťadiel inertných voči reakcii je možné uviesť acetón, metyletylketón, acetonitril, dioxán alebo tetrahydrofurán. Reakčná teplota je prednostne v rozmedzí od O’C do teploty spätného toku rozpúšťadla, zvyčajne v rozmedzí od 15 do 60’C; v prípade potreby je však možné použiť aj vyššie alebo nižšie teploty. Reakčný čas je zvyčajne niekoľko minút až jeden deň, prednostne od 30 minút do 8 hodín; v prípade potreby je však možné použiť kratšie alebo dlhšie reakčné časy. Zlúčeniny všeobecného vzorca XII je za štandardných podmienok možné ľahko hydrolyzovať na zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.
Schéma 4
Podľa iného uskutočnenia je zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Q, X, R1 a n majú hore uvedený význam, možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 4.
161
BusSnH
[R5 = alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka] [E = halogén]
Tak sa napríklad intramolekulárnou radikálovou cyklizáciou opísanou v J. Am. Chem. Soc. 116, 3127, 1994; T. Fukuyama et al., reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, kde R1, R5, X a n majú hore uvedený význam, s trialkylcínhydridom, napríklad tributylcínhydridom zvyčajne v prítomnosti radikálového iniciátora, ako 2,21-azobisizobutyronitrilu (AIBN), získa intermediárny 2-stannylindol všeobecného vzorca XIV. In situ vzniknutý medziprodukt všeobecného vzorca XIV sa následne nechá reagovať s acylhalogenidom, kde Q a E majú hore uvedený význam, v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátoru, pri použití Stilleho
- 162 -
·· · · • · · f · ··· ·· · • · · . ! Ϊ ’ t. ·· • · • · 9 • · •
i :: : ‘ • · • e · 1
·· ·· ·· • • · ··*
postupu (pozri napríklad J. K. Stille et al., J. Am. Chem. Soc., 109, 813, 5478, 1987 a J. Am. Chem. Soc., 106, 4833, 1984), čím sa získa indol všeobecného vzorca XII, ktorý je možné obvyklým spôsobom hydrolyzovať na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII.
Ako príklady paládiových katalyzátorov je možné uviesť tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0), dichlórbis(trifenylfosfín)paládium(II), bis(dibenzylidenacetón)paládium(O), benzyl(chlór)bis(trifenylfosfín)paládium(II) a bis(acetonitril)dichlórpaládium(II).
Schéma 5
Podľa ďalšieho uskutočnenia je zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Q, X, R1 a n majú hore uvedený význam, možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 5.
Tak sa napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV, kde R1, X a n majú hore uvedený význam, sa zlú čeninou všeobecného vzorca Q-C(O)-A získa zlúčenina vše163
·· t· B· e m e
B • • B • • B B • e
• • BBB • • • · B B e
B • • B • B B MM · B • •
• • B Bt ·· • • e B >··
obecného vzorca VIII alebo zlúčenina všeobecného vzorca XVI (pozri napríklad U. Pindur et al., Liebigs Ann. Chem., 601, 1991 a C. J. Moody et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3249, 1988), ktorou je možné hydrolyzovať na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII pri použití obvyklých postupov (pozri napríklad E. B. Fray et al., Tetrahedron, 49, 439, 1993 a U. Pindur et al., J. Heterocycl. Chem., 29, 145, 1992). V zlúčenine všeobecného vzorca A-C(o)-Q je význam A definovaný tak, že zlúčenina všeobecného vzorca A-C(O)-Q predstavuje napríklad acylhalogenid, karboxylovú kyselinu, anhydrid karboxylovej kyseliny, zmesový anhydrid karboxylovej a sulfónovej kyseliny apod. Reakciu je možné vykonávať prípadne pri použití katalyzátoru, prednostne pri použití katalyzátoru, ako fluoridu boritého-dietyléteru, chloridu cíničitého, chloridu hlinitého, chloridu železitého, chloridu zinočnatého, jódu, železa apod. Ako neobmedzujúce príklady rozpúšťadiel inertných voči reakcii je možné uviesť dietyléter, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, sírouhlík, nitrobenzén alebo nitrometán. Reakčná teplota leží prednostne v rozmedzí od -78 do 210°C, zvyčajne od -10°C do teploty spätného toku rozpúšťadla; v prípade potreby je však možné použiť aj teploty vyššie alebo nižšie. Reakčný čas je zvyčajne niekolko minút až jeden deň, prednostne 30 minút až 8 hodín; v prípade potreby môže byť reakčný čas dlhší alebo kratší.
Schéma 6
Zlúčeniny kyseliny octovej všeobecného vzorca VI a VIII, znázornené v predchádzajúcich schémach, je možné lahko premeniť na zodpovedajúce amidy, zlúčeniny všeobecných vzorcov XVII a XVIII, alebo ester, zlúčeninu všeobecného vzorca XII, akýmkolvek obvyklým postupom, ktorý je známy odborníkom v tomto odbore.
164
HNR2R3
(XII) [R5 = alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka]
Spôsobom znázorneným v schéme 6 je možné zlúčeniny všeobecných vzorcov XVII a XVIII ľahko pripraviť tak, že sa príslušné zlúčeniny kyseliny octovej všeobecného vzorca VI a VIII nechajú reagovať s vhodným amínom, kde R2, R3, Y a r majú hore uvedený význam, v prítomnosti vhodného kopulačného činidla. Ako neobmedzujúce príklady vhodných kopulačných činidiel je možné uviesť l-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (WSC), N,N'-dicyklohexylkarbodiimidazol (DCC), karbonyldiimidazol, dietylfosforokyanidát (DEPC) apod. Ako neobmedzujúce príklady rozpúšťadiel inertných voči reakcii je
165
·· ·· ·· • ··
• • • • • • • · ·
• • ··· • • • · • ·
• • • · • · • ···· • · ·
• • ♦ · • · • • ·
• · ·· ·· • ·· ·
možné uviesť acetón, acetonitril, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), Ν,Ν-dimetylacetamid (DMA), dimetylsulfoxid (DMSO), dioxán, tetrahydrofurán (THF) alebo pyridín. Reakčná teplota prednostne leží v rozmedzí od -40 do 150’C, zvyčajne v rozmedzí od 15C do teploty spätného toku rozpúšťadla. V prípade potreby je však možné pracovať pri teplotách vyšších alebo nižších. Reakcia sa zvyčajne vykonáva počas niekoľkých minút až jedného dňa, prednostne počas 30 minút až 8 hodín, hoci reakčný čas môže byť v prípade potreby aj kratší alebo dlhší. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI a VIII je pri použití obvyklých postupov rovnako možné ľahko premeniť na zodpovedajúce estery.
kde B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, E predstavuje halogén a X, Q a n majú hore uvedený význam.
- 166 -
·· ·· ·· • ·· •
• · • • · • • • ··
• · ··· • · • · • • •
• · • · ·· • · • · ·· • · · • · ·· ···· · • • • · • · ·· > ···
Zlúčeninu všeobecného vzorca 7-1, ktorá sa používa pri postupe podľa schémy 7, je možné pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkovi v tomto odbore dobre známe. Také spôsoby zahŕňajú jeden alebo viac postupov opísaných v R. W. Carling, P. D. Leeson, K. Moore, J. D. Smith, C. R. Moyes, J. Med. Chem., 1993, str. 3397 až 3408.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 7-II sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca 7-1 reakciou s bázou a elektrofilným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle. Ako príklady vhodných báz je možné uviesť trietylamín, diizopropyletylamín alebo pyridín prípadne substituovaný 1 až 3 alky1skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, prednostne pyridín. Ako vhodné elektrofilné činidlo je možné uviesť metánsulfonylchlorid alebo anhydrid alebo fenylsulfonylchlorid, ktorého fenylová časť prípadne obsahuje 1 alebo 2 substituenty zvolené z halogénu, nitroskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad dichlórmetán, dichlóretán, metylterc.-butyléter, diizopropyléter alebo toluén, prednostne dichlórmetán. Hore opísanú reakciu je možné vykonávať pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 50°C, prednostne približne pri teplote miestnosti (20 až 25’C) počas asi 1 hodiny až asi 30 hodín, prednostne počas asi 18 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 7-IV sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca 7-II tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 7-II nechá reagovať s prvou bázou a alkylačným činidlom všeobecného vzorca 7-III v prítomnosti rozpúšťadla a potom sa uskutoční reakcia s druhou bázou a následne reakcia s kyselinou. Ako príklady prvej bázy je možné uviesť uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo uhličitan cézny, prednostne uhličitan draselný. Vhodným rozpúšťadlom je napríklad N,N-dimetylacetamid, Ν,Ν-dimetylformamid, metyletylketón, acetón alebo tetrahydrofurán, prednostne N,N-dimetyl167 ·· ·· • · · ·· ·· · ·· • · · · · · • · ··· • · · ·· · · · · · · • · · · ···· · · · • · · · · ♦
acetamid. Hore opísaná reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi O’C do asi 100’C, prednostne pri teplote miestnosti (20 až 25’C) počas asi 10 minút až 5 hodín, zvyčajne počas 15 minút. Ako príklad vhodnej druhej bázy je možné uviesť vodný roztok bázy, ako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, terc.-pentoxidu sodného, metoxidu sodného alebo terc.-butoxidu draselného, prednostne hydroxidu sodného. Reakcia s druhou bázou sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 20 do asi 120’C, prednostne pri 100C, počas asi 1 až asi 24 hodín, zvyčajne počas 8 hodín. Ako príklady vhodných kyselín je možné uviesť vodnú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú alebo chlorid amónny, prednostne kyselinu chlorovodíkovú. Reakcia s kyselinou sa vykonáva pri teplote v rozmedzí do asi 0 do asi 50’C, prednostne od 20 do asi 25’C, počas asi 0,5 hodiny až asi 6 hodín, zvyčajne počas asi 1 hodiny.
Alternatívne je konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca 7-11 na zlúčeninu všeobecného vzorca 7-IV možné vykonať postupne. Zlúčeninu všeobecného vzorca 7-V je možné pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca 7-II reakciou s bázou a alkylačným činidlom všeobecného vzorca 7-III v prítomnosti rozpúšťadla. Ako vhodnú bázu je možné uviesť uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo uhličitan cézny, prednostne uhličitan draselný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť Ν,Ν-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, metyletylketón, acetón alebo tetrahydrofurán, prednostne Ν,Ν-dimetylacetamid. Hore opísanú reakciu je možné vykonávať pri teplotách v rozmedzí od asi 0’C do asi 50’C, prednostne pri teplote miestnosti (20 až 25’C) počas asi 10 až 40 minút, zvyčajne počas 30 minút.
168
·· ·· ·· • ·· ·
• • • • · • • · • ·
• • ··· • · • · • · •
• · • · • · · ···· · • · •
• • • · • · • • · •
·· ·· ·· • ·· ···
Zlúčenina všeobecného vzorca 7-VI sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca 7-V reakciou s bázou v prítomnosti rozpúšťadla. Ako vhodné bázy je možné uviesť uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo uhličitan cézny, prednostne uhličitan draselný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť Ν,Ν-dimetylacetamid, Ν,Ν-dimetylformamid, metyletylketón, acetón alebo tetrahydrofurán, prednostne Ν,Ν-dimetylacetamid. Hore opísanú reakciu je možné vykonávať pri teplotách v rozmedzí od asi 0°C do asi 50’C, prednostne pri teplote miestnosti (20 až 25°C), počas asi 1 hodiny až asi 6 hodín, prednostne počas 4 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca 7-VII sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca 7-VI reakciou s bázou vo vhodnom rozpúšťadle. Ako príklady vhodných báz je možné uviesť
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,1,3,3-tetrametylguanidín, terc.-pentoxid sodný, metoxid sodný alebo terc.-butoxid draselný, prednostne 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, metoxid alebo terc.-butoxid draselný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť Ν,Ν-dimetylacetamid, Ν,Ν-dimetylformamid, metyletylketón, acetón alebo tetrahydrofurán, prednostne Ν,Ν-dimetylacetamid. Hore opísanú reakciu je možné vykonávať pri teplotách v rozmedzí od asi O’C do 100’C, prednostne pri teplote miestnosti (20 až 25°C), počas 30 minút až 5 hodín, prednostne počas 1 hodiny.
Zlúčenina všeobecného vzorca 7-IV sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca 7-VII reakciou s bázou vo vhodnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, dihydrogenuhličitan draselný, terc.pentoxid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný alebo terc.butoxid draselný, prednostne hydroxid sodný. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad vodná zmes metanolu, etanolu, izo169
·· ·· ·· • ··
• • • • · • • · •
• • ··· • • • · • ·
• • • · • · • ···· • · ·
• • • · • • • • ·
·· ·· ·· • ·· •
propylalkoholu alebo tetrahydrofuránu, prednostne metanol obsahujúci vodu. Hore opísanú reakciu je možné vykonávať pri teplotách v rozmedzí od asi 10’C do 100°C, prednostne pri teplote miestnosti (20 až 25°C) počas 12 až 48 hodín, prednostne počas 24 hodín, za vzniku karboxylátovej soli zlúčeniny všeobecného vzorca 7-IV, ktorú je možné nechať reagovať s kyselinou na zlúčeninu všeobecného vzorca 7-IV.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 7-VI obsahujú asymetrické atómy, a vyskytujú sa teda v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Diastereomérne zmesi je možné rozdelovať na jednotlivé diastereoméry na základe ich fyzikálne-chemických odlišností pri použití postupov známych odborníkom v tomto odbore, ako je napríklad chromatografia alebo frakčná kryštalizácia. Do rozsahu tohto vynálezu spadá použitie všetkých takých izomérov, vrátane diastereomérnych zmesí a čistých enantiomérov.
Východiskové látky, ktoré sa používajú v hore opísaných syntetických postupoch, je možné získať obvyklými postupmi, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore. Príprava takých východiskových látok je opísaná v nasledujúcich príkladoch, ktoré však slúžia na ilustráciu a vynález v žiadnom ohlade neobmedzujú. Potrebné východiskové látky je alternatívne možné získať postupmi, ktoré sú analogické s postupmi opísanými ďalej alebo ktoré sú ich modifikáciami.
Produkty, ktoré sú uvedené v hore opísaných syntetických postupoch a ilustrované v ďalej uvedených príkladoch uskutočnenia, je možné izolovať pri použití štandardných postupov, a ich čistenie sa môže vykonávať obvyklými spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore, ako sú destilačné, kryštalizačné alebo chromatografické techniky.
·· ·· ·· · ·· ··· ··· ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ······· ·· ·· ·· ·· · ··
170
Niektoré zlúčeniny opísané v tomto texte obsahujú jedno alebo väčší počet center asymetrie, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych stereoizomérnych formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky možné stereoizoméry, ako tiež ich racemické a opticky rozštiepené, enentiomericky čisté formy a ich farmaceutický vhodné soli.
Niektoré zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú schopné tvoriť adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Na výrobu farmaceutický vhodných adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami sa používajú také kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli. Ako neobmedzujúce príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty alebo hydrogensulfáty, acetáty, benzoáty, benzénsulfonáty, citráty, fumaráty, glukuronáty, hippuráty, laktáty, tartráty, sacharáty, sukcináty, maleáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, fosfáty a pamoáty (tzn. 4,4'-metylénbis(3-hydroxy-2-naftoáty). Tieto farmaceutický vhodné soli s kyselinami sa pripravujú pri použití obvyklých postupov.
Niektoré zlúčeniny podlá vynálezu sú schopné tvoriť soli obsahujúce farmaceutický vhodné netoxické katióny. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúce farmaceutický vhodné netoxické katióny je možné pripravovať obvyklými postupmi, napríklad tak, že sa uvedená zlúčenina uvedie do styku so stechiometrickým množstvom hydroxidu alebo alkoxidu vhodného alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín (sodíka, draslíka, vápnika alebo horčíka) vo vode alebo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako etanole, izopropylalkohole, alebo ich zmesi apod.
Do rozsahu vynálezu rovnako spadajú bioprekurzory (zvané takisto proliečivá) zlúčenín všeobecného vzorca I. Bioprekurzory zlúčenín všeobecného vzorca I sú ich chemické ·· ·Φ ·· · ·· · ··· ··· ···· • · ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ···· ··· · · · ·· ·· ·· · ·· ···
171 deriváty, ktoré je možné v biologickom systému lahko premeniť späť na rodičovskú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Konkrétne teda bioprekurzor zlúčeniny všeobecného vzorca I po podaní a absorpcii v cicavčom, napríklad ludskom, organizmu prejde späť na rodičovskú zlúčeninu všeobecného vzorca
I. Pokial zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá tohto vynálezu môžu tvoriť solváty, ako hydráty, potom tieto formy takisto spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Ako príklady proliečiv zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých indolový kruh je v polohe 1 substituovaný skupinou zvolenou zo súboru skladajúceho sa z hydroxymetylskupiny, skupiny -C(0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-(NH2)CH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-fenyl, -CH2NHC(O)-aryl, -CH2-alkyl-O-c(o)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, -alkylpyridyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(O)CH2NR2 a -CH2N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí.
Ďalším príkladom proliečiv zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých je karboxyskupina substituovaná skupinou zvolenou zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -CH2-alkyl- -0-C(0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -CH2-alkyl-O-C(O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -CH2C(O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -CH2-alkyl-O-C(O)-O- -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, etyl-OH a -ch2co2h.
172
·· ·· ·· • ·· •
• • • • • • • · • ·
• • ··· • • • 4 • e •
• • • · • · • ···· · • · •
•
·· ·· ·· • ·· ···
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu je možné podávať orálnou, parenterálnou alebo topickou cestou. Ľuďom sa zvyčajne tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,01 mg do asi 100 mg za deň, hoci sa samozrejme budú vyskytovať kolísania týchto dávok v závislosti od hmotnosti, pohlavia a stavu liečeného pacienta, štádia liečenej choroby a konkrétne zvolenej cesty podávania. Pri liečení hore uvedených chorôb u ludí je však najvhodnejšie použiť úroveň dennej dávky v rozmedzí od 0,01 mg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti, nech už v podobe jedinej dávky alebo niekolkých čiastkových dávok.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorou z hore uvedených ciest, pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, v ktorých sú zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov apod. Také nosiče zahŕňajú pevná riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá apod. Farmaceutické kompozície na orálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky účinné zlúčeniny podlá vynálezu sú v takých dávkovacích formách spravidla prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5 do 70 % hmotnostných, prednostne od 10 do 50 % hmotnostných.
Na orálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi rozvolňovadlami, ako je škrob (prednostne ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ···· · · · · · ·· ·· ·· · ··
173 kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová a určité komplexné silikáty, a granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť takisto prítomné ako náplne želatínových toboliek. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokial je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie. ,
Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín podlá vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť, pokial je to nutné, účelne tlmené (prednostne na pH > 8) a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na intravenózne injekčné podávanie. Olejovité roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa lahko vykonáva štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore. Zlúčeniny podlá vynálezu je takisto možné podávať topicky pri liečbe zápalových chorôb kože a to sa môže prednostne vykonávať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí apod., ktoré sa vyrábajú podlá štandardných farmaceutických technológií.
174
• e ·· ·· • ·· ·
• • • • · • • · ··
• • ··· • · • · e ·
• • • · • · · ···· • · ·
v
·· ·· ·· • ·· ··
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je rovnako možné podávať vo forme čapíkov na rektálne alebo vaginálne podávanie účinnej zložky. Tieto kompozície sa môžu pripravovať tak, že sa účinná zložka zmieša s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri teplote miestnosti tuhý (napríklad pri 10 až 32°C), ale pri teplote v rekte kvapalný, a bude sa preto v rekte alebo vagíne topiť za uvoľňovania účinnej zložky. Takými látkami sú polyetylénglykoly, kakaové maslo a vosk.
Na účely bukálneho podávania kompozície môžu byť obvyklými spôsobmi formulované do podoby tabliet alebo pastiliek.
Kombinácie s inými liečivami
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť užitočné pri liečení zápalov a iných porúch spojených sa zápalmi (nie však iba týchto stavov), a to napríklad ako analgetika pri liečení bolesti a bolestí hlavy, alebo ako antipyretika pri liečení horúčky. Kombinácie podľa vynálezu môžu byť užitočné napríklad pri liečení artritídy, ako sú napríklad reumatoidná artritída, spondyloartropatia, dnavá artritída, osteoartritída, systemický lupus erytematosus, juvenilná artritída apod. Také kombinácie môžu byť ďalej užitočné pri liečení astmy, bronchitídy, menštruačných kŕči, tendinitídy, burzitídy a chorôb a postihnutí kože, ako sú psoriáza, ekzém, popáleniny a dermatitída. Kombinácie podľa vynálezu rovnako môžu byť užitočné pri liečení gastrointestinálnych stavov, ako je zápalová choroba čriev, Crohnova choroba, gastritída, syndróm dráždivého čreva a vredová kolitída a ďalej pri prevencii rakoviny kolorekta. Ďalej môžu byť kombinácie podľa vynálezu užitočné pri liečení zápalov pri takých chorobách, ako sú vaskulárne choroby, migrénové bolesti hlavy, periarteritída nodosa, tyroiditída, aplastická anémia, Hodgkinova ·· · f 1
- 175 ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· choroba, skleroderma, reumatická horúčka, diabetes typu I, myasténia gravis, roztrúsená skleróza, sarkoidóza, nefrotický syndróm, Behcetov syndróm, polymyozitída, gingivitída, hypersenzitivita, konjunktivitída, edém po poranení, ischémia myokardu apod. Kombinácie podľa vynálezu môžu byť užitočné tiež pri liečení niektorých porúch centrálneho nervového systému, ako je Alzheimerova choroba a demencia. Ďalej tieto kombinácie môžu byť užitočné ako protizápalové činidlá, napríklad na liečenie artritídy, ktorých prídavnou výhodou je, že majú významne menej škodlivých vedľajších účinkov. Tieto kombinácie takisto môžu byť užitočné pri liečení alergickej rinitídy, syndrómu respiračného distresu, syndrómu endotoxínového šoku, aterosklerózy a poškodenia centrálneho nervového systému vyvolaného mŕtvicou, ischémiou alebo úrazom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I budú užitočné ako čiastočná alebo úplná náhrada konvenčných NSAID v prípravkoch v ktorých sa súčasne podávajú dohromady s inými činidlami alebo prísadami. Predmetom vynálezu sú teda farmaceutické kompozície na liečenie hore uvedených chorôb sprostredkovaných COX-2, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú netoxické terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a aspoň jednu prísadu, ako je liečivo proti bolestiam, ako acetaminofén alebo fenacetín; potenciátory, ako kofeín; antagonisty H2, hydroxid hlinitý alebo horečnatý, simetikon, dekongestant, ako fenylefrín, fenylproanolamín, pseudoefedrín, oxymetazolín, ephinefrín, nafazolín, xylometazolín, propylhexedrín alebo levodesoxyefedrín; antitusika, ako kodeín, hydrokodón, karamifén, karbetapentán alebo dextrametorfan; prostanglandín, ako mizoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprotol alebo rosaprostol; diuretikum; sedatívne alebo nesedatívne antihistaminikum; protirakovinové činidlo, ako angiostatín a endostatín; liečivá proti Alzheimerovej chorobe, ako doepezil a takrín hydrochlorid; a inhibítory TNFa, ako etanercept.
·· ·
- 176 Tieto inhibítory cyklooxygenázy je ďalej možné používať v kombinácii s inhibítormi oxidu dusného opísanými VO WO 96/28145.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície na liečenie hore uvedených chorôb sprostredkovaných COX-2, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú netoxické terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a aspoň jedno z protivredových činidiel a/alebo prostaglandínov, ktoré sú opísané vo WO 97/11701.
Ako užitočné prostaglandíny je možné uviesť mizoprostol, plus-minus metyl-lla,16-dihydroxy-16-metyl-9-oxoprost-13E-en-l-oát, enizoprost a metyl-7-[2B-[6-(1-cyklopenten-l-yl) -4-hydroxy-4-metyl-lE, 5E-hexadienyl ] -3a-hydroxy-5-oxo-lR, Ια-cyklopentyl]-4Z-heptenoát. Ako prostaglandíny, ktoré spadajú do rozsahu tohto vynálezu je možné uviesť arbaprostil, enprostil, rioprostol, nokloprost, mexiprostil, ornoprostol, dimoxaprost, tiprostanid a rosaprostol.
Zlúčeniny podía vynálezu je tiež možné používať pri kombinačnej terapii, ako čiastočnú alebo úplnú náhradu za iné konvenčné protizápalové činidlá, ako spolu so steroidmi, inhibítormi 5-lipoxygenázy, antagonistami LTB4 a inhibítormi LTA4 hydrolázy.
Príklady LTB4 sú opísané vo WO 97/29774. Ako vhodné inhibítory LTB4 je možné uviesť zlúčeniny, ktorými sú napr. ebselen, Bay-x-1005 (Bayer), zlúčenina CGS-25019C (Ciba Geigy), zlúčenina ETH-615 (Leo Denmark), zlúčenina LY293111 (Lilly), zlúčenina ONO-4057 (Ono), zlúčenina TMK-688 (Terumo), zlúčeniny LY-213024, 264086 a 292728 (Lilly), zlúčenina ONO-LB457 (Ono), zlúčenina SC-S3228 (Searle), kalcitrol, Zlúčeniny LY-210073, LY-223982, LY-233469 a LY-255283
ΧΊΊ ·· ·· ·· « ·· • · · · · · ··· • · ··· · · · · · · • · · 4 4 · · ···· 4 44 •444 44 4 44
44 4· 44· (Lilly), zlúčenina ONO-LB-448 (Ono), zlúčeniny SC-41930, SC-50605 a SC-51146 (Searle) a zlúčenina SKF-104493 (SK&F). Inhibítory LTB4 sú prednostne zvolené zo súboru skladajúceho sa z ebselenu, Bay-x-1005 (Bayer), zlúčeniny CGS-25019C (Ciba Geigy), zlúčeniny ETH-61S (Leo Denmark), zlúčeniny LY-293111 (Lilly), zlúčeniny ONO-4057 (Ono) a zlúčeniny TMK-688 (Terumo).
Inhibítory 5-LO sú napríklad opísané vo WO97/ 29776. Ako vhodné inhibítory 5-LO je napríklad možné uviesť napr. masoprokol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastin hydrochlorid, enazadrem fosfát a bunaprolast.
Inhibítory LTA4 hydrolázy sú napríklad opísané vo WO 97/29774. Ako vhodné inhibítory LTA4 hydrolázy je možné uviesť napr. RP-64966 (Rhone-Poulenc Rorer).
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať za účelom liečenia alebo prevencie. Spôsoby a kompozície podlá vynálezu je možné používať samotné alebo spolu s ďalšími preventívnymi alebo kuratívnymi terapiami antiogenézy, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe. Alternatívne je spôsoby a kompozície podlá vynálezu možné používať ako prídavnú terapiu. Tak je napríklad inhibítor cyklooxygenázy-2 možné podávať samotný alebo spolu s iným antineoplastickým činidlom alebo iným činidlom inhibujúcim rast alebo inými liečivami alebo živinami.
Existuje velké množstvo antineoplastických činidiel, ktoré sú dostupné na trhu alebo sú v štádiu klinických skúšok alebo v predklinickom vývoji, z ktorých je možné voliť pri liečení angiogenézy kombinačnou chemoterapiou. Také antineoplastické činidlá spadajú do niekolkých hlavných kategórií, ktorými sú činidla antibiotického typu, alkylačné
178 ···· • ·· • ···· • · ·· • · ·· ···· ·« · • · · • · · · • · · ···· · • · · ·· ·
• · ··· činidlá, antimetabolitové činidlá, hormonálne činidlá, imunologické činidlá, činidlá typu interferónu a kategória rôznych činidiel. Ako iné antineoplastické činidlá je alternatívne možné použiť inhibítory matričných metaloproteáz (MMP), ako inhibítory MMP-13, ako batiastat, marimastat, AG-3340 (Agouron Pharmaceuticals) a RO-32-3555 (Roche) alebo α,β-inhibítory.
Prvú skupinu antineoplastických činidiel, ktorú je možné používať v kombinácii so selektívnymi inhibítormi cyklooxygenázy-2, tvoria antineoplastické činidlá antimetabolitového typu. Vhodné antimetabolitové antineoplastické činidlá je možné voliť zo súboru skladajúceho sa z 5-FU-fibrinogénu, akantifolovej kyseliny, aminotiadiazolu, sodnej soli brechinaru, karmofuru, CGP-30694 (Ciba-Geigy), cyklopentylcytozínu, cytarabin fosfátu stearátu, konjugátov cytarabinu, DATHF (Lilly), DDFC (Merrel Dow), dezaguanínu, dideoxycytidínu, dideoxyguanozínu, didoxu, DMDC (Yoshitomi), doxifluridínu, EHNA (Wellcome), EX-015 (Merck&Co.), fazarabínu, fluoxuridínu, fludarabin fosfátu, 5-fluóruracilu, N-(2'-furánidyl)-5-fluóruracilu, FO-152 (Daiichi Seiyaku), izopropylpyrolizínu, LY-188011 (Lilly), LY-264618 (Lilly), metobenzaprimu, metotrexatu, MZPES (Wellcome), norspermidínu, NSC-127716 (NCI), NSC-264880 (NCI), NSC-39661 (NCI), NCS-612567 (NCI), PAĽA (Warner-Lambert), pentostatínu, piritreximu, plikamycínu, PL-AC (Asahi Chemical), TAC-788 (Takeda), tioguanínu, tiazofurínu, TIF (Erbamont), trimetrexatu, inhibítorov tyrozín kinázy, inhibítorov tyrozín proteín kinázy, UFT (Taiho) a uricytinu.
Druhú skupinu antineoplastických činidiel, ktorú je možné používať v kombinácii so selektívnymi inhibítormi cyklooxygenázy-2, tvoria antineoplastické činidlá alkylačného typu. Vhodné antineoplastické činidlá alkylačného typu je možné voliť zo súboru skladajúceho sa z cytostatik
179
4« ·· ·· • ··
• • • • • • • · ··
• • ··· • • • · V ·
• • · • · • ···· • · ·
•
·· ·· ·· • • 9 ··
254-S (Shionogi), analógov aldo-fosfamidu, altretamínu, anaxironu, BBR-2207 (Boehringer Mannheim), bestrabucilu, budotitánu, CA-102 (Wakunaga), karboplatiny, karmustinu, Chinoinu-139, Chinoinu-153, chlórambucilu, cisplatiny, cyklofosfamidu, CL286558 (Američan Cyanamid), CY-233 (Sanofi), cyplatatu, D-19-384 (Degussa), DACHP(Myr)2 (Sumitomo), difenylspiromustinu a diplatiny; a ďalej z derivátov distamycínu (Erba), DWA-2114R (Chugai), E09 (ITI), elmustinu, FCE-24517 (Erbamont), sodnej soli estramustin fosfátu, fotemustinu, G-6-M (Unimed), GYKI-17230 (Chinoin), hepsul-famu, ifosfamidu, iproplatiny, iomunistinu, mafosfamidu, mitolaktolu, NK-121 (Nippon Kayaku), NSC-264395 (NCI), NSC-342215 (NCI), oxaliplatiny, PCNU (Upjohn), prednimustinu, PTT-119 (Proter), ranimustinu, semustinu, SK&F-101772 (SmitKline), SN-22 (Yakult Honsha), spiromustinu, TA-077 (Tanabe Seiyaku), tauromustinu, temozolomidu, teroxironu, tetraplatiny a trimelamolu.
Tretiu skupinu antineoplastických činidiel, ktorú je možné používať v kombinácii so selektívnymi inhibítormi cyklooxygenázy-2, tvoria antineoplastické činidlá antibiotického typu. Vhodné antineoplastické činidlá antibiotického typu je možné voliť zo súboru skladajúceho sa z 4181-A (Taiho), aklarubicinu, aktinomycínu D, aktinoplanonu, ADR456 (Erbamont), derivátu aeroplyzinínu, AN-201-II (Ajinomoto), AN-3 (Ajinomoto), anizomycínov (Nippon Sóda), antracyklínu, azinomycínu-A, bisukaberínu, BL-6859 (BristolMyers), BMY-25067 (Bristol-Myers), BMY-2551 (Bristol-Myers), BMY 26605 (Bristol-Myers), BMY-27557 (Bristol Myers), BMY28438 (Bristol-Myers), bleomycin sulfátu, bryostatinu-1, C-1027 (Taiho), kalichemycínu, chromoximycínu, daktinomycínu, daunorubicínu, DC-102 (Kyowa Hakko), DC-79 (Kyowa Hakko), DC-88A (Kyowa Hakko), DC89-A1 (Kyowa Hakko), DC92-B (Kyowa-Hakko), ditrisarubicínu B, DOB-41 (Shionogi), doxorubicínu, doxorubicín-fibrinogénu, elsamicínu-A, epirubi180
• B ·· ·· • ·· •
• • • • · • • · • ·
• • ··· • · • · • · •
• • • · • · · ···· • · 9 •
•
— ·· ·· ·· • • · • · B
cínu, erbstatínu, esorubicínu, esperamicínu-Al, esperamicínu-Alb, FCE-21954 (Erbamont), FK-973 (Fujisawa), fostriecinu, FR900482 (Fujisawa), glidobaktinu, gregatinu-A, grinkamycínu, herbimycínu, idarubicínu, illudinov, kazusamycínu, kesarirhodinov, KM-5539 (Kyowa Hakko), KRN-8602 (Kirin Brewery), KT-5432 (Kyowa Hakko), KT-5594 (Kyowa Hakko), KT-6149 (Kyowa Hakko), LL-D49194 (Američan Cyanamid), ME 2303 (Meiji Seika), menogarilu, mitomycínu, mitoxantronu, M-TAG (SmitKline), neoenaktínu, NK-313 (Nippon Kayaku), NKT-01 (Nippon Kayaku), NSC-357704 (SRI International), oxalyzínu, oxaunomycínu, peplomycínu, pilatinu, pirarubicínu, porotramycínu, pyrindamycínu A, RA-I (Tobishi), rapamycínu, rhizoxínu, rodorubicínu, sibanomycínu, siwenmycínu, SM-5887 (Sumitomo), SN-706 (Snow Brand), SN-07 (Snow Brand), sorangicínu-A, sparsomycínu, SS-21020 (SS Pharmaceutical), SS-313B (SS Pharmaceutical), SS-9816B (SS Pharmaceutical), steffimycinu B, 4181-2 (Taiho), talizomycínu, TAN-868A (Takeda), terpentecínu, trazínu, trikrozarínu A, U-73975 (Upjohn), UCN-10028A (Kyowa Hakko), WF-3405 (Fujisawa), Y-2S024 (Yoshitomi) a zorubicínu.
Štvrtú skupinu antineoplastických činidiel, ktorú je možné používať v kombinácii so selektívnymi inhibítormi cyklooxygenázy-2, tvoria rôzne antineoplastické činidlá zvolené zo súboru skladajúceho sa z alfa-karoténu, alfa-difluórmetylarginínu, acitretinu, AD-5 (Biotec), AHC-52 (Kyorin), alstoninu, amonafidu, amfetinilu, amsakrinu, angiostatu, ankinomycínu, anti-neoplastónu AIO, antineoplastónu A2, antineoplastónu A3, antineoplastónu A5, antineoplastónu AS2-1, APD (Henkel), afidikolin glycinátu, asparaginázy, avarolu, bakcharínu, batracylínu, benflurónu, benzotriptu, BIM-23015 (Ipsen-Beaufour), bisantrénu, BMY-40481 (Bristol-Myers), boron-10 (Vestar), bromofosfamidu, BW-502 (Wellcome), BW-773 (Wellcome), karacemidu, karmetizol hydrochloridu, CDAF (Ajinomoto), chlórsulfachinoxalónu, ··
- 181 ·· 44 4* 4 • · · 4*4 · 44 • · ··· * · 4 · 44 • ·· 4 4 4 4 4*44 4 4 f
4 4 4 44 44* ·« 44 44 · *44
CHX-2053 (Chemex), CHX100 (Chemex), CI-921 (Warner-Lambert), CI-937 (Warner-Lambert), CI-941 (Warner-Lambert), CI-958 (Warner-Lambert), klanfenuru, klavíridenónu, zlúčeniny 1259 (ICN), zlúčeniny 4711 (ICN), kontrakanu, CPT-11 (Yakult Honsha), krisnatolu, kuradermu, cytochalazínu B, cytarabinu, cytocytínu, D-609 (Merz), DABIS maleátu, dakarbazinu, datelliptinia, didemninu-B, dihematoporfyrín éteru, dihydrolenperónu, dinalínu, distamycínu, DM-341 (Toyo Pharmar), DM-75 (Toyo Pharmar), DN-9693 (Daiichi Seiyaku), elliprabinu, elliptinium acetátu, EPMTC (Tsumura), ergotamínu, etoposidu, etretinátu, fenretinidu, FR-57704 (Fujisawa), gálium nitrátu, genkwadafninu, GLA-43 (Chugai), GR-63178 (Glaxo), grifolanu NMF-5N, hexadecylfosfocholínu, HO-221 (Green Cross), homoharringtonínu, hydroxymočoviny, ICRF-187 (BTG), ilmofosinu, izoglutamínu, izotretinoinu, JI-36 (Otsuka), K-477 (Ramot), K-76COONa (Otsuak), K-AM (Kureha Chemical), KI-8110 (MECT Corp.), L-623 (Američan Cyanamid), leukoregulinu, ionidamínu, LU-23-112 (Lundbeck), LY-186641 (Lilly), MAP (NCI, US), marycínu, MDL-27048 (Merrel Dow), MEDR-340 (Medco), merbarónu, derivátov merocyaninu, metylanilinoakridínu, MGI-136 (Molecular Genetics), minaktivinu, mitonafidu, mitochidónu, mopidamolu, motretinidu, MST-16 (Zenyaku Kogyo), N-(retinoyl)aminokyselín, N-021 (Nisshin Flour Milling), N-acylovaných dehydroalanínov, nafazatromu, NCU-190 (Taisho), derivátu nokodazolu, normosangu, NSC-145813 (NCI), NSC-361456 (NCI), NSC-604782 (NCI), NSC-95580 (NCI), oktreotidu, 0N0-112 (Ono), ochizanocinu, Org-10172 (Akzo), pankratistatínu, pazelliptinu, PD-111707 (Warner-Lambert), PD-115934 (Warner Lambert), PD-131141 (Warner-Lambert), PE-1001 (Pierre Fabre), peptidu D (ICRT), piroxantrónu, polyhematoporfyrínu, polypreovej kyseliny, porfyrínu (Efamol), probimanu, prokarbazinu, proglurnidu, proteáza nexin I (Invitron), RA-700 (Tobishi), razoxanu, RBS (Sapporo Breweries RBS), restriktinu-P, retelliptinu, retinovej kyseliny, RP-49532 (Rhône Poulenc), RP-56976 (Rhône• · ·· *·α tt • · · · · « ·» • · ··· · · · · ·· • · · · · · · ···· ·· φ
182
-Poulenc), SK&F-104864 (SmithKline), SM-108 (Sumitomo), SMANCS (Kuraray), SP10094 (SeaPharm), spatolu, derivátov spirocyklopropánu, spirogermania (Unimed), SS-554 (SS Pharmaceutical), strypoldinónu, stypoldiónu, SUN 0237 (Suntory), SUN 2071 (Suntory), superoxid dismutázy, T-506 (Toyama), T-680 (Toyama), taxolu, TEI-0303 (Teijin), tenipozidu, taliblastinu, TJB-29 (Eastman Kodak), tokotrienolu, topostinu, TT-82 (Teijin), UCN-01 (Kyowa Hakko), UCN-1028 (Kyowa Hakko), ukraínu, USB-006 (Eastman Kodak), vinblastín sulfátu, vinkristínu, vindezínu, vinestramidu, vinorelbinu, vintriptolu, vinzolidinu, witanolidu a YM-534 (Yamanouchi).
Ako príklady rádioprotektívnych činidiel, ktoré je možné používať pri kombinačnej chemoterapii podlá tohto vynálezu, je možné uviesť AD-5, adchnon, analógy amifosftinu, detox, dimesna, 1-102, MN-159, N-acylované dehydroalaníny, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, ketoprofen transdermal, naburneton, superoxid dismutázu (Chiron) a superoxid dismutázu (Enzon).
Spôsoby prípravy hore opísaných antineoplastických činidiel je možné nájsť v literatúre. Spôsoby prípravy doxorubicínu sú napríklad opísané v US patentoch č. 3 590 028 a 4 012 448. Spôsob prípravy inhibítorov matričných metaloproteáz sú opísané v EP 780 386, WO 97/20824 a WO 96/15096. Spôsoby prípravy SOD mimetik sú opísané v EP 524 101. Spôsoby prípravy a,β-inhibítorov sú opísané vo WO 97/08174.
Okrem toho je selektívne inhibítory COX-2 za účelom maximalizácie bezpečnosti a účinnosti možné podávať spolu s inými protizápalovými činidlami, ako sú NSAID, selektívne inhibítory COX-1 a inhibítory dráhy leukotriénu, ako sú inhibítory 5-lipoxygenázy. Ako príklady NSAID je možné uviesť indometacín, naproxén, ibuprofén, deriváty kyseliny salicylovej, ako aspirín, diknutofenak, ketorolak, piroxikam, me183 ·· ·· 44 4 44· •44 4 · 4 4 444 • 4 444 4 · · 4 44 g • »4 · · 4 · ···· · 4 ··
4··»·· »» g ·· ·· 44 · ··4·· loxikam, mefenémovú kyselinu, sulindak, sodnú sol tolmetinu, zomepirak, fenoprofén, fenylbutazón, oxyfenbutazón, nimesulid, zaltoprofén a letodolak.
Spôsoby stanovenia biologickej účinnosti
Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu je možné demonštrovať pri použití nasledujúcich skúšok:
Skúšky in vitro
Skúška COX-1 na ľudských bunkách
Ľudská periférna krv získaná od zdravých dobrovoľníkov sa zriedi na 1/10 objemu 3,8% roztokom citrátu sodného. Bezprostredne získaná plazma bohatá na doštičky sa premyje 0,14M chloridom sodným obsahujúcim 12mM Tris HC1 (pH 7,4) a l,2mM EDTA. Doštičky sa potom premyjú tlmivým roztokom pre doštičky (Hanksov tlmivý roztok, bez vápnika, obsahujúci 0,2% BSA a 20mM Hepes). Na záver sa premyté ľudské doštičky (HWP) suspendujú v tlmivom roztoku pre doštičky pri koncentrácii 2,85 x 108 buniek/ml a skladujú až do použitia pri teplote miestnosti. HWP suspenzie (70μ1 alikvóty, 2,0 x 107 buniek/ml) sa navzorkujú na platňu s 96 jamkami s guľatým dnom a pridajú sa 10μ1 alikvóty 12,6mM chloridu vápenatého. Doštičky sa inkubujú s A23187 (konečná koncentrácia ΙΟμΜ, Sigma) a skúšanou zlúčeninou (0,1 až ΙΟΟμΜ) rozpustenou v DMSO (konečná koncentrácia menej ako 0,01%) počas 15 minút pri 37’C. Reakcia sa zastaví prídavkom EDTA (konečná koncentrácia 7,7mM) a pri použití kitu na rádioimunostanovenie (Amersham) sa podľa pokynov výrobca kvantifikuje TxB2 v supernatante.
·· ·· ·· 9·· ··· · · · ··· • 9 ··· 9 9 9 9 «9
9 9 9 9 9 9 9999 9 99
184
Skúška COX-2 na ludských bunkách
Inhibícia aktivity COX-2 po indukcii COX-2 pri použití hIL-Ιβ
Skúška COX-2 na ludských bunkách sa uskutočňuje skôr opísaným spôsobom (Moore et al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). Konfluentné bunky endotélia umbilikálnej vény človeka (HUVEC, Morinaga) na platniach s 96 jamkami s gulatým dnom sa premyjú 100 μΐ RMPI1640 obsahujúceho 2% FCS a 24 hodín pri 37C inkubujú s hIL-Ιβ (konečná koncentrácia 300 U/ml, R&D Systems). Po premytí sa aktivované bunky HUVEC stimulujú A23187 (konečná koncentrácia 30μΜ) v Hanksovom tlmivom roztoku obsahujúcom 0,2% BSA, 20mM Hepes a skúšanú zlúčeninu (0,lnM až 100μΜ) rozpustenú v DMSO (konečná koncentrácia menej ako 0,01%) 15 minút pri 37C. Po zodpovedajúcom zriedení sa pri použití kitu na rádioimunostanovenie (Amersham) podlá pokynov výrobca kvantifikuje 6-keto-PGFla, stabilný metabolit PGI2, v supernatante.
Inhibícia COX-2 počas indukčnej fázy
Konfluentné bunky endotelia umbilikálnej vény človeka (HUVEC, Morinaga) na platniach s 96 jamkami s gulatým dnom sa premyjú 100 μΐ RMPI1640 obsahujúceho 2% FCS a skúsenú zlúčeninu (0,lnM až ΙΟΟμΜ) rozpustenú v DMSO (konečná koncentrácia menej ako 0,01%). Potom sa bunky 24 hodín pri 37°C inkubujú s hIL-Ιβ (konečná koncentrácia 300 U/ml, R&D Systems). Po premytí sa bunky HUVEC stimulujú A23187 (konečná koncentrácia 30μΜ) v Hanksovom tlmivom roztoku obsahujúcom 0,2% BSA a 20mM Hepes 15 minút pri 37’C. Po zodpovedajúcom zriedení sa pri použití kitu na rádioimunostanovenie (Amersham) podlá pokynov výrobca kvantifikuje 6-keto-PGFla, stabilný metabolit PGI2, v supernatante.
185
4444 • 44
4444
4 44
4 44
4444
444
44
44 4
44444 •44
444
444
44 • ·· ·4
44444
Skúšky in vivo
Karagenanom indukovaný edém u potkanov
Samci potkana Sprague-Dawley (staré 5 týždňov, Charles River Japan) sa cez noc nechajú hladovať. Nad členkom ich pravej zadnej labky sa fixom nakreslí čara a na základe vytlačeného objemu vody sa pri použití pletysmometru (Muromachi) zmeria objem labky (VO). Zvieratám sa orálne podá buď vehikulum (0,1% metylcelulóza alebo 5% Tween 80) alebo skúšaná zlúčenina (2,5 ml/100 g telesnej hmotnosti). Po 1 hodine sa zvieratám intradermálnou injekciou do pravej zadnej labky podá lambda-karagenan (0,1 ml 1% (hmotnosť/objem) suspenzie v solnom roztoku, Zushikagaku) (Winter et al., Proc. Soc., Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975). Po 3 hodinách sa zmeria objem labky (V3) a vyráta sa prírastok objemu (V3-V0). Pretože maximálna inhibícia dosiahnutelná pri použití klasických NSAID je 60 až 70 %, vyrátajú sa hodnoty ED3Q.
Žalúdočné vredy u potkanov
Skúška žalúdočnej ulcerogenickosti skúšanej zlúčeniny sa vykonáva pri použití modifikovaného konvenčného spôsobu (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330 až 336, 1977). Samcom potkana Sprague-Dawley (starým 5 týždňov, Charles River Japan), ktoré boli cez noc ponechané hladovať, sa orálne podá buď vehikulum (0,1% metylcelulóza alebo 5% Tween 80) alebo skúšaná zlúčenina (1 ml/100 mg telesnej hmotnosti). Po 6 hodinách sa zvieratá usmrtia cervikálnou dislokáciou. Žalúdky sa vyberú, naplnia 1% roztokom formalínu (10 ml) a otvoria rezom pozdĺž väčšieho zakrivenia. Z počtu potkanov, ktorí vykazujú aspoň jeden žalúdočný vred alebo hemoragickú
- 186 -
e · 99 99 9 99
• · 9 9 · 9 9 9 9
• · ··· • · 9 9 9 9
1 · • · • · · 9999 9 9 9
9 9 • · • · • 9 9
99 99 ·· • ·· ·
eróziu (vrátane ekchymózy) sa vyráta incidencia ulcerácie. Zvieratá počas skúšky nemajú prístup ani k potrave ani vode.
Analýza údajov
Používa sa sada štatistických programov SYSTAT (SYSTAT, Inc.) a StatView (Abacus Cencepts, Inc.) pre Macintosh. Rozdiely medzi skupinou zvierat ošetrovaných skúšanými zlúčeninami a kontrolnou skupinou sa stanoví pri použití ANOVA. Hodnoty IC5Q (ED3Q) sa vyrátajú z rovnice pre log-lineárnu regresnú čiaru koncentrácie (dávka) versus percento inhibície.
Niektoré zlúčeniny, ktorých príprava je opísaná v príkladoch uskutočnenia, pri hore opísaných skúškach vykázali hodnoty IC50 Ο,ΟΟΙμΜ až ΙΟμΜ vzhladom na inhibícii COX-2.
Týmito metódami boli takisto skúšané najvýhodnejšie zlúčeniny uvedené hore. Tieto zlúčeniny vykázali hodnoty IC50 v rozmedzí od Ο,ΟΟΙμΜ až 0,5μΜ vzhladom k inhibícii COX-2.
COX-2 selektivitu je možné stanoviť ako pomer hodnoty IC5Q inhibície COX-1 k inhibícii COX-2. Všeobecne je možné povedať, že zlúčeniny, ktoré vykazujú inhibičný pomer COX-l/COX-2 vyšší ako 2, majú dobrú selektivitu voči COX-2.
Niektoré zlúčeniny uvedené v príkladoch uskutočnenia vykazujú inhibičný pomer COX-l/COX-2 viac ako 10.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu obsahujú podrobný opis spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
187
• B • · • · • · • B • · • • II • · BB • · • · • · · • • • · ···· « ·· • B B B e e B • 0 B B
·· • · • B • 99 • B B
V ďalej uvedených neomedzujúcich príkladoch platí, pokial to nie je uvedené inak: Všetky operácie sa vykonávajú pri teplote miestnosti alebo okolia, tzn. pri 18 až 25°C. Odparenie rozpúšťadla sa vykonáva pri použití rotačného odparovače pri zníženom tlaku a kúpeli s teplotou až 60'C. Priebeh reakcie sa monitoruje pomocou chromátografie na tenkej vrstve (tlc). Reakčné časy sú uvádzané len ako ilustratívne príklady. Uvádzané teploty topenia sú nekorigované (polymorfizmus môže viesť k rozdielnym teplotám topenia). Štruktúra a čistota všetkých izolovaných zlúčenín bola overená aspoň jedným z nasledujúcich postupov: chromátografiou na tenkej vrstve (dosky vopred potiahnuté silikagélom Merck 60F-254), hmotnostnou spektrometriou, nukleárnou magnetickou rezonanciou (NMR) alebo mikroanalýzou. Výťažky sú uvádzané iba pre ilustráciu. Rýchla chromatografia na stĺpci sa vykonáva pri použití silikagélu Merck 60 (38 až 63 μπι). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (El) boli namerané na hmotnostnom spektrometri Automass 120 (JEOL). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (ESI) boli namerané na hmotnostnom spektrometri Quattro II (Micromass). Spektrá NMR boli stanovené pri 270 MHz (spektrometer JEOL JNM-LA 270) pri použití deuterochloroformu (99,8% D) alebo dimetylsulfoxidu (99,9% D) ako rozpúšťadla, pokial nie je uvedené inak, vzhladom k tetrametylsilánu (TMS), ako vnútornému štandardu, a uvádzajú sa v dieloch na milión dielov (ppm). Tvary pikov sa vyjadrujú pomocou obvyklých skratiek: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br = široký.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Etyl-( 2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl )acetát
- 188 ·· ·· ·· ·· · ··· ··· ···· • ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ···· · · · ··· ·· ·· ·· · ·· ···
Stupeň 1: Etyl-trans-4-chlór-2-nitrocinamát
K suspenzii hydridu sodného [60% (hmotnostné) disperzie v minerálnom oleji, 4,4 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa pri teplote miestnosti prikvapká roztok trietylfosfonoacetátu (25,0 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej roztok 4-chlór-2-nitrobenzaldehydu (19,0 g, 0,10 mol) v tetrahydrof uráne (50 ml). Výsledná zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu a pridá sa k nej nasýtený vodný chlorid amónny (50 ml). Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (300 ml x 2). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 27 g (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): 8 8,04 (1H, d, J = 15,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 - 7,58 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz),
4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Stupeň 2: Etyl-trans-2-amino-4-chlórcinamát
Zmes etyl-trans-4-chlór-2-nitrocinamátu (zo stupňa 1, 27,0 g, 0,11 mol) a hydrogensiričitanu sodného (92 g, 0,53 mol) v zmesi tetrahydrofuránu a vody v pomere 1 : 1 (500 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (300 ml x 2). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 16,7 g (67 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
ZH NMR (CDC13): 8 7,72 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 - 6,68 (2H, m), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz),
4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz)
189 ·· ·· ·· · ·· • · · ··· ·· • · ··· · · · · ·· • · · · · · · é··· · ·· »······ ·· ·· ·· ·· · ··
Stupeň 3: Etyl-trans-4-chlór-2-formamidocinamát
Zmes acetanhydridu (20 ml) a kyseliny mravčej (10 ml) sa 2 hodiny zahrieva na 60’C, ochladí na O’C a opatrne sa k nej pridá etyl-trans-2-amino-4-chlórcinamát (zo stupňa 2, 15,5 g, 0,069 mol) v tetrahydrofuráne (80 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, cez noc mieša a skoncentruje. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí filtráciou. Oddelená pevná látka sa premyje hexánom. Získa sa
9,6 g (55 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. 1H NMR (CDC13): δ 9,40 - 9,15 (1H, m), 8,51 - 8,40 (1H, m),
8,10 - 7,80 (2H, m), 7,60 - 7,47 (1H, m), 7,28 - 7,12 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,3 Hz),
1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Stupeň 4: Etyl-trans-4-chlór-2-izokyanocinamát
K roztoku trifenylfosfínu (5,3 g, 20 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) ochladenému na O’C sa prikvapká roztok trifosgénu (2,0 g, 6,7 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Ľadový kúpe! sa odstaví, výsledná zmes sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti, ochladí na O’C a pridá sa k nej roztok etyl-trans-4-chlór-2-formamidocinamátu (zo stupňa 3, 5,2 g, 0,020 mol) v dichlórmetáne (80 ml). Reakčná zmes sa cez noc nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (80 ml) a etylacetát (100 ml). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etylacetátom (100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:6, ako elučného činidla. Získa s 3,9 g (83 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
TH NMR (CDC13): δ 7,89 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 HZ), 7,45 (lH,d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,8,
- 190 ·· ···· · • · · · · ·· • f ··· · · · ·f • · · · · · · ···· » i • · · · · · i| ·· ·· ·· · ·· ·· ····
8,8 HZ), 6,52 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Stupeň 5: Etyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetát
Zmes etyl-trans-4-chlór-2-izokyanocinamátu (zo stupňa 4, 1,2 g, 5,1 mmol), tributylcínhydridu (1,6 g, 5,6 mmol) a AIBN (43 mg, 0,26 mmol) v acetonitrile (30 ml) sa zahrieva na 100’C. Po 1 hodine sa k vzniknutej zmesi pridá tetrakis(trifenylfosfln)paládium(0) (580 mg, 0,50 mmol) a benzoylchorid (0,65 ml, 5,6 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva ďalších 17 hodín, potom ochladí a naleje do 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (50 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom (80 ml x 2). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným fluoridom draselným (50 ml), vysušia síranom horečnatým a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromátografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:5, ako elučného činidla. Získa sa 0,43 g (25 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 160 až 163“C.
XH NMR (CDC13): δ 8,94 (1H, br s), 7,82 - 7,75 (2H, m),
7,67 - 7,47 (4H, m), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,78 (2H, S), 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Príklad 2 (2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Spôsob A
K roztoku etyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu (z príkladu 1, 380 mg, 0,11 mmol) v etanole (15 ml) sa pridá 2M vodný hydroxid draselný (5 ml). Vzniknutá zmes ··
- 191 ·· •· •· •· ·· sa 1 hodinu zahrieva na 80’C, potom ochladí a skoncentruje. K zvyšku sa opatrne pridá 2M vodná kyselina chlorovodíková (15 ml). Výsledná zmes sa extrahuje diétyléterom (50 ml x
2). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 60 mg (17 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo žltej pevnej látky s teplotou topenia 183 až 186’C.
IR (KBr) v: 1700, 1610, 1520, 1425, 1330, 1000 cm-1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,26 (1H, br s), 11,76 (1H, s), 7,77 -
7,66 (4H, m), 7,62 - 7,54 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz),
7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,80 (2H, s)
Spôsob B
Stupeň 1: 6-chlór-l-(fenylsulfonyl)indol
Zmes 6-chlórindolu (Y. Watanabe et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 580, 36,2 g, 0,24 mol), hydrogensíranu tetrabutylamonného (8,1 g, 0,024 mol) a 50% vodného hydroxidu draselného (160 ml) v benzéne (500 ml) sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti, potom ochladí na O’C a pridá sa k nej roztok benzénsulfonylchloridu v benzéne (20 ml). Reakčná zmes s 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody (200 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (200 ml x 2). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného (200 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Pevný zvyšok sa premyje etanolom (100 ml x 3). Získa sa 58 g (83 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme špinavo bielej pevnej látky.
TH NMR (CDC13): δ 8,02 (1H, s), 7,92 - 7,85 (2H, m), 7,60 - 7,40 (5H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,6 Hz)
192 ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • · e· • ····· • ·· ·· · ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····
Stupeň 2: 6-chlór-2-benzoyl-l-(fenylsulfonyl)indol
K miešanému roztoku 6-chlór-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1, 12,58 g, 43,0 mmol) v tetrahydrofuráne (270 ml) ochladenému na -78’C sa prikvapká terc.-butyllítium (32 ml, 52,0 mmol, 1,64M v n-pentáne). Vnútorná teplota sa počas prídavku udržuje pod -65’C. Po 30minútovom miešaní pri -78’C sa výsledný roztok pri použití kanyly prikvapká k roztoku benzoylchloridu (6,0 ml, 52,0 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) ochladenému na -78’C. Výsledná zmes sa 1,5 hodiny mieša a potom pri -78°C rozloží nasýteným chloridom amónnym (200 ml) a nechá zahriať na teplotu miestnosti. Vodná vrstva sa oddelí, zneutralizuje vodným uhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom (50 ml x 2). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentrujú. Zvyšok sa nechá vykryšalizovať zo zmesi dietyléteru a hexánu v pomere 1:3. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (14,4 g, 85 %).
NMR (CDC13): S 8,20 - 8,16 (1H, m), 8,14 - 8,06 (2H, m), 8,01 - 7,93 (2H, m), 7,66 - 7,47 (7H, m), 7,29 (1H, dd, J =
1,7, 8,5 Hz), 6,89 (1H, J = 0,7 Hz)
Stupeň 3: 3-benzoyl-6-chlórindol
Zmes 2-benzoyl-6-chlór-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 2, 48 g, 0,12 mol) a uhličitanu draselného (80 g, 0,58 mol) v zmesi tetrahydrofuráne, metanolu a vody v pomere 4:2:1 (1100 ml) sa cez noc zahrieva k spätnému toku a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa extrahuje diétyléterom (300 ml x 2). Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt vo forme svetle hnedej pevnej látky sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 20 g (65 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 206 až 207’C.
- 193 -
·· ·· ·· •
• · • • • •
• · ··· • • • ·
• · • · • · • ····
• · • · • • •
·· ·· ·· •
··
NMR (CDC13): δ 9,31 (1H, brs), 8,01 - 7,95 (2H, m), 7,68
- 7,47 (5H, m), 7,17 - 7,12 (2H, m)
Stupeň 4: Dityl-a-acetoxy-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-ylJmalonát
Zmes 2-benzoyl-6-chlórindolu (zo stupňa 3, 4,0 g, 16 mmol), dihydrátu octanu manganitého (13 g, 48 mmol), diéty lmalonátu (14 g, 80 mmol) a octanu sodného (6,6 g, 80 mmol) v kyseline octovej (150 ml) sa za miešania 2 hodiny zahrieva na 80’C. K výslednej zmesi sa pridá dihydrát octanu manganitého (3 g, 11 mmol) a v zahrievaní sa pokračuje počas ďalších 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa k nej vodný roztok chloridu sodného (200 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom (200 ml x 2). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:3, ako elučného činidla. Získa sa 5,2 g (69 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 141 až 144’C. 1H NMR (CDC13): δ 8,84 (1H, brs), 7,90 - 7,81 (3H, m), 7,66
- 7,58 (1H, m), 7,51 - 7,42 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,30 - 4,06 (4H, m),
1,70 (3H, s), 1,30 - 1,58 (6H, m)
Stupeň 5: Dietyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)malonát
Zmes dietyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)malonátu (zo stupňa 4, 5,0 g, 11 mmol), trifluóroctovej kyseliny (3,3 ml, 44 mmol) a trietylsilénu (2,1 ml, 13 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený hydrogénuhličitan sodný (50 ml) a dichlórmetán (80 ml). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dichlórmetánom (80 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia si- 194 ♦ ··· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • ····· • ·· ·· · ·· • ··· • ·· • · ·· • ·· ·· ··· ranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomeru 1:4, ako elučného činidla. Získa sa 4,0 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 8,93 (1H, brs), 7,81 - 7,70 (3H, m), 7,68
- 7,60 (1H, m), 7,55 - 7,48 (2H, m), 7,32 (1H,S ), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,8 HZ), 5,29 (1H, s), 4,26 - 4,09 (4H, m), 1,21 (6H, t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 6: (2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Dietyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-ylJmalonát (zo stupňa 5, 4,4 g, 11 mmol) v zmesi etanolu (120 ml) a 2M vodného hydroxidu sodného (15 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa opatrne okyslí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom (150 ml x 3). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa 1,1 g (30 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo žltej pevnej látky s teplotou topenia 183 až 186°C.
IR (KBr) v: 1700, 1610, 1520, 1425, 1330, 1000 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,26 (1H, brs), 11,76 (1H, s), 7,77
- 7,66 (4H, m), 7,62 - 7,54 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,80 (2H, s)
Príklad 3
Sodná soí (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina (z príkladu 2, 480 mg, 1,5 mmol) v etanole (10 ml) sa pri teplote miestnosti 30 minút nechá reagovať s 2M vodným hydroxidom sodným (0,7 ml, 1,4 mmol). Vzniknutá zmes sa skon99
- 195 • ·
99 • ···· • · ·· · • · ·· ·· · • ·· • · ·· • ····· • ·· ·· · ·· · • ···
99
9 99
99
99999 centruje, zvyšok sa rozpustí vo vode (10 ml) a premyje diéty léterom (15 ml x 2). Vodná vrstva sa skoncentruje, čím sa získa 350 mg (68 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo hnedej pevnej látky s teplotou topenia 185 až 189’C. IR (KBr) v: 1523, 1380, 1230, 1060, 1004, 918 cm-1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,46 (1H, brs), 7,88 - 7,84 (2H, m),
7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 - 7,46 (3H, m), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 3,32 (2H, s)
Príklad 4 [6-Chlór-2-(2-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 6-Chlór-2-(2-metylbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1 príkladu 1 - spôsob B) a o-toluoylchloridu.
tlc: Rf = 0,3 (etylacetát/hexán, 1 : 10)
Stupeň 2: 6-Chlór-2-(2-metylbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(2-metylbenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1). XH NMR (CDC13): δ 9,37 (1H, br s), 7,58 (2H, d, J = 8,91Hz),
7,48 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 1,49, 7,75 Hz), 7,34 - 7,27 (2H, m), 7,12 (2H, dd, J = 1,81, 8,56 Hz), 2,44 (3H, s)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-( 2-metylbenzoyl )-lH-indol-3-ylJmalonát ·· 44 e
• · ·· ··
196 • ·· • · ··
4 4 44 • 4444 · ·· ·
• 4
4
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(2-metylbenzoyl)indolu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 8,52, (1H, brs), 7,78 (1H, d, J = 8,88 Hz), 7,48 - 7,13 (6H, m), 4,31 - 4,16 (4H, m), 2,52 (3H, s),
1,96 (3H, s), 1,22 (6H, t, J = 7,26 Hz)
Stupeň 4: Dietyl-[6-chlór-2-(2-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[ 6-chlór-2- (2-metylbenzoyl) -lH-indol-3-yl Jmalonátu (zo stupňa 3).
XH NMR (CDC13): δ 9,0 (1H, brs), 7,73 (1H, d, J = 8,88 Hz),
7,73 - 7,09 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,97, 8,75 Hz), 4,89 (1H, s), 4,20 - 4,08 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,19 (6H, t, J =
7,1 Hz)
Stupeň 5: [6-Chlór-2-(2-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-(2-metylbenzoyl)-ΙΗ-indol—3-yl ]malonátu (zo stupňa 4). Získaný produkt má teplotu topenia 150 až 152’C.
IR (KBr) v: 3321, 1717, 1624, 1602, 1568, 1531, 1431, 1319, 1249, 1230 cm-1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,70 (1H, s), 7,69 (2H, d, 8,72 Hz),
7,51 - 7,31 (3H, m), 7,10 (2H, dd, J = 1,97, 8,56 H), 3,57 (2H, s), 2,24 (3H, s)
Príklad [ 6-Chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl ]octová kyselina
197 ·· ·· ·· · ·· · ··· ··· · »·· *4444 ···· ··« • · · · · · · ···· · · ·· • · · · · · · ·· ·· ·· ·· · ·· ···
Stupeň 1: 6-Chlór-2-(3-metylbenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1 príkladu 1 - spôsob B) a o-toluoylchloridu.
tlc: Rf = 0,3 (etylacetát/hexán, 1 : 10)
Stupeň 2: 6-Chlór-2-(3-metylbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1). XH NMR (CDC13): fi 9,37 (1H, s), 7,77 (2H, brs), 7,64 (1H, d, J = 8,56 Hz), 7,47 - 7,12 (5H, m), 2,47 (3H, s)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)indolu (zo stupňa 2).
XH NMR (CDC13): δ 8,80 (1H, brs), 7,83 (1H, d, J = 8,88 Hz),
7,67 - 7,32 (5H, m), 7,16 (1H, dd, J = 1,81, 8,88 Hz), 4,27 - 4,15 (4H, m), 2,39 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,29 (6H, t, J =
7,26 Hz)
Stupeň 4: Dietyl-[6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acet99
- 198 ·· ·· • · · e · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· · • · · • · · · • · · ···· ·· • ·· •· • ·· ·· · ·· · oxy-[ 6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl Jmalonátu (zo stupňa 3).
1H NMR (CDC13): δ 9,21 (1H, brs), 7,71 (1H, d, J = 8,51 Hz),
7,59 - 7,28 (5H, m), 7,10 (1H, dd, J = 1,97, 8,72 Hz), 5,27 (1H, s), 4,23 - 4,07 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,21 (6H, t, J =
7,1 Hz)
Stupeň 5: [6-Chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 4). Získaný produkt má teplotu topenia 182 až 184’C.
IR (KBr) v: 3313, 1699, 1616, 1568, 1533, 1408, 1325, 1265, 1203 cm-1
1H NMR (DMSO-dg): δ 11,75 (1H, s) , 7,70 (1H, d, J = 8,75),
7,55 - 7,46 (5H, m), 7,12 (1H, dd, j = 1,97, 8,72 Hz), 3,75
(2H, s), 2,39 (3H, s)
P r í k 1 a d 6
[6-Chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 6-Chlór-2-( 4-metylbenzoyl )-1-( f enylsulfonyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1 príkladu 1 - spôsob B) a o-toluoylchloridu.
tlc: Rf = 0,3 (etylacetát/hexán, 1 : 10)
Stupeň 2: 6-Chlór-2-(4-metylbenzoyl)indol
- 199 ·· ·· • · · • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • ····· • ·· ·· · • ·· • · ·· • ·· ·· ···
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1). 1H NMR (CDC13): δ 9,37 (1H, br s), 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,63 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 - 7,10 (2H, m), 2,47 (3H, s)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)indolu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 8,65 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 8,9 HZ),
7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 - 7,37 (1H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 4,36 - 4,16 (4H, m), 2,44 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,34 - 1,22 (6H, m)
Stupeň 4: Dietyl-[6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z diéty1-a-acetoxy-[6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 3).
1H NMR (CDC13): δ 8,83 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 - 7,36 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 5,30 (1H, s),
4,26 - 4,14 (4H, m), 2,47 (3H, s), 1,22 (6H, t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 5: [6-Chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlóra <
- 200 -
·· • · • · 9 9 9 9
• • • • · 9 9 · ··
• • ··· 9 9 9 9 • · •
• · • · · 9 9 9999 • · e •
• · • · 9 9 9 • · •
·· • · 99 9 ·· • · 9
-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 4). Získaný produkt má teplotu topenia 182 až 184’C.
IR (KBr) Vi 3321, 1705, 1616, 1602, 1566, 1529, 1431, 1323, 1257, 1230 cm1 TH NMR (DMSO-d6): δ 11,72 (1H, s), 7,74 - 7,64 (3H, m), 7,49 - 7,45 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 - 7,09 (1H, m), 3,81 (2H, s), 2,43 (3H, s)
Príklad 7 [6-Chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 6-Chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonylJindol
K miešanej suspenzii 6-chlórindol-2-karboxylovej kyseliny (H. N. Rydon a J. C. Tweddle, J. Chem. Soc., 1955. 3499, 7,0 g, 36 mmol) v tionylchloride (30 ml) sa prikvapká dimetylformamid (1 ml). Výsledná zmes s 30 minút mieša a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml), vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa k nemu hydrochlorid Ν,Ο-dimetylhydroxylamínu (7,0 g, 72 mmol) a pyridín (15 ml). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša a potom rozloží vodou (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (150 ml x 2). Spojené organické extrakty sa premyjú 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml) a vodným chloridom sodným (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 8,2 g (96 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): 8 9,48 (1H, brs), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,46 - 7,41 (1H, m), 7,22 - 7,18 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J =
8,6, 1,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,44 (3H, s)
Stupeň 2: 6-Chlór-2-(3-chlórbenzoyl)indol
201 ·· ·· • · · • ···· • · ·· • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • · · ···· • ·· ·· · ·· v ·· •· •· •· ·· ·
K miešanému roztoku 6-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (zo stupňa 1, 610 mg, 2,56 mmol) a
3-brómchlórbenzénu (1,47 g, 7,67 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri -78°C prikvapká n-butyllítium (1,54M v hexáne, 4,90 ml, 7,67 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a potom rozloží nasýteným chloridom amónnym (20 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (50 ml x 2). Spojené organické extrakty sa premyjú 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 10, ako elučného činidla. Získa sa 565 mg (76 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo hnedej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 9,31 (1H, brs), 7,94 (1H, t, J = 1,9 Hz),
7,85 (1H, dt, J = 1,9, 7,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,63 - 7,58 (1H, m), 7,52 - 7,45 (2H, m), 7,18 - 7,12 (2H, m)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)indolu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 8,88 (1H, brs), 7,87 - 7,74 (3H, sm) ,
7,61 - 7,56 (1H, m), 7,43 (lH,d, J = 7,6 Hz), 7,41 - 7,38 (1H, m), 7,20 - 7,14 (1H, m), 4,30 - 4,14 (4H, m), 1,74 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 8,2 Hz)
Stupeň 4: Dietyl-[6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát
202
·· • B B B e • b e
• • • B B B e b BB
• • • BB • • • e • · 9
• · B B B B e ···· • · ♦ B
• • B B B B • B 1 e
·· BB ·· • ·· B B B
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[ 6-chlór-2- (3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 3).
1H NMR (CDC13): δ 8,87 (1H, brs), 7,79 - 7,74 (2H, m), 7,70 - 7,58 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,39 - 7,37 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 5,19 (1H, s), 4,27 -
4,10 (4H, m), 1,22 (TH,t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 5: [6-Chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 4). Získaný produkt má teplotu topenia 199 až 201°C. ^H NMR (DMSO-d6): δ 12,25 (1H, brs), 11,81 (1H, s), 7,79 -
7,57 (5H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J =
1,8, 8,7 Hz), 3,81 (2H, s)
Príklad 8
Metyl- [ 6-chlór-2- (4-chlórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetát
Spôsob A
Stupeň 1: Metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamát
K roztoku metyl-trans-2-amino-4-chlórcinamátu (R. W. Carling et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3397, 30,7 g, 0,15 mol) a pyridínu (36 ml, 0,45 mol) v dichlórmetáne (500 ml) sa pridá benzensulfonylchlorid (20 ml, 0,16 mol). Reakčná zmes sa 20 hodín mieša a potom sa k nej pridá metanol (50 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a pevný zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (700 ml). Metanolický roztok sa ·· ·· ·· · ·· ··· · · · · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · ·
203 premyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a vodným chloridom sodným (150 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 40 g (76 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo žltej pevnej látky.
XH NMR (CDC13): & 7,77 - 7,71 (2H, m), 7,59 - 7,52 (1H, m),
7,48 - 7,35 (5H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,85 (1H, bsr), 6,15 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,78 (3H, s)
Stupeň 2: Metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-1-( fenylsulfonyl)indolín-3-ylJacetát
Zmes metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1, 1,1 g, 3,1 mmol), 4-chlórfenacylbromidu (1,1 g, 4,6 mmol) a uhličitanu draselného (2,1 g,
15,4 mmol) v acetóne (10 ml) sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa 0,91 g (59 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo žltej pevnej látky. 1H NMR (CDC13): δ 7,97 - 7,94 (2H, m), 7,86 - 7,81 (2H, m), 7,65 - 7,58 (1H, m), 7,55 - 7,46 (5H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 HZ), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,99 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,00 - 3,87 (1H, m), 3,41 (3H, s), 2,63 (1H, dd, J = 6,3, 17,6 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 6,3, 17,6 Hz)
Stupeň 3: Metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
K miešanému roztoku metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl )-1-( f enylsulf onyl)indolin-3-yl] acetátu (zo stupňa 2, 50 mg, 0,10 mmol) v tetrahydrofuráne sa pridá 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 30 μΐ, 0,20 mmol). Výsledná zmes sa 15 hodín mieša a potom rozloží vodou (30 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (50 ml). Extrakt sa premyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), nasýteným hydro204
B · ·· • · • ·· ·
• · • • · • • · • ·
« • ··· • · • · • · •
• · • · • · · • · · · • · T •
• • • · • · • « 4 •
• e ·· ·· • ·· • · ·
genuhličitanom sodným (30 ml) a vodným chloridom sodným (30 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa s 34 mg (93 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
MS (EI) m/z: 361 (M+) 1H NMR (CDC13): δ 8,90 (1H, brs), 7,74 (2H,d, J = 8,6 Hz),
7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 3,81 (2H, s), 3,66 (3H, s)
Spôsob B
Zmes metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 spôsobu A, 0,70 g, 2,0 mmol), 4-chlórfenacylbromidu (0,51 g, 2,2 mmol) a uhličitanu draselného (0,83 g, 6,0 mmol) v acetóne (20 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti potom sa k nej pridá uhličitan cézny (2,0 g, 6,0 mmol). V miešaní sa pokračuje počas ďalších 4 hodín. Potom sa zmes skoncentruje a zvyšok sa zriedi vodou (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml x
2). Spojené organické extrakty sa premyjú 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml) a vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 0,44 g (61 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. MS a NMR spektrá sú identické so spektrami zlúčeniny pripravenej v stupni 3.
Príklad 9 [6-Chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Spôsob A
Stupeň 1: 6-Chlór-2-(4-chlórbenzoyl)indol ·· · · • · 9 ·· • · e ·· ······· ·
205 ·· · 999
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 7 z 6-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (z príkladu 7, stupňa 1) a 4-brómchlórbenzénu.
l-H NMR (DMS0-d6): δ 12,14 (1H, brs), 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,54 - 7,50 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J = 2,0,
8,6 HZ)
Stupeň 2: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)indolu (zo stupňa 1).
TH NMR (CDC13): δ 8,83 (1H, brs), 7,87 - 7,77 (3H, m), 7,48 - 7,36 (3H, m), 7,17 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,28 - 4,14 (4H, m), 1,73 (3H, S), 1,20 (6H, t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 3: Dietyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 2).
2H NMR (CDC13): δ 8,91 (1H, brs), 7,75 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,75 - 7,69 (1H, m), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 5,23 (1H, s),
4,28 - 4,07 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Stupeň 4: [ 6-Chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina
206
• · · · · • B · · · · • « · ······· · • · · • · · · • · ·· ·· · ·· ··
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 3). Získaný produkt má teplotu topenia 189 až 190‘C.
IR (KBr) v: 3309, 1699, 1616, 1525, 1431, 1325, 1255, 1226, 1091 cm-1 1H NMR (DMSO-dg): 8 11,78 (1H, s), 7,80 - 7,72 (3H, m), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,83 (2H, s)
Spôsob B [6-Chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zmes metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-l-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 8, 1,80 g) a 2M vodného hydroxidu sodného (7,5 ml) v zmesi metanolu a tetrahydrofuránu (10 ml - 10 ml) sa 1 hodinu mieša pri 80’C, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí vo vode (150 ml) a premyje dietyléterom (50 ml). Vodná vrstva sa okyslí 2M vodou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje etylacetátom (100 ml x 2). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (50 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje z toluénu, čím sa získa 1,58 g (91 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. IR a NMR spektrá sú zhodné so spektrami produktu pripraveného spôsobom A.
Príklad [6-Chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 6-Chlór-2-(3-fluórbenzoyl)indol ·· ·· ·· · ·· » · · ····· • μ ··· e · · · ·· t · · · · · · ···· · ··
207
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 7 z 6-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (z príkladu 7, stupňa 1) a 3-brómfluórbenzénu.
XH NMR (CDC13): δ 9,28 (1H, brs), 7,79 - 7,75 (1H, m), 7,68 - 7,63 (2H, m), 7,56 - 7,48 (2H, m), 7,36 - 7,30 (1H, m),
7,17 -7,14 (2H, m)
Stupeň 2: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)indolu (zo stupňa 1).
1H NMR (CDC13): δ 9,15 (1H, brs), 8,83 (1H, d, J = 8,72 Hz),
7,66 -7,27 (5H, m), 7,17 (1H, dd, J = 2,00, 8,72 Hz), 4,25 -
4,13 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,19 (6H, t, J = 7,07 Hz)
Stupeň 3: Dietyl-[6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 2).
XH NMR (CDC13): δ 8,91 (1H, brs), 7,77 - 7,12 (7H, m), 5,21 (1H, s), 4,25 - 4,11 (4H, m), 1,22 (6H, t, J = 7,07 Hz)
Stupeň 4: [6-Chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 3). Získaný produkt má teplotu topenia 278 až 281'C.
208
• · • · • · • ··
B · • • • • • • • ·
« · ··· • • • · • •
1 · • · • · • ···· • · •
• · « · ·· • ·· • ·
IR (KBr) VI 3385, 1697, 1638, 1583, 1541, 1508, 1420, 1400, 1315, 1261, 1236 cm1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,79 (1H, s), 7,76 - 7,48 (7H, m),
7,13 (1H, dd, J = 1,97, 8,56 Hz), 3,80 (2H, s)
Príklad 11 [ 6-Chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl ]octová kyselina
Stupeň 1: 6-Chlór-2-(4-fluórbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 7 z 6-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (z príkladu 7, stupňa 1) a 4-brómf1uórben zénu.
1H NMR (CDC13): δ 9,29 (1H, brs), 8,05 - 8,00 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,72 Hz), 7,48 - 7,11 (5H, m)
Stupeň 2: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)indolu (zo stupňa 1).
^H NMR (CDC13): δ 9,20 (1H, brs), 7,92 - 7,11 (7H, m), 4,25 - 4,14 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,10 Hz)
Stupeň 3: Dietyl-[6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[ 6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ]malonátu (zo stupňa 2).
209
·· • ·· • ·· •
* • • • • • • · • ·
• • ··· • • • 9 • · •
• • · • · • ···· • 9 · •
•
·· • · • · • ·· ···
XH NMR (CDC13): δ 9,01 (1H, brs), 7,87 - 7,69 (2H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,91 Hz), 7,27 - 7,10 (4H, m), 5,25 (1H, s),
4,26 - 4,11 (4H, m), 1,22 (6H, t, J = 7,07 Hz)
Stupeň 4: [6-Chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 3). Získaný produkt má teplotu topenia 181 až 183C.
IR (KBr) v: 3309, 1701, 1616, 1601, 1566, 1527, 1508, 1419, 1323, 1257, 1229 cm“1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,75 (1H, s), 7,87 - 7,82 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,72), 7,47 - 7,36 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 1,84, 8,72 Hz), 3,78 (2H, s)
Príklad 12 [2-(3-Brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 2-(3-Brómbenzoyl)-6-chlórindol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 7 z 6-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (z príkladu 7, stupňa 1) a 3-brómj ódbenzénu.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 9,28 (1H, brs), 8,11 - 8,08 (1H, m), 7,93 - 7,87 (1H, m), 7,79 - 7,73 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 - 7,38 (2H, m),7,19 - 7,01 (2H, m)
Stupeň 2: Dietyl-a-acetoxy-[2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-ylJmalonát
- 210 -
• » ·· ·« • ·· •
a • • · • • w • ·
• · ··· • • • · • · f
• • • · · • • ···· ♦ · 1 •
• • · e • • • · •
• · « · • • · • · ·
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-(3-brómbenzoyl)-6-chlórindolu (zo stupňa 1).
1H NMR (CDC13): δ 8,73 (1H, brs), 7,93 (1H, t, J = 1,8 Hz),
7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 - 7,72 (2H, m), 7,42 - 7,32 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 4,32 - 4,16 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 3: Dietyl-[2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 8,88 (1H, brs), 7,92 - 7,90 (1H, m), 7,80 - 7,68 (3H, m), 7,45 - 7,36 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,8,
8,7 Hz), 5,20 (1H, s), 4,30 - 4,10 (4H, m), 1,23 (6H, t, J =
7,2 Hz)
Stupeň 4: [2-(3-Brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 3). Získaný produkt má teplotu topenia 215 až 218’C.
IR (KBr) v: 3369, 1710, 1604, 1558, 1533, 1423, 1319, 1253, 1228 cm“1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,81 (1H, s), 7,92 - 7,83 (2H, m),
7,78 - 7,70 (2H, m), 7,54 (1H, t, J - 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 3,80 (2H, s) ·· ·· ·· · ·* • · · 4 4 4 4 · e • · 444 4 t 4 4 · · • · · 9 · · · ···· · * e
211 • 4 44 44 4 4· 444
Príklad 13 [ 2-(4-Brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 2-(4-Brómbenzoyl)-6-chlórindol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 7 z 6-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (z príkladu 7, stupňa 1) a
4-brómjódbenzénu.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,53 - 7,50 (1H, m), 7,22 - 7,19 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 HZ)
Stupeň 2: Dietyl-a-acetoxy-[2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-(4-brómbenzoyl)-6-chlórindolu (zo stupňa 1).
2H NMR (CDC13): δ 8,72 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,73 (2H, d, J » 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,28 -
4,14 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,20 (6H, g, J = 7,1 Hz)
Stupeň 3: Dietyl-[2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[ 2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 8,86 (1H, brs), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,67 (4H, s), 7,37 - 7,32 (1H, m), 7,18 - 7,12 (1H, m), 5,22 (1H, S), 4,26 - 4,10 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz)
212
·· ·· • ·· ·
• · • • • • • · • ·
• · ··· • • • · • e •
• · • · • · • ···· • · · •
« 9 ·· ·» • ·· ···
Stupeň 4: [2-(4-Brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa
3). Získaný produkt má teplotu topenia 199 až 201°C. IR (KBr) v: 3300, 1699, 1618, 1587, 1525, 1433, 1406, 1325, 1255, 1226 cm1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,78 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 3,84 (2H, S)
Príklad 14 [6-Chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 6-Chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 7 z 6-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (z príkladu 7, stupňa 1) a
3-brómbenzotrifluoridu.
1H NMR (CDC13): δ 12,23 (1H, brs), 8,28 - 8,04 (3H, m), 7,89 - 7,75 (2H, m), 7,55 - 7,51 (1H, m), 7,22 - 7,12 (2H, m)
Stupeň 2: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl )-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl)indolu (zo stupňa 1).
·· ·· ·· · ·· • · · ······ • · ··· · · e · ·· · · · · · · ···· · ·· _ 213 - ’··* ’·· *··’ · ’·· · 1H NMR (CDC13): δ 8,82 (1H, brs), 8,25 - 7,80 (4H, m), 7,68
- 7,57 (1H, m), 7,43 - 7,41 (1H, m), 7,22 - 7,16 (1H, m), 4,36 - 4,20 (4H, m), 1,67 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 3: Dietyl-[6-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-lHindol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy- [ 6-chlór-2- (3-trif luórmetylbenzoyl) -lH-indol-3-yl ]malonátu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 8,91 (1H, brs), 8,08 - 8,03 (1H, m), 8,02
- 7,87 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 - 7,64 (1H, m), 7,39 - 7,36 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 9,0 Hz),
5,15 (1H, s), 4,26 - 4,10 (4H, m), 1,22 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Stupeň 4: [ 6-Chlór-2-( 3-trif luórmetylbenzoyl )-lH-indol-3yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-( 3-trif luórmetylbenzoyl )-lH-indol-3-yl ]malonátu (zo stupňa 3). Získaný produkt má teplotu topenia 194 až 196’C.
IR (KBr) v: 3371, 1705, 1631, 1421, 1307, 1228, 1168, 1122, 1072 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,86 (1H, s), 8,10 - 7,98 (3H, m), 7,83 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,80 (2H, s)
Príklad 15 [ 6-Chlór-2- (4-trif luórmetylbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina *· ·· ·· · ·· • · · ··· · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ··(>· · · ·
214 -Stupeň 1: 6-Chlór-l-(fenylsulfonyl)-2-(4-trifluórmetylbenzoyl )indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 2 (spôso B) z 6-chlór-l(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1 príkladu 2, spôsob B) a 4-trifluórmetylbenzoylchloridu.
tlc: Rf = 0,2 (etylacetát/hexán, 1:4)
Stupeň 2: 6-Chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-l-fenylsulfonyl-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)indolu (zo stupňa 1). XH NMR (CDC13): δ 9,53 (1H, brs), 7,94 (4H, dd, J = 8,24,
69,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,56 Hz), 7,49 - 7,11 (3H, m)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl )-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)indolu (zo stupňa 2).
XH NMR (CDC13): δ 8,66 (1H, brs), 7,98 (2H, d, J = 8,24 Hz),
7,87 (1H, d, J = 8,91 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,07 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,81 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,81, 7,10 Hz), 4,36 - 4,16 (4H, m), 1,70 (3H, s), 1,34 - 1,22 (6H, m)
Stupeň 4: Dietyl-[6-chlór-2-(4-trifIuórmetylbenzoyl)-1Hindol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 3).
215
• · • · • · • · ·· • ··· • · ·· • · • · • · é • • • · ···· ·· ·
• · B · • · · ·· • •
M • · ·· ·· • ·· • •1
1H NMR (CDC13): δ 9,24 (1H, brs), 7,84 (4H, dd, J = 7,91,
25,7 Hz), 7,69 - 7,09 (3H, m), 5,24 (1H, s), 4,21 - 4,06 (4H, m), 1,21 (6H, t, J = 7,07 Hz)
Stupeň 5: [6-Chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa
4).
XH NMR (DMSO-dg): δ 11,78 (1H, s), 7,94 (4H, s), 7,76 (1H, d, J = 8,72 Hz), 7,47 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 1,81, 8,72),
3,81 (2H, S)
Príklad 16 [6-Chlór-2-(3,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 6-Chlór-2-(3,4-dichlórbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 7 z 6-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (zo stupňa 1 príkladu 7) a l-bróm-3,4-dichlórbenzénu.
tlc: Rf = 0,7 (etylacetát : hexán, 1:3)
Stupeň 2: Dietyl-a-acetocy-[6-chlór-2-(3,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(3,4-dichlórbenzoyl)indolu (zo stupňa 1) ·· ·· ·· · ·· ··· · · · ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · ·
216 1H NMR (CDC13): δ 8,80 (1H, brs ) , 7,90 - 7,79 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 -
7,35 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 1,8, 8,8 Hz), 4,30 - 4,14 (4H, m), 1,77 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 3: Dietyl-[6-chlór-2-(3,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy- [ 6-chlór-2- (3,4-dichlórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ]malonátu (zo stupňa 2).
TH NMR (CDC13): δ 8,95 (1H, brs), 7,88 (1H, d, J = 1,6 Hz),
7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 - 7,58 (2H, m), 7,28 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,6, 8,7 Hz), 5,18 (1H, s),
4,28 - 4,10 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 4: [6-Chlór-2-(3,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-( 3,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa
3) a má teplotu topenia 206 až 209’C.
IR (KBr) Vi 3435, 1708, 1620, 1583, 1525, 1423, 1384, 1301, 1263, 1228 cm“1 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,62 (1H, brs), 7,95 - 7,75 (3H, m),
7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 3,50 (2H, s)
Príklad 17 (2-Benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina ·· ·· ·· · ·· · • · · · · ····· • · ··· · · · ·· · · • · · · · · · ···· ·· · ·
217 - ·· ·· ·· · ·· ···
Stupeň 1: 4-Chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 7 pri použití 4-chlórindol-2-karboxylovej kyseliny (F. C. Uhle, J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 761). 1H NMR (CDC13): δ 9,56 (1H, brs), 7,36 - 7,29 (2H, m), 7,24
- 7,12 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,45 (3H, s)
Stupeň 2: 2-Benzoyl-4-chlórindol
K roztoku 4-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (zo stupňa 1, 3,4 g, 0,014 mol) v tetrahydrofuráne (60 ml) ochladenému na -78°C sa prikvapká fenyllítium (1,8M v zmesi cyklohexánu a éteru v pomere 7 : 3, 30 ml, 0,070 mol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a potom naleje do vody (80 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (80 ml x 2), extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 10, ako elučného činidla. Získa s 3,6 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. 1H NMR (CDC13): δ 9,46 (1H, brs), 8,05 - 8,00 (2H, m), 7,73
- 7,51 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 7,33 - 7,24 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-benzoyl-4-chlórindolu (zo stupňa 2).
*·Η NMR (CDC13): δ 9,49 (1H, brs), 7,98 - 7,92 (2H, m), 7,66
- 7,57 (1H, m), 7,53 - 7,44 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 2,0,
7,1 Hz), 7,21 - 7,15 (2H, m), 4,30 - 3,90 (4H, m), 2,08 (3H, s), 1,15 (6H, g, J = 7,3 Hz)
218
·· ·· ·· • ··
• · • • e • • • • ·
• · ··· • • • • • •
• · • · • · • ···· • · •
• · ·· ·· • ·· ··
Stupeň 4: Dietyl-(2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 z dietyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)malonátu (zo stupňa 3). XH NMR (CDC13): δ 8,88 (1H, brs), 7,83 - 7,77 (2H, m), 7,64
- 7,58 (1H, m), 7,55 - 7,46 (2H, m), 7,25 - 7,05 (3H, m),
5,86 (1H, s), 4,25 - 4,08 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,3 Hz)
Stupeň 5: (2-Benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-(2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)malonátu. Získaný produkt má po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu teplotu topenia 206 až 209’C.
IR (KBr) v: 1700, 1575, 1245 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,20 (1H, brs), 11,98 (1H, s), 7,85
- 7,67 (3H, m), 7,63 - 7,55 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,02 (2H, S)
Príklad 18 [ 5-Chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 5-Chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 7 z 5-chlórindol-2-karboxylovej kyseliny.
XH NMR (CDC13): δ 9,68 (1H, brs), 7,68 - 7,65 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (lH,d , J = 1,6 Hz), 7,18 - 7,15 (1H, m), 3,85 (3H, S), 2,05 (3H, s)
219
• 4 44 44 4 44
4 4 4 4 4 4 4 4 4
• • ··· • · • · • ·
4 4 4 e • 4 4 44 44 • 4 4
4 4 4 4 4 4 • e e
• 4 44 • e 4 44 4
Stupeň 2: 5-Chlór-2-(3-benzylbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 17 z 5-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (zo stupňa 1) a 3-metylfenyllitia. Získaný produkt má po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu teplotu topenia 197,5 až 198’C.
IR (KBr) v: 3310, 1626, 1603, 1583, 1516, 1404, 1377, 1337, 1269, 1178, 1134 cm1 1H NMR (CDC13): S 9,39 (1H, brs), 7,28 - 7,76 (2H, m), 7,71 - 7,68 (1H, m), 7,46 - 7,38 (3H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,0, 0,8 Hz), 2,47 (3H, s)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)indolu (zo stupňa 2) a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 173 až 174C.
1H NMR (CDC13): δ 8,64 (1H, brs), 7,91 (1H, brs), 7,69 -
7,61 (2H, m), 7,46 - 7,22 (4H, m), 4,30 - 4,16 (4H, m),
2,39 (3H, S), 1,72 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Stupeň 4: Dietyl-[5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[5-chlór-2-( 3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 3) a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 143 až 144’C.
220
·· 44 44 e 44 e
• 4 e 4 4 4 4 4 e e
• • ··· • • • · e • •
• e 4 4 4 4 4 4444 4 4 4 4
• e e e e 4 e e e 4
44 44 44 e 44 444
ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,88 (1H, brs), 7,84 - 7,80 (1H, m), 7,62 - 7,55 (2H, m), 7,48 - 7,36 (2H, m), 7,32 - 7,28 (2H, m),
5,27 (1H, s), 4,30 - 4,10 (4H, m), 2,42 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 5: [5-Chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 4) a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 241 až 242’C.
IR (KBr) v: 3321, 1703, 1618, 1535, 1431, 1335, 1232, 1016, 808, 758 cm-1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,7 (1H, brs), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 - 7,30 (6H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz),
3,63 (2H, s), 2,27 (3H, s)
Príklad 19 [5-Chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 5-Chlór-2-(4-chlórbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 7 z 5-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (z príkladu 18 stupňa 1) a
4-brómchlórben zénu.
1H NMR (CDC13): δ 9,32 (1H, brs), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,07 (1H, s)
Stupeň 2: Dietyl-a-acetoxy-[5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-y1]malonát
221
·· ·· ·· • ·· •
• • • • • • • • • e
• • ··· • • • · • • •
• • • · • · • ···· • · • •
• • • · • • • • • •
·· ·· ·· • ·· ···
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)indolu (zo stupňa 1).
1H NMR (CDC13): δ 9,11 (1H, brs), 7,87 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,25 - 4,14 (4H, m),
1,72 (3H, S), 1,24 - 1,19 (6H, m)
Stupeň 3: Dietyl-[5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 9,13 (1H, brs), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,28 (1H, s), 4,24 - 4,03 (4H, m), 1,27 - 1,21 (6H, m)
Stupeň 4: [5-Chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[5chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 220 až 224“C.
IR (KBr) v: 3321, 1618, 1535, 1379, 1339, 1263, 1130, 1090, 1057, 1007 cm1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,83 (1H, s), 7,80 - 7,75 (3H, m), 7,67 - 7,62 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 3,84 (2H, s)
222
·· ·· ·· • ··
• • • • • • • • ··
• • ··· • • • · • •
• • • · • · • ··«· • · •
•
·· ·· ·· • ·· ··
Príklad 20 [ 5-Chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl ]octová kyselina
Stupeň 1: 5-Chlór-2-(3-chlórbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 7 z 5-chlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (z príkladu 18 stupňa 1) a
3-brómchlórben zénu.
XH NMR (CDC13): δ 9,28 (1H, brs), 7,95 (1H, t, J = 1,7 Hz),
7,88 - 7,84 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 - 7,59 (1H, m), 7,49 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,10 - 7,09 (1H, m)
Stupeň 2: Dietyl-a-acetoxy-[5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indo1-3-y1]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)indolu (zo stupňa 1).
XH NMR (CDC13): δ 8,94 (1H, brs), 7,91 (1H, d, J = 1,8 Hz),
7,79 - 7,76 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,60 - 7,56 (1H, m), 7,42 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,27 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,37 - 4,19 (4H, m), 1,75 (3H, S), 1,26 - 1,20 (6H, m)
Stupeň 3: Dietyl-[5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yljmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 2).
223
·· ·· ·· • ··
• • • • • • • • • ·
• • ··· • • • · • •
• • • · • · • ···· • · •
•
• e ·· ·· • ·· • ·
XH NMR (CDC13): δ 9,04 (1H, brs), 7,77 - 7,75 (2H, m), 7,68
- 7,58 (2H,m ), 7,46 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,24 - 7,20 (2H, m), 5,23 (1H, S), 4,27 - 4,14 (4H, m), 1,27 - 1,22 (6H, m)
Stupeň 4: [5-Chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[5chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 243 až 247’C.
IR (KBr) v: 3329, 1707, 1618, 1535, 1431, 1406, 1375, 1333, 1279, 1232, 1053 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,87 (1H, s), 7,81 - 7,68 (4H, m), 7,64
- 7,58 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 3,82 (2H, s)
Príklad 21 [2-(4-Chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 5-Fluór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 7 z 5-fluórindol-2-karboxylovej kyseliny.
1H NMR (CDC13): δ 10,15 (1H, brs), 7,41 - 7,36 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,20 - 7,19 (1H, m), 7,09 - 7,01 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,47 (3H, s)
Stupeň 2: 2-(4-Chlórbenzoyl)-5-fluórindol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 7 z 5-fluór-2-[(N-metoxy-N- 224 -
·· ·· ·· • ··
• 9 • • • • • · ··
• • ··· • • • · • ·
• • • · • · • ···· • · ·
•
·· ·· ·· • ·· ··
-metylamino)karbonylJindolu (zo stupňa 1) a 4-brómchlórbenzénu.
XH NMR (CDC13): δ 9,27 (1H, brs), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7,45 - 7,40 (1H, m), 7,37 - 7,33 (1H, m), 7,21 - 7,12 (1H, m), 7,10 - 7,09 (1H, m)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-(4-chlórbenzoyl ) -5-f luórindolu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 9,01 (1H, brs), 7,80 - 7,77 (2H, m), 7,58
- 7,54 (1H, m), 7,45 - 7,41 (2H, m), 7,36 - 7,27 (1H, m),
7,12 - 7,01 (1H, m), 4,29 - 4,15 (4H, m), 1,74 (3H, s),
1,28 - 1,17 (6H, m)
Stupeň 4: Dietyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl Jmalonátu (zo stupňa 3).
ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,98 (1H, brs), 7,77 - 7,72 (2H, m), 7,51
- 7,46 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J = 2,5, 9,7 Hz), 7,18 - 7,13 (1H, m), 7,04 - 6,96 (1H, m), 5,28 (1H, s), 4,26 - 4,07 (4H, m), 1,30 - 1,18 (6H, m)
Stupeň 5: [2-(4-Chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-f luór-lH-indol-3-yl Jmalonátu (zo stupňa
225
4) a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 233 až 238°C.
IR (KBr) v: 3317, 1707, 1624, 1609, 1587, 1526, 1458, 1408, 1344, 1263, 1242 cm1 XH NMR (DMSO-d6): δ 11,73 (1H, s), 7,77 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 - 7,44 (2H, m), 7,22 - 7,15 (1H, m), 3,84 (2H, s)
Príklad 22 [2-(3-Chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 2-(3-Chlórbenzoyl)-5-fluórindol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 7 z 5-fluór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (zo stupňa 1 príkladu 21) a
3-brómchlórbenzénu.
XH NMR (CDC13): δ 9,29 (1H, m), 7,96 - 7,94 (1H, m), 7,88 -
7,84 (1H, m), 7,63 - 7,59 (1H, m), 7,48 (1H, t, J = 8,0 Hz),
7,45 - 7,40 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 7,20 -
7,11 (2H, m)
Stupeň 2: Dietyl-a-acetoxy-[2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluórindolu (zo stupňa 1).
XH NMR (CDC13): δ 8,73 (1H, brs), 7,79 - 7,74 (2H, m), 7,61 - 7,56 (2H, m), 7,43 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,37 - 7,32 (1H, m), 7,13 - 7,06 (1H, m), 4,34 - 4,20 (4H, m), 1,76 (3H, s),
1,33 - 1,20 (6H, m) ι τ
- 226 - ·· ·· ·· · ··· ··· · · ·· • · ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ······· ··· ·· ·· ·· · · · ···
Stupeň 3: Dietyl-[2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 9,05 (1H, brs), 7,76 - 7,75 (1H, m), 7,68 -
7,64 (1H, m), 7,61 - 7,56 (1H, m), 7,48 - 7,40 (2H, m), 7,24
- 7,19 (1H, m), 7,08 - 7,00 (1H, m), 5,25 (1H, s), 4,28 4,07 (4H, m), 1,33 - 1,21 (6H, m)
Stupeň 4: [ 2-(3-Chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa
3) a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 208 až 212C.
IR (KBr) v: 3337, 1709, 1618, 1560, 1529, 1477, 1458, 1427, 1407, 1335, 1304 Cffl1 ΣΗ NMR (DMSO-dg): δ 11,78 (1H, s), 7,77 - 7,58 (4H, m), 7,52
- 7,46 (2H, m), 7,24 - 7,16 (1H, m), 3,82 (2H, s)
Príklad 23 [5-Metoxy-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 5-Metoxy- 2 — [ (N-metoxy-N-metylamino) karbony 1 ] indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 7 z 5-metoxyindol-2-karboxylovej kyseliny.
227
• · ·· ·· • ··
• · • • • • • • • ·
• · ··· • • • · • •
I · • · • · • ···· • · •
• · ·· ·· • ·· • ·
1H NMR (CDC13): δ 9,29 - 9,13 (lHk, bs), 7,33 (1H, d, J =
8,9 Hz), 7,19 - 7,14 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 3,86 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,42 (3H, S)
Stupeň 2: 5-Metoxy-2-(3-benzylbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 17 z 5-metoxy-2-[(N-metyl-N-metylamino)karbonyl]indolu (zo stupňa 1) a 3-metylfenyllítia.
1H NMR (CDC13): δ 9,65 - 9,45 (1H, bs), 7,84 - 7,75 (2H, m),
7,46 - 7,35 (3H, m), 7,12 - 7,01 (3H, m), 3,85 (3H, s), 2,46 (3H, s)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[5-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 5-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)indolu (zo stupňa 2).
tlc: Rf = 0,45 (etylacetát/hexán, 1:3)
Stupeň 4: Dietyl-[5-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy- [ 5-metoxy-2- (3-metylbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] malonátu (zo stupňa 3).
1H NMR (CDC13): δ 9,52 - 9,13 (0,5H, m), 8,81 - 8,71 (0,5H,
m), 7,80 - 7,72 (1H, m), 7,63 - 7,55 (1H, m), 7,47 - 7,00 (5H, m), 5,41 (0,5H, s), 5,37 (0,5H, s), 4,27 - 4,15 (4H,
m), 3,89 (1,5H, s), 3,84 (1,5H, s), 2,45 (1,5H, s), 2,43 (1,5H, s), 1,29 - 1,19 (6H, m)
228
BB ···· B
B B B· B B ··· · · ·· • B B B 9 9 9999 B
W B B B BO B
BB BB 99B
B· B
Stupeň 5: [5-Metoxy-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[5-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 4) a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu má teplotu topenia 230,4 až 232,O’C (za rozkladu). IR (KBr) v: 3310, 1705, 1614, 1583 cm-1 1H NMR (DMS0-d6): δ 11,47 (1H, brs), 7,60 - 7,34 (5H, m),
7,16 -7,09 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 3,78 (5H, s), 2,40 (3H, s) 13C NMR (DMSO-dg): δ 188,1, 172,1, 153,8, 138,9, 137,9, 132,7, 132,3, 132,0, 129,2, 128,5, 128,0, 125,8, 117,0,
115,6, 113,6, 100,7, 55,3, 30,6, 20,8
Príklad 24 (2-Benzoyl-7-chlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Stupeň 1: 7-Chlór-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 7 z 7-chlórindol-2-karboxylovej kyseliny (H. N. Rydon a J. C. Tweedle, J. Chem. Soc., 1955, 3499).
TH NMR (CDC13): δ 9,40 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,32 - 7,25 (2H, m), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 3,85 (3H, s),
3,43 (3H, S)
Stupeň 2: 2-Benzoyl-7-chlórindol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 17 ze 7-chlór-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu a fenyllítia.
229 1H NMR (CDC13): δ 9,40 (1H, brs), 8,01 - 7,96 (2H, m), 7,70
- 7,50 (4H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,6 Hz)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-7-chlór-lH-indol-3-yl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-benzoyl-7-chlórindolu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 8,76 (1H, brs), 7,92 - 7,81 (3H, m), 7,68
- 7,60 (1H, m), 7,53 - 7,45 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8,2 Hz), 4,60 - 4,20 (4H, m), 1,71 (3H, s), 1,98 (6H, t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 4: Dietyl-(2-benzoyl-7-chlór-lH-indol-3-yl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-7-chlór-lH-indol-3-yl)malonátu (zo stupňa 3). XH NMR (CDC13): δ 8,94 (1H, brs), 7,86 - 7,80 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,70 - 7,62 (1H, m), 7,55 - 7,50 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,29 (1H, s), 4,25 - 4,11 (4H, m), 1,22 (6H, t, J = 7,3 Hz)
Stupeň 5: (2-Benzoyl-7-chlór-lH-indol-3-yl)octová.kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-(2-benzoyl-7-chlór-lH-indol-3-yl)malonátu (zo stupňa 4) a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 190 až 193’C.
IR (KBr) v: 1691, 1627, 1598, 1323, 1260, 1199, 1010 cm-1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,90 (1H, brs), 7,82 (2H, m), 7,74 230 ···· • ·· • ·999 • 9 9 99
9 99
9999
999
99
9 99
99999
99
999
999
999
99 • · 49
99
99999
7,65 (2Η, m), 7,62 - 7,38 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,6 Hz),
7,13 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,75 (2H, s)
Príklad 25 (2-Benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Stupeň 1: 4,5-Dichlórindolyl-2-karboxylová kyselina
K suspenzii etyl-4,5-dichlórindol-2-karboxylátu (Ishii et al., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1981, 1,8 g, 7,0 mmol) v etanole (40 ml) sa pridá 2M vodný hydroxid sodný (10 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje. Pevný zvyšok sa okyslí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a extrahuje dietyléterom (80 ml x 2). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 1,5 (94 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12,34 (1H, brs), 7,47 - 7,39 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 1,8 HZ)
Stupeň 2: 4,5-Dichlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 7 z 4,5-dichlórindol-2-karboxylovej kyseliny (zo stupňa 1).
1H NMR (CDC13): δ 9,62 (1H, brs), 7,40 - 7,05 (3H, m), 3,88 (3H, s), 3,45 (3H, s)
Stupeň 3: 2-Benzoyl-4,5-dichlórindol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 17 z 4,5-dichlór-2-[(N-met·· ·· ·· · ·· t · · · · · · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · ·
231 oxy-N-metylamino)karbony1]indolu (zo stupňa 2) a fenyllítia a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 206 až 210°C.
XH NMR (CDC13): δ 9,58 (1H, brs), 8,05 - 7,98 (2H, m), 7,71
- 7,53 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (1H, d, J =
8,9 Hz), 7,22 (1H, s)
Stupeň 4: Dietyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-benzoyl-4,5-dichlórindolu (zo stupňa 3).
XH NMR (CDC13): δ 8,85 (1H, brs), 7,91 - 7,86 (2H, m), 7,66
- 7,58 (1H, m), 7,52 - 7,44 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (lH,d, J = 8,7 Hz), 4,20 - 3,98 (4H, m), 2,07 (3H, s), 1,15 (6H, t, J = 7,3 Hz)
Stupeň 5: Dietyl-(2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)malonátu (zo stupňa
4).
XH NMR (CDC13): δ 9,24 (1H, brs), 7,82 - 7,76 (2H, m), 7,65
- 7,58 (1H, m), 7,55 -7,44 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,7 Hz),
5,89 (1H, S), 4,16 - 4,02 (4H, m), 1,20 (6H, t, J= 7,3 Hz)
Stupeň 6: (2-Benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-(2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)malonátu (zo stupňa 5) a po • · ·· ·· · ·· ··· · 9 ··· • · ··· é · · · ·· • · · 9 9 9 9 9999 9 99
232 prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 249 až 252’C.
IR (KBr) v: 1701, 1625, 1523, 1450, 1330, 1257, 1012 cm“1 XH NMR (CDC13): δ 9,92 (1H, brs), 7,85 - 7,81 (2H, m), 7,66 - 7,42 (3H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J =
8,8 Hz), 4,09 (2H, s)
Príklad 26 (2-Benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Stupeň 1: 4,6-Dichlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 7 z 4,6-dichlórindol-2-karboxylovej kyseliny (Slituro, Francesco G. et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2944).
1H NMR (DMSO-dg): δ 12,09 (1H, brs), 7,48 (1H, dd, J = 1,0,
1,6 HZ), 7,25 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,11 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,63 (3H, s)
Stupeň 2: 2-Benzoyl-4,6-dichlórindol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 17 ze 4,6-dichlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (zo stupňa 1) a fenyllítia a má teplotu topenia 214 až 218’C.
1H NMR (CDC13): δ 9,45 (1H, brs), 8,02 - 7,95 (2H, m), 7,70 - 7,52 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,25 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 1,6 Hz)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)malonát
- 233 -
• B • B 99 9 99
• • • 9 B 9 9 9 9
• 9 999 • B 9 9 9 9
• • B 9 • B B 9999 9 9 9
• B B 9 9 99 9 BB e
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-benzoyl-4,6-dichlórindolu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): S 8,92 (1H, brs), 7,95 - 7,86 (2H, m), 7,68
- 7,43 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (1H, d, J =
1,8 Hz), 4,60 - 4,00 (4H, m), 2,04 (3H, s), 1,30 - 1,10 (6H, m)
Stupeň 4: Dietyl-(2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)malonátu (zo stupňa
3) a má teplotu topenia 170 až 172’C.
XH NMR (CDC13): δ 9,15 (1H, brs), 7,84 - 7,75 (2H, m), 7,66
- 7,45 (3H, m), 7,26 (1H, s), 7,12 (1H, s), 5,79 (1H, s),
4,20 - 4,00 (4H, m), 1,20 (6H, g, J = 7,3 Hz)
Stupeň 5: (2-Benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-(2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)malonátu (zo stupňa 4) a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 239 až 243’C.
IR (KBr) v: 1725, 1555, 1525, 1330, 1287, 1250, 1005 cm“1 XH NMR (DMSO-dg): δ 12,40 (1H, brs), 12,12 (1H, brs), 7,80 -
7,67 (3H, m), 7,64 - 7,54 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz),
7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,99 (2H, s)
Príklad 27 (2-Benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina ·· ·· ·· · ·· ··· · · · ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · ·
234
Stupeň 1: 5,6-Dichlórindol-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 25 z etyl-5,6-dichlórindol-2-karboxylátu (Ishii et al., Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1981).
NMR (DMSO-dg): S 12,06 (1H, brs), 7,95 (1H, s), 7,62 (1H, S), 7,09 (1H, S)
Stupeň 2: 5,6-Dichlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 7 z 5,6-dichlórindol-2-karboxylovej kyseliny (zo stupňa 1).
1H NMR (CDCl-j): δ 11,86 (1H, brs) , 7,96 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,16 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,34 (3H, s)
Stupeň 3: 2-Benzoyl-5,6-dichlórindol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 17 z 5,6-dichlór-2-[(N-metoxy-N-metylamino)karbonyl]indolu (zo stupňa 2) a fenyllítia a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 206 až 210’C.
1H NMR (CDC13): δ 9,35 (1H, brs), 8,00 - 7,93 (2H, m), 7,81 (1H, S), 7,69 - 7,51 (3H, m), 7,26 (1H, s), 7,08 (1H, s)
Stupeň 4: Dietyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-benzoyl-5,6-dichlórindolu (zo stupňa 3).
• ·
- 235 XH NMR (CDC13): δ 8,76 (1H, brs), 8,05 (1H, s), 7,90 - 7,82 (2H, m), 7,67 - 7,59 (1H, m), 7,54 - 7,44 (3H, m), 4,30 -
4,10 (4H, m), 1,69 (3H, s), 1,35 - 1,20 (6H, m)
Stupeň 5: Dietyl-(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)malonátu (zo stupňa
4).
XH NMR (CDC13): δ 8,90 (1H, brs), 7,95 (1H, s), 7,82 - 7,76 (2H, m), 7,70 - 7,61 (1H, m), 7,58 - 7,46 (3H, m), 5,26 (1H, s), 4,30 - 4,05 (4H, m), 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 6: (2-Benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-(2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)malonátu (zo stupňa 5) a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 208 až 210’C.
XH NMR (DMSO-dg): δ 11,91 (1H, brs), 8,04 (1H, s), 7,77 -
7,50 (6H, m), 3,81 (2H, s)
Príklad 28 dl-2-( 2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánová kyselina
Stupeň 1: Dietyl-a-metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-benzoyl-6-chlórindolu (zo stupňa 3 príkladu 2, spôsob B) a dietylmetylmalonátu a má teplotu topenia 193 až 196°C.
236
• · ·· ·· • ··
• · • • • • • · ·
• • ··· • • • · • i
• • • · • · • ···· • · 9
• · ·· ·· • 99 9
1H NMR (CDC13): δ 8,42 (1H, brs), 7,87 (2H, m), 7,66 - 7,48 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,8 Hz),
7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,8 Hz), 4,30 - 4,02 (4H, m), 1,98 (3H, s), 1,15 (6H, t, J = 7,1 Hz)
Stupeň 2: dl-2-(2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 1) a po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetánu a hexánu má teplotu topenia 204 až 208°C.
IR (KBr) v: 1720, 1620, 1475, 1260, 1230 cm1
1H NMR (DMSO-dg ): & 12,29 (1H, brs), 11,72 (1H, brs), 7,82 -
7,76 (2H, m), 7 ,75 - 7,68 (2H, m), 7,65 - 7,57 (2H, m), 7,48
(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 4,15
(1H, q/ J = 7,1 Hz), 1,44 (3H, d, J = 7,1 Hz)
P r í k 1 a d 2 9 a Príklad 30
Menej polárny antipód 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny a polárnejší antipód 2-(2-benzoyl-6chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny
Chirálnou separáciou dl-2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny (z príkladu 28) pri použití DAICEL CHIRALCEL OJ (4,6 x 250 mm, elučné činidlo: hexán/ izopropylalkohol/trifluóroctová kyselina v pomere 85 : 15 : 0,1, prietok 1,0 ml/min) sa získa menej polárna zlúčenina (retenčný čas 17 minút) a polárnejšia zlúčenina (27 minút).
·· ·· ·· · ·· ··· · · · ··· • · ··· · · · · f t « · · · · · ···· · · 9
237
Príklad 31 [6-Chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: Metyl-trans-4-chlór-2-(etoxykarbonylamino)cinamát
K miešanému roztoku metyl-trans-2-amino-4-chlórcinamátu (R. W. Carling et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3397, 32,6 g, 0,15 mol), pyridínu (14,9 ml, 0,17 mol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,5 g) v dichlórmetáne (500 ml) sa pri teplote miestnosti prikvapká etylchlórformiát (16,2 ml, 0,17 mol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a potom skoncentruje. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (1000 ml) a výsledná zmes sa premyje 10% vodnou kyselinou citrónovou (500 ml). Organická vrstva sa premyje postupne vodou (500 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (500 ml), vodou (500 ml) a vodným chloridom sodným (500 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 39,13 g (92 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NMR (CDC13): δ 7,95 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,1, 8,5 Hz),
6,69 (1H, br), 6,37 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,26 (2H, q, J =
7,3 Hz), 3,82 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,25 Hz)
Stupeň 2: Metyl-[6-chlór-l-etoxykarbonyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetát
Zmes metyl-trans-4-chlór-2-(etoxykarbonylamino)cinamátu (zo stupňa 1, 1,5 g, 5,3 mmol), hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu*, uhličitanu draselného (7,3 g, 53 mmol) a acetonitrilu (50 ml) sa 17 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (200 ml) a etylacetátová zmes sa premyje vodou ·· ·· ·· 999
9 9 9 9 9 9 99 • f ··· 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9999 9 99
238 (200 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (200 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:5, ako elučného činidla. Získa sa 433 (20 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
MS (EI) m/z: 416 (M+) *Hydrobromid 2-brómacetyl-4-metylpyridínu sa pripraví nasledujúcim postupom:
K miešanému roztoku 2-acetyl-4-metylpyridínu (F. H. Čase et al., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5842, 7,8 g,
57,7 mmol) v 25% bromovodíku v kyseline octovej (40 ml) sa za chladenia íadom prikvapká roztok brómu (10,1 g, 63,5 mmol) v kyseline octovej (10 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa k nej pridá dietyléter (100 ml). Vylúčená zrazenina sa zhromaždí filtráciou, čím sa získa 10,8 g (63 %) titulnej zlúčeniny.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,14 (1H, s),
7,75 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,07 (2H, s), 2,52 (3H, s)
Stupeň 3: [6-Chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Miešaný roztok metyl-[6-chlór-l-etoxykarbonyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)indolin-3-ylJacetátu (zo stupňa 2, 930 mg, 2,2 mmol) v etanole (20 ml) a 2M vodnom hydroxide sodnom (10 ml) sa zahrieva 72 hodín k spätnému toku. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zneutralizuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi v zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 10 : 1 (300 ml), vzniknutá zmes sa vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi dichlór239
44 44 • 44
• • • • • 4 • 44
• ··· • • • · • e
• • 4 • · • 444· 4 4 4
44 ·· 4 • 4 4 4
metánu a metanolu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla a potom premyje izopropylalkoholom (asi 20 ml). Získa sa 120 mg (17 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltého prášku s teplotou topenia 223°C (za rozkladu).
IR (KBr) v: 1707, 1647, 1595, 1533, 1487, 1429, 1276, 1289, 1196 cm1 1H NMR (DMSO-dg): 8 12,30 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4,9 Hz),
7,96 (1H, brs), 7,85 - 7,70 (2H, m), 7,65 - 7,55 (1H, m),
7,17 - 7,07 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,47 (3H, s)
Príklad 32 [6-Chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: Metyl-[6-chlór-l-etoxykarbonyl-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetát
Spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 31 sa z metyl-trans-4-chlór-2-(etoxykarbonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 31) a 2-brómacetyl-5-metylpyridínu* pripravia dva diastereoméry zlúčeniny uvedenej v nadpise. Menej polárny produkt - tlc: Rf = 0,30 (etylacetát/hexán, 1 : 2), MS (EI) m/z: 416 (M+)
Polárnejší produkt - tlc: Rf = 0,25 (etylacetát/hexán, : 2), MS (EI) m/z: 416 (M+) *2-Brómacetyl-5-metylpyridín sa pripraví nasledujúcim postupom:
Zmes 2-bróm-5-metylpyridínu (5,00 g, 29,06 mmol), tributyl-(l-etoxyvinyl)cínu (10,49 g, 29,07 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paládia (3,36 g, 2,91 mmol) v toluéne (40 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentruje a
240
• a ·« ·· • ·· •
• • • • • • • · ··
• • ··· • • • · • · •
• • • · • · • ···· • · · •
•
·· ·· ·· • ·· ··«
zvyšok (asi 10 g) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (100 ml) a vody (20 ml). Výsledný roztok sa ochladí na 0’C a počas 20 minút sa k nemu pridá N-brómsukcínimid (5,43 g,
30,52 mmol). Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri rovnakej teplote, potom skoncentruje na objem asi 20 ml a zriedi etylacetátom (300 ml). Etylacetátová zmes sa premyje vodou (100 ml x 3), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo, surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 15 až 1 : 10, ako elučného činidla. Získa sa
2,30 g (37 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oleja. 1H NMR (CDC13): δ 8,49 (1H, brs), 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,68 - 7,64 (1H, m), 4,84 (2H, s), 2,44 (3H, s)
Stupeň 2: [6-Chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Obidva diastereoizoméry metyl-[6-chlór-l-etoxykarbonyl-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetátu (zo stupňa 2) sa spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 31 premenia na titulnú zlúčeninu.
MS (EI) m/z: 328 (M+) teplota topenia 235 až 238’C (po prekryštalizovaní z etylacetátu )
IR (KBr) v: 3281, 1699, 1638, 1529, 1310, 1150, 797, 701 cm XH NMR (DMS0-d6): δ 12,26 (1H, brs), 8,68 (1H, brs), 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (1H, brd, J = 9,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, brs), 7,11 (1H, brd, J = 8,6 Hz),
4,10 (2H, s), 2,47 (3H, s). Vplyvom NH alebo COOH jeden signál nebol pozorovaný.
Príklad 33
Metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
241
·· • 4 • 4 e 44 4
• • • 4 4 • 4 4 • 4
• • ··· • · • · e · 4
• • W · • 4 4 4444 4 4 4 4
•
·· e· 4 44 • 41
Zmes metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A, 675 mg, 1,92 mmol), hydrobromidu 2-brómacetyl-4-chlórpyridínu* (907 mg,
2,88 mmol) a uhličitanu draselného (2,65 g, 19,18 mmol) v acetóne (20 ml) sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (150 ml), etylacetátová zmes sa premyje vodou (70 ml x 6), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromátografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 6 až 1 : 3, ako elučného činidla. Získa sa 195 mg (28 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky a d’alej 264 mg (27 %) metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-l-(fenylsulfonyl)indolin-3-yl]acetátu (vo forme hnedých kryštálov).
Metyl-[ 6-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát: MS (EI) m/z: 362 (M+)
NMR (CDC13): 8 12,09 (1H, brs), 8,62 (1H, d, J = 5,3 Hz),
8,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,0, a 5,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz), 4,27 (2H, s), 3,75 (3H,‘s)
Metyl- [ 6-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -1- (fenylsulfonyl)indolin-3-yl]acetát: tlc: Rf - 0,35 (etylacetát/hexán, 1 : 2), MS (EI) m/z (intenzita): 504 (M+, 0,1), 363 (90), 335 (30), 304 (100), 275 (10), 223 (15) * Hydrobromid 2-brómacetyl-4-chlórpyridínu sa pripraví nasledujúcim postupom:
4-Chlór-2-pyridínkarbonitril: K zmesi 4-chlórpyridín-N-oxidu (5,00 g, 38,6 mmol) a trimetylsilylkyanidu (4,84 g,
46,3 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) ochladenému na 0°C sa
242
·· ·· ·· • ··
• • • • • • • · • ·
e • ··· • • • · • ·
• • • · • · • ···· • · ·
•
·· ·· • · • • · ··
prikvapká Ν,Ν-dimetylkarbamoylchlorid (3,8 ml, 40,5 mmol). Výsledná zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia, 16 hodín mieša, ochladí na O’C a 1 pridá sa 30% vodný roztok uhličitanu draselného (100 ml). Surový produkt sa extrahuje dichlórmetánom (100 ml x 2). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparí. Získa sa 4-chlór-2-pyridínkarbonitril (5,35 g, 100 %).
XH NMR (CDC13): δ 8,63 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,72 (1H, d,
J = 2,6 HZ), 7,55 (1H, dd, J = 1,8, 5,1 Hz)
2-Acetyl-4-chlórpyridín: K roztoku 4-chlór-2-pyridínkarbonitrilu (5,35 g, 38,6 mmol) v benzéne (50 ml) a étere (50 ml) ochladenému na O’C sa počas 20 minút prikvapká 2M roztok mety lmagnéziumjodidu v étere (23 ml, 46,3 mmol). Po 0,5 hodine sa reakčná zmes nechá zahriať na teplotu okolí a v miešaní sa pokračuje počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na O’C a pridá sa k nej 2M vodná kyselina chlorovodíková (100 ml). Výsledná zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (asi 80 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromátografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:5. Získa sa 3,60 g (60 %)
2-acetyl-4-chlórpyridínu.
XH NMR (DMSO-dg): δ 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 1,8, 5,1 Hz), 2,72 (3H, s)
Hydrobromid 2-brómacetyl-4-chlórpyridínu: Táto zlúčenina sa pripraví z 2-acetyl-4-chlórpyridínu spôsobom opísaným v H. McKennis, Jr., L. B. Turnbull, E. R. Bowman a E. Tamaki (J. Org. Chem., 1963, 28, 383 až 387) XH NMR (DMSO-dg): δ 8,74 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2,2 a 5,5 Hz), 5,02 (2H, s)
243
·· ·· ·· • ··
• • • • · • • · •
• · ··· • • • · • ·
• • • · • · • ···· · • ·
• · • · • • • • ·
·· ·· ·· • ·· •
Príklad 34 [6-Chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Suspenzia metyl-[6-chlór-2-[4-chlórpyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 33, 195 mg, 0,537 mmol) v etanole (20 ml) a 2M hydroxide sodnom (4 ml) sa 1 hodinu zahrieva pri 50°C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 2M kyselina chlorovodíková (4 ml). Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa zriedi etylacetátom (100 ml). Etylacetátová zmes sa premyje vodou (50 ml x 2), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Kryštalický zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 175 mg (94 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 233 až 234°c.
IR (KBr) v: 3306, 1709, 1641, 1531, 1254, 1236, 741 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,20 (1H, brs), 12,16 (1H, brs), 8,80 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,1, 5,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, d, J =
1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,07 (2H, s)
Príklad 35 [6-Chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina stupeň 1: Metyl-[6-chlór-l-etoxykarbonyl-2-(pyridín-2-karbonyl)indolin-3-y1]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 31 z metyl-trans-4-chlór-2-(etoxykarbonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 31) a hydrobromidu 2-brómacetylpyridínu (H. McKennis et al., J. Org. Chem., 1963, 387).
tlc: Rf = 0,3 (etylacetát/hexán, 1:3)
Stupeň 2: [6-Chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
244
·· ·· ·· • ··
• • • • • • • · • ·
• • ··· • • • · • ·
• • • · • · • ···· • · ·
•
·· ·· ·· • ·· ··
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 31 z metyl-[6-chlór-l-etoxykarbonyl-2-(pyridín-2-karbonyl) indolin-3-yl ]acetátu (zo stupňa 1).
IR (KBr) v: 3280, 1697, 1643, 1531, 1234, 1150 cm-1 TH NMR (DMSO-dg): δ 12,22 (1H, s), 8,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,15 - 8,05 (2H, m), 7,85 - 7,65 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J =
1,9, 8,7 Hz), 4,04 (2H, s)
Príklad 36 [ 5-Chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Stupeň 1: Metyl-trans-5-chlór-2-nitrocinamát k spätnému sa prečistí zmesi etylčinidla. Po
Zmes 5-chlór-2-nitrobenzaldehydu (9,68 g, 52,16 mmol) a metyl(trifenylfosforalidén)acetátu (18,31 g, 54,77 mmol) v toluéne (200 ml) sa 2 hodiny zahrieva toku a potom skoncentruje. Kryštalický zvyšok rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití acetátu a hexánu v pomere 1:5, ako elučného prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa
7,54 g (60 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo žltej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 8,09 (1H, d, J = 15,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,1,
8,7 HZ), 6,36 (1H, d, J - 15,8 Hz), 3,84 (3H, s)
245 ·· ·· ·· · ·· ··· · · · ··· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· · ·· ·
Stupeň 2: Metyl-trans-2-amino-5-chlórcinamát
Zmes metyl-trans-5-chlór-2-nitrocinamátu (zo stupňa 1, 3,00 g, 12,42 mmol), železného prášku (3,65 g, 62,08 mmol), chloridu amónneho (332 mg, 6,21 mmol), etanolu (60 ml) a vody (10 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa zriedi etylacetátom (200 ml). Etylacetátová zmes sa premyje vodou (100 ml x 2), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 2,57 g (98 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme kryštálov. ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,73 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,34 (1H, d,
J = 2,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 6,64 (1H, d,
J = 8,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,95 (2H, brs),
3,81 (3H, s)
Stupeň 3: Metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-2-trans-2-amino-5-chlórcinamátu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 7,72 - 7,67 (2H, m), 7,58 - 7,51 (1H, m),
7,47 - 7,40 (4H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,14 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,78 (3H, s). Vplyvom NH nebol jeden signál pozorovaný.
Stupeň 4: Metyl-[5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-1-(fenylsulfonyl)indolin-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu (F. H. Čase et al., J. Am. Chem. Soc., 1956 , 78, 5842). tlc: Rf = 0,32 (etylacetát/hexán, 1:2)
246 • 9 99 9· 999
999 9999·9 · 999 9 9 9 9 99
9 9 9 · 9 9 9999 · 9·
9999 99 999
Stupeň 5: [5-Chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3yljoctová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 31 z metyl-[5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-1-( fenylsulfonyl)indolin-3-ylJ acetátu (zo stupňa 4).
MS (EI) m/z: 328 (M+) teplota topenia: 230 až 231C (po prekryštalizovaní z etylacetátu)
IR (KBr) v: 3292, 1699, 1597, 1533, 1282, 1198, 1059, 802, 704 cm-1 1H NMR (DMSO-dg): 8 12,26 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 5,1 Hzk), 7,93 (1H, brs), 7,82 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56 (1H, brd, J = 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,02 (2H, s), 2,46 (3H, s). Vplyvom NH alebo COOH nebol jeden signál pozorovaný.
Príklad 37
Metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-1-(fenylsulfonyl)indolin-3-ylJacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 2-brómacetyl-6-metylpyridínu (H. Erlenmeyer, J. Jenni a B. Prijs, J. Med. Pharm. Chem., 1961, 3, 561 až 566).
tlc: Rf = 0,39 (etylacetát/hexán, 2:3)
247
·· ·· • · • ·· ·
• • • • • • • · • ·
• • ··· • • • · • · •
• • • * • · • ···· • · · •
• · • · • • • • · •
·· ·· ·· • • · ···
Stupeň 2: Metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lHindol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-[5-chlór-2- (6-metylpyridí n-2-karbonyl )-1-( f enylsulf onyl) indolin-3y1]acetátu (zo stupňa 1).
XH NMR (CDC13): δ 12,62 (lH,b rs), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz),
7,84 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,8 HZ), 7,43 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,32 (1H, dd,
J = 2,0, 8,7 Hz), 4,28 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,76 (3H, s)
Príklad 38 [ 5-Chlór-2- (6-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 34 príkladu z metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu.
MS (EI) m/z: 328 (M+)
Teplota topenia: 225 až 226°C (po prekryštalizovaní z etylacetátu)
IR (KBr) v: 1705, 1636, 1529, 1333, 1236, 1180, 1061, 669 cm-1 XH NMR (DMSO-dg): δ 12,13 (1H, brs), 12,09 (1H, brs), 7,99 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,84 (1H, d, J - 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,03 (2H, s), 2,69 (3H, s)
Príklad 39 [ 6-Chlór-2- (l-metylimidazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
248 ·· ·· ·· · ·· · ··· · · · ·>· • · ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· · ·· ···
Stupeň 1: Metyl-[6-chlór-l-etoxykarbonyl-2-(1-metylimidazol-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 31 z metyl-trans-4-chlór-2-(etoxykarbonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 31) a hydrobromidu 2-brómacetyl-l-metylimidazolu*. MS (EI) m/z: 405 (M+) *Hydrobromid 2-brómacetyl-l-metylimidazolu sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
K miešanej suspenzii 2-acetyl-l-metylimidazolu (D. H. Davis, J. Halí a E. H. Smith, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1991, 2691, 3,0 g, 26,8 mmol) v 25% bromovodíku v kyseline octovej sa za chladenia ľadom prikvapká roztok brómu (4,7 g, 29,5 mmol). Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša, nechá zahriať na teplotu miestnosti, ďalšiu hodinu mieša a pridá sa k nej dietyléter (150 ml). Výsledná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí filtráciou. Získa sa 5,2 g (66 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo žltého prášku.
1H NMR (DMSO-dg): δ 7,61 (1H, s), 7,27 (1H, s), 4,68 (1H, s), 3,81 (3H, s)
Stupeň 2: [6-Chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 31 z [6-chlór-l-etoxykarbonyl-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetátu (zo stupňa 1) a má teplotu topenia 236’C (za rozkladu). MS (EI) m/z: 317 (M+)
IR (KBr) v: 3238, 1695, 1630, 1537, 1402, 1229, 1146 cm1 1H NMR (CDCl3+DMSO-dg): δ 12,30 (1H, s), 7,65 (1H, d, J =
- 249 ~
·· ·· ·· • ··
• · • • • • • ·
• • ··· • • • · • •
• • • · • · • ···· • · •
·· ·· ·· • ··
8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,28 - 7,23 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,25 (2H, s), 4,13 (3H, s)
Príklad 40
Metyl-[ 5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-[5-chlór-l-fenylsulfonyl-2-(tiazol-2-karbonyl)indolin-3-y1]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 2-brómacetyltiazolu (A. Dondoni, A. Marra a P. Merino, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3324). tlc: Rf = 0,07 (etylacetát/hexán, 1:2)
Stupeň 2: Metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 8 z metyl-[5-chlór-l-fenylsulfonyl-2-(tiazol-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetátu (zo stupňa 1).
ΣΗ NMR (CDC13): δ 11,78 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J = 3,1 Hz),
7,75 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,29
(2H, s), 3,74 (3H, s)
Príklad 41 [ 5-Chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
250
• B ·· • B • B B
• • • • B • B 9 9
v • III • B • B B B
• t • e • · · ···· B B 9
•
• · ·· • · B B B B
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[5-chlór-l-fenylsufonyl-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl)acetátu (zo stupňa 2).
MS (El) m/z: 320 (M+)
Teplota topenia: 230 až 231°C (po prekryštalizovaní z etylacetátu)
IR (KBr) v: 3302, 1703, 1636, 1541, 1387, 1335, 1267, 1232, 1186, 1003, 766 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,23 (1H, brs), 12,10 (1H, brs),8,33 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,31 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,17 (2H, s)
Príklad 42
Metyl- (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetát
Zmes (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (príklad 2, 50 mg, 0,16 mmol) a 10% chlorovodíku v metanole (3 ml) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromátografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:5, ako elučného činidla. Získa sa 23 mg (44 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 134 až 137’C.
IR (KBr) v: 1735, 1620, 1529, 1434, 1325, 1147, 1013, 945 cm' 1H NMR (CDC13): δ 8,96 (1H, brs), 7,85 - 7,74 (2H, m), 7,66 - 7,47 (4H, m), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 3,18 (2H, s), 3,65 (3H, s)
Príklad 43
2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl )-N,N-dimetylacetamid
251 ·· · ·· ·· • · · • φ ···
··· ······· ··
K roztoku (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (z príkladu 2, 140 mg, 0,45 mmol), hydrochloridu dimetylamínu (45 mg, 0,54 mmol) a trietylamínu (0,1 ml, 0,54 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa pri 0“C pridá dietylfosforkyanidát (DEPC, 0,1 ml, 0,54 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody (20 ml). Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (50 ml x 2). Organické extrakty sa premyjú vodou (30 ml x 2), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa 50 mg (33 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 190 až 193°C (po prekryštalizovani zo zmesi etylacetátu a hexánu).
IR (KBr) v: 1631, 1232, 1007, 908 cm“1 ΧΗ NMR (CDC13): δ 11,72 (1H, brs), 7,72 - 7,64 (4H, m), 7,60 - 7,52 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,08 (1H, d, J =
8,6 HZ), 3,32 (2H, s), 2,80 (3H, s), 2,76 (3H, s)
Príklad (2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N-metylacetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (z príkladu 2) a hydrochloridu metylamínu a po prekryštalizovani zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 242 až 246°C.
IR (KBr) v: 1618, 1527, 1409, 1325 cm“1 1H NMR (CDC13): δ 11,71 (1H, brs), 7,82 - 7,75 (2H, m), 7,62 -7,52 (5H, m), 7,49 - 7,46 (1H, m), 7,15 - 7,08 (1H, m),
3,64 (2H, s), 3,31 (3H, s)
Príklad (2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetamid
252 ·· ·· • · · é · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· · • · · • · · · • ♦ · ···· • 9 · ·· ·
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (z príkladu 2) a roztoku amoniaku v tetrahydrofuráne. Získaný produkt má teplotu topenia 234 až 237’C.
IR (KBr) Vi 1665, 1618, 1566, 1523, 1325, 1259, 943 cm“1 1H NMR (CDC13): δ 11,66 (1H, brs), 7,82 - 7,75 (2H, m), 7,74 - 7,65 (2H, m), 7,62 - 7,53 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,27 (1H, brs), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 6,85 (1H, brs), 3,63 (2H, s)
Príklad 46 (2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N-metoxy-N-metylacetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (z príkladu 2) a hydrochloridu N,O-dimetylhydroxylamínu. Získaný produkt má teplotu topenia 109,9 až 112,2’C (za rozkladu).
IR (KBr) Vi 3179, 2970, 2937, 1634, 1599, 1570 cm“1 1H NMR (CDC13): δ 9,20 - 8,90 (1H, m), 7,84 - 7,75 (2H, m),
7,66 - 7,45 (4H, m), 7,33 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 3,94 (2H, s), 3,51 (3H, s), 3,13 (3H, s)
Príklad 47
2-(2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-1-piperidino-l-etanón
Stupeň 1: 7-chlór-l-fenyl-9H-pyrazo[3,4-b]indol-3-on
Roztok (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (z príkladu 2, 200 mg, 0,64 mmol), dietylfosforokyanidát (DEPC, 0,12 ml, 0,76 mmol) a trietylamín (0,11 ml,
253
• · • · ·· •
4 • • • • • • ··
• • ··· • • • · • • •
• • • · • · • ···· • · • •
* ·· ·· • · • ·· • · ·
0,76 mmol) v dimetylformamide (3,0 ml) sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa naleje do vody (20 ml) a filtráciou sa zhromaždí oranžová zrazenina. Získa sa 20 mg, (11 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): 8 10,79 (1H, brs), 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,93 - 7,84 (2H, m), 7,67 - 7,50 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,87 (1H, s)
Stupeň 2: 2-(2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-l-piperidino-1-etanón
Zmes 7-chlór-l-fenyl-9H-pyrano[3,4-b]indol-3-on (stupeň 1, 0,30 g, 1,0 mmol) a piperidín (1,0 ml, 10 mmol) v metanole (20 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom ochladí na teplotu miestnosti. Žltá zmes sa skoncentruje a pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a hexánu. Získa sa 0,12 g (32 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 223 až 224’C.
IR (KBr) v: 3310, 2928, 1655, 1570, 1533, 1447, 1323, 1256, 1225, 1059, 945, 858, 737, 700 cm1 1H NMR (DMSO-dg): 8 11,7 (1H, brs), 7,74 - 7,63 (4H, m),
7,55 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 3,80 (2H, s), 3,45 - 3,20 (4H, m), 1,55 - 1,20 (6H, m)
Príklad 48
2- (2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl )-1-( 4-metyl-l-piperazinyl)-l-etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (z príkladu 2) a 1-metylpiperazínu a po
254
·· v · ·· • • · •
• • • • « · • ·
• • ··· i • · • · •
• • • · · • · ··· · • · · •
·· • · • ·· • · ·
prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a hexánu má teplotu topenia 184 až 185eC.
IR (KBr) v: 2939, 2795, 1634, 1531, 1435, 1325, 1229, 1144, 1001, 737, 700 cm1 XH NMR (CDC13): δ 9,37 (1H, brs), 7,78 - 7,75 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,62 - 7,52 (2H, m), 7,52 - 7,43 (2H, m), 7,18 - 7,10 (1H, m), 7,10 - 7,02 (1H, m), 3,81 (2H, s),
3,54 (2H, brs), 3,36 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,36 - 2,22 (4H, m)
Príklad 49 (2*-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl) -N- (2-kyanoetyl) acetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (z príkladu 2) a aminopropionitrilu a po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a hexánu má teplotu topenia 233 až 233,5’C.
XH NMR (DMSO-dg): δ 11,7 (1H, brs), 8,16 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,81 - 7,75 (2H, m), 7,72 - 7,64 (2H, m), 7,62 - 7,53 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,7,
1,9 Hz), 3,67 (2H, s), 3,23 (2H, q, J = 6,3 Hz), 2,58 (2H, t, J = 6,3 Hz)
Príklad 50 (2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N-(2-hydroxyetyl)acetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (z príkladu 2) a 2-aminoetanolu a po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a hexánu má teplotu topenia 178 až 179,5’C.
XH NMR (DMSO-dg): δ 11,7 (1H, brs), 7,84 - 7,75 (3H, m),
7,72 - 7,64 (2H, m), 7,61 - 7,52 (2H, m), 7,46 (1H, d, J =
255
2,0 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 3,64 (2H, s), 3,38
- 3,30 (3H, m), 3,06 (2H, q, J = 5,9 Hz)
Príklad 51
2- (2-Benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl) -1-morfolino-l-etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny (z príkladu 2) a morfolínu a po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a hexánu má teplotu topenia
187,7 až 189,5°C.
IR (KBr) v: 3339, 2964, 2849, 1653, 1612, 1568 cm1 XH NMR (CDC13): δ 9,08 - 8,92 (1H, m), 7,81 - 7,72 (2H, m),
7,69 - 7,58 (2H, m), 7,56 - 7,47 (2H, m), 7,29 (1H, d, J =
1,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 3,87 (2H, s), 3,67
- 3,46 (6H, m), 3,41 - 3,31 (2H, m)
Príklad 52 [ 2- (4-Chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl ]octová kyselina
Stupeň 1: 2-(4-Chlórbenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indol
K roztoku l-(fenylsulfonyl)indolu (500 mg, 1,94 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78°C prikvapká terc.-butyllítium (1,4 ml, 2,33 mmol). Výsledný žltý roztok sa kanylou priamo pridá do roztoku p-chlórbenzoylchloridu (0,3 ml, 2,33 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) ochladenému na -78’C. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri -78’C, potom rozloží nasýteným chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (50 ml) a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci
I • · a
- 256 pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 339 mg (44,1 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej amorfnej pevnej látky. XH NMR (CDC13): £ 8,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 - 8,00 (2H, m), 7,93 - 7,90 (2H, m), 7,58 - 7,44 (7H, m), 7,30 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,95 (1H, s)
Stupeň 2: 2-(4-Chlórbenzoyl)indol
Zmes 2-(4-chlórbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indol (stupeň 1, 334, mg, 0,84 mmol) a 2M hydroxid sodný (1,5 ml,
2,78 mmol) v etanole (5 ml) sa 15 minút zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 211 mg (98,2 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
XH NMR (CDC13): δ 9,45 (1H, brs), 7,97 - 7,92 (2H, m), 7,74 - 7,70 (1H, m), 7,54 - 7,47 (3H, m), 7,42 - 7,36 (1H, m),
7,21 - 7,13 (2H, m)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) pri použití 2-(4-chlórbenzoyl)indolu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 8,94 (1H, brs), 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,81 - 7,77 (2H, m), 7,43 - 7,36 (3H, m), 7,32 - 7,26 (1H, m), 7,22 - 7,16 (1H, m), 4,27 - 4,14 (4H,m), 1,75 (3H, s),
1,29 - 1,16 (6H, m)
Stupeň 4: Dietyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) pri použití a257
·· ·· ·· • ·
• • • • · • · • • ·
• • ··· • • • · 9 •
• • • · • · • ···· 9 · •
o ·· ·· • ·· • ·
-acetoxy-[2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 3).
XH NMR (CDC13): δ 8,73 (1H, brs), 7,85 - 7,82 (1H, m), 7,79
- 7,76 (2H, m), 7,52 - 7,46 (2H, m), 7,39 - 7,37 (1H, m),
7.26 - 7,19 (2H, m), 5,27 (1H, s), 4,26 - 4,16 (4H, m),
1.26 - 1,21 (6H, m)
Stupeň 5: [2-(4-Chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) pri použití dietyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa
4) a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu má teplotu topenia 221 až 224“C.
IR (KBr) v: 3321, 1697, 1607, 1576, 1529, 1433, 1408, 1339, 1263, 1223, 1202 cm“1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,61 (1H, s), 7,79 - 7,75 (2H, m), 7,71
- 7,63 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 - 7,29 (1H, m), 7,14 - 7,08 (1H, m), 3,84 (2H, s)
Príklad 53 [6-Chlór-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina
Stupeň 1: 6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)-1-( fenylsulfonyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1 príkladu 2, spôsob B) a 2-furoylchloridu.
1H NMR (CDC13): δ 8,11 - 8,19 (3H, m), 7,73 - 7,74 (1H, m),
7,51 - 7,65 (4H, m), 7,27 - 7,31 (2H,m ), 7,10 (1H, s), 6,62
- 6,64 (1H, m)
258
• · ·· • · • ·· •
• • • • · • • • • ·
• · ··· • · • · • · •
• • • · • · · ···· • · • •
• • • · • · • • · •
·· ·· ·· • ·· • · ·
Stupeň 2: 6-Chlór-2-(2-furylkarbonyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1). XH NMR (CDC13): δ 9,33 (1H, brs), 7,65 - 7,73 (3H, m), 7,46 - 7,48 (2H, m), 7,12 - 7,16 (1H, m), 6,64 - 6,66 (1H, m)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)indolu (zo stupňa 2).
XH NMR (CDC13): δ 9,60 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,62 - 7,63 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,28 - 7,29 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 3,5 Hz), 4,18 - 4,32 (4H, m), 1,88 (3H, s), 1,18 -
1,28 (6H, m)
Stupeň 4: Dietyl-[6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy- [ 6-chlór-2-(2-furylkarbonyl) indol-3-yl ]malonátu (zo stupňa 3).
XH NMR (CDC13): δ 9,83 (1H, brs), 7,67 (1H, t, J = 0,8 Hz),
7,36 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,3O(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 1,8, 8,9 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 2,1 Hz), 6,19 (1H, s), 4,20 - 4,32 (4H, m),
1,27 (6H, t, J = 7,3 Hz)
Stupeň 5: [6-Chlór-2-(2-furylkarbonyl)indol-3-yl]octová kyselina
259 ·· ·· ·· · ·· ♦ · · · · · ··· • · ··· · · · · a « • · · · · · ····· « · ·
4·· ··· · · · ·· ·> ·
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 4). 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,22 (1H, brs), 11,76 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,8 HZ, 8,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 3,6 Hz), 4,02 (2H, s)
Príklad 54 [6-Chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 6-chlór-2-cyklohexánkarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-l-(fenylsulfonyl )indolu (zo stupňa 1 príkladu 2, spôsob B) a cyklohexánkarbonylchloridu.
tlc: Rf = 0,4 (etylacetát/hexán, 1:4)
Stupeň 2: 6-Chlór-2-cyklohexánkarbonylindol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-cyklohexánkarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1). XH NMR (CDC13): δ 10,08 (1H, brs), 8,08 - 7,04 (4H, m), 2,28 - 1,20 (11H, m)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(cyklohexánkarbonylJindolu (zo stupňa 2).
- 260 · ·· ·· a·· ♦ · · ·· · « • · ··· · · · · «« • ·· * · · ····· « · · • · · · · · · » * ·· *· ·· · ·· · ^H NMR (CDC13): S 8,94 (1H, brs), 8,12 - 7,09 (3H, m), 4,34
- 4,21 (4H, m), 2,20 (3H, s), 1,81 - 1,20 (17H, m)
Stupeň 4: Dietyl-[6-chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 3).
ΧΗ NMR (CDC13): S 8,90 (1H, brs), 7,72 (1H, d, J = 8,72 Hz),
7,36 - 7,09 (2H, m), 5,70 (1H, s), 4,28 - 4,19 (4H, m), 1,91 - 1,22 (17H, m)
Stupeň 5: [6-Chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-(cyklohexánkarbonyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 4). Získaný produkt má teplotu topenia 206 až 209'C.
IR (KBr) Vi 3314, 2924, 2856, 1734, 1650, 1537, 1396, 1248 cm 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,78 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,64 Hz),
7,46 - 7,07 (2H, m), 4,01 (2H, s), 1,78 - 1,16 (11H)
Príklad 55
Metyl-[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl Jacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylaminu)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8) a 4-metoxyfenacylbromidu.
1H NMR (CDC13): δ 8,85 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15
- 261 - (1Η, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,90 (3H, S), 3,86 (2H, s), 3,67 (3H, s)
Príklad 56 [ 6-Chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (zo stupňa 1). Získaný produkt má teplotu topenia 187 až 190’C. XH NMR (DMSO-dg): δ 11,72 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 - 7,45 (1H, m), 7,15 - 7,07 (3H, m), 3,87 (3H, s), 3,81 (2H, s)
Príklad 57
Metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zmes metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A, 700 mg, 1,99 mmol), 2-brómacetyl-4-etylpyridínu* (545 mg, 2,39 mmol), uhličitanu draselného (1,37 g, 13,9 mmol) a acetónu (20 ml) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 0,6 ml, 3,98 mmol). Výsledná zmes sa mieša ďalších 7 hodín a potom skoncentruje. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (200 ml) a dichlórmetánová zmes sa premyje vodou (100 ml x 2). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu, hexánu a dichlórmetánu v pomere 1:4:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise obsahujúca nečistoty. Tento surový produkt sa premyje etyl262 ·· ·· • ·· • ···· • · ·· · · ·· ·· · «· • · · ·· • · · ·«4 • · ·«·· · «· • · · 99 ·· · ·· acetátom, čim sa získa 297 mg (42 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 12,52 (1H, brs), 8,64 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,21 (1H, brs), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 - 7,35 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8,
8,6 Hz), 4,31 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz) *2-Brómacetyl-4-etylpyridín sa pripraví nasledujúcim postupom:
K roztoku 2-acetyl-4-etylpyridínu (E. C. Constable et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 119, 5606, 8,37 g, 56,1 mmol) v 25% kyseline bromovodíkovej-kyseline octovej (150 ml) sa za chladenia ladom prikvapká roztoku brómu (9,86 g, 61,7 mmol) v kyseline octovej (30 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 2 hodiny mieša a pridá sa k nej dietyléter (500 ml). Vzniknutá zmes sa ochladí v ladovom kúpeli. Hnedý olej, ktorý sa oddelil od roztoku, sa zhromaždí dekantovaním a zmieša s nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom (300 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 15,3 g (88 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,95 (1H, brs),
7,36 - 7,34 (1H, m), 4,86 (2H, s), 2,74 (2H, q, J = 7,7 Hz),
1,29 (3H, t, J - 7,6 HZ)
Príklad 58 [6-Chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina žltá suspenzia metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 57, 297 mg,
263
• · · • · · · • ···· · · • · · ·· «·
0,83 mmol) v 2M vodnom hydroxide sodnom (2,5 ml) a etanole (20 ml) sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a zneutralizuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2,5 m 1). Výsledná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa zriedi tetrahydrofuránom (150 ml). Tetrahydrofuránová zmes sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 251 mg (88 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 215 až 216°C (za rozkladu). MS (EI) m/z: 342 (M+)
IR (KBr) v: 3206, 1707, 1643, 1595, 1535, 1421, 1227, 1192, 1140, 912, 777 cm-1 XH NMR (DMSO-dg): δ 12,30 (1H, brs), 12,18 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,98 (1H, brs), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,62 (1H, br d, J = 5,1 Hz),
7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,08 (2H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,7 HZ), 1,26 (3H, t, J = 7,7 Hz)
Príklad
Metyl- [ 5-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 2-brómacetyl-4-etylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 57). XH NMR (CDC13): δ 12,57 (1H, brs), 8,65 (1H, d, J = 5,1 Hz),
8,21 (1H, brs), 7,68 (1H, brs), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,40 - 7,36 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,28 (2H, S), 3,74 (3H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,7 Hz)
- 264 - ··
Príklad 60 [5-Chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny (z príkladu 59). MS (El) m/z: 342 (M+)
Teplota topenia: 217 až 218'C
IR (KBr) v: 3269, 1705, 1643, 1595, 1533, 1418, 1335, 1225, 1200, 1059, 779 cm“1 XH NMR (DMSO-dg): δ 12,33 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,98 (1H, brs), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,07 (2H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Príklad 61
Metyl-[6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob B) a 2-brómacetyl-4-izopropylpyridinu*.
1H NMR (CDC13): δ 12,53 (1H, brs), 8,65 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,24 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,6 HZ), 7,40 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,30 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,97 - 3,07 (1H, m), 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz) *2-Brómacetyl-4-izopropylpyridín sa pripraví z 2-acetyl-4-izopropylpyridínu (K. Ishihama et al., J. Agric. Food
265
* · ·» • ··
• • • • • • • · ·
• • ··· • • • · • ·
• • • ♦ • · • ···· · • ·
• · • · • · • • ·
·· ·· • ·· ·
Chem., 1992, 40, 1647) spôsobom, ktorý je v príklade 57 opísaný na výrobu 2-brómacetyl-4-etylpyridínu.
XH NMR (CDC13): δ 8,57 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,97 - 7,98 (1H, m), 7,36 - 7,38 (1H, m), 4,86 (2H, s), 2,94 - 3,04 (1H, m), 1,27 - 1,32 (6H, m)
Príklad 62 [ 6-Chlór-2- (4-izopropylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 61) a má teplotu topenia 194 až 169°C.
IR (KBr) v: 3244, 2965, 1692, 1647, 1597, 1537, 1254, 1200, 1178, 1150, 764 cm1 LH NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 8,74 (1H, d, J = 5,3 HZ), 8,01 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,6 HZ), 7,64 - 7,66 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 1,8,
8,6 Hz), 4,08 (2H, s), 3,02 - 3,13 (1H, m), 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Príklad 63
Metyl- [ 5-chlór-2- (4-izopropylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)dinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 2-brómacetyl-4-izopropylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 61).
XH NMR (CDC13): δ 12,57 (1H, brs), 8,65 (1H, d, J = 5,1 Hz),
8,24 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,44 ···
266 ·· ·· ·· · ·· • · · · · · · • · ··· · · · · » • · · · · · · ···· · · e · · · ··· » . _ ·· ·· ·· · ··* ··· (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,28 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,97 - 3,07 (1H, m), 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Príklad 64 [5-Chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 63). MS (EI) m/z: 356 (M+)
Teplota topenia: 227 až 228°C
IR (KBr) Vi 2964, 1703, 1643, 1595, 1537, 1202, 1059, 768 cm 1H NMR (DMSO-dg): 8 12,32 (1H, brs), 12,15 (1H, brs), 8,74 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,00 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,64 - 7,71 (2H, m), 7,31 - 7,35 (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,03 - 3,13 (1H, m), 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Príklad 65
Metyl-[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yljacetát zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-propylpyridínu*.
TH NMR (CDC13): 8 12,53 (1H, brs), 8,64 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,19 (1H, s) , 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (1H, d. J = 1,6
HZ), 7,35 - 7 ,37 (1H, m) , 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 HZ),
4,31 (2H, s) , 3,73 (3H, s), 2,71 (2H, t , J = 7,3 Hz) / 1/69 -
1,77 (2H, m), 0,98 (3H, t, J - 7,3 Hz)
267
·· ·· ·· • ·· •
• · • • · • • · ··
• · t·· • · • · • · •
• · • · • · · ···· · • · •
• · • · • · • • · •
·· ·· ·· • ·· ···
*Hydrochlorid 2-brómacetyl-4-propylpyridínu sa pripraví nasledujúcim postupom:
4-Propyl-2-pyridínkarbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-propylpyridín-N-oxidu (S. Ghersetti etal., J. Heterocycl. Chem., 1969, 6, 859) pri použití postupu opísaného v príklade 33 na výrobu 4-chlór-2-pyridínkarbonitrilu.
1H NMR (CDC13): 8 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,53 (1H, s),
7,32 - 7,34 (1H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,62 - 1,76 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)
2-Acetyl-4-propylpyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-propyl-2-pyridínkarbonitrilu spôsobom opísaným v príklade 33 na výrobu 2-acetyl-4-chlórpyridinu.
XH NMR (CDC13): 8 8,56 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,88 (1H, s),
7,27 - 7,30 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,4 Hz),
1,62 - 1,76 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Hydrobromid 2-brómacety1-4-propylpyridinu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-acetyl-4-propylpyridínu pri použití spôsobu opísaného v stupni 2 príkladu 31 na výrobu hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu.
XH NMR (DMSO-dg): 8 8,64 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 1,6, 4,9 Hz), 5,02 (2H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,57 - 1,71 (2H, m), 0,89 (3H,t , J = 7,3 Hz)
Príklad 66 [ 6-Chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octová kyselina
268 -
44 44 44 4
• · • 4 4 4
• • • •4 4 4 • 4
• • 4 · 4 4 4 4444
• • • 4 4 4 4
·· 44 44 4
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-2-[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 65) a má teplotu topenia 189 až 191C.
IR (KBr) v: 2964, 2928, 1711, 1645, 1595, 1533, 1281, 1225,
1192, 799 cm-1
1H NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs) , 8,73 (1H, d, J = 5,1
Hz), 7,96 (1H, S) , 7,73 - 7,81 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 4,
HZ), 7,10 - 7,13 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,73 (2H, t, J= 7,1
Hz), 1,63 - 1,72 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 HZ)
Pri k 1 a d 6 7
Metyl-[5-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yllacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-propylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 65).
1H NMR (CDC13): δ 12,56 (1H, brs), 8,64 (1H, d, J = 4,9 Hz) ,
8,18 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,7 HZ), 7,29 - 7,37 (2H, m), 4,28 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80 - 1,66 (2H, m), 0,97 (3H, t, J =
7,3 HZ)
Príklad 68 [5-Chlór-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljoctová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 67) a má
269 ···· • ·· • ···· • · ·· • · ·· ···· • · · ·e • · · · ·« • · · ···· · ·· • · · ·· ·· · ·· teplotu topenia 208 až 209’C.
IR (KBr) v: 3296, 2957, 1705, 1645, 1595, 1535, 1329, 1273, 1204, 1057, 795 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,33 (1H, brs), 12,15 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 - 7,61 (1H, m), 7,31 - 7,35 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,73 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,64 - 1,72 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Príklad 69
Metyl-[2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-brómacetyl-4-terc.-butylpyridínu*.
XH NMR (CDC13): δ 12,55 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 5,3 Hz),
8,39 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 -
7,55 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,31 (2H, s),
3,73 (3H, S), 1,38 (9H, s) *2-Brómacetyl-4-terc.-butylpyridin sa pripraví z 2-acetyl-4-terc.-butylpyridínu (E. C. Constable et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 5606) spôsobom opísaným v príklade 57 na výrobu 2-brómacety1-4-etylpyridínu.
1H NMR (CDC13): δ 8,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,11 (1H, d, J =
1,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 1,8, 5,1 Hz), 4,86 (2H, s), 1,35 (9H, s)
Príklad 70 [ 2- (4-terc. -Butylpyridín-2-karbonyl) -6-chlór-lH-indol-3-yl ] octová kyselina
- 270 ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ··
·· • · • · • • • ·
• · · ····
• · •
·· •
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl] acetátu (z príkladu 69). MS (El) m/z: 370 (M+) Teplota topenia 203 až 205’C
IR (KBr) v: 2966, 1699, 1647, 1591, 1535, 1229 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,29 (1H, brs), 8,76 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,74 - 7,81 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,08 (2H, s), 1,36 (9H, s)
Príklad 71
Metyl- [ 2- (4-terc. -butylpyridín-2-karbonyl) -5-chlór-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 2-brómacety1-4-terc.-butylpyridínu (ktorého výroba je opísaná v príklade 69).
XH NMR (CDC13): δ 12,59 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 5,3 Hz),
8,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (2H, dd, J = 2,0, 5,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,29 (2H, s), 3,74 (3H, s), 1,38 (9H, S)
Príklad 72 [ 2- (4-terc. -Butylpyridín-2-karbonyl) -5-chlór-lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-[2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-5-chlór-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 71).
271
MS (EI) m/z: 370 (M+)
Teplota topenia: 209 až 211’C
IR (KBr) v: 3269, 2968, 1746, 1705, 1589, 1531, 1236, +207, 1177, 1150, 1059, 737 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,33 (1H, brs), 8,76 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,78 (1H, dd, J = 2,0, 5,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,33 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,08 (2H, s), 1,36 (9H, s)
Príklad
Metyl- [ 6-chlór-2- (3-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yljacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a hydrobromidu 2-brómacetyl-3-metylpyridínu*.
1H NMR (CDC13): δ 11,19 (1H, brs), 8,54 (1H, d, J = 4,6 Hz),
7,65 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 -
7,38 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,15 (2H, s),
3,69 (3H, s), 2,59 (3H, s) *Hydrobromid 2-brómacetyl-3-metylpyridínu sa pripraví z 2-acetyl-3-metylpyridínu (T. A. Carbb et al., Org. Magn. Reson., 1982, 20, 242) pri použití postupu opísaného v stupni 2 príkladu 31 na výrobu hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,56 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,56 - 7,60 (1H, m), 5,01 (2H, s), 4,01 (3H, s)
Príklad [ 6-Chlór-2-( 3-metylpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl Joctová kyselina
- 272 -
• · • 9 9
9 9 9 9
e 9 999 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99 9
• 9 • · · · • · 9 9 9 • ···· · · · • · · · • 9 *·
999
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 73). MS (EI) m/z: 328 (M+) Teplota topenia: 195 až 196C IR (KBr) v: 3314, 1703, 1636, 1526, 1418, 1396, 1231, 1196, 1150, 1109 cm1 1H NMR (DMSO-dg): 8 12,14 (1H, brs), 11,76 (1H, brs), 8,53 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 - 7,56 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 1,8,
8,6 Hz), 3,66 (2H, s), 2,33 (3H, s)
Príklad 75
Metyl-[5-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 2-brómacetyl-3-metylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 73).
XH NMR (CDC13): 8 11,28 (1H, brs), 8,56 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,61 - 7,69 (2H, m), 7,23 - 7,41 (3H, m), 4,15 (2H, s), 3,70 (3H, S), 2,61 (3H, s)
Príklad 76 [5-Chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným 58 z metyl-[5-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 75) a má teplotu topenia 209 až 21ľC (za rozkladu).
273
·· 9 9 99 • ·· •
• · • 9 9 • • · • e
• · ··· 9 9 • · • · •
• 9 9 9 9 9 9 ···· · • · t
• 9 9 9 9 · • • · •
99 99 ·· • ·· ···
IR (KBr) v: 3379, 3271, 1728, 1649, 1638, 1528, 1231, 1195, 118e, 1165, 1015 cm“1 XH NMR (DMSO-dg): 8 11,81 (1H, brs), 8,53 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,49 - 7,56 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 3,66 (2H, S), 2,33 (3H, s)
Príklad 77
Metyl-[6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a hydrobromidu 2-brómacetyl-6-metylpyridínu (H. Erlenmeyer, J. Jenni a B. Prijs, J. Med. Pharm. Chem., 1961, 3, 561 až 566).
TH NMR (CDC13): 8 12,58 (1H, brs), 8,15 (1H, d,J = 7,9 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 )1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,31 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,76 (3H, s)
Príklad 78 [6-Chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(6-metylpyridín2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 77). MS (El) m/z: 328 (M+)
Teplota topenia: 230 až 231’C
IR (KBr) v: 3273, 1697, 1643, 1535, 1308, 1227, 1183, 1150, 979, 760, 671 cm“1
- 274 -
• e ·· ·· • • a a
• · • • · • • · ··
• • ··· • · • · • · •
• · • · • · · ···· • · · •
• • • · • · • • · •
·· ·· ·· • ·· ···
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,06 (1H, brs), 7,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 HZ), 4,04 (2H, s), 2,69 (3H, s)
Príklad 79
Metyl- [ 5-chlór-2- (5-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-brómacetyl-5-metylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v stupni 1 príkladu 32).
1H NMR (CDC13): 8 12,48 (1H, brs), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz),
8,24 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz),
7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,29 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,48 (3H, s)
Príklad 80 [ 5-Chlór-2- (5-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(5-metylpyridín2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 79). MS (EI) m/z: 328 (M+)
Teplota topenia: 247 až 248°C ✓
IR (KBr) v: 3288, 1699, 1638, 1531, 1427, 1329, 1285, 1246, 1209, 1177, 1059, 1016, 800, 700 cm-1 XH NMR (DMSO-dg): 8 12,30(lH, br)s, 12,15 (1H, brs), 8,68 (1H, brs), 8,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,93 (1H, brd, J = 8,9 f
- 275 Hz), 7,84 (1H, brs), 7,69 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,09 (2H, s), 2,46 (3H, s)
Príklad 81
Metyl-[6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-brómacetyl-5-(trifluórmetyl)pyridínu .
TH NMR (CDCl-j): 8 11,97 (1H, brs, 9,07 (1H, brs), 8,48(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1H, dd, J= 2,1, 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,31 (2H, s), 3,74 (3H, s) *2-Brómacetyl-5-(trifluórmetyl)pyridín sa pripraví z 2-chlór-5-(trifluórmetyl)pyridínu pri použití postupu opísaného v stupni 1 príkladu 32 na výrobu 2-brómacetyl-5-metylpyridínu.
ľH NMR (CDC13): S 8,96 (1H, brs), 8,23 (1H, brd, J = 8,2 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 4,83 (2H, s)
Príklad 82 [6-Chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylacetátu (z príkladu 81). MS (EI) m/z: 382 (M+)
Teplota topenia: 228 až 229’C
·· ·· · · · • · ··· · • · · · · «
276 • · · · · ·· ·· ·· ··
IR (KBr) Vi 3325, 1707, 1636, 1529, 1333, 1310, 1138, 1078, 1020 cm1 XH NMR (DMSO-d6): δ 12,05 (1H, brs), 9,17 (1H, brs), 8,54 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,06 (2H, s)
Príklad 83
Metyl-[5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonyl )aminocinamá tu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 2-brómacetyl-5-(trifluórmetyl)pyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 81).
1H NMR (CDC13): δ 12,01 (1H, brs), 9,05 (1H, brs), 8,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,65 (1H, brs), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,27 (2H, s), 3,76 (3H, s)
Príklad 84 [5-Chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 83).
MS (EI) m/z: 382 (M+)
Teplota topenia: 230 až 231C
IR (KBr) Vi 3300, 1720, 1701, 1641, 1531, 1327, 1235, 1163, 1130, 1078, 1020, 864 cm-1
277
• · ·· m • ··
• · • • • • • • ·
1 · ··· • • • · • •
• · • * • · • ···· • · •
·· ·· ·· • ·· ·
1H NMR (DMSO-dg): δ 12,09 (1H, brs), 9,17 (1H, brs), 8,54 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,89 (1H, d, J - 1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,8, 8,9 Hz), 4,06 (2H, s)
Príklad 85
Metyl- [ 5-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 2-brómacetyl-5-chlórpyridínu*.
XH NMR (CDC13): δ 12,01 (1H, brs), 8,72 (1H, d, J = 2,5 Hz),
8,29 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (1H, dd, J= 2,5, 8,6 Hz),
7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,27 (2H, s), 3,75 (3H, s) *2-Brómacetyl-5-chlórpyridín sa pripraví z 2-bróm-5-chlórpyridínu (Čase, J. Am. Chem., Soc., 1946, 68, 2574) postupom opísaným v stupni 1 príkladu 32 na výrobu 2-brómacetyl-5-metylpyridínu.
1H NMR (CDC13): δ 8,63 (1H, dd, J = 0,6, 2,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 0,6, 8,4Hz), 7,85 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 4,79 (2H, s)
Príklad 86 [ 5-Chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 85).
278 •· ·« ·· · • · ·· • · ···· • · · · 9·
·· ·· ·· · ·· ·
MS (EI) m/z: 348 (M+)
Teplota topenia: 259 až 260’C
IR (KBr) v: 3314, 1703, 1632, 1528, 1331, 1236, 1178, 1111, 1059, 1015, 806, 698 cm”1 XH NMR (DMSO-dg): δ 12,18 (1H, brs), 12,08 (1H, brs), 8,84 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 4,06 (2H, s)
Príklad
Metyl-[6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-brómacetyl-5-chlórpyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 85).
XH NMR (CDC13): δ 11,98 (1H, brs), 8,74 (1H, dd, J = 0,7 a 2,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 0,7, 8,6 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,30 (2H, s),
3,73 (3H, s)
Príklad 88 [ 6-Chlór-2-( 5-chlórpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 87).
MS (EI) m/z: 348 (M+)
Teplota topenia: 242 až 244’C
279
·· • B • B • B· ·
• • • • • • • B • ·
• • BBB B • • B • · B
• • • · • B • ···· • B · •
B ·· • • · ·· • • B • 1 • · • B B e · ·
IR (KBr) v: 3306, 1703, 1636, 1529, 1307, 1234, 1151, 1109
698 cm“1
XH NMR (DMSO-dg): δ 12,05 (1H, brs), 8,84 (1H, d, J = 2,3
Hz), 8,26 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (lH,d , J = 1,8 Hz) f
7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,06 (2H, S)
Príklad 89
Metyl-[5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-chlórpyridínu (ktorého výroba je opísaná v príklade 33).
1H NMR (CDC13): δ 12,20 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,56 (1H, dd, J = 2,1, 5,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,27 (2H, s), 3,75 (3H, s)
Príklad 90 [5-Chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 89). MS (EI) m/z: 458 (M+) Teplota topenia: 243 až 244’C
IR (KBr) v: 3000, 1719, 1643, 1528, 1242, 1202, 741 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,20 (1H, brs), 8,80 (1H, d, J = 5,3 HZ), 8,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,1, 5,4
280
Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,06 (2H, s)
Príklad 91
Metyl- [ 6-chlór-2- (pyridín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a hydrobromidu 3-brómacetylpyridínu (G. B. Barlin, L. P. Davies, S. J. Ireland, M. M. L. Ngu, Aust. J. Chem., 1989, 42, 1735).
1H NMR (CDC13): 8 9,26 (1H, brs), 9,00 (1H, dd, J = 0,8, 2,1 Hz), 8,80 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 8,10 (1H, dt, J = 2,0, 2,0, 7,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 0,8, 4,9, 7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 3,84 (2H, s), 3,65 (3H, s)
Príklad 92 [6-Chlór-2-(pyridín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(pyridín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 91).
MS (El) m/z: 314 (M+)
Teplota topenia: 267 až 268’C
IR (KBr) v: 3346, 1705, 1609, 1566, 1528, 1433, 1418, 1327, 1267, 1215, 943, 761 cm1 1H NMR (DMSO-d6): 8 12,28 (1H, brs), 11,86 (1H, brs), 8,90 (1H, brs), 8,85 (1H, brd, J = 4,9 Hz), 8,12 (1H, dt, J = 2,0, 2,0, 7,9 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 4,9, 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 3,85 (2H, s)
281
BB·· • ··
9999 • · Ž · * ···· • B · • B B • 9 9 9 • · ····
BB B
Príklad 93
Metyl- [ 6-chlór-2- (pyridín-4-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a hydrobromidu 4-brómacetylpyridínu (L. W. Deady, M. S. Stanborough, Aust. J. Chem., 1981, 34, 1295).
^H NMR (CDC13): 8 9,21 (1H, brs), 8,82 - 8,79 (2H, m), 7,59
- 7,57 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, d, J =
1,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,80 (2H, s), 3,65 (3H, s)
Príklad 94 [ 6-Chlór-2-(pyridín-4-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(pyridín-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 93).
MS (EI) m/z: 314 (M+)
Teplota topenia: 256 až 257C
IR (KBr) v: 3352, 1709, 1607, 1528, 1431, 1329, 1259, 1202, 772, 687 cm”1 XH NMR (DMSO-d6): 8 11,82 (1H, brs), 8,82 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 - 7,62 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 3,83 (2H, s)
Príklad 95
Metyl- [ 6-chlór-2- [ 4- (hydroxymetyl) pyridín-2-karbonyl ] -1H-indol-3-yl]acetát
282 ·· ·· ·· · ·· • · · ··· ·· • · ··· · · · · · · • · t · · · · ···· · · ·
Stupeň 1: Metyl-[6-chlór-2-[4-(terc.-butyldimetylsilyloxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-ndol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-brómacetyl-4-(terc.-butlydimetylsilyloxymetyl)pyridínu . 1H NMR (CDC13): δ 12,47 (1H, brs), 8,70 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,21 - 8,22 (1H, m), 7,55 - 7,58 (2H, m), 7,50 - 7,51 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,83 (2H, s), 4,31 (2H, s), 3,72 (3H, s), 0,98 (9H, s), 0,15 (6H, s)
2-Brómacetyl-4-(terc.-butyldimetylsilyloxymetyl)pyridín sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Podľa príkladu 33 na výrobu 2-acetyl-4-chlórpyridínu sa z 4-(terc.-butyldimetylsilyloxymetyl)pyridínkarbonitrilu (A. Hadri et al., J. Heterocycl. Chem., 1993, 30, 631) sa pripraví 2-acetyl-4-(terc.-butyldimetylsilyloxymetyl)pyridín.
^H NMR (CDC13): δ 8,64 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,96 (1H, s),
7,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,80 (2H, s), 2,73 (3H, s), 0,96 (9H, s), 0,12 (6H, s)
K roztoku 2-acetyl-4-(terc.-butyldimetylsilyoxymetyl)pyridínu (1,84 g, 6,932 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri -78°C prikvapká roztok lítiumbis(trimetylsilyl)amidu (IM v tetrahydrofuráne, 8,3 m, 8,3 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa k nej pri -78°C pridá chlórtrietylsilán (1,7 ml, 10,4 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri tejto teplote, potom nechá zahriať na 0’C, 1 hodinu mieša a pridá sa k nej nasýtený vodný chlorid amónny (50 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (50 ml), vysuší síranom horečnatým
283 a skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (20 ml) a k tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá voda (4 ml) a NBS. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša, zriedi dietyléterom (200 ml), premyje vodou (50 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 20, ako elučného činidla. Získa sa 0,74 g (31 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme kryštálov.
1H NMR (CDC13): S 8,63 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, q, J = 0,8 Hz), 7,53 (1H, dt, J = 0,8, 4,9 Hz), 4,87 (2H, s),
4,81 (2H, s), 0,96 (9H, s), 0,13 (3H, s)
Stupeň 2: Metyl-[6-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát
K roztoku metyl-[6-chlór-2-[4-(terc.-butyldimetylsilyloxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (zo stupňa 1, 171,5 mg, 0,3625 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri teplote miestnosti pridá roztok tetrabutylamóniumfluoridu (IM v tetrahydrofuráne, 0,54 ml, 0,54 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a potom skoncentruje. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (100 ml), etylacetátová zmes sa premyje vodou (20 ml x 2), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu, hexánu a dichlórmetánu v pomere 1:1:1, ako elučného činidla. Získa sa 696,6 mg (54 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme kryštálov.
1H NMR (CDC13): 8 12,43 (1H, brs), 8,74 (1H, d, J = 5,1 Hz),
8,29 (1H, s), 7,59 - 7,64 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,5 Hz),
7,13 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 4,86 (2H, d, J = 5,1 Hz),
4,31 (2H, S), 3,73 (3H, s) ·· ·· ·· · ·· • · · ··· ··· • · ··· · · · · · ·
284 • · · · · · t · · • · «· ·· · · ·
Príklad 96 [ 6-Chlór-2- [ 4- (hydroxymetyl )pyridín-2-karbonyl ]-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-[4-(hydroxymetyl )pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl] acetátu (z príkladu 95).
MS (EI) m/z: 344 (M+)
Teplota topenia: 210 až 212’C
IR (KBr) v: 3304, 1728, 1713, 1622, 1583, 1526, 1194 cm1 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,31 (1H, brs), 8,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,08 (1H, s), 7,780 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,09 (2H, s)
Príklad 97
Metyl- [ 5-chlór-2- [ 4- (hydroxymetyl) pyridín-2-karbonyl ] -1H-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-[5-chlór-2-[4-(terc.-butyldimetylsilyloxymetyl) pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 2-brómacetyl-4-(terc. -butyldimetylsilyloxymetyl)pyridínu (ktorého príprava je opísaná v stupni 1 príkladu 95). TH NMR (CDC13): δ 12,47 (1H, brs), 8,66 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,18 (1H, s), 7,60 - 7,61 (1H, m), 7,54 - 7,57 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,82 (2H, s), 4,27 (2H, s), 3,74 (3H, s), 0,98 (9H, s), 0,14 (6H, s)
285 ···· ··
9999
99
99
9999
999
9 9 99
9 9 99
9999 999
9 99 ·
Stupeň 2: Metyl-[5-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 95 z metyl-[5-chlór-2-[4- (terc. -butyldimetylsilyloxymetyl) pyridín-2-karbonyl J -1H-indol-3-yl]acetátu (zo stupňa 1).
1H NMR (CDC13): S 12,48 (1H, brs), 8,75 (2H, d, J = 4,9 Hz),
8,31 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,60 - 7,62 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,87 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,28 (2H, s), 3,74 (3H, s)
Príklad 98 [ 5-Chlór-2- [ 4- (hydroxymetyl) pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 97. MS (EI) m/z: 344 (M+)
Teplota topenia: 218 až 219C
IR (KBr) v: 3263, 1705, 1641, 1595, 1528, 1327, 1198, 1061 cm 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,34 (1H, brs), 8,77 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,08 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,66 - 7,71 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 1,8, 8,9 Hz), 5,63 (1H, brs), 4,68 (2H, s),4,09 (2H, s)
Príklad 99
Metyl- [ 5-chlór-2- (3,4-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsul286
• B B B B B B B B B
• · e • B B · B·
• B BBB B B B B B 9 B
• B B B B B B B B BBBB · • e B •
B · b e • B • e b • B 4
fonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 2-brómacetyl-3,4-dimetylpyridínu .
1H NMR (CDC13): 8 12,20 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 5,3 Hz),
8,33 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2,1, 5,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,27 (2H, s), 3,75 (3H, s) *Hydrobromid 2-brómacetyl-3,4-dimetylpyridínu sa pripraví nasledujúcim postupom:
3,4-dimetylpyridín-2-karbonitril
Spôsobom opísaným v príklade 33 na výrobu 4-chlór-2-pyridínkarbonitrilu sa z 3,4-dimetylpyridín-N-oxidu (Abramovitch et al., J. Org. Chem., 1972, 37, 1690) získa titulná zlúčenina obsahujúca 4,5-dimetylpyridín-2-karbonitril v pomere 5,5 : 1.
2-Acetyl-3,4-dimetylpyridín
Spôsobom opísaným na prípravu 2-acetyl-4-chlórpyridínu v príklade 33 sa z 3,4-dimetylpyridín-2-karbonitrilu obsahujúceho 4,5-dimetylpyridín-2-karbonitril v pomere 5,5 : 1 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise spolu s 2-acetyl-4,5-dimetylpyridínom.
2-acetyl-3,4-dimetylpyridín: 1H NMR (CDC13): 8 8,34 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, S), 2,34 (3H, s)
2-acetyl-4,5-dimetylpyridín: ^H NMR (CDC13): 8 8,39 (1H, s), 7,83 (1H, s), 2,70 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,32 (3H, s)
Hydrobromid 2-brómacetyl-3,4-dimetylpyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-acetyl-3,4-dimetylpyridínu spôsobom opísaným v H. McKennis, Jr.,
444
287 • 4 44 ·· 4·· • f· · · · ·· • 444 · 44 4«f • · · · · 4 · 4444 4 4· «··· 4 · 444 ·· 44 · · 444
L. B. Turnbull, E. R. Bowman a E. Tamaki (J. Org. Chem., 1963, 23, 383 až 387).
1H NMR (DMSO-d6): 8 8,39 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,96 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,35 (3H, s)
Príklad 100 [5-Chlór-2-(3,4-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(3,4-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 99). MS (EI) m/z: 342 (M+)
Teplota topenia: 236 až 237’C
IR (KBr) v: 3395, 1710, 1641, 1526, 1339, 1281, 1196, 1053, 1007 cm1 1H NMR (DMSO-dg): 8 11,76 (1H, brs), 8,37 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H d, J = 8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J= 2,0, 8,7 Hz), 3,56 (2H, s), 2,35 (3H, s), 2,16 (3H, s)
Príklad 101
Metyl-[5-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 2-brómacetyl-4,5-dimetylpyridínu*.
1H NMR (CDC13): 8 12,59 (1H, brs), 8,47 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,28 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,38 (6H, s)
- 288 -
• · ·· ·· • • ·
• · • U • ·
• · ··· • í K · • ·
• · • · » « · • ·
• · ·· ·· • • ·
• · ··· *2-Brómacetyl-4,5-dimetylpyridín sa pripraví z 2-acetyl-4,5-dimetylpyridínu (ktorého výroba je opísaná v príklade 99) pri použití postupu z príkladu 57 na výrobu 2-brómacetyl-4-etylpyridínu.
1H NMR (CDC13): δ 8,39 (1H, s), 7,87 (1H, s), 4,83 (2H, s),
2,35 (3H, s), 2,34 (3H, s)
Príklad 102 [ 5-Chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 101). MS (EI) m/z: 342 (M+)
Teplota topenia: 245 až 246’C
IR (KBr) v: 3281, 1697, 1638, 1589, 1535, 1254, 1232, 1188, 1060, 802 cm-1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,34 (1H, brs), 12,15 (1H, brs), 8,57 (1H, s), 7,93 (1H, S), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,09 (2H,
S), 2,39 (3H, S), 2,38 (3H, s)
Príklad 103
Metyl- [ 6-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonyl)aminocinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-brómacetyl-4,5-dimetylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 99).
φ* • · φ ·ΦΦ φ · φ φ φ ·· φ • · · ·· φ · · φφ φ ···· · ·φ
289 ·· ^Η NMR (CDC13): δ 12,55 (1Η, brs), 8,47 (1Η, s), 8,12 (1Η, s), 7,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,31 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,39 (6H, s)
Príklad 104 [ 6-Chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 103). MS (El) m/z: 342 (M+)
Teplota topenia: 226 až 228°C
IR (KBr) Vi 3275, 1697, 1638, 1537, 1258, 1188, 799 cm-1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,30 (1H, brs), 8,57 (1H, s), 7,94 (1H,
S), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,11(1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 4,09 (2H, s), 2,39 (3H, s),
2,38 (3H, s)
Príklad 105
Metyl-[6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metoxypyridínu*.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 12,61 (1H, brs), 8,57 (1H, d, J = 5,9 Hz),
7,89 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,6, 5,8 Hz), 4,30 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,73 (3H, S)
290 • · ·· ··4 • · · ·· ·
9 999 9999 • · · · · · e ···· · • · · · 9 99
99 999 ·· ···· ···
Hydrobromid 2-brómacetyl-4-metoxypyridínu sa pripraví z 2-acetyl-4-metoxypyridínu (B. Čase et al., J. Org. Chem., 1961, 26, 4415) spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 31 na výrobu hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu. 1H NMR (DMS0-d6): δ 8,59 - 8,62 (1H, m), 7,63 - 7,65 (1H, m), 7,33 - 7,37 (1H, m), 5,03 (2H, s), 3,96 (3H, s)
Príklad 106 [6-Chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 105). MS (EI) m/z: 344 (M+)
Teplota topenia: 213C (za rozkladu)
IR (KBr) v: 3200, 1709, 1645, 1589, 1533, 1225, 1207 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,35 (1H, brs), 12,18 (1H, brs), 8,66 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J =
2,9, 5,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,3, 8,7 Hz), 4,09 (2H, s),
3,96 (3H, s)
Príklad 107
Metyl-[5-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylaminoJcinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metoxypyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 105).
291
99 99 ·· • ·· 9
• • • • • • • • ··
e • ··· • • • · • • •
• · • · • · • ···· • · • 9
• 9 • 9 ·· • • 9 999
1H NMR (CDC13): δ 12,65 (1H, brs), 8,57 (1H, d, J = 5,8 Hz),
7,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 0,5, 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,8, 5,8 Hz), 4,28 (2H, s), 3,96 (3H, s),
3,75 (3H, s)
Príklad 108 [5-Chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 107) a má teplotu topenia 228°C (za rozkladu).
IR (KBr) v: 3230, 1707, 1647, 1595, 1566, 1533, 1477, 1331, 1300, 1219, 1180, 1038, 1013 cm-1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,39 (1H, brs), 12,16 (1H, brs), 8,66 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,29 - 7,35 (2H, m), 4,09 (2H, S), 3,96 (3H, s)
Príklad 109
Metyl- [ 6-chlór-2- (3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a hydrobromidu 2-brómacetyl-3,5-dimetylpyridínu*. 1H NMR (CDC13): δ 11,43 (1H, brs), 8,43 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,22 (2H, s), 3,69 (3H, s), e,62 (3H, s), 2,43 (3H, s) ·· ·· • · · ·· ·
292 • · ··· • · · ·· ·· • · · · · · • · · · ···· · · · • · · · · · ·· · ·· *
Hydrobromid 2-brómacetyl-3,5-dimetylpyridínu sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
2-Acetyl-3,5-dimetylpyridín
Titulná zlúčenina sa pripraví z 3,5-dimetylpyridínkarbonitrilu (K.Takahashi et al., J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 893) pri použití spôsobu opísaného v príklade 33 na výrobu 2-acetyl-4-chlórpyridínu.
XH NMR (CDC13): δ 8,32 (1H, s), 7,37 (1H, s), 2,69 (3H, s),
2,56 (3H, s), 2,36 (3H, s)
Hydrobromid 2-brómacetyl-3,5-dimetylpyridínu
Titulná zlúčenina sa pripraví z 2-acetyl-3,5-dimetylpyridínu spôsobom opísaným v H. McKennis, Jr., L. B. Turnbull, E. R. Bowman a E. Tamaki, J. Org. Chem., 1963, 23, 383 až 387.
XH NMR (DMSO-d6): δ 8,43 (1H, s), 7,69 (1H, s), 5,00 (2H, s), 2,52 (3H, s), 2,39 (3H, s)
Príklad 110 [ 6-Chlór-2- (3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-[6-chlór-2-(3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 109). MS (EI) m/z: 342 (M+)
Teplota topenia: 199 až 200’C
IR (KBr) v: 3279, 1705, 1639, 1526, 1238, 1177, 827, 797 cm”1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,12 (1H, brs), 11,72 (1H, brs), 8,38 (1H, S), 7,74 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,52 (1H, d,
293 ·· ·· ·· · ·· • · · ··· ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ······· · ·
J = 2,0 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 3,72 (2H, s),
2,38 (3H, s), 2,33 (3H, s)
Príklad 111
Metyl-[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 2-brómacetyl-4-etyl-3-fluórpyridínu*.
1H NMR (CDC13): δ 11,29 (1H, brs), 8,45 (1H, d, J = 4,8 Hz),
7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,21 (2H, S), 3,72 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz) *2-Brómacetyl-4-etyl-3-fluórpyridín sa pripraví následujúcim postupom:
4-Etyl-3-fluórpyridín-N-oxid
Zmes 4-etyl-3-fluórpyridínu (R. P. Dikinson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 2031, 28,51 g, 205,9 mmol) a 30% peroxidu vodíka (30 ml) v kyseline octovej (300 ml) sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti. Výsledná zmes sa skoncentruje. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (300 ml), výsledná zmes sa vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 32,30 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oleja. 1H NMR (DMSO-dg): δ 8,43 - 8,46 (1H, m), 8,08 (1H, d, J =
6,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 6,6, 9,7 Hz), 2,61 (2H, q, J =
7,6 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz)
294
·· ·· ·· • ·· ·
• • • • · • • · • ·
• • ··· • · • · • · •
• • • · • · · ···· • · · •
• • • · • · • • · •
·· ·· ·· • ·· ···
4-Etyl-3-fluór-2-pyridínkarbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-etyl-3-fluórpyridín-N-oxidu spôsobom opísaným v príklade 33 na výrobu 4-chlór-2-pyridínkarbonitrilu.
XH NMR (CDC13): 8 8,42 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,43 (1H, t, J =
5,1 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz)
2-Acetyl-4-etyl-3-fluórpyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-etyl-3-fluór-2-pyridínkarbonitrilu spôsobom opísaným v príklade 33 na výrobu 2-acetyl-4-chlórpyridínu.
ΤΗ NMR (CDC13): 8 8,376 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,36 (1H, t, J = 4,8 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,71 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz)
2-Brómacetyl-4-etyl-3-fluórpyridin
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2-acetyl-4-etyl-3-fluórpyridínu spôsobom opísaným v príklade 57 na výrobu 2-brómacetyl-4-etylpyridínu.
1H NMR (CDC13): 8 8,38 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,43 (1H, d, J =
4,6 Hz), 4,75 (2H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Príklad 112 [5-Chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Miešaný roztok metyl-[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 111,
391,2 mg, 1,044 mmol) v kyseline octovej (12 ml) a 2M vodnej kyseline octovej (12 ml) a 2M vodnej kyseline chlorovodíko-
295
·· ·· ·· • ·· ·
• • • • • • • · ··
• • ··· • • • · • · •
• · • · • · • ···· • · · •
• • • · • • • • · •
·· ·· ·· • • · ···
vej (4 ml) sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi tetrahydrofuránom (100 ml), tetrahydrofuránová zmes sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Surový produkt sa prečistí prekryštalizovaním. Získa sa 349,2 mg (93 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
MS (EI) m/z: 361 (M+)
Teplota topenia: 208’C
IR (KBr) v: 3217, 1720, 1632, 1516, 1429, 1234, 1180, 1057 cm XH NMR (DMSO-d6): S 11,78 (1H, brs), 8,35 (1H, d, J = 4,8
Hz) , 7,73 (1H, d, J = 2,0 HZ) , 7,56 (1H, t, J = 5,1 HZ),
7,39 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz),
3,65 (2H, s), 2,65 (2H, q , J = 7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,6
Hz)
Príklad 113
Metyl- [ 6-chlór-2- (4-etyl-3-f luórpyridín-2-karbonyl) -1H-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A). XH NMR (CDC13): δ 11,23 (1H, brs), 8,46 (1H, d, J = 4,8 Hz),
7,60 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,42 - 7,46 (2H, m), 7,10 - 7,14 (1H, m), 4,23 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,7 Hz)
Príklad 114 [ 6-chlór-2- (3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(4-etyl-3-fluór296
• · ·· ·· • ·· •
• • • • • • • • ··
• • ··· • • • · • • •
• • • · • · • ···· • · • •
• • • · • • • • · •
·· ·· ·· • ·· • · ·
pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu a má teplotu topenia 165eC.
IR (KBr) v: 3300, 2974, 1705, 1645, 1529, 1339, 1178 cm“1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,65 (1H, brs), 8,32 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,47 -7,52 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 3,89 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,70 (2H, s), 2,72 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,13 - 1,26 (6H, m)
Príklad 115
Metyl-[6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a hydrobromidu 2-brómacetyl-3-chlór-4-etylpyridínu . 1H NMR (CDC13): δ 10,05 (1H, brs), 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 - 7,34 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,79 (2H, s), 3,61 (3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,28(3H, t, J = 7,6 Hz) *Hydrobromid 2-brómacetyl-3-chlór-4-etylpyridínu sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
3- Chlór-4-etylpyridín-N-oxid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-chlór-4-etylpyridínu (F. Marsais et al., J. Organomet. Chem., 1981, 216, 139) spôsobom opísaným v príklade 111 na výrobu
4- etyl-3-fluórpyridín-N-oxidu.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 1,8, 6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,14 - 1,19 (3H, m)
297
·· • · • · • · • · ·· • ·· • · ·· • · • · • · · • • • · ···· • · ·
• · • · • · · • · • •
— • · ·· • · • • · • · ·
3-Chlór-4-etyl-2-pyridínkarbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-chlór-4-etylpyridín-N-oxidu spôsobom opísaným v príklade 33 na výrobu 4-chlór-2-pyridínkarbonitrilu.
1H NMR (CDC13): δ 8,50 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,41 (1H, t,J =
4,9 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz)
2-Acetyl-3-chlór-4-etylpyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-chlór-4-etyl-2-pyridínkarbonitrilu spôsobom opísaným v príklade 33 na výrobu 2-acetyl-4-chlórpyridínu.
1H NMR (CDC13): δ 8,41 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Hydrobromid 2-brómacetyl-3-chlór-4-etylpyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-acetyl-3-chlór-4-etylpyridínu spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 31 na výrobu hydrobromidu 2-bróm-4-metylpyridínu. TH NMR (DMSO-dg): δ 8,55 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,93 (2H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Príklad 116 [6-Chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 115) a má teplotu topenia 158°C.
298
99 H ·· • ··
9 · • • · • • · • ·
• · ··· • · • · • ·
• · • · • · · ···· • · ·
·· ·· ·· • • · • e
IR (KBr) v: 3335, 1730, 1630, 1529, 1325, 1200 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,83 (1H, brs), 8,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 4,9 Hz),
7,46 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,57 (2H, s),
2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Príklad 117
Metyl-[5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 2-brómacetyl-3-chlór-4-etylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 115).
1H NMR (CDC13): δ 9,87 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 4,9 Hz),
7,64 (1H, s), 7,29 - 7,40 (3H, m), 3,86 (2H, s), 3,63 (3H, s), 2,88 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Príklad 118 [5-Chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 117) a má teplotu topenia 220°C.
IR (KBr) v: 3341, 1695, 1626, 1533, 1458, 1429, 1229 cm”1 ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 11,88 (1H, brs), 8,54 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,82 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J - 2,0, 8,9 Hz), 3,60 (2H, s),
2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz)
- 299 - ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ···
Príklad 119
Metyl-[5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkaldu 36) a 2-brómacetyl-4,6-dimetylpyridinu*.
XH NMR (CDC13): 8 12,73 (1H, brs), 7,98 (1H, s), 7,67 (1H, brs), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz), 7,22 (1H, S), 4,27 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,70 (3H, s),
2,43 (3H, s) *2-Brómacetyl-3,4-dimetylpyridín sa pripraví z 2-acetyl-4,6-dimetylpyridínu (Sundberg et al., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 658) spôsobom opísaným v príklade 57 na výrobu 2-brómacetyl-4-etylpyridínu.
XH NMR (CDC13): 8 7,72 (1H, s), 7,19 (1H, s), 5,13 (2H, s),
2,55 (3H, s), 2,38 (3H, s)
Príklad 120 [5-Chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 119). MS (EI) m/z: 342 (M+)
Teplota topenia: 233 až 235C
IR (KBr) v: 3288, 2919, 1742, 1630, 1599, 1529, 1333, 1232, 1180, 1067, 772 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): 8 11,99 (1H, brs), 7,69 (1H, s), 7,57 (1H,
S), 7,52 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 3,87 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,27 (3H, s)
300
Príklad 121
Metyl- [ 6-chlór-2- (4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-brómacetyl-4,6-dimetylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 119).
1H NMR (CDC13): δ 12,69 (1H, brs), 7,98 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,22 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 4,30 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,43 (3H, s)
Príklad 122 [ 6-Chlór-2- (4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 121). MS (El) m/z: 342 (M+)
Teplota topenia: 219 až 220’C
IR (KBr) v: 3300, 1701, 1639, 1603, 1535, 1225, 1180 cm“1 ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 11,95 (1H, brs), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,56 (1H, s), 7,27 (1H, s),
6,96 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 3,87 (2H, s), 2,49 (3H, s),
2,26 (3H, s)
Príklad 123
Metyl- [ 5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
4
- 301 Stupeň 1: Metyl-trans-4,5-dichlór-2-nitrocinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 36 z 4,5-dichlór-2-nitrobenzaldehydu (J. Keneth et al., J. Med. Chem., 1968, 11, 946). XH NMR (CDC13): 8 8,20 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 15,8 Hz),
7,72 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz)
Stupeň 2: Metyl-trans-2-amino-4,5-dichlórcinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 36 z metyl-trans-4,5-di-chlór-2-nitrocinamátu (zo stupňa 1) XH NMR (CDC13): 8 7,65 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, s),
7,26 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,28 (1H, d, J = 15,8 Hz)
Stupeň 3: Metyl-trans-4,5-dichlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-amino-4,5-dichlórcinamátu (zo stupňa 2).
ΧΗ NMR (CDC13): 8 7,80 - 7,70 (2H, m), 7,60 - 7,40 (6H, m), 7,02 (1H, brs), 6,13 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,79 (3H, s)
Stupeň 4: Metyl-[(5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4,5-dichlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v stupni 2 príkladu 31).
ΧΗ NMR (DMSO-dg): 8 12,45 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 5,1
302 ·· ·· ·· · »· ··· · · · ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · ·
Hz), 8,14 (1H, s), 8,00 - 7,93 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 4,3 Hz), 4,16 (2H, s), 3,59 (3H, s), 3,32 (3H, s)
Príklad 124 [5,6-Dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 123) a má teplotu topenia 220 až 224’C.
XH NMR (DMSO-dg): δ 12,41 (1H, s), 12,20 (lh, brs), 8,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,11 (1H, s), 7,96 - 7,58 (2H, m),
7,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,08 (2H, s), 2,47 (3H, s)
Príklad 125
Metyl-[5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-trans-2-amino-5-metylcinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 36 z metyl-trans-5-metyl-2-nitrocinamátu (C. Venkatasubban, J. Annamalai Univ., 1933, 2, 227).
XH NMR (CDC13): δ 7,82 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,20 - 7,19 (1H, m), 7,01 - 6,98 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz),
6,35 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,83 (2H, m), 3,80 (3H, s),
2,24 (3H, s)
Stupeň 2: Metyl-trans-5-metyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamát ·· ·
- 303 Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-2-amino-5-metylcinamátu (zo stupňa 1).
1H NMR (CDC13): δ 7,70 - 7,67 (2H, m), 7,55 - 7,38 (4H, m),
7,26 - 7,14 (3H, m), 6,55 (1H, brs), 6,14 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,77 (3H, s), 2,33 (3H, s)
Stupeň 3: Metyl-(5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-metyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 2) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v stupni 2 príkladu 31).
TH NMR (CDC13): δ 12,32 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,17 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,33 - 7,32 (1H, m), 7,22 - 7,19 (lH,m ), 4,31 (2H, s),
3,72 (3H, s), 2,46 (6H, m)
Príklad 126 [ 5-Metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 125) a má teplotu topenia 220 až 226’C.
IR (KBr) Vi 3736, 3649, 1697, 1533, 1507, 1398, 1194, 802 cm' XH NMR (DMSO-dg): δ 12,08 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,94 (1H, s), 7,56 - 7,49 (3H, m), 7,17 (1H, dd, J =
8,4 Hz), 4,05 (2H, s), 2,46 (3H, s), 2,40 (3H, s)
304
Príklad 127
Metyl-[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-trans-5-fluór-2-nitrocinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 36 z 5-fluór-2-nitrobenzaldehydu.
1H NMR (CDC13): δ 8,17 - 8,10 (2H, m), 7,32 - 7,19 (2H, m),
6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,84 (3H, s)
Stupeň 2: Metyl-trans-5-fluór-2-aminocinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 36 z metyl-trans-5-fluór-2-nitrocinamátu (zo stupňa 1).
1H NMR (CDC13): δ 7,77 (1H, dd, J = 15,8, 1,5 Hz), 7,10 7,06 (1H, m), 6,94 - 6,87 (1H, m), 6,68 - 6,63 (1H, m),
6,33 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,85 (2H, m), 3,81 (3H, s)
Stupeň 3: Metyl-trans-5-fluór-2-(fenylsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-5-fluór-2-aminocinamátu (zo stupňa 2).
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,68 - 7,65 (2H, m), 7,55 - 7,49 (2H, m),
7,44 - 7,33 (3H, m), 7,18 - 7,13 (1H, m), 7,10 - 7,04 (1H, m), 6,10 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,78 (3H, s)
Stupeň 4: Metyl-[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
305
• · • · • · • ··
• • • • • • • · ·
• • ··· • • • · e e
• · • · < · • ···· • · ·
• • • · • · • • ·
·· • · ·· • • · ·
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-fluór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3).
1H NMR (CDC13): δ 12, ,46 (1H, brs), 8,58 -8,56 (1H, m),
8,12 (1H, S), 7,43 - 7, 39 (1H, m), 7,33 - 7,26 (2H, m),
7,14 - 7,06 (1H, m), 4, 26 (2H, s), 3,74 (3H, s) , 2,45
(3H, s)
Príklad 128 [5-Fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 127) a má teplotu topenia 223°C (za rozkladu).
IR (KBr) VI 1705, 1643, 1570, 1277, 1227, 1204, 1186 cm“1 ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 12,28 (1H, brs), 8,70 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 (1H, s), 7,71 - 7,66 (1H, m), 7,58 - 7,52 (2H, m),
7,25 - 7,17 (1H, m), 7,25 - 7,17 (lH,m ), 4,06 (2H, s), 2,47 (3H, s)
Príklad 129
Metyl-[5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetát
Stupeň 1: Metyl-trans-5-metoxy-2-nitrocinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 36 z 5-metoxy-2-nitrobenzaldehydu.
XH NMR (CDC13): δ 8,21 (1H, d, J = 15,8 Hz), 8,16 - 8,12
- 306 ·· ·· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ·· ·· ·· · • · · • · · · • · · · · · ·· · ·· ··· (1Η, m), 7,00 - 6,96 (2H, m), 6,30 (1H, d, J = 15,8 Hz),
3,93 (3H, s), 3,83 (3H, s)
Stupeň 2: Metyl-trans-5-metoxy-2-aminocinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 36 z metyl-trans-5-metoxy-2-nitrocinamátu (zo stupňa 1).
XH NMR (CDC13): δ 7,83 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,92 - 6,91 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 6,66 (1H, d, J =
8,7 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,76 (3H,
S)
Stupeň 3: Metyl-trans-5-metoxy-2-(fenylsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-5-metoxy-2-aminocinamátu (zo stupňa 2).
NMR (CDC13): δ 7,67 - 7,64 (2H, m), 7,54 - 7,37 (4H, m),
7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,89 (1, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 6,82 (lH,brs), 6,1O(1H, d, J =
15,8 Hz), 3,81 (3H, s), 3,77 (3H, s)
Stupeň 4: Metyl-[5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-metoxy-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3).
^H NMR (CDC13): δ 12,38 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,17 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 - 7,32 (1H, m), 7,08 - 7,03 (2H, m), 4,31 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,47 (3H, s)
307 ·· ·· ·· · ·· ··· · · · ··· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ···· ··· ··
Príklad 130 [5-Metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu (z príkladu 129) a má teplotu topenia 235’C (za rozkladu).
IR (KBr) v: 1701, 1638, 1595, 1528, 1448, 1423, 1340, 1279, 1263, 1234, 1223, 1192, 1111 cm-1 XH NMR (DMSO-dg): S 12,11 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 (1H, s), 7,58 - 7,55 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,02 6,98 (1H, m), 4,07 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,46 (3H, s)
Príklad 131
Metyl- [ 6-metoxy-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yljacetát
Stupeň 1: Metyl-trans-(4-metoxy-2-nitro)cinamát
Zmes 4-bróm-3-nitroanizolu (4,177 g, 18,0 mmol), metylakrylátu (3,24 ml, 36,0 ml), octanu paladnatého (606,1 mg, 2,7 mmol), trifenylfosfínu (1,416 g, 5,4 mmol), trietylamínu (3,76 ml, 27,0 mmol) v dimetylformamide (45,0 ml) sa 4 hodiny mieša pri 130’C, ochladí na teplotu okolí a skoncentruje. K zvyšku sa pridá voda (30 ml) a vodná zmes sa extrahuje zmesi etylacetátu a toluénu v pomere 3 : 1 (40 ml). Vodná vrstva sa díalej extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 6,42 g (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedého oleja.
1H NMR (CDC13): S 8,07 - 6,97 (4H, m), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,90 (3H, s), 3,82 (3H, s)
- 308 -
44 ·· 4 4 4 44 4
• • • • • • 4 4 44
4 · 444 4 4 4 4 4 • 4
• • • · · • e • 444 • 4 • 4
• • • 4 4 • 4 4 4 4
44 4 4 44 • 44 • 44
Stupeň 2: Metyl-trans-2-amino-4-nietoxycinainát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 36 z metyl-trans-(4-metoxy-2-nitro)cinamátu (zo stupňa 1).
TH NMR (CDC13): 8 7,80 - 6,21 (5H, m), 4,03 (2H, brs), 3,79 (6H, S)
Stupeň 3: Metyl-trans-4-metoxy-2-(p-toluénsulfonylamino)~ cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-4-metoxy-2-aminocinamátu (zo stupňa 2).
^H NMR (CDC13): 8 7,62 - 6,73 (9H, m), 6,07 (1H, d, J =
15,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,77 (3H, s), 2,37 (3H, s)
Stupeň 4: Metyl-[6-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-metoxy-2-(p-toluénsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v stupni 2 príkladu 31).
1H NMR (CDC13): 8 12,32 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J = 4,94 Hz), 8,19 - 7,55 (2H, m), 7,34 - 6,82 (3H, m), 4,31 (2H, s),
3,89 (3H, s), 3,72 (3H, s), 2,47 (3H, s)
Príklad 132 [6-Metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
309 • 44·
44
4444
4 4 44
4 44
4444
444
4 4 44
4 4 4 ·4
4 4444 4 44
4 4 44
444
4
4
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 131) a má teplotu topenia 204’C.
IR (KBr) v: 3198, 1709, 1630, 1593, 1531, 1460, 1423, 1334, 1275, 1213, 1161, 1136, 1039, 1001 cm”1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,11 (1H, brs), 8,68 (1H, d, J = 4,94 Hz), 7,94 (1H, m), 7,62 (1H, d, 8,88 Hz), 7,56 - 7,52 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 2,30 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,88 Hz,
2,30 Hz), 4,05 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,47 (3H, s)
Príklad 133
Metyl- [ 5-etyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-trans-5-etyl-2-aminocinamát
Zmes 2-bróm-4-etylanilínu (1,0 g, 5,10 mmol), metylakrylátu (1,15 ml, 12,74 mmol), octanu paladnatého (137 mg, 0,61 mmol), tri-o-tolylfosfínu (745 mg, 2,45 mmol) a trietylamínu (2,5 ml) v acetonitrile (10 ml) sa zahrieva na 110’C. Po dvojhodinovom miešaní sa k reakčnej zmesi pridá metylakrylát (0,6 ml, 6,37 mmol), octan paladnatý (69 mg, 0,30 mmol), tri-o-tolylfosfín (372 mg, 1,22 mmol), trietylamín (1,3 ml). Výsledná zmes sa 7 hodín mieša pri 110C, potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (100 ml), etylacetátová zmes sa premyje vodou (100 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromátografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 5/1 : 4, ako elučného činidla. Získa sa 793 mg (75,8 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
TH NMR (CDC13): δ 7,83 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,21 (1H, m), 7,04 - 7,01 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,36 (1H, d, • ·
- 310 J = 15,8 Hz, 3,87 (2H, m), 3,80 (3H, s), 2,51 (2H, q, J =
7,6 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Stupeň 2: Metyl-trans-5-etyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-5-etyl-2-aminocinamátu (zo stupňa 1).
XH NMR (CDC13): δ 7,70 - 7,48 (4H, m), 7,42 - 7,36 (2H, m),
7,29 - 7,26 (2H, m), 7,20 - 7,17 (2H, m), 6,14 (1H, d, J =
15,8 Hz), 3,76 (3H, s), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Stupeň 3: Metyl-[5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-etyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 2).
^H NMR (CDC13; ): δ 12,32 (1H, brs) , 8,59 - 8,57 (1H, m),
8,14 (1H, m), 7,47 - 7,39 (2H, m) , 7,30 - 7,21 (2H, m),
4,32 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,75 (2H, q, J = 7 ,6 Hz) , 2
(3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Príklad 13 4
[5-Etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 133) a má teplotu topenia 215'C (za rozkladu).
··
- 311 IR (KBr) v: 1701, 1638, 1597, 1535, 1443, 1420, 1398, 1331, 1279, 1236, 1205 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,09 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,94 (1H, m), 7,58 - 7,51 (3H, m), 7,23 - 7,20 (1H, m), 4,06 (2H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Príklad 135
Metyl- [ 5-etyl-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-etyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 2 príkladu 133) a 2-brómacetyl-4-etylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 57).
1H NMR (CDC13): δ 12,35 (1H, brs), 8,63 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 5,1, 1,8 Hz), 7,26 - 7,22 (1H, m), 4,32 (2H,
S), 3,73 (3H, s), 2,76 (4H, q, J = 7,6 Hz), 1,30 (6H, t, J = 7,6 Hz)
Príklad 136 [ 5-Etyl-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-etyl-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 135) a má teplotu topenia 206,2’C.
IR (KBr) v: 1703, 1636, 1595, 1533, 1431, 1333, 1283, 1236, 1188, 1117 cm“1
312 ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 12,09 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,97 (1H, s), 7,60 - 7,52 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,06 (2H, s), 2,82 - 2,65 (4H, m), 1,28 - 1,21 (6H, m)
Príklad 137
Metyl-[6-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-trans-(4-acetyl-2-nitro)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 131 z 4-bróm-3-nitroacetofenónu a metylakrylátu.
XH NMR (CDCl-j): δ 8,58 - 8,10 (3H, m), 7,77 - 7,74 (1H, m),
6,48 - 6,42 (1H, m), 3,85 (3H, s), 2,68 (3H, s)
Stupeň 2: Metyl-trans-4-(1-hydroxyetyl)-2-nitrocinamát
K roztoku metyl-trans-4-acetyl-2-nitrocinamátu (462,2 mg, 854 mmol) v metanole (55 ml) sa pri teplote miestnosti pridá tetrahydroboritan sodný (176,3 mg, 4,66 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša a potom skoncentruje. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a dichlórmetanová zmes sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (20 ml x 2). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 442 mg (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 8,12 - 6,33 (5H, m), 5,0 (1H, m), 3,83 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 9,56 Hz)
Stupeň 3: Metyl-trans-(4-etyl-2-nitro)cinamát
313
K zmesi jodídu sodného (1,668 g, 11,1 mmol) a acetonitrilu (581 μΐ, 11,1 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá chlórtrimetylsilan (1,41 ml, 11,1 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša a potom sa k nej pridá roztok metyl-trans-
4-(l-hydroxyetyl-2-nitro)cinamátu (563,6 mg, zo stupňa 1) v zmesi hexánu, toluénu a acetonitrilu v pomere 1:1:1 (6,0 ml). Vzniknutá zmes sa mieša ďalších 48 hodín, zriedi zmesi toluénu a etylacetátu v pomere 2 : 3 (25 ml) a naleje do vody (25 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje 5% vodným tiosíranom sodným (30 ml), vodným chloridom sodným (30 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 460 mg (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedého oleja.
XH NMR (CDC13): δ 8,12 - 6,32 (5H, m), 3,83 (3H, s), 2,76 (2H, q, 7,59 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,59 Hz)
Stupeň 4: Metyl-trans-2-amino-4-etylcinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 36 z metyl-trans-4-etyl-2-nitrocinamátu (zo stupňa 3).
1H NMR (CDC13): δ 7,84 - 6,29 (5H, m), 3,80 (3H, s), 2,57 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,59 Hz)
Stupeň 5: Metyl-trans-4-etyl-2-(p-toluénsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-2-amino-4-etylcinamátu (zo stupňa 4).
XH NMR (CDC13): δ 7,57 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,46 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,39 - 7,08 (5H, m), 6,43 (1H, s), 6,43 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,78 (3H, s), 2,61 (2H, m), 2,37 (3H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,75 Hz)
4
···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • · ···· • ·· ·· · ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····
Stupeň 6: Metyl-[6-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-etyl-2-(p-toluénsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 5) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v stupni 2 príkladu 31).
1H NMR (CDC13): δ 12,30 (1H, brs), 8,62 (1H, d, 4,94 Hz),
8,18 - 7 ,32 (4H, m), 7,05 - 7,02 (2H, m) , 4,33 (2H, S), 3,72
(3H, s) , 2,79 (2H, q, 7,59 Hz), 2,48 (3H, S), 1,31 (3H, t,
7,59 Hz)
Príklad 138 [6-Etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 137) a má teplotu topenia 204 až 207’C.
IR (KBr) Vi 3240, 1709, 1636, 1593, 1531, 1394, 1204, 1144, 1001 cm“1 1H NMR (CDC13): δ 12,07 (1H, brs), 8,69 (1H, d, 4,94 Hz),
7,93 (1H, m), 7,63 (1H, d, 8,40 Hz), 7,5 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,00 - 6,96 (1H, m), 4,05 (2H, s), 2,73 (2H, q, 7,56 Hz), 2,46 (3H, s), 1,24 (3H, t, 7,56 Hz)
Príklad 139
Metyl-[5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-trans-5-izopropyl-2-aminocinamát ··
- 315 Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 133 z 2-bróm-4-izopropylanilínu.
XH NMR (CDC13): δ 7,83 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,23 (1H, m), 7,08 - 7,05 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,85 (2H, m), 3,81 (3H, s), 2,84 - 2,76 (1H, m), 1,21 (6H, m)
Stupeň 2: Metyl-trans-5-izopropyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-5-izopropyl-2-aminocinamátu (zo stupňa 1).
1H NMR (CDC13): δ 7,71 - 7,68 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,51 - 7,20 (6H, m), 7,09 (1H, brs), 6,16 (1H, d, J =
15,8 Hz), 4,11 (3H, s), 2,94 - 2,83 (1H, m), 1,24 - 1,21 (6H, m)
Stupeň 3: Metyl-[5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-izopropyl-2-(fenylsulfonylaminoJcinamátu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 12,33 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J = 5,1 Hz),
8,17 - 8,16 (1H, m), 7,50 - 7,42 (2H, m), 7,33 - 7,26 (2H, m), Č,32 (2H, S), 3,73 (3H, s), 3,08 - 2,97 (1H, m), 2,46 (3H, S), 1,33 - 1,30 (6H, m)
Príklad 140 [5-Izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina ·· ·· ·· · • · · · · · • · ··· · · · · • ·· · · · · ···
316
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 139) a má teplotu topenia 213°C (za rozkladu).
IR (KBr) v: 1717, 1641, 1597, 1537, 1327, 1273, 1196 cm-1 XH NMR (DMSO-dg): δ 12,10 (1H, brs), 8,70 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 - 7,94 (1H, m), 7,59 - 7,54 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J = 8,6, 1,7 Hz), 4,07 (2H, s), 3,03 (1H, m), 2,46 (3H, s),
1,27 - 1,25 (6H, m)
Príklad 141
Metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl) -6-trifIuórmetyl-1H-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-trans-2-amino-4-(trifluórmetyl)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 133 z 2-bróm-5-(trifluórmetyl )anilínu.
XH NMR (CDC13): δ 7,79 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,46 - 7,43 (1H, m), 7,00 - 6,94 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,8 Hz),
4,18 (2H, m), 3,82 (3H, m)
Stupeň 2: Metyl-trans-2-fenylsulfonylamino-4-(trifluórmetyl )cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-2-amino-4-(trifluórmetyl)cinamátu (zo stupňa 1).
XH NMR (CDC13): δ 7,77 - 7,68 (2H, m), 7,65 - 7,53 (4H, m),
7,47 - 7,41 (3H, m), 6,24 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 (3H, s)
317
·· • • • • • • • ·· • ··· • · ·· • · • · • · · • • • · ····
9 9 • 9 9 9 · 99 9 9
— ·· ·· ·· • ·· 999
Stupeň 3: Metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-2-fenylsulfonylamino-4-(trifluórmetyl)cinamátu (zo stupňa 2).
ΤΗ NMR (CDC13): δ 12,74 (1H, brs), 8,58 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,12 (1H, S), 7,81 - 7,74 (2H, m), 7,35 - 7,32 (2H, m), 4,32 (2H, S), 3,75 (3H, s), 2,46 (3H, s)
Príklad 142 [2-(4-Metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 141) a má teplotu topenia 210 až 220°C.
IR (KBr) v: 1697, 1651, 1599, 1537, 1506, 1339, 1283, 1196, 1103, 1055 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,62 (1H, brs), 8,71 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,10 (1H, s), 7,99 - 7,97 (2H, m), 7,61 - 7,59 (1H, m),
7,39 - 7,36 (1H, m), 4,14 (2H, s), 2,48 (3H, s)
Príklad 143
Metyl-[5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-trans-5-terc.-butyl-2-aminocinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 133 z 2-bróm-4-terc.-butylanilínu.
318 ·· ·· ·· · ·· · • · · ··· ···· • · ··· · · · · · · · • · · · · · ···· · · · · ······· · · · ·· ·· ·· · ·· ··· 1H NMR (CDC13): δ 7,85 (lH,d, 15,8 Hz), 7,38 (1H, d, 2,30 Hz), 7,23 (1H, dd, 8,56 Hz, 2,30 Hz), 6,67 (1H, d, 8,56 Hz),
6,37 (1H, d, 15,8 Hz), 3,87 (2H, brs), 3,81 (3H, s), 1,28 (9H, s)
Stupeň 2: Metyl-trans-5-terc.-butyl-2-(p-toluénsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) a metyl-trans-5-terc.-butyl-2-aminocinamátu a p-toluénsulfonylchloridu. 1H NMR (CDC13): δ 7,60 - 7,20 (8H, m), 6,53 (1H, s), 6,17 (1H, d, 15,8 Hz), 3,79 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,29 (s, 9H)
Stupeň 3: Metyl-[5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-terc.-butyl-2-(p-toluénslufonylamino)cinamátu (zo stupňa 2) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v stupni 2 príkladu 31).
XH NMR (CDC13): δ 12,33 (1H, brs), 8,63 (1H, d, 4,94 Hz),
8,18 (1H, m), 7,62 - 7,32 (4H,m ), 4,43 (2H, s), 3,74 (3H, S), 2,47 (3H, s), 1,40 (s, 9H)
Príklad 144 [ 5-terc. -Butyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 143) a má teplotu topenia 191’C.
319
·· ·· ·· • ··
• · • · · • • · ·
• · ··· · · • · • ·
• · • · · · · ···· • · ·
• · • · · · • • ·
·· ·· ·· • ·· ·
IR (KBr) νΐ 2963, 1717, 1645, 1597, 1533, 1437, 1281, 1211, 1080, 1032, 1003 cm1 XH NMR (DMSO-dg): δ 12,10 (1H, brs), 7,70 (1H, d, 5,1 Hz),
7,95 - 7,44 (6H, m), 4,09 (2H, s), 2,46 (3H, s), 1,35 (9H, s)
Príklad 145
Metyl- [ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -5-trifIuórmetoxy-1Hindo1-3-y1]acetát
Stupeň 1: Metyl-trans-2-amino-5-(trifluórmetoxy)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 133 z 2-bróm-4-(trifluórmetoxy)anilínu.
XH NMR (CDC13): δ 7,74 (1H, d, 15,8 Hz), 7,23 - 7,02 (2H, m), 6,68 (1H, d, 8,72 Hz), 6,36 (1H, d, 15,8 Hz), 4,00 (2H, brs), 3,81 (3H, s)
Stupeň 2: Metyl-trans-2-p-toluénsulfonylamino-5-(trifluórmetoxy)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-2-amino-4-(trifluórmetoxy)cinamátu (zo stupňa 1) a p-toluénsulfonylchloridu.
XH NMR (CDC13): δ 7,59 - 7,19 (8H, m), 6,76 (1H, s), 6,15 (1H, d, 15,8 Hz), 3,80 (3H, s), 2,39 (3H, s)
Stupeň 3: Metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-2-p-toluénsulfonylamino-5-(trifluórmetoxy)cinamátu (zo stupňa 2) a hydrobro320 ·· ·· • · · • · «e· • · · · • · · · ·· ·· ·· · ·· • · · ·· · • · · · é· • · · ···· · ·· • · · ·· ·· · ·· · midu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v stupni 2 príkladu 31).
XH NMR (CDC13): δ 12,7 (1H, brs), 8,64 (1H, d, 5,10 Hz),
8,19 (1H, m), 7,55 - 7,23 (4H, m), 4,30 (2H, s), 3,74 (3H, S), 2,49 (3H, S)
Príklad 146 [2-(4-Metyl-2-pyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetoxy-1H-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 145) a má teplotu topenia 235 až 238’C. IR (KBr) v: 3248, 1701, 1645, 1597, 1537, 1447, 1420, 1333, 1259, 1203, 1115, 1034, 1003 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,40 (1H, brs), 8,71 (1H, d, 4,94 Hz), 7,97 - 7,96 (1H, m), 7,80 - 7,30 (4H, m), 4,09 (2H, s),
2,47 (3H, S)
Príklad 147
Metyl-[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetoxy-1H-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-2-p-toluénsulfonylamino-5-(trifluórmetoxy)cinamátu (zo stupňa 2 príkladu 145) a 2-brómacetyl-4-etylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 57).
XH NMR (CDC13): δ 8,66 (1H, d, 4,97 Hz), 8,2 (1H, brs), 7,55 - 7,26 (4H, m), 4,30 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,79 (2H, q,
7,59 Hz), 1,32 (3H, t, 7,59 Hz)
321
Príklad 148 [2-(4-Etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-ylJacetátu (z príkladu 147) a má teplotu topenia 223’C.
IR (KBr) v: 3271, 1697, 1645, 1597, 1539, 1423, 1400, 1337, 1258, 1198, 1117, 1028, 1003 cm“1 XH NMR (DMSO-dg): δ 12,41 (1H, brs), 8,74 (1H, d, 4,94 Hz), 7,99 (1H, m), 7,80 - 7,75 (2H, m), 7,63 - 7,30 (2H, m), 4,10 (2H, s), 2,78 (2H, q, 7,59 Hz), 1, 26 (3H, t, 7,59 Hz)
Príklad 149
Metyl-[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetát
Stupeň 1: Metyl-trans-2-amino-4-metylcinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 36 z metyl-trans-4-metyl-2-nitrocinamátu.
1H NMR (CDC13): δ 7,81 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,30 - 7,26 (1H, m), 6,60 - 6,57 (1H, m), 6,52 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,92 (2H, brs), 3,79 (3H, s), 2,26 (2H, s)
Stupeň 2: Metyl-trans-4-metyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-2-amino-4-metylcinamátu (zo stupňa 1).
322
·· 99 • · •
• • 9 • · •
• • 999 9 9 • ·
• 9 9 9 9 9 · • · 9 ·
• 9 9 9 • · •
• · 99 ·· •
·· • · • · • · · • · ·· 1H NMR (CDC13): δ 7,72 - 7,68 (2H,m ), 7,55 - 7,49 (1H, m),
7,44 - 7,34 (4H, m), 7,26 - 7,22 (1H, m), 7,07 - 7,04 (1H, rn), 6,62 (1H, brs), 6,12 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,76 (3H, s),
2,34 (3H, s)
Stupeň 3: Metyl-[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-metyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 12,26 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J = 4,9
8,17 (1H, m), 7, 58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 - 7,29 (2H
7,01 - 6,98 (1H, m), 4, 32 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,49 (
s), 2,47 (3H, s)
Príklad 150 [6-Metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 149) a má teplotu topenia 208C (za rozkladu).
IR (KBr) Vi 1707, 1638 1593, 1531, 1277, 1205, 1142 cm-1 XH NMR (DMSO-dg): δ 12,02 (1H, brs), 8,68(1H, d, J = 4,9 Hz), 7,93 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 - 7,54 (1H, m), 7,42 (1H, s), 6,96 - 6,93 (1H, m), 4,04 (1H, s),
2,46 (3H, s), 2,43 (3H, s)
Príklad 151
Metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetyl-1H-indol-3-yl]acetát
- 323 -
44 ·· 44 • A * *
• 4 • 9 • 444 • • • • • • · • 4 • · 44 *
4 • • • · • • ···· *4 4 •
• • • • • · • • *
44 ·· ·· • 44 444
Stupeň 1: Metyl-trans-2-amino-5-(trifluórmetylJcinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 133 z 2-bróm-4-(trifluórmetyl )anilínu.
XH NMR (CDC13): S 7,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,61 (1H, s),
7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 15,8, 1,5 Hz), 4,29 (2H, m), 3,82 (3H, m)
Stupeň 2: Metyl-trans-2-fenylsulfonylamino-5-(trifluórmetyl Jcinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-2-amino-5-(trifluórmetyl)cinamátu (zo stupňa 1). 1H NMR (CDC13): δ 7,79 - 7,76 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,60 -
7,44 (6H, m), 7,06 (1H, brs), 6,26 (1H, d, J = 15,8 Hz),
3,81 (3H, s)
Stupeň 3: Metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-2-fenylsulfonylamino-5-(trifluórmetyl)cinamátu (zo stupňa 2).
XH NMR (CDC13): δ 12,70 (1H, brs), 8,62 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,17 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,61 - 7,54 (2H, m), 7,38 - 7,36 (1H, m), 4,34 (2H, s), 3,75 (3H, s), 2,48 (3H, s)
Príklad 152 [2-(4-Metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3yl]octová kyselina
324
·· ·· ·· • ··
• · • • · • • · ·
• • ··· • · • · • ·
• · • · • · • ···· • · ·
• • • · • • • • ·
·· ·· ·· • ·· ·
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 151) a má teplotu topenia 218 až 225C.
IR (KBr) Vi 1697, 1645, 1599, 1541, 1337, 1277, 1202, 1161, 1111, 1053 cm“1 XH NMR (DMSO-dg): δ 12,52 (1H, brs), 8,71 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,23 (1H, s), 7,97 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,62 - 7,58 (2H, m), 4,16 (2H, s), 2,48 (3H, s)
Príklad 153
Metyl-[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetyl-1Hindol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-2-fenylsulfonylamino-5-(trifluórmetyl)cinamátu (zo stupňa 2 príkladu 151) a 2-brómacetyl-4-etylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 57).
1H NMR (CDC13): δ 12,65 (1H, brs), 8,64 (1H, d, J = 5,1 Hz),
8,21 (1H, m), 8,01 (1H, s), 7,61 - 7,52 (2H, m), 7,40 - 7,37 (1H, m), 4,34 (2H, s), 3,76 (3H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Príklad 154 [2-(4-Etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 153) a má teplotu topenia 203,6’C.
- 325 ·· • ·4·
4· 4 44 4
4 4 4 4 ···· f 4 4 4 4 4 4 4444
4 4 · ···
44 444
IR (KBr) v: 1703, 1647, 1599, 1537, 1340, 1202, 1105, 1051 cm XH NMR (DMSO-dg): δ 12,52 (1H, brs), 8,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,24 (1H, s), 8,00 - 7,99 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 - 7,58 (2H, m), 4,16 (2H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J= 7,6 Hz)
Príklad 155
Metyl- (2-benzoyl-lH-indol-3-yl )acetát
Stupeň 1: Metyl-trans-2-(fenylsulfonylamino)cinamát Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-2-aminocinamátu.
XH NMR (CDC13): δ 7,71 - 7,67 (2H, m), 7,58 (1H, d, J =
15,8 Hz), 7,52 - 7,32 (6H, m), 7,28 - 7,22 (1H, m), 7,08 (1H, brs), 6,15 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,78 (3H, s)
Stupeň 2: Metyl-( 2-benzoyl-lH-indol-3-yl)acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1).
XH NMR (CDC13): δ 8,91 (1H, brs), 7,80 - 7,77 (2H, m), 7,67
- 7,58 (2H, m), 7,53 - 7,48 (2H, m), 7,43 - 7,34 (2H, m),
7,21 - 7,15 (1H, m), 3,86 (2H, s), 3,65 (3H, s)
Príklad 156 (2-Benzoyl-lH-indol-3-yl)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)acetátu (z príkladu 155) a má teplotu topenia 194 až 196°C.
326 ·· ·· ·· · ·· • · · ··· ···
9 · · · · ··· · · • · · · · · · ···· · « · ·· ·· ·· · ·· ···
IR (KBr) v: 1713, 1597, 1541, 1450, 1402, 1267, 1180, 729 cm' ΧΗ NMR (DMSO-dg): S 11,62 (1H, brs), 7,77 - 7,74 (2H, m),
7,69 - 7,66 (2H, m), 7,60 - 7,55 (2H, m), 7,48 - 7,45 (1H, m), 7,34 - 7,28 (1H, m), 7,13 - 7,08 (1H, m), 3,80 (2H, s)
Príklad 157
Metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-metyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 2 príkladu 149) a 4-chlórfenacylbromidu.
XH NMR (CDC13): δ 8,84 (1H, brs), 7,74 - 7,71 (2H,m ), 7,53 - 7,45 (3H, m), 7,14 (1H, m), 7,03 - 7,00 (1H, m), 3,81 (2H, s), 3,65 (3H, s), 2,46 (3H, s)
Príklad 158 [2-(4-Chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 157) a má teplotu topenia 193 až 195“C.
IR (KBr) v: 3302, 1697, 1587, 1335, 1263, 1090, 999, 770 cm“ 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,47 (1H, brs), 7,76 - 7,73 (2H, m),
7,65 - 7,61 (2H,m), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (1H, s),
6,96 - 6,93 (1H, m), 3,79 (2H, s), 2,42 (3H, s)
Príklad 159 [2-(4-Chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 2-(4-Chlórbenzoyl)-5-metyl-l-(fenylsulfonyl)indol
- 327 ··
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 2 (spôsob B) z 5-metyl-l-(fenylsulfonyl)indolu (E. Wenkert, P. Moeller a S. Piettre, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 7188 až 7194) a 4-chlórbenzoylchloridu.
XH NMR (CDC13): δ 8,02 - 7,96 (3H, m), 7,96 - 7,88 (2H, m),
7,57 - 7,43 (5H, m), 7,33 - 7,25 (2H, m), 6,88 (1H, s), 2,41 (3H, S)
Stupeň 2: 2-(4-Chlórbenzoyl)-5-metylindol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 2 (spôsob B) z 2-(4-chlórbenzoyl )-5-metyl-l-( f enylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1). XH NMR (CDC13): δ 9,43 (1H, brs), 7,94 - 7,91 (2H, m), 7,51
- 7,47 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, dd, J =
8,4, 1,5 Hz), 7,04 - 7,03 (1H, m), 2,44 (3H, s)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[4-(4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-(4-chlórbenzoyl )-5-metylindolu (zo stupňa 3).
1H NMR (CDC13): δ 8,74 (1H, brs), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,67 (1H, S), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 - 7,24 (1H, m),
7,14 - 7,11 (1H, m), 4,24 - 4,16 (4H, m), 2,45 (3H, s), 1,28
- 1,18 (6H, m)
Stupeň 4: Dietyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[4-(4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 3).
t T
- 328 44·« • ·· • 444 4 • · 4· • · 44
444 ··
1H NMR (CDC13): 8 8,80 (1H, brs), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,54 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 - 7,18 (1H, m),
7,13 - 7,10 (1H, m), 4,25 - 4,13 (4H, m), 2,42 (3H, s), 1,28
- 1,21 (6H, m)
Stupeň 5: [2-(4-Chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-ylJoctová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 4) a má teplotu topenia 194 až 197°C.
IR (KBr) v: 3308, 1695, 1609, 1529, 1402, 1263, 1223, 1088, 1015 cm1 XH NMR (DMSO-dg): 8 12,18 (1H, brs), 11,49 (1H, s), 7,77 -
7,73 (2H, m), 7,66 - 7,62 (2H, m), 7,45 (lH,s),7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J « 8,6, 1,5 Hz), 3,81 (2H,s),
2,39 (3H, s)
Príklad 160
Metyl-[6-metoxy-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-metoxy-3-(p-toluénsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 131) a 4-chlórfenacylbromidu.
1H NMR (CDC13): 8 8,89 (1H, brs), 7,74 - 7,43 (5H, m), 6,86
- 6,77 (m, 2H), 3,85 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,65 (3H, s)
Príklad 161 [6-Metoxy-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina ·· ··
- 329 Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-metoxy-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 160) a má teplotu topenia 193’C.
IR (KBr) v: 3308, 1205, 1148, 1092, 1H NMR (DMSO-d6): 6,87 (1H, d, 2,13 (3H,s), 3,79 (2H, 1701, 1628, 1603, 1526, 1427, 1335, 1271, 1032, 999 cm1 δ 11,43 (1H, brs), 7,75 - 7,56 (5H, m), Hz), 7,76 (1H, dd, 8,88, 2,13 Hz), 3,80 s)
Príklad 162
[2-(4-Chlórbenzoyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: l-Fenylsulfonyl-6-(trifluórmetyl)indol
K miešanej zmesi 6-(trifluórmetyl)indolu (500 mg,
2,70 mmol), 50% vodného hydroxidu sodného (5 ml), vody (7 ml) a tetrabutylamóniumbromidu (87 mg, 0,27 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá roztok fenylsulfonylchloridu (379 μΐ, 2,97 mmol) v toluénu (5 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a oddelí sa organická vrstva. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (30 ml), vodou (30 ml) a vodným chloridom sodným (30 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 835 mg (95 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 8,29 (1H, s), 7,91 - 7,88 (2H, m), 7,71 (lH,d, J = 3,6 Hz), 7,64 - 7,54 (2H,m ), 7,49 - 7,44 (3H, m), 6,72 (1H, d, J = 3,6 Hz)
Stupeň 2: 2-(4-Chlórbenzoyl)-l-fenylsulfonyl-6-(trifluórmetyl)indol ·· • · P t · · · ···· · · · ·· ·· ·· · ·· ·
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 2 (spôsob B) z 1-fenylsulfonyl-6-(trifluórmetyl)indolu (zo stupňa 1).
XH NMR (CDC13): δ 8,42 (1H, s), 8,05 - 8,01 (2H, m), 7,92 -
7,89 (2H, m), 7,71 - 7,47 (7H, m), 6,95 (1H, s)
Stupeň 3: 2-(4-Chlórbenzoyl)-6-(trifluórmetyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 2 (spôsob B) z 2-(4-chlórbenzoyl )-l-fenylsulfonyl-6-( trif luórmetyl ) indolu (zo stupňa 2). XH NMR (CDC13): δ 9,53 (1H, brs), 7,99 - 7,95 (2H, m), 7,85 - 7,79 (2H, m), 7,56 - 7,53 (2H, m), 7,42 - 7,39 (1H, m),
7,19 - 7,18 (1H, m)
Stupeň 4: Dietyl-a-acetoxy-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-(trifluórmetyl )-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 2-(4-chlórbenzoyl )-6-( trif luórmetyl) indolu (zo stupňa 3). XH NMR (CDC13): δ 9,27 (1H, brs), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,45 - 7,39 (3H, m),
4,24 - 4,12 (4H, m), 1,74 (3H, s), 1,21 - 1,14 (6H, m)
Stupeň 5: Dietyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-(trifluórmetyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-(trifluórmetyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 4).
XH NMR (CDC13); δ 9,37 (1H, brs), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,77 -7,73 (2H, m), 7,51 - 7,48 (3H, m), 7,33 - 7,30 (1H, m), 5,27 (1H, S), 4,25 - 4,06 (4H, m), 1,31 - 1,15 (6H, m)
331
·· • 4 44 • • 4
• • • • • • e > • ·
• • 4 • • 4 • ·
• • 9 · 4 · • • 4·· 4 4 ·
•
• · • 9 ·· • • · 44
Stupeň 6: [ 2-( 4-Chlórbenzoyl)-6-trif luórmetyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[2-(4-chlórbenzoyl) -6- (trif luórmetyl) -lH-indol-3-yl Jmalonátu (zo stupňa 5) a má teplotu topenia 155 až 160’C.
IR (KBr) v: 3379, 1705, 1611, 1589, 1516, 1337, 1229, 1119, 1092, 1055 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,09 (1H, brs), 7,96 - 7,93 (1H, m),
7,82 - 7,78 (3H, m), 7,68 - 7,64 (2H, m), 7,41 - 7,37 (1H, m), 3,86 (2H, S)
Príklad 163
Metyl- [ 2- (4-chlórbenzoyl) -5-etyl-lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 157 z metyl-trans-5-etyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 2 príkladu 133).
1H NMR (CDC13): δ 8,86 (1H, brs), 7,74 -7,71 (2H,m ), 7,48 -
7,41 (3H, m), 7,32 - 7,21 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,66 (3H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,28(3H, t, J = 7,6 Hz)
Príklad 164 [ 2-(4-Chlórbenzoyl) -5-etyl-lH-indol-3-ylJoctová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-etyl-lH-indol-3-ylJacetátu (z príkladu 163) a má teplotu topenia 165 až 168°C.
IR (KBr) Vi 3321, 1693, 1605, 1531, 1221, 1088, 1011 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,49 (1H, brs), 7,76 - 7,72 (2H, m),
332 ·· ·· φφ φ«· ··· ··· ··· * · ··· · φ φ φφ · • · · φ φ « · ···· · ·· φφφφ · · ··· «· ·· «· « ·· ·
7,65 - 7,61 (2Η, m), 7,46 (1Η, m), 7,36 (1Η, d, J = 8,6 Hz),
7,18 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 3,81 (2H, s), 2,67 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,21 (3H,t, J = 7,6 Hz).
Príklad 165
Metyl- [ 2- (4-chlórbenzoyl) -5-metoxy-lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-metoxy-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 129). 1H NMR (CDC13): δ 8,81 (1H, brs), 7,75 - 7,72 (2H, m), 7,49 - 7,46 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,04 (1H, dd, J =
8,9, 2,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,86 (3H, s), 3,85 (2H, s), 3,67 (3H, s)
Príklad 166 [2-(4-Chlórbenzoyl)-5-metoxy-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 165) a má teplotu topenia 200 až 204’C.
IR (KBr) v: 3325, 1724, 1607, 1526, 1429, 1356, 1265, 1229, 1092, 1011 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,46 (1H, brs), 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,13 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz),
3,83 (2H, s), 3,77 (3H, s)
Príklad 167
Metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-lH-indol-3-yl]acetát
333 • · ····
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-izopropyl-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 2 príkladu 139). XH NMR (CDC13): δ 8,87 (1H, brs), 7,74 - 7,70 (2H,m ), 4,79 - 7,44 (3H, m), 7,33 - 7,25 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,66 (3H, s), 3,07 - 2,96 (1H, m), 1,32 - 1,29 (6H, m)
Príklad 168 [2-(4-Chlórbenzoyl)-5-izopropyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 169) a má teplotu topenia 197 až 200’C.
IR (KBr) v: 1697, 1609, 1533, 1429, 1348, 1265, 1090, 1011 cm 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,18 (1H, brs), 11,50 (1H, brs), 7,77 -
7,74 (2H, m), 7,65 - 7,62 (2H,m ), 7,50 (1H, m), 7,40 - 7,37 (1H, m), 7,26 - 7,23 (lH,m ), 3,83 (2H, s), 3,03 - 2,92 (1H, m), 1,26 - 1,24 (6H, m)
Príklad 169
Metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-2-fenylsulfonylamino-5-(trifluórmetyl)cinamátu (zo stupňa 2 príkladu 151). XH NMR (CDC13): δ 9,34 (1H, brs), 7,90 (1H, s), 7,77 - 7,70 (2H, m), 7,51 - 7,43 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,85 (2H, s), 3,66 (3H, s) a·
- 334 Príklad 170 [ 2- (4-Chlórbenzoyl) -5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetátu a má teplotu topenia 198 až 200°C.
IR (KBr) v: 3317, 1697, 1611, 1333, 1271, 1113, 1051, 1007 cm ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 12,08 (lH,brs), 8,18 (1H, s), 7,80 -
7,77 (2H, m), 7,68 - 7,57 (4H, m), 3,92 (2H, s)
Príklad 171
Metyl- [ 2- (4-chlórbenzoyl) -5-trif luórmetoxy-lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-3-p-toluénsulfonylamino-5-(trifluórmetoxy)cinamátu (zo stupňa 2 príkladu 145) a 4-chlórfenacylbromidu.
1H NMR (CDC13): δ 8,93 (1H, brs), 7,76 (2H, d, 8,75 Hz),
7,52 - 7,40 (5H, m), 3,82 (2H, s), 3,68 (3H, s)
Príklad 172 [ 2- (4-Chlórbenzoyl) -5-trif luórmetoxy-lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[2-(4-chlobenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 171) a má teplotu topenia 195’C.
IR (KBr) v: 3339, 1705, 1622, 1589, 1533, 1435, 1342, 1256,
- 335 • ···
1225, 1177, 1092, 1013 cm χ
NMR (DMSO-dg): δ 11,91 (1H, brs), 7,80 - 7,64 (5H, m),
7,55 (1H, d, 8,91 Hz), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 3,87 (2H, s)
Príklad 173
Metyl-[6-chlór-2-(2-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-2-[6-chlór-2-(2-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-metoxyfenacylbromidu.
1H NMR (CDC13): δ 9,02 (1H, brs), 7,60 - 7,46 (2H,m ), 7,42 - 7,34 (2H, m), 7,15 - 6,99 (3H, m), 3,78 (3H, s), 3,66 (2H, s), 3,60 (3H, m)
Príklad 174 [6-Chlór-2-(2-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(2-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 172) a má teplotu topenia 214 až 217’C.
IR (KBr) v: 3398, 2939, 2642, 1711, 1680, 1624, 1537, 1461, 1315, 1230, 937 cm-1 ^H NMR (DMS0-d6): δ 11,61 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 - 7,51 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,4, 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 7,04 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,60 (2H, s)
336
·· 99 99 9 99
• • 9 9 · • 9 9 9 9
• • 999 • 9 9 9 9 9
• • 9 9 9 9 9 9999 99 9
•
• · 9 9 9 9 9 99 99
Príklad 175
Metyl-[6-chlór-2-(3-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a
3-metoxyfenacylbromidu.
ΣΗ NMR (CDC13): δ 8,86 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,46 - 7,26 (4H, m), 7,19 - 7,12 (2H, m), 3,86 (3H, s),
3,83 (2H, S), 3,67 (3H, s)
Príklad 176 [6-Chlór-2-(3-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(3-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 175) a má teplotu topenia 227 až 231°C.
IR (KBr) v: 3354, 2933, 2636, 1709, 1607, 1569, 1427, 1321, 1269, 1218, 1049 cm-1 ΣΗ NMR (DMSO-dg): δ 11,76 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,54 - 7,45 (2H, m), 7,35 - 7,22 (3H, m), 7,16 - 7,10 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,79 (2H, s)
Príklad 177
Metyl-[6-chlór-2-(3-benzoyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 3-benzyloxyfenacylbromidu (A. Hernandez et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 1058).
337 1H NMR (CDC13): δ 8,79 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,46 -7,33 (9H, m), 7,26 - 7,19 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J =
8,6, 1,8 HZ), 5,12 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,64 (3H, s)
Príklad 178 [ 6-Chlór-2-(3-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(3-benzoyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 177) a má teplotu topenia 174 až 177’C.
IR (KBr) v: 3308, 3028, 2897, 1697, 1612, 1566, 1444, 1328, 1269, 1223, 732 cm-1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,76 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,54 - 7,30 (10H, m), 7,13 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 5,18 (2H, s), 3,78 (2H, s)
Príklad 179
Metyl- [ 6-chlór- 2- (3-hydroxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetát
Zmes metyl-[6-chlór-2-(3-benzyloxybenzoyl)-1H-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 177, 0,37 g, 0,85 mmol) a 10% paládia na aktívnom uhlí (80 mg) v zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 5 : 1 (30 ml) sa 2,5 hodiny mieša pod atmosférou vodíku. Výsledná zmes sa prefiltruje cez vrstvu Celítu a filtrát sa skoncentruje. Pevný zvyšok sa premyje dichlórmetánom (10 ml). Získa sa 70 mg (24 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. 1H NMR (CDC13): δ 10,36 (1H, brs), 9,06 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 - 7,46 (1H, m), 7,36 - 7,22 (3H, m),
7,15 - 7,05 (2H, m), 3,89 (2H, s), 3,65 (3H, s)
- 338 999 ···· • ··
9999
9 9 99
9 99
9999 ·· 99 t • · · 99
9 9 9 99
9 9999 9 99
9 9 99
999
Príklad 180 [6-Chlór-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 179) a má teplotu topenia 213 až 215C.
IR (KBr) v: 3311, 3069, 1715, 1624, 1583, 1529, 1448, 1325, 1278, 1220, 761 cm-1 ^H NMR (DMSO-dg): δ 11,71 (1H, s), 9,86 (1H, brs), 7,71 )1H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,41 - 7,32 (1H, m), 7,20 - 7,02 (4H, m), 3,82 (2H, s)
Príklad 181
Metyl-[6-chlór-2-(4-benzoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 4-benzyloxyfenacylbromidu (A. Brossi et al., J. Heterocycl. Chem. 1965, 2, 310).
ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,87 (1H, brs), 7,81 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,48 - 7,32 (6H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,16 (2H, s),
3,86 (2H, S), 3,65 (3H, s)
Príklad 182 [ 6-Chlór-2-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(4-benzoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 181) a má teplotu topenia 220 až 222’C.
- 339 ·· ····
IR (KBr) v: 3331, 3013, 2914, 1717, 1699, 1599, 1564, 1508, 1253, 1167, 941 cm“1 XH NMR (DMSO-d6): δ 11,72 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 - 7,32 (6H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 5,23 (2H, s),
3,81 (2H, S)
Príklad 183
Metyl-[6-chlór-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 179 z metyl-[6-chlór-2-(4-benzoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 181). 1H NMR (aceton-dg): δ 10,82 (1H, brs), 9,21 (1H, brs), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,7 HZ), 3,95 (2H, s), 3,59 (3H, s)
Príklad 184 [6-Chlór-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 183) a má teplotu topenia 231 až 234’C.
IR (KBr) v: 3250, 3120, 2822, 1734, 1618, 1539, 1456, 1321, 1236, 1120, 1060 cm-1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,58 (1H, brs), 7,63 - 7,53 (3H, m),
7,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 6,80(2H, d, J = 8,9 Hz), 3,69 (2H, s)
340
44 ·· 44 • 44
• · 9 • · • • 4 ·
• 4 • 44 • 4 • · 4 4
• · 4 4 • · · 4444 4 4 4
• · • · • · • • 4
44 • · 44 • 44 4
Príklad 185
Metyl- [ 6-chlór-2- (4-izopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
K miešanému roztoku [6-chlór-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 183, 0,15 g, 0,44 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou pridá hydrid sodný (15 mg, 0,46 mmol). K vzniknutej zmesi sa po 5 minútach pridá 2-jódpropán (78 mg). Reakčná zmes sa 7 hodín mieša a potom rozloží 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (50 ml). Extrakt sa premyje vodou (20 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (30 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:2, ako elučného činidla, získa sa 72 mg (43 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. XH NMR (CDC13): δ 8,81 (1H, brs), 7,80 (2H, d,J = 8,9 Hz),7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 4,67 (1H, heptet, J = 6,1 Hz), 3,87 (2H, s), 3,Ž7 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,1 Hz)
Príklad 186 [6-Chlór-2-(4-izopropoxybenzoyl )-lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(4-izopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 185) a má teplotu topenia 216 až 218°C.
IR (KBr) v: 3304, 2972, 2881, 1707, 1614, 1596, 1560, 1507, 1311, 1261, 1163 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,71 (1H, brs), 7,75 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz),
341 ·· ·· ·· · ·· · • 99 ······· • · ··· · · · · 999
9 9 9 9 9 9 9999 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99 ·· 99 99 9 99999
7,12 (1Η, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,9 Hz),
4,78 (1H, heptet, J = 5,9 Hz), 3,82 (2H, s), 1,2 (6H, d, J = 5,9 HZ)
Príklad 187
Metyl-[6-chlór-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a
4-fenylacylbromidu.
XH NMR (CDC13): δ 8,91 (1H, brs), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,73 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 - 7,38 (7H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 3,89 (2H, s), 3,66 (3H, s)
Príklad 188 [6-Chlór-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát (z príkladu 187) a má teplotu topenia 228 až 231°C.
IR (KBr) v: 3317, 3030, 2868, 1707, 1620, 1600, 1527, 1431, 1323, 1256, 1194 cm1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,81 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 - 7,72 (3H, m), 7,58 - 7,40 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 3,87 (2H, s)
Príklad 189
Metyl-[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
342 ·· ·· ·· · ·· • · · ··· · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· « · · • · · · ·· ·· ·· ·· ·· · ··
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 4-(trifluórmetoxy)fenacylbromidu .
1H NMR (CDC13): δ 8,85 (1H, brs), 7,85 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), Š,80 (2H, S), 3,65 (3H, s) *4-(Trifluórmetoxy)fenacylbromid sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 4-(trifluórmetoxy)acetofenónu (0,52 g, 2,55 mmol) a tetrabutylamóniumtribromidu (1,35, 2,80 mmol) v zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 1 : 1 (8 ml) sa 18 hodín mieša a potom skoncentruje. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (50 ml). Etylacetátová zmes sa premyje vodou (50 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 0,36 g (50 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltého oleja, tlc: Rf = 0,47 (hexán : etylacetát, 10 : 1)
Príklad 190 [6-Chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 189) a má teplotu topenia 166 až 168’C.
IR (KBr) v: 3315, 3219, 1719, 1699, 1616, 1527, 1508, 1254, 1221, 1167, 943 cm1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,79 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47
343 *· • ·· • ···· • · ·· · • · ·e ·· ·· ·· · • ·· · ·· • ····· • ·· ·· · ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ····· (1Η, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,9, 1,8 Hz), 3,85 (2H, s)
Príklad 191
Metyl- [ 5-chlór-2- (4-trifluórmetoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8 (spôsob B) z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 4-(trifluórmetoxy)fenacylbromidu (ktorého príprava je opísaná v príklade 189).
XH NMR (CDC13): δ 8,92 (1H, brs), 7,85 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,61 (1H, brs), 7,38 - 7,28 (4H, m), 3,79 (2H, s), 3,67 (3H, s)
Príklad 192 [ 5-Chlór-2- (4-trif luórmetoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 191) a má teplotu topenia 186,7’C.
IR (KBr) v: 3332, 3086, 2925, 1697, 1610, 1408, 1259, 1217, 1161, 1007, 941 cm“1 XH NMR (DMSO-d6): δ 11,85 (1H, brs), 7,89 (2H, d, J = 8,7 HZ), 7,81 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,60 - 7,53 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 3,86 (2H, s)
Príklad 193
Metyl-[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
- 344 -
·· 99 99
• • 9 9 9
• • 999 9 9
• • 9 9 9 9 ·
• • 9 9 • ·
·· 99 • ·
• · ···· ··
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 4-metoxyfenacylbromidu.
XH NMR (CDC13): S 8,86 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,63 -7,60 (1H, m), 7,37 - 7,26 (2H, m), 6,99 (2H, d, J =
8,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,69 (3H, s)
Príklad 194 [5-Chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 193) a má teplotu topenia 232 až 235’C.
IR (KBr) v: 3312, 2833, 2621, 1701, 1599, 1510, 1454, 1263, 1167, 1001, 777 cm”1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,78 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,88 (3H,s), 3,82 (2H, s)
Príklad 195
Metyl-[6-chlór-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 4-nitrofenacylbromidu.
XH NMR (CDC13): δ 8,92 (1H, brs), 8,37 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,93 (2H,d, J = 8,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), š,73 (2H,s),
3,65 (3H, s)
- 345 -
·· ·· • · • ·· •
• · • • · • • · • ·
• · ··· • · • · • · •
• · • · • · · ···· · • · •
• · • · • · • • · •
·· ·· ·· • ·· «··
Príklad 196 [6-Chlór-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 195) a má teplotu topenia 218,9“C (za rozkladu).
IR (KBr) v: 3365, 3101, 2846, 1718, 1699, 1647, 1537, 1348, 1255, 1227, 852 cm1 1H NMR (DMSO-dg): 6 11,84 (1H, s), 8,38 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48
(1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 3,83
(2H, s)
P r í k 1 a d 19 7
Metyl-[6-chlór-2-[(4-metylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z 4-(metylsulfonyl)fenacylbromidu. XH NMR (CDCl-j): δ 9,10 (1H, brs), 8,08 (2H,d, J = 8,6 Hz),
7,93 (2H, d, J « 8,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37
(1H, br), 7,20 - 7,10 (1H, m), 3,78 (2H, S), 3,64 (3H, S),
3,12 (3H, s)
Príklad 198 [ 6-Chlór-2- [ (4-metylsulf onyl)benzoyl ] -lH-indol-3-yl ]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-[(4~
-metylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu
346 ··♦ · • ·· • ···· • · ·· • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • · ····· • ·· ·· · ·· · • ··· > >· • · ·· • ·· ·····
197) a má teplotu topenia 24ľC (za rozkladu).
IR (KBr) v: 3330, 1713, 1614, 1524, 1230, 1150,941, 781 cm'
ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 11,83 (1H, S),8,12 (2H, d, J = 8,3 HZ
7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,48
(1H, d, J - 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,85
(2H, s), 3,33 (3H, S)
P r í k 1 a d 19 9
Metyl- [ 6-chlór-2-[4-(metylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8 (spôsob B) z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylaminojcinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 4-(metylsulfonylamino)fenacylbromidu . ^H NMR (CDC13): δ 8,86 (1H, brs), 7,82 (2H, d, J = 8,72 Hz),
7,58 (1H, d, J = 8,72 Hz), 7,42 - 7,15 (4H, m), 6,80 (1H, brs), 3,83 (2H, s), 3,67 (3H, s), 3,13 (3H, s) *
4-(Metylsulfonylamino)fenacylbromid sa pripraví z (4-acetylfenyl)metánsulfónamidu (R. Lis et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 4377) spôsobom opísaným v príklade 189 na výrobu 4-(trifluórmetoxy)fenacylbromidu. XH NMR (CDC13): δ 8,01 (2H, d, 8,72 Hz), 7,28 (2H, d, J =
8,7 Hz), 4,40 (2H, s), 3,13 (2H, s)
Príklad 200 [ 6-Chlór-2- [ 4-metylsulf onylamino) benzoyl ] -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-[4- (metylsulfonylamino)benzoyl ] -lH-indol-3-yl Jacetátu (z
- 347 • 999
99 • ·999
9 99
9 99
9999
999
99
9 99
99999
99
999
999
999
99
9 9· ·· ··999 príkladu 199) a má teplotu topenia 207 až 210’C.
IR (KBr) v: 3333, 3248, 1715, 1603, 1570, 1529, 1508, 1394, 1323, 1259, 1231, 1159, 1061 cm1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,6 (1H, brs), 7,76 (2H, d, J = 8,88
Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,56 Hz), 7,46 (1H, 1,65 Hz), 7,12
(1H, dd, J = 8,56 HZ, 1,65 Hz), 3,81 (2H, s), 3,13 (3H, S)
P r í k 1 a d 3 0 1
[6-Chlór-2-(2-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 6-Chlór-2-(2-chlórbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 1 (spôsob B) z 6-chlór-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1 príkladu 1, spôsob B) a 2-chlórbenzoylchloridu. Surový produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
tlc: Rf = 0,25 (hexán : etylacetát, 4:1)
Stupeň 2: 6-Chlór-2-(2-chlórbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 (spôsob B) z 6-chlór-2-(2-chlórbenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1). Surový produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
tlc: Rf = 0,37 (hexán : etylacetát, 4:1)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-2-[6-chlór-2-(2-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 (spôsob B) z 6-chlór-2-(2-chlórbenzoyl)indolu (zo stupňa 2).
- 348 -
·· ·· • ·· a
• · • • · • • · • ·
• • ··· • • • · • 9 •
• · • · • · • ···· • · · •
• • • · • • • • · •
·· • · • 99 ···
XH NMR (CDC13): δ 8,61 (1H, brs), 7,79 (1H, d, J = 8,88 Hz),
7.52 - 7,33 (5H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,97 Hz), 4,26 (4H, m), 2,02 (3H, s), 1,22 (6H, t, J = 7,07 Hz)
Stupeň 4: Dietyl-[6-chlór-2-(2-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yljmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[ 6-chlór-2-(2-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl Jmalonátu (zo stupňa 3).
1H NMR (CDC13): δ 8,95 (1H, brs), 7,75 (1H, d, J = 8,88 Hz),
7.53 - 7,39 (5H, m), 4,83 (1H, s), 4,15 (4H, m), 1,20 (6H, t, J = 7,26 Hz)
Stupeň 5: 2-[6-Chlór-2-(2-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl ]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-(2-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 4) a má teplotu topenia 138 až 140‘C.
IR (KBr) v: 3315, 1713, 1632, 1564, 1526, 1435, 1325, 1254, 1215, 1151, 1061 cm“1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,67 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,72),
7,51 - 7,34 (5H, m), 7,50 (1H, dd, J = 1,97, 8,72 Hz), 3,75 (2H, S)
Príklad 202 [6-Chlór-2-(2,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: 6-Chlór-2-(2,4-dichlórbenzoyl)-1-(fenylsulfonyl)indol
- 349 -
aa aa • a • aa a
• • • • · • • • aa
• • ··· • · • · • a a
• • • · • · · ···· · • a a
• • • · • · • • a e
·· ·· • a • ·· •aa
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 1 (spôsob B) z 6-chlór-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1 príkladu 1, spôsob B) a 2,4-dichlórbenzoylchloridu. Surový produkt sa v nasledujúcom stupni použije bez ďalšieho prečistenia, tlc: Rf = 0,34 (hexán : etylacetát, 4:1)
Stupeň 2: 6-chlór-2-(2,6-dichlórbenzoyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 (spôsob B) z 6-chlór-2-(2,4-dichlórbenzoyl)-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1). Surový produkt sa v nasledujúcom stupni použije bez ďalšieho prečistenia.
tlc: Rf = 0,45 (hexán : etylacetát, 4:1) Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(2,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 (spôsob B) z 6-chlór-2-(2,4-dichlórbenzoyl)indolu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 8,92 (1H, brs), 7,79 - 7,11 (6H, m), 4,24 (4H,m ), 2,02 (3H, s), 1,22 (6H, t, J = 7,10 Hz)
Stupeň 4: Dietyl-[6-chlór-2-(2,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(2,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]malonátu (zo stupňa 3). ^H NMR (CDC13): δ 8,92 (1H, brs), 7,75 (1H, d, J = 8,92 Hz) ,
7,55 - 7,36 (4H, m), 7,13 (1H, dd, 8,92 Hz, 1,81 Hz), 4,85 (1H, s), 4,17 (4H, m), 1,21 (6H,t, J = 7,10 Hz)
350
·· • · • · • • · •
• • • • • • • · • ·
• • ··· • • • · • · •
• • • · • · • ···· • · · •
•
• e ·· ·· • • · ·· ·
Stupeň 5: [6-Chlór-2-(2,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 (spôsob B) z dietyl-2-[6-chlór-2-(2,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 4) a má teplotu topenia 190 až 192C. IR (KBr) v: 3304, 1709, 1630, 1589, 1526, 1427, 1321, 1231, 1150, 1061 cm1 1H NMR (DMSO-dg): S 11,66 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 2,00 Hz), 7,64 (1H, d, 8,9 Hz), 7,51 - 7,33 (3H,m ), 7,01 (1H, dd, J = 2,00, 8,91 Hz), 3,61 (2H, s)
Príklad 203
Metyl-[6-chlór-2-(4-chlór-3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylaminojcinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 4-chlór-3-fluórfenacylbromidu . 1H NMR (CDC13): 8 8,87 (1H, brs), 7,65 - 7,36 (4H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,72 HZ, 1,81 Hz), 3,80 (2H, s), 3,68 (3H, s) *4-Chlór-3-fluórfenacylbromid sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
4-Acetyl-l-chlór-2-fluórbenzén
K roztoku l-bróm-4-chlór-3-fluórbenzénu (2,09 g, mmol) v suchom diétylétere (12,0 ml) sa pri -78°C pod atmosférou dusíka pridá roztok n-butyllítia (1,55M v hexáne, 6,77 ml, 10,5 mmol). Výsledná zmes sa nechá zahriať na -20C, 45 minút mieša a pridá sa k nej N,N-dimetylacetamid (1,04 ml, 11,2 mmol) v dietylétere (1,5 ml). Reakčná zmes sa
351 ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·e ·· · ·· •· •· •· •· ·· ··· mieša ďalšiu 1 hodinu a naleje do nasýteného vodného chloridu amónneho (20 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom (30 ml x 3). Spojené organické vrstvy sa premyjú 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (20 ml), vodným chloridom sodným (20 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (kvánt.).
XH NMR (CDC13): δ 7,75 - 7,09 (3H, m), 2,59 (3H, s)
4-Chlór-3-fluórfenacylbromid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-acetyl-l-chlór-2-fluórbenzénu spôsobom opísaným v príklade 189 na výrobu 4-(trifluórmetoxy)fenacylbromidu.
1H NMR (CDC13): δ 7,79 - 7,71 (2H,m ), 7,58 - 7,52 (1H, m),
4,38 (2H, s)
Príklad 204 [6-Chlór-2-(4-chlór-3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-(4-metylsulfonylaminofenacyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 203) a má teplotu topenia 179 až 182’C.
MS (EI) m/z: 365 (M+) 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,80 (1H, brs), 7,85 -7,48 (5H, m),
7,14 (1H, dd, J = 8,72 Hz, 1,97 Hz), 3,84 (2H, s)
Príklad 205
Metyl- [ 6-chlór-2- (4-kyanobenzoyl) -lH-indol-3-yl Jacetát
352
• · ·· ·· • ·· •
• • • • • • • • • ·
• • ··· • • • · • • •
• • • · • · • ···· • · • •
•
·· • · ·· * · • · ···
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8 (spôsob B) z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 4-kyanofenacylbromidu.
XH NMR (CDC13): δ 8,88 (1H, brs), 7,89 - 7,80 (4H,m ), 7,58(1H, d, J = 8,75 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,65 Hz),
7,18 (1H, dd, 8,75 Hz), 3,74 (2H, s), 3,36 (3H, s)
Príklad 206
Metyl-[6-chlór-2-[4-(bróm)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 4-brómfenacylbromidu.
1H NMR (CDC13): δ 8,89 (1H, brs), 7,66 (4H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz),3,81 (2H, s), 3,66 (3H, s)
Príklad 207
Metyl-[6-chlór-2-[4-(2-tienyl)benzoylJ-lH-indol-3-ylJacetát
Zmes metyl-[6-chlór-2-(4-brómbenzoyl)-lH-indol-3-yljacetátu (z príkladu 206, 0,40 g, 0,98 mmol), tiofén-2-borónovej kyseliny (0,14 g, 1,08 mmol), nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného (4 ml) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládia(II) (70 mg, 0,098 mmol) v DME (15 ml) sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom naleje do vody (30 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (50 ml x 2). Spojené extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (50 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:6, ako elučného činidla. Získa sa 0,33 g (83 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej
353 ·· ·· 99 ·99
9 · 9····
9 999 9 9 9 9 99 · 9 9 · · · ···· · · * pevnej látky.
XH NMR (CDC13): δ 8,88 (1H, brs), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz),
7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, d, J « 8,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 3,6, 1,2 Hz), 7,42 - 7,38 (2H, m), 7,19 - 7,12 (2H, m), 3,87 (2H, s), 3,67 (3H, s)
Príklad 208 [6-Chlór-2-[4-(2-tienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-[4-(2-tienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 207) a má teplotu topenia 246 až 249’C.
IR (KBr) v: 3319, 3068, 2628, 1705, 1610, 1593, 1427, 1323, 1257, 1186, 941 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,79 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 - 7,68 (3H, m), 7,48(lH,d,J =
1.5 Hz), 7,26 - 7,20 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 3,86 (2H, s)
Príklad 209
Metyl-[6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 207 z [6-chlór-2-(4-brómbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 206) a furán-2-borónovej kyseliny.
1H NMR (CDC13): δ 8,90 (1H, brs), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 - 7,54 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 6,83 (lH,d, J =
3.5 Hz), 6,57 - 6,52 (lH,m ), 3,86 (2H, s), 3,66 (3H, s)
354
Príklad 210 [ 6-Chlór-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 209) a má teplotu topenia 230 až 232“C.
IR (KBr) v: 3315, 2873, 2630, 1709, 1616, 1597, 1527, 1431, 1321, 1257, 1232 cm1 TH NMR (DMSO-dg): 6 11,80 (lH,s), 7,93 - 7,79 (3H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,1 Hz),7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (lH,d, J = 1,8 Hz), 7,21 (lH,d, J = 3,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,6,
1,8 Hz), 6,72 - 6,66 (1H, m), 3,84 (2H, s)
Príklad 211
Metyl-[6-chlór-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 207 z [6-chlór-2-(4-brómbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 206) a pyridín-3-borónovej kyseliny.
1H NMR (CDC13): δ 8,95 (1H, brs), 8,90 (1H, d, J = 2,5 Hz),
8,69 - 8,65 (1H, m), 7,98 - 7,92 (lH,m), 7,92 (2H, d, J =
8,6 Hz), 7,73 (2H,d, J = 8,6 Hz), 7,59 (lH,d, J = 8,7 Hz),
7,48 - 7,40 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 3,88 (2H, s), 3,67 (3H, s)
Príklad 212 [ 6-Chlór-2- [ 4— (3-pyridyl) benzoyl ] -lH-indol-3-yl ]octová kyselina
355
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 211) a má teplotu topenia 194,8’C.
IR (KBr) Vi 3224, 2960, 1604, 1568, 1527, 1382, 1321, 1259, 1004, 920 cm1 XH NMR (CD3OD): δ 8,93 - 8,89 (1H, m), 8,57 (1H, dd, J =
4,8, 1,5 Hz), 8,24 - 8,17 (1H, m),7,98 (2H,d,J = 8,6 Hz),
7,85 (2H, d, J = 8 ,6 HZ), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60
7,53 (1H, m), 7,46 - 7,42 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,6,
1,8 HZ), 3,67 (2H, s)
Príklad 213
Metyl-[6-chlór-2-[4-(2-tiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát
K miešanému roztoku tiazolu (0,11 g, 1,23 mmol) v dietylétere (4 ml) sa pri -78°C pod atmosférou dusíka pridá n-butyllítium (1,55M v hexáne, 0,79 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša, potom sa k nej pridá chlorid zinočnatý (0,lM v dietyléteru, 3,7 ml, 3,7 mmol). Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri 0’C a pridá sa k nej paládiový katalyzátor pripravený v tetrahydrofuráne (5 ml) zmiešaním suspenzie dichlórbis(trifenyfosfín)paládia(II) (0,22 g, 0,31 mmol) s n-butyllítiom (1,55M v hexáne, 0,39 ml). K tejto zmesi sa pridá metyl-[6-chlór-2-(4-brómbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát (z príkladu 206, 0,25 g, 0,61 mmol). Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom naleje do vody (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (50 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:3, ako elučného činidla. Získa sa 0,18 g (72 %) zlú- 356 -
·· e · • · • ··
• • • • • • • · ·
• ··· • • • · • ·
• • • · • v • ···· 9 * 9
• · • · ·· • • 9 ·
čeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11,87 (1H, brs), 8,16 (2H, d, J = 8,4 HZ), 8,04 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (lH,d, J = 8,6 Hz), 7,49 (lH,d, J = 1,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 3,97 (2H, S), 3,54 (3H, s)
Príklad 214 [6-Chlór-2-[4-(2-tiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-[4-(2-tiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 213) a má teplotu topenia 230 až 233’C.
IR (KBr) v: 3331, 3126, 2546, 1693, 1635, 1535, 1350, 1313, 1213, 1150, 912 cm1 ΣΗ NMR (DMSO-dg): δ 11,82 (1H, s), 8,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (lH,d, J = 3,3 HZ), 7,93 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,88 (2H,d, J = 8,6 HZ), 7,75 (lH,d, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 3,86 (2H, s)
Príklad 215
Metyl-[6-chlór-2-(3-brómbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a
3-brómfenacylbromidu.
ΣΗ NMR (CDC13): δ 8,91 (1H, brs), 7,93 - 7,87 (1H, m), 7,77 - 7,67 (2H,m), 7,57 (lH,d, J = 8,7 Hz), 7,43 - 7,35 (2H,m ),
7,19 - 7,13 (1H, m), 3,78 (2H, s), 3,69 (3H, s)
357 ···· • ·· • ···· • ··
99
9999
999
9 9 ·9
9 9 99
9999 999
9 99 9
Príklad 216
Metyl-[6-chlór-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 207 z metyl-[6-chlór-2-(3-brómbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 215) a furán-2-borónovej kyseliny.
1H NMR (CDC13): δ 8,93 (1H, brs), 8,05 - 8,01 (1H, m), 7,94
- 7,88 (lH,m ), 7,68 - 7,62 (1H, m), 7,60 - 7,47 (3H, m),
7,45 - 7,41 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,52 - 6,47 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,57 (3H, s)
Príklad 217 [6-Chlór-2-[ 3- (2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 216) a má teplotu topenia 246 až 249C.
IR (KBr) v: 3310, 2984, 2632, 1695, 1624, 1568, 1327, 1227, 1062, 806, 739 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,81 (1H, s), 8,05 - 7,96 (2H, m), 7,82
- 7,77 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 - 7,61 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 HZ), 7,09 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,66 - 6,61 (1H, m), 3,83 (2H, S) ·· ·· ·· e·· • · · · · ···· • · ··· · · · ·· · • · · · · · · ···· ·· ·
358
Príklad 218
Metyl-dl-2-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]propionát
Stupeň 1: Metyl-[l-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]acetát
K miešanej suspenzii metyl-2-[4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 8, spôsob B, 2,0 g, 5,5 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá diterc.-butyldikarbonát (2,4 g, 11 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (670 mg, 5,5 mmol). Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša a potom naleje do 10% kyseliny citrónovej (200 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (200 ml). Extrakt sa premyje vodou (200 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (200 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4, ako elučného činidla. Získa sa 2,3 g (90 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky. XH NMR (CDC13): 8 8,26 (lH,d, J = 2,2 Hz), 7,74 (2H, d, J =
8,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,32 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 3,72 (2H, s), 3,56 (3H, s),
1,30 (9H, S)
Stupeň 2: Metyl-[1-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]propionát
K miešanému roztoku metyl-[l-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-iindol-3-yl]acetátu (zo stupňa 1, 200 mg, 0,43 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) sa pri -78’C pridá roztok lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrof uráne (1M, 0,5 ml). Výsledná zmes sa 0,5 hodiny mieša, potom sa k pri rovnakej teplote pridá jódmetán (0,14 ml, ·· ·· 444
4 4 44
4 444 4 4 4 4 44
4 4 4 4 4 4 4444 4 44
359 ·· ·· *»· · *·«·
2,2 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na -10°C, mieša 0,5 hodiny a naleje do nasýteného vodného chloridu amónneho (50 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje diétyléterom (50 ml). Extrakt sa premyje vodou (50 ml), vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4, ako vyvíjačieho činidla. Získa sa 146 g (71 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbého oleja.
XH NMR (CDC13): δ 8,28 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,75 (2H,d, J =
8,4 Hz), 7,59 (lH,d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,28 (1H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 3,86 (1H, q, J = 7,3 Hz),
3,54 (3H,s), 1,54 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,30 (9H, s)
Stupeň 3: Metyl-dl-2-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]propionát
Metyl-[1-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]propionát (zo stupňa 2, 270 mg, 0,72 mmol) sa rozpustí v trifluóroctovej kyseline (5 ml). Po 10minútovom miešaní sa vzniknutá zmes skoncentruje. K zvyšku sa pridá nasýtený hydrogenuhličitan sodný (30 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Extrakt sa premyje vodou (50 ml) a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:3, ako elučného činidla. Získa sa 210 mg (78 %) žltej pevnej látky.
XH NMR (CDC13): δ 8,89 (1H, br), 7,78 (2H,d, J = 8,7 Hz),
7,67 (lH,d , J = 8,7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 7,37 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,20 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,64 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,2 Hz) ·· «· ·· · ·· • · · ··· ··· • B ··· · · · · · · • · · · · · · ···· 9 9 ·
360
Príklad 219 dl-2- [ 2- (4-Chlórbenzoyl) -6-chlór-lH-indol-3-yl ] propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-dl-2-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]propionátu (z príkladu 218). ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,77 (1H, brs), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,75 (1H, d, J = 8,7 HZ), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, brs), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,29 (1H, q, J = 7,2 Hz), 1,61 (3H, d, J = 7,2 Hz)
Príklad 220
Metyl- [ 5-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 3-brómacetylizochinolínu*.
1H NMR (CDC13): δ 12,72 (1H, brs), 9,37 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,15 - 8,02 (2H, m), 7,87 - 7,76 (2H, m), 7,69 (lH,d,J =
2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0,
8,7 Hz), 4,33 (2H, s), 3,76 (3H, s) *Hydrobromid 3-brómacetylizochinolínu sa pripraví z 3-acetylizochinolínu (D. L. Klayman et al., Arzneim. Forsch., 1986, 36, 10) spôsobom opísaným v H. McKennis, Jr., L. B. Turnbull, E. R. Bowman a E. Tamaki, J. Org. Chem., 1963, 28, 383 až 387.
ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 9,49 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,34 - 8,26 (2H, m), 7,99 - 7,88 (2H, m), 5,14 (2H, s)
361 ·· ·· ·· 999
9 9 9 9 9 9 99
9 ··· · · I 9 99
99 999 9 9999 99·
Príklad 221 [5-Chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 219). MS (EI) m/z: 364 (M+)
Teplota topenia: 239 až 240°C
IR (KBr) v: 3277, 1699, 1641, 1531, 1329, 1202, 1059, 961,
787 cm1
1H NMR (DMSO-dg): δ 12,46 (1H, brs) , 9,56 (1H, S), 8,69
(1H, S), 8,39 - 8,26 (2H, m), 7,99 - 7,90 (2H, m), 7,87
(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,72 (lH,d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H,
dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 4,13 (2H, s)
Príklad 222
Metyl-[6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a
3-brómacetylizochinolínu (ktorého príprava je opísaná v príklade 210).
1H NMR (CDC13): δ 12,69, (1H, brs), 9,38 (1H, s), 8,81 (1H,S), 8,16 - 8,04 (2H, m), 7,88 - 7,77 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0 a 8,7 Hz), 4,36 (2H, s), 3,75 (3H, s)
Príklad 223
362
• · ·· ·· · ·· [6-Chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 222).
MS (EI) m/z: 364 (M+)
Teplota topenia: 236 až 237* C
IR (KBr) v: 3229, 1709, 1641, 1618, 1531, 1198, 793 cm-1 XH NMR (DMSO-dg): 8 12,43 (1H, brs), 9,56 (1H, s), 8,70 (1H, S), 8,41 - 8,26 (2H, m), 7,99 - 7,87 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 HZ), 4,14 (2H, s)
Príklad
Metyl-[5-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 3-brómacetyl-5-metylizoxazolu (M. D. Amici et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 2646).
XH NMR (CDC13): 8 10,75 (1H, brs), 7,68 (1H, brs), 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 6,60 (1H, s),
4,25 (2H, S), 3,74 (3H, s), 2,56 (3H, s)
Príklad [5-Chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
363
·· ·· ·· • ·· ·
• • • • • • · ··
• • ··· • • • e • · •
• •
• • • · • • • * · •
• · ·· ·· • ·· • B ·
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 224). MS (EI) m/z: 318 (M+)
Teplota topenia: 253 až 255°C
IR (KBr) v: 3379, 1699, 1639, 1539, 1425, 1259, 1207, 1059, 804 cm1 1H NMR (DMSO-dg): 8 11,76 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 6,67 (1H, S), 4,00 (2H, s), 2,49 (3H, s)
Príklad 226
Metyl-[6-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylaminojcinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a
3-brómacetyl-5-metylizoxazolu (M. D. Amici et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 2646).
XH NMR (CDC13): δ 10,70 (1H, brs), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J « 1,8 a 8,7 Hz),
6,60 (1H, brs), 4,27 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,56 (3H, s)
Príklad 227 [6-Chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 226). MS (EI) m/z: 318 (M+)
364 ·· ·· • · · • · ··· ·· · ·· • · 1 · · · • · · · 9 ·
9 9 · ·· - -
Teplota topenia: 227 až 229’C
IR (KBr) v: 3331, 1713, 1645, 1543, 1404, 1259, 1202, 891, 804 cm-1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,70 (1H, brs), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 HZ), 6,67 (1H, brs), 4,01 (2H, s), 2,49 (3H, s)
Príklad 228
Metyl- [ 5-chlór-2- (4-metyl-l, 2,3-tiadiazol-5-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 5-brómacetyl-4-metyl-l,2,3-tiadiazolu*.
XH NMR (CDC13): δ 9,00 (1H, brs), 7,63 (1H, brs), 7,34 (1H, dd, J = 1,8, 8,9 HZ), 7,28 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,81 (2H, S), 3,66 (3H, s), 2,78 (3H, s) *Hydrobromid 5-brómacety1-4-mety1-1,2,3-tiadiazolu sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
N-Metoxy-N-metyl-4-metyl-l, 2,3-tiadiazol-5-karboxamid
K roztoku 1,2,3-triadiazol-5-karbonylchloridu (10,00 g, 61,5 mmol) a hydrochloridu Ν,Ο-dimetylhydroxylamínu (7,20 g, 73,8 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pri 0°C pridá trietylamín (20,6 ml, 147,6 mmol). Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom zriedi dichlórmetánom (300 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje vodou (200 ml x 2), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 11,31 g (98 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedých kryštálov.
365
·· ·· ·· • ·· •
• · • • • • • t ··
• • • •a • * • · • < a
• • • · • · • ···· • · t 3
• · • · • · • • i •
• · ·· • · • ·· • a
XH NMR (CDC13): δ 3,75 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,01 (3H, s)
5-Acetyl-4-metyl-l,2,3-tiadiazol
K roztoku N-metoxy-N-metyl-4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karboxamidu (11,31 g, 60,4 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa počas 0,5 hodiny pri 0’C pridá 2M roztok metylmagnéziumbromidu v dietylétere (45,3 ml, 90,6 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 3 hodiny mieša a rozloží chloridom amónnym (100 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom (200 ml x 2). Extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 7,49 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo hnedého oleja.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 2,96 (3H, s), 2,67 (3H, s)
5-Brómacetyl-4-metyl-l,2,3-tiadiazol
K roztoku 5-acetyl-4-metyl-l,2,3-tiadiazolu (1,00 g, 7,03 mmol) v chloroformu (20 ml) sa počas 0,5 hodín pri teplote miestnosti prikvapká roztok brómu (1,24 g, 7,73 mmol) v chloroformu (10 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a zalkalizuje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (100 ml x 2). Extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa
1,55 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedého oleja.
1H NMR (CDC13): δ 4,28 (2H, s), 2,98 (3H, s)
Príklad 229 [5-Chlór-2-(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octová kyselina
366 ·* ·· ·· · ·· • r · · · ···· • 4 e·· · · · · ·· • · · · · · · ···· · · · · · · ··· ··
Zmes metyl-[5-Chlór-2-(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 228, 190 mg, 0,54 mmol), 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (4 ml) a kyseliny octovej (20 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje. Kryštalický zvyšok sa zriedi tetrahydrofuránom. Vzniknutá zmes sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Pevný zvyšok sa premyje etylacetátom. Získa sa 145 mg (79 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
MS (El) m/z: 335 (M+)
Teplota topenia: 229 až 230°C
IR (KBr) v: 3300, 1715, 1622, 1526, 1329, 1261, 1204, 1063,
1009, 822 cm“1
XH NMR (DMSO-d6): δ 11,92 (1H, brs) , 7,89 (1H, d, J = 2,0
Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,0, 8,9
HZ), 3,95 (2H, S), 2,63 (3H, s)
Príklad 230
Metyl-[6-chlór-2-(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a
5-brómacetyl-4-metyl-l,2,3-tiadiazolu (ktorého príprava je opísaná v príklade 228).
tlc: Rf = 0,56 (etylacetát : hexán, 1:2)
Príklad 231 [6-Chlór-2-(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octová kyselina
367 ·· ·· ·· · ·· ··· ··· · e • · ··· · · · · · « • · · · · · · ···· · · ·
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 229 z metyl-[6-chlór-2-(4-metyl-l,2,3tiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl] acetátu (z príkladu 230). MS (EI) m/z: 335 (M+)
Teplota topenia: 215 až 216°C
IR (KBr) v: 3300, 1709, 1645, 1531, 1327, 1211, 1065, 922, 789 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,35 (lH,b rs), 11,86 (1H, brs), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 3,93 (2H, s), 2,63 (3H, s)
Príklad 232
Metyl- [ 5-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 2-brómacetyl-5-metyltiazolu*.
1H NMR (CDC13): δ 11,74 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J = 1,1 Hz),
7,67 (1H, d, J = 1,8), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,28 (2H,s), 3,73 (3H, s), 2,62 (3H, d, J = 1,0 Hz) *2-Brómacetyl-5-metyltiazol sa pripraví z 2-acetyl-5-metyltiazolu (Metzger et al., Bull. Soc., Chim. Fr., 1953, 702) spôsobom opísaným v H. McKennis, Jr., L. B. Turnbull, E. R. Bowman a E. Tamaki, J. Org. Chem., 1963, 28, 383 až 387. 1H NMR (DMSO-dg): δ 7,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,87 (2H, s),
2,58 (3H, d, J = 0,8 Hz)
Príklad 233
368 ·· ·· ·· · ·· · • · · ··· ···· • · ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · • · · · 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 999 [5-Chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 232). MS (EI) m/z: 334 (M+)
Teplota topenia: 231 až 233’C
IR (KBr) v: 3348, 1699, 1630, 1541, 1404, 1333, 1271, 1057, 1003, 804 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,05 (1H, brs), 8,04 (1H, s), 7,88 (1H, brs), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, brd, J = 8,9 Hz),
4,15 (2H, S), 2,63 (3H, s)
Príklad 234
Metyl-[6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-brómacetyl-5-metyltiazolu (ktorého príprava je opísaná v príklade 232).
1H NMR (CDC13): δ 11,73 (1H, brs), 7,77 (1H, s), 7,62 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,51 (1H, brs), 7,14 (1H, brd, J = 8,7 Hz),
4,31 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,62 (3H, s)
Príklad 235 [6-Chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(5-metyltiazol369 ·· ·· ·· · ·· • · · ··· ··· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · ·
-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 234).
MS (El) m/z: 334 (M+)
Teplota topenia: 225 až 226’C
IR (KBr) v: 3277, 1707, 1630, 1541, 1398, 1350, 1231, 1219, 1138, 878, 800 cm”1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,25 (1H, brs), 11,99 (1H, brs), 8,04 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (1H, brd, J = 8,7 Hz), 4,15 (2H, s), 2,63 (3H, s)
Príklad 236 [6-Chlór-2-(2-tienyl)karbonylindol-3-ylJoctová kyselina
Stupeň 1: 6-chlór-2-(2-tienylkarbonyl)-l-(fenylsulfonyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1 príkladu 2, spôsob B) a 2-tienoylchloridu.
1H NMR (CDC13): δ 8,13 - 8,16 (3H, m), 7,77 - 7,80 (2H, m),
7,50 - 7,63 (4H, m), 7,29 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,19 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,03 (1H, s)
Stupeň 2: 6-Chlór-2-(2-tienylkarbonyl)indol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 2 z 6-chlór-2-(2-tienylkarbonyl)-l-(fenylsulfonyl)indolu (zo stupňa 1).
XH NMR (CDC13): δ 10,96 (1H, brs), 8,01 (1H, dd, J = 1,2,
3,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,2, 4,9 Hz), 7,64 (1H, d, J =
8,6 Hz), 7,54 - 7,55 (1H, m), 7,35 - 7,37 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz)
Stupeň 3: Dietyl-a-acetoxy-[6-chlór-2-(2-tienylkarbonyl)-lH-indol-3-ylJmalonát
370
·· ·· ·· • ··
• • • • · • · · ··
• • ··· • • • · · ·
• · • · • · • ···· · · ·
·· ·· ·· • ·· ··
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 2 (spôsob B) z 6-chlór-2-(2-tienylkarbonyl)indolu (zo stupňa 2).
NMR (CDC13): 8 8,93 (1H, brs), 7,82 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,76 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,11 - 7,18 (2H, m), 4,16 - 4,31 (4H, m), 1,87 (3H, s), 1,17 - 1,32 (6H, m)
Stupeň 4: Dietyl-[6-chlór-2-(2-tienylkarbonyl)-lH-indol-3-ylJmalonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-a-acetoxy-[ 6-chlór-2- ( 2-tienylkarbonyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 3).
^H NMR (CDC13): 8 9,27 (1H, brs), 7,71 - 7,75 (2H, m), 7,60 - 7,66 (1H, m), 7,05 - 7,17 (3H, m), 5,56 (1H, s), 4,07 -4,26 (4H, m), 1,20 - 1,28 (6H, m)
Stupeň 5: [6-Chlór-2-(2-tienyl)karbonylindol-3-ylJoctová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 2 (spôsob B) z dietyl-[6-chlór-2-(2-tienylkarbonyl)-lH-indol-3-ylJmalonátu (zo stupňa 4). MS (EI) m/z: 319 (M+)
Teplota topenia: 177 až 178’C
IR (KBr) v: 3323, 1701, 1593, 1568, 1524, 1435, 1412, 1323, 1258, 1229, 920 cm“1 ΣΗ NMR (DMSO-dg): S 12,25 (1H, brs), 11,85 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J = 4,9 HZ), 7,89 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,96 (2H, s) ·· ·· ·· · ·· • · · «44··· • · ··· 4 · 4 4 44 • · · · · · · ···· · ·4
Príklad 237
Metyl-[6-chlór-2-[3-(1-hydroxy-l-metyletyl)-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Reakcia sa vykonáva postupom opísaným v príklade 57 pri použití metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-chlóracetyl-3-(1-hydroxy-l-metyletyl)furánu*.
1H NMR (CDC13): δ 9,89 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 1,6, 8,7 Hz), 6,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,39 (1H, brs), 4,22 (2H, s), 3,73 (3H, s), 1,57 (6H, s) *2-Chlóracetyl-3-(1-hydroxy-l-metyletyl)furán sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 2-(3-furyl)-2-propanolu (T. M. Bargar et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 315, 2,0 g, 15,85 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri -78°C pridá roztok n-butyllitia v hexánu (1,55M, 30,7 ml, 47,55 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a pri 0’C sa k nej pridá 2chlór-N-metoxy-N-metylacetamid (6,54 g, 47,55 mmol). K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný chlorid amónny (100 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje vodou (100 ml x 2) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4, ako elučného činidla. Získa sa 1,03 g (32 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oleja.
1H NMR (CDC13): δ 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,51 (1H, S), 4,74 (2H, s), 1,56 (6H, s)
372
• · ·· ·· 9 99 9
• • • • · • 9 9 99
• • IM • · 9 9 9 9 9
• • • · • · 9 9999 99 9 9
•
·· ·· 9 9 9 99 999
Príklad 238 [ 6-Chlór-2- [ 3- (1-hydroxy-l-metyletyl)-2-f uroyl ] -lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-[3-(l-hydroxy-l-metyletyl)-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 237).
MS (EI) m/z: 361 (M+)
Teplota topenia: 229 až 230’C
IR (KBr) v: 3270, 2980, 1270, 1591, 1564, 1522, 1398, 1302, 1263, 1200, 785 cm-1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,78 (1H, brs), 7,97 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,5 Hz),
7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,69(1H, brs), 3,96 (2H,s), 1,53 (6H, s)
Príklad 239
Metyl-[6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-chlóracetyl-3-(metoxymetyl)furánu*.
XH NMR (CDC13): δ 9,81 (1, brs), 7,60 (1H, d, J = 1,6 Hz),
7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,6 Hz), 4,81 (2H,s), 4,26 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,48 (3H, s) *2-Chlóracetyl-3-(metoxymetyl)furán sa pripraví z 3-(metoxymetyl)furánu (N. Greeves et al., Synthesis, 1993, 1109) spôsobom opísaným v príklade 237 na výrobu
- 373 ··
·· • · • ··
• • • · • · · ··
• ·»· • 4 • · · ·
• • · • · · ···· · · ·
·· • · • ·· ··
2-chlóracetyl-3- (1-hydroxy-l-me tyle tyl) f uránu.
1H NMR (CDC13): δ 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,74 (1H, d,
J = 1,8 Hz), 4,73 (2H, s), 4,62 (2H, s), 3,44 (3H, s)
Príklad 240 [ 6-Chlór-2- [ 3-metoxymetyl-2-furoyl ] -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 239). MS (EI) m/z: 347 (M+)
Teplota topenia: 212 až 213’C
IR (KBr) v: 3373, 3221, 1720, 1601, 1576, 1529, 1205, 1173, 1115, 1088 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,72 (1H, brs), 8,04 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 6,86 (1H, d, J = 1,6 Hz),
4,70 (2H, S), 4,02 (2H, s), 3,36 (3H, s)
Príklad 241 [6-Chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: Metyl-[6-chlór-l-etoxykarbonyl-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)indolin-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 31 z metyl-trans-4-chlór-2-(etoxykarbonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 31) a hydrobromidu 2-brómacetyl-l-metylimidazolu.
MS (EI) m/z: 405 (M+) • · ·
- 374 ·· ·· ·· · • · · · · · • · ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · • · · · ··· ··· ·· ·· ·· · ·· ··· *Hydrobromid 2-brómacetyl-l-metylimidazolu sa pripraví z 2-acetylmetylimidazolu spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 31 na výrobu hydrobromidu 2-brómacety1-4-metylpyridínu. ΣΗ NMR (DMSO-dg): δ 7,69 (1H, s), 7,27 (1H, s), 4,68 (2H, S), 3,81 (3H, S)
Stupeň 2: [6-Chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 31 z metyl-[6-chlór-l-etoxykarbonyl-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)indolin-3-ylJacetátu (zo stupňa 1).
Teplota topenia: 235,5’C
IR (KBr) v: 3238, 1695, 1630, 1538, 1402, 1229, 1146 cm-1 ΣΗ NMR (CDC13): δ 12,3 (1H, brs), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,25 (2H, s), 4,13 (3H, s)
Príklad 242
Metyl-[6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
K miešanému roztoku [6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny (z príkladu 241, 651 mg, 0,21 mmol) v metanole (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridá (trimetylsilyl)diazometán (l,0M roztok v hexánoch, 1,05 ml, 2,1 mmol). Vzniknutá zmes sa 19 hodín mieša a potom skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na tenkej vrstve pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:2, ako vyvíjačieho činidla. Získa sa 20 mg (23 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky. ΣΗ NMR (CDC13): δ 12,35 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz)
7,49 (1H, d, J = 1,5 HZ), 7,24 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = • · ·
- 375 -
1,7, 8,1 Hz), 7,08 (1H, s), 4,30 (2H, s), 4,12 (3H, s), 3,71 (3H, s)
Príklad 243
Metyl-[5-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 2-brómacetyl-l-metylimidazolu (ktorého príprava je opísaná v príklade 241).
XH NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 7,85 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, s), 7,33 - 7,29 (2H, m), 4,21 (2H, S), 4,03 (3H, s), 3,60 (3H, s)
Príklad 244 [ 5-Chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 243). Teplota topenia: 230 až 233°C 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,50 (1H, brs), 7,84 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 13,2 Hz) 7,66 (1H, s), 7,35 - 7,28 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,06 (3H, s)
Príklad 245
Metyl-[5-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát ·· ·
- 376 Stupeň 1: Metyl-[5-chlór-2-[l-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]imidazol-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a 2-chlóracetyl-1-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]imidazolu*.
NMR (CDC13): δ 12,38 (1H, brs), 7,66 (1H, s), 7,46 - 7,38 (2H, m), 7,34 - 7,29 (2H, m), 5,95 (2H, s), 4,29 (2H, S), 3,73 (3H, s), 3,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 0,98 (2H, t, J = 8,0 Hz), 0,03 (9H, s) * 2-Chlóracetyl-l-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]imidazol sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
K miešanému roztoku 1-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl] imidazolu (Jeffrey P. Whitten et al., J. Org. Chem., 51, 1891 (1986), 3,0 g, 15 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri -78’C prikvapká n-butyllítium (1,55M v n-hexáne, 11,0 ml, 17 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a pri rovnakej teplote sa k nej pridá 2-chlór-N-metoxy-N-metylacetamid (2,4 g, 17 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na 0’C, 2 ďalšie hodiny mieša a naleje do vody (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (80 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4, ako elučného činidla. Získa sa 1,2 g (32 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltého oleja.
l-H NMR (CDC13): δ 7,39 (1H, s), 7,25 (1H, s), 5,81 (2H,s),
4,96 (2H, s), 3,60 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,95 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,02 (9H, s)
Stupeň 2: Metyl-[5-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
·· ·· ·· • «· •
• • • • • • • • • ·
• • ··· • • • · • • •
• • • · • · • ···· • · • •
•
• · • · • · • • · • · ·
377
K roztoku metyl-[5-chlór-2-[l-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl] imidazol-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl jacetátu (zo stupňa 1, 300 mg, 0,67 mmol) v metanole (10 ml) sa pridá 2M vodná kyselina chlorovodíková (7 ml). Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje. K zvyšku sa pridá vodný hydrogenuhličitan sodný (10 ml) a výsledná zmes sa skoncentruje. Žltý pevný zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne. Tetrahydrofuránový roztok sa vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 220 mg (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
XH NMR (CDC13): δ 12,16 (1H, brs), 10,80 (1H, brs), 7,68 (1H, s), 7,50 - 7,28 (5H, m), 4,29 (2H, s), 3,70 (3H, s)
Príklad 246 [ 5-Chlór-2- (imidazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 245).
Teplota topenia: 253 až 254“C 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 9,1 Hz), 4,17 (2H, S)
Príklad 247
Metyl-[ 6-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl ] acetát
Stupeň 1: Metyl-[6-chlór-2-[l-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]imidazol-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ·· • · ··· · · · · · · • 9 · · · · · ···· · · ·
378
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-chlóracetyl-l-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]imidazolu (ktorého príprava je opísaná v stupni 1 príkladu 245). 1H NMR (CDC13): δ 12,34 (1H, brs), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,52 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 5,95 (2H, S), 4,32 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,67 (2H, t, J = 8,0 Hz), 1,00 (2H, t, J = 8,0 Hz), 0,02 (9H, s)
Stupeň 2: Metyl-[6-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 245 z metyl-[6-chlór-2-[l-[2-(trimetylsilyl )etoxymetyl]imidazol-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (zo stupňa 1).
1H NMR (CDC13): δ 12,50 (1H, brs), 7,68 - 7,48 (2H, m), 7,40 - 7,30 (1H, m), 7,19 - 7,06 (1H, m), 6,97 - 6,92 (1H, m),
4,30 (2H, S), 3,67 (3H, s)
Príklad 248 [ 6-Chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 247).
Teplota topenia: 252 až 253°C 1H NMR (DMSO-dg): δ 13,63 (1H, brs), 12,40 - 12,15 (2H, br),
7,88 (lH,d, J = 1,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 4,18 (2H, s) • e ·· ·· · ·· ··· · · · ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ···· · · · · ·
379
Príklad 249
Metyl-[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metyltiazolu (Cowden, William B. et al., AUSt. J. Chem., 1985, 38, 1257).
XH NMR (DMSO-dg): δ 12,02 (1H, brs), 7,93 - 7,85 (2H, m),
7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz),
4,23 (2H, S), 3,60 (3H, s), 2,61 (3H, s)
Príklad 250 [5-Chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 249). Teplota topenia: 218 až 220°C XH NMR (DMSO-dg): δ 11,97 (1H, brs), 7,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,13 (2H, s), 2,62 (3H, s)
Príklad 251
Metyl-[5-chlór-2-(l-metylpyrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8 (spôsobom B) z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a
- 380 ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ··· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ···· ♦ · · ·· ·· ·· ·· · ·· ·
2-chlóracetyl-l-metylpyrolu (P. D. Croce et al., Synthesis, 1990, 212).
1H NMR (DMSO-dg): δ 11,8 (1H, brs), 7,80 (1H, brs), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 - 7,32 (2H, m), 6,95 - 6,90 (1H, m), 6,35 - 6,26 (1H, m), 4,00 (2H, s), 3,43 (3H, s), 2,50 (3H, s)
Príklad 252 [ 5-Chlór-2- (l-metylpyrol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zmes metyl-[5-chlór-2-(l-metylpyrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 251, 250 mg, 0,79 mmol) a uhličitanu draselného (900 mg, 6,4 mmol) v zmesi metanolu a vody v pomere 1 : 1 (40 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje. Zvyšok sa zneutralizuje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom (50 ml x 2). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. získa sa 40 mg (23 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo žltej pevnej látky s teplotou topenia 203 až 205C.
XH NMR (DMSO-dg): δ 11,56 (1H, brs), 7,57 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,6 HZ), 7,20 - 7,10 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,10 (1H, s), 3,81 (2H, s), 2,52 (3H, s)
Príklad 253
Metyl- [ 5-chlór-2- (2-metylimidazol-4-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8 (spôsobom B) z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36)
·· ·· • · • ·· •
• · • • · • • · ··
• • ··· • • • e • • •
• · • · • · • • · · · • · • •
• • • · • • • • • •
·· • · ·· • • · ···
381 a 4-brómacetyl-2-metylimidazolu (Deady, Leslie W. et al., Aust. J. Chem., 1981, 34, 1295).
XH NMR (DMSO-dg): δ 12,04 (1H, brs), 8,51 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 HZ), 4,17 (2H, s), 3,59 (3H, s), 2,71 (3H, s)
Príklad 254 [5-Chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 253). Teplota topenia: 237 až 238eC XH NMR (DMSO-dg): δ 12,03 (1H, br), 12,00 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,09 (2H, s), 2,87 (3H, s)
Príklad 255
Metyl-[5-chlór-2-(tiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a hydrobromidu 5-brómacetyltiazolu .
1H NMR (CDC13): δ 12,05 (1H, brs), 9,51 (1H, s), 8,62 (1H, S), 7,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 1,9, 8,7 Hz), 4,09 (2H, S), 3,59 (3H, s) *Hydrobromid 5-brómacetyltiazolu sa pripraví z 5-acetyltiazolu spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 31 na prípravu hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu.
1H NMR (DMSO-dg): δ 9,49 (1H, s), 8,34 (1H, s), 4,91 (2H, s) ·· ·· • ·· • ···· • ·· · ·· · • ·· • ·· · • · ····· • · • ·· •· • ·· ·· ·· ·
382
Príklad 256 [5-Chlór-2-(tiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[5-chlór-2-(tiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 255).
Teplota topenia: 175 až 180°C XH NMR (DMSO-dg): δ 11,80 (1H, brs), 9,48 (1H, s), 8,74 (1H, S), 7,78 (1H, S), 7,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 (1H, d, J =
8,9 Hz), 3,81 (2H, s)
Príklad 257
Metyl-[6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8 (spôsobom B) z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob B) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metyltiazolu (Cowden, William B. et al., Aust. J. Chem., 1985, 38, 1257). XH NMR (DMSO-dg): δ 11,95 (1H, brs), 7,9O(1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,24 (2H, s), 3,60 (3H, s), 2,62 (3H, s)
Príklad 258 [6-Chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(4-metyltiazol383
• Φ ·· ·· • ·· ·
• • • • • • • · ··
• • ··· • • • · • · •
• • • · · • • ···· • · · •
• • • · • • • • · •
·· • · ·· • ·· ·· ·
-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 257). Teplota topenia: 239 až 240“C 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,80 (1H, brs), 7,75 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,4 HZ), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 4,03 (2H, s), 2,49 (3H, s)
Príklad 259
Metyl- [ 5-chlór-2- [ 3- (etoxykarbonyl) izoxazol-5-karbonyl ] -1H-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8 (spôsobom B) z metyl-trans-5-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 36) a etyl-5-(brómacetyl)izoxazol-3-karboxylátu.
XH NMR (DMSO-dg): δ 12,07 (1H, brs), 7,93 (lH,d, J = 1,9 Hz), 7,70 (lH,s), 7,39 (1H, dd, J = 1,9, 12,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,15 (2H, s),
3,60 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Príklad 260 [ 5-Chlór-2- [ 3- (karboxy) izoxazol-5-karbonyl ] -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
K roztoku metyl-[5-chlór-2-[3-(etoxykarbonyl)izoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 259, 314 mg, 0,80 mmol) v kyseline octovej (20 ml) sa pridá 2M vodná kyselina chlorovodíková (6,0 ml). Vzniknutá zmes sa 5 hodín zahrieva na 110’C, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje. Žltý pevný zvyšok sa premyje etylacetátom a prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 120 mg (43 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 200 až 205eC.
384 ·· ·4 • · · • · ··· • · · • · · ·· ·· • · · · ···· · · ·· ·· • · · ·
XH NMR (DMSO-dg): δ 12,01 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,65 - 7,56 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,06 (2H, s)
Príklad
Metyl-[6-chlór-2-cyklopropánkarbonyl-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a brómmetylcyklopropylketónu .
1H NMR (CDC13): δ 9,55 (1H, brs), 7,58 (1H, d, J = 8,56 Hz),
7,26 (1H, d, J = 1,97 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,56 Hz, 1,97 Hz), 4,17 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,58 - 2,49 (lH,m ), 1,30 -
1,25 (2H, m), 1,09 - 1,02 (2H, m) *Brómmetylcyklopropylketón sa pripraví z cyklopropylmetylketónu spôsobom opísaným v príklade 189 na výrobu 4-(trifluórmetoxy)fenacylbromidu.
XH NMR (CDC13): δ 3,91 (2H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,94 Hz),
1,20 - 0,98 (4H, m)
Príklad 262 [6-Chlór-2-cyklopropánkarbonyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsobom B) z metyl-[6-chlór-2-cyklopropánkarbonyl-ΙΗ-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 261). Teplota topenia: 207 až 210’C
IR (KBr) v: 3304, 3013, 1709, 1624, 1566, 1443, 1414, 1387, 1340, 1286, 1248, 1217, 1200, 1157, 1057, 1045, 1022 cm-1 1H NMR (DMSO-dg); δ 11,98 (1H, brs), 7,75 (1H, d, J = 8,75 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,81 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,75 Hz,
385
·· ·· ·· • ··
• • • • • • • · •
• • ··· • • • · • ·
• · • · · • • ·· ·· 9 · ·
• · • · • · • • ·
·· ·· ·· • ·· •
1,81 Hz), 4,08 (2H, s), 2,73 (1H, kvintet, 6,24 Hz), 1,07 (4H, d, J “ 6,24 Hz)
Príklad 263
Metyl-[6-chlór-2-cyklobutánkarbonyl-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a
W brómmetylcyklobutylketónu .
1H NMR (CDC13): δ 9,35 (1H, brs), 7,53 (1H, d, J = 8,72 Hz),
7,18 (1H, d, J = 1,65 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,72 Hz, 1,65 Hz), 4,10 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,72 (1H, m), 2,44 - 1,86 (6H, m) *Brómmetylcyklobutylketón sa pripraví z cyklobutylmetylketónu spôsobom opísaným v príklade 189 na výrobu 4-(trifluórmetoxy)fenacylbromidu.
XH NMR (CDC13): δ 3,88 (2H, s), 3,60 (1H, m), 2,33 - 1,80 (6H, m)
Príklad 264 [6-Chlór-2-cyklobutánkarbonyl-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-chlór-2-cyklobutánkarbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 263). Teplota topenia: 225 až 228°C
IR (KBr) v: 3303, 2954, 1705, 1632, 1564, 1529, 1437, 1412,
1335, 1242, 1213, 1188, 1157, 1056, 1024 cm1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,63 (1H, brs), 7,71 (1H, d, J = 8,72
Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,81 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,72 Hz,
1,81 Hz), 4,04 (2H, s), 2,30 - 1,78 (7H, m)
386
Príklad 265
Metyl- [ 5- (terc. -butyl )-2-( 4-chlórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-terc.-butyl-2-(p-toluénsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 2 príkladu 143) a 4-chlórfenacylbromidu.
1H NMR (CDC13): S 8,82 (1H, brs), 7,8 - 7,31 (7H, m), 3,87 (2H, s), 3,67 (3H, s), 1,38 (9H, s)
Príklad 266 [ 5- (terc. -Butyl )-2-( 4-chlórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsobom B) z metyl-[5-(terc.-butyl)-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 265). Teplota topenia: 171’c
IR (KBr) v: 3241, 2963, 1699, 1634, 1589/1541, 1394, 1331, 1222, 1091, 1011 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 11,48 (1H, brs), 7,78 - 7,37 (7H, m),
3,85 (2H, s), 1,34 (9H, s)
Príklad 267 [ 6-Chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] -N, N-dimetylacetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z [6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny (z príkladu 31).
·· ··
- 387 Teplota topenia: 208°C (za rozkladu)
IR (KBr) Vi 3233, 1655, 1638, 1524, 1398, 1200, 1134 cm1 XH NMR (DMSO-d6): δ 12,54 (1H, brs), 8,62 (lH,d, J = 5,0 Hz), 8,15 (1H, br), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 - 7,30 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 1,8,
8,7 Hz), 4,43 (2H, s), 3,16 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,48 (3H, s)
Príklad 268 [ 6-Chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]-N-metylacetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z [6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny (z príkladu 31) a hydrochloridu metylamínu.
Teplota topenia: 231’C
IR (KBr) Vi 3306, 1643, 1595, 1560, 1526, 1277, 1202, 979 cm' XH NMR (CDC13): δ 12,45 (1H, br), 8,64 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,19 (1H, brs), 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, br), 7, 40
(1H, brd, J - 4,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,6, 8,9 Hz), 6,67
(1H, br), 4,14 (2H, S), 2,73 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,51 (3H, s)
Príklad 2 6 9
[ 5-Chlór-2- (4-mety lpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] -N-(2-hydroxyetyl)acetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z [5-chlór-2-(4-metylpyridín)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny (z príkladu 36) a 2-aminoetanolu.
MS (EI) m/z: 371 (M+)
Teplota topenia: 195,9’C • ·
388 ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,94 (1H, brs), 7,78 (2H,m ), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,56 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,7 Hz), 3,94 (2H, s), 3,09 (2H, dd, J = 5,93 Hz, 11,86 Hz), 2,47 (3H, s)
Príklad 270 [5-Chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-metoxyacetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z [5-chlór-2-(4-metylpyridín)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny (z príkladu 36) a hydrochloridu O-metylhydroxylamínu.
MS (El) m/z: 357 (M+) 1H NMR (CDC13): δ 12,53 (1H, brs), 9,54 (1H, brs), 9,54 (1H, brs), 8,65 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,19 (1H, brs), 7,92 (1H, brs), 7,42 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,9 Hz), 4,01 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,52 (3H, s)
Príklad 271
2-[5-Chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]-1-(1-piperazinyl)-1-etanón
Stupeň 1: 2-[5-Chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-1-(4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinyl)-1-etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z [5-chlór-2-(4-metylpyridín)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny (z príkladu 36) a terc.-butyl-1-piperadínkarboxylátu.
1H NMR (CDC13): δ 12,61 (1H, brs), 8,62 (1H, d, J = 5,1 Hz),
8,14 (1H, brs),7,84 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 ·· ·· ·· ·· · • · · ······ • · ··· 9 9 9 · ·· • · · ♦ · · · ···· ·· ·
9 9 9 9 9 9 99 — 389 — *’ Μ ·· · ··· (brd, 1H, J = 4,9 HZ), 7,30 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,9 Hz),
4,42 (2H,S), 3,66 (3H, m), 2,50 (3H, s), 1,64 (4H,m ), 1,46 (9H, s)
Stupeň 2: 2-[5-Chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]-l-(l-piperazinyl)-l-etanón
K roztoku 2-[5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-1-(4-terc.-butoxykarbonyl-l-piperazinyl)-1etanónu (zo stupňa 1, 152,6 mg, 0,042 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri O’C prikvapká kyselina trifluóroctová (2 ml). Výsledná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (25 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (25 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (25 ml x 2). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 10, ako elučného činidla. Získa sa
80,8 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltých kryštálov.
MS (El) m/z: 396 (M+) Teplota topenia: 205,O’C IR (KBr) v: 3244, 1647 1595, 1525, 1429, 1205 cm1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,28 (1H, brs), 8,68 (1H, d, J = 4,9 HZ), 7,90 (1H, brs), 7,81 (1H, brs), 7,65 (lH,d, J = 8,9 Hz), 7,56 (brd, J = 4,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,9Hz), 4,15 (2H, brs), 3,50 - 3,15 (4H, m), 2,70 - 2,55 (4H, m), 2,46 (3H, s)
Príklad 272 [5-Chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-aminoetyl)acetamid
390
• · ·· • · • • · •
• • • • • • • • • ·
• • ··· • • • 9 • • •
• • • · • · • • · · · • · • •
•
·· ·· • · • • · ···
Stupeň 1: [5-Chlór-2-(4-metylpyrídín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)acetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z [5-chlór-2-(4-metylpyridín)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny (z príkladu 36) a terc.-butylesteru N-(2-aminoetylJkarbámovej kyseliny.
1H NMR (CDC13): δ 12,29 (1H, brs), 8,68 (1H, d, J = 4,9 Hz),
7.94 (1H, brs), 7,78 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,57 (1H, brd, J = 4,9 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,7 Hz),
6,73 (1H, m), 3,94 (2H, s), 3,05 - 2,95 (4H, m), 2,47 (3H,
S), 1,35 (9H, S)
Stupeň 2: [5-Chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-aminoetyl)acetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 273 z [5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-N-(2-terc.-butoxykarbonylaminoetyl )acetamidu (zo stupňa 1).
MS (EI) m/z: 370 (M+)
Teplota topenia: 165,7C
IR (KBr) v: 3346, 2927, 1665, 1627, 1593, 1515, 1435, 1267, 1207 cm1 1H NMR (DMS0-d6): δ 12,28 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,93 (1H, brs), 7,80 - 7,76 (2H, m), 7,66 (1H, d, J =
8,9 Hz), 7,57 (1H, m), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,9 Hz),
3.94 (2H, s), 3,01 (2H, q, J = 5,77 Hz), 2,55 - 2,45 (2H, m), 2,47 (3H, s)
Príklad 273
2- [ 5-Chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] -1-(3-amino-l-pyrolidinyl)-1-etanón
391 •e ·· ·· ··· ··· ··· ·· · • · ··· · · · · ·· • · · · · · · ···· · ·· ···· · · · ··
Stupeň 1: 2-[5-Chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-1-[3-(terc.-butoxykarbonylamino)-1-pyrolidinyl]-1-etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43 z [5-chlór-2-(4-metylpyridín)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny (z príkladu 36) a 3-(terc.butoxykarbonylamino)pyrolidínu.
XH NMR (CDC13): δ 12,56 (1H, brs), 8,62 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,18 (1H, brs), 7,78 (1H, brs), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,35 (1H, brd, J = 4,9 Hz), 7,29 (2H, m), 4,89 (1H, brd, J= 25,05), 4,36 - 3,45 (7H, m), 2,48 (3H, s), 2,35 - l,80(2H, m), 1,46 (9H, S)
Stupeň 2: 2-[5-Chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y 1]-1-(3-amino-l-pyrolidinyl)-1-etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 271 z 2-[5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]-1-[3-(terc.-butoxykarbonylamino)-1-pyrolidinyl]-l-etanónu (zo stupňa 1).
MS (EI) m/z: 396 (M+)
Teplota topenia: 179,2’C
IR (KBr) v: 3238, 2876, 1638, 1595, 1526, 1423, 1203 cm”1 ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 12,26 (1H, brs), 8,68 (1H, d, J= 4,9 Hz), 7,89 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J = 1,81 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,55 (1H, brd, J = 5,1 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0 HZ, 8,7 Hz), 4,07 (1H, s), 4,05 (1H, s), 3,70 -2,90 (5H, m), 2,46 (3H, s), 2,10 - 1,80 (1H, m), 1,75 - 1,45 (1H, m)
Príklad 274
Metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]acetát ·· ·· ♦· · ·· ··· ··· · · • 9 999 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · ···· · · 9
392
Stupeň 1: Metyl-trans-2-amino-4-chlór-5-fluórcinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 133 z 2-bróm-5-chlór-4-fluóranilínu (JP 01311056 A2, Nippon Kayaku Co. , Ltd., Japonsko). ΣΗ NMR (CDC13): δ 7,69 (lH,d, J = 15,8 Hz), 7,15 (1H, d, J=
9,7 HZ),6,74 (1H, d, J= 6,4 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,8),
3,81 (3H, S)
Stupeň 2: Metyl-trans-4-chlór-5-fluór-2-(fenylsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-2-amino-4-chlór-5-fluórcinamátu (zo stupňa 1).
ΣΗ NMR (CDC13): δ 7,71 - 7,68 (1H, m), 7,57 - 7,40 (6H, m),
7,23 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,09 (lH,d, J = 15,8 Hz), 3,77 (3H, S)
Stupeň 3: Metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z trans-4-chlór-5-fluór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 2).
ςΗ NMR (CDC13): δ 9,05 (1H, brs), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,49 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 - 7,32 (2H, m), 3,77 (2H, s),
3,66 (3H, s)
Príklad 275 [6-Chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octová kyselina
393
·· ·· ·· 9 99 •
e · • • · 9 9 9 • f
• • ··· • · 9 9 9 9
• • • · • · · 9999 9 9 9
• • • · • · 9 9 9
·· ·· ·· • • · • ·
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]acetátu.
Teplota topenia: 215 až 220°C
IR (KBr) v: 1709, 1626, 1585, 1529, 1456, 1439, 1279, 1250 cm' XH NMR (DMSO-dg): δ 11,85 (1H, brs), 7,79 - 7,75 (3H, m),
7,67 - 7,63 (2H, m), 7,60 - 7,58 (1H, m), 3,83 (2H, s)
Príklad 276
Metyl- [ 6-chlór-5-f luór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -1H-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-5-fluór-2(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 2 príkladu 274). XH NMR (CDC13): δ 12,54 (1H, brs), 8,58 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,14 (1H, m), 7,56 - 7,53 (1H, m), 7,39 - 7,34 (2H, m),
4,25 (2H, s), 3,75 (3H, s), 2,48 (3H, s)
Príklad 277 [ 6-Chlór-5-f luór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 276). Teplota topenia: 219,5°C
IR (KBr) v: 1732, 1709, 1647, 1597, 1529, 1279, 1252, 1204 cm XH NMR (DMSO-dg): δ 12,35 (1H, brs), 8,70 (1H, d, J = 5,1 HZ), 7,96 (1H, S), 7,87 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,59 - 7,58 (1H, m), 4,05 (2H, s), 2,47 (3H, s)
394
·· ·· ·· • • · •
• • • • • • • • ··
• • ··· • • • · • • •
• • • · • · • ···· • · 4 •
• •
·· ·· ·· • • 4 ·· ·
Príklad 278
Metyl- [ 6-chlór-2- [ 4- (1-hydroxyetyl) pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yljacetát
Stupeň 1: Metyl-[6-chlór-2-[4-[l-(terc.-butyldimetylsilyloxy) etyl]pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yljacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 1 príkladu 8, spôsob A) a 2-brómacetyl-4- [ 1-terc. -butyldimetylsilyloxy) etyl ] pyridínu*. 1H NMR (CDC13): δ 12,49 (1H, brs), 8,71 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,24 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,61 - 7,63 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 4,96 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,32 (2H, s), 3,73 (3H, s), 1,45 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,93 (9H, s), 0,10 (3H, s), 0,03 (3H, s) *2-Brómacetyl-4-[ l-( terc.-butyldimety lsilyloxy) etyl] pyridín sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
4-[l-(trimetylsilyloxy)etyl]-2-pyridínkarbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-(l-hydroxyetyl)pyridín-N-oxidu (C. W. Mut et al., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, 1299) spôsobom opísaným v príklade 33 na výrobu 4-chlór-2-pyridínkarbonitrilu.
^H NMR (CDC13): δ 8,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,69 - 7,70 (1H, m), 7,45 - 7,48 (1H, m), 4,88 (2H, q, J = 6,4 Hz),
1,43 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,14 (9H, s)
4- [ 1- (terc. -Butyldimetylsilyloxy) etyl ] -2-pyridínkarbonitril
K roztoku 4-[l-(trimetylsilyloxy)etyl]-2-pyridínkarbonitrilu (39,04 g, 0,1624 mol) v tetrahydrofuráne (200
395
·· ·· • · • • ·
• · • • • • • • 9
• ··· • • • 9 • 9
• · • · • · • ···· • · 9
• • • · • • • • 9
·· ·· ·· • 99 9
ml) sa pri teplote miestnosti pridá roztok tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (IM, 178,6 ml, 0,1786 mol). Výsledná zmes sa 0,5 hodiny mieša a potom skoncentruje. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (300 ml). Etylacetátová zmes sa premyje vodou (200 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (200 ml x 2). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide (200 ml). K vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá terc.-butyldimetylsilylchlorid (36,72 g, 0,2436 mol) a imidazol (22,11 g, 0,3248 mol). Výsledná zmes sa 19 hodín mieša a pridá sa k nej dietyléter (500 ml) a voda (200 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou (100 ml x 2), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 20, ako elučného činidla. Získa sa 39,23 g (92 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oleja.
XH NMR (CDC13): δ 8,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,67 - 7,68 (1H,
m), 7,46 - 7,48 (1H, m), 4,89 (1H, q, J = 6,4 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,4 HZ), 0,92 (9H, s), 0,10 (6H, s)
2-Acetyl-4-[1-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4-[l(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]-2-pyridínkarbonitrilu spôsobom opísaným v príklade 33 na výrobu 2-acetyl-4-chlórpyridínu.
1H NMR (CDC13): δ 8,62 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,95 - 7,96 (1H, m), 7,49 - 7,52 (1H, m), 4,91 (1H, q, J = 6,4 Hz), 2,73 (3H, S), 1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,91 (9H, s), 0,10 (6H, s)
2-Brómacetyl-4-[1-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-acetyl-4-[1-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]pyridínu
396 ·· ·· ·· · ·· • ·· ··· ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · • · e · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ··· spôsobom opísaným v príklade 95 na výrobu 2-brómetyl-4(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]pyridínu.
Stupeň 2: Metyl-[6-chlór-2-[4-(l-hydroxyetyl)pyridín-2karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 95 z metyl-[6-chlór-2-[4-[l(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]pyridin-2-karbonylJ-1H-indol-3-yl]acetátu (zo stupňa 1).
XH NMR (DMSO-dg): S 12,34 (1H, brs), 8,77 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,11 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1,2, 4,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J =
1,8, 8,6 Hz), 5,61 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,84 - 4,93 (1H, m),
4,17 (2H, S), 3,59 (3H, s), 1,39 (3H, d, J = 6,4 Hz)
Príklad 279 [6-Chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 58 z metyl-[6-chlór-2-[4-(l-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 278).
Teplota topenia: 193 až 194C
IR (KBr) Vi 3464, 1707, 1632, 1591, 1526, 1250, 1225, 1192, 1144, 914 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): δ 12,30 (1H, brs), 8,78 (1H, d, J = 5,1 HZ), 8,11 (1H, S), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,8,
8,7 HZ), 5,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,84 - 4,93 (1H, m), 4,09 (2H, s), 1,39 (3H, d, J = 6,6 Hz)
397 ···· • ·· • ···· • · ·· • · 9· ···· ·· · • ·· • ·9 · • ······ ·· · ·· • ·· •9 • ·9 ·· ···
Príklad 280 [6-Chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín“2-karbonyl) idol 3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripri iôsobom opísaným v príklade 112 z [6-chlór-2-(4-etyl-|órpyri dín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkHll3)· Teplota topenia: 193 až 194°C I
IR (KBr) v: 3256, 1707, 1645, 1529, 1420, 1227J80, 1159» 1153 cm“1 |
MS (EI) m/z: 360 (M+) |
1H N MR (DMSO-d6): δ 11,84 (1H, brs) , 8,46 (1H, dJ s 5'3
Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7,67 (1H, t, j a® 1 i Hz) »
7,51 (1H, d, J = 1,8 HZ), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, Hz) »
3,74 (2H, s), 2,76 (2H, q, , J = 7,6 Hz), 1,25 (3H, t, J =
7,6 Hz)
P r í k 1 a d 2 8 1 [ 6-Chlór-2-(2-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Stupeň 1: Trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamát viazaný na polyméri
K zmesi Wangovej živice (37 až 74 um, 1,37 g, asi 0,89 mmol) a trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)škoricovej kyseliny (600 mg, 1,77 mmol) sa pridá dichlórmetán (10 ml) a N,N-diizopropyletylamín (1,86 ml, io,7 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu nechá stáť, potom sa k nej pridá 4-dimetylaminopyridín (22 mg, 0,18 mmol) a WSC (339 mg, 1,77 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a potom prefiltruje. Oddelená živica sa premyje vodou (20 ml x 3), metanolom (20 ml x 3) acetónom (20 ml x 3), dichlórmetánom (20 ml x 3) a vysuší. Získa sa 1,65 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
398 ·· ·· ·· · ·· ··· · · · · · · • ···· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· * ·· ·
Stupeň 2: [6-Chlór-2-(2-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
K zmesi trans-4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)cinamátu viazaného na polyméri (zo stupňa 1, 100 mg, 53 μπιοί) a 2-nitrofenacylbromidu (39 mg, 0,16 mmol) v acetóne (3 ml) sa pridá uhličitan draselný (37 mg, 0,27 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša a potom prefiltruje. Oddelená živica sa premyje vodou (20 ml x 3), acetónom (20 ml x 3), dichlórmetánom (20 ml x 3) a tetrahydrofuránom (20 ml x 3), vysuší, zriedi tetrahydrofuránom (4 ml) a pridá sa k nej DBU (40 μΐ, 0,27 mmol). Po šesťhodinovom miešaní sa živica odfiltruje, premyje tetrahydrofuránom (20 ml x 3), acetónom (20 ml x 3) a dichlórmetánom (20 ml x 3). K živici sa pridá 95% trifluóroctová kyselina v dichlórmetáne (5 ml). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša a potom prefiltruje. Zvyšok sa premyje dichlórmetánom (20 ml x 5). Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití metanolu a vodného roztoku octanu amónneho v pomere 60 : 40 až 90 : 10, ako elučného činidla. Získa sa 3,2 mg (17 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
MS (ESI) m/z: 359 (MH+)
Príklad 282 [6-Chlór-2-(2,4-dimetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 281 z 4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)škoricovej kyseliny.
MS (ESI) m/z: 374 (MH+)
399
·· ·· ·· • ··
• • • • • • • · •
• • ··· • • • · • ·
• • • · • · • ···· • · ·
• • • · • • • • ·
·· ·· ·· • ·· •
Príklad 283 [ 6-Chlór-2- (4-dif luórmetoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl Joctová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 289 z 4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)škoricovej kyseliny.
MS (ESI) m/z: 380 (MH+)
Príklad 284 [ 6-Chlór-2- (2,5-dimetoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 281 z 4-chlór-2-(fenylsulfonylamino)škoricovej kyseliny.
MS (ESI) m/z: 374 (MH+)
Príklad 285
Metyl- [ 5-acetyl-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: 4-Acetyl-2-brómanilín
K miešanej suspenzii 4-acetamido-3-brómacetofenónu v etanole (12 ml) sa pri O’C prikvapká kyselina chlorovodíková (3 ml). Reakčná zmes sa 4,5 hodiny mieša pri teplote spätného toku, potom ochladí a skoncentruje. Pevný zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný (50 ml) a diétyléter (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (50 ml x 2). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 1,79 g i
- 400 -
·· ·· • · • ·· •
• • • • • • • · • ·
• • ··· • • • · • · •
• • • · • · • • · · · • · «
•
·· ·· ·· • ·· • · ·
(kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedého oleja.
XH NMR (CDC13): δ 8,06 (1H, d, J = 1,97 Hz), 7,76 - 7,72 (1H, m), 6,74 (1H, d, 8,40 Hz), 4,60 (1H, brs), 2,50 (3H, s)
Stupeň 2: Metyl-trans-(5-acetyl-2-amino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 133 z 4-acetyl-2-brómanilínu (zo stupňa 1) a metylakrylátu.
1H NMR (CDC13): δ 8,02 (1H, d, J = 2,13 Hz), 7,81 - 7,75 (2H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,56 Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,8 HZ), 4,55 (2H, brs), 3,81 (3H, s), 2,53 (3H, s)
Stupeň 3: Metyl-trans-5-acetyl-2-(p-toluénsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-(5-acetyl-2-amino)cinamátu (zo stupňa 2) a toluénsulfonylchloridu.
XH NMR (CDC13): δ 8,01 (1H, d, 2,00 Hz), 7,89 (1H, dd, 8,59 Hz, 1,97 Hz), 7,68 - 7,22 (7H, m), ž,30 (1H, s), 6,15 (1H, d, 15,8 Hz), 3,81 (1H, s), 2,57 (3H, s), 2,38 (3H, s)
Stupeň 4: Metyl-[5-acetyl-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yljacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-5-acetyl-2-(p-toluénsulfonylamino)cinamátu a 4-chlórfenacylbromidu.
XH NMR (CDC13): δ 9,2 (1H, brs), 8,34 - 7,75 (4H, m), 7,52 -
7,45 (3H, m), 3,89 (2H, s), 3,69 (3H, s), 2,68 (3H, s)
401 ·· ·· ·· · ·· • · · · · ·· • · ··· · · · « · ·· ···· · t e I· ·· ·· ·· · ·· ···
Príklad 286 [5-Acetyl-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom
B z príkladu 9 z metyl-[5-acetyl-2-(4-chlórbenzoyl)-lHindol-3-yl]acetátu (z príkladu 285).
Teplota topenia: 225’C
IR (KBr) Vi 3281, 1703, 1666, 1643, 1614, 1574, 1539, 1452, 1425, 1402, 1364, 1263, 1240, 1178, 1092, 1011, 959 cm“1 1H NMR (DMSO-dg): S 12,01 (1H, brs), 8,49 (1H, brs), 7,93 -
7,89 (1H, m), 7,78 (2H, d, 8,56 Hz), 7,65 (d, 2H, 8,56
Hz),7,52 (1H, d, 8,72 Hz), 3,93 (2H, s), 2,63 (3H, s)
Príklad 287
Metyl-[6-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-trans-(4-fluór-2-nitro)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 133 z 3-fluór-6-jódnitrobenzénu a metylakrylátu.
XH NMR (CDC13): 8 8,67 (1H, d, 15,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J 8,07 Hz, 2,65 Hz), 7,68 - 7,63 (2H, m), 6,34 (1H, d, 15,8 Hz), 3,84 (3H, S)
Stupeň 2: Metyl-trans-(2-amino-4-fluór)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 36 zmetyl-trans-(4-fluór-2-nitro)cinamátu (zo stupňa 1).
- 402 ΧΗ NMR (CDC13): S 7,75 (lH,d, 15,8 Hz), 7,37 - 7,31 (1H, m),
6,50 - 6,37 (2H, m), 6,32 - 6,26 (1H, m), 4,13 (2H, brs), 3,80 (3H, S)
Stupeň 3: Metyl-trans-4-fluór-2-(p-toluénsulfonylamino)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 (spôsob A) z metyl-trans-(2-amino-4-fluór)cinamátu (zo stupňa 2).
1H NMR (CDC13): δ 7,64 (1H, d, 8,40 Hz), 7,46 - 7,19 (4H, m), 6,94 - 6,87 (1H, m), 6,77 )1H, s), 6,16 - 6,10 (1H, m),
3,79 (3H, s), 2,38 (3H, s)
Stupeň 4: Metyl-[6-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-fluór-2-(p-toluénsulf onylamino)cinamátu (zo stupňa 3).
1H NMR (CDC13): δ 12,49 (1H, brs), 8,61 (1H, d, 4,94 Hz),
8,17 - 7,61 (2H ,m), 7,36 - 7,14 (2H, m), 6,98 - 6,90 (1H, m), 4,31 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,47 (3H, s)
Príklad 288 [ 6-Fluor-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsob B) z metyl-[6-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 287).
Teplota topenia: 208°C
403
IR (KBr) Vi 3238, 1701, 163 , 1597, 1533, 1398, 1281, 1211
1132, 1003 cm -1
1H NMR (CDC13 ): δ 12,28 (1H , brs), 8,70 (1H, d, 4,94 Hz),
7,96 (1H, s), 7,83 - 7,77 (1H, m), 7,57 (1H, d, 4,94 Hz),
7,42 (1H, dd, 10,2 Hz, 2,13 Hz), 7 ,03 -6 ,95 (1H /H» )r
4,09 (2H, s), 2,47 (3H, s)
P r í k 1 a d 2 8 9
Metyl-[6-fluór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-4-fluór-3-(p-toluénsulfonylamino)cinamátu (zo stupňa 3 príkladu 287) a 4-chlórfenacylbromidu.
XH NMR (CDC13): δ 9,10 (1H, brs), 7,76 - 7,71 (2H, m), 7,60 - 7,54 (2H, m), 7,50 - 7,45 (2H, m), 7,04 - 6,90 (2H, m),
3,81 (2H, S), 3,66 (3H, s)
Príklad 290 [6-Fluor-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 (spôsobom B) z metyl-[6-fluór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 289). Teplota topenia: 214’C
IR (KBr) Vi 3335, 1699, 1618, 1605, 1587, 1531, 1425, 1327, 1267, 1231, 1134, 1094, 1001 cm“1 XH NMR (DMSO-dg): δ 11,73 (1H, brs), 7,78 - 7,63 (5H, m),
7,17 (1H, dd, 9,72 Hz, 2,13 Hz), 7,04 - 6,96 (1H,), 3,84 (2H, s)
404
• · ·· ·· • • t
• • • • • • • · • ·
• • ··· • • • · • ·
• • • · • · • ·«·· B · ·
•
·· ·· «· • • · • ·
Príklad 291
Metyl- [ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-metyltio-lHindol-3-yl]acetát
Stupeň 1: Metyl-trans-(2-amino-5-metyltio)cinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 133 z 2-bróm-4-metyltioxyanilínu (JP80-122756) a metylakrylátu.
1H NMR (CDCl-j): 8 7,77 (1H, d, 15,8 Hz), 7,38 (1H, d, 2,13 Hz), 7,19 (1H, dd, 8,40 Hz, 2,13 Hz), 6,66 (1H d, 8,40 Hz), 6,36 (1H, d, 15,8 Hz), 3,97 (1H, brs), 3,80 (3H, s),
2,43 (3H, s)
Stupeň 2: Metyl-trans-2-p-toluénsulfonylamino-5-metyltiocinamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 8 z metyl-trans-(2-amino-4-metyltio)cinamátu (zo stupňa 1) a p-toluénsulfonylchloridu. XH NMR (CDC13): δ 7,81 (2H, d, 8,40 Hz), 7,56 - 6,91 (8H, m), 6,13 (1H, d, 15,6 Hz), 3,79 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,39 (3H, S)
Stupeň 3: [2-(4-Metylpyridín-2-karbonyl)-5-metyltio-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 57 z metyl-trans-2-p-toluénsulfonylamino-5-metyltiocinamátu (zo stupňa 2) a hydrobromidu 2-brómacetyl-4-metylpyridínu (ktorého príprava je opísaná v stupni 2 príkladu 31).
XH NMR (CDC13): δ 12,47 (1H, brs), 8,62 (1H, d, 4,78 Hz),
405 ·· · ·· • · · ·· • · · ·· ····· · ·· ·· · ·· ·
8,19 - 8,17 (ΙΗ,πι), 7,65 -7,62 (ΙΗ,τη), 7,47 - 7,30 (3Η, m),
4,31 (2Η, S), 3,73 (3Η, s), 2,48 (3H, s)
Príklad 292 [ 2-(4-Metylpyridín-2-karbonyl)-5-metyltio-lH-indol-3-yl]octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom B opísaným v príklade 9 z metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-metyltio-lH-indol-3-yl]acetátu (z príkladu 291). XH NMR (DMSO-dg): S 12,22 (1H, brs), 8,70 (1H, d, 4,62 Hz),
7,95 - 7,17 (4H, m), 4,08 (2H, s), 2,47 (3H,s), 2,35 (3H, s) MS (EI) m/z: 340 (M+)
Príklad 293
Etylester 3-[4-chlór-2-(toluén-4-sulfonylamino)fenyl]akrylovej kyseliny
K etylesteru 3-(2-amino-4-chlórfenyl)akrylovej kyseliny (18,0 g, 79,8 mmol) v dichlórmetáne (144 ml) sa pridá pyridín (9,04 ml, 112 mmol) a p-toluénsulfonylchlorid (16,0 g, 83,9 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do IM kyseliny chlorovodíkovej (150 ml). Oddelia sa vrstvy a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Pevný zvyšok sa suspenduje v hexánoch a výsledná suspenzia sa prefiltruje. Získa sa etylester 3-[4-chlór-2-(toluén-4-sulfonylamino)fenyl]akrylovej kyseliny (28,3 g, 93 %) s teplotou topenia 124 až 127’C.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,35 (t, 3, J = 7,2), 2,40 (s, 3), 4,27 (q, 2, J = 7,2), 6,+2 (dd, 1, J = 15,9, 0,9), 7,20 - 7,39 (m, 4), 7,39 (d, 1, J = 8,6), 7,48 - 7,53 (m, 2),
7,62 (d, 2, J = 8,3). 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 1550,
- 406 -
2279, 6224, 122,48, 127,98, 128,49, 129,34, 129,50, 131,05, 136,82, 137,00, 137,73, 138,93, 145,55, 167,59. IR 3214, 1694, 1631, 1318, 1167 cm“1. Analýza pre C18H18C1NO4S: C 56,91, H 4,78, N 3,69, zistené: C 57,10, H 5,08, N 3,70
Príklad 294 [6-Chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina
K roztoku etylesteru 3-[4-chlór-2-(toluén-4-sulfonylamino)fenyl]akrylovej kyseliny (13,0 g, 34,2 mmol) v N,N-dimetylacetamide (120 ml) sa pridá uhličitan draselný (9,45 g, 68,4 mmol) a 2-bróm-4'-chlóracetofenón (8,78 g, 37,6 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá IM hydroxid sodný (130 ml). Reakčná zmes sa 8 hodín zahrieva na 100°C, potom ochladí na teplotu miestnosti, naleje do deliaceho lievika a premyje metyl-terc.-butyléterom (2 x 200 ml). Vodná vrstva sa 6M kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 1 a extrahuje etylacetátom (150 ml). Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a k olejovitému zvyšku sa pridá izopropylalkohol (24 ml) a voda (48 ml). Dôjde k vylúčeniu pevnej látky. Vzniknutá suspenzia sa 12 hodín mieša, zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctová kyselina (9,73 g, 82 %) s teplotou topenia 181 až 183’C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 3,79 (s, 2), 7,08 (dd, 1, J =
8,5, 1,9), 7,42 (d, 1, J - 1,9), 7,60 (d, 2, J = 8,5), 7,62 - 7,73 (m, 3), 11,74 (bs, 1), 12,22 (bs, 1). 13C NMR (75 MHZ, DMSO-dg): δ 31,74, 113,25, 118,00, 121,93, 123,96, 127,69, 130,10, 131,30, 132,02, 133,59, 138,02, 138,37, 138,58, 173,20, 188,29. IR 3314, 1710, 1700, 1618, 1522, 1323, 1227, 1093, 941 cm-1. Analýza pre C17H11C12NO3: vyrátané: C 58,64, H 3,18, N 4,02, zistené: C 58,58, H 3,22, N 3,93
407 • · ····
Príklad 295
Etylester 2-{4-Chlór-2-[[2-(4-chlórfenyl)-2-oxoetyl](toluén-4-sulfonyl)amino]fenyl}akrylovej kyseliny
K roztoku etylesteru 3-[4-chlór-2-(toluén-4-sulfonylamino)fenyl]akrylovej kyseliny (3,00 g, 7,90 mmol) v N,N-dimetylacetamide (15,0 ml) sa pridá uhličitan draselný (2,18 g, 15,8 mmol) a 2-bróm-4'-chlóracetofenón (2,03 g,
8,69 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom naleje do IM kyseliny chlorovodíkovej (30 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje metylterc.-butyléterom (2 x 30 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú, skoncentrujú na malý objem a pridajú sa k nim hexány. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje. Získa sa etylester 2-{4-chlór-2-[[2-(4-chlórfenyl)-2-oxoetyl](toluén-4-sulfonyl)amino] -fenyl]akrylovej kyseliny (3,19 g, 76 %) s teplotou topenia 162 až 165°C.
1H NMR (300 MHZ, CDC13): S 1,38 (t, 3, J = 7,2), 2,47 (s, 3), 4,28 (q, 2, J = 7,2), 5,00 (bs, 2), 6,23 (d, 1, J = 16,0), 7,29 - 7,36 (m, 4), 7,47 (d, 2, J = 8,7), 7,54 (d, 1, J = 8,4), 7,59 (d, 2, J = 8,3), 7,74 (d, 1, J = 16,0),
7,88 (d, 2, J = 8,7, 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 14,33, 21,62, 57,72, 60,66, 112,49, 120,69, 128,07, 129,21, 129,58, 129,70, 131,22, 132,80, 133,83, 134,80, 135,84, 138,55, 139,28, 140,38, 144,46, 166,02, 191,70. IR 1720, 1698, 1590, 1338, 1313, 1179, 1161, 1089 cm-1. Analýza pre C26H23C12NO5S: vyrátané: C 58,65, H 4,35, N 2,63, zistené: C 58,74, H 4,56, N 2,72
Príklad 296
Etylester cis a trans-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-1-(toluén -4-sulfonyl)-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny
- 408 ·· ···· • ·· • ···» • · · 99
9 9· ···· ··9
99
9 99
99 999
99
99· • 99
999
99
9 99
99
99999
K etylesteru 3-{4-chlór-2-[[2-(4-chlórfenyl)-2-oxoetyl]-(toluén-4-sulfonyl)amino]fenyl}akrylovej kyseliny (1,00 g, 1,88 mmol) v N,N-dimetylacetamide (5,0 ml) sa pridá uhličitan draselný (0,520 g, 3,76 mmol). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša a potom naleje do IM kyseliny chlorovodíkovej (30 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje terc.-butyléterom (2 x 30 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Pevný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 20 : 80, ako elučného činidla. Získa sa etylester trans-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-1-(toluén-4-sulfonyl)-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny vo forme zmesi cis a trans izomérov v pomere 1 : 9 (0,488 g, 49 %). Niektoré signifikantné signály NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,09 (t, J = 7,2), 1,19 (t, J = 7,2), 2,44 (s), 5,40 (d, J = 4,0), 5,99 (d, J = 9,7), 6,92 (dd, J = 8,1, 1,1), 7,04 (dd, J = 8,1, 1,9), 7,52 (d, J = 8,4), 7,57 (d, J = 1,9),
7,73 (d, J 8,3), 7,99 (d, J = 8,6). Lc-MS analýza zmesi diastereomérov ukázala produkty s identickou hodnotou 531 (M+H+).
Príklad 297
Etylester [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny
K roztoku etylesteru 3-[4-chlór-2-(toluén-4-sulfonylamino)fenyl]akrylovej kyseliny (3,00 g, 7,90 mmol) v N,N-dimetylacetamide (15,0 ml) sa pridá uhličitan draselný (2,18 g, 15,8 mmol) a 2-bróm-4'-chlóracetofenón (2,03 g,
8,69 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša a pridá sa k nej l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (3,54 ml, 23,7 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom naleje do IM kyseliny chlorovodíkovej (30 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje metylterc . -butyléterom (2 x 30 ml). Organické extrakty sa vysušia
409
• · • a • · • · • · • a • ··· • a fl · • · • · • · · • • • 9 • · · · • · • e • · • c a • a · 9 9
• · • · ·· • ·· 999
síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Získaná pevná látka sa suspenduje v zmesi metylterc.-butyléteru a hexánoch. Získa sa etylester [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl )-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny (2,42 g, 81 %) s teplotou topenia 186 až 188’0.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,27 (t, 2, J = 7,1), 3,80 (s, 2), 4,11 (q, 2, J = 7,1), 7,15 (ddd, J = 8,5, 1,7, 0,5),
7,28 - 7,30 (m, 1), 7,48 (d, J = 8,3), 7,54 - 7,57 (m, 1),
7,77 (d, 2, J = 8,3), 9,16 (bs, 11). 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 15,42, 32,29, 62,45, 113,27, 117,60, 122,99, 123,23, 127,85, 130,12, 131,77, 133,61, 137,86, 138,13, 140,10, 172,45, 188,25. IR 3305, 1732, 1618, 1323 cm“1. Analýza pre CigH15Cl2NO3: vyrátané: C 60,65, H 4,02, N 3,72, Zistené: C 60,70, H 3,97, N 3,71
Príklad 298 [6-Chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina
K roztoku etylesteru [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny (200 mg, 0,532 mmol) v metanole (2 ml) a vode (0,8 ml) sa pridá hydroxid sodný (137 mg, 3,43 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša, potom skoncentruje na malý objem a pridá sa k nej voda (4 ml). Zmes sa premiestni do deliaceho lievika a premyje dichlórmetánom (5 ml). Vodná vrstva sa okyslí na pH 1 IM kyselinou cholorovodíkovou a extrahuje etylacetátom (15 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octová kyselina (150 mg, 81 %). Spektrum XH NMR je totožné so spektrom získaným pri zlúčenine pripravenej spôsobom opísaným v príklade 2.
V nasledujúcej tabulke sú súhrnne uvedené chemické štruktúry zlúčenín pripravených podlá príkladov 1 až 292.
• ·
- 410 Tabuľka
Pr. č. (X)n R1 Z Q
1 6-C1 H etoxy fenyl
2 6-C1 H OH fenyl
3 6-C1 H ONa fenyl
4 6-C1 H OH 2-metylfenyl
5 6-C1 H OH 3-metylfenyl
6 6-C1 H OH 4-metylfenyl
7 6-C1 H OH 3-chlórfenyl
8 6-C1 H metoxy 4-chlórfenyl
9 6-C1 H OH 4-chlórfenyl
10 6-C1 H OH 3-fluórfenyl
11 6-C1 H OH 4-fluórfenyl
12 6-C1 H OH 3-brómfenyl
13 6-C1 H OH 4-brómfenyl
14 6-C1 H OH 3-CF3-fenyl
15 6-C1 H OH 4-CF3-fenyl
16 6-C1 H OH 3,4-dichlórfenyl
17 4-C1 H OH fenyl
18 5-C1 H OH 3-metylfenyl
19 5-C1 H OH 4-chlórfenyl
20 5-C1 H OH 3-chlórfenyl
21 5-F H OH 4-chlórfenyl
22 5-F H OH 3-chlórfenyl
23 5-metoxy H OH 3-metylfenyl
24 7-C1 H OH fenyl
411 ·· ·* ·· · ·· • · · · · · ··· • · ··· · · · · · · • · 9 · · ···«··· 9
99 99 9 99 99 9
Pr. č. (X)„ R1 Z Q
25 4,5-di-Cl H OH f enyl
26 4,6-di-Cl H OH f enyl
27 5,6-di-Cl H OH fenyl
28 6-C1 metyl OH fenyl
(racemická)
29 6-C1 metyl OH fenyl
(menej polárny antipód)
30 6-C1 metyl OH fenyl
(polárnejší antipód)
31 6-C1 H OH 4-metyl-2-pyridyl
32 6-C1 H OH 5-metyl-2-pyridyl
33 6-C1 H metoxy 4-chlór-2-pyridyl
34 6-C1 H OH 4-chlór-2-pyridyl
35 6-C1 H OH 2-pyridyl
36 5-C1 H OH 4-metyl-2-pyridyl
37 5-C1 H metoxy 6-metyl-2-pyridyl
38 5-C1 H OH 6-metyl-2-pyridyl
39 6-C1 H OH l-metyl-2-imidazolyl
40 5-C1 H metoxy 2-tiazolyl
41 5-C1 H OH 2-tiazolyl
42 6-C1 H metoxy fenyl
43 6-C1 H dimetylamino fenyl
44 6-C1 H metylamino fenyl
45 6-C1 H amino fenyl
46 6-C1 H N-metoxy-Nmetylamino fenyl
47 6-C1 H piperidino fenyl
48 6-C1 H 4-metyl-lpiperazinyl fenyl
49 6-C1 H 2-kyanoetylamino fenyl
50 6-C1 H 2-HO-etylamino fenyl
51 6-C1 H morfolino fenyl
- 412 -
·· 99 99 • 99 B
• · • 9 9 B 9 B B ·
• B B 99 9 9 B B 0 B •
• · B 9 B 9 9 BBBB • O I •
·· 99 99 • BB 99 9
Pr. č. (X)n R1 Z Q
52 H H OH 4-chlórfenyl
53 6-C1 H OH 2-furyl
54 6-C1 H OH cyklohexyl
55 6-C1 H OH 4-metoxyfenyl
56 6-C1 H metoxy 4-metoxyfeny1
57 6-C1 H metoxy 4-etyl-2-pyridýl
58 6-C1 H OH 4-etyl-2-pyridyl
59 5-C1 H metoxy 4-ety1-2-pyridy1
60 5-C1 H OH 4-etyl-2-pyridyl
61 6-C1 H metoxy 4-izopropyl-2-pyridyl
62 6-C1 H OH 4-izopropyl-2-pyridyl
63 5-C1 H metoxy 4-izopropyl-2-pyridyl
64 5-C1 H OH 4-izoropyl-2-pyridyl
65 6-C1 H metoxy 4-n-propyl-2-pyridyl
66 6-C1 H OH 4-n-propyl-2-pyridyl
67 5-C1 H metoxy 4-n-propyl-2-pyridyl
68 5-C1 H OH 4-n-propyl-2-pyridyl
69 6-C1 H metoxy 4-terc.-butyl-2-pyridýl
70 6-C1 H OH 4-terc.-butyl-2-pyridyl
71 5-C1 H metoxy 4-terc.-butyl-2-pyridyl
72 5-C1 H OH 4-terc.-butyl-2-pyridyl
73 6-C1 H metoxy 3-metyl-2-pyridyl
74 6-C1 H OH 3-metyl-2-pyridyl
75 5-C1 H metoxy 3-metyl-2-pyridýl
76 5-C1 H OH 3-metyl-2-pyridyl
77 6-C1 H metoxy 6-metyl-2-pyridyl
78 6-C1 H OH 6-metyl-2-pyridyl
79 5-C1 H metoxy 5-metyl-2-pyridýl
80 5-C1 H OH 5-metyl-2-pyridyl
81 6-C1 H metoxy 5-CF3-pyridyl
82 6-C1 H OH 5-CF3-pyridýl
83 5-C1 H metoxy 5-CF3-pyridyl
84 5-C1 H OH 5-CF3-pyridyl
413
Pr. č. (X)n R1 Z Q
85 5-C1 H metoxy 5-Cl-2-pyridyl
86 5-C1 H OH 5-Cl-2-pyridyl
87 6-C1 H metoxy 5-Cl-2-pyridyl
88 6-C1 H OH 5-Cl-2-pyridyl
89 5-C1 H metoxy 4-Cl-2-pyridyl
90 5-C1 H OH 4-Cl-2-pyridyl
91 6-C1 H metoxy 3-pyridyl
92 6-C1 H OH 3-pyridyl
93 6-C1 H metoxy 4-pyridyl
94 6-C1 H OH 4-pyridyl
95 6-C1 H metoxy 4-hydroxymetyl-2-pyridyl
96 6-C1 H OH 4-hydroxymetyl-2-pyridyl
97 5-C1 H metoxy 4-hydroxymetyl-2-pyridýl
98 5-C1 H OH 4-hydroxymetyl-2-pyridyl
99 5-C1 H metoxy 3,4-dimetyl-2-pyridyl
100 5-C1 H OH 3,4-dimetyl-2-pyridyl
101 5-C1 H metoxy 4,5-dimetyl-2-pyridyl
102 5-C1 H OH 4,5-dimetyl-2-pyridýl
103 6-C1 H metoxy 4,5-dimetyl-2-pyridýl
104 6-C1 H OH 4,5-dimetyl-2-pyridyl
105 6-C1 H metoxy 4-metoxy-2-pyridyl
106 6-C1 H OH 4-metoxy-2-pyridyl
107 5-C1 H metoxy 4-metoxy-2-pyridýl
108 5-C1 H OH 4-metoxy-2-pyridy1
109 6-C1 H metoxy 3,5-dimetyl-2-pyridyl
110 6-C1 H OH 3,5-dimetyl-2-pyridyl
111 5-C1 H metoxy 3-F-4-etyl-2-pyridyl
112 5-C1 H OH 3-F-4-etyl-2-pyridyl
113 6-C1 H metoxy 3-F-4-etyl-2-pyridyl
114 6-C1 H OH 3-C2H5O-4-etyl-2-pyridyl
115 6-C1 H metoxy 3-Cl-4-etyl-2-pyridyl
116 6-C1 H OH 3-Cl-4-etyl-2-pyridyl
117 5-C1 H metoxy 3-Cl-4-etyl-2-pyridyl
414
·· ·· ·· • ··
• • 9 • • • • · ·
• • ··· • • • · • ·
• • • · • · • ···· • · ·
•
·· e· ·· • • e ·
Pr. č. (X)n R1 Z Q
118 5-C1 H OH 3-Cl-4-etyl-2-pyridyl
119 5-C1 H metoxy 4,6-dimetyl-2-pyridyl
120 5-C1 H OH 4,6-dimetyl-2-pyridyl
121 6-C1 H metoxy 4,6-dimetyl-2-pyridyl
122 6-C1 H OH 4,6-dimetyl-2-pyridyl
123 5,6-di-Cl H metoxy 4-mety1-2-pyridyl
124 5,6-di-Cl H OH 4-metyl-2-pyridyl
125 5-metyl H metoxy 4-metyl-2-pyridyl
126 5-metyl H OH 4-metyl-2-pyridyl
127 5-F H metoxy 4-mety1-2-pyridy1
128 5-F H OH 4-metyl-2-pyridýl
129 5-metoxy H metoxy 4-metyl-2-pyridyl
130 5-metoxy H OH 4-metyl-2-pyridyl
131 6-metoxy H metoxy 4-metyl-2-pyridy1
132 6-metoxy H OH 4-metyl-2-pyridyl
133 5-etyl H metoxy 4-metyl-2-pyridýl
134 5-etyl H OH 4-metyl-2-pyridyl
135 5-etyl H metoxy 4-etyl-2-pyridyl
136 5-etyl H OH 4-etyl-2-pyridýl
137 6-etyl H metoxy 4-mety1-2-pyridy1
138 6-etyl H OH 4-metyl-2-pyridýl
139 5-izopropyl H metoxy 4-etyl-2-pyridyl
140 5-izopropyl H OH 4-metyl-2-pyridyl
141 6-CF3 H metoxy 4-metyl-2-pyridýl
142 6-CF3 H OH 4-metyl-2-pyridyl
143 5-terc.-butyl H metoxy 4-metyl-2-pyridyl
144 5-terc.-butyl H OH 4-metyl-2-pyridyl
145 5-CF3O H metoxy 4-metyl-2-pyridyl
146 5-CF3O H OH 4-metyl-2-pyridyl
147 5-CF3O H metoxy 4-etyl-2-pyridyl
148 5-CF3O H OH 4-etyl-2-pyridyl
149 6-metyl H metoxy 4-metyl-2-pyridyl
150 6-metyl H OH 4-metyl-2-pyridyl
415 ·· ·· ·· · ·· • · · ··· · · · • ···· · · · · · · • · · · · · · ··<· v * ·
Pr. č. (X)n R1 Z Q
151 5-CF3 H metoxy 4-metyl-2-pyridy1
152 5-CF3 H OH 4-metyl-2-pyridyl
153 5-CF3 H metoxy 4-etyl-2-pyridy1
154 5-CF3 H OH 4-etyl-2-pyridyl
155 H H metoxy fenyl
156 H H OH fenyl
157 6-metyl H metoxy 4-chlórfenyl
158 6-metyl H OH 4-chlórfenyl
159 5-metyl H OH 4-chlórfenyl
160 6-metoxy H metoxy 4-chlórfenyl
161 6-metoxy H OH 4-chlórfenyl
162 6-CF3 H OH 4-chlórfenyl
163 5-etyl H metoxy 4-chlórfenyl
164 5-etyl H OH 4-chlórfenyl
165 5-metoxy H metoxy 4-chlórfenyl
166 5-metoxy H OH 4-chlórfenyl
167 5-izopropyl H metoxy 4-chlórfenyl
168 5-izopropyl H OH 4-chlórfenyl
169 5-CF3 H metoxy 4-chlórfenyl
170 5-CF3 H OH 4-chlórfenyl
171 5-CF3O H metoxy 4-chlórfenyl
172 5-CF3O H OH 4-chlórfenyl
173 6-C1 H metoxy 2-metoxyfenyl
174 6-C1 H OH 2-metoxyfeny1
175 6-C1 H metoxy 3-metoxyfeny1
176 6-C1 H OH 3-metoxyfeny1
177 6-C1 H metoxy 3-benzyloxyfenyl
178 6-C1 H OH 3-ben zyloxyfeny1
179 6-C1 H metoxy 3-hydroxyfeny1
180 6-C1 H OH 3-hydroxyfeny1
181 6-C1 H metoxy 4-benzyloxyfenyl
182 6-C1 H OH 4-benzyloxyfenyl
183 6-C1 H metoxy 4-hydroxyfeny1
416
·· 99 99 9 99 •
• · 9 9 9 9 9 9 ··
9 9 999 9 9 9 9 9 9 •
9 9 9 · 9 9 9 9999 9 9 9 •
99 99 99 9 99 ·· ·
Pr. č. (X)n R1 Z Q
184 6-C1 H OH 4-hydroxyfenyl
185 6-C1 H metoxy 4-i zopropoxyfenyl
186 6-C1 H OH 4-i zopropoxyfenyl
187 6-C1 H metoxy 4-bifenyl
188 6-C1 H OH 4-bifenyl
189 6-C1 H metoxy 4-CF3O-fenyl
190 6-C1 H OH 4-CF3O-fenyl
191 5-C1 H metoxy 4-CF3O-fenyl
192 5-C1 H OH 4-CF3O-fenyl
193 5-C1 H metoxy 4-metoxyfenyl
194 5-C1 H OH 4-metoxyfenyl
195 6-C1 H metoxy 4-nitrofenyl
196 6-C1 H OH 4-nitrofenyl
197 6-C1 H metoxy 4-metyl-S(0)2-fenyl
198 6-C1 H OH 4-metyl-S(O)2-fenyl
199 6-C1 H metoxy 4-metyl-S(O)2-NH-fenyl
200 6-C1 H OH 4-metyl-S(0)2-NH-fenyl
201 6-C1 H OH 2-chlórfenyl
202 6-C1 H OH 2,4-dichlórfenyl
203 6-C1 H metoxy 3-F-4-Cl-fenyl
204 6-C1 H OH 3-F-4-Cl-fenyl
205 6-C1 H metoxy 4-kyanofenyl
206 6-C1 H metoxy 4-brómfenyl
207 6-C1 H metoxy 4-(2-tienyl)fenyl
208 6-C1 H OH 4-(2-tienyl)fenyl
209 6-C1 H metoxy 4-(2-furyl)fenyl
210 6-C1 H OH 4-(2-furyl)fenyl
211 6-C1 H metoxy 4-(3-pyridyl)fenyl
212 6-C1 H OH 4-(3-pyridyl)fenyl
213 6-C1 H metoxy 4-(2-tiazolyl)fenyl
214 6-C1 H OH 4-(2-tiazolyl)fenyl
215 6-C1 H metoxy 3-brómfenyl
216 6-C1 H metoxy 3-(2-furyl)fenyl
··
- 417 -
Pr. č. (X)n R1 Z Q
217 6-C1 H OH 3-(2-furyl)fenyl
218 6-C1 metyl metoxy 4-chlórfenyl
219 6-C1 metyl OH 4-chlórfenyl
220 5-C1 H metoxy izochinolin-3-yl
221 5-C1 H OH izochinolin-3-yl
222 6-C1 H metoxy i zochinolin-3-y1
223 6-C1 H OH izochinolin-3-yl
224 5-C1 H metoxy 5-metyl-3-izoxazolyl
225 5-C1 H OH 5-metyl-3-izoxazolyl
226 6-C1 H metoxy 5-metyl-3-izoxazolyl
227 6-C1 H OH 5-metyl-3-izoxazolyl
228 5-C1 H metoxy 4-metyl-5-(1,2,3-tiadiazolyl
229 5-C1 H OH 4-metyl-5-(1,2,3-tiadiazolyl
230 6-C1 H metoxy 4-metyl-5-(1,2,3-tiadiazolyl
231 6-C1 H OH 4-metyl-5-(1,2,3-tiadiazolyl
232 5-C1 H metoxy 5-metyl-2-tiazolyl
233 5-C1 H OH 5-metyl-2-tiazolyl
234 6-C1 H metoxy 5-metyl-2-tiazolyl
235 6-C1 H OH 5-metyl-2-tiazolyl
236 6-C1 H OH 2-tienyl
237 6-C1 H metoxy 3-(HO)(CH3)2C-2-furyl
238 6-C1 H OH 3-(HO)(CH3)2C-2-fury1
239 6-C1 H metoxy 3-metoxymetyl-2-furyl
240 6-C1 H OH 3-metoxymetyl-2-furyl
241 6-C1 H OH l-metyl-2-imidazolyl
242 6-C1 H metoxy l-metyl-2-imidazolyl
243 5-C1 H metoxy l-metyl-2-imidazolyl
244 5-C1 H OH l-metyl-2-imidazolyl
245 5-C1 H metoxy 2-imidazolyl
246 5-C1 H OH 2-imidazolyl
247 6-C1 H metoxy 2-imidazolyl
248 6-C1 H OH 2-imidazolyl
249 5-C1 H metoxy 4-metyl-2-tiazolyl
418
·· ·· ·· • ·· •
• • • • • • • · • ·
• • ··· • • • · • · •
• • • · • · • ···· • · · •
•
·· ·· ·· • ·· ···
Pr. č. (X)n R1 Z Q
250 5-C1 H OH 4-metyl-2-tiazolyl
251 5-C1 H metoxy 1-metyl-2-pyroly1
252 5-C1 H OH l-metyl-2-pyrolyl
253 5-C1 H metoxy 2-metyl-4-tiazolyl
254 5-C1 H OH 2-metyl-4-tiazolyl
255 5-C1 H metoxy 5-tiazolyl
256 5-C1 H OH 5-tiazolyl
257 6-C1 H metoxy 4-metyl-2-tiazolyl
258 6-C1 H OH 4-metyl-2-tiazolyl
259 5-C1 H metoxy 3-karboxyl-5-izoxazolyl
260 5-C1 H OH 3-karboxyl-5-izoxazolyl
261 6-C1 H metoxy cyklopropyl
262 6-C1 H OH cyklopropyl
263 6-C1 H metoxy cyklobutyl
264 6-C1 H OH cyklobutyl
265 5-terc.-butyl H metoxy 4-chlórfenyl
266 5-terc.-butyl H OH 4-chlórfenyl
267 6-C1 H dimetylamino 4-mety1-2-pyridy1
268 6-C1 H metylamino 4-metyl-2-pyridýl
269 5-C1 H ho-(ch2)2-nh- 4-metyl-2-pyridyl
270 5-C1 H metoxyamino 4-metyl-2-pyridyl
271 5-C1 H 1-piperazinyl 4-metyl-2-pyridyl
272 5-C1 H h2n-(ch2)2-nh- 4-metyl-2-pyridyl
273 5-C1 H 3-amino-lpyrolidinyl 4-metyl-2-pyridyl
274 5-F,6-Cl H metoxy 4-chlórfenyl
275 5-F,6-Cl H OH 4-chlórfenyl
276 5-F,6-Cl H metoxy 4-metyl-2-pyridyl
277 5-F,6-Cl H OH 4-metyl-2-pyridýl
278 6-C1 H metoxy 4-(HO)(H3C)CH-2-pyridýl
279 6-C1 H OH 4-(HO)(H3C)CH-2-pyridyl
280 6-C1 H OH 4-etyl-3-F-2-pyridyl
281 6-C1 H OH 2-nitrofenyl
- 419 -
·· 4· ·· • ·· •
• · • • · • • · • ·
• • ··· • · • · • • •
• • • · • · · ···· e · • •
• · • · • · • • • •
·· ·· ·· • ·· ···
Pr. č. (X)n R1 Z Q
282 6-C1 H OH 2,4-dimetoxyfenyl
283 6-C1 H OH 4-CHF2O-fenyl
284 6-C1 H OH 2,5-dimetoxyfenyl
285 5-acetyl H metoxy 4-Cl-fenyl
286 5-acetyl H OH 4-Cl-fenyl
287 6-F H metoxy 4-metyl-2-pyridyl
288 6-F H OH 4-metyl-2-pyridy1
289 6-F H metoxy 4-Cl-fenyl
290 6-F H OH 4-Cl-fenyl
291 5-CH3S- H metoxy 4-metyl-2-pyridýl
292 5-CH3S- H OH 4-metyl-2-pyridyl
420
·· ·· ·· • ·· •
• • • • · • • · • ·
• • ··· • · • · • · •
• • • · • · · ···· • · • •
• • • · • · • • • •
·· ·· ·· • ·· ···

Claims (81)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY indoly všeobecného vzorca (I) predstavuje hydroxyskupinu,
    -NR2R3 alebo skupinu atómami uhlíka, skupinu ného vzorca II alebo III (CH2)r —N Y alkoxyskupinu s 1 až všeobec(II) (III) kde r predstavuje číslo 1, 2, 3 alebo 4; Y predstavuje priamu väzbu, kyslík, síru alebo NR4; a W predstavuje hydroxyskupinu alebo -NR2R3;
    Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4
    421
    ·· • · • e • · • · • · • ··· • · • · • · • · • · · • • • · ···· · ·· • · • · • · • • · • • • ·· ·· ·· • ·· ···
    atómami uhlíka, alkoxyalky1skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupíny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    422 ·· ·· ·· · ·· · • · · · · B B · ·«
    B B BBB B B B B B B B
    B B B · B B B BBBB B B B B • B·· B B · ·· B
    B· ·· BB B ·· BBB (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1) predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén;
    423
    • · ·· • · • ·· • • · • • • • • • • · • • ··· • • • · • • • • • • · • · • • · ·· • · • • • • • · • · • • · • ·· ·· ·· • ·· ···
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    R4 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo o, 1, 2, 3 alebo 4;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde kde Z predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dimetylaminoskupinu, metyl-
    424
    ·· ·· ·· • ·· • · • • · • • · ·· • · ··· • · • · • · • · • · • · · ···· • · · ·· ·· ·· • ·· ··
    aminoskupinu, aminoskupinu, N-metoxy-N-metylaminoskupinu, 2-kyanoetylaminoskupinu, 2-hydroxyetylaminoskupinu, pyrolidinylskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylskupinu, N-metylpiperazinylskupinu, morfolinoskupinu, metoxyaminoskupinu, piperazinylskupinu, aminopyrolidinylskupinu alebo aminoetylaminoskupinu;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde
    Z predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    Q predstavuj e (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -c(o)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4
    ·· • · • · • · ·· • ··· • · • · • • • · ···· • • • · ·· · • • • · • • • • • • • · • · ·· • · • ·· • ·
    425 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl- 426 ·· ·· ·· · ·· · ··· · · · ···· • · ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ···· ··· ··· ·· ·· · · · ·· ·· · tioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a—3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka zvolenú zo súboru skladajúceho sa z cyklopropylskupiny, cyklobutylskupiny, cyklopentylskupiny a cyklohexylskupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, metylskupiny, etylskupiny, propylskupiny, fluóru, chlóru a trifluórmetylskupiny; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus zvolený zo súboru skladajúceho sa z chinolylskupiny, cinnolinylskupiny, chinoxalinylskupiny, benzoimidazolylskupiny, benzotiazolylskupiny, benzoxazolylskupiny, benzofurylskupiny, benzotienylskupiny a indolylskupiny, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    a ich farmaceutický vhodné soli.
    427 ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ··· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · • · 9 · ··· · · ·· ·· ·· · ·· ·
  4. 4. 2,3-Substituované indoly podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde
    Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalky1skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkyl• · ·
    428 aminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje • · ·
    429
    1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu alebo cyklohexylskupinu; a (e) chinolylskupinu alebo izochinolylskupinu, pričom uvedená chinolylskupina alebo izochinolylskupina je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde
    Z predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4
    BB
    BB
    430
    B
    BB • · • ··· • · · • · · • B
    BB ·
    B B B · ·· · • · · · · ·· • B BBBB B B ·· • · · · ·· ·· e ····· atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfony1skupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    431
    ·· ·· ·· • ·· · • • • • • • • · • · • • ·· • • • · • · • • • · • · • ···· • · · • ·· • · ·· • ·· • ·
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4); a (e) izochinolylskupinu;
    R1 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík alebo metylskupinu;
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    432 ·· ·· ·· · ·· · ··· · · · ···· • · ··· · · · · · · · • · · · · · ······· · · ···· ··· ··· ·· ·· ·· · ·· ··· halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltíoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOR4, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde
    Z predstavuje hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, nbutoxyskupinu, izobutoxyskupinu alebo terc.-butoxyskupinu;
    Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny ·· ·· ·· · ·· • · · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · 433 ·· ·· ·· · ·· s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupiny, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a kyanoskupiny;
    (a-2) fenylskupiny alebo benzyloxyskupiny, pričom táto fenylskupina a fenylová časť benzyloxyskupiny sú prípadne substituované jedným substituentom zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a NH2;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, zvolenej z imidazolyl-, tiazolyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiadiazolyl- a pyrazolylskupiny, pričom 5-členná monocyklická aromatická skupina je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a NH2;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny zvolenej z pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyla pyridazinylskupiny, pričom 6-členná monocyklická aromatická skupina je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu, hydroxyskupiny, alk- 434 ·· ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • · ···· • ·· ·· ·
    Φ· * • ·· · • ·· • · ·· • ·· • e ··· oxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a NH2;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl- a pyridazinylskupiny, pričom táto monocyklická aromatická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z imidazolyl-, tiazolyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiadiazolyl- a pyrazolylskupiny, pričom táto monocyklická aromatická skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    R1 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, izopropylskupinu, n-butylskupinu, izobutylskupinu alebo terc.-butylskupinu;
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl- 435 ·· ·· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ·· · ·· ·· ·· · sulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminosulfonylskupinu; a n predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  7. 7. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 6 všeobecného vzorca I, kde
    Z predstavuje hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu alebo terc.-butoxyskupinu;
    Q predstavuj e (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) fluóru, chlóru, brómu, jódu, metylskupiny, etylskupiny, propylskupiny, butylskupiny, CH2F, CHF2, CF3, metoxyskupiny, etoxyskupiny, n-propoxyskupiny, n-butoxyskupiny, izopropoxyskupiny, CH2F-O-, CHF2-O-, CF3-O-, metyltioskupiny, etyltioskupiny, hydroxymetylskupiny, metoxymetylskupiny, metoxyetylskupiny, etoxymetylskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, metylsulfonylskupiny, kyanoskupinu, (HO)(H3C)2C-, acetylskupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
    (a-2) fenylskupiny alebo benzyloxyskupiny, pričom táto fenylskupina a fenylová časť benzyloxyskupiny sú prípadne substituované jedným substituentom zvoleným z metylskupiny, etylskupiny, propylskupiny, CF3, F, Cl, OH,
    436 ·· ·· ·· · ·· • · · ··· ··· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · • · · · ··· ·· metoxyskupiny, etoxyskupiny a NH2; (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, zvolenej z furylskupiny, tienylskupiny a pyrolylskupiny, pričom 5-členná monocyklická aromatická skupina je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným z metylskupiny, etylskupiny, propylskupiny, CF3, F, Cl, OH, metoxyskupiny, etoxyskupiny a NH2;
    (a-4) pyridylskupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným z metylskupiny, etylskupiny, propylskupiny, CF3, F, Cl, OH, metoxyskupiny, etoxyskupiny a NH2;
    (b) pyridylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) imidazolylskupinu, tiazolylskupinu, furylskupinu, tienylskupinu, izoxazolylskupinu, 1,2,3-tiadiazolylskupinu alebo pyrolylskupinu, pričom táto imidazolylskupina, tiazolylskupina, furylskupina, tienylskupina, izoxazolylskupina, 1,2,3-tiadiazolylskupina alebo pyrolylskupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    R1 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu alebo izopropylskupinu;
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle fluór, chlór, bróm, metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, butylskupinu, CH2F, CHF2, CF3, metoxyskupinu, CF3O alebo etoxyskupinu; a ä n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    • · · ··· ···
    437 • · ··· · · e · · · • · · · · · · ···· · · · ·· ·· ·· · ·· · a ich farmaceutický vhodné soli.
  8. 8. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 7 všeobecného vzorca I, kde predstavuje hydroxyskupinu, etoxyskupinu alebo metoxyskupinu;
    predstavuje fenylskupinu, chlórfenylskupinu, fluórfenylskupinu, brómfenylskupinu, metylfenylskupinu, metoxyfenylskupinu, (furyl)fenylskupinu, trifluórmetylfenylskupinu, trifluórmetoxyfenylskupinu, pyridylskupinu, metylpyridylskupinu, etylpyridylskupinu, propylpyridylskupinu, dimetylpyridylskupinu, chlórpyridylskupinu, fluórpyridylskupinu, trifluórmetylpyridylskupinu, metoxypyridylskupinu, (etyl)(etoxy)pyridylskupinu, (chlór)(etyl)pyridylskupinu, tiazolylskupinu, metyltiazolylskupinu, furylskupinu, metoxymetylfurylskupinu, izochinolylskupinu, cyklohexylskupinu, metoxyfenylskupinu, (fluór)(etyl)pyridylskupinu, dimetylpyridylskupinu alebo (etoxy)(etyl)pyridylskupinu ;
    predstavuje vodík;
    predstavuje fluór, chlór, metylskupinu, etyl skupinu, izopropylskupinu, terc.-butylskupinu, CF3 alebo metoxyskupinu; a predstavuje číslo 1 alebo 2;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
    438 ·· ·· ·· ♦ ·· ··· ··· · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · ·
  9. 9. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, kde
    Z predstavuje hydroxyskupinu, etoxyskupinu alebo metoxyskupinu;
    Q predstavuje fenylskupinu, chlórfenylskupinu, pyridylskupinu, metylpyridylskupinu, etylpyridylskupinu, propylpyridylskupinu alebo chlórpyridylskupinu ;
    R1 predstavuje vodík;
    X predstavuje fluór, chlór, metylskupinu alebo CF3; a n predstavuje číslo 1 alebo 2;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  10. 10. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 1 všeobecného vzorca I zvolenej zo súboru skladajúceho sa z etyl- (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl) acetátu;
    (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    sodnej soli (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(2-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    • ·
    - 439 metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)octovéj kyseliny;
    [5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    440 ·· ·· ·· · ·· • · · · ♦ · ··· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · (2-benzoyl-7-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovéj kyseliny; . dl-2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny; menej polárneho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
    polárnejšieho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    441 metyl- [ 5-chlór-2- (6-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 5-chlór-2- (6-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
    (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N,N-dimetylacetamidu;
    (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N-metylacetamidu;
    (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetamidu;
    (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N-metoxy-N-metylacetamidu;
    2-( 2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-l-piperidino-l-etanónu;
    2- (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-1-(4-metyl-l-piperazinyl)-1-etanónu;
    (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl) —N— (2-kyanoetyl Jacetamidu;
    (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-N-(2-hydroxyetyl)acetamidu;
    442 • · · 4 4 · · • “ “““ “ * - - • 44 4 4 4 4
    44 44 44 4
    2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)-l-morfolino-l-etanónu;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-ΙΗ-indol-3-y1]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu; [6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-izopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    443 [5-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [ 6-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [5-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    metyl-[2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-6-chlór-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [2-(4-terc.-butylpyridin-2-karbonyl)-6-chlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-5-chlór-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-5-chlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- (3-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    - 444 -
    ·· 99 9 99 • • • 9 9 9 9 9 9 • • ··· 9 9 9 9 9 9 • • 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 • ·· 9 9 99 9 9 9 9
    [ 5-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-ylacetátu;
    [ 6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    ·· ·· ·· · ·· ··· · 9 · ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · ·
    445 metyl-[6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(5-chlórpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(pyridín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(pyridín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(pyridín-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(pyridín-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(3,4-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    ··
    - 446 [ 5-chlór-2- (3,4-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyse1iny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór—2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
    [6-chlór-2-(3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
    447 [5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2-(3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
    [5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
    metyl-[5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
    ·· ··
    - 448 [5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-ΙΗ-indol-3-y1Joctovej kyseliny;
    metyl-[5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1J acetátu;
    [5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    metyl-[6-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[5-etyl-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    • · ·
    449 [ 5-etyl-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-etyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 6-etyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-izopropyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-izopropyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -6-trifIuórmetyl-1H-indol-3-yl]acetátu;
    [ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-terc. -butyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-terc. -butyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -5-trif Iuórmetoxy-1Hindol-3-yl]acetátu;
    [ 2- (4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl) -5-trifIuórmetoxy-1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-etylpyridin-2-karbonyl) -5-trifIuórmetoxy-1H-indol-3-yl]acetátu;
    r v
    - 450 ·· ·· ·· · • · · · · ·
    9 9 999 9 9 9 9 • · · · · · · ···· · • 9 · · 9 9 9
    99 99 99 9
    999 [2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
    [ 6-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -5-trif Iuórmetyl-1H-indol-3-yl]acetátu;
    [2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3yl]octovej kyseliny;
    metyl-[2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetyl-1Hindol-3-yl]acetátu;
    [2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-(2-benzoyl-lH-indol-3-yl)acetátu;
    (2-benzoyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 6-metoxy-2- (4-chlórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [6-metoxy-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    451 ···· • ·· • ···· • ·· • ·· · ···· ·· · ·· · • · · · ·· • · · · ·· • ···· · · ·· • · · · 4· »· · ·· ··· [ 2-(4-chlórbenzoyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    metyl-[ 2-(4-chlórbenzoyl )-5-etyl-lH-indol-3-yl] acetátu;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-etyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-chlórbenzoyl) -5-metoxy-lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-chlórbenzoyl) -5-izopropyl-lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 2- (4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (2-metoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [6-chlór-2-(2-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-( 3-metoxybenzoyl )-lH-indol-3-yl] acetátu;
    [ 6-chlór-2-(3-metoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
    - 452 ·· ·· • · · · • e ··· · • · · · · · • · · ·· ·· ·· • · · · · • · · · · ······· · ·· ·· · metyl-[6-chlór-2-(3-benzoyloxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-(3-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-benzoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJ acetátu;
    [6-chlór-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-izopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-(4-izopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ acetátu;
    [6-chlór-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    453 ·· ·· ·· · ·· · • · ··· ···· • ·«· · · · · · 9·
    99 9 9 9 9 9999 9999
    9 9 9 9 9 9 · ·· +9 99 99 9 99999 metyl-[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-nitrobenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 6-chlór-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- [ (4-metylsulfonyl)benzoyl ] -lH-indol-3-yl ]acetátu;
    [ 6-chlór-2-[ (4-metylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- [ 4- (metylsulf onylamino) benzoyl ] -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2-[4-metylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(2-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(2,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-chlór-3-fluórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 6-chlór-2- (4-chlór-3-f luórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-kyanobenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-brómbenzoyl) - 1H-indol-3-y 1 ] acetátu;
    454
    ·· ·· 99 • 99 • 9 • 9 • • 9 9 9 • • ··· 9 • • · 9 9 • • • · 9 9 • ···· 9 9 • • ·· 99 99 9 99 9
    metyl-[6-chlór-2-[4-(2-tienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-[4-(2-tienyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór—2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-[4-(3-pyridyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-[4-(2-tiazolylJbenzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-[4-(2-tiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(3-brómbenzoyl)-lH-indol-3-y1J acetátu;
    metyl-[6-chlór-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-[3-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-dl-2-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]propionátu;
    455 ···· • ·· • ···· • · ·· • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • · · ···· • ·· ·· · e· · • · · ·
    9 9 9 • · · · • · · • · · · · dl-2-[2-(4-chlórbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-ylJpropiónovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(izochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(izochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(izochinolin-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-1H-indol-3-yl]acetátu;
    456
    ·· ·· ·· A ·· • • · • • • • • • • · • • ··· • • • · • • • • • • · 9 · • ···· • · • • • • • · • • • • • • ·« ·· ·· • • · ···
    [ 6-chlór-2- (4-metyl-l, 2,3-tiadiazol-5-karbonyl) -1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-( 2-tienyl)karbonylindol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- [ 3—(1-hydroxy-l-metyletyl) -2-f uroyl ] -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- [ 3- (1-hydroxy-l-metyletyl) -2-f uroyl ] -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- [ 3-metoxymetyl-2-f uroyl ] -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [6-chlór-2-[ 3-metoxymetyl-2-f uroyl ]-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (l-metylimidazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (l-metylimidazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    457 ···· • · * • 9999 • 99
    9 9·
    9999
    9· 999
    9 9 9 ·9
    9 9 9 99
    9 9999 9 99
    99 · 99 9 metyl-[5-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yljacetátu;
    [5-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [5-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(l-metylpyrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(l-metylpyrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctove j kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(tiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    458 ·· 44 44 444 • · · 4 4 4 ·· • · ··· i 4 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 4 4444 4 ·4
    4444 44 44·
    44 44 44 444 • 44 [5-chlór-2-(tiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-[3-(etoxykarbonyl)izoxazol-5-karbonyl]-1H-indo1-3-y1]acetátu;
    [5-chlór-2-[3 —(karboxy)izoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-cyklopropankarbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-cyklopropankarbonyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny; metyl-[6-chlór-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[5-(terc.-butyl)-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [5-(terc.-butyl)-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ-N,N-dimetylacetamidu;
    [6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ-N-metylacetamidu;
    - 459 9 ·· 99 ···
    9 9 · 9 9 9 99 • t ··· 9 9 9 9 99
    9 99 999 9 9999 999
    9 9 9 9 9 9 9 99
    99 99 99 999 [ 5-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]-N-(2-hydroxyetyl)acetamidu;
    [ 5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] -N-metoxyacetamidu;
    2- [ 5-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] -1-piperazinyl-l-etanónu;
    [ 5-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] -N-(2-aminoety1)acetamidu;
    2- [ 5-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] -1-(3-amino-l-pyrolidinyl)-l-etanónu;
    [ 6-chlór-2- (4-chlórbenzoyl) -5-f luór-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-5-f luór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -1H-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-5-f luór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- [ 4- (1-hydroxyetyl )pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- [ 4- (1-hydroxyetyl) pyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-etyl-3-f luórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(2-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    460
    ·· ·· ·· • ·· • • • 9 · • • • · « • ··· l · • · • • • • • 9 • » · ···· • · • ·· • · ·· • • 9 •
    [6-chlór-2-(2,4-dimetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-difluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(2,5-dimetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-acetyl-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-acetyl-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]acetátu;
    metyl-[6-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-fluór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-fluór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-metyltio-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; a [2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-5-metyltio-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    a ich solí.
    461
    ·· ·· ·· • ·· 9 • • • * · • 9 9 9 9 e • ··· i e • • 9 9 9 f • • · 9 · · ···· 9 9 9 9 9 · • · • · • 9 9 9 ·· • · ·· • 99 999
  11. 11. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 10 vše obecného vzorca I zvolené zo súboru skladajúceho sa z etyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
    (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    sodnej soli (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(2-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(4-metylbenzoylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny; [6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    - 462 -
    44 44 44 4 44 4 • · 4 • 4 4 4 4 • 4 • 4 444 4 · t · 4 4 4 e > 4 4 4 4 4 4444 • r · 4 4 4 • 4 4 · 4 l 4 • 44 44 44 • 44 444
    [6-chlór-2-(3,4-dichlórbenzoylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-metoxy-2-(3-metylbenzoylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    (2-benzoyl-7-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    (2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    dl-2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
    menej polárneho ahtipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
    polárnejšieho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-ylJpropánovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonylJ-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    - 463 •· ···· · • · · ·» · • · ··· · i ·· • · · 9 9 · · ·····
    9 9 9 9 9 99
    99 99 999 • e • · · z : :
    ·· 999 [6-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJ acetátu;
    [5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny [6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    - 464 -
    e· ·· ·· • ·· • • · • • • • • · • · • · ··· • • • • · · • · • · • · • ···· · i * * • · • · 9 • • · w • ·· ·· ·· • ·· ···
    [ 6-chlór-2- (cyklohexankarbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-metoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; metyl- [ 6-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 6-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-izopropylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 2- (4-terc. -butylpyridín-2-karbonyl) -6-chlór-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 2- (4-terc. -butylpyridín-2-karbonyl) -5-chlór-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (3-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    465 ·· ·· ·· · ·· · ··· · · · ···· • · ·· · · · · ·. ·· · • · 9 9 9 9 9 99V9 9 9 99 ··>···· 9 99 ·· ·· ·· 9 99999 [5-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]~lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(pyridín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(pyridín-4-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    466
    ·· ·· ·· 9 ·· 9 • • • • • 9 9 9 9 9 • • ··· • • • · 9 9 • • • • 9 • · 9 ···· 9 9 9 • • • • · • 9 • 9 9 • ·· • · ·· • 99 ···
    [5-chlór-2-(3,4-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [6-chlór—2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    [6-chlór-2-(3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    467
    ·· • · ·· • ·· • • • · ·· • · • • · • · ··· • • • e • · • • · • · • · • ···· • · · • ·· ·· ·· • ·· ···
    [ 5,6-dichlór-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-metyl-2-( 4-metylpyridin-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-f luór-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-metoxy-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
    [ 6-metoxy-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-etyl-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-etyl-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-etyl-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-izopropyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 2- (4-metylpyridin-2-karbonyl) -6-trif luórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-terc. -butyl-2- (4-metylpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    468
    ·· ·· ·· • ·· · • • • • • • • • • · • • ··· • • • · • • • • • · • · • ···· • · • ·· • · ·· • ·· ··
    [2-(4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-etylpyridin-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    (2-benzoyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-metoxy-2-(4-chlórbenzoy1)-1H-indol-3-y1]octovej kyse1iny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-etyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    469 • e ·· ·· · ··· • · · ··· ···· • · ··· · · · · · ·· • · · · · · · ···· · · ·· ···· ······ ·· ·· ·· · ····· [2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(2-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-benzyloxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-hydroxybenzoyl)-lH-indol-3-yljoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-izopropoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-fenylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-nitrobenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[(4-metylsulfonyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[4-metylsulfonylamino)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    470 ·· ·· ·· · ·· · ··· ··· · · ·· • · ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ··*···· ··· ·· ·· ·· · ·· ··· [ 6-chlór-2- (2-chlórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-( 2,4-dichlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-chlór-3-fluórbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-kyanobenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    metyl-[ 6-chlór-2-( 4-brómbenzoyl )-lH-indol-3-yl] acetátu;
    [ 6-chlór-2- [ 4- (2-tienyl) benzoyl ] -lH-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
    [ 6-chlór-2- [ 4- (2-f uryl )benzoyl ] -lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
    [ 6-chlór-2- [ 4- (3-pyridyl) benzoyl ] -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[4-(2-tiazolyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (3-brómbenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 6-chlór-2- [ 3- (2-f uryl) benzoyl ] -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    dl-2- [ 2- (4-chlórbenzoyl) -6-chlór-lH-indol-3-yl ] propiónove j kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
    471
    ·· ·· ·· • ·· • • • • • • • • • ·· • • ··· • • • · • • • • • • · • · • ···· • · • • • ·· • · ·· • ·· ···
    [6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(2-tienyl)karbonylindol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[3-(1-hydroxy-l-metyletyl)-2-furoylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoylJ-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1J acetátu;
    ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ··· • ♦ ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · ·
    472 ·· ·· ·· · ·· ··· [5-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(imidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    [ 5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(l-metylpyrol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    [5-chlór-2-(tiazol-5-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-[3-(karboxy)izoxazol-5-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-cyklopropankarbony1-1H-indol-3-y1]octovej kyse1iny;
    [ 6-chlór-2-cyklobutankarbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-(terc.-butyl)-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    473
    ·· ·· • ·· • • • • 9 • • • • ·· • • ··· • • • · 9 • • • • • · • · • ···· 9 · • • • • • · • • • • • • ·· ·· ·· • ·· ···
    [ 6-chlór-2- (4-chlórbenzoyl) -5-fluór-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-5-f luór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- [ 4- (1-hydroxyetyl) pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- [ 4- (1-hydroxyetyl) pyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (2-nitrobenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(2,4-dimetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl ]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-dif luórmetoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór- 2- (2,5-dimetoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny a [5-acetyl-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; a ich solí.
  12. 12. 2,3-Substituované indoly podlá nároku 10 všeobecného vzorca I zvolenej zo súboru skladajúceho sa z etyl- (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl) acetátu;
    - 474 -
    ·· ·· ·· • ·· · • · • • • • • · ·· • • ··· • t • • • · • • · • · • · • ···· • · · • • • • · • • • • · • ·· ·· ·· • ·· ···
    (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny; metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)octovéj kyseliny;
    [ 5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    ·· ·· ·· 999
    9 9 9 9 9 99
    9 · ··· · · · · 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9999 [ 2— (3-chlórbenzoyl )-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl) octové j kyseliny; dl-2-( 2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny; menej polárneho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
    polárnejšieho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (5-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 6-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (pyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    ·· ·
    - 476 metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctove j kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
    [6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ··· f · ··· · · · · · 9
    9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9
    477
    99 99 99 9 99 999 [ 5-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-propylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-6-chlór-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-6-chlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    478
    44· •· · •· · • ·· • · 44 • · · 44 • ···· 4 ·· ·· [6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonylJ-1H-indol-3-ylacetátu;
    [6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonylJ-1H-indol-3-ylJacetátu;
    [ 5-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [5-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [ 6-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
    - 479 ·· ·· BB B ·· • · · ··· ··· • · ··· · B · B ·9 • · 9 999 9 9999 999
    99 99 99 9 999 metyl-[5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-[4-(hydroxymetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
    [5-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    480
    • 4 • · 44 4 • 4 4 • • • • e 4 e 4 4 4 • • ··» • • • 4 • · • • • • 4 • · • 4444 • 4 4 4 • • · ·· • · • • 4 4 4 4
    metyl- [ 6-chlór-2- (3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- (3,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (4-etyl-3-f luórpyridín-2-karbonyl) -1H-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2- (4-etyl-3-f luórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-etyl-3-f luórpyridín-2-karbonyl) -1H-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- (3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl) -1H-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- (3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl) -1H-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2- (3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    - 481 ·· ·· ·· * ·· • · · ··· ··· • « ··· · · 9 · 99
    9 9 9 9 9 9 · ···· · 99
    99 99 99 9 999 [5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5,6-dichlór-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-metyl-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    metyl-[5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    48?
    ·· e · ·· • ·· t • • • • • t • • • · • • ··· • • • · • • • • • • · • · • ···· • · • • e ·· Λ9 9 ··*
    [ 6-metoxy-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl-[5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [ 5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-etyl-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-etyl-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) - 1H-indol-3-y 1 Joctove j kyseliny;
    metyl-[6-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [ 6-etyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-izopropyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJacetátu;
    [ 5-izopropyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-mety lpyridín-2-karbonyl) -6-trifIuórmetyl-1H-indo1-3-y1J acetátu;
    [2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    483 ·· ·· ·· · ·· • · 9 9 9 ··· • 9 999 9 9 9 9 ·· • · · · · · · 9·99 · ··
    9 · · 9 99 9 9·
    99 99 «9 ···
    999 metyl- [ 5-terc. -butyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-y1]acetátu;
    [ 5-terc. -butyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -5-trif Iuórmetoxy-1Hindol-3-ylJacetátu;
    [ 2- (4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl) -5-trifIuórmetoxy-1H-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJacetátu;
    [ 6-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -5-trif Iuórmetyl-1H-indol-3-yl]acetátu;
    [ 2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trif luórmetyl-lH-indol-3ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -5-trif Iuórmetyl-1Hindol-3-ylJacetátu;
    [ 2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -5-trifluórmetyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-chlórbenzoyl )-6-metyl-lH-indol-3-yl Jacetátu;
    [ 2-(4-chlórbenzoyl )-6-metyl-lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [ 2-(4-chlórbenzoyl )-5-metyl-lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    484
    ·· • · ·· • ·· • • • • 9 • • • • · • • ··· • • · • 9 • • • · 0 · • ·· ·· • · 9 e ·· · ·· • • · • ·
    metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(3-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(3-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
    485
    ·· ·· • ·· · • • • • · • e · 9 9 • • ··· • • • · · · « • • • f • · • ·»·· · · · • e ·· • · • · • · · • · ·
    [6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(5-metylizoxazol-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
    - 486 ·· ·· • · ·
    Ζ· ··· • · ·
    9 · · ·
    99 99
    9· • ι:
    [ 6-chlór-2- [ 3-metoxymetyl-2-f uroyl ] -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (l-metylimidazol-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl ]octové j kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2- (4-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- (4-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-chlórbenzoyl) -5-f luór-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl]-1H-indo1-3-y1]acetátu;
    [ 6-chlór-2- [ 4- (1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    487 ·· «· ·· · ·· • · · · · · ·· · * « ··· · · · · ·· * · · · · · · ···· · ·· • · · · ·· · ·· ·· ·· ·· · ·· · metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJacetátu;
    a ich solí.
  13. 13. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 10 vše- obecného vzorca I zvolenej zo súboru skladajúceho sa z etyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
    (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [2-(4-brómben zoy1)-6-chlór-ΙΗ-indol-3-y1J octovéj kyse1iny;
    [6-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    488 • 9 99 ·· 999
    9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 999 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9999 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 99
    99 99 99 9 999 [ 6-chlór-2- (4-trifluórmetylbenzoyl) -1H-indol-3-yl Joctovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4-chlór-lH-indol-3-yl)octovéj kyseliny;
    [5-chlór-2-( 3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-chlórbenzoyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovéj kyseliny; dl-2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-ylJpropánovej kyseliny; menej polárneho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
    polárnejšieho antipóda 2-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)propánovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (5-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctovej kyseliny;
    ·· ·· ·· 444 *44 44444 • 4 444 4 4 4 4 44 • 4 4 4 4 4 4 4444 4 44
    489 ·· ·· 44 4 44
    444 metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indo1-3-y1]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    [6-chlór-2-(l-metylimidazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
    [6-chlór-2-(2-furylkarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (cyklohexankarbonyl) -lH-indol-3-yl ] octové j kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl] acetátu;
    - 490 ·· ·· ·· · ·· • ·· · · · · · · • · ··· · · · t · · ♦ · · · · · · ···· · · · ·· ·· ·· · ·· · [6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-terc.-butylpyridín-2-karbonyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    491
    ·· ·· ·· • ·· · • • • • • • • • • · • • ··· • • • * • • • • • · • · • ···· • · • • e · ·· • t • ·· ··
    [ 5-chlór-2- [ 5- (trif luórmetyl Jpyridí n-2-karbonyl ]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (5-chlórpyridin-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- [ 4- (hydroxymetyl) pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (3,5-dimetylpyridí n-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-etyl-3-f luórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    - 492 999 [6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [5-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-metoxy-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [5-etyl-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    493
    ·· ·· ·· • ·· • · • • · • • · · • · ··· • e • · • · • · • · • · · ···· • · · • · • · • · • • · ·· ·· ·· • ·· ·
    [6-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-izopropyl-2- (4-inetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetoxy-1H-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-6-metyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    494 ···· • ·· • ···· • ·· • ·· · ···· ·· · ·· • · · ·· • · · ·· • ···· · ·· • · · · · ·· · ·· · [ 6-chlór-2- (3-metoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ]-lH-octove j kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-trif luórmetoxybenzoyl) -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-trif luórmetoxybenzoyl) -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (5-metylizoxazol-3-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (l-metylimidazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
    - 495 -
    ·· • e 9 • • • • • • ··· • • • • · • · • • • · • ·· ·· •
    • · ·· • · · · • · · · · • ···· · · · • · · · • · ·· ··· [5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(2-metylimidazol-4-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonylJ-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    2-{6-chlór-2-[(4-etyl-3-fluór-2-pyridinylJkarbonylJ-1H-indol-3-ylJoctovej kyseliny; a metyl-[6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJacetátu;
    a ich solí.
  14. 14. 2,3-Substituované indoly podlá nároku 10 všeobecného vzorca I zvolenej zo súboru skladajúceho sa z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    - 496 -
    ·· ·· ·· • • • • 9 • • v • ··· • • • · • • • · • · • ···· · • • • · • • • ·· ·· ·· •
    ··· metyl-[6-chlór-2-( 4-chlórbenzoyl )-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(3-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [6-chlór-2-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 2-(3-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-trif luórmetylbenzoyl)-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(3-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny; [ 5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny; [5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    (2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ··· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · — 497 — *···*··· *··* · *·· · [ 6-chlór-2- (5-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (pyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (6-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 5-chlór-2- (6-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 5-chlór-2- (tiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
    [ 6-chlór-2- (cyklohexankarbonyl) -lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-metoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl J acetátu;
    [6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    498 ·· 99 ·· ··· ··· · · · ··· • · ··· · · · · · • ft · · · · · ···· · ·· • · * · 9 9 9 99 ·· ·· ·· · ·· · metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-izopropylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór—2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovéj kyseliny;
    - 499 -
    ·· ·· ·· • ·· • • · • · • • · · • • ··· • · • · • · • • · · • · · ···· • · · • • · · • · • • · ·· ·· ·· • ·· ·
    metyl- [ 6-chlór-2- [ 5- (trif luórmetyl) pyridín-2-karbonyl ] -1H-indol-3-ylacetátu;
    [ 6-chlór-2- [ 5- (trif luórmetyl) pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- [ 5- (trif luórmetyl )pyridín-2-karbonyl ] -1H-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-chlór-2- [ 5- (trif luórmetyl) pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 5-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 6-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (4-chlórpyridí n-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 5-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-y1]acetátu;
    500 [ 5-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór—2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 6-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (4-etyl-3-f luórpyridín-2-karbonyl) -1H-indol-3-ylJacetátu;
    [ 5-chlór-2-(4-etyl-3-f luórpyridín-2-karbonyl )-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-etyl-3-f luórpyridín-2-karbonyl) -1H-indol-3-ylJacetátu;
    [ 6-chlór-2- (3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl) -1H-indol-3-ylJacetátu;
    [ 6-chlór-2- (3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[ 5-chlór-2- (4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJacetátu;
    v
    - 501 [5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5,6-dichlór-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5,6-dichlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-etyl-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    ·· ·· ·· · ·· ··· ··· · · · • · ··· 9 9 9 9 9 9 • · · · · 9 · ···· · · ·
    502 metyl-[5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetoxy-1Hindol-3-yl]acetátu;
    [ 2-(4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetoxy-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
    [ 6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetyl-1H-indol-3-yl]acetátu;
    [2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3yl]octovej kyseliny;
    BB ·· ·· ο BB
    B B B B B B BB • · ··· · · · · e· • B B B B B B BBBB B BB
    503 metyl- [ 2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetyl-1Hindol-3-yl]acetátu;
    [ 2- (4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-metyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-( 4-trif luórmetoxybenzoyl )-lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [ 5-chlór-2- (4-trif luórmetoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (4-metoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl J acetátu ;
    [ 5-chlór-2- (4-metoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- [ 4- (2-f uryl )benzoyl J -lH-indol-3-yl J acetátu;
    [ 6-chlór-2-[4-(2-furyl)benzoylJ-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    • 9
    - 504 metyl-[5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-[3-metoxymetyl-2-furoyl]-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-metyltiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    • · · ·· ·· • ·· • ···· • ··
    505 ·· ·· metyl- [ 5-chlór-2- (2-metylimidazol-4-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 5-chlór-2- (2-metylimidazol-4-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 6-chlór-2-( 4-metyltiazol-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-chlórbenzoyl) -5-f luór-lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-chlórbenzoyl) -5-f luór-lH-indol-3-yl J acetátu;
    a ich solí.
  15. 15. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 10 vše- obecného vzorca I zvolenej zo súboru skladajúceho sa z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny; [6-chlór-2-(4-metylbenzoyl)-lH-indol-3-yl J octovej kyseliny; [6-chlór-2-( 3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-yl J octovej kyseliny; metyl- [ 6-chlór-2- (4-chlórbenzoyl) -lH-indol-3-yl Jacetátu;
    [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    506 ·· · · ··· ·· · ··· ··· · · ·· • · ··· Φ · · t · e · • · · · · · · ···· · · · · ···· ·· · ·· · ·· ·· ·· · ·· ··· [6-chlór-2-(3-fluórbenzoylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny; [6-chlór-2-(4-f luórbenzoyl J-lH-indol-3-yl Joctovej kyseliny;
    [2-(3-brómbenzoylJ-6-chlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 2-(4-brómbenzoyl)-6-chlór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(4-trifluórmetylbenzoylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(3-metylbenzoylJ-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 2-(3-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,5-dichlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    (2-benzoyl-4,6-dichlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    (2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl J -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (5-metylpyridín-2-karbonyl J -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    • · ·
    - 507 metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(6-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(tiazol-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-(2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)acetátu;
    [ 6-chlór-2-(cyklohexankarbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    508 ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • 99999
    9 99
    99· ·· · •· · · • ·· • 9 ··
    9 99
    99999 [ 6-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-izopropylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (6-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (5-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- [ 5- (trif luórmetyl) pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- [ 5- (trif luórmetyl) pyridín-2-karbonyl ] -lH-indol-3-y1]octovéj kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (5-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ]octove j kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    ·· ··
    - 509 [ 6-chlór-2-(4,5-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(3-etoxy-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(3-chlór-4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(4,6-dimetylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5,6-dichlór-2-(4-me tylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 5-etyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    510
    99 ·· ·· · ··9 • · · 999 99··
    9 9 999 9 · 9 9 9 99 • · · · · 9 · 9·99 · 9 99 • 999 9·9 · ·· ·· ·9 ·· 9 9··99 [5-izopropyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-6-trifluórmetyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-terc.-butyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [2-(4-metyl-2-pyridín-2-karbonyl)-5-trifIuórmetoxy-1H-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3ylJoctovej kyseliny;
    [2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[4—(2-furyl)benzoylJ-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    511 ·· ·· ·· · 4·4 ··· ··· · · ·· • · ··· · · · 4 · ·· • 4 4 · · · · ···· 4 4 4· ···· · · · 4 ··
    44 44 44 4 ·4··· [ 5-chlór-2- (izochinolín-3-karbonyl) -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J acetátu;
    [ 6-chlór-2- (5-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [ 6-chlór—2- [ 3-metoxymetyl-2-furoyl J -lH-indol-3-yl Joctovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (4-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctovej kyseliny;
    [ 5-chlór-2- (2-metylimidazol-4-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-metyltiazol-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-( 4-chlórbenzoyl )-5-f luór-lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl J-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-chlórbenzoyl) -5-f luór-lH-indol-3-yl J acetátu;
    [ 6-chlór-5-f luór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- [ 4- (1-hydroxyetyl )pyridín-2-karbonyl J 512
    ·· ·· ·· 4 ·· • • • • • • • • • • ··· • • • · • • • • • · • · • ···· • · • • ·· • · ·· • ··
    -lH-indol-3-ylJacetátu; a [ 6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctove j kyseliny;
    a ich solí.
  16. 16. 2,3-Substituované indoly podlá nároku 1 všeobecného vzorca I zvolenej zo súboru skladajúceho sa z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    (2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(5-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [6-chlór-2-(4-chlórpyridín-2-karbony1)-1H-indol-3-y1J octovej kyseliny;
    513
    ·· ·· ·· • ·· • · • • · • • • · • · ··· • · • · • • • · • · • · · ···· • · • ·· ·· ·· • ·· ·
    [ 6-chlór-2- (pyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J acetátu;
    [ 5-chlór-2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-izopropylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJ acetátu;
    [ 6-chlór-2- (4-izopropylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-ylJacetátu;
    [ 6-chlór-2- (4-propylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-ylJacetátu;
    [ 5-metyl-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    metyl- [ 2- (4-etylpyridín-2-karbonyl) -5-trif Iuórmetyl-1Hindol-3-ylJ acetátu;
    514
    ·· ·· ·· • ·· • • • • • · • • • ·· • • ··· • · • · • • • • • • · • · · ···· • · • • • · • · • · • • • • ·· ·· ·· • ·· ···
    [ 2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-metoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [6-chlór-2-( 4-metoxybenzoyl )-lH-indol-3-yl] octové j kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [ 5-chlór-2- (4-chlórpyridin-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 6-chlór-2- (4-metoxypyr idín-2-karbonyl) -lH-indol-3-y1]acetátu;
    [ 6-chlór-2- (4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (4-etyl-3-f luórpyridin-2-karbonyl) -1H-indol-3-yl]acetátu;
    [5-chlór-2-(4-etyl-3-f luórpyridin-2-karbonyl )-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-f luór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    [ 5-f luór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl ] octovej kyseliny;
    metyl- [ 5-chlór-2- (4-metoxybenzoyl) -lH-indol-3-yl ] acetátu;
    [5-chlór-2-( 4-metoxybenzoyl )-lH-indol-3-yl] octovej kyseliny;
    515
    ·· ·· ·· • ·· • • • • • · • • • ·· • • ··· • · • · • • • • • • · • · · ···· • · • • • · • · • · • • · • ·· ·· ·· • ·· ···
    metyl-[6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl]-lH-indol-3-yl]acetátu;
    [6-chlór-2-[4-(1-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1]acetátu;
    [6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    metyl-[5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]acetátu [5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    516 ···· • ·· • ···· • · ·· • · ·· ···· ·· · • ·· • ·· · • · ····· ·· · ·· • ·· •· • ·· ·· · [6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3 -yljoctovej kyseliny (cj-020 099); a metyl- [ 6-chlór-5-f luór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl]acetátu;
    a ich solí.
  17. 17. 2,3-Substituované indoly podľa nároku 10 všeobecného vzorca I zvolené zo súboru skladajúceho sa z (2-benzoyl-6-chlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny; [5-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny; [5-chlór-2-(3-chlórbenzoyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    (2-benzoyl-5,6-dichlór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-metylpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (5-metylpyridí n-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl J octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2- (4-chlórpyridín-2-karbonyl) -lH-indol-3-yl Joctove j kyseliny;
    517
    ·· ·· ·· • • • • • • • • • ··· • • • · • • • · • · • ···· • ·· ·· ·· •
    ·· [ 6-chlór-2-(pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-izopropylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-propylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [ 5-metyl-2-(4-metylpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [2-(4-etylpyridín-2-karbonyl)-5-trifluórmetyl-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-chlórpyridin-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [ 6-chlór-2-(4-metoxypyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    518 ·· ·· ·· · ·· • · · · · · · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ···· · · · · · ·· ·· ·· · ·· · [5-fluór-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(4-metoxybenzoyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-yl]octovej kyseliny;
    [6-chlór-2-[4-(l-hydroxyetyl)pyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-y1Joctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(4-etyl-3-fluórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-chlór-2-(5-chlórpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [6-metyl-2-(4-metylpyridín-2-karbonyl)-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    [5-chlór-2-(izochinolín-3-karbonyl)-lH-indol-3-ylJ octovej kyseliny; a [6-chlór-2-(4-chlórbenzoyl)-5-fluór-lH-indol-3-ylJoctovej kyseliny;
    a ich solí.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia na liečenie zdravotných stavov, pri ktorých sú za patogény považované prostaglandíny, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a farmaceutický inertný nosič.
    - 519 - ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· ·
  19. 19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podľa nároku 2 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
  20. 20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podľa nároku 3 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
  21. 21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podľa nároku 4 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
  22. 22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podľa nároku 5 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
  23. 23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podľa nároku 6 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  24. 24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podľa nároku 7 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  25. 25. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podľa nároku 8 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
    - 520 - • e ·· ·· · ·· ··· ··· ··· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ···· · · · · · ·· ·· ·· · ·· ·
  26. 26. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 25, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podlá nároku 9 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  27. 27. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 26, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podlá nároku 10 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  28. 28. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 27, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podlá nároku 11 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  29. 29. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 28, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podlá nároku 12 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  30. 30. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 29, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podlá nároku 13 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  31. 31. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 30, v y značujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podlá nároku 14 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
  32. 32. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 31, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podlá nároku 15 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
    •·Γ* ·· ···· • · • ···
    521 ···· ··· ·· • ··· • · · • · · ·· • · · ·· ···
  33. 33. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 32, vy- značujúca sa t'ý m , že obsahuje 2,3-substituovaný indol podľa nároku 16 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
  34. 34. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 33, vy- značujúca sa tým, že obsahuje 2,3-substituovaný indol podľa nároku 17 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
  35. 35. Použitie 2.3-substituovaného indolu všeobecného vzorca I podľa nároku I na výrobu liečiva na liečenie zdravotného stavu, pri ktorom sú za patogény považované prostaglandlny, u cicavca.
  36. 36. Zlúčeniny všeobecného vzorca 7-VI .0 kde predstavuje vhodnú chrániacu skupinu;
    predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2,
    522
    • · • · ·· • ·· · • • • • • • • · • · • • ··· • • • · • · • • • • · • e • ···· · • · • • • · • · ·· • ·· • · ·
    dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalky1skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka
    523 ·· ·· ·· · ·· · · · ··· ···· • · ··· 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 · ···· · · · · ·····«· · · · ·· ·· ·· · ·· ··· každej z alkylových časti, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    524
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
    predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4.
  37. 37. Zlúčeniny všeobecného vzorca 7-V (X)n—I (7-V) í I
    B O ··
    525 kde • · · predstavuje vhodnú chrániacu skupinu;
    predstavuj e (a) fénylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltiosku·· · ·· · ·· β · · · · ·· • · ··· · · · · · ·· • · · · · · · ···· · · 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 99
    99 99 99 9 99 999
    - 526 piny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    527 ·· ·· ·· · ·· • · · ··· ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · • · · · ·· · · · (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylo528
    ΦΦ ΦΦ ·· · ··· φ φ φ φ φ φφφφφ
    Λ Λ ΦΦΦ · · · · · ·· φ φ φ · Φ Φ · ···· · · ·· φ·Φ···· · »·
    ΦΦ ΦΦ ·· · ····· vej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
    R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4.
  38. 38. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 7-IV
    kde ^co2h 7 o N Q H (7-IV) Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú j edným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupíny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny
    - 529 -
    • e ·· ·· • ·· · • · • • · e a o 9 9 • 9 ··· • · • · • · 9 • • • · · a e ···· • a a 9 • • • · • · a 9 9 9 ·· a · • e • 99 999
    s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n~aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylamínoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, díalkylamínoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlí530
    ·· ·· ·· 9 99 9 • • • • • • 9 9 • · • • ··· • • • · • · • • • · • · • ···· • · · • ·· ·· ·· • ·· ··
    ka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až
    4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    531 ·· .·· ·· · ··· « · · · · 9 · ··· • · ··· · · · · · ·9 • · · · · · · ···· · · 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 99
    99 99 99 9 99 999
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce stupne:
    i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 7-II (7-II) kde B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu; R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a X a n majú hore uvedený význam;
    so zlúčeninou všeobecného vzorca
    532
    ·· • · • ·· • • · • • • • • • • · • · ··· • • • · • • • • · • · · • • ···· • · • • • · • · • · • • · • • · e · ·· • ·· ···
    kde E predstavuje halogén a Q má hore uvedený význam; pri použití prvej bázy a vhodného rozpúšťadla;
    ii) reakciu produktu zo stupňa i) s druhou bázou; a iii) reakciu produktu zo stupňa ii) s kyselinou.
  39. 39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa t ý m , že prvou bázou je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo uhličitan cézny.
  40. 40. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa t ý m , že prvou bázou je uhličitan draselný.
  41. 41. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa t ý m , že druhou bázou je vodný hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, pentoxid sodný (s následným pridaním vody), metoxid sodný (s následným pridaním vody) alebo terc.-butoxid draselný (s následným pridaním vody).
  42. 42. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa t ý m , že druhou bázou je hydroxid sodný.
  43. 43. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa t ý m , že kyselinou je vodná kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo chlorid amónny.
  44. 44. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa t ý m , že kyselinou je vodná kyselina chlorovodíková.
    533
    ·· ·· 9 9 • ·· · • • 9 9 9 • • · • · • • 999 9 9 • · • · 9 • • 9 9 9 9 9 ···· • · · 9 • ·· 99 99 • • · 9 99 9
  45. 45. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, metyletylketón, acetón alebo tetrahydrofurán.
  46. 46. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylacetamid.
  47. 47. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 7-IV
    -co2h (χ)ίΠι T > 0 (7-IV) Q kde H
    Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny
    534
    BB ·· BB B BBB
    B B · B B B B BBB • · ··· b · · · · e·
    B · B · B B · BBBB B B BB
    B B B B B O B···
    BB ·· BB B B· ··· s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlí999
    - 535 (b) (c) (d) (e)
    R2 a R3 ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·· ·· · ·· •· •· •· •9 ka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    536
    ·« ·· ·· • ·· • • • • • · • • • • · • • ··· • · • · • • • • • • · · • · ···· • · • • e · • · • · • • · • ·· ·· ·· • ·· ···
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 7-VII kde R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Q, X a n majú hore uvedený význam; s bázou vo vhodnom rozpúšťadle.
    537 ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· · • ·· • ·· · • ····· ·· · ·· • ·· •· • ·· ·· ···
  48. 48. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa t ý m , že bázou je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, terc.-pentoxid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný alebo terc.-butoxid draselný.
  49. 49. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa t ý m , že bázou je hydroxid sodný.
  50. 50. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je vodná zmes metanolu, etanolu, izopropylalkoholu alebo tetrahydrofuránu.
  51. 51. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je metanol obsahujúci vodu.
  52. 52. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 7-VII kde (7-VII)
    Q predstavuj e (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v
    538
    99 ·· ·· · ···
    9 9 9 9 9 9 9 999
    9 9 999 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 99
    99 99 99 9 99999 každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka
    539 ·· ·· ·· · ··β ··· ··· ···· • · ··· · · · e e ·· • · · · · · · ···· · · ·· ······· ··· ·· ·· ·· · ·· ··· každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    ··
    540 ···· • ·· • 9999
    9 9 99 • · ·· ···· • · · • ·· • ·· · • 99999
    9 99
    999 •· · •· •· •· ·· ·
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonyl skupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
    R5 predstavuje alkylskupinu s až 6 atómami uhlíka; a predstavuje číslo 0, 1, 2, alebo 4;
    načujúci sa
    Z zlúčeniny všeobecného vzorca že zahŕňa reakciu tým f
    (7-VI)
    541
    • e ·· ·· • 99 • · • • • • 9 9 ·· • · ··· • • • · 9 • • · • · · • • ···· • · • ·· ·· ·· 9 ·· ··
    kde B, Q, X, n a R5 majú hore uvedený význam; s bázou vo vhodnom rozpúšťadle.
  53. 53. Spôsob podlá nároku 52, vyznačujúci sa t ý m , že bázou je l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en,
    1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,1,3,3-tetrametylguanidín, terc.-pentoxid sodný, metoxid sodný alebo terc.-butoxid draselný.
  54. 54. Spôsob podlá nároku 52, vyznačujúci sa t ý m , že bázou je l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en alebo terc.-butoxid draselný.
  55. 55. Spôsob podlá nároku 52, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, metyletylketón, acetón alebo tetrahydro- furán.
  56. 56. Spôsob podlá nároku 52, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylacetamid.
  57. 57. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 7-VI kde
    B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu;
    ·· ·· ·· · ·· • · · ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · ·· • · · e ·····
    Q predstavuj e (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkyl aminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových časti, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    44 44 ·· 444
    444 44444 • 4 444 4 4 4 4 44
    4 4 4 4 4 4 4 4444 4 44
    543 (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle
    544 ·· ·· ·· · ·· • · · ··· ··· v · ··· · · · · t ·
    9 · · · · · · ···· · · · • · · · ··· · · zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
    - 545 ·· ·
    R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 7-V bázou vo (7-V) kde B, Q, vhodnom rozpúšťadle.
  58. 58. Spôsob podlá nároku 57, vyznačujúci sa t ý m , že bázou je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo uhličitan cézny.
  59. 59. Spôsob podlá nároku 57, vyznačujúci sa t ý m , že bázou je uhličitan draselný.
  60. 60. Spôsob podlá nároku 57, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, metyletylketón, acetón alebo tetrahydrofurán.
  61. 61. Spôsob podlá nároku 57, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylacetamid.
  62. 62. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 7-V
    - 546 - ·· · kde
    B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu;
    Q predstavuj e (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén547
    • 4 44 • 4 4 44 • • • • • • • e 44 • • eee 4 • e · e 4 • 4 • · • 4 4 4444 • · • • ·· • 4 44 4 44 44
    -substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substi- * · «9 ·· ··· ··· ··· ··· • ♦ ··· 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 · ···· · ··
    548 tuentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalky1skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsul549 ·· ·· ·· · ·· ··· · · · · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ···· ·· · · · fonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
    predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a predstavuje číslo 0, 1, 2,
    3 alebo 4;
    vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 7-II
    NHB kde B, X, n a R5 majú hore uvedený význam; so zlúčeninou všeobecného vzorca
    O
    E kde E predstavuje halogén a Q má hore uvedený význam; a bázy v prítomnosti rozpúšťadla.
  63. 63. Spôsob podľa nároku 62, vyznačujúci sa t ý m , že bázou je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo uhličitan cézny.
  64. 64. Spôsob podľa nároku 62, vyznačujúci sa t ý m , že bázou je uhličitan draselný.
    ··
    - 550 -
  65. 65. Spôsob podľa nároku 62, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, metyletylketón, acetón alebo tetrahydrofurán.
  66. 66. Spôsob podľa nároku 62, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je Ν,Ν-dimetylacetamid.
  67. 67. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca XII kde
    Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0·· ·· ·· · ·· ··· ··· ·· • · ··· · · · · · · • · · 9 9 9 · ···· · · ·
    551
    -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až
    552 ·· ·· ·· · ·· ··· ··· ·· • · ··· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · • · · · ·· · ··
    4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu pripadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén;
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až
    553
    ΦΦ·· • ·· • ·ΦΦΦ • · ·φ • · ··
    ΦΦ··
    ΦΦ φ • ·· • ·· φ φ · ····· ·· φ
    ΦΦ • φ φ φ φ
    ΦΦ ΦΦΦ
    4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylove j a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -c(o)o-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X (X)
    Ί R kde R , R , X, Q a n majú hore uvedený význam; a B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, v prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII.
    554
    ·· ·· ·* 9 99 9 • • • • • 9 9 9 99 • • ··· • • 9 9 9 9 9 • · • · • · • 9999 9 9 9 9 • • • · • 9 9 9 9 9 ·· ·· ·· 9 99 999
  68. 68. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca XII kde (XII)
    Q predstavuj e (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s
    1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupíny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-
    - 555 ···· • ·· • ···· • · ·· · • · ·· ···· ·· ·
    -substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substi-
    556
    99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 999 9 9 99 9 9 9 · • · · • • • · ···· ·· · • · • · • · · • · • • 99 99 ·· • ·· • •1
    tuentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén;
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    557
    ·· ·· • · • ·· · • • • • · • • • • · • • ··· • · • · • • • • • • · • · · ···· • · • • • ·· ·· ·· • ·· ···
    Ν02, ΝΗ2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IX (IX) kde R1, R5, X a n majú hore uvedený význam; a B predstavuje vhodnú chrániacu skupinu;
    so zlúčeninou všeobecného vzorca XI kde E predstavuje halogén a Q má hore uvedený význam; v prítomnosti vhodnej bázy pri teplote od -40 do 200“C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII.
    (XI)
    558 ·· ·· • · · • e ··· • · · · · ·· · • ·· • ·· · • ····· ·· • ·· •· • ·· ·· ·· ·· · ·· ···
  69. 69. Spôsob podľa nároku 68, vyznačujúci sa t ý m , že reakcia sa uskutočňuje pri teplote od 0 do 100°C.
  70. 70. Spôsob podľa nároku 68, vyznačujúci sa t ý m , že vhodnou bázou je uhličitan draselný, uhličitan cézny, uhličitan sodný, terc.-butoxid sodný, terc.butoxid draselný, hydrid sodný, hydrid draselný alebo fluorid draselný.
  71. 71. Spôsob podľa nároku 68, vyznačujúci sa t ý m , že sa najskôr vykoná reakcia s bázou počas 2 minút až jedného dňa, potom sa k reakčnej zmesi pridá ďalšia báza
  72. 72. Spôsob podľa nároku 71, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia najskôr vykonáva počas 30 minút až 8 hodín.
  73. 73. Spôsob podľa nároku 67 a 68, vyznačujúci sa tým, že vhodnou chrániacou skupinou je metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, terc.-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, fenylsulfoňyl-, p-toluénsulfonyl-, metánsulfonyl- alebo trifluórmetansulfonylskupina.
  74. 74. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa t ý m , že vhodnou chrániacou skupinou je fenylsulfonyl-, ρ-toluénsulfonyl-, metánsulfonyl- alebo trifluórmetánsulfonylskupina.
  75. 75. Spôsob podľa nároku 71, vyznačujúci sa t ý m , že prvá báza je zvolená zo súboru skladajúceho sa z terc.-butoxidu sodného, terc.-butoxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu cézneho, hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného,
    559
    ·· ·· ·· • ·· • • · • • · • • • • · • · ··· • • • · • • • • · • · · • • ···· • · • • • · • · • · • • · • ·· ·· ·· • ·· ···
    uhličitanu draselného, uhličitanu cézneho, fluoridu draselného, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, 1,4-diazabicyklo[2,2,2Joktánu, pyridínu, pyrolidínu, trietylamínu, diizopropylamínu, diizopropyletylamínu a dietylizopropylamínu; a druhá báza sa volí zo súboru skladajúceho sa z terc.-butoxidu sodného, terc.-butoxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu cézneho, hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu cézneho, fluoridu draselného, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu,
    1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktánu, pyridínu, pyrolidínu, trietylamínu, diizopropylamínu, diizopropyletylamínu a dietylizopropylamínu.
  76. 76. Spôsob podlá nároku 75, vyznačujúci sa t ý m , že prvá báza je zvolená zo súboru skladajúceho sa z uhličitanu draselného, uhličitanu cézneho, hydridu sodného a fluoridu draselného; a druhá báza je zvolená zo súboru skladajúceho sa z l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, uhličitanu cézneho, pyrolidínu, diizopropylamínu, trietylamínu, dietylizopropylamínu a diizopropyletylamínu.
  77. 77. Spôsob podlá nároku 75, vyznačujúci sa t ý m , že prvou bázou je uhličitan draselný, uhličitan cézny alebo fluorid draselný a druhou bázou je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, terc.-butoxid draselný alebo uhličitan cézny.
  78. 78. Spôsob podlá nároku 77, vyznačujúci sa t ý m , že kombinácia prvej bázy a druhej báze, prvá báza/druhá báza, je zvolená zo súboru skladajúceho sa z kombinácií uhličitan draselný/l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, uhličitan draselný/uhličitan cézny, uhličitan cézny/terc.butoxid draselný, uhličitan cézny/l,8-diazabicyklo[5,4,0]-
    560
    e· 99 • 9 9 99 · • 9 • • · 9 9 9 ·· • • • 99 • · • · • · • • 9 • 9 9 9 · 99·· 9 9 9 9 • ·· ·· ·· • 99 999
    undec-7-en, fluorid draselný/1,8-diazabicyklo[5,4,0Jundec-7-en a fluorid draselný/uhličitan cézny.
  79. 79. Spôsob podlá nároku 78, vyznačujúci sa t ý m , že kombinácia prvej bázy a druhej bázy, prvá báza/druhá báza, je zvolená zo súboru skladajúceho sa z kombinácií uhličitan draselný/1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, uhličitan draselný/uhličitan cézny a uhličitan cézny/terc.butoxid draselný.
  80. 80. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca VIII (VIII) kde
    Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, ··
    - 56ľl -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až
    562 • · ····
    4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén;
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxy563 skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    vyznačujúci sa zlúčeniny všeobecného vzorca tým, že zahŕňa reakciu X R1 y -CO2R5 (X)n- -O Λ -P N t B Q (X)
    kde R1, R5, X, Q a n majú hore uvedený význam; s vhodnou bázou za hydrolyzačných podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.
    ·· ·
    - 564 -
  81. 81. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca VIII kde (VIII)
    Q predstavuje (a) fenylskupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a-1) halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupiny, -NH2S(O)2NR2R3, acetylskupiny, -COOH, -C(0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, (a-2) arylskupiny a skupiny -O-(CH2)n-aryl, pričom arylskupina a arylová časť sú prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén ··
    - 565 -substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-3) 5-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (a-4) 6-člennej monocyklickej aromatickej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a CN;
    (b) 6-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substi ··
    - 566 - tuentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (c) 5-člennú monocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje jeden heteroatóm zvolený z kyslíka, síry a dusíka a okrem tohto heteroatómu prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1), (a-2), (a-3) a (a-4);
    (d) cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénu a halogén-substituovanej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a (e) benzo-anelovaný heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru uvedeného hore v (a-1);
    R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén;
    R2 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú halogénom, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2 alebo CN;
    X predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N02, NH2, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka
    567 v každej z alkylových častí, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CN, HO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, -NH2S(O)2NR2NR3, acetylskupinu, -COOH, -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    vyznačujúci sa tým, že zahŕňa hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca XII (XII) kde R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a RX, X, Q a n majú hore uvedený význam.
SK991-2000A 1998-01-05 1998-12-18 2,3-substituted indole compounds as cox-2 inhibitors SK9912000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9800003 1998-01-05
PCT/IB1998/002065 WO1999035130A1 (en) 1998-01-05 1998-12-18 2,3-substituted indole compounds as cox-2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9912000A3 true SK9912000A3 (en) 2001-11-06

Family

ID=11004645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK991-2000A SK9912000A3 (en) 1998-01-05 1998-12-18 2,3-substituted indole compounds as cox-2 inhibitors

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6608070B1 (sk)
EP (1) EP1045833B1 (sk)
JP (1) JP3347136B2 (sk)
KR (1) KR100404054B1 (sk)
CN (1) CN1284064A (sk)
AP (1) AP869A (sk)
AR (1) AR016977A1 (sk)
AT (1) ATE308519T1 (sk)
AU (1) AU748107B2 (sk)
BG (1) BG104643A (sk)
BR (1) BR9813124A (sk)
CA (1) CA2316863A1 (sk)
CO (1) CO4970807A1 (sk)
DE (1) DE69832200T2 (sk)
DZ (1) DZ2700A1 (sk)
EA (1) EA200000614A1 (sk)
ES (1) ES2255190T3 (sk)
GT (1) GT199800205A (sk)
HN (1) HN1997000098A (sk)
HR (1) HRP20000454A2 (sk)
HU (1) HUP0102922A3 (sk)
ID (1) ID24876A (sk)
IL (1) IL136885A0 (sk)
IS (1) IS5532A (sk)
MA (1) MA24736A1 (sk)
NO (1) NO20003451L (sk)
OA (1) OA11441A (sk)
PA (1) PA8466201A1 (sk)
PE (1) PE20000055A1 (sk)
PL (1) PL341696A1 (sk)
SA (1) SA99191299A (sk)
SK (1) SK9912000A3 (sk)
TN (1) TNSN99001A1 (sk)
TR (1) TR200001906T2 (sk)
TW (1) TW436482B (sk)
UY (2) UY25332A1 (sk)
WO (1) WO1999035130A1 (sk)
YU (1) YU41600A (sk)
ZA (1) ZA9911B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6555540B1 (en) * 1999-06-30 2003-04-29 Pfizer Inc Combinations of aldose reductase inhibitors and selective cyclooxygenase-2 inhibitors
MXPA00006605A (es) 1999-07-02 2004-12-09 Pfizer Compuestos de carbonil-indol biciclicos como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
PT1065206E (pt) * 1999-07-02 2003-01-31 Pfizer Compostos de tetrazolilalquilindole e como agentes anti-inflamatorios e analgesicos
IL144760A0 (en) 1999-12-08 2002-06-30 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
EP1572678A4 (en) * 2002-12-19 2008-05-07 Elan Pharm Inc SUBSTITUTED N-PHENYL SULPHONAMIDES ALSBRADYKININ ANTAGONISTS
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
PL1745791T3 (pl) 2003-05-07 2013-11-29 Osteologix As Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu
KR100795462B1 (ko) * 2006-09-27 2008-01-16 한국생명공학연구원 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
AU2007311026B2 (en) 2006-10-17 2012-05-17 Stiefel Laboratories, Inc. Talarazole metabolites
US20120022121A1 (en) * 2007-11-29 2012-01-26 Dalton James T Indoles, derivatives and analogs thereof and uses therefor
NZ602883A (en) * 2010-04-19 2014-09-26 Metabolic Solutions Dev Co Llc Novel synthesis for thiazolidinedione compounds
JP5827326B2 (ja) 2010-07-07 2015-12-02 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
WO2012054110A2 (en) 2010-07-07 2012-04-26 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP5827327B2 (ja) 2010-07-07 2015-12-02 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
EP2590510B1 (en) * 2010-07-07 2016-09-28 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
MX349006B (es) 2010-08-10 2017-07-06 Cirius Therapeutics Inc Nueva sintesis para compuestos de tiazolidindiona.
ES2588769T3 (es) 2010-08-10 2016-11-04 Metabolic Solutions Development Company Llc Síntesis de compuestos de tiazolidinedionas
WO2013138600A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Rosen Eliot M Radioprotector compounds
US9808443B1 (en) 2016-11-28 2017-11-07 King Saud University Cyclooxygenase inhibitors
CN111004121A (zh) * 2019-12-09 2020-04-14 南京杰运医药科技有限公司 一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法
CN112409281B (zh) * 2020-08-20 2022-11-18 上海大学 (e)-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的合成方法
US20240165148A1 (en) 2021-03-15 2024-05-23 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
EP4353262A4 (en) * 2021-06-10 2025-05-21 UIF (University Industry Foundation), Yonsei University NEW COMPOUND WITH INHIBITORY EFFECT AGAINST PENDRIN AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF
CN116262721A (zh) * 2023-01-12 2023-06-16 浙江师范大学 一种二氢吲哚衍生物及吲哚衍生物的制备方法及产品

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
CO5190664A1 (es) * 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2700A1 (fr) 2003-09-01
YU41600A (sh) 2003-08-29
EP1045833A1 (en) 2000-10-25
EA200000614A1 (ru) 2001-02-26
ZA9911B (en) 2000-07-04
UY25590A1 (es) 1999-09-27
PE20000055A1 (es) 2000-02-08
PL341696A1 (en) 2001-04-23
DE69832200D1 (de) 2005-12-08
KR20010033859A (ko) 2001-04-25
JP2002500217A (ja) 2002-01-08
HN1997000098A (es) 1998-12-28
NO20003451L (no) 2000-09-01
KR100404054B1 (ko) 2003-11-01
CA2316863A1 (en) 1999-07-15
HRP20000454A2 (en) 2001-04-30
IS5532A (is) 2000-06-13
IL136885A0 (en) 2001-06-14
NO20003451D0 (no) 2000-07-04
ID24876A (id) 2000-08-31
DE69832200T2 (de) 2006-04-20
AU748107B2 (en) 2002-05-30
US6608070B1 (en) 2003-08-19
EP1045833B1 (en) 2005-11-02
WO1999035130A1 (en) 1999-07-15
JP3347136B2 (ja) 2002-11-20
GT199800205A (es) 2000-06-21
MA24736A1 (fr) 1999-10-01
BG104643A (bg) 2001-02-28
TR200001906T2 (tr) 2001-01-22
PA8466201A1 (es) 2000-09-29
AP9801423A0 (en) 1998-12-31
AU1500599A (en) 1999-07-26
BR9813124A (pt) 2000-10-10
AP869A (en) 2000-09-04
TW436482B (en) 2001-05-28
HUP0102922A2 (hu) 2001-12-28
SA99191299A (ar) 2005-12-03
OA11441A (en) 2004-04-27
HUP0102922A3 (en) 2003-06-30
CO4970807A1 (es) 2000-11-07
UY25332A1 (es) 2001-01-31
ES2255190T3 (es) 2006-06-16
TNSN99001A1 (fr) 2005-11-10
AR016977A1 (es) 2001-08-01
CN1284064A (zh) 2001-02-14
ATE308519T1 (de) 2005-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6608070B1 (en) 2,3-substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
JP3333179B2 (ja) 抗炎症／鎮痛薬としての二環式カルボニルインドール化合物
EP1104760B1 (en) Sulfamoylheteroaryl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
EP0985666B1 (en) Substituted indole compounds as COX-2 inhibitors
ES2208227T3 (es) Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
US6294558B1 (en) Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
CZ20002455A3 (cs) 2,3-Substituované indoly, farmaceutické kompozice na jejich bázi, způsob léčení a způsoby výroby
US6727238B2 (en) Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
DE60000556T2 (de) Tetrazolylalkyl-Indolderivate als entzündungshemmende und analgetische Mittel
HK1033670A (en) 2,3-substituted indole compounds as cox-2 inhibitors