SK7572002A3 - Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents - Google Patents
Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents Download PDFInfo
- Publication number
- SK7572002A3 SK7572002A3 SK757-2002A SK7572002A SK7572002A3 SK 7572002 A3 SK7572002 A3 SK 7572002A3 SK 7572002 A SK7572002 A SK 7572002A SK 7572002 A3 SK7572002 A3 SK 7572002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oxo
- phenyl
- methyl
- fluoro
- oxazolidin
- Prior art date
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 title description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 138
- WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N propanethioamide Chemical compound CCC(N)=S WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- -1 4, 4-thiazinan-4-yl Chemical group 0.000 claims description 83
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- IIPJWNFOLPDTEQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1CC1 IIPJWNFOLPDTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003713 acetylimino group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N=[*] 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- WHQPNJDXIICPAH-UHFFFAOYSA-N ethyl propanedithioate Chemical compound CCSC(=S)CC WHQPNJDXIICPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCN(CC)CC MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- VFISLXULOKOTGD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopropanecarbodithioate Chemical compound CCSC(=S)C1CC1 VFISLXULOKOTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanedithioate Chemical compound CCSC(C)=S KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- VHKPMHQDJZYGTN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole;1,2,5-oxadiazole Chemical compound C=1C=NON=1.C=1N=CON=1 VHKPMHQDJZYGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004518 1,2,5-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(C=N1)* 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXMJAMBPNHRAPD-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-3h-oxathiazol-1-ium Chemical compound [O-][O+]1SNC=C1 QXMJAMBPNHRAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1OCCN1C1=CC=CC=C1 NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWSQNLKNOPXCKY-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,4-dithiazole 1-oxide Chemical compound O=S1SCN=C1 QWSQNLKNOPXCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030341 Ethanolaminephosphotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000938340 Homo sapiens Ethanolaminephosphotransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101150034680 Lis-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241001077878 Neurolaena lobata Species 0.000 description 1
- 101150084844 PAFAH1B1 gene Proteins 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000748245 Villanova Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000922 anti-bactericidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].ClCCl JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WNRIDZUNMXATND-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCS(=O)CC1 WNRIDZUNMXATND-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N thiatriazole Chemical compound C1=NN=NS1 YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003564 thiocarbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oxazolidinóny majúce sulfoximínovú funkčnú skupinu
Oblasť techniky
Vynález sa týka oxazolidinónov, ktoré majú sulfoximínovú funkčnú skupinu a ich prípravkov. Tieto zlúčeniny silne pôsobia proti Gram-pozitívnym a Gram-negatívnym baktériám.
Doterajší stav techniky
Oxazolidinónové antibakteriálne prípravky sú novou syntetickou triedou bakteriostatík, ktorá vykazujú silný účinok proti celému radu ľudských a veterinárnych patogénov, ktorá zahŕňajú Gram-pozitívne aeróbne baktérie, napríklad: mnohonásobné rezistentné stafylokoky a streptokoky, anaeróbne organizmy, ako sú druhy črevných bacilov a klostrídie (črevné bacily a anaeróbne baktérie) a acidorezistentné organizmy ako Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium.
Napriek tomu oxazolidinóny všeobecne nevykazujú aktivitu na takej úrovni, aby sa dali použiť proti aeróbnym Gram-negatívnym organizmom. Použitie oxazolidinónových antibakteriálnych prípravkov je teda obmedzené na infekčné stavy spôsobené Grampozitívnymi baktériami. Preto je úlohou podľa vynálezu okrem iného poskytnúť farmaceutické zlúčeniny, ktorá majú širší antibakteriálnu účinnosť a zahŕňajú pôsobenie proti aeróbnym Gram-negatívnym organizmom. V súčasnosti sa zistilo, že oxazolidinóny podľa vynálezu rozšírili spektrum svojej účinnosti na gram-negatívne organizmy, ako sú Haemophilus influenza a Moraxella catarrhalis.
USA Patent 5 688 792 odhaľuje oxazínové a tiazínové oxazolidinóny užitočné ako antibaktericídne prostriedky.
PCT medzinárodná prihláška vynálezu WO 98/54161 uverejňuje oxazolidinónové antibakteriálne prípravky, ktorá majú tiokarbonylovú funkčnú skupinu.
USA Patent 5 968 962 a PCT medzinárodná prihláška vynálezu WO 99/29688 uverejňuje fenyloxazolidinóny majúce väzbu C-C s 4 až 8 člennými heterocyklickými kruhmi.
USA Patent 5 952 324 uverejňuje bicyklické oxazíny a tiazínové oxazolidinóny užitočné ako antibakteriálne prípravky.
PCT publikácia WO 99/64416, WO 99/64417, a WO 00/21960 uverejňuje oxazolidinónové deriváty použiteľné ako antibakteriálne prípravky.
-2PCT publikácia WO 00/10566 uverejňuje oxazolidinóny užitočné ako antibakteriálne prípravky.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I
(I),
| alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde: A je štruktúra i, ii, iii, alebo iv | |
| Ô >*N'o >Ao i ii | ° s Α.'ώ iii iv |
| B je | |
| z(CH2) ω x > (CH2)j |
(b)
W je NHC(=X)Ri, alebo -Y-het; pri predpoklade, keď A je štruktúra iv, W nie je -Y-het;
X je O, alebo S; pri predpoklade, že keď X je O, B nie je, ako je definované v bode (b);
Y je NH, O, alebo S;
Zje S(=O)(=N-R5);
-3Ri je (a) H, (b) NH2 (c) NHC|-C4alkyl, (d) Ci-C4alkyl, (e) C2-C4alkenyl, (f) 0Ci-C4alkyl, (g) SC|-C4alkyl, alebo (h) (CH2)pC3-C6cykloalkyl;
pri každom výskyte je alkyl alebo cykloalkyl v Ri voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma F, Cl, alebo CN;
R2 a R3 sú nezávisle H, F, Cl, metyl alebo etyl;
R4 je H, CH3, alebo F;
R? je (a) H, (b) Ci-C4alkyl, (c) C(=O)Ci-C4alkyl, (d) C(=O)OCi-C4alkyl, (e) C(=0)NHR6, alebo (f) C(=S)NHR6;
je H, C1-C4 alkyl, alebo fenyl;
pri každom výskyte je alkyl v R5 a voliteľne substituovaný jedným alebo viac halogénmi, CN, NO2, fenyl, C3-C6cykloalkyl, OR7, C(=O)R7, OC(=O)R7, C(=O)OR7, S(=O)mR7, S(=O)mNR7R7, NR7SO2R7, NR7SO2NR7R7, NR7C(=O)R7, C(=O)NR7R7j NR7R7j oxo, alebo oxím;
R7 je H, C]-C4alkyl, alebo fenyl;
pri každom výskyte je fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viac halogénmi, CN, NO2, fenyl, C3-C6cykloalkyl, OR7, C(=O)R7, OC(=O)R7, C(=O)OR7, S(=O)mR7, S(=O)mNR7R7, NR7SO2R7, NR7SO2NR7R7, NR7C(=O)R7, C(=O)NR7R7 alebo NR7R7;
het je cez uhlík naviazaný päťčlenný heteroarylový kruh majúci 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry, dusíka, alebo je het cez uhlík naviazaný šesťčlenný heteroarylový kruh majúci 1 až 3 dusíkové atómy;
p je 0, I, alebo 2;
j je 1,2, 3, 4, alebo 5; pri predpoklade, že p aj sú spoločne. 2, 3, 4, alebo 5;
-4mje Ο, 1, alebo 2;
n je 2 alebo 3; a —- v štruktúre iii je buď dvojitá väzba, alebo väzba jednoduchá.
V ďalšom aspekte vynález tiež poskytuje:
farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, spôsob liečby gram-pozitívnych mikrobiálnych infekcií u človeka alebo iných teplokrvných živočíchov podaním terapeuticky účinného množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí nemocným subjektom, a spôsob liečby gram-negatívnych mikrobiálnych infekcií u človeka alebo iných teplokrvných živočíchov podaním terapeuticky účinného množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí nemocným subjektom.
Vynález tiež poskytuje niektorá nové medziprodukty a spôsoby, ktorá sú užitočné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Použiť sú nasledujúce definície, pokiaľ nie je opísané inak.
Termín alkyl, alkenyl, atď. sa týka, ako lineárnych, tak aj rozvetvených skupín, ale odkaz na individuálny radikál, ako je „propyl“ zahŕňa iba tento radikál s nerozvetveným reťazcom, na rozvetvený izomér ako je „izopropyl“ sa odkazuje zvlášť.
Počet uhlíkových atómov v rôznych uhľovodíkov obsahujúcich skupinách je indikovaný pomocou prefixu, ktorý určuje minimálny a maximálny počet uhlíkových atómov v danej skupine, napríklad prefix Ci.j udáva skupinu s počtom uhlíkových atómov od čísla „i“ až po číslo ,j“, vrátane. Teda, napr. C] - Cvalkyl označuje alkyl s jedným až sedem uhlíkovými atómami, vrátane.
Termín „halogén“ označuje fluór (F), chlór (Cl), bróm (Br), alebo jód (I).
Termín „het“ znamená cez uhlík naviazaný päťčlenný (5) heteroarylový kruh, ktorý má 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej: kyslík, síru a dusík,.alebo je het cez uhlík naviazaný šesťčlenný (ó)heteroarylový kruh s 1 až 3 dusíkovými atómami.
Príklady „het“ zahŕňajú pyridín, tiofén, furán, pyrazol, pyrimidín, 2-pyridyl, 3-pyridy 1,
4- pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3-pyrazinyl, 4-oxo-2-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl,
5- izoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 4-oxo-2-oxazolyl,
5-oxazolyl; 1,2,3-oxatiazol; 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol; 1,2,5-oxadiazol; 1,3,4oxadiazol; 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 3-izotiazol? 4-izotiazol, 5-izotiazol, 2-furanyl, 3furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 3-izopyrolyl, 4-izopyrolyl, 5-izopyrolyl;
1,2,3-oxatiazol-l-oxid; l,2,4-oxadiazol-3-yl; l,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3 yl; l,2,4-tiadiazol-3-yl; 1,2,4-tiadiazol-5-yI, 3-oxo-l,2,4-tiadiazol-5-yl; 1,3,4-tiadiazol-5-yI; 2-oxo-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 1,2,4-triazol-3-yl; l,2,4-triazol-5-yl; l,2,3,4-tetrazol-5-yl; 5oxazolyl; 3-izotiazolyl, 4-izotiazolyl a 5-izotiazolyl; 1,3,4-oxadiazol, 4-oxo-2-tiazolinyl, alebo
5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl, tiazoldión; 1,2,3,4-tiatriazol, alebo 1,2,4-ditiazolón.
Cicavec označuje buď človeka alebo zvieratá.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú všeobecne pomenované podľa IUPAC alebo CAS nomenklatúrnych systémov. Skratky, ktorá sú bežne známe ľuďom pracujúcim v obore sa môžu použiť (napr. „Ph“ znamená fenyl, „Me“ znamená metyl, „Et“ znamená etyl, „h“značí hodinu a „rt“ je použiť pre teplotu miestnosti).
Špecifické a výhodné hodnoty uvedené nižšie pre radikály, substituenty a rozpätia sú tu iba na ilustráciu, nevylučujú ďalšie definované hodnoty alebo iné hodnoty v definovaných rozmedziach pre radikály a substituenty.
Špecificky, alkyl označuje ako skupiny s lineárnym, tak aj rozvetveným reťazcom, ale odkaz na individuálny radikál, ako je „propyl“, zahŕňa iba tento lineárny radikál, zatiaľ čo rozvetvený radikál ako je „izopropyl“ je uvedený zvláštnym odkazom. Špeciálne, C1-C4 alkyl môže byť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl a ich izoméme formy.
Špecificky, C2-C4 alkenyl môže byť vinyl, propenyl, alyl, butenyl, a ich izoméme formy; C 3-Cô cykloalkyl môže byť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a ich izoméme formy.
Špecifická hodnota pre A je štruktúra ii definovaná vyššie.
Špecifická hodnota pre X je atóm síry.
Špecifická hodnota pre X je atóm kyslíka.
Špecifická hodnota pre Ri je C1-C4 alkyl.
Viac špecifická hodnota pre Ri je metyl alebo etyl.
Špecifická hodnota pre Ŕ] je cyklopropyl.
Špecifická hodnota pre Ri je NH2
Špecifické hodnoty pre R2 a R3 sú nezávisle H alebo F.
Špecifické hodnoty pre R2 a R3 sú, že jeden z nich je H a druhý je F
Špecifická hodnota pre R4 je H alebo CH3.
Špecifická hodnota pre R5 je H.
Špecifická hodnota pre R5 je C]-C4 alkyl, prípadne substituovaný OH skupinou.
Špecifická hodnota pre R5 je CH3 alebo etyl.
.Špecifická hodnota pre R5 je C1-C4alkyl substituovaný C(=O)NHC]-C4alkyl, alebo C(=O)NH2.
-6Špecifícká hodnota pre Rs je C|-C4 alkyl substituovaný fenylom, kde fenyl je voliteľne substituovaný OH, metylom, NO2, CF3, alebo CN.
Špecifická hodnota pre Rs je C1-C4 alkyl substituovaný fenylom, kde fenyl je voliteľne substituovaný NO2.
Špecifická hodnota pre R5 je C(=O)NH2, alebo C(=O)NHCi-C4alkyl.
Špecifická hodnota pre R5 je C(=0)NHCH3, alebo C(=O)NHCH2CH3.
Špecifická hodnota pre R5 je Ο(=Ο)Οι-Ο4 alkyl.
Špecifická hodnota pre R5 je 0(=0)0¾.
Špecifická hodnota pre R5 je 0(=0)001-C4 alkyl.
Špecifická hodnota pre R5 je C(=0)0CH3.
Špecifická hodnota pre het je izoxazol-3-yl, izoxazol-5-yl; l,2,4-oxadiazol-3-yl, izotiazol-3-yl; l,2,4-tiadiazol-3-yl alebo l,2,5-tiadiazol-3-yl.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú tie, kde štruktúry i, ii, alebo iii majú voliteľnú konfiguráciu, uvedenú tu:
i ii iii
Výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom IA:
Tieto absolútne konfigurácie sa nazývajú (S)-konfigurácie podľa Cahn-IngoldPrelogova nomenklatúrneho systému. Odborníci ocenia, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať ďalšie chirálne centra a môžu sa izolovať v opticky aktívnej a racemickej forme. Vynález zahŕňa akékoľvek racemické, opticky aktívne, tautoméme, alebo stereoizoméme formy, alebo zmesi foriem zlúčenín podľa vynálezu.
Príklady zlúčenín vynálezu sú nasledujúce:
(1) N({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l-oxido-lX4,4-tiazinan-4-yl)fenyI]-2-oxo-l,3oxazolidin-5-yl}metyl)etántioamid;
(2) Ν( {(5 S)-3 - [3 -fluór-4-(1 -imino-1 -oxido-1 X4,4-tiazinan-4-yl)fenyl] -2-oxo-1,3oxazolidin-5-yl} metyl)propántioamid;
(3) N(((5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l-oxido-lX4,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3oxazolidin-5-yl} metyl)cyklopropánkarbotioamid;
(4) (E)-izomér N(((5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-1-oxidohexahydro-1 λ4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu;
(5) (E)-izomér N( {(5 S)-3 -[3 -fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)etántioamidu;
(6) (E)-izomér N(((5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(7) (E)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l -oxidohexahydro- lX4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropánkarbotioamidu;
(8) (Z)-izomér N ({(5 S)-3 -[3 -fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu;
(9) (Z)-izomér N( {(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)etántioamidu;
(10) (Z)-izomér N( {(5 S)-3-[3-fluór-4-(l -imino-1 -oxidohexahydro-1 k4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(11) (Z)-izomér N(((5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l-oxidohexahydro-lX4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropántioamidu;
(12) (Z)-izomér N(((5S)-3-[3-fluór-4-[l-(acetylimino)-l-oxidohexahydro1 X4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)acetamidu,
13) (Z)-izomér N({ (5S)-3-[3-fluór-4-[l -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu, (14) (Z)-izomér N(((5S)-3-[3-fluór-4-[l-(acetylimino)-l-oxidohexahydro-lX4tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(15) (Z)-izomér N(((5S)-3-[3-fluór-4-[l-(etylimino)-l-oxidohexahydro-lX4- tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(16) (Z)-izomér N(((5S)-3-[3-fluór-4-[ 1 -[(fenylmetyl)imino]-1 -oxidohexahydrolX4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(17) (Z)-izomér N(((5S)-3-[3-fluór-4-[l-[(3-fenylpropyl)imino]-l-oxidohexahydro-
X4-tiopyran-4-y ljfenyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-5-yl} met,yl)propántioamidu;
(18) (Z)-izomér N(((5 S)-3-[3-fluór-4-[l -([(metylamino)karbonyl]imino} -1 oxidohexahydro-lk4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazoJidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(19) (Z)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-[(metoxykarbonyl)imino]-l- oxidohexahydro-lX4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamid;
(20) (Z)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-[[(etoxykarbonyl)metyl]imino]-loxidohexahy dro-1 X4-tiopyran-4-yl)fenyl] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-5 -yl} mety l)propántioamidu;
(21) Z-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 - {[[(4-nitrofenyl)amino]karbonyl]imino} -1 oxidohexa-hydro-lÁ4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(22) Z-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-[(aminokarbonyl)imino]-l-oxidohexahydrolX4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(23) Z-izomérN({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-[[(aminokarbonyl)metyl]imino]-loxidohexahydro-lX4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(24) Z-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-[(2-hydroxyetyl)imino]-l-oxidohexahydrolX4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(25) N[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-(metylimino)-l-oxido-lX4,4-tiazinán-4-yl]fenyl}-2oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propántioamid;
(26) N[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-(metylimino)-l-oxido-lX4,4-tiazinán-4-yl]fenyl}-2oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropánkarbotioamid;
(27) N[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-[(metoxykarbonyl)imino]-l-oxido-lk4,4-tiazinán-
4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propántioamid;
(28) N[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-[(metoxykarbonyl)imino]-l-oxido-lX4,4-tiazinán-
4-yl]fenyl} -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropánkarbotioamid;
(29) Z-izomér N( {(5 S)-3-[3-fluór-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4- tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropánkarbotioamidu;
(30) Z-izomér N[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-[(metoxykarbonyl)imino]-l- oxidohexahydro-lk4-tiopyran-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5yl)metyl]cyklopropánkarbotióamidu; ' (31) E-izomér N [((5 S )-3 - {3-fluór-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4tiopyran-4-yl]-fenyl} -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropánkarbotioamidu;
(32) E-izomér N[((5S)-3-(3-fluór-4-[l-(metyIimino)-l-oxidohexahydro-lX4tiopyran-4-yl]-fenyl} -2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propántioamidu;
(3 3) Z-izomér N[((5 S)-3 - {3 -fluór-4-[ 1 -[[(fény lmetoxy)karbony 1] imino] -1 oxidohexahydro- lX4--tiopyran-4-yl]fenyí}-2-oxo-l,3-oxazôlidin-5-yl)metyl]acetamidu;
alebo (34) Z-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-{[(benzylamino)karbonyl]imino}-loxidohexahydro-lX4-tiopyran-4-yl)fenyI]-2-oxo-l,3-oxazo.lidin-5-yl}metyl)acetamid.
-9Nasledujúce schémy opisujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Všetky začiatočné materiály sú pripravené podľa postupov opísaných v týchto schémach alebo pomocou postupov známych v obore organickej chémie. Premenné použiť v schémach sú definované nižšie, alebo ako je uvedené v patentových nárokoch.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť v zhode s jedným alebo viac schémami, ktorá sú ďalej uvedené. Opticky číre materiály by sa mohli pripraviť buď jednou z mnohých druhov asymetrických syntéz, alebo alternatívne premenou z racemickej zmesi.
V schéme I začiatočný materiál 1-a sa môže pripraviť podľa postupov opísaných v USA Patente 5 688 792 alebo PCT Intemational Publication WO 98/54161. Zlúčenina 1-a sa nechá reagovať sazidom sodným v kyseline polyfosforečnej pri teplote v rozmedzí od 40 °C až do 70 °C, čo dá vznik zlúčenine 1 -b.
Zlúčeninal-b sa môže alkylovať reakciou s aldehydmi alebo ketónmi a kyselinou mravenčou s použitím Leukar-Wallachových alebo Eschweiler-Clarkových reakčných podmienok, čo dá zlúčeninu 1-c. (R‘ = Q-C4 alkyl). Ukážka tejto metódy pre metyláciu zlúčeniny 1-b je opísaná v príprave 3 podľa vynálezu. V alternatívnej metóde pre túto alkyláciu reaguje zlúčenina 1-b alebo 1-e (R‘ = H) s aldehydom alebo ketónom, trietylsilánom a trifluóroctovou kyselinou.
Para-formaldehyd je vhodným zdrojom formaldehydu pre túto reakciu a môžu sa použiť tiež aldehydy chránené ako acetály.
Môžu sa použiť rozpúšťadlá, ako je toluén, dichlórmetán, TF a s výhodou acetonitrii, pri teplotách v rozmedzí od 10 °C do 120 °C v závislosti na rozpúšťadle. Táto metóda je uvedená v príkladoch 13 a 16. Aldehydy s rôznymi funkčnými skupinami sa môžu tiež použiť v tejto reakcii, ako je ukázané použitím etylglyoxylátu v príklade 20. Ester pripravený v tomto príklade sa môže redukovať na alkohol pomocou hydroboritanu lítneho (príklad 24) alebo premeniť na amid pomocou hydroxidu amónneho (príklad 23). Zlúčeniny, kde R5 je Ci— C4 alkyl substituovaný NH2 alebo NHalkylom sa môžu získať použitím amínovej ochrannej skupiny, ako je benzyloxykarbonyl alebo terciámy butyloxykarbonyl, ktorá sa môžu následne odstrániť. Ďalšie zlúčeniny, kde R5 je substituovaný alkylom sa môžu získať príslušnou modifikáciou tohto redukčného alkylačného procesu.
Acetamid 1-c je hydrolyzovaný na odpovedajúcom amíne, 1-d pomocou kyseliny chlorovodíkovej v rozpúšťadle ako napríklad metanole pri teplote refluxu. Acylácia amínu s použitím príslušných ditioesterov a terciámych amónnych báz, ako trietylamín, poskytne
J odpovedajúcu zlúčeninu 1-e. Na túto reakciu sú vhodné rozpúšťadlá ako: dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo s výhodou metanol, a teploty od 24 °C až po teplotu refluxu
-10rozpúšťadla. Príprava ďalších tiokarbonylových zlúčenín 1-e je opísaná v PCT Intemational Preparations WO 98/54161. Kde R‘ je hydrogén, 1-e môže sa konvertovať na zlúčeninu 1-f s ďalšími funkčnými skupinami na dusík sulfoximínové funkčné skupiny. Reakcia s chloridmi karboxylových kyselín alebo ich anhydridmi v rozpúšťadle, ako je pyridín pri teplote v rozmedzí 24 °C až 100 °C poskytuje odpovedajúce deriváty acylu (R5 je C(=O) C]-C4alkyl). Anhydridy karboxylovej kyseliny v odpovedajúcej karboxylovej kyseline použité ako rozpúšťadlo sa môžu použiť, ako je ukázané v príprave 2, pre anhydrid kyseliny octovej v kyseline octovej. Karbamáty (R5 je C(=O) C1-C4 alkyl) sú pripravené reakciou 1-e (R‘ je H) s príslušným alkylchloroformiátom vpyridíne pri teplote 0°C až 100 °C. Navyše, 4(dimetylamino)pyridín môže byť ako katalyzátor tejto reakcie, ako je ukázané v príklade 19. Alkylureáty a alkyltioureáty (R$ je C1-C4 alkyl) sa pripravia zahrievaním 1-e (R‘ je H) s príslušným alkylizokyanátom alebo alkylizotiokyanátom pri teplote v rozmedzí od 30 °C do 100 °C. DMF je s výhodou používané rozpúšťadlo pre túto reakciu. Zlúčeniny, kde Ró je fenyl alebo substituovaný fenyl sú pripravené podobne. Zlúčeniny, kde R$ je vodík sa pripravia reakciou 1-e (R‘ je H) s kyanátom sodným alebo tiokyanátom sodným v octovej kyseline pri teplote v rozmedzí od 24 °C do 100 °C. Na prípravu zlúčeniny, kde X je kyslík, môže byť amín acylovaný pomocou vhodných derivátov karbonylu, ako sú anhydridy karboxylových kyselín, alkylchloroformiáty, alkylizokyanáty a kyanatanom sodným v roztoku kyseliny octovej. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B je podsekciou (c) sa môžu pripraviť podľa postupu ukázaného v schéme I so sulfoxidmi ako začiatočným materiálom. Sulfoxidy sa môžu pripraviť podľa postupov opísaných v USA patente 5 952 324.
Schéma I ilustruje prípravu zlúčenín 2-e a 2-f. Začiatočný materiál 2-a sa môže pripraviť podľa postupov opísaných v USA Patent 5 968 962, PCT Intemational Publication WO 99/29688 a PCT Intemational Publication WO98/54161. V týchto sériách sa môžu
I 1 .
sulfoxidy umiestniť na benzénovom jadre, ako v polohe cis, tak aj trans. Reakcia zlúčenín 2-a s O-metylénsulfonylhydroxylamínom (MSH) pokračuje v zachovaní sulfoxidovej stereochémie v produktoch 2-b. Táto reakcia sa uskutočňuje obvykle pri teplote okolitého vzduchu v rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán. Nasledujúce reakcie v schéme II sú vykonávané tak, ako je diskutované pre odpovedajúce kroky v schéme I. Zlúčeniny 2-e, kde X = O sú pripravené acyláciou zlúčenín 2-d pomocou príslušných derivátov karbonylu, ako sú: anhydridy karboxylových kyselín, alkylchloroformiáty, alkylizokyanáty a kyanatan sodný v octovej kyseline.
- 11 Schéma I
1-d · 1-«
s II
A—CHjNH-C—R,
I
- 12Schéma II
A-CH2NHAc x
o.
™ \CH
o. ,<«y \CH a-ch2nh2
- 13Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť kombinovaním zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu s tuhým alebo kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom, farmaceutický prijateľnými adjuvans alebo nosičmi, s pomocou štandardných a tradičných techník.
Tuhé formy kompozícií zahŕňajú: práškové formy, tablety, dispergovateľné granule, kapsle, tobolky a čipky. Tuhý nosič môže byť jedna substancia, ktorá môže mať tiež funkciu riedidla, ochucujúcej látky, solubilizéru (prostriedok zvyšujúci rozpustnosť), lubrikantu, suspendujúceho prípravku, spojiva, tablety rozmelňujúce prípravky a zapuzdrujúce prípravky. Inertné tuhé nosiče zahŕňajú: uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, celulózové materiály, vosk topiaci sa pri nízkej teplote, kakaové maslo a podobne. Kvapalná forma kompozícií zahŕňa roztoky, suspenzie a emulzie. Napríklad sa môžu vytvoriť roztoky zlúčenín podľa vynálezu vo vode, v systémoch vodapropylénglykol a voda-polyetylénglykol, prípadne obsahujúce vhodné farbivá, ochucovadlá, stabilizátory a zahusťovadlá.
S výhodou je farmaceutická kompozícia vyrobená s použitím konvenčných techník v jednotkových dávkových formách obsahujúcich účinné alebo primerané množstvá účinnej zložky, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu.
Množstvo aktívnej zložky, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, vo farmaceutickej kompozícii a jej jednotkovej dávkovej forme sa môže odlišovať, alebo sa môže prispôsobiť príslušnej aplikácii, účinnosti konkrétnej zlúčeniny a požadovanej koncentrácii. Všeobecne sa bude množstvo účinnej zložky pohybovať v rozmedzí od 0,5 hmotn. % do 90 hmotn. % kompozície.
V terapeutickom použití pre liečbu alebo boj s bakteriálnymi infekciami u teplokrvných živočíchov, sa zlúčeniny alebo farmaceutické kompozície podávajú orálne, lokálne, na kožu, a/alebo parenterálne, v takej dávke, aby sa dosiahla taká úroveň aktívnej zložky, alebo koncentrácie aktívnej zložky v krvi liečeného zvieraťa, ktorá by bola antibakteriálne účinná. Všeobecne sa bude také antibakteriálne účinné množstvo pohybovať v rozmedzí od 0,1 do 100, s výhodou 1,0 až 50 mg/kg hmotnosti na deň. Rozumie sa, že dávky sa môžu veľmi odlišovať podľa požiadavky pacienta, závažnosti liečenej bakteriálnej infekcie, a podľa použitia zlúčeniny. Tiež sa rozumie, že začiatočná podávaná dávka sa môže zvýšiť nad hornú hranici, aby sa rýchle dosiahla požadovaná koncentrácia látky v krvi, alebo môže byť začiatočná dávka menšia než je optimum a denná dávka sa môže progresívne
- 14zväčšovať v priebehu liečby v závislosti na konkrétnej situácii. Ak je to vhodné, môže sa denná dávka rozdeliť do mnohých menších dávok na podávanie napr.: dvakrát až štyrikrát denne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa podávajú parenterálne, napríklad injekčné, intravenóznou injekciou alebo inou parenterálnou cestou. Farmaceutické kompozície na parenterálne podávanie všeobecne obsahujú farmaceutický prijateľné množstvo zlúčeniny podľa vzorca I vo forme rozpustnej soli (kyslé prídavné soli alebo bázické soli) rozpustené vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči, ako napríklad voda pre injekciu a pufer, ktorý poskytuje primerane izotonický roztok, napríklad o pH v rozmedzí
3,5 až 6. Vhodnými pufrujúcimi prípravkami sú: fosforečnan sodný, hydrogénuhličitan sodný, citrát sodný, N-metylglukamín, L(+)-lyzín a L(+)-arginín, iba niekoľko z mnohých možných pufrujúcich prípravkov. Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I sa bežne rozpustia v nosiči, v množstve, ktorá bude dostatočne poskytovať farmaceutický prijateľnú koncentráciu pre injekciu v rozmedzí od lmg/ml po 400 mg/ml roztoku. Výsledná kvapalná farmaceutická kompozícia sa bude podávať tak, aby sa dosiahlo antibakteriálne účinného množstvo v dávke, ktorá je tu už uvedené. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa výhodne podávajú orálne v tuhej alebo kvapalnej dávkovej forme.
Oxazolidinónové antibakteriálne prípravky tohto vynálezu vykazujú užitočné pôsobenie proti rôznym organizmom. Aktivita in vitro týchto zlúčenín sa môže stanoviť pomocou štandardných testovacích postupov, ako je určenie minimálnej inhibujúcej koncentrácie (MIC) vymytím z agaru (roztoku agaru), ako je opísané v „Approved Štandard. Metóds for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria Tat Grow Aerobically“, 3 vyd., publikované 1993 National Commitee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA. V tabuľke 1 je uvedená aktivita zlúčenín tohto vynálezu proti Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Enterococcus faecium, Streptococcus' pneumoniae, Streptococcus pyogénes, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis a H. influénzae.
- 15Tabuľka 1
Minimálne koncentrácie s inhibičnou antibakteriálnou aktivitou (gg/ml)
| Príklad č. | SAUR 9213 | SEPI 30593 | EFAE 12712 | SPNE 9912 | SPYO 152 | HINF 30063 | EFAE 9217 | MCTA 30607 |
| 1 | 1 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,25 | 4 | 1 | 2 |
| 2 | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 2 | 0,5 | 2 |
| 3 | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 4 | 1 | 1 |
| 4 | 16 | 2 | 4 | 1 | 1 | 8 | 2 | 4 |
| 8 | 8 | 1 | 2 | 0,5 | 1 | 8 | 2 | 2 |
| 9 | 0,5 | 0,125 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 2 | 0,5 | 2 |
| 10 | 1 | 0,25 . | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 2 | 0,5 | 2 |
| 11 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 4 | 0,5 | 1 |
| 12 | 8 | 1 | 0,5 | 1 | 16 | 2 | 8 | |
| 13 | 1 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,25 | 8 | 0,5 | 2 |
| 14 | 1 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,25 | 4 | 0,5 | 2 |
| 15 | 2 | 1 | 1 | 0,5 | 0,5 | 8 | 1 | 2 |
| 16 | 2 | 1 | 1 | 0,25 | 0,5 | >64 | 1 | 2 |
| 17 | 2 | 2 | 2 | 0,5 | 1 | >64 | 1 | 2 |
| 18 | 2 | 1 | 1 | 0,25 | 0,5 | 8 | 1 | 4 |
| 19 | 1 | 0,5 | 1 | 0,25 | .0,25 | 2 | 2 | |
| 20 | 2 | 1 | 1 | 4 | 16 | 8 | 1 | 4 |
| 21 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | <0,06 | 0,125 | >64 | 0,25 | 0,25 |
| 22 | 2 | 0,5 | 0,5 | 0,125 | 0,5 | 4 , | 0,5 | 2 |
| 23 | 2 | 2 | 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 0,5 | ' 4 |
| 24 | 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 1 | 4 |
| 25 | 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 1 | 4 |
| 26 | 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 0,5 | 2 |
| 27 | 2 | 0,5 | 0,5 | 0,125 | 0,5 | 4 | 0,5 | 8 |
| 28 | 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 1 | 2 |
| 29 | 1 | 0,5 | • 1 | 0,25 | 0,5 | 4 | 0,5 | 2 |
| 30 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,125 | 0,5 | 4 | 0,5 | 0,5 |
| 31 | 2 | 1 | 2 | 0,5 | 1 | 8 | 1 | 4 |
| 32 | 4 | 1 | 2 | 0,5 | 1 | 8 | 2 | 8 |
| 33 | 8 | 2 | 4 | 1 | 1 | 64 | 4 | 16 |
| 34 | 16 | 2 | 4 | 1 | 2 | 32 | 4 | 16 |
| PREP 1 | 16 | 4 | 4 | 1 | 2 | 16 | 8 | 8 |
| PREP 2 | 16 | 2 | 4 | 1 | 2 | 32 | 2 | 8 |
| PREP 3 | 16 | 2 | 4 | 1 | 2 | 16 | 4 | 8 |
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1: N-( {(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 X4,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamid (2)
((S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l-oxotiomorfolin-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazoIidinyl]metyl]-acetamid, (zlúčenina 1, pripravená podľa procedúry opísanej vWO 95/07271, Príklad 3) (1,01 g, 2,73 mmol) a azid sodný (0,38 g, 5,8 mmol) sa pridá pri miešaní do kyseliny polyfosforečnej (40 g) pri teplote okolia, pod dusíkom a zmes sa zahrieva 6 hodín na 50 až 55 °C a 4 hod. na 60 °C. Potom sa pomaly ochladí na 0 °C a po kvapkách sa do nej pridá 20 ml vody a dostatočné množstvo 50 hmotn. % hydroxidu sodného, aby sa pH zvýšilo na 10,5 až 11,0. Táto zmes sa zriedi dostatočným množstvom vody, čo dá roztok, ktorý sa extrahuje, chloroformom. Extrakt sa suší nad síranom sodným a koncentruje sa. Chromatografia zvyšku na silikagéli so zmesou metanol-chloroform obsahujúca 2 až 3 % metanol dá 691 g produktu. Kryštalizácia tohto materiálu z acetón-hexánu dá zlúčeninu 2.
Teplota topenia 165 až 166 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: Ci6H22FN4O4S(M+H+) 385,1346, Nájdené: 385,1352. Vyrátané pre: Ci6H2iFN4O4S: C,49,99; H, 5,51; N, 14,57. Nájdené: C,50,01; H, 5,56; N, 14,49.
- 17Príprava 2: N-({(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -acetylimino-1 -oxido-1 X4,4-tiazinán-4-yl)fenyl]2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamid (7)
AcjO
------------------------1
HOAc
O
NHAc
K miešanému roztoku 2 (100 mg, 0,26 mmol) v 1 ml kyseliny octovej pod dusíkom sa pridá acetanhydrid (55 μΐ, 0,58 mmol) a udržiava sa po dobu 66 hod. pri teplote miestnosti (24 °C) a koncentruje vo vákuu. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 3% metanolchloroformom, čo dá produkt, ktorý sa rekryštalizuje z metanolu a dostane sa 68 mg zlúčeniny 7.
Teplota topenia 219,5 až 221,0 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: CigH24FN4O5S(M+H+) 427,1451, Vyrátané: 247,1458. Vyrátané pre: C18H23FN4O5S: C,50,69; H, 5,44; N, 13,14. Nájdené: C, 50,64; H, 5,49; N, 13,12.
Príprava 3: N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-metylimino-l-oxido-lX4,4-tiazinan-4-yl)fenylJ2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamid (8)
HCHO
HCOOH
S N \__f
CH3N
O J» h
NHAc
Miešaná zmes zlúčeniny 2 (230 mg, 0,60 mmol), 37,5% vodný formaldehyd (75 μΐ, 1,0 mmol) a kyselina mravenčia (75 μΐ, 2,0 mmol) sa zahrieva na 80 °C po 4 hod., pridá sa ďalší formaldehyd (75 μΐ) a kyselina mravenčia (75 μΐ) a zahrieva sa ďalšie 4 hod. na 80 °C. Ochladená zmes sa rozpustí v chloroforme a vode a pridá sa 1 M NaOH až na pH 10. Extrahuje sa chloroformom a suší síranom sodným a koncentruje sa. Zvyšok sa kombinuje so surovým produktom z podobnej reakcie s 53 mg zlúčeniny 2 a chromatografuje na silikagéli so zmesou metanol-chloroform obsahujúcou 2 až 4 % metanolu, čo dá 140 mg zlúčeniny 8.
HRMS (ESI) Vyrátané: Ci7H24FN4O4S(M+H+) 399,1502, Nájdené: 399,1498.
- 18Príklad 1
N-({(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 X4,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5yl}metyl)etántioamid (4)
Krok 1:
Miešaná zmes zlúčeniny 2 (691 mg, 1,80 mmol), metanol (30 ml) a 6M kyselina chlorovodíková (10 ml) sa jemne refluxuje 21 hod., ochladí sa a neutralizuje na pH 7 pridaním IM NaOH. Koncentruje sa'vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v malom množstve vody, upraví sa na pH 11 pridaním NaOH a extrahuje sa chloroformom a 5 % zmesou metanoldichlórmetán. Extrakty sa sušia síranom sodným a koncentrujú, čo dá 535 mg zlúčeniny 3.
Krok 2:
CHaCSjEt
Et3N
HN*
NH-C-CHj
K miešanému roztoku zlúčeniny 3 (371 mg, 1,08 mmol) vmetanole (10 ml) sa pridá trietylamín (0,302 ml,· 2,17 mmol) a etylditioacetát (0,162 ml, 1,41 mmol) a zahrieva sa pod dusíkom na 40 °C po 17 hodín. Tuhý produkt sa chromatografuje na silikagéli s 2 % metanoldichlórmetánom a výsledný produkt sa kryštalizuje z etanol-metylkyanidu (CH3CN), čo dá 298 mg zlúčeniny 4.
Teplota topenia .197 až 198 °C; HRMS (FAB) vyrátané: Ci6H22FN4O3S2(M+H+) 401,1117, Nájdené: 401,1115. Vyrátané pre: C^FNaC^: C,47,98; H, 5,28; N, 13,99. Nájdené: C, 47,98; H, 5,34; N, 14,01.
Príklad 2
- 19N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l-oxido-lX4,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5yl}metyl)propántioamid (5)
Q ‘Hs NH-C-CH2CH3
Ako je opísané v príklade 1, krok 2, reakcia zlúčeniny 3 s etyl-(ditiopropionátom) a trietylamínom v metanole dá zlúčeninu 5, ktorá sa kryštalizuje z metanolu.
Teplota topenia 189 až 190 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: Ci7H24FN4C>3S2(M+H+) 415,1273, Nájdené: 415,1278. Vyrátané pre: C17H23FN4O3S2: C,49,26; H, 5,59; N, 13,52. Nájdené: C, 49,89; H, 5,81; N, 13,18.
Príklad 3
N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l-oxido-lÁ4,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropánkarbotioamid (6)
Ako je opísané v príklade 1, krok 2, reakcia zlúčeniny 3 s ditiocyklopropánkarboxylátom a trietylamínom v metanole dá zlúčeninu 6, ktorá sa kryštalizuje z metanolu.
Teplota topenia 209 až 210 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané: C18H24FN4O3S2 (M+H+) 427,1273, Nájdené: 427,1289. Vyrátané pre: C18H23FN4O3S2: C, 50,69; H, 5,43; N, 13,14. Nájdené: C, 50,70; H, 5,50; N, 13,00.
Príklad 4
N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l-oxidohexahydro-lX4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamid, E-izomér (10)
Krok 1
K miešanému, ľadovému roztoku etyl O-(mezitylénsulfonyl)acetohydroxamátu (1,28 g, 4,49 mmol) v dioxáne (3 ml), pod dusíkom sa po kvapkách počas 5 minút pridáva 70% kyselina perchlorečná (0,48 ml, 5,57 mmol) a udržiava sa 4 hodiny v ľadovom kúpeli. Potom sa naleje pri miešaní do ľadovej vody (30 ml), mieša sa 30 min. pri 0 °C a filtruje sa. Tuhá látka sa premyje studenou vodou a suší sa (uhličitan draselný) a produkt (Omezítylénsulfonylhydroxylamín, MSH) sa kryštalizuje pod dusíkom z chladného éterpentánu. Roztok tohto produktu v dichlórmetáne je použitý v kroku 2.
Krok 2
K miešanému roztoku zlúčeniny 9 ((S)-trans-(-)-N-[[3-[3-fluór-4-tetrahydro-l-oxido2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu (pripravený podľa postupu opísaného vo WO95/07271, príklad 9, krok 1) (470 mg, 1,28 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridáva roztok MSH pripravený v kroku 1 v dichlórmetáne a udržiava sa pri okolitej teplote (24 °C) 19 hodín. Zmieša sa vodou a 5 % metanol-dichlórmetánom, pridá sa IM NaOH po dosiahnutí pH 11 a extrahuje sa zmesou 5 % metanol-dichlórmetán. Extrakt sa suší síranom sodným a koncentruje sa. Chromatografía zvyšku na silikagéli s 2,5 % zmesou metanol-0,1 % hydroxid amónny-dichlórmetán dá zlúčeninu 10, ktorá sa kryštalizuje z metanolu.
Teplota topenia 225 až 226 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C17H23FN3O4S (M+H+) 384,1393, Nájdené: 384,1398. Vyrátané pre: C17H22FN3O4S: C, 53,25; H, 5,78; N, 10,96. Nájdené: C, 53,18; H, 5,90; N, 10,79. .
Príklad 5
N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l-oxidohexahydro-lÁ4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl)metyl)etántioamid, E-izomér (12)
Krok 1:
K miešanej zmesi zlúčeniny 10 (586 mg, 1,53 mmol), metanolu (24 ml) a vody (4 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml), refluxuje sa 22 hodín, neutralizuje sa 50 % NaOH a koncentruje sa vo vákuu, aby sa odstránil metanol. Zvyšok sa zriedi soľankou, pridá sa IM NaOH až po pH 11 a extrahuje sa 5 % metanol-dichlórmetánom. Extrakt sa suší síranom sodným a koncentruje sa, čo dá 464 mg zlúčeniny 11.
K miešanému roztoku zlúčeniny 11 (159 mg, 0,47 mmol) v 5 ml metanole sa pridá etylditioacetát (0,073 ml, 0,64 mmol) a trietylamín (0,130 ml, 0,93 mmol) udržiava sa 24 hod. pri teplote okolo 40 °C, ochladí sa a koncentruje sa pod prúdom dusíka. Chromatografia zvyšku na silikagéli najskôr s roztokom 2 % metanol-0,1 % trietylamín-chloroformom a potom s 4 % etanol-0,1 % trietylamín-chloroformom a kryštalizácia produktu z acetónu dá 94 mg titulnej zlúčeniny 12.
Teplota topenia 193 až 194 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané: Ci7H23FN3O3S2(M+H+) 400,1165, Nájdené: 400,1157. Vyrátané pre: C17H22FN3O3S2: C,51,11; H, 5,55; N, 10,52. Nájdené: C, 51,07; H, 5,61; N, 10,37
Príklad 6
E-izomér N-({(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-
1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (13)
Ako je opísané v príklade 5, kroku 2, reakcia zlúčeniny lis etyl-(ditiopropionátom) a trietylamínom v metanole pri 40 °C dá zlúčeninu 13, ktorá sa kryštalizuje z acetónu. .
Teplota topenia 191 až 192 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané: C18H25FN3O3S2 (M+H+)
414,1321, Nájdené: 414,1329. Vyrátané pre: C18H24FN3O3S2: C,52,28; H, 5,85; N, 10,16. Nájdené: C, 52,30; H, 5,90; N, 10,14
Príklad 7 ,
E -izomér N-( {(5 S)-3 -[3 -fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropánkarbotioamidu (14)
Ako je opísané v príklade 5, kroku 2, reakcia zlúčeniny 11 s etylditiocyklopropánkarboxylátom a trietylamínom v metanole pri 40 °C dá zlúčeninu 14, ktorá sa kryštalizuje z acetón-metanolu.
Teplota topenia 210 až 211 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané: C19H25FN3O3S2 (M+H+)
426,1321, Nájdené: 426,1309. Vyrátané pre: C19H24FN3O3S2: C,53,63; H, 5,68; N, 9,87. Nájdené: C, 53,68; H, 5,74; N, 9,84
Príklad 8
Z-izomér N-({(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu (15)
Ako je opísané v príklade 4, reakcia (S)-cis-(-)-N-[[3-[3-fluór-4-(tetrahydro-l-oxido2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid (pozri WO98/54161, príklad 7, krokl) s MSH dá zlúčeninu 15, ktorá sa kryštalizuje z etylacetátu.
Teplota topenia 189,5 až 190,5 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: Cp^FNjC^S (M+H+) 384,1393, Nájdené: 384,1389. Vyrátané pre: C17H22FN3O4S: C,53,25; H, 5,78; N, 10,96. Nájdené: C, 53,21; H, 5,82; N, 10,88
-23Príklad 9
Z-izomér N-( {(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-
1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)etántioamidu (17)
Ako je opísané v príklade 5, zlúčenina 15 je hydrolyzovaná 6 M kyselinou chlorovodíkovou v metanole a výsledný amín (16) sa kondenzuje s etylditioacetátom a trietylamínom v metanole, čo dá zlúčeninu 17, ktorá sa kryštalizuje z metanolu.
Teplota topenia 206 až 207 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C17H23FN3O3S2 (M+FT) 400,1165, Nájdené: 400,1171. Vyrátané pre: C17H22FN3O3S2: C,51,11; H, 5,55; N, 10,52. Nájdené: C, 51,65; H, 5,77; N, 10,28
Príklad 10
Z-izomér N-({(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (18)
Ako je opísané v príklade 9, amín 16 sa nechá reagovať s etyl-(ditiopropionátom) a > trietylamínom v metanole, čo dá zlúčeninu 18, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu.
Teplota topenia 211 až 213 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C18H25FN3O3S2 (M+H+)
414,1321, Nájdené: 414,1313. Vyrátané pre: Ci8H24FN3O3S2: C, 52,28; H, 5,85; N, 10,16. Nájdené: C, 52,33; H, 5,95; N, 10,11
Príklad 11:
Z-izomér N-({(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxoI l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropántioamidu (19)
Ako je opísané v príklade 9, amín 16 sa nechá reagovať s ety 1-(ditiocyklopropánkarboxylátom) a trietylamínom v metanole, čo dá zlúčeninu 19, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu.
Teplota topenia 220 až 221 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C19H25FN3O3S2 (M+H+)
426,1321, Nájdené: 426,1317. Vyrátané pre: C19H24FN3O3S2 · 0,55 MeOH: C,52,99; H, 5,96; N, 9,48. Nájdené: C, 52,50; H, 5,80; N, 9,49.
Príklad 12
Z-izomér N-( {(5 S)-3 -[3 -fluór-4- [ 1 -(acetylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu (20)
Ako je opísané v príprave 2, zlúčenina 15 (príklad 8) sa nechá reagovať s acetanhydridom v kyseline octovej, čo· dá zlúčeninu 20, ktorá sa rekryštalizuje z dichlórmetán-metanolu.
Teplota topenia 237,5 až 239 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C19H25FN3O5S (M+H+) 426,1499, Nájdené: 426,1508. Vyrátané pre: C19H24FN3O5S: C, 53,63; H, 5,68; N, 9,88. Nájdené: C, 53,69; H, 5,74; N, 9,89. \
Príklad 13
Z-izomér N-({(5S)-3 - [3 -fluór-4- [ 1 -(mety limino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl]fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (21)
-25K miešanému roztoku zlúčeniny 18 (príklad 10) (50 mg, 0,12 mmol) a paraformaldehydu (11 mg, 0,37 mmol) v 1 ml acetonitrile sa pridá trietylsilán (0,060 ml, 0,38 mmol) a trifluóroctová kyselina (0,028 ml, 0,36 mmol) a udržiava sa 5 hodín pri teplote miestnosti pod dusíkom. Potom sa zriedi vodou, neutralizuje sa na pH 11 a extrahuje sa 5 % metanol-dichlórmetánom. Extrakt sa suší síranom sodným a koncentruje sa. Zvyšok, kombinovaný s produktom ďalšej reakcie s 0,30 mmol, sa chromatografuje na silikagéli s 3 % metanol-chloroformom. Kryštalizácia produktu z metanolu dá 130 mg zlúčeniny 21.
HRMS (FAB) Vyrátané: C^FtyOjS: (M+H+) 428,1478, Nájdené: 428,1481. Vyrátané pre: C19H26FN3O3S2: C,53,37; H, 6,13; N, 9,83. Nájdené: C, 53,34; H, 6,15; N, 9,83
Príklad 14
Z-izomér N-( {(5S)-3-[3-fluór-4-[ 1 -(acetylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (22)
Podľa opisu v príprave 2, zlúčenina 18 (príklad 10) sa nechá reagovať s anhydridom kyseliny octovej v kyseline octovej, čo dá zlúčeninu 22, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu.
Teplota topenia 214 až 214,5 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané: C20H27FN3O4S2 (M+H+) 456,1427, Nájdené: 456,1430. Vyrátané pre: C20H26FN3O4S2: C,52,73; H, 5,75; N, 9,22. Nájdené: C, 52,57; H, 5,76; N, 9,20
Príklad 15
Z-izomér N-({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-(etylimino)-l-oxidohexahydro-lX4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (23)
-26ZlúČenina 23 je pripravená podľa postupu opísanom v príklade 13 nahradením paraformaldehydu za acetaldehyd. Čistí sa chromatografiou na silikagéli s 2 % metanolchloroformom, rekryštalizuje sa z metanolu.
Teplota topenia 200 až 201 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C20H29FN3O3S2 (M+H+) 442,1634, Nájdené: 442,1645.
Príklad 16
Z-izomér N-( {(5S)-3-[3-fIuór-4-[ 1 -[(fenylmetyl)imino]-1 -oxidohexahydro-1 λ4tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (24)
?H2 24
Ph
K miešanému roztoku zlúčeniny 18 (príklad 10) (151 mg, 0,37 mmol) v 3 ml acetonitrile sa pridá benzaldehyd (0,115 ml, 1,13 mmol), trifluóroctová kyselina (0,085 ml, 1,10 mmol) a trietylsilán (0,175 ml, 1,10 mmol) a udržiava sa 20 hodín pod dusíkom pri teplote 50 °C. Potom sa zmieša s vodou, neutralizuje sa na pH 11 a extrahuje sa 5 % metanoldichlórmetánom. Extrakt sa suší síranom sodným a koncentruje sa. Chromatografia zvyšku na silikagéli najskôr s 2 % metanol-chloroformom a potom s 15 % acetón-1 % metanolchloroformom a kryštalizácia zvyšného produktu z metanolu dá zlúčeninu 24.
Teplota topenia 207 až 208 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C25H31FN3O3S2 (M+H+) 504,1790, Nájdené: 504,1796. Vyrátané pre: C25H30FN3O3S2: C, 59,62; H, 6,00; N, 8,34. Nájdené: C, 59,55; H, 6,03; N, 8,33. ,
Príklad 17
Z-izomér N-({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-[(3-fenylpropyl)imino]-l-oxidohexahydro-lX4-tiopyran-4yl]fenyI]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (25)
Ph(CH2)3N-
I
-27Zlúčenina 25 sa pripraví podľa postupu opísanom v príklade 16 nahradením benzadehydu za 3-fenylpropionaldehyd.
Teplota topenia 165,5 až 167 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C27H35FN3O3S2 (M+FT) 532,2104, Nájdené: 532,2114. Vyrátané pre: C27H34FN3O3S2: C,60,99; H, 6,45; N, 7,90. Nájdené: C, 60,65; H, 6,53; N, 7,78.
Príklad 18:
Z-izomér N-( {(5 S) - 3 - [3 -fluór-4-( 1 - {[(metylamino)karbonyljimino} -1 -oxidohexahydro-1 λ4tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (26)
| F O f X—'—tH Hrí* H VNH. | ch3nco | F | O -A \ ZlIllH θ nh-c-ch2-ch. |
| DMF S -c-ch2-ch3 | v+vw | ||
| 18 | | ch3nhc=o 26 |
K miešanému roztoku zlúčeniny 18 (príklad 10) (152 mg, 0,37 mmol) v 3 ml dimetylformamidu pod dusíkom sa pridá metylizokyanát (0,024 ml, 0,41 mmol) a udržiava sa 67 hodín pri teplote miestnosti (24 °C). Koncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s 30 % acetón-1 % metanol-chloroformom. Kryštalizácia produktu z metanolu dá 133 mg zlúčeniny 26.
Teplota topenia 203 až 204 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C20H28FN4O4S2 (M+H+) 471,1536, Nájdené: 471,1538. Vyrátané pre: C20H27FN4O4S2: C, 51,05; H, 5,78; N, 11,91. Nájdené: C, 51,01; H, 5,83; N, 11,88.
Príklad 19
Z-izomér N-( {(5 S) - 3 - [3 -fluór-4-( 1 - [(metoxykarbonyl)imino} -1 -oxidohexahydro-1 λ4tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxb-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)própántioamidu (27)
K miešanému roztoku zlúčeniny 18 (príklad 10) (151 mg, 0,365 mmol) a 4(dimetylamino)pyridínu (5,3 mg, 0,043 mmol) v 3 ml pyridínu pod dusíkom sa, pridá metylchloroformiát (0,056 ml, 0,72 mmol) a udržiava sa 5 hodín pri teplote miestnosti (24 °C). Pridá sa ďalší metylchloroformiát (0,056 ml) a zmes sa udržiava 2 hodiny pri teplote
-28miestnosti a koncentruje sa vo vákuu. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 2 % metanolchloroformom a kryštalizácia produktu z acetonitril-metanolu dá 132 mg zlúčeniny 27.
Teplota topenia 217 až 218 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C20H27FN3O5S2 (M+H+) 472,1376, Nájdené: 472,1385. Vyrátané pre: C20H26FN3O5S2: C,50,92; H, 5,56; N, 8,91. Nájdené: C, 51,02; H, 5,59; N, 8,90.
Príklad 20
Z-izomér N-( {(5 S)-3 - [3 -fluór-4- [ 1 - [[(etoxykarbony l)metyl] imino] -1 -oxidohexahydro-1 λ4tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (28)
Zlúčenina 28 sa pripraví podľa postupu opísanom v príklade 16 nahradením benzadehydu za etylglyoxylát. Čistí sa chromatografiou na silikagéli s 20 % acetón-1 % metanol-chloroformom a kryštalizuje sa z metanolu.
Teplota topenia 183,5 až 184,5 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C22H31FN3O5S2 (M+H+) 500,1689, Nájdené: 500,1699. Vyrátané pre: C20H30FN3O5S2: C, 52,89; H, 6,05; N, 8,41. Nájdené: C, 52,76; H, 6,04; N, 8,39.
Príklad 21
Z-izomér N-({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-{[[(4-nitrofenyl)amino]karbonyl]imino}-loxidohexahydro-lX4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (29)
Miešaná zmes zlúčeniny 18 (príklad 10) (151 mg, 0,37 mmol), 4-nitrofenylizokyanátu (79 mg, 0,48 mmol) a 3 ml dimetylformamidu sa udržiava pod dusíkom 18 hodín a koncentruje sa vo vákuu. Chromatografia zvyšku na silikagéli najskôr s 4 % metanolchloroformom a potom s 12,5 % acetón-1 % metanol-chloroformom dá produkt, ktorý sa rozmelní s metanol-chloroformom, čo dá 166 mg zlúčeniny 29.
-29Teplota topenia 222 až 228 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C25H29FN5O6S2 (M+H+) 478,1543, Nájdené: 478,1534. Vyrátané pre: C25H28FN5O6S2: C, 51,98; H, 4,89; N, 12,12. Nájdené: C, 51,83; H, 4,91; N, 12,01.
Príklad 22
Z-izomér N-({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-[(aminokarbonyl)imino]-l-oxidohexahydro-lX4-tiopyran4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (30)
K miešanej zmesi zlúčeniny 18 (príklad 10) (151 mg, 0,365 mmol) v 5 ml kyseliny octovej sa pridá izokyanát sodný (245 mg, 3,77 mmol) a udržiava sa pod dusíkom pri teplote miestnosti 19 hodín. Potom sa koncentruje vo vákuu. Zmes zvyšku vo vode a 5 % metanoldichlórmetánu sa neutralizuje IM NaOH na pH 5 a potom sa koncentruje vo vákuu. Zmes zvyšku, metanol a silikagél sa koncentrujú a zvyšok sa extrahuje 5 % metanol-chloroformom. Extrakt sa koncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli najskôr s 5 % metanolchloroformom a potom s 4 % metanol-chloroformom. Kryštalizácia produktu z metanolchloroformu dá 50 mg zlúčeniny 30.
Teplota topenia 236 až 238 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané: Ci9H26FN4O4S2(M+H+) 457,1379, Nájdené: 457,1382. Vyrátané pre: C19H25FN4O4S2: C,49,98; H, 5,52; N, 12,27. Nájdené: C, 49,65; H, 5,61; N, 12,05.
I J
Príklad 23
Z-izomér N-({(5S)-3T[3-fluór-4-[l-[[(aminokarbonyl)metyl]imino]-l-oxidohexahydro-lX4tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamid (31)
F
-30K miešanému roztoku zlúčeniny 28 (príklad 20) (161 mg, 0,322 mmol) v metanole (13 ml) sa pridá 3,2 ml 28 % hydroxidu amónneho a udržiava sa pri teplote miestnosti 65 hodín a koncentruje sa vo vákuu. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 6 % metanol-chloroformom a kryštalizácia produktu z metanolu dá 98 mg zlúčeniny 31.
Teplota topenia 221 až 222 °C; HRMS (FAB) Vyrátané: C20H18FN4O4S2 (M+H+) 471,1536, Nájdené: 471,1540. Vyrátané pre: C20H27FN4O4S2: C,51,05; H, 5,78; N, 11,91. Nájdené: C, 51,02; H, 5,80; N, 11,90.
Príklad 24
Z-izomér N-({(5S)-3-[3-fluór-4-[ 1 -[(2-hydroxyetyl)iminoj-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu (32)
§ NH-C-CHj-CH, ubh4
THF
HOCHjCHj-tí
NH—C—CHj-CHj
K miešanému roztoku zlúčeniny 28 (príklad 20) (240 mg, 0,48 mmol) v 5 ml TF sa pridá 2,0 M roztok hydroboritanu lítneho v TF (0,24 ml, 0,48 mmol) a udržiava sa pod dusíkom pri teplote miestnosti 4 hodiny. Potom sa zmieša s trochou vody, po kvapkách sa pridá 10 % vodný hydrogénuhličitan sodný až po pH 2, mieša sa 5 minút a potom sa naleje do nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa pH zvýši na 10 pomocou IM NaOH a zmes sa extrahuje 5% metanol-dichlórmetánom. Extrakt sa suší síranom sodným a koncentruje sa. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5 % metanol-dichlórmetánom a kryštalizácia produktu z metanolu dá 73 mg zlúčeniny 32.
Teplota topenia 180 až 181 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané: C20H29FN3O4S2 (M+H+) 458,1583, Nájdené: 458,1580. Vyrátané pre: C20H28FN3O4S2: C, 52,50; H, 6,17; N, 9,18. Nájdené: C, 52,64; H, 6,34; N, 8,98.
Príklad 25
Z-izomér N-[((5S)-3-{3-fluór-4-[ 1-(metylimino)-1-oxido-1 λ4,4-tiazinán-4-yl] fenyl}-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl)metyl)propántioamidu (33)
Zlúčenina 33 sa pripraví podľa procedúry opísanej v príklade 13 nahradením zlúčeniny 18 za zlúčeninu 5 (príklad 2). Čistí sa chromatografiou na silikagéli najskôr s 20 % acetón-1 % metanol-chloroformom a potom s 4 % metanol-chloroformom.
HRMS (FAB) Vyrátané: Ci8H26FN4O3S2(M+H+) 429,1430, Nájdené: 429,1436.
Príklad 26
N-[((5S)-3- {3-fluór-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxido-1 X4,4-tiazinán-4-yl] fenyl} -2-oxo-
1,3-oxazolidin-5-yl)metyl)cyklopropánkarbótioamid (34)
Zlúčenina 34 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 13 nahradením zlúčeniny 18 za zlúčeninu 6 (príklad 3). Čistí sa chromatografiou na silikagéli s 3 % metanoldichlórmetánom.
HRMS (FAB) Vyrátané: C19H26FN4O3S2 (M+H+) 441,1430, Nájdené: 441,1425. Vyrátané pre: C19H25FN4O3S2: C, 51,80; H, 5,72; N, 12,72. Nájdené: C, 51,60; H, 6,03; N, 12,34.
Príklad 27
N-[((5 S)-3 - {3 - fluór-4-[ 1 -[(metoxykarbonyl)iminoj-1 -oxido-1 X4,4-tiazinan-4-yl)fertyI} -2-oxo-
1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propántioamid (35)
Zlúčenina 35 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 19 nahradením zlúčeniny 18 za zlúčeninu 5 (príklad 2). Čistí sa chromatografiou na silikagéli s 3 % metanolchloroformom a kryštalizuje sa z acetonitril-metanolu..
-32Teplota topenia 211 až 212 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané: C19H26FN4O5S2 (M+H+) 473,1328, Nájdené: 473,1329. Vyrátané pre: C19H25FN4O5S2: C, 48,29; H, 5,33; N, 11,86. Nájdené: C, 48,34; H, 5,41; N, 11,87.
Príklad 28 .
N-[((5S)-3- {3-fluór-4-[ 1 -[(metoxykarbonyl)imino]-1 -oxido- lX4,4-tiazinán-4-yl)fenyl} -2oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropánkarbotioamid (36)
Zlúčenina 36 sa pripraví podľa postupu,opísanom v príklade 19 nahradením zlúčeniny 18 za zlúčeninu 6 (príklad 3). Čistí sa chromatografíou na silikagéli najskôr s 2,5 % metanolchloroformom a potom 10 % acetón-chloroformom a kryštalizuje sa z acetonitril-metanolu.
Teplota topenia 208 až 209 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané pre: C20H25FN4O5S2 (M+H+): C, 49,57; H, 5,20; N, 11,56. Nájdené: C, 49,55; H, 5,22; N, 11,58
Príklad 29
Z-izomér N-( {(5 S)-3 - [3 -fluór-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 x-tiopyran-4-yl] fenyl]-2oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropánkarbotioamidu (37)
Zlúčenina 37 sa pripraví podľa procedúry opísanej v príklade 13 nahradením zlúčeniny 18 za zlúčeninu 19 (príklad 11). Čistí sa kryštalizáciou z metanol-dichlórmetánu.
Teplota topenia 201 až 202°C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané: C2oH27FN303S2 (M+H+) 440,1478, Nájdené: 440,1475. Vyrátané pre: C2oH26FN303S2: C, 54,65; H, 5,96; N, 9,56. Nájdené: C, 54,12; H, 6,16; N, 9,44.
Príklad 30
Z-izomér N-[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-[(metoxykarbonyl)imino]-l-oxidohexahydro-lX44-tiopyran-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklópropánkarbotioamid (38)
Zlúčenina 38 sa pripraví podľa procedúry opísanej v príklade 19 nahradením zlúčeniny 18 za zlúčeninu 19 (príklad 11). Čistí sa chromatografiou na silikagéli s 7,5 % acetón-1 % metanol-chloroformom a kryštalizuje sa z metanol-dichlórmetánu..
Teplota topenia 219 až 220 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané pre: C21H27FN3O5S2 (M+H+):484,1376, Nájdené 484,1389. Vyrátané pre: C21H26FN3O5S2: C, 52,16; H, 5,42; N, 8,69. Nájdené: C, 52,35; H, 5,50; N, 8,58.
Príklad 31
E-izomér N-[((5 S)-3- {3 -fluór-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-4-tiopyran-4yljfenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropánkarbotioamidu (39)
Zlúčenina 39 sa pripraví podľa postupu opísanom v príklade 13 nahradením zlúčeniny 18 za zlúčeninu 14 (príklad 7). Čistí sa chromatografiou na silikagéli najskôr s 3 % metanolchloroformom a potom s 1 % metanol-etylacetátom.
HRMS (FAB) Vyrátané pre: C2oH27FN303S2(M+H+): 440,1478, Nájdené 440,1473.
Príklad 32
E-izomér N-[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-(metylimino)-l-oxidohexahydro-lX4-4-tiopyran-4yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propántioamidu (40)
-34Zlúčenina 40 sa pripraví podľa postupu opísanom v príklade 13 nahradením zlúčeniny 18 za zlúčeninu 13 (príklad 6). Čistí sa chromatografiou na silikagéli s 1 % metanoletylacetátom.
HRMS (FAB) Vyrátané pre: Ci9H27FN3O3S2(M+H+):428,1478, Nájdené 428,1484.
Príklad 33
Z-izomér N-[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-[[(fenylmetoxy)karbonyI]imino)-l-oxidohexahydro-lX44-tipyran-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]acetamidu (41)
Zlúčenina 41 sa pripraví podľa postupu opísanom v príklade 19 nahradením zlúčeniny 18 za zlúčeninu 15 (príklad 8) a metylchloroformiát za benzylchloroformiát. Čistí sa chromatografiou na silikagéli s 3 % metanol-chloroformom a rekryštalizuje sa z metanolu..
Teplota topenia 213 až 214 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané pre: C25H29FN3O6S (M+H+): 518,1761, Nájdené 518,1763. Vyrátané pre: C25H28FN3O6S: C, 58,01; H, 5,45; N, 8,12. Nájdené: C, 57,91; H, 5,63; N, 8,11.
Príklad 34
Z-izomér N-({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-{[(benzylamino)karbonyljimino}- 1-oxidohexahydro- 1λtiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu (42)
Zlúčenina 42 sa pripraví podľa postupu opísanom v príklade 18 nahradením zlúčeniny 18 za zlúčeninu 15 (príklad 8) a metylizokyanátu za benzylizokyanát. Čistí sa kryštalizáciou z metanolu.
Teplota topenia 238,5 až 239,5 °C (dec); HRMS (FAB) Vyrátané: C25H30FN4O5S (M+H+) 517,1921, Nájdené: 517,1927. Vyrátané pre: C25H29FN4O5S: C, 58,13; H, 5,66; N, 10,85. Nájdené: C, 57,96; H, 5,80; N, 10,90.
Claims (37)
1 X4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-1,3 -oxazolidin-5-yl} metyl)propántioamidu;
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (D, kde
A je štruktúra i, ii, iii, alebo iv
W je NHC(=X)Ri, alebo -Y-het; pod podmienkou, že keď A je štruktúra iv, W nie je -Yhet;
X je O alebo S, pod podmienkou, že keď X je O, B nie je skupinou (b).
Y je NH, O alebo S;
Zje S(=O)(=N-R5);
Ri je (a) H, (b) NH2, (c) NHC1-C4 alkyl, (d) C1-C4 alkyl, (e) C2-C4 alkenyl, (f) OC1-C4 alkyl, (g) SC1-C4 alkyl, alebo (h) (CH2)PC3-C6cykloalkyl;
pri každom výskyte je alkyl alebo cykloalkyl v R( voliteľne substituovaný jedným alebo viac F, Cl alebo CN;
R2 a R3 sú nezávisle H, F, Cl, metyl alebo etyl;
R4 je H, CH3i alebo F;
Rsje (a) H, (b) Ci-C4 alkyl, (c) C(=O)Ci-C4 alkyl, (d) C(=O)OC(-C4 alkyl, (e) C(=0)NHR6, alebo (f) C(=S)NHRô;
R$je H, C1-C4 alkyl, alebo fenyl;
pri každom výskyte je alkyl v R5 a voliteľne substituovaný jedným alebo viac halogénmi, CN, ΝΟ2, fenylom, C3-Cé cykloalkylom, OR7, C(=O)R7, OC(=O)R7, C(=O)OR7, S(=O)mR7, S(=O)mNR7R7, NR7SO2R7, NR7SO2NR7R7, NR7C(=O)R7,
C(=O)NR7R7, NR7R7, oxo alebo oxím;
R7 je H, C1-C4 alkyl, alebo fenyl;
pri každom výskyte je fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viac halogénmi, CN, NO2, fenylom, C3-Có cykloalkylom, 0R7, C(=O)R7, OC(=O)R7, C(=O)OR7, S(=O)mR7, S(=O)mNR7R7, NR7SO2R7, NR7SO2NR7R7, NR7C(=O)R7, C(=O)NR7R7 alebo NR7R7;
het je cez uhlík naviazaný päťčlenný (5) heteroarylový kruh s 1 až 4 heteroatómami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje: kyslík, síru, a dusík, alebo je het cez uhlík viazaný šesťčlenný (6) heteroarylový kruh majúci 1 až 3 dusíkové atómy;
p je O, 1, alebo2;
j je 1, 2, 3, 4, alebo 5; pri podmienke, že k aj sú spoločne 2, 3, 4, alebo5;
m je O, 1, alebo2;
>
n je2 alebo 3; a-----v štruktúre iii je buď dvojitá, alebo jednoduchá väzba;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
(2) Z-izomér N( {(5S)-3-[3 -fluór-4-( 1 -(etylimino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran4-yl]fenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(2) Z-izomér N( {(5 S)-3 - [3 -fluór-4-[ 1 -(acetylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4- tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
I (3) Z-izomérN([(5S)-3-[3-fluór-4-[l-(metoxykarbonyl)imino]-l-oxidohexahydrolX4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(2) N([(5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l-oxido-lX4,4-tiazinan-4-yl)fenyI]-2-oxo-l,3oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamid;
(2) N( {(5 S)-3 - [3 -fluór-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 X4,4-tiazinán-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-yl} metyl)propántioamid;
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá je zlúčeninou so vzorcom IA:
IA.
(3) Z-izomér N(((5S)-3-[3-fluór-4-[ 1 -{[(metylamino)karbonyl] imino} -1 oxidohexahydro- lX4-tiopyran-4-yl)fenyI]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
(3) N( {(5S)-3-[3-fIuór-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 X4,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3oxazoIidin-5-yl}metyI)cyklopropánkarbotioamid;
(3) N( {(5 S)-3 - [3 -fluór-4-( 1 -imino-1 -oxido- IX4,4-tiazinán-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3oxazolidin-5 -yl} metyl)cyklopropánkarbotioamid;
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R] je C[-C4alkyl,
(4) N[((5S)-3 - {3 -fluór-4-( 1 -(metylimino)-1 -oxido-1 X4,4-tiazinan-4-yl] fény 1} -2oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl)propántioamid; alebo (5) N[((5S)-3-{3-fluór-4-( 1 -(metylimino)-1 -oxido-1 λ4,4-tiazinan-4-yl]fenyl} -2oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl)cyklopropánkarbotioamid.
(4) Z-izomér N( {(5S)-3 -[3 -fluór-4-( 1 - {[[(4-nitrofenyl)amino]karbonylJ imino} -1 oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo- 1,3 -oxazolidin-5-yl} metyl)propántioamidu;
(4) (E)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l-oxidohexahydro-lX4-tiopyran-4yl)fenyI]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)etántioamidu;
(4) (E)-izomér N( {(5 S)-3 - [3 -fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu;
4. Zlúčenina podľa nároku 2, kde Ri je etyl,
(5) Z-izomér N( {(5 S)-3 - {3-fluór-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropánkarbotioamidu alebo (6) Z-izomér N[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-[(metoxykarbonyl)imino]-l-oxidohéxahydro-lX4-tiopyran-4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropán-karbotioamidu.
(5) (E)-izomér N ({(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiópyran-4yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)propántioamidu;
(5) (E)-izomér N(((5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)etántioamidu;
5. Zlúčenina podľa nároku 2, kde Ri je metyl,
(6) (E)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l-oxidohexahydro-lX4-tiopyran-4r yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl}metyl)cyklopropántioamidu.
(6) (E)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
6. Zlúčenina podľa nároku 2, kde Ri je C3-C6cykloalkyl.
(7) (E)-izomér N( {(5 S)-3 - [3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)cyklopropánkarbotioamidu;
7. Zlúčenina podľa nároku 2, kde Ri je cyklopropyl.
(8) (Z)-izomér N( {(5 S)-3 - [3 -fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu;
8. Zlúčenina podľa nároku 2 až 7, kde X je atóm síry.
(9) (Z)-izomér N( {(5 S)-3 - [3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)etántioamidu;
9. Zlúčenina podľa nároku 2 až 7, kde X je atóm kyslíka.
(10) (Z)-izomér N( {(5 S)-3 - [3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxoľl,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
10. Zlúčenina podľa nároku 8, kde jeden z R2a Rjje H, druhý je F.
(11) (Z)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-imino-l-oxidohexahydro-lX4-tiopyran-4yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl)cyklopropántioamidu;
11. Zlúčenina podl’ä nároku 9, kde jeden z R2a Raje H, druhý je F.
(12) (Z)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-[ 1 -(acetylimino)-1 -oxidohexahydrolX4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamidu,
12. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R4je H.
13) (Z)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4;[ 1 -(metylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4tiopyran-4-yI]fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yI}metyl)propántioamidu,
13. Zlúčenina podľa nároku 9, kde R4 je H.
(14) (Z)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-[ 1 -(acetylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
14. Zlúčenina podľa nároku 8, kde štruktúra B je —N Z '(ΟΗ2/η
-38kdeZje S(=O)(=NR5).
(15) (Z)-izomér N ({(5 S)-3 -[3 -fluór-4-[ 1 -(etylimino)-1 -oxidohexahydro-1 λ4- tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl}metyI)propántioamidu;
15. Zlúčenina podľa nároku 9, kde štruktúra B je /~\ —N Z kdeZjeS(=O)(=NR5).
(16) (Z)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-[(fenylmetyl)imino]-l-oxidohexahydrolX4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
16. Zlúčenina podľa nároku 8, kde štruktúra B je /(CH 2k ~^(CH2)j/ kde Z je S(=O)(=NR5).
(17) (Z)-izomér N ({(5 S)-3 -[3 -fluór-4-[ 1 -[(3 -fenylpropyl)imino] -1 -oxidohexahydrolX4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
17. Zlúčenina podľa nároku 9, kde štruktúra B je kde Zje S(=O)(=NR5).
(18) (Z)-izomérN({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-([(metylamino)karbonyl]imino}-loxidohexahydro-lX4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 15 alebo 17, kde Rsje H.
(19) (Z)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-[(metoxykarbonyl)imino]-l- oxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl }metyl)propántioamid;
19. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 15 až 17, kde Rsje Ci-C4alkyl, voliteľne substituovaný OH; alebo je C]-C4 alkyl substituovaný C(=0)NHC|-C4 alkylom, C(=0)NH2 alebo fenylom, kde fenyl je voliteľne substituovaný OH, metylom, NO2, CF3, alebo CN.
(20) (Z)-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-[[(etoxykarbónyl)metyl]imino]-loxidohexahydro-1 X4-tiopyran-4-yl)fenyI]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
20. Zlúčenina podľa nároku 19, kde Rsje CH3 alebo etyl.
(21) Z-izomér N({ (5S)-3-[3-fluór-4-( 1 - {[[(4-nitrofenyI)amino]karbonyl]imino }-loxidohexa-hydro-lX4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yI}metyl)propántioamidu;
21. Zlúčenina podľa nároku 19, kde Rsje Ci-C4alkyl substituovaný fenylom, kde fenyl je voliteľne substituovaný NO2.
(22) Z-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-[(aminokarbonyl)imino]-l-oxidohexahydro-
22. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 15 až, 18, kde Rsje C(=O)Ci-C4 alkyl, C(=O)OCi-C4alkyl, C(=O)NH2, alebo C(=O)NHC,-C4alkyl.
(23) Z-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-[[(aminokarbonyl)metyl]imino]-loxidohexahydro-lX4-tiopyran-4-yI]fenyI]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
23. Zlúčenina podľa nároku 22, kde R5 je C(=0)NHCH3, alebo C(=O)NHCH2CH3.
(24) Z-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-[(2-hydroxyetyl)imino]-l-oxidohexahydrolX4-tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)propántioamidu;
24. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 15 až 17, kde Rsje C(=O)CH3.
(25) N[((5 S)-3 - {3 -fluór-4- [ 1 -(metyl imino)-1 -oxido-1 X4,4-tiazinán-4-yl] fenyl} -2oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propántioamid;
25. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 15 až 17, kde R5je C(=0)0CH3.
(26) N[((5S)-3- {3-fluór-4-[ 1 -(metylimino)-1 -oxido-1 X4,4-tiazinán-4-yl]fenyl} -2- oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropánkarbotioamid;
26. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorá je (1) N({(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 X4,4-tiazinán-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-yl} metyl)etántioamid;
27. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorá je (1) N( {(5S)-3-[3-fluór-4-( 1 -imino-1 -oxido-1 X4,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-yl} metyl)etántioamid;
(27) N[((5 S)-3 - {3 -fluór-4- [ 1 -[(metoxykarbonyl)iminoj-1 -oxido-1 X4,4-tiazinán4-yl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]propántioamid;
28. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorá je (1) Z-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-(metylimino)-l-oxidohexahydro-lX4- tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyI)propántioamidu;
(28) N[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-[(metoxykarbonyl)imino]-l-oxido-lX4,4-tiazinán4-yl]fenyl} -2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl)metyl]cyklopropánkarbotioamid;
29. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorá je (1) Z-izomér N({(5S)-3-[3-íluór-4-[ 1 -(metylamino)-1 -oxidohexahydro-1 X4-tiopyran4-y 1] fény I ] -2-oxo-1,3 -oxazolidin-5-yl} metyl)propántioamidu;
(29) Z-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-[l-(metylimino)-l-oxidohexahydro-lX4- tiopyran-4-yl]fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)metyl)cyklopropánkarbotioamidu;
30. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, na výrobu lieku na liečbu mikrobiálnych infekcií.
(30) Z-izomér N[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-[(metoxykarbonyl)imino]-l-oxido- hexahydro-1 X4-tiopyran-4-yl]fenyl} -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)metyl]-cyklopropánkarbotioamidu;
31. Použitie podľa nároku 30, kde zlúčenina všeobecného vzorca I sa podáva orálne, parenterálne, na kožu, alebo lokálne vo farmaceutickej kompozícii.
(31) E-izomérN[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-(metylimino)-l-oxidohexahydro-lX4tiopyran-4-yl]-fenyI} -2-oxo-1,3-oxazoIidin-5-yl)metyl]cyklopropánkarbotioamidu;
32. Použitie podľa nároku 30, kde zlúčenina sa podáva v množstvách od 0,1 po 100 mg na kg hmotnosti na deň.
(32) E-izomérN[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-(metylimino)-l-oxidohexahydro-lX4tiopyran-4-yl]-fenyl} -2-oxo-1,3 -oxazolidin-5-yl)metyl]propántioamidu;
33. Použitie podľa nároku 30, kde zlúčenina sa podáva v množstvách od 1 po 50 mg na kg hmotnosti na deň.
(33) Z-izomér N[((5S)-3-{3-fluór-4-[l-[[(fenylmetoxy)karbonyl]imino]-l oxidohexahydro-1 λ4—tiopyran-4-yl] fenyl} -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yI)metyl]acetamidu;
alebo (34) Z-izomér N({(5S)-3-[3-fluór-4-(l-{[(benzylamino)karbonyl]imino}-l-oxidohexahydrolX4-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}metyl)acetamid.
34. Použitie pre liečbu mikrobiálnych infekcií podľa nároku 30, kde infekcia je kožnou infekciou.
35. Použitie na liečbu mikrobiálnych infekcií podľa nároku 31, kde infekcia je očnou infekciou.
36. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
37. Zlúčenina podľa nároku 1, kde štruktúra i, alebo iii je
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17191699P | 1999-12-21 | 1999-12-21 | |
| PCT/US2000/032451 WO2001046185A1 (en) | 1999-12-21 | 2000-12-12 | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7572002A3 true SK7572002A3 (en) | 2002-12-03 |
Family
ID=22625632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK757-2002A SK7572002A3 (en) | 1999-12-21 | 2000-12-12 | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010046987A1 (sk) |
| EP (1) | EP1242417A1 (sk) |
| JP (1) | JP2003518117A (sk) |
| KR (1) | KR20020067557A (sk) |
| CN (1) | CN1221548C (sk) |
| AR (1) | AR029211A1 (sk) |
| AU (1) | AU782078B2 (sk) |
| BR (1) | BR0016605A (sk) |
| CA (1) | CA2389482A1 (sk) |
| CO (1) | CO5251427A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20022142A3 (sk) |
| EA (1) | EA005567B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0203869A2 (sk) |
| IL (1) | IL150348A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02006233A (sk) |
| NO (1) | NO20022973L (sk) |
| NZ (1) | NZ519725A (sk) |
| PE (1) | PE20010931A1 (sk) |
| PL (1) | PL356478A1 (sk) |
| SK (1) | SK7572002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001046185A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200204166B (sk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0108764D0 (en) * | 2001-04-07 | 2001-05-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0108794D0 (en) * | 2001-04-07 | 2001-05-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| ES2268011T3 (es) * | 2001-04-07 | 2007-03-16 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinonas que contienen un grupo sulfonimida como antibioticos. |
| GB0108793D0 (en) * | 2001-04-07 | 2001-05-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| US7141588B2 (en) | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| AR038536A1 (es) | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
| TW200403240A (en) | 2002-06-28 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents |
| US6875784B2 (en) * | 2002-10-09 | 2005-04-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| WO2004089943A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Antimicrobial [3.1.0] bicyclohexylphenyl-oxazolidinone derivatives and analogues |
| US7304050B2 (en) | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
| US7265140B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-09-04 | Pfizer Inc | Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| EP1819699A2 (en) * | 2004-11-29 | 2007-08-22 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Diazepine oxazolidinones as antibacterial agents |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| JP2008544979A (ja) | 2005-06-29 | 2008-12-11 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌剤としてのホモモルホリンオキサゾリジノン |
| DE102005045518A1 (de) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| WO2007039132A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Neue polymorphe form und die amorphe form von 5-chlor-n- ( { ( 5s ) -2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl) - phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl) -2- thiophencarboxamid |
| DE102007028319A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| WO2021184339A1 (en) * | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinone compound and methods of use thereof as an antibacterial agent |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY115155A (en) * | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
| KR100392216B1 (ko) * | 1994-11-15 | 2003-10-17 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 | 이환상옥사진및티아진옥사졸리디논항세균물질 |
| ES2165516T3 (es) * | 1995-09-01 | 2002-03-16 | Upjohn Co | Feniloxazolidinonas con un enlace c-c con anillos heterociclicos de 4-8 miembros. |
| SK156499A3 (en) * | 1997-05-30 | 2000-06-12 | Upjohn Co | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
-
2000
- 2000-12-12 WO PCT/US2000/032451 patent/WO2001046185A1/en not_active Ceased
- 2000-12-12 PL PL00356478A patent/PL356478A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-12 SK SK757-2002A patent/SK7572002A3/sk unknown
- 2000-12-12 CZ CZ20022142A patent/CZ20022142A3/cs unknown
- 2000-12-12 BR BR0016605-7A patent/BR0016605A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 EA EA200200699A patent/EA005567B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 CN CNB008160449A patent/CN1221548C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-12 IL IL15034800A patent/IL150348A0/xx unknown
- 2000-12-12 HU HU0203869A patent/HUP0203869A2/hu unknown
- 2000-12-12 CA CA002389482A patent/CA2389482A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-12 EP EP00983792A patent/EP1242417A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-12 MX MXPA02006233A patent/MXPA02006233A/es unknown
- 2000-12-12 AU AU20502/01A patent/AU782078B2/en not_active Ceased
- 2000-12-12 KR KR1020027007958A patent/KR20020067557A/ko not_active Withdrawn
- 2000-12-12 NZ NZ519725A patent/NZ519725A/en unknown
- 2000-12-12 JP JP2001547095A patent/JP2003518117A/ja active Pending
- 2000-12-14 US US09/736,858 patent/US20010046987A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-19 PE PE2000001363A patent/PE20010931A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 CO CO00096639A patent/CO5251427A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 AR ARP000106795A patent/AR029211A1/es unknown
-
2002
- 2002-05-24 ZA ZA200204166A patent/ZA200204166B/xx unknown
- 2002-06-20 NO NO20022973A patent/NO20022973L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1221548C (zh) | 2005-10-05 |
| NO20022973D0 (no) | 2002-06-20 |
| CA2389482A1 (en) | 2001-06-28 |
| IL150348A0 (en) | 2002-12-01 |
| CO5251427A1 (es) | 2003-02-28 |
| AR029211A1 (es) | 2003-06-18 |
| EP1242417A1 (en) | 2002-09-25 |
| CN1391572A (zh) | 2003-01-15 |
| US20010046987A1 (en) | 2001-11-29 |
| AU782078B2 (en) | 2005-06-30 |
| NZ519725A (en) | 2004-05-28 |
| EA005567B1 (ru) | 2005-04-28 |
| NO20022973L (no) | 2002-08-20 |
| PE20010931A1 (es) | 2001-08-29 |
| ZA200204166B (en) | 2003-10-29 |
| JP2003518117A (ja) | 2003-06-03 |
| KR20020067557A (ko) | 2002-08-22 |
| EA200200699A1 (ru) | 2003-02-27 |
| PL356478A1 (en) | 2004-06-28 |
| HUP0203869A2 (hu) | 2003-07-28 |
| BR0016605A (pt) | 2003-02-25 |
| WO2001046185A1 (en) | 2001-06-28 |
| AU2050201A (en) | 2001-07-03 |
| CZ20022142A3 (cs) | 2002-11-13 |
| MXPA02006233A (es) | 2002-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7572002A3 (en) | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents | |
| AU729745B2 (en) | Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents | |
| US6689779B2 (en) | Oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof | |
| JPH08301869A (ja) | ヘテロ原子−含有ベンゾシクロペンタン−オキサゾリジノン | |
| US20100286211A1 (en) | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials | |
| US6281210B1 (en) | Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent | |
| US6642238B2 (en) | Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents | |
| WO2009041972A1 (en) | Antibacterial compounds and methods of using same | |
| US9045442B2 (en) | Antibacterial compounds and methods of using same | |
| MXPA05003774A (es) | Compuestos de 1-aril-dihidropiridona con actividad antimicrobiana. | |
| US6828317B2 (en) | Antimicrobial thiadiazinone derivatives and their application for treatment of bacterial infections | |
| CA2422745A1 (en) | Novel bicyclic isoxazolinones as antibacterial agents | |
| CA2589250A1 (en) | Diazepine oxazolidinones as antibacterial agents | |
| HK1051857A (en) | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents | |
| CA2383992A1 (en) | Antibiotic sultam and sultone derived oxazolidinones | |
| MXPA00000374A (en) | Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents | |
| CZ20001687A3 (cs) | Deriváty oxazolidinonu a farmaceutické kompozice |