SK7232003A3 - Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators - Google Patents
Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators Download PDFInfo
- Publication number
- SK7232003A3 SK7232003A3 SK723-2003A SK7232003A SK7232003A3 SK 7232003 A3 SK7232003 A3 SK 7232003A3 SK 7232003 A SK7232003 A SK 7232003A SK 7232003 A3 SK7232003 A3 SK 7232003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- triazolo
- imidazo
- ethyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 title description 16
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 title description 16
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- -1 -SO2CH3 Chemical group 0.000 claims abstract description 113
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 claims abstract description 4
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 101
- NZTCFMPWFGWRBN-UHFFFAOYSA-N 3H-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepine-10-carboxylic acid Chemical compound N1=NCN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O NZTCFMPWFGWRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- NKWDDGCMDWGDLU-UHFFFAOYSA-N 3H-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1=NCN2C=CN=C3C(=C21)C=CC=C3 NKWDDGCMDWGDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SFPHNARDXIEZPB-UHFFFAOYSA-N C1=NNN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O Chemical compound C1=NNN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O SFPHNARDXIEZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 9
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000000173 4-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC(F)(F)F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 3
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 40
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 35
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UWZLZRMWZHMWKH-UHFFFAOYSA-N ethyl azulene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C(=O)OCC)=CC=C21 UWZLZRMWZHMWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C)C=C1 GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 5h-azulen-6-one Chemical compound C1=CC(=O)CC=C2C=CC=C21 ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- GYHLCXMCGCVVCG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NN)=CNC2=C1 GYHLCXMCGCVVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AJVOIZUSHCYQHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylazaniumyl]acetate Chemical group COC1=CC=C(CNCC(O)=O)C(OC)=C1 AJVOIZUSHCYQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN=CN(C)C JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRMXYTRKEOUMNG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1OC HRMXYTRKEOUMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKHLSIQEYPSGKE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(ON=1)=NC=1C1CC1 AKHLSIQEYPSGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBRCVJHCGWUFKT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C(Cl)C1 FBRCVJHCGWUFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1 FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPLCIHFPCPIHPP-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC(=O)C1 NPLCIHFPCPIHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNPWKUXZCUMLFU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2NC(=O)C1 MNPWKUXZCUMLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- HGLFWLLFPGIKOT-UHFFFAOYSA-N azulene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C21 HGLFWLLFPGIKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- QHJGIQJGUODHCU-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopropyl-5h-1,2,4-oxadiazol-4-yl)methanamine Chemical compound NCN1CON=C1C1CC1 QHJGIQJGUODHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHPFJXZQWWCCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 BCHPFJXZQWWCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPIIQAHTMPUAF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(CC(=O)NN)C2=C1 HRPIIQAHTMPUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEZWLDSUVYAJED-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetohydrazide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 NEZWLDSUVYAJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEXJFVKXGYXIRT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methoxy-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N=C(Cl)C1 FEXJFVKXGYXIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFXZLLZDQCLYTO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-propan-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2N=C(Cl)C1 KFXZLLZDQCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound NNC(=O)C(N)=O MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJTHYSSOGSSWGL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methoxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C1 LJTHYSSOGSSWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYGNOVJSWQWNRY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-propan-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2NC(=O)C1 SYGNOVJSWQWNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JYDXUDOZEQAXBH-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(O)=CC=C21 JYDXUDOZEQAXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYZLYLSMYQVQOM-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(SC)=CC=C21 MYZLYLSMYQVQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRSKKPLNLBGLJS-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C21 VRSKKPLNLBGLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGQJWGWYTJADEO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2N=C(Cl)C1 CGQJWGWYTJADEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDQUOVSTYXDCB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C#N)=C2C1 RNDQUOVSTYXDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOXAPXWAWRPSMO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C(N)=O)=C2C1 NOXAPXWAWRPSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid methyl ester Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2 UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVYVVQWACMERMD-UHFFFAOYSA-N [3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methoxy-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-yl]hydrazine Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N2C=N3)C=1C(NN)=NCC2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 BVYVVQWACMERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004124 azulen-6-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKTDYUGXMFZUGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 AKTDYUGXMFZUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXBGBHBUFGWPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 RAXBGBHBUFGWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMZPHOQHLZJOY-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=COC(=O)N1 GUMZPHOQHLZJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURVUDPNZQGEJD-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=CC=N1 SURVUDPNZQGEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFJJHQMFLJIAD-UHFFFAOYSA-N 16-bromo-14-ethyl-4-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,4,8,10,11-pentazatetracyclo[11.4.0.02,6.08,12]heptadeca-1(17),5,9,11,13,15-hexaene Chemical compound C(C)C1=CC(=CC2=C1C=1N(CC=3N2CN(C=3)CC2=CNC3=CC=CC=C23)C=NN=1)Br OIFJJHQMFLJIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHUOSTWHICFKIF-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)C=N1 OHUOSTWHICFKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical group C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQXGTPXKXCQME-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 RUQXGTPXKXCQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQDOYGGMLNUCE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C(OC)=C1 ZIQDOYGGMLNUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKCRBSHOIAZBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl WSKCRBSHOIAZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJKKBKZYLQRMC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)NN XOJKKBKZYLQRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPXEEAPDKISAS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NN)=C(C)NC2=C1 CCPXEEAPDKISAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEALVGVRTCEVES-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NN)=C1 XEALVGVRTCEVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGWOSYNRVOQJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 HGGWOSYNRVOQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJDUEZEDGKGIV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CC(=O)NN)C2=C1 AVJDUEZEDGKGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBZDLZRQWTFBE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F HOBZDLZRQWTFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNALJBUPABHFKK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JNALJBUPABHFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMTIBXQPXBUWPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZMTIBXQPXBUWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDJAZKQUMSQPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QWDJAZKQUMSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZGQVRUDSZIBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(SC)=CC=C2N=C(Cl)C1 GOZGQVRUDSZIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GVPVKNZZLIICEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1CC1 GVPVKNZZLIICEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CO LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NZJBELWVJFYUBJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)CC1=CC=NC=C1 NZJBELWVJFYUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- UIYJGLLTSVRSBM-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 UIYJGLLTSVRSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTAUPMNFFIIHI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methoxy-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N2C=N3)C=1C(=O)NCC2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 DLTAUPMNFFIIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWKONTVVZNLEU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCO ABWKONTVVZNLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)NC(=O)C2=C1 RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 239000003483 4 aminobutyric acid A receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- XHBHKHBUALFEOU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NCC2=CN=CN2C2=CC=CC=C12 XHBHKHBUALFEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HWAOHWIPJLMOAB-UHFFFAOYSA-N 5-(8-bromo-6-chloro-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound N1=CN2C3=CC=C(Br)C=C3C(Cl)=NCC2=C1C(ON=1)=NC=1C1CC1 HWAOHWIPJLMOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUDBKZSHWYCMFU-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(6,8-dichloro-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=N3)C=1C(Cl)=NCC2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 SUDBKZSHWYCMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXSMYDSFWCOSFM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 DXSMYDSFWCOSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFAFNQOODJCVGT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 JFAFNQOODJCVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXZSGIPOINDJO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 IIXZSGIPOINDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMBWRDISHCDGMH-UHFFFAOYSA-N 7-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)=CC=C2NC(=O)C1 NMBWRDISHCDGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTYHQGXRLSCQT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=N3)C=1C(=O)NCC2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 QMTYHQGXRLSCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFFVCAUTXXVKF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-n'-hydroxy-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C(=N)NO)=C2C1 BBFFVCAUTXXVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000017934 GABA-B receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003377 GABA-B receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FGJTVJHKCOEOKY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-(oxadiazol-5-yl)ethanimidamide Chemical compound O1N=NC=C1CC(=N)N(C)C FGJTVJHKCOEOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N diazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC=C1 ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLMCGBQPWCZXOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-8-propan-2-yl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(C=C2C2=O)C(C)C)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC KLMCGBQPWCZXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCJFITZMCOZJJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-8-methoxy-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(OC)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC NCJFITZMCOZJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNJJFCTTLDJPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-8-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(C)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC YNNJJFCTTLDJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUMLROPBAZIDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,8-dibromo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Br)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 RRUMLROPBAZIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYPIGSWFPYDMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-methoxy-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 JGYPIGSWFPYDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXRIFYLHNNJNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 BDXRIFYLHNNJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTXJCRJDWIIMRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC HTXJCRJDWIIMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUSPSRNFOTMMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-chloro-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=3)C=1CN=C(Cl)C2=CC=3O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LYUSPSRNFOTMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMOGZSWJAFOBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(Br)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC MDMOGZSWJAFOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEACBHLBQTGPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-hydrazinyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(NN)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 ADEACBHLBQTGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- SDWDYYNZDCAYLF-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N=CC2=CN=CN2C2=CC=CC=C12 SDWDYYNZDCAYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZSRCGGBALFGALF-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-3-[4-(bromomethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C(CBr)C=C1 ZSRCGGBALFGALF-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KIHLTOMYTLZHOE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(=O)NN KIHLTOMYTLZHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Benzodiazepínové deriváty ako modulátory receptoru GABA A
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka substituovaných imidazo[l,5a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepinových derivátov
kde
R1 je vodík, halogén, nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina alebo nižšia alkyltioskupina;
R2 je -C(O)O-nižší alkyl, izoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-yl alebo 1,2,4-oxadiazol-5-yl, kde kruhy môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom alebo cykloalkylom;
R3 je vodík, nižší alkyl, - (CH2) n-cykloalkyl, - (CH2) n-halogén, - (CH2) n-pyridin-4-yl alebo - (CH2) n-fenyl, kde fenylový kruh môže byť substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkoxyskupina, halogén, -SO2CH3, fenyl, OCF3, nitroskupina, CF3, -NR2 alebo je - (CH2)n-indolyl, prípadne substituovaný nižším alkylom alebo nižšou alkoxyskupinou alebo je pyrolidinyl-5-oxoskupina, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2 alebo - (CH2) n-benzo[l, 3]dioxol;
R je vodík alebo nižší alkyl; a n je Ο, 1, 2 alebo 3;
a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín:
Etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepín- 10-karboxylá t,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát,
3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepín-10-karboxylát.
Hore uvedené špecifické imidazofl, 5-a][l, 2,4]triazolo[4,3d][l, 4]benzodiazepinové deriváty boli už opísané (Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994), avšak v tomto dokumente sa uvádza, že tieto zlúčeniny vykazujú neočakávane nízku afinitu voči BzR (benzodiazepínový receptor) a preto sú bez anxiolytickej účinnosti. Teraz bolo s prekvapením zistené, že táto trieda zlúčenín vykazuje vysokú účinnosť a selektivitu voči väzbovým miestam receptoru GABA A a5 a môže byť užitočná ako činidlá zvyšujúce poznanie alebo na liečbu kognitívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba.
Receptory pre hlavný inhibičný neuroprenášač, gama-aminobutánovú kyselinu (GABA) sú rozdelené do dvoch hlavných tried:
(1) receptory GABA A, ktoré sú členmi superrodiny iónových kanálov ovládaných ligandom a (2) receptory GABA B, ktoré sú členmi rodiny receptoru viazaného na G-protein. Komplex receptoru GABA A, ktorý je heteropentamérny proteínový polymér viazaný na membránu sa skladá v podstate z podjednotiek α, β a Y·
V súčasnosti bolo klonovaných a sekvenovaných celkom 21 podjednotiek receptoru GABA A. Tri typy podjednotiek (α, β a γ) sú požadované na zostavenie rekombinantných receptorov GABA A, ktoré najbližšie napodobujú biochemické, elektrofyziologické a farmakologické funkcie prírodných receptorov GABA A získaných z buniek cicavčieho mozgu. Existujú silné dôkazy, že benzodiazepínové väzbové miesto leží medzi podjednotkami a a γ. Medzi rekombinantnými receptormi GABA A napodobuje α1β2γ2 rad účinkov klasických subtypov typu-I BzR, zatial čo iónové kanály α2β2γ2, α3β2γ2 a α5β2γ2 sú označované ako typ-II BzR.
McNamara a Skelton preukázali v Psychobiology, 21: 101108, že inverzný agonista β-CCM benzodiazepínového receptoru zvyšuje priestorové učenie v Morrisovom bludisku. Avšak β-CCM a ďalšie konvenčné inverzné agonisty benzodiazepínového receptoru sú prokonvulzívne alebo konvulzívne, čo bráni ich použitiu ako činidiel zvyšujúcich poznanie u ľudí. Ďalej, tieto zlúčeniny nie sú selektívne vnútri podjednotiek receptoru GABA A, zatial čo receptor a5 GABA A úplne alebo čiastočne inverzný agonista, ktorý je relatívne bez aktivity k väzbovým miestam receptoru al a/alebo a2 a/alebo a3 GABA A sa môže použiť na poskytnutie liečiva, ktoré je užitočné na zvýšenie poznania so zníženou alebo bez prokonvulznej aktivity. Je tiež možné použiť reverzné agonisty a5 GABA A, ktoré nie sú bez aktivity k väzbovým miestam receptoru al
J a/alebo a2 a/alebo a3 GABA A, ale ktoré sú funkčne selektívne k jednotkám obsahujúcim podjednotky a5. Avšak inverzné agonisty, ktoré sú selektívne voči podjednotkám a.5 GABA A a sú relatívne bez aktivity voči väzbovým miestam receptoru al, a2 a a3 sú výhodné.
Predmetom predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, príprava hore uvedených zlúčenín, liečivá, ktoré ich obsahujú a ich príprava a rovnako použitie hore uvedených zlúčenín na reguláciu alebo prevenciu chorôb, najmä chorôb a stavov uvádzaných hore alebo pri príprave zodpovedajúcich liečiv.
Indikáciou, ktorá má najvyššiu prednosť podľa predkladaného vynálezu je Alzheimerova choroba.
Definície všeobecných termínov, používaných v predkladanom opise, bez ohľadu, či sa vyskytujú samotné alebo v kombinácii, sú nasledujúce.
Výraz „nižší alkyl ako sa tu používa znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl a podobne. Výhodné alkylové skupiny sú skupiny, obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka.
Výraz „nižšia alkoxyskupina znamená skupinu, kde alkylové zvyšky majú význam definovaný hore a ktorá je viazaná cez atóm kyslíka.
Výraz „halogén znamená chlór, jód, fluór a bróm.
Výraz „cykloalkyl znamená cykloalkylový kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka v kruhu, napríklad cyklopropyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Výraz „nižšia alkyltioskupina znamená skupinu -S-C1-7-alkyl.
Výraz „farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ s kyselinou zahŕňa soli s anorganickými a organickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravčia, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a podobne.
Exemplárne výhodné sú zlúčeniny, ktoré majú väzbovú aktivitu (Ki) menšiu ako 15 nM a sú selektívne pre podjednotky GABA A a5 a sú relatívne bez aktivity na receptorové väzbové miesta GABA A al, a2 a a3.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie pri hore uvedených chorobách sú tie, kde R2 je skupina -C(O)O-nižší alkyl.
Exemplárne výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny takej skupiny, kde R3 je vodík a R1 je vodík, metoxyskupina, metyl, -SCH3 alebo halogén, napríklad nasledujúce zlúčeniny: Etyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]— benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát alebo etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát.
Ďalšie výhodné zlúčeniny tejto skupiny sú tie, kde R3 je -CH2OH, - (CH2) 2-metyléndioxyfenyl, metyl, - (CH2)-indolyl, prípadne substituované metoxyskupinou alebo je CH2~fenyl, substituovaný -SO2CH3, fenylom, -OCF3, -N(CH2)2, NO2 alebo metoxyskupinou, a R1 je metoxyskupina, chlór alebo bróm, napríklad nasledujúce zlúčeniny: Etyl-3-metoxy-7-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-7-hydroxymetyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-[(7-metoxy-lH-indol-3-yl)metyl]-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-bróm-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-bróm-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-7-[2-benzo[1,3]dioxol-5-yl)etyl]-3-chlór-9H-imidazo[1,5-
a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-7-(4-metánsulfonylbenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-[(bifenyl-4-yl)metyl]-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(4-trifluórmetoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-chlór-7-(4-nitrobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4] — triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát alebo etyl-3-bróm-7- (4-dimetylaminobenzyl) -9H-imidazo [1,5-a] - [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát.
Ďalšie výhodné zlúčeniny na použitie pri hore uvedenej chorobe sú tie, kde R2 je skupina 3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl.
Exemplárne výhodné sú zlúčeniny tejto skupiny, kde R3 je vodík a R1 je vodík, metoxyskupina, metyl, -SCH3 alebo halogén, napríklad nasledujúce zlúčeniny:
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-dJ [1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,
3-chlór-lO-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin alebo
3-chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.
Ďalšie výhodné sú zlúčeniny tejto skupiny, kde R3 je -CH2-indolyl alebo -CH2-fenyl, prípadne substituovaný -N(CH3)2 a R1 je chlór alebo bróm, napríklad nasledujúce zlúčeniny:
10-(3-Cyklopropyl-l,2, 4-oxadiazol-5-yl)-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin,
3-chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4] triazolo [-4,3-d] [l,4]benzodiazepín alebo
7-benzyl-3-chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú odborníkovi známe, napríklad postupmi opísanými ďalej, kde postup zahŕňa
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
CI llso zlúčeninou všeobecného vzorca
III za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca ν' ·>~κ’
N !
kde substituenty R1 až R3 majú význam uvedený hore, alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
H2NNH2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca
NH2
V a cyklizáciou tejto zlúčeniny s
R3-C(OC2H5)3 VI na zlúčeninu všeobecného vzorca
kde R1 až R3 majú význam uvedený hore, alebo
c) modifikáciu jedného alebo viacerých substituentov R1 až R3 s definíciami uvedenými hore, a keď je to žiadúce, sa získané zlúčeniny premenia na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podľa variantu a) môžu pripraviť nasledovne: Zlúčenina všeobecného vzorca II, napríklad etylester 6-chlór-8-metoxy-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny alebo etylester 6-chlór-8metyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo [e]azulén-3-karboxylovej kyseliny alebo etylester 6-chlór-8-bróm-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny sa spracuje zlúčeninou všeobecného vzorca III, napríklad formylhydrazinom, acetydrazínom, hydrazidom indol-3-octovej kyseliny, dimetylaminoacetylhydrazidom alebo podobne. Reakcia sa vykonáva v prítomnosti N,N-dimetyl-p-toluidinu alebo N-etyldiizopropylamínu alebo dokonca bez bázy a zahrieva sa pri spätnom toku v chlórbenzéne alebo p-xyléne počas niekoľkých hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podľa variantu b) môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom: Zlúčenina všeobecného vzorca IV, napríklad etylester 6,8-dibróm-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny alebo 6-bróm-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén sa spracuje s bezvodým roztokom hydrazínu. Vhodné rozpúšťadlo je TF. Vzniknutá zmes sa zahrieva niekoľko hodín. Po ochladení a odparení sa pevná látka môže použiť priamo v nasledujúcom stupni. Získaná pevná látka sa potom spracuje so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca VI, napríklad s trietylortoformiátom v alkohole, ako je etanol. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku niekoľko hodín.
Tvorba soli je účinná pri teplote miestnosti v súlade s metódami, ktoré sú odborníkovi známe. Sú možné nielen soli s anorganickými kyselinami, ale tiež s organickými kyselinami. Ako príklady takých solí sa uvádzajú hydrochloridy, hydro11 bromidy, sírany, dusičnany, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, metánsulfonáty, p-toíuénsulfonáty a podobne.
Nasledujúca schéma 1 opisuje postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podrobnejšie. Východiskové materiály sú známe zlúčeniny alebo sa môžu pripraviť podlá metód, ktoré sú v odbore známe, napríklad podľa schém 2, 3 a 4.
Schéma 1
V
HN xnh2
Substituenty uvedené v schéme 1 sú opísané hore.
Podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca I môže pripraviť nasledovne: Zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca VI, R1 substituovaný 2H-3,l-benzoxazín-2,4(IH)-dión a (2,4-dimetoxybenzylamino)octová kyselina sa suspendujú v p-xyléne a zahrievajú sa pod argónom počas asi 2 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti dôjde k spontánnej kryštalizácii. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca IX sa rozpusti v toluéne v prítomnosti N, N-dimetyl-p-toluidínu·. Pridá sa oxychlorid fosforečný a roztok sa zahrieva a po skončení reakcie sa odparí toluén. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca X sa potom rozpustí v TF a pridá sa k zmesi ochladeného roztoku lítiumdiizopropylamidu v TF a etylesteru (E)(di-metylaminometylénamino)octovej kyseliny alebo (E/Z)-N'~ -(3-cyklopropyi-[l, 2,4]oxadiazol-5-ylmetyldimetylformamidínu. V ďalšom stupni sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca XII rozpustí v zmesi CH2Ci2 a kyseliny trifluóroctovej a potom sa spracuje s trifluórmetánsulfónovou kyselinou. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca XII sa čisti obvyklým spôsobom. Zmes tejto zlúčeniny a N,N-dimetyl-p-toluidínu sa rozpustí v chlórbenzéne pod argónom a pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný alebo oxybromid fosforečný a zmes sa zahrieva pri spätnom toku. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca XIV sa čistí známymi spôsobmi. Pokial je „hal vo všeobecnom vzorci XIV chlór, zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, napríklad etylesteru 6-chlór-8-metoxy-4H-2,510b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny so zodpovedajúcim formylhydrazínom všeobecného vzorca III. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti N,N-dimetyl-p-toluidínu alebo N-etyldiizopropylaminu alebo dokonca bez bázy a zahrieva sa v chlórbenzéne alebo p-xyléne pri spätnom toku. Keď je „hal vo všeobecnom vzorci XIV bróm, zlúčenina tohto vzorca, napríklad etylester
6, 8-dibróm-4H-2,510b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny sa spracuje s bezvodým hydrazinom a získaná pevná zlúčenina všeobecného vzorca V sa môže použiť priamo v poslednom reakčnom stupni. Nakoniec sa zlúčenina všeobecného vzorca I získa zahrievaním pri spätnom toku zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca V v etanole, obsahujúcom trietylortoformiát.
Príprava východiskových materiálov
Schéma 2
R1 v schéme 2 má význam uvedený hore.
Podľa schémy 2 sa pripraví východiskový materiál VII. Zlúčenina všeobecného vzorca XV sa hydrogenuje obvyklým spôsobom na zodpovedajúcu 2-aminobenzoovú kyselinu všeobecného vzorca XVI. Táto zlúčenina sa rozpustí v dioxáne a spracuje sa s bis(trichlórmetyl)uhličitanom pri spätnom toku.
Schéma 3
Schéma 3 opisuje prípravu známych východiskových materiálov. Postupy prípravy týchto zlúčenín sú známe alebo sa môžu vykonať analogickými postupmi k známym metódam. Napríklad N-[(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]ftalimid sa pripraví reakciou N-ftaloglycinu v DMF a 1,ľ-karbonyldiimidazolu a následnou adíciou cyklopropánkarboxamidoxímu. Získaný N-[(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]ftalimid sa potom rozpustí v 1,2-dichlóretáne a pridá sa N-metylhydrazín.
Získaný 4-(aminometyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol sa potom spracuje dietylacetalom N,N-dimetylformamidu a zahrieva sa pri teplote okolo 130 °C a tak sa získa žiadaný východiskový materiál (E/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetylN,N-dimetylformamidín.
Schéma 4
Podlá schémy 4 sa môže pripraviť východiskový materiál, etylester (E)-(dimetylaminometylénamino)octovej kyseliny zo zmesi glycínu a dietylacetalu N,N-dimetylformamidu v etanole.
Ako je uvedené hore, zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmakologicky použiteľné soli vykazujú cenné farmakologické vlastnosti. Bolo zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu sú ligandy voči receptorom GABA A, obsahujúce podjednotky' <x5 a sú preto užitočné v terapii, kde sa požaduje zvýšenie poznania.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli skúmané v súlade s testmi uvedenými ďalej.
Príprava membrány a väzbová skúška
Afinita zlúčenín k subtypom receptoru GABA A sa mieri kompetíciou väzby [3H]f lumazenilu (85 Ci/mmol; Amersham) k bunkám S9 so zložením α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 a α5β3γ2.
Bunkové pelety sa suspendujú v Krebs-tris tlmivom roztoku (4,8 mM KC1, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 120 mM NaCI, 15 mM Tris; pH 7,5; väzbový skúšobný tlmivý roztok), homogenizujú sa polytrónom počas cca 15 sekúnd na ľade a odstreďujú v UZ počas 30 minút pri 4 °C (100 000 g; rotor: TFT 4594 = 300 000 otáčok/ minútu). Bunkové pelety sa opäť suspendujú v Kreb-tris tlmivom roztoku a homogenizujú sa polytrónom počas 15 sekúnd na ľade. Pripravia sa lml alikvóty, zmieri sa proteín (Bradfordova metóda) a vzniknuté membránové alikvóty sa uchovajú pri -70 °C.
Rádioligandová väzbová skúška sa vykoná v objeme 200 μΐ (96-jamkové platne), ktorý obsahuje 100 μΐ buniek, [3H]flumazenil pri koncentrácii 1 nM podjednotiek α1α2α3 a 0,5 nM podjednotiek a5 a testovanú zlúčeninu v rozsahu 1010 až 3 x 106 M. Nešpecifická väzba sa stanoví 10”5 M diazepamom a typicky predstavuje menej ako 5 % celkovej väzby. Skúšky sa inkubujú do rovnováhy počas 1 hodiny pri teplote 4 °C a zoberú sa na GF/C uni-filtroch (Packard) filtráciou, pri použití zberača Packard a premyjú sa ľadom chladeným premývacím tlmivým roztokom (50 mM Tris; pH 7,5). Po sušení sa stanoví rádioaktivita zostávajúca na filtri pri použití kvapalného scintilačného počítača. Hodnoty Ki sa vyrátajú pri použití Excel-Fit (Microsoft) a sú priemermi dvoch stanovení.
Zlúčeniny sprievodných príkladov sa testovali v hore uvedenej skúške a pri všetkých bolo zistené, že vykazujú hodnoty Ki pre vytesnenie [3H]flumanezilu z podjednotiek a5 receptoru potkanej GABA A 100 nM alebo menšie. Vo výhodnom rozpracovaní sú zlúčeniny podía vynálezu väzbovo selektívne k podjednotkám a5 vzhľadom na podjednotky al, a2 a a3.
V tabuľke, ktorá ďalej nasleduje, sú uvedené údaje aktivity niektorých výhodných zlúčenín.
| Príklad č. | K i [nM] ral | Ki [nM] ra2 | Ki [nM] ra3 | Ki [nM] ra5 |
| 1 | 30, 6 | 57,6 | 39,2 | 1,3 |
| 6 | 407,8 | 361,5 | 148,8 | 10,8 |
| 13 | 34, 9 | 55,5 | 23,7 | 1,2 |
| 19 | 480, 9 | 500,1 | 482,3 | 14,5 |
| 20 | 802,7 | 283,9 | 190,9 | 10,7 |
| 25 | 95, 3 | 122, 8 | 107,4 | 5,9 |
| 37 | 295,8 | 266,1 | 162,0 | 8,2 |
| 47 | 694,5 | 224,6 | 100,3 | 13,1 |
| 50 | 1002,9 | 409, 4 | 220,1 | 14,4 |
| 54 | 64,6 | 148,0 | 108,2 | 12,9 |
| 69 ' | 359, 8 | 308,4 | 158,1 | 7,0 |
| 61 | 67, 3 | 53,0 | 18,6 | 1,3 |
| 63 | 12, 5 | 10, 7 | 5, 6 | 0, 6 |
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa môžu použiť ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických preparátov. Farmaceutické preparáty sa môžu podávať orálne, napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Podanie sa môže tiež uskutočniť rektálne, napríklad vo forme čapíkov alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa môžu spracovať s farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými excipientmi na výrobu tabliet, potiahnutých tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl. Ako také excipienty napríklad pre tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly sa môžu použiť laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli apod. Vhodné excipienty pre mäkké želatínové kapsuly sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalné polyoly apod.
Vhodné excipienty na prípravu roztokov a sirupov sú napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza, apod.
Vhodné excipienty pre injekčné roztoky sú napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleje apod.
Vhodné ecipienty pre čapíky sú napríklad prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky, polokvapalné alebo kvapalné polyoly apod.
Farmaceutické preparáty môžu ďalej obsahovať konzervačné činidlá, solubilizátory, stabilizátory, namáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, soli na zmenu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, maskovacie činidlá alebo antioxidanty. Môžu tiež obsahovať ďalšie terapeuticky aktívne substancie.
Dávky sa môžu líšiť v širokom rozsahu a budú stanovené s ohľadom na jednotlivé požiadavky v každom konkrétnom prípade. Všeobecne, vhodná denná dávka na orálne podanie je okolo 10 až okolo 1000 mg na osobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, i keď pokiaľ je to nezbytné, môže byť táto dávka zvýšená.
Nasledujúce príklady ilustrujú predkladaný vynález. Tieto príklady v žiadnom ohľade neobmedzujú predložený vynález. Všetky teploty sú udávané v stupňoch Celsia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt A (2,4-Dimetoxybenzylamino)octová kyselina
Tento medziprodukt je známy1 a môže sa pripraviť metódami, ktoré sú známe v stave techniky, napríklad nasledujúcim spôsobom:
Glycín (100 g, 1,33 mol) sa rozpusti v 1 N NaOH (1,6 1) a pôsobí sa na nej roztokom 2,4-dimetoxybenzaldehydu (200 g,
1,20 mol) v MeOH (800 ml). Vzniknutý roztok sa hydrogenuje cez 10% Pd/C (40 g), pri tlaku vodíka 0,11 MPa a pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje sa MeOH (500 ml). Filtrát sa koncentruje na cca 2 1 oddestilovaním všetkého MeOH. Vzniknutý bázický vodný roztok sa ochladí na ľade, okyslí sa na pH 4 pomocou 3 N HCI (cca 500 ml), čím dôjde k vyzrážaniu produktu. Biela pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou (200 ml). Vlhké kryštály sa sušia pri 60 °C, najskôr pri 25 mbar a potom pri 0,01 Pa počas 8 hodín. Získa sa 232 g (85 %) produktu, ktorý je znečistený 3 % NaCl, ale ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia, t.t.
115 °C. m/z 225 (M).
Medziprodukt B
Etylester (E)-(dimetylaminometylénamino)octovej kyseliny
Tento medziprodukt je známy2 a môže sa pripraviť metódami, ktoré sú známe v stave techniky, napríklad nasledujúcim spôsobom:
Metóda A
Zmes glycinu (69,8 ml, 0,8 ml) a dietylacetalu N,N-dimetylformamidu (69,8 ml, 4,0 mol) sa zahrieva pri spätnom toku a vzniknutý etanol sa odstráni pri použití Dean-Strakova zachytávača. Destiláciou sa získa 108,4 g produktu (86 %): t.t. 120 až 122 °C/2,8 Pa.
Metóda B
Hydrochlorid etylesteru glycinu sa rozpustí po častiach v 10% vodnom Na2CO3. Vzniknutý roztok sa nasýti s NaCl, filtruje sa a filtrát sa extrahuje dvakrát s CH2C12 (400 ml). Organická vrstva sa suší, filtruje a opatrne sa odparí. Zvyšok sa destiluje pri 45 °C/1,8 Pa. Tak sa získa etylester glycinu (32g, 43 %) ako bezfarbá kvapalina.
Etylester glycinu (35 mg, 399 mmol) sa rozpustí v dietylacetale N,N-dimetylformamidu (64 ml, 373 ml) a zahrieva sa na 130 °C. Etanol (cca 20 ml) sa oddestiluje pri pomoci DeanStarkovho zachytávača. Zvyšok sa destiluje pri 110 °C/1,8 Pa. Tak sa získa žltastá kvapalina (52 g, 97 %). m/z 159 (M+H).
Medziprodukt C (E/Z)-N'-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N, N-dimetylformamidín
Stupeň 1
N-[(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]ftalimid
N-Ftaloglycín (90,7 g, 442 mmol) sa rozpustí po častiach (vzhľadom na zhlukovanie) v DMF (500 ml). Po častiach sa pridá 1,ľ-karbonyldiimidazol (78,9 g, 486 mmol) (pozor, dochádza k vývoju CO). Vzniknutá suspenzia sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 20 minút a potom sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa cyklopropánkarboxamidoxím1 a zmes sa zahrieva na 110 °C počas 2 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, vleje sa do vody (4 1), mieša sa 15 minút, filtruje sa, premyje sa vodou (400 ml) a suší sa. Výťažok: 104 g (87 %). t.t. 115 °C. m/z 269 (M).
Stupeň 2
4-(Aminometyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol
N-[(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]ftalimid (104 g, 387 mmol) sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne (500 ml), pridá sa N-metylhydrazín (22,4 ml, 426 mmol) a roztok sa zahrieva pri spätnom toku 5 hodín. Suspenzia sa ochladí v ľade, zrazenina (2-metyl-2,3-dihydroftalazín-l,4-dión) sa odfiltruje a premyje sa 1,2-dichlóretánom (100 ml). Filtrát sa odparí a zvyšok sa destiluje pri 70 °C/0,4 0,04 Pa (teplota kúpeľa 100 až 150 °C). Výťažok: 39,3 g (73 %). m/z 139 (M).
Stupeň 3 (E/Z)-N' -(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetylformamidín
4-(Aminometyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol (39,3 g, 282 mmol) sa rozpustí v dietylacetale N,N-dimetylformaldehydu (77 ml, 451 mmol) a zmes sa zahrieva na 130 °C, kým všetok uvoľnený EtOH neoddestiluje (Hickmannov chladič). Potom sa použije vákuum na odstránenie najskôr prebytku reakčnej zložky a potom destiluje produkt pri teplote kúpeľa 140 až 150 °C/0,01 Pa.
Výťažok: 49,3 g (90 %). m/z 195 (MH+) .
Príklad 1
Etyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Stupeň 1
6-Metoxy-2H-3,l-benzoxazín-2,4(IH)-dión
Tento medziprodukt je známy3 alebo sa môže pripraviť spôsobmi, ktoré sú v odbore známe, napríklad nasledujúcim spôsobom:
2-Amino-5-metoxybenzoová kyselina (19,3 g, 115 mmol) sa rozpustí v dioxáne (200 ml) a spracuje sa s bis(trichlórmetyl)karbonátom (11,3 g,38 mmol) a zahrieva sa pri spätnom toku 1 hodinu. Suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti, kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa s dioxánom (20 ml). Matečný lúh sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu. Výťažok: 20,9 g (94 %) . 1.1. 244 °C (rozklad) m/z 193 (M).
Stupeň 2
4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metoxy-3,4-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepín-2,5-dión
6-Metoxy-2H-3,l-benzoxazín-2,4(IH)-dión (23 g, 119 mmol) a (2,4-dimetoxybenzylamino)octová kyselina1 (27 g, 120 mmol) sa suspendujú v p-xyléne (500 ml) a zahrievajú sa pod argónom pri spätnom toku (140 °C) počas 2 hodín. Horúci roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom dôjde k spontánnej kryštalizácii. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú s p-xylénom (50 ml) . Výťažok: 39 g (92 %). 1.1. 196 °C. m/z 356 (M).
Stupeň 3
2-Chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metoxy-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metoxy-3,4-dihydro-lH-benzo [e] - [1.4] diazepín-2,5-dión (23,7 g, 67 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (19,2 ml, 133 mmol) sa zmieša v toluéne (200 ml) a zahrievajú sa na 100 °C. Potom sa pridá po kvapkách oxychlorid fosforečný (6,7 ml, 73 mmol) a zahrievanie pri 100 °C pokračuje
2,5 hodiny. Vzniknutý tmavočervený roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa opäť rozpustí v TF (150 ml) a použije sa priamo v nasledujúcom stupni.
Stupeň 4 Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metoxy-6-oxo-5,6-dihydro4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Hexametyldisilazán (48,5 ml, 66 mmol) sa rozpustí v TF (150 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a potom sa spracuje pomaly s 1,6 M roztokom n-butyllitia v hexáne (145 ml, 233 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -70 °C, pridá sa roztok etylesteru (E)-(dimetylaminometylénamino)octovej kyseliny (21 g, 133 mmol) v TF (50 ml) a miešanie pokračuje počas 1 hodiny pri -70 °C. Potom sa pri -70 °C pridá roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metoxy-3,4-dihydrobenzo [e]- [1.4] diazepin-5-onu (24,9 g, 66 mmol) v TF (150 ml) a zmes sa následne zahrieva na 10 °C počas cca 1 hodiny a potom sa opäť ochladí na -30 °C. Pomaly sa pridá pri teplote -30 °C za chladenia čistá kyselina octová (38 ml, 664 mmol), zakalená suspenzia sa nechá ohriať na teplotu 0 °C, pridá sa voda (40 ml) a vzniknutý roztok sa zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny a tak sa získa hustá zrazenina. Horúca suspenzia sa zriedi vodou (450 ml), ochladí sa na 30 °C, filtruje sa a biele kryštály sa premyjú zmesou TF/voda 1:1 (400 ml) a sušia sa pri
2,5 Pa/60 °C. Výťažok: 16,7 g (56 %). t.t. 204 °C. m/z 451 (M).
Stupeň 5
Etylester 8-metoxy-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metoxy-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (9,8 g, 22 mmol) sa suspenduje v CH2CI2 (50 ml), ochladí sa v ľade a pomaly sa zriedi kyselinou trifluóroctovou (50 ml) . Vzniknutý číry roztok sa spracuje pri 5 °C kyselinou trifluórmetánsulfónovou (3,8 ml, 44 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny, odparí sa do sucha a zvyšok sa extrahuje s CH2CI2 (500 ml) a 2 x 10% NaHCCb (500 ml) . Surový produkt (cca 10 g) sa vylúhuje horúcim etylacetátom (100 ml), ochladí sa a biele kryštály (5,6 g, 85 %) sa odfiltrujú, t.t. 240 °C. m/z 301 (M).
Stupeň 6
Etylester 6-chlór-8-metoxy-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Etylester 8-metoxy-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (7,5 g, 25 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (10,8 ml, 75 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (80 ml). Pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný (3,4 ml, 37 mmol) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 3,5 hodiny. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa zmesou CH2Cl2/acetón 100:15 (300 ml) a priamo sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli v CH2Cl2/acetóne 100:15. Biely produkt sa prekryštalizuj e rozpustením v horúcom etylacetáte (300 ml) a koncentruje sa, kým sa nezačne tvoriť zrazenina (cca 100 ml). Výťažok: 7 g (88 %). t.t. 186 °C. m/z 301 (M).
Stupeň 7
Etyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Etylester 6-chlór-8-metoxy-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (0,1 g, 0,31 mmol), formyl·hydrazín (41 mg, 0,69 mmol) a N-etyldiizopropanolamín (0,054 ml, 0,31 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku v chlórbenzéne (1 ml) počas 4 hodín. Reakčná zmes sa extrahuje zmesou CH2CI2/ voda, organická vrstva sa suší a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli v CHzClz/MeOH 30:1. t.t. 197 °C. m/z 325 (M) .
Príklad 2
Etyl-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Stupeň 1
6-Metyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(IH)-dión
Tento medziprodukt je známy a môže sa pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe v stave techniky, napríklad nasledujúcim spôsobom:
Zmes 2-amino-5-metylbenzoovej kyseliny (45,2 g, 0,30 mol) a etylchlórformiátu (31,4 ml, 0,33 mol) v dioxáne (250 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 4,5 hodiny. Po ochladení sa pridá acetylchlorid (50 ml) a zahrievanie pri spätnom toku pokračuje ďalšie 4 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a vzniknutá pevná látka sa vylúhuje zmesou terc-butylmetylester/heptán (1:1, 400 ml), zahrievaním pri spätnom toku 1 hodinu. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa zmesou terc-butylmetyletér/heptán (1:1, 80 ml). Výťažok: 47,7 g (90 %). m/z 177 (M).
Stupeň 2
4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepín-2,5-dión
Suspenzia 6-metyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(IH)-diónu (18,3 g, 103 mmol) obsahujúca (2,4-dimetoxybenzylamino)octovú kyselinu (25,6 g, 114 mmol) v p-xyléne (125 ml) sa zahrieva pri spätnom toku (150 °C) počas 2,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zrazenina odfiltruje a premyje sa p-xylénom (2 x 20 ml). Výťažok: 34,1 g (97 %) . m/z 341 (MH+) .
Stupeň 3
2-Chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e]- [1,4]diazepín-2,5-dión (34,0 g, 100 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (28,9 ml, 200 mmol) sa zmiešajú v toluéne (100 ml) a zahrievajú sa na teplotu 100 °C. Po kvapkách sa pridá oxychlorid fosforečný (10,1 ml, 110 mmol) a zahrievanie na 100 °C pokračuje počas 2,5 hodiny. Vzniknutý tmavočervený roztok sa použije priamo v nasledujúcom stupni.
Stupeň 4
Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Hexametyldisilazán (68,7 ml, 330 mmol) sa rozpustí v TF (350 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje
1,6 M roztokom n-BuLi v hexáne (206 ml, 330 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri -70 °C a pridá sa roztok etylesteru (E)-(dimetylaminometylénamino)octovej kyseliny (31,6 g, 200 mmol) v TF (30 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu pri -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (35,9 g, 100 mmol) (pripravený spôsobom opísaným hore) a následne sa zmes zahreje počas 1 hodiny na 10 °C a opäť sa ochladí na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C kyselina octová (57 ml) a vzniknutá suspenzia sa ohreje na teplotu miestnosti a pridá sa voda (57 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 14 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa rozpustí v DCM (300 ml) . Tento roztok sa potom premyje s HCI (IM, 2 x 100 ml) a 10% hydrogenuhličitanom sodným (100 ml), suší sa (Na2SO4) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli eluovanim s EtOAc sa získa 17,6 g (41 %) produktu, m/z 436 (MH+) .
Stupeň 5
Etylester 8-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metyl-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (9,8 g, 23 mmol) sa suspenduje v CH2C12 (100 ml), ochladí sa na lade a pomaly sa zriedi s kyselinou trifluóroctovou (30 ml). Vzniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C s kyselinou trifluórmetánsulfónovou (3,0 ml, 34 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa potom odparí a rozpustí sa v CH2CI2 (20 ml) , premyje sa s 10% hydrogenuhličitanom sodným (2x5 ml) a organická vrstva sa suší (Na2SO4) a odparí sa. Trituráciou s EtOAc sa získa 9,55 g (92 %) produktu, m/z (M-H).
Stupeň 6 a stupeň 7 (bez izolácie etylesteru 6-chlór-8-metyl-.
-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny)
Etylester 6-chlór-8-metyl-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny a etyl-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Etylester 8-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (9,5 g, 33 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (14,4 ml, 99 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (100 ml). Pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný (4,6 ml, 50 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 1,5 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a použije sa v nasledujúcom stupni. Zmes sa rozpustí v chlórbenzéne (100 ml) a potom sa pridá N,N-etyldiizopropylamín (5,7 ml, 33 mmol) a formylhydrazín (4,4 g, 6,6 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 4 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a rozpustí sa v CH2CI2 (50 ml) a vode (20 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli eluovaním s EtOAc sa získa 2,85 g (28 %) produktu, m/z 310 (MH+) . 1.1. 236 až 238 °C.
Príklad 3
Etyl-3-izopropyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Stupeň 1
6-Izopropyl-lH-benzo[d] [1,3]oxazín-2,4-dión
Zmes 2-amino-5-izopropylbenzoovej kyseliny (30 g, 16,7 mmol) a etylchlórformiátu (1,75 ml, 1,84 mmol) v dioxáne (20 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Po ochladení sa pridá acetylchlorid (1,4 ml) a zahrievanie pri spätnom toku pokračuje ďalšie 3 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a vzniknutá pevná látka sa vylúhuje zmesou terc-butyléter/heptán (1:1, 20 ml) zahrievaním pri spätnom toku počas 1 hodiny.
Pevná látka sa potom odfiltruje a premyje sa zmesou tercbutylmetyléter/heptán (1:1, 10 ml). Výťažok 3,1 g (89 %) produktu, m/z 204 (M-H~) .
Stupeň 2
4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-izopropyl-3,4-dihydro-lH-benzo- [e][1,4]diazepín-2,5-dión
Suspenzia 6-izopropyl-lH-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-diónu (3,0 g, 15 mmol) obsahujúca (2, 4-dimetoxybenzylamino)octovú kyselinu (3,7 g, 16 mmol) v p-xyléne (40 ml) sa zahrieva pri spätnom toku (150 °C) počas 2,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zrazenina odfiltruje a premyje sa s p-xylénom (2 x 20 ml). Výťažok 4,9 g (90 %) produktu, m/z 367 (M-H)“.
Stupeň 3
2-Chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-izopropyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-izopropyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepín-2,5-dión (1,5 g, 4,1 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (1,76 ml, 12,2 mmol) sa zmiešajú v toluéne (8 ml) a zahrievajú sa na 100 °C. Po kvapkách sa pridá oxychlorid fosforečný (559 μΐ, 6,1 mmol) a zahrievanie pri teplote 100 °C pokračuje počas 2,5 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a rozpustí sa v TF (10 ml) a použije sa priamo v nasledujúcom stupni.
Stupeň 4
Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-izopropyl-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovéj kyseliny
Hexametyldisilazán (2,8 ml, 13,4 mmol) sa rozpustí v TF (25 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje
1,6 M roztokom n-BuLi v hexáne (8,4 ml, 13,4 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri -70 °C a pridá sa roztok etylesteru (E)(dimetylaminometylénamino)octovéj kyseliny (1,28 g, 8,1 mmol) v TF (5 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu pri -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-izopropyl-3, 4-dihydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-onu (1,59 g, 4,1 mmol) (pripravený spôsobom opísaným hore) a následne sa zmes zahreje počas 1 hodiny na 10 °C a opäť sa ochladí na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C kyselina octová (3,0 ml) a vzniknutá suspenzia sa ohreje na teplotu miestnosti a pridá sa voda (3,0 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 14 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa rozpustí v DCM (30 ml) . Tento roztok sa potom premyje s HC1 (IM, 2 x 15 ml) a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (10 ml) , suší sa (Na2SO4) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou EtOAc/hexán sa získa 1,9 g (99 %) produktu, m/z 464 (MH+) .
Stupeň 5
Etylester 8-izopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Etylester 5- (2,4-dimetoxybenzyl)-8-izopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (410 mg, 0,9 mmol) sa suspenduje v CH2C12 (3,0 ml), ochladenom v lade a pomaly sa zriedi kyselinou trifluóroctovou (2,0 ml). Vzniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C s trifluórmetánsulfónovou kyselinou (10 ml, 1,3 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa potom odparí a rozpustí sa v CH2C12 (20 ml), premyje sa hydrogenuhličitanom sodným (10%, 2x5 ml) a organická vrstva sa suší (Na2SO4) a odparí.
Trituráciou s EtOAc sa získa 250 mg (90 %) produktu, m/z 313 (MH) .
Stupeň 6
Etylester 6-chlór-8-izopropyl-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulén-
3-karboxylovej kyseliny
Etylester 8-izopropyl-6~oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (1,8 g, 5,6 mmol) a
N, N-dimetyl-p-toluidín (2,4 ml, 16,9 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (10 ml). Pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný (771 μΐ, 8,4 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Po ochladení sa zmes odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním s EtOAc sa získa 1,3 g (68 %) produktu.
Stupeň 7
Etyl-3-izopropyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Etylester 6-chlór-8-izopropyl-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (50 mg, 0,15 mmol), formylhydrazín (10 mg, 0,17 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (24 μΐ,
O, 17 mmol) sa zahrievajú pri spätnom toku v chlórbenzéne (2 ml) počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa 8,7 g (17 %) produktu, m/z 338 (M). t.t. 160 až 163 °C.
Príklad 4 (metóda A)
Etyl-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Stupeň 1
4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-bróm-3, 4-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepín-2,5-dión
Suspenzia 6-bróm-2H-3,l-benzoxazin-2,4(IH)-diónu (22,0 g, 91 mmol) obsahujúca (2,4-dimetoxybenzylamino)octovú kyselinu (22,5 g, 100 mmol) v p-xyléne (200 ml) sa zahrieva pri spätnom toku (150 °C) počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zrazenina filtruje a premyje sa p-xylénom (100 ml) . Výťažok 33,5 g (91 %) produktu, m/z 403/405 (M).
Stupeň 2
2-Chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-bróm-3, 4-dihydrobenzo[e]- [1.4] diazepin-5-on
4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-bróm-3, 4-dihydro-lH-benzo[e]- [1.4] diazepín-2,5-dión (3,0 g, 7,4 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (2,1 ml, 14,8 mmol) sa zmiešajú v toluéne (30 ml) a zahrievajú sa na 100 °C. Potom sa pridá po kvapkách oxychlorid fosforečný (745 μΐ, 8,1 mmol) a zahrievanie pri 100 °C pokračuje 2,5 hodiny. Vzniknutý červený roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v TF (10 ml) a použije sa priamo v ďalšom stupni.
Stupeň 3
Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-bróm-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Hexametyldisilazán (5,1 ml, 24,4 mmol) sa rozpustí v TF (30 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje
1,6 M roztokom n-BuLi v hexáne (14,5 ml, 23,2 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri -70 °C a pridá sa roztok etylesteru (E)-(dimetylaminometylénamino)octovej kyseliny (2,34 g, 14,8 mmol) v TF (10 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu pri -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-bróm-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (3,1 g, 7,4 mmol) (pripravený ako je opísané hore) a následne sa zmes zahreje počas 1 hodiny na 10 °C a opäť sa ochladí na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C kyselina octová (8 ml) a vzniknutá suspenzia sa ohreje na teplotu miestnosti a pridá sa voda (8 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa rozpustí v DCM (30 ml). Tento roztok sa potom premyje s HC1 (1 M, 2 x 15 ml) a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (10 ml), suší sa (Na2SO4) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli eluovaním EtOAc sa získa 0,9 g (24 %) produktu, m/z 500/502 (M).
Stupeň 4
Etylester 8-bróm-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-bróm-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (2,6 g, 5,2 mmol) sa suspenduje v CH2C12 (15 ml) ochladenom v ľade a pomaly sa zriedi kyselinou trifluóroctovou (11,9 ml). Vzniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C s kyselinou trifluórmetánsulfónovou (680 μΐ, 7,8 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Zmes sa potom odparí a rozpustí sa v CH2C12 (50 ml) ,· premyje sa hydrogenuhličitanom sodným (10%, 2 x 25 ml) a organická vrstva sa suší (Na2SO4) a odparí sa. Trituráciou s EtOAc sa získa 1,8 g (100 %) produktu, m/z 350/352 (M).
Stupeň 5 a stupeň 6
Etylester 6,8-dibróm-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny a etylester 8-bróm-6-hydrazino-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Etylester 8-bróm-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2, 5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (0,2 g, 0,6 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (165 μΐ, 1,1 mmol) sa zmiešajú v toluéne (5 ml), zmes sa spracuje fosforylbromidom (180 mg, 0,6 mmol) a zahrieva sa pri spätnom toku 5 hodin. Po ochladení sa zmes odparí a zvyšok sa extrahuje s CH2CI2 (10 ml) a vodou (10 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v TF (10 ml) a spracuje sa bezvodým roztokom hydrazínu (1 M, v TF, 2,0 ml, 0,2 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 12 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a pevná látka sa použije priamo v ďalšom stupni, m/z 364/366 (M).
Stupeň 7
Etyl-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Zmes etylesteru 8-bróm-6-hydrazino-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (0,4 g, 0,6 mmol) v etanole (16 ml) obsahujúca trietylortoformiát (285 μΐ, 1,7 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Po ochladení sa zmes odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním s EtOAc sa získa 4,6 mg (5 %) produktu, m/z 374/376 (M), t.t. 198 až 200 °C.
Príklad 4 (metóda B)
Etylester 6-chlór-8-bróm-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Etylester 8-bróm-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (2,3 g, 6,4 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (2,8 ml, 19,3 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (25 ml). Pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný (882 μΐ, 0,96 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním s EtOAc sa získa 1,4 g (59 %) produktu, m/z 368/370 (M).
Príklad 5
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Stupeň 1
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metoxy-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
Hexametyldisilazán (29 ml, 139 mmol) sa rozpustí v TF (250 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje 1,6 M roztokom BuLi v hexáne (88 ml). Zmes sa mieša 15 minút pri teplote -70 °C a počas 15 minút sa pridá roztok (E/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetylformamidínu (16,4 g, 840 mmol) v TF (50 ml). Vzniknutý oranžový roztok sa mieša 30 minút pri -7 0 °C, potom sa pridá počas 15 minút surový toluénový roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metoxy-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (13,5 g, 42 mmol) a miešanie pokračuje pri teplote -70 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa zaleje pri -70 °C kyselinou octovou (30 ml) a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (30 ml) a tmavočervený roztok sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH2C12 (200 ml) a extrahuje sa s 1 N HCI a 10% NaHCO3. Produkt sa kryštalizuje po zahustení priamo z CH2C12. Výťažok 11 g (53 %) produktu,
t.t. >240 °C. m/z 487 (M).
Stupeň 2
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metoxy-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metoxy-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (5 g, 10,3 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (30 ml), ochladenom na 0 °C a potom sa pomaly pridá TFA (30 ml) a potom kyselina trifluórmetánsulfónová (2 ml, 22,9 mmol). Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, odparí sa, zvyšok sa rozpustí v CH2C12 (100 ml) a extrahuje sa s 10% NaHCCb. Produkt sa vyzráža po odparení CH2C12. Výťažok 3 g (86 %) produktu; t.t. 245 °C. m/z 337 (M).
Stupeň 3 [3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metoxy-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazín
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metoxy-4,5dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (1 g, 3 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (0,856 ml, 5,9 mmol) sa zmiešajú v toluéne (25 ml), zmes sa spracuje s fosforylbromidom (0,935 g, 3,3 mmol) a zahrieva sa pri spätnom toku 15 hodín. Toluén sa odparí a zvyšok sa extrahuje s CH2C12 (50 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva sa suší, odparí, opäť sa rozpustí v TF (50 ml) a pri teplote spätného toku sa spracuje cez noc s 1 M roztokom bezvodého hydrazínu v TF (10 ml, 10 mmol). Zmes sa odparí a priamo chromatografuje na silikagéli v zmesi CH2Cl2/MeOH 10:1. Získa sa svetlohnedá pevná látka (0,4 g, 38 %) . m/z 352 (MH+) .
Stupeň 4
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin [3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metoxy-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazin (0,1 g, 2,8 mmol) a trietylortoformiát (0,142 ml, 0,085 mmol) sa zahrievajú pri spätnom toku v etanole (8 ml) počas 14 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí v ľade a biele kryštály sa odfiltrujú. Výťažok 80 mg (78 %) produktu. 1.1. 252 °C. m/z 361 (M).
Príklad 6
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin
Stupeň 1
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl) -8-metyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e]- [1,4]diazepín-2,5-dión (5,0 g, 14.7 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (6,4 ml, 44,0 mmol) sa zmiešajú v toluéne (50 ml) a zmes sa zahreje na 100 °C. Potom sa po kvapkách pridá oxychlorid fosforečný (4,0 ml, 44,0 mmol) a zahrievanie pri 100 °C pokračuje 2 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a rozpustí sa v TF (2,0 ml) a použije sa priamo v nasledujúcom stupni. Hexametyldisilazán (10,1 ml, 48,5 mmol) sa rozpustí v TF (60 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje 1,6 M roztokom BuLi v hexáne (30,3 ml, 48,5 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -70 °C a potom sa pridá roztok (E/Z)-N'-(3cyklopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetylformamidinu (5,7 g, 29,4 mmol) v TF (2 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu ri -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2,.4imetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-onu 5,28 g, 14,7 mmol) (pripravený spôsobom opísaným hore) a otom sa zmes nechá počas 1 hodiny ohriať na teplotu 10 °C a päť sa ochladí na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C yselina octová (17 ml) a suspenzia sa zahreje na teplotu iestnosti a pridá sa voda (17 ml) a vzniknutá zmes sa mieša ri teplote miestnosti 12 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa päť rozpustí v EtOAc (100 ml). Tento roztok sa potom premyje
HC1 (IM, 2 x 50 ml) a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu • odného (10 ml), suší sa (Na2SO4) a odparí sa. Filtráciou na ilikagéli eluovaním zmesou EtOAc/hexán (9:1) sa získa 4,8 g 69 %) produktu, m/z 471 (M).
stupeň 2 > (-3-Cyklopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -8-metyl-4,5-dihydro-
2,5, lOb-triazabenzo [e] azulen-6-on
3- (3-Cyklopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -5- (2,4-dimetoxy^enzyl)-8-metyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on 17,5 g, 37,1 mmol) sa suspenduje v CH2CI2 (100 ml) ochladenom r ľade a pomaly sa zriedi kyselinou trifluóroctovou (85,2 ml), /zniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C trifluórmetánsulfónovou yselinou (4,9 ml, 55,7 mmol). Červený roztok sa mieša pri .eplote miestnosti 4 hodiny. Zmes sa odparí a rozpustí sa z CH2C12 (100 ml), premyje sa hydrogenuhličitanom sodným (10%, ? x 50 ml) a organická vrstva sa suší (Na2SO4) a odparí. Zylúhovaním v EtOAc (100 ml) a následným pomalým pridaním exánu (100 ml) sa získa pevná látka, ktorá sa dvakrát premyje mesou EtOAc/hexán (1:1, 2 x 20 ml). Výťažok 9,3 g (78 %) produktu, m/z 321 (M).
Stupeň 3
6-Chlór-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-tiometyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén
3-(-3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metyl-4,5dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (9,3 g, 28,8 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (12,5 ml, 86,5 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (100 ml). Pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný (4,0 ml, 43,2 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa extrahuje s CH2CI2 (100 ml) a vodou (50 ml) . Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou CH2C12/acetón (30:1) sa získa 3,8 g (39 %) produktu, m/z 340 (MH+) .
Stupeň 4
10-(3-Cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Zmes 6-chlór-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-tiometyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulénu (3,0 g, 8,8 mmol), formylhydrazínu (1,1 g, 17,7 mmol) a N,N-etyldiizopropylamínu (1,5 ml, 8,8 mmol) v chlórbenzéne (30 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 2,5 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a extrahuje sa CH2C12 (100 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou CH2C12/acetón (30:1) sa získa 2,4 g (80 %) produktu, m/z 346 (MH+) . 1.1. 253 až 256 °C.
Príklad 7
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Stupeň 1 a stupeň 2
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl) -5-(2, 4-dimetoxybenzyl) -8-bróm-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-bróm-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1, 4]diazepin-2,5-dión (5,0 g, 12,3 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (5,3 ml, 37,0 mmol) sa zmiešajú v toluéne (20 ml) a zmes sa zahreje na 100 °C. Potom sa pridá po kvapkách oxychlorid fosforečný (3,4 ml, 37,0 mmol) a zahrievanie na 100 °C pokračuje počas 2 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a rozpustí sa v TF a použije sa priamo v nasledujúcom stupni. Hexametyldisilazán (8,5 ml, 40,7 mmol) sa rozpustí v TF (60 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje 1,6 M roztokom BuLi v hexáne (25,5 ml, 40,7 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -70 °C a potom sa pridá roztok (E/Z)-N'-(3~ -cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetylformamidínu (4,8 g, 24,7 mmol) v TF (2 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu pri -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-bróm-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-
5-onu (5,26 g, 12,4 mmol) (pripravený ako je opísané hore) a potom sa zmes nechá počas 1 hodiny ohriať na teplotu 10 °C a opäť sa ochladí na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C kyselina octová (14 ml) a suspenzia sa zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa voda (14 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa opäť rozpustí v EtOAc (100 ml). Tento roztok sa potom premyje s HC1 (IM, 2 x 50 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml), suší sa (Na2SO4) a odparí sa. Filtráciou na silikagéli eluovaním zmesou EtOAc/hexán (9:1) sa získa 2,0 g (31 %) produktu, m/z 536/538 (M).
Stupeň 3 (-3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-bróm-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-bróm-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (1,1 g, 2,0 mmol) sa suspenduje v CH2C12 (6 ml), ochladí sa v lade a pomaly sa zriedi kyselinou trifluóroctovou (4,7 ml). Vzniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C s kyselinou trifluórmetánsulfónovou (266 μΐ, 3,0 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Zmes sa potom odparí a rozpustí sa v CH2C12 (10 ml) , premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (10 ml) a organická vrstva sa suší (Na2SO4) a odparí. Trituráciou s EtOAc sa získa 772 mg (100 %) produktu, m/z 385/387 (M-H“) .
Stupeň 4
6-Chlór-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-bróm-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén (-3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-bróm-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (1,1 g, 20,3 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (881 μΐ, 6,1 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (8 ml). Potom sa pridá pri teplote miestnosti oxychlorid fosforečný (279 μΐ, 3,1 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2,5 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa extrahuje s CH2C12 (50 ml) a vodou (25 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší sa (Na2SO4) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou CH2Cl2/acetón (30:1) sa získa 550 mg (67 %) produktu, m/z 403/405 (M-H~) .
Stupeň 5
10- (3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Zmes 6-chlór-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8- , bróm-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulénu (150,0 mg, 0,37 mmol), formylhydrazínu (245,0 mg, 0,41 mmol) a N,N-dimetyl-ptoluidínu (59 μΐ, 0,41 mmol) v chlórbenzéne (6 ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas 3 hodín. Po ochladení sa zmes odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou CH2Cl2/acetón (30:1) sa získa 94 mg (62 %) produktu, m/z 410/412 (M). 1.1. 259 až 261 °C.
Príklad 8
10- (3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Stupeň 1
6-Metylsulfanyl-lH-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-dión
Tento medziprodukt je známy a môže sa pripraviť metódami, ktoré sú známe v stave techniky, napríklad nasledujúcim spôsobom:
Zmes 2-amino-5-metylbenzoovej kyseliny (4,9 g, 26,7 mmol) a etylchlórformiátu (2,9 ml, 30,0 mmol) v dioxáne (25 ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Po ochladení sa pridá acetylchlorid (2,3 ml) a zahrievanie pokračuje pri spätnom toku ďalšie 3 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a výsledná pevná látka sa vylúhuje zmesou terc-butylmetyléter/heptán (1:1, 20 ml) zahrieva sa pri spätnom toku počas 1 hodiny.
Pevná látka sa potom filtruje a premyje sa zmesou terc-butylmetyléter/heptán (1:1, 10 ml) a získa sa 4,8 g (85 %) produktu, m/z (M-H-) .
ň 2
4-Dimetoxybenzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydro-lH-benzo-
4]diazepín-2,5-dión
Suspenzia 6-metylsulfanyl-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diónu g, 23 mmol) obsahujúca (2,4-dimetoxybenzylamino)octovú :linu (5,6 g, 25 mmol) v p-xyléne (50 ml) sa zahrieva pri snom toku (150 °C) počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu stnosti sa zrazenina odfiltruje a premyje sa p-xylénom (2 x ml). Výťažok 7,5 g (89 %) produktu, m/z 373 (MH+) .
ipeň 3
3hlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydronzofe][1,4]diazepin-5-on
4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydro-lHinzo[e][1,4]diazepín-2,5-dión (630 mg, 1,7 mmol) a N,N-diatyl-p-toluidín (489 μΐ, 3,4 mmol) sa zmiešajú v toluéne 5 ml) a zahrievajú sa na 100 °C. Potom sa po kvapkách pridá ixychlorid fosforečný (170 μΐ, 1,9 mmol) a zahrievanie pri L00 °C pokračuje počas 1 hodiny. Vzniknutý tmavočervený roztok sa použije priamo v ďalšom stupni.
Stupeň 4
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metylsulfanyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-
6-on
Hexametyldisilazán (1,2 ml, 5,6 mmol) sa rozpustí v TF (10 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje 1,6 M roztokom BuLi v hexáne (3,5 ml, 5,6 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu, pri teplote -70 °C, pridá sa roztok (E/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetylformamidinu (0,66 g, 3,3 mmol) v TF (30 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu pri teplote -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2, 4-dimetoxybenzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydrobenzo[e]- [1,4]diazepin-5-onu (0,67 g, 1,7 mmol) (pripravený ako je opísané hore), zmes sa nechá zahriať na teplotu 10 °C počas 1 hodiny a potom sa ochladí opäť na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C kyselina octová (4 ml) a suspenzia sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a pridá sa voda (4 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 6 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa opäť rozpustí v CH2CI2 (20 ml). Tento roztok sa potom premyje s HC1 (IM, 2 x 30 ml) a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) , suší sa (Na2SO4) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli a eluovaním s EtOAc sa získa 0,29 g (34 %) produktu, m/z 504 (MH+) .
Stupeň 5
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl) -8-metylsulfanyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (280 mg, 0,6 mmol) sa suspenduje v CH2CI2 (5 ml), ochladí sa v ľade a zriedi sa pomaly kyselinou trifluóroctovou (1,3 ml). Vzniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C s kyselinou trifluórmetánsulfónovou (74 μΐ, 0,8 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Zmes sa potom odparí a rozpustí sa v CH2CI2 (10 ml), premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (10 ml) a organická vrstva sa suší (Na2SO4) a odparí. Trituráciou s EtOAc sa získa 160 mg (81 %) produktu, m/z 354 (MH+) .
Stupeň 6 a stupeň 7
6-Bróm-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén a [3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazin
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-
4,5- dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (160 mg, 0,45 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (131 μΐ, 0,0 mmol) sa zmiešajú v toluéne (5 ml), spracujú sa fosforylbromidom (143 mg, 0,5 mmol) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 5 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a zvyšok sa extrahuje CH2CI2 (10 ml) a vodou (10 ml) . Organická vrstva sa oddelí, suší sa (Na2SO4) a potom sa odparí. Zvyšok sa opäť rozpustí v TF (10 ml) a spracuje sa bezvodým roztokom hydrazínu (1 M, v TF, 1,6 ml, 0,16 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 12 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a pevný zvyšok sa použije priamo v nasledujúcom stupni, m/z 368 (MH+) .
Stupeň 8
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Zmes obsahujúca [3-(3-cyklopropyl-[1,2, 4]oxadiazol-5-yl)-
8-metylsulfanyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazin (210 mg, 0,57 mmol) a trietylortoformiát (285 μΐ, 1,7 mmol) v etanole (8 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 3 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním s EtOAc sa získa 43 mg (20 %) produktu, m/z 377 (M). t.t. 164 až 166 °C.
Príklad 9
Etyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-d] [l,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, t.t. 263 až 264 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.
Príklad 10
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] - [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, t.t. 298 až 300 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.
Príklad 11
Etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, t.t. 233 až 234 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.
Príklad 12
10-(3-Cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, t.t. 253 až 254 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.
Príklad 13
Etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, 1.1. 226 až 227 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.
Príklad 14
3-Chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín
Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, 1.1. 298 až 300 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.
Príklad 15
7-Chlórmetyl-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy -9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín
Analogicky k príkladu 2 (stupeň 4) pri použití 2-chlór-
1,1,1-trimetoxyetánu sa získa 53 % produktu, 1.1. 220 °C. m/z 409 (M).
Príklad 16
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy-7-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Analogicky k príkladu 2 (stupeň 4) pri použití trietylortoacetátu sa získa 48 % produktu. 1.1. 222 °C. m/z 376 (MH+) .
Príklad 17
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-etyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín
Analogicky k príkladu 2 (stupeň 4) pri použití trietylortopropionátu sa získa 47 % produktu. 1.1. 240 °C. m/z 390 (MH+) .
Príklad 18
Etyl-3-metoxy-7-benzyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu kyseliny fenyloctovej sa získa 92 % produktu, t.t. 198 °C. m/z 415 (M).
Príklad 19
Etyl-3-metoxy-7-metyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1, 4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití acetylhydrazidu sa získa 98 % produktu. 1.1. 210 °C. m/z 339 (M) .
Príklad 20
Etyl-3-metoxy-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa 92 % produktu, t.t. 198 °C. m/z 415 (M).
Príklad 21
Etyl-3-metoxy-7-[(dimetylamino)metyl]-9H-imidazo[1,5-a][1, 2, 4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrochloridu dimetylaminoacetydrazidu sa získa 38 % produktu.
1.1. 189 °C. m/z 383 (MH+) .
Príklad 22
Etyl-7-(2-hydroxyetyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití 3-hydroxypropánhydrazidu, sa získa zlúčenina uvedená v názve, m/z 370 (MH+) .
Príklad 23
Etyl-7- [ (2R) -5-oxo-2-pyrolidinyl]-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] - [l,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití (S)-5-oxo2-pyrolidínkarboxyhydrazidu, sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 160 °C, m/z 408 (M).
Príklad 24
Etyl-7-(karbamoyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití 2-hydrazino-2-oxoacetamidu, sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 256 °C, m/z 368 (M) .
Príklad 25
Etyl-7-hydroxymetyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu hydroxyoctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 255 °C, m/z 355 (M).
Príklad 26
Etyl-7-(3,4-dimetoxybenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu 3,4-dimetoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 196 °C, m/z 476 (MH+) .
Príklad 27
Etyl-3-metoxy-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu
3-metoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 209 °C. m/z 446 (MH+) .
Príklad 28
Etyl-3-chlór-7-benzyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d] [1, 4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu fenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 188 °C, m/z 420 (MH+) .
Príklad 29
Etyl-3-chlór-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazol[1, 5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve,
1.1. 242 °C, m/z 459 (MH+) .
Príklad 30
Etyl-7-(karbamoyl)-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu oxámovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. >250 °C, m/z 373 (MH+) .
Príklad 31
Etyl-3-metoxy-7-[(3-metyl-lH-indol-2-yl)metyl]-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (2-metyl-lH-indol-3~yl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 220 °C, m/z 203 (M).
Príklad 32
Etyl-3-metoxy-7-[(5-metyl-lH-indol-2-yl)metyl]-9H-imidazo[1,5a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (5-metyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. >250 °C, m/z 468 (M).
Príklad 33
Etyl-7-(2-chlórbenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (2-chlórfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 215 °C, m/z 449(M).
Príklad 34
Etyl-3-metoxy-7-(2-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (2-metoxyfenyl)octovéj kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 80 °C, m/z 445 (M).
Príklad 35
Etyl-7-(dietylkarbamoyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití N,N-dietyl -2-hydrazino-2-oxoacetamidu sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 75 °C, m/z 425 (MH+) .
Príklad 36
Etyl-3-metoxy-7-(2-trifluórmetylbenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a][1,2, 4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (2-trifluórmetylfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 225 °C, m/z 483 (M).
Príklad 37
Etyl-3-metoxy-7-[(7-metoxy-lH-indol-3-yl)metyl]-9H-imidazo[l,5-a] [1, 2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (5-metoxy-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. >250 °C, m/z 485 (MH+) .
Príklad 38
Etyl-7-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-3-chlór-9H-imidazo[1,5— a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu benzo[1,3]dioxol-5-yloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, m/z 463 (M).
Príklad 39
Etyl-3-metoxy-7-(4-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (4-metoxyfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 179 °C, m/z 445 (M).
Príklad 40
Etyl-3-metoxy-7-(3-trifluórmetylbenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (3-trifluórmetylfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 69 °C, m/z 483 (M).
Príklad 41
Etyl-3-chlór-7-(4-trifluórmetylbenzyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (4-trifluórmetylfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 217 °C, m/z 487 (M).
Príklad 42
Etyl-3-chlór-7-(4-dimetylaminobenzyl) -9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (4-dimetylaminofenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 206 °C, m/z 463 (MH+).
Príklad 43
Etyl-3-chlór-7-(2,4-dimetoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (2,4-dimetoxyfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 160 °C, m/z 479 (M).
Príklad 44
Etyl-3-chlór-7-(4-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (4-metoxyfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, m/z 499 (M).
Príklad 45
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-benzyl-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Analogicky k príkladu 7 (stupeň 5) pri použití hydrazidu fenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t.
233 až 235 °C, m/z 500/502 (M).
Príklad 46
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a] [2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín
Analogicky k príkladu 7 (stupeň 5) pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 265 °C (rozklad), m/z 539/541 (M).
Príklad 47
Etyl-3-bróm-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 258 °C (rozklad), m/z 503/505 (M).
Príklad 48
Etyl-3-bróm-7-benzyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]- [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve,
t.t. 190 až 192 °C (rozklad), m/z 464/466 (M).
Príklad 49
Etyl-7-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7), pri použití 3,4metyléndioxybenzhydrazidu sa získa zlúčenina uvedená v názve,
1.1. 247 °C, m/z 446 (MH+) .
Príklad 50
Etyl-3-bróm-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu
3-metoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 111 až 113 °C, m/z 494/496 (M).
Príklad 51
Etyl-3-bróm-7-(3,4-dimetoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu 3,4-dimetoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 224 až 226 °C, m/z 524/526 (M).
Príklad 52
Etyl-7-[2-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-etyl]-3-chlór-9H-imidazo [1,5a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu
3- (3,4-metyléndioxyfenyl)propiónovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 208 °C, 476,9 (M).
Príklad 53
Etyl-7-(4-metánsulfonylbenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu
4- metánsulfonylfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pena, m/z 494 (MH+) .
Príklad 54
Etyl-3-metoxy-7-[(bifenyl-4-yl)metyl]-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu
4-bifenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pena, m/z 492 (MH+) .
Príklad 55
Etyl-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu
4-dimetylaminofenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 210 °C, m/z 459 (MH+) .
Príklad 56
Etyl-3-metoxy-7-(4-trifluórmetoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-aΙΕ 1, 2, 4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu
4-trifluórmetoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 225 °C, m/z 500 (MH+) .
Príklad 57
Etyl-3-chlór-7-(4-nitrobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu
4-nitrofenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pena, m/z 462 (M).
Príklad 58
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Analogicky k príkladu 7 (stupeň 5) pri použití hydrazidu
4-dimetylaminofenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 140 °C (rozklad), m/z 543/545 (M).
Príklad 59
Etyl-3-bróm-7-(4-dimetylaminobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu
4-dimetylaminofenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 240 °C (rozklad), m/z 507/509 (M).
Príklad 60
3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín
Stupeň 1
Amid 8-chlór-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-6-oxo-5, 6-dihydro~4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] — benzodiazepín-10-karboxylát (príklad 13) (7,1 g, 15,7 mmol) sa suspenduje v dioxáne (60 ml). Pridá sa formamid (2,8 ml, 71,3 mmol). Pomaly sa pridá 5,4 M roztok metylátu sodného v metanole (2,9 ml, 15,5 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutá biela suspenzia sa zriedi vodou (70 ml) a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. Dioxán sa odstráni pri zníženom tlaku, suspenzia sa mieša 1 hodinu v lade, kryštály sa odfiltrujú, premyjú vodou a sušia sa pri 60 °C/0,01 Pa. Tak sa získajú biele kryštály (6 g, 89 %). t.t. >220 °C m/z 427 (MH+) .
Stupeň 2
8-Chlór-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulén-3-karbonitril
Amid 8-chlór-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (5,9 g,
13,8 mmol) a oxychlorid fosforečný sa zmiešajú v dioxáne (55 ml) a zahrievajú sa pri spätnom toku cez noc. Vzniknutý žltý roztok sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silika- géli v zmesi CH2Cl2/acetón 20:1. Tak sa získa biela pena (3,5 g, 61 %) . m/z 408 (MH+) .
Stupeň 3
8-Chlór-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-N-hydroxy-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxamidín
8-Chlór-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-6-oxo-5,6-dihydro-4H2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karbonitril (2 g, 4,9 mmol) a hydrochlorid hydroxylamínu (1 g, 14,6 mmol) sa suspendujú v DMF (10 ml) a pomaly sa spracujú s 5,4 M roztokom metylátu sodného v metanole (2,7 ml, 14,6 mmol). Žltá suspenzia sa mieša cez noc. Suspenzia sa ochladí v ľade a zriedi sa vodou (20 ml) a mieša sa 1 hodinu v ľade. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa studenou vodou (5 ml). Získajú sa biele kryštály (1,9 g, 89 %) , m/z 442 (MH+) .
Stupeň 4
8-Chlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl) -4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
8-Chlór-5-(2, 4-dimetoxybenzyl)-N-hydroxy-6-oxo-5, 6dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxamidin (1,9 g,
4,3 mmol), oxid horečnatý (0,156 g, 3,9 mmol) a cyklopropánkarbonylchlorid (0,5 ml, 5,3 mmol) sa zahrievajú pri spätnom toku v dioxáne cez noc. Dioxán sa odparí a zvyšok sa rozpustí v DMF (20 ml) a zahrieva sa pri spätnom toku 1 hodinu. DMF sa odparí a zvyšok sa extrahuje s CH2C12 a vodou. Produkt kryštalizuje po koncentrácii organickej vrstvy a zriedení s etylacetátom. Získa sa biela pevná látka (0,8 g, 39 %), t.t. 198 až 205 °C. m/z 492 (MH+) .
Stupeň 5
8-Chlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
8-Chlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-(2,4dimetoxybenzyl)-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (2 g, 4 mmol) sa rozpusti v CH2CI2 (8 ml) a kyseline trifluóroctovej (8 ml), ochladí sa v ľade a pomaly sa spracuje s kyselinou trifluórmetánsulfónovou (0,7 ml, 8 mmol) a potom sa mieša 2 hodiny bez chladenia. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa extrahuje s CH2C12 a vodou. Z organickej vrstvy sa získa biela pena (0,84 g, 62 %). m/z 342 (MH+) .
Stupeň 6
6,8-Dichlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén
8-Chlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4,5dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (0,84 g, 2,5 mmol) sa suspenduje v chlórbenzéne (8 ml), pridá sa N,N-dimetyl-p-toluidín (1,1 ml, 7,4 mmol) a oxychlorid fosforečný (0,34 ml,
3,7 mmol) a zmes sa mieša pri spätnom toku cez noc. Vzniknutý roztok sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli v zmesi CH2C12/acetón 10:1. Získa sa biela pevná látka (0,56 g, 63 %), t.t. 200 °C. m/z 359 (M).
Stupeň 7
3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
6,8-Dichlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén (70 mg, 0,194 mmol), formylhydrazín (23 mg, 0,39 mmol) a N-etyldiizopropylamín (0,066 ml, 0,39 mmol) sa zmiešajú v chlórbenzéne a zahrievajú sa pri spätnom toku 3,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje zmesou CH2C12/voda a potom sa čistí chromatografiou na silikagéli zmesou CH2C12/2-propanol 20:1. Získa sa biela pevná látka (36 mg, 50 %). t.t. >230 °C. m/z 365 (M).
Príklad 61
3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [l,4]benzodiazepín
Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pena, m/z 499 (MH+) .
Príklad 62
3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -7-(4-dimetylaminobenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [l,4]benzodiazepin
Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu (4-dimetylaminofenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pevná látka, m/z 495 (MH+) .
Príklad 63
7-Benzyl-3-chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu fenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pevná látka, m/z 456 (MH+) .
Príklad 64
3-Chlór-7-cyklopropylmetyl-10- (5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][ 1,4]benzodiazepín
Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu cyklopropyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pevná látka, m/z 420 (M).
Príklad 65
3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(3, 4-dimetoxybenzyl) -9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] — benzodiazepín
Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu 3,4-dimetoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, bezfarbá guma, m/z 515 (M).
Príklad 66
3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -7-(5-metyl-lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín
Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu (5-metyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, hnedá pevná látka, m/z 509 (M).
Príklad 67
3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(3-metoxy- benzyl)-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu 3-metoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pena, m/z 485 (M).
Príklad 68
Etyl-3-hydroxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Stupeň 1
6-Hydroxy-lH-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-dión
Kyselina 5-hydroxyantranilová (9,5 g, 62 mmol) sa suspenduje v dioxáne (50 ml), pridá sa bis(trichlórmetyl)karbonát (6 g, 20 mmol) (slabo exotermná reakcia), suspenzia sa zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny, nechá sa schladnúť na teplotu miestnosti, pevná látka sa odfiltruje a premyje sa dioxánom a získajú sa hnedé kryštály (10,1 g, 90 %), teplota topenia 236 °C (rozklad).
Stupeň 2
6-(terc-Butyldifenylsilanyloxy)-lH-benzo[d][1,3]oxazín-2,4dión
6-Hydroxy-lH-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-dión (9,7 g, 54 mmol), terc-butyldifenylchlórsilán (15,2 ml, 59 mmol) a imidazol (4 g, 59 mmol) sa miešajú v DMF (100 ml) počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje s etylacetátom (400 ml) a vodou (300 ml). Produkt v organickej vrstve sa čistí chromatografiou na silikagéli zmesou hexán/ etylacetát 2:1 a potom sa nechá kryštalizovať zo zmesi horúci etylacetát/hexán a získajú sa biele kryštály (13 g, 58 %) , tt, 185 °C.
Stupeň 3
7- (terc-Butyldifenylsilanyloxy) -4- (2,4-dimetoxybenzyl) -3,4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dión
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 2) sa surový produkt čistí chromatografiou na silikagéli v zmesi hexán/etylacetát 1:1 a získa sa biela pena v 8% výťažku. 580 (M) .
Stupeň 4
Etylester 8-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-5-(2,4-dimetoxybenzyl) -6-OXO-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 3 a 4) sa surový produkt čistí chromatografiou na silikagéli v zmesi hexán/etylacetát 1:2 a získa sa žltá pena v 54% výťažku. 675 (M).
Stupeň 5
Etylester 8-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 5) s obmedzením reakčného času na 1 hodinu, sa surový produkt čistí chromatografiou na silikagéli v zmesi dichlórmetán/2-propanol 30:1 a získa sa biela pena v 65% výťažku. 526 (MH+) .
Stupeň 6
Etylester 8-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-6-chlór-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 6), sa surový produkt čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexán/ etylacetát 1:1 a získa sa biela pena v 10% výťažku. 543 (M).
Stupeň 7
Etyl-3-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) sa surový produkt čistí chromatografiou na silikagéli v etylacetáte a získajú sa biele kryštály v 46% výťažku, t.t. 233 °C.
Stupeň 8
Etyl-3-hydroxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Etyl-3-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát (155 mg, 0,28 mmol) sa mieša v 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (1 ml) počas 30 minút. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a vodou. Surový produkt sa čistí chromatografiou na siliakagéli v zmesi DCM/MeOH 40:3. Získajú sa biele kryštály (55 mg, 62 %), t.t. >250 °C., 310 (M-H)-.
Príklad 69
Etyl-3-chlór-7-(pyridin-4-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát
Analogicky k príkladu 4 (metóda B), pri použití dihydrochloridu 4-pyridinoctovej kyseliny sa získa svetlohnedá pevná látka, 1.1. 213 °C, m/z 421 (MH+) .
Odkazy (1) Hunkeler, W. ; Kyburz, E;. EP 150040 (2) Rogers-Evans, M.; Spurr, P.; EP 787729 (3) Zhang, P.; Zhang, W.; Liu, R.; Harris, B.; Skolnick, P.;
Cook, J. M. J. Med. Chem. 1995, 38, 1679-88.
(4) Gerecke, M.; Kyburz, E.; Borer, R.; Gassner, W.;
Heterocycles, 1994, 39, 693-721.
Príklad A
Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety s nasledujúcim
| zložením | ||
| mg/tabletu | ||
| Aktívna látka | 5 | |
| Laktóza | 45 | |
| Kukuričný škrob | 15 | |
| Mikrokryštalická celulóza | 34 | |
| Stearát horečnatý | 1 | |
| Celková hmotnosť | 100 |
Príklad B
Pripravia sa kapsuly s nasledujúcim zložením mg/kapsulu
Aktívna látka10
Laktóza155
Kukuričný škrob30
Mastenec5
Hmotnosť náplne kapsuly 200
Aktívna látka, laktóza a kukuričný škrob sa najskôr zmiešajú v mixéri a potom v rozomieľacom zariadení. Zmes sa vráti do mixéra, pridá sa k nej mastenec a dôkladne sa premieša. Zmes sa plní zariadením do tvrdých želatínových kapsúl.
Príklad C
Pripravia sa čapíky s nasledujúcim zložením:
mg/čapík
Aktívna látka15
Hmota pre čapík1285
Celkom1300
Hmota pre čapík sa roztopí v sklenenej alebo v oceľovej nádobe, dôkladne sa zmieša a ochladí sa na 45 °C. Potom sa k nej pridá jemne prášková aktívna látka a zmes sa mieša do kompletnej disperzie. Zmes sa vleje do formy pre čapíky s vhodnou veľkosťou, nechá sa ochladiť, čapíky sa vyberú z formy a jednotlivo sa balia do voskového papieru alebo kovovej fólie.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca kdeR1 je vodík, halogén, Ci-C7~alkyl, Ci-C7~alkoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina alebo Ci-C7-alkyltioskupina;R2 je -C(O)O-Ci-C7-alkyl, izoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-yl alebo 1,2,4-oxadiazol-5-yl, kde kruhy môžu byť substituované Ci-C7-alkylom, trifluórmetylom alebo C3-C7-cykloalkylom;R3 je vodík, Ci-C7-alkyl, - (CH2)n-C3-C7-cykloalkyl, -(CH2)n halogén, - (CH2) n-pyridin-4-yl alebo - (CH2)n-fenyl, kde fenylový kruh môže byť substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C7-alkoxyskupina, halogén, -SO2CH3, fenyl, OCF3, nitroskupina, CF3, -NR2 alebo je -(CH2)n-indolyl, prípadne substituovaný Ci-C7~alkylom alebo C1-C7-alkoxyskupinou alebo je pyrolidinyl-5-oxoskupina, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)n“NR2 alebo - (CH2) n-benzo[l, 3]dioxol;R je vodík alebo Ci-C7-alkyl; a n je 0, 1, 2 alebo 3;a jej farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinou, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín:etyl-9H-imidazo[1, 5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepín-10-karboxylát,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a ΙΕ 1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát,3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3,4-d][l, 4]benzodiazepin-10-karboxylát.
- 2. Zlúčenina všeobecného vzorca kdeR1 je vodík, halogén, Ci-C7-alkyl, Ci-C7-alkoxyskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina alebo C1-C7-alkyltioskupina;R2 je -C (O) O-Ci-C7-alkyl, izoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-yl alebo 1,2,4-oxadiazol-5-yl, kde kruhy môžu byť substituované Ci-C7-alkylom, trifluórmetylom alebo C3-C7~cykloalkylom;R3 je vodík, Ci-C7-alkyl, - (CH2) „-halogén, - (CH2) „-fenyl, kde fenylový kruh môže byť substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C7-alkoxyskupina, halogén, CF3, -NR2 alebo je - (CH2) „-indolyl, prípadne substituovaný Ci-C7-alkylom alebo Ci-C7-alkoxyskupinou alebo je pyrolidinyl-5-oxoskupina, -C(O)-NR2, -(CH2)„-OH, -(CH2)„-NR2 alebo - (CH2) „-benzo[l, 3]dioxol;R je vodík alebo Ci-C7-alkyl; a n je 0, 1, 2 alebo 3;a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín:etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepín-10-karboxylát,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát,
- 3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3,4-d][l, 4]benzodiazepín-10-karboxylát.3. ·· Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R2 je skupina -C(O)O-nižší alkyl.
- 4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R3 je vodík a R1 je vodík, metoxyskupina, metyl -SCH3 alebo halogén.
- 5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 4, ktorou je etyl-3-metoxy-9H-imidazo[1, 5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] — benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát.
- 6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R3 je -CH2OH, - (CH2) 2-metyléndioxyfenyl, metyl, - (CH2)-indolyl, prípadne substituované metoxyskupinou alebo je CH2-fenyl, substituovaný -SO2CH3, fenylom, -OCF3, -N(CH2)2, N02 alebo metoxyskupinou, a R1 je metoxyskupina, chlór alebo bróm.
- 7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 6, ktorou je etyl-3-metoxy-7-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-7-hydroxymetyl-3-metoxy-9H-imidazo[1, 5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-[ (7-metoxy-lH-indol-3-yl)metyl]-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-bróm-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-bróm-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-7-[2-benzo[1,3]dioxol-5-yl)etyl]-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-7-(4-metánsulfonylbenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-[(bifenyl-4-y1)metyl]-9H-imidazo[1,5-a] - [1.2.4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(4-trifluórmetoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-chlór-7-(4-nitrobenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát alebo etyl-3-bróm-7-(4-dimetylaminobenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát.
- 8. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, kde R2 je skupina 3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl.
- 9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 8, kde R3 je vodík a R1 je vodík, metoxyskupina, metyl, -SCH3 alebo halogén.
- 10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 9, ktorou je 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín, 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,10-(β-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepín,3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín alebo3-chlór-lO-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín.
- 11. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 8, kde R3 je -CH2-indolyl alebo -CH2-fenyl, prípadne substituované -N(CH3)2 a R1 je chlór alebo bróm.
- 12. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 11, ktorou je 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-bróm-9H-imidazo[1, 5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,3-chlór-lO-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepín alebo7-benzyl-3-chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín.
- 13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 12 alebo zlúčeninu vybranú zo skupiny, ktorú tvorí etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepín- 10- karboxylát, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepín-10-karboxylát ako je nárokované v nárokoch 1 až 9 a farmaceutický prijateľné excipienty.
- 14. Liečivo podľa nároku 13, na liečbu chorôb vztiahnutých na podjednotku a5 GABA A.
- 15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako opísaná v nárokoch 1 až 12,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa jea) so zlúčeninou všeobecného vzorcaO za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca kde substituenty R1 až R3 majú význam uvedený v nároku 1, alebob) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorcaH2NNH2 za vzniku zlúčeninyNH2 a cyklizáciou tejto zlúčeniny sR3-C(OC2H5)3 VI na zlúčeninu všeobecného vzorca kde R1 až R3 majú význam uvedený v nároku 1, aleboc) modifikáciu jedného alebo viacerých substituentov R1 až R3 s definíciami uvedenými hore, a keď je to žiadúce, získané zlúčeniny sa premenia na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
- 16. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 pripravená postupom podľa nároku 15 alebo ekvivalentnou metódou.
- 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12 alebo zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvorí etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][ 1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [l,4]benzodiazepín-10-karboxylát,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín,3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3,4-d][l, 4]benzodíazepín-10-karboxylát na liečbu chorôb.
- 18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12 alebo zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvorí etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepín- 10 -karboxylát, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepín-10-karboxylát,10-(3-cyklopropyľ-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepín-10-karboxylát na prípravu liečiva na liečbu kognitívnych chorôb.
- 19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12 alebo zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvorí etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin,3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepin-10-karboxylát na prípravu liečiva na liečbu Alzheimerovej choroby.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00124332 | 2000-11-16 | ||
| PCT/EP2001/012887 WO2002040487A2 (en) | 2000-11-16 | 2001-11-08 | Benzodiazepine derivatives as gaba a receptor modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7232003A3 true SK7232003A3 (en) | 2004-03-02 |
Family
ID=8170315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK723-2003A SK7232003A3 (en) | 2000-11-16 | 2001-11-08 | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6743789B2 (sk) |
| EP (1) | EP1337535B1 (sk) |
| JP (1) | JP4088151B2 (sk) |
| KR (1) | KR100504300B1 (sk) |
| CN (1) | CN1191255C (sk) |
| AR (1) | AR031345A1 (sk) |
| AT (1) | ATE268776T1 (sk) |
| AU (2) | AU1700702A (sk) |
| BG (1) | BG107817A (sk) |
| BR (1) | BR0115393A (sk) |
| CA (1) | CA2427576C (sk) |
| CZ (1) | CZ295256B6 (sk) |
| DE (1) | DE60103776T2 (sk) |
| DK (1) | DK1337535T3 (sk) |
| EC (1) | ECSP034607A (sk) |
| ES (1) | ES2220831T3 (sk) |
| GC (1) | GC0000375A (sk) |
| GT (1) | GT200100230A (sk) |
| HR (1) | HRP20030360A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0303281A3 (sk) |
| IL (1) | IL155813A0 (sk) |
| JO (1) | JO2359B1 (sk) |
| MA (1) | MA26962A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03004251A (sk) |
| MY (1) | MY141675A (sk) |
| NO (1) | NO324706B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ525413A (sk) |
| PA (1) | PA8532401A1 (sk) |
| PE (1) | PE20020583A1 (sk) |
| PL (1) | PL362925A1 (sk) |
| PT (1) | PT1337535E (sk) |
| RU (1) | RU2278865C2 (sk) |
| SI (1) | SI1337535T1 (sk) |
| SK (1) | SK7232003A3 (sk) |
| TR (1) | TR200402073T4 (sk) |
| TW (1) | TWI239333B (sk) |
| UY (1) | UY27026A1 (sk) |
| WO (1) | WO2002040487A2 (sk) |
| YU (1) | YU35603A (sk) |
| ZA (1) | ZA200303435B (sk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6686352B2 (en) * | 2001-05-18 | 2004-02-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives |
| WO2004113321A1 (ja) * | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | 選択的なアミノ置換基導入法 |
| EP2343073A3 (en) | 2003-12-11 | 2011-10-12 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| WO2006020959A2 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Substituted benzofused heterocycles |
| CN101039678B (zh) * | 2004-10-12 | 2011-06-15 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于治疗认知障碍的咪唑并[1,5-a]三唑并[1,5-d]苯并二氮杂䓬衍生物 |
| EP1805184B1 (en) * | 2004-10-20 | 2013-01-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Imidazo-benzodiazepine derivatives |
| NZ554556A (en) * | 2004-10-20 | 2009-11-27 | Hoffmann La Roche | Halogen substituted imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepines |
| ATE396998T1 (de) * | 2004-12-14 | 2008-06-15 | Hoffmann La Roche | Tetrazyklische imidazobenzodiazepine als gaba- rezeptormodulatoren |
| EP2682481A3 (en) * | 2005-08-03 | 2014-09-17 | The Johns-Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
| US8510055B2 (en) | 2005-08-03 | 2013-08-13 | The Johns Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
| CN101287738B (zh) * | 2005-10-11 | 2011-08-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 咪唑并苯并二氮杂*衍生物 |
| US20070112017A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| WO2009139916A1 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Tricyclic triazole compounds that modulate hsp90 activity |
| JP5384659B2 (ja) * | 2008-11-18 | 2014-01-08 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ジヒドロテトラアザベンゾアズレンのアルキルシクロヘキシルエーテル |
| RU2507205C2 (ru) * | 2008-11-28 | 2014-02-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Арилциклогексилэфиры дигидротетраазабензоазуленов для применения в качестве антагонистов рецептора вазопрессина v1a |
| CU20090172A6 (es) | 2009-10-09 | 2011-10-05 | Facultad De Quimica Universidad De La Habana | Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular |
| BR112013012062B1 (pt) | 2010-11-15 | 2020-06-02 | Agenebio, Inc | Composto derivado da piridazina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso do composto |
| US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
| WO2014047413A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Uwm Research Foundation, Inc. | Novel gabaa agonists and methods of using to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma |
| NZ722077A (en) * | 2013-12-20 | 2021-12-24 | Agenebio Inc | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CN108026107B (zh) | 2015-06-19 | 2021-07-30 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法 |
| US10059718B2 (en) | 2016-01-04 | 2018-08-28 | Tabomedex Biosciences, LLC | Fused quadracyclic compounds, compositions and uses thereof |
| US10973479B2 (en) | 2016-05-16 | 2021-04-13 | Canon Medical Systems Corporation | X-ray diagnosis apparatus, X-ray diagnosis apparatus controlling method, and X-ray diagnosis system |
| US20180170941A1 (en) * | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| KR102512548B1 (ko) | 2017-12-22 | 2023-03-22 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자 및 유기 전계 발광 소자용 함질소 화합물 |
| IL279530B1 (en) | 2018-06-19 | 2025-09-01 | Agenebio Inc | Benzodiazepine history, preparations, and methods for treating cognitive disorder |
| KR102151969B1 (ko) * | 2019-12-11 | 2020-09-04 | 주식회사 지투비 | 투과도 가변창의 제조방법 및 그에 의해 제조된 투과도 가변창 |
| CN112979658B (zh) * | 2021-02-22 | 2022-05-31 | 南湖实验室 | 一种氟马西尼的制备方法 |
| AU2023324882A1 (en) | 2022-08-19 | 2025-03-20 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK174086D0 (da) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| TW201311B (sk) * | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche |
-
2001
- 2001-11-07 TW TW090127658A patent/TWI239333B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 US US10/007,883 patent/US6743789B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 HU HU0303281A patent/HUP0303281A3/hu unknown
- 2001-11-08 CZ CZ20031597A patent/CZ295256B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 RU RU2003116895/04A patent/RU2278865C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 PT PT01996541T patent/PT1337535E/pt unknown
- 2001-11-08 IL IL15581301A patent/IL155813A0/xx unknown
- 2001-11-08 CN CNB018189415A patent/CN1191255C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 SK SK723-2003A patent/SK7232003A3/sk unknown
- 2001-11-08 DE DE60103776T patent/DE60103776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 NZ NZ525413A patent/NZ525413A/en unknown
- 2001-11-08 PL PL01362925A patent/PL362925A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-08 EP EP01996541A patent/EP1337535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 WO PCT/EP2001/012887 patent/WO2002040487A2/en not_active Ceased
- 2001-11-08 YU YU35603A patent/YU35603A/sh unknown
- 2001-11-08 BR BR0115393-5A patent/BR0115393A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 TR TR2004/02073T patent/TR200402073T4/xx unknown
- 2001-11-08 ES ES01996541T patent/ES2220831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 AU AU1700702A patent/AU1700702A/xx active Pending
- 2001-11-08 JP JP2002543495A patent/JP4088151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 DK DK01996541T patent/DK1337535T3/da active
- 2001-11-08 SI SI200130125T patent/SI1337535T1/xx unknown
- 2001-11-08 KR KR10-2003-7006609A patent/KR100504300B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 MX MXPA03004251A patent/MXPA03004251A/es active IP Right Grant
- 2001-11-08 AU AU2002217007A patent/AU2002217007B2/en not_active Ceased
- 2001-11-08 HR HR20030360A patent/HRP20030360A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-08 CA CA002427576A patent/CA2427576C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 AT AT01996541T patent/ATE268776T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-12 JO JO2001183A patent/JO2359B1/en active
- 2001-11-13 GC GCP20011724 patent/GC0000375A/en active
- 2001-11-14 PE PE2001001135A patent/PE20020583A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 UY UY27026A patent/UY27026A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 GT GT200100230A patent/GT200100230A/es unknown
- 2001-11-15 AR ARP010105323A patent/AR031345A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 PA PA20018532401A patent/PA8532401A1/es unknown
- 2001-11-15 MY MYPI20015253A patent/MY141675A/en unknown
-
2003
- 2003-05-05 ZA ZA200303435A patent/ZA200303435B/en unknown
- 2003-05-15 EC EC2003004607A patent/ECSP034607A/es unknown
- 2003-05-15 NO NO20032208A patent/NO324706B1/no unknown
- 2003-05-16 BG BG107817A patent/BG107817A/bg unknown
- 2003-05-16 MA MA27163A patent/MA26962A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7232003A3 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
| AU2002217007A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
| EP1399448B1 (en) | Imidazo 1,5-a] pyrimido 5,4-d] benzazepine derivatives as gaba a receptor modulators | |
| CZ185092A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| RO117698B1 (ro) | Derivaţi de imidazodiazepină şi procedee de preparare a acestora | |
| ES2399439T3 (es) | Derivados de imidazo-benzodiazepina | |
| NZ554556A (en) | Halogen substituted imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepines | |
| JP2002536449A (ja) | Ｇａｂａレセプターに対するリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 | |
| KR20010041234A (ko) | 치환된 1,2,4-트리아졸로[3,4-ａ]피리다진 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |