CZ20031597A3 - Benzodiazepinové deriváty jako modulátory receptoru GABA A - Google Patents
Benzodiazepinové deriváty jako modulátory receptoru GABA A Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031597A3 CZ20031597A3 CZ20031597A CZ20031597A CZ20031597A3 CZ 20031597 A3 CZ20031597 A3 CZ 20031597A3 CZ 20031597 A CZ20031597 A CZ 20031597A CZ 20031597 A CZ20031597 A CZ 20031597A CZ 20031597 A3 CZ20031597 A3 CZ 20031597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- triazolo
- imidazo
- ethyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 title description 17
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 title description 17
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- -1 -SO2CH3 Chemical group 0.000 claims abstract description 95
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 claims abstract description 4
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 108
- NZTCFMPWFGWRBN-UHFFFAOYSA-N 3H-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepine-10-carboxylic acid Chemical compound N1=NCN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O NZTCFMPWFGWRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- SFPHNARDXIEZPB-UHFFFAOYSA-N C1=NNN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O Chemical compound C1=NNN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O SFPHNARDXIEZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000173 4-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC(F)(F)F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 3
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 48
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- UWZLZRMWZHMWKH-UHFFFAOYSA-N ethyl azulene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C(=O)OCC)=CC=C21 UWZLZRMWZHMWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C)C=C1 GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 5h-azulen-6-one Chemical compound C1=CC(=O)CC=C2C=CC=C21 ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 9
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- AJVOIZUSHCYQHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylazaniumyl]acetate Chemical group COC1=CC=C(CNCC(O)=O)C(OC)=C1 AJVOIZUSHCYQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN=CN(C)C JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- GYHLCXMCGCVVCG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NN)=CNC2=C1 GYHLCXMCGCVVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- NEZWLDSUVYAJED-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetohydrazide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 NEZWLDSUVYAJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- AKHLSIQEYPSGKE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(ON=1)=NC=1C1CC1 AKHLSIQEYPSGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QHJGIQJGUODHCU-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopropyl-5h-1,2,4-oxadiazol-4-yl)methanamine Chemical compound NCN1CON=C1C1CC1 QHJGIQJGUODHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRMXYTRKEOUMNG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1OC HRMXYTRKEOUMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1 FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKWDDGCMDWGDLU-UHFFFAOYSA-N 3H-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1=NCN2C=CN=C3C(=C21)C=CC=C3 NKWDDGCMDWGDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPLCIHFPCPIHPP-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC(=O)C1 NPLCIHFPCPIHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGQJWGWYTJADEO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2N=C(Cl)C1 CGQJWGWYTJADEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNPWKUXZCUMLFU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2NC(=O)C1 MNPWKUXZCUMLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEALVGVRTCEVES-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NN)=C1 XEALVGVRTCEVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHPFJXZQWWCCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 BCHPFJXZQWWCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPIIQAHTMPUAF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(CC(=O)NN)C2=C1 HRPIIQAHTMPUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEXJFVKXGYXIRT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methoxy-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N=C(Cl)C1 FEXJFVKXGYXIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBRCVJHCGWUFKT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C(Cl)C1 FBRCVJHCGWUFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOZGQVRUDSZIBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(SC)=CC=C2N=C(Cl)C1 GOZGQVRUDSZIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFXZLLZDQCLYTO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-propan-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2N=C(Cl)C1 KFXZLLZDQCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound NNC(=O)C(N)=O MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DLTAUPMNFFIIHI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methoxy-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N2C=N3)C=1C(=O)NCC2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 DLTAUPMNFFIIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJTHYSSOGSSWGL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methoxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C1 LJTHYSSOGSSWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIFJQFDXXJYMLD-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(SC)=CC=C2NC(=O)C1 FIFJQFDXXJYMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYGNOVJSWQWNRY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-propan-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2NC(=O)C1 SYGNOVJSWQWNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HWAOHWIPJLMOAB-UHFFFAOYSA-N 5-(8-bromo-6-chloro-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound N1=CN2C3=CC=C(Br)C=C3C(Cl)=NCC2=C1C(ON=1)=NC=1C1CC1 HWAOHWIPJLMOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUDBKZSHWYCMFU-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(6,8-dichloro-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=N3)C=1C(Cl)=NCC2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 SUDBKZSHWYCMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYDXUDOZEQAXBH-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(O)=CC=C21 JYDXUDOZEQAXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFAFNQOODJCVGT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 JFAFNQOODJCVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIXZSGIPOINDJO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 IIXZSGIPOINDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYZLYLSMYQVQOM-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(SC)=CC=C21 MYZLYLSMYQVQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRSKKPLNLBGLJS-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C21 VRSKKPLNLBGLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMTYHQGXRLSCQT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=N3)C=1C(=O)NCC2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 QMTYHQGXRLSCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDQUOVSTYXDCB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C#N)=C2C1 RNDQUOVSTYXDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOXAPXWAWRPSMO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C(N)=O)=C2C1 NOXAPXWAWRPSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBFFVCAUTXXVKF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-n'-hydroxy-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C(=N)NO)=C2C1 BBFFVCAUTXXVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid methyl ester Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2 UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGJTVJHKCOEOKY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-(oxadiazol-5-yl)ethanimidamide Chemical compound O1N=NC=C1CC(=N)N(C)C FGJTVJHKCOEOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVYVVQWACMERMD-UHFFFAOYSA-N [3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methoxy-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-yl]hydrazine Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N2C=N3)C=1C(NN)=NCC2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 BVYVVQWACMERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HGLFWLLFPGIKOT-UHFFFAOYSA-N azulene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C21 HGLFWLLFPGIKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLMCGBQPWCZXOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-8-propan-2-yl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(C=C2C2=O)C(C)C)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC KLMCGBQPWCZXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXBGBHBUFGWPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 RAXBGBHBUFGWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMZPHOQHLZJOY-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=COC(=O)N1 GUMZPHOQHLZJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURVUDPNZQGEJD-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=CC=N1 SURVUDPNZQGEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQOSPFLOMQNGJ-UHFFFAOYSA-N 14-ethyl-16-methoxy-4-[(4-phenylphenyl)methyl]-2,4,8,10,11-pentazatetracyclo[11.4.0.02,6.08,12]heptadeca-1(17),5,9,11,13,15-hexaene Chemical compound C(C)C1=CC(=CC2=C1C=1N(CC=3N2CN(C=3)CC2=CC=C(C=C2)C2=CC=CC=C2)C=NN=1)OC YEQOSPFLOMQNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical group C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOISVDTQDUWEU-UHFFFAOYSA-N 2,4,8,10,11-pentazatetracyclo[11.4.0.02,6.08,12]heptadeca-1(17),4,6,9,11,13,15-heptaene Chemical class C=1N2C=NN=C2C2=CC=CC=C2N2CN=CC2=1 LZOISVDTQDUWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQXGTPXKXCQME-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 RUQXGTPXKXCQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKCRBSHOIAZBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl WSKCRBSHOIAZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJKKBKZYLQRMC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)NN XOJKKBKZYLQRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPXEEAPDKISAS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NN)=C(C)NC2=C1 CCPXEEAPDKISAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTVDJMTAGGYCY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)acetohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 OQTVDJMTAGGYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFONGQRKKZPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JFONGQRKKZPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSJQOUEHHYKAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC(CC(=O)NN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MLSJQOUEHHYKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJDUEZEDGKGIV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CC(=O)NN)C2=C1 AVJDUEZEDGKGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBXBQDQBTXIDCA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetohydrazide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(=O)NN OBXBQDQBTXIDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBZDLZRQWTFBE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F HOBZDLZRQWTFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNALJBUPABHFKK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JNALJBUPABHFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIDYFSEDRZNIM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VYIDYFSEDRZNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDJAZKQUMSQPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QWDJAZKQUMSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)(OC)OC NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GVPVKNZZLIICEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1CC1 GVPVKNZZLIICEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CO LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NZJBELWVJFYUBJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)CC1=CC=NC=C1 NZJBELWVJFYUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- XCDKQKNUUYBVBS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 XCDKQKNUUYBVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFZALQDDSEJJF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-8-methoxy-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N2C=NC(C=3ON=C(N=3)C3CC3)=C2C1 CGFZALQDDSEJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWKONTVVZNLEU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCO ABWKONTVVZNLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)NC(=O)C2=C1 RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 239000003483 4 aminobutyric acid A receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- DXSMYDSFWCOSFM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 DXSMYDSFWCOSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRCHRGIAOQMSFU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NCC2=C(C(O)=O)N=CN2C2=CC=C(C)C=C21 WRCHRGIAOQMSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMBWRDISHCDGMH-UHFFFAOYSA-N 7-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)=CC=C2NC(=O)C1 NMBWRDISHCDGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOWAKJXFWINEIV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C=3N=C(ON=3)C3CC3)=C2C1 ZOWAKJXFWINEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000017934 GABA-B receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003377 GABA-B receptor Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ZCHHOEIWSYBPGB-UHFFFAOYSA-N [3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methylsulfanyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-yl]hydrazine Chemical compound C=1C(SC)=CC=C(N2C=N3)C=1C(NN)=NCC2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 ZCHHOEIWSYBPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004124 azulen-6-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N diazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC=C1 ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCJFITZMCOZJJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-8-methoxy-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(OC)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC NCJFITZMCOZJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUMLROPBAZIDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,8-dibromo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Br)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 RRUMLROPBAZIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYPIGSWFPYDMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-methoxy-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 JGYPIGSWFPYDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXRIFYLHNNJNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 BDXRIFYLHNNJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWVLQFHDAYCHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-8-propan-2-yl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 KWWVLQFHDAYCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUSPSRNFOTMMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-chloro-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=3)C=1CN=C(Cl)C2=CC=3O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LYUSPSRNFOTMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMOGZSWJAFOBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(Br)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC MDMOGZSWJAFOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEACBHLBQTGPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-hydrazinyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(NN)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 ADEACBHLBQTGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKQABFGMDNHJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 CWKQABFGMDNHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZSRCGGBALFGALF-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-3-[4-(bromomethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C(CBr)C=C1 ZSRCGGBALFGALF-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KIHLTOMYTLZHOE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(=O)NN KIHLTOMYTLZHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Benzodiazepinové deriváty jako modulátory receptoru GABA A
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká substituovaných imidazo[1,5-a][1,2, 4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepinových derivátů následujícího vzorce
kde
R1 je vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina nebo nižší alkylthioskupina;
R2 je -C(O)O-nižší alkyl, izoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 1,2,4-oxadiazol-5-yl, kde kruhy mohou být substituovány nižším alkylem, trifluormethylem nebo cykloalkylem;
R3 je vodík, nižší alkyl, - (CH2) „-cykloalkyl, - (CH2) „-halogen,
- (CH2) n-pyridin-4-yl nebo - (CH2) „-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkoxyskupina, halogen, -SO2CH3, fenyl, OCF3, nitroskupina, CF3, -NR2 nebo je - (CH2)„-indolyl, případně substituovaný nižším alkylem nebo nižší alkoxyskupinou nebo je pyrrolidinyl-5-oxoskupina, -C(O)-NR2, -(CH2)„-OH, — (CH2)„—NR2 nebo - (CH2) „~benzo[l, 3]dioxol;
je vodík nebo nižší alkyl; a ·· ·· • · »· ·· • · · • ·· • * · • · · n je O, 1, 2 nebo 3;
a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, s výjimkou následujících sloučenin:
Ethyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát,
L 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin, < ethyl-3-fluor-9H-imidazo [1,5-a] [1, 2,4] triazolo [4, 3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin, ethyl-3-chlor-9H-iniidazo [1,5-a] [1,2, 4] triazolo [4,3-d] [1,4] — benzodiazepin-10-karboxylát,
3-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin a ethyl-3-methyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2, 4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepin-10-karboxylát.
Shora uvedené specifické imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[4,3d][l, 4]benzodiazepinové deriváty byly již popsány (Heterocycles, a díl 39, č. 2, 1994), nicméně v tomto dokumentu se uvádí, že tyto sloučeniny vykazují neočekávaně nízkou afinitu vůči BzR (benzodiazepinový receptor) a proto jsou prosté anxiolytické M účinnosti. Nyní bylo s překvapením zjištěno, že tato třída sloučenin vykazuje vysokou účinnost a selektivitu vůči vazebným místům receptoru GABA A ot5 a může být užitečná jako činidla zvyšující poznání nebo pro léčbu kognitivních chorob, jako je Alzheimerova choroba.
Receptory pro hlavní inhibiční neuropřenašeč, gama-aminobutanovou kyselinu (GABA) jsou rozděleny do dvou hlavních tříd: (1) receptory GABA A, které jsou členy superrodiny ·· ·· • · • 44· • 44 * · 4 4 ·· *··· iontových kanálů ovládaných ligandem a (2) receptory GABA B, které jsou členy rodiny receptorů vázaného na G-protein. Komplex receptorů GABA A, který je heteropentamerní proteinový polymer vázaný na membránu se skládá v podstatě z podjednotek α, β a γ.
V současné době bylo klonováno a sekvencováno celkem 21 podjednotek receptorů GABA A. Tři typy podjednotek (α, β a γ) jsou požadovány pro sestavení rekombinantních receptorů GABA A, které nejblíže napodobují biochemické, elektrofyziologické a farmakologické funkce přírodních receptorů GABA A získaných z buněk savčího mozku. Existují silné důkazy, že benzodiazepinové vazebné místo leží mezi podjednotkami a a γ. Mezi rekombinantními receptory GABA A napodobuje α1β2γ2 řadu účinků klasických subtypů typu-I BzR, zatímco iontové kanály α2β2γ2, α3β2γ2 a α5β2γ2 jsou označovány jako typ-II BzR.
McŇamara a Skelton prokázali v Psychobiology, 21: 101-108, že inverzní agonista β-CCM benzodiazepinového receptorů zvyšuje prostorové učení v Morrisově bludišti. Nicméně β-CCM a další konvenční inverzní agonisty benzodiazepinového receptorů jsou prokonvulživní nebo konvulzivní, což brání jejich použití jako činidel zvyšujících poznání u lidí. Dále, tyto sloučeniny nejsou selektivní uvnitř podjednotek receptorů GABA A, zatímco receptor ct5 GABA A zcela nebo částečně inverzní agonista, který je relativně prostý aktivity k vazebným místům receptorů al a/nebo a2 a/nebo a3 GABA A se může použít k poskytnutí léčiva, které je užitečné ke zvýšení poznání se sníženou nebo bez prokonvulzní aktivity. Je také možné použít reverzní agonisty a5 GABA A, které nejsou prosté aktivity k vazebným místům receptorů al a/nebo a2 a/nebo a3 GABA A, ale které jsou funkčně selektivní k jednotkám obsahující podjednotky a5. Nicméně, inverzní agonisty, které jsou selektivní vůči •999 ·· ·· ' · · 9 / • ·· « podjedntkám α5 GABA A a jsou relativně prosté vůči vazebným místům receptoru al, a2 a a3 jsou výhodné.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, příprava shora uvedených sloučenin, léčiva, která je obsahují a jejich příprava a rovněž použití shora uvedených sloučenin pro regulaci nebo prvenci nemocí, zejména nemocí a chorob uváděných shora nebo při přípravě odpovídajících léčiv.
Indikace, která má nejvyšší přednost podle předkládaného vynálezu je Alzheimerova choroba.
Definice obecných termínů, používaných v předkládaném popise, bez ohledu, zda se vyskytují samotné nebo v kombinaci, je následující.
Výraz „nižší alkyl jak se zde používá znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, například metyhl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl a podobně.
Výhodné alkylové skupiny jsou skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz „nižší alkoxyskupina znamená skupinu, kde alkylové zbytky mají význam definovaný shora a která je vázána přes atom kyslíku.
Výraz „halogen znamená chlor, jod, fluor a brom.
Výraz „cykloalkyl znamená cykloalkylový kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v kruhu, například cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
·· ·· • · • ···
Výraz „nižší alkylthioskupina znamená skupinu -S-Ci_7-alkyl.
Výraz „farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl s kyselinou zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně.
Exemplárně výhodné jsou sloučeniny, které mají vazebnou aktivitu (Ki) menší než 15 nM a jsou selektivní pro podjednotky GABA A a5 a jsou relativně prosté aktivity na receptorová vazebná místa GABA A al, a2 a a3.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I pro použití ve shora uvedených nemocech jsou ty, kde R2 je skupina -C(O)O-nižší alkyl.
Exemplárně výhodné sloučeniny jsou sloučeniny té skupiny, kde R3 je vodík a R1 je vodík, methoxyskupina, methyl, -SCH3 nebo halogen, například následující sloučeniny:
Ethyl-3-methoxy-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-methyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-brom-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát nebo ethyl-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát.
Další výhodné sloučeniny této skupiny jsou ty, kde R3 je -CH2OH, - (CH2) 2-methylendioxyfenyl, methyl, - (CH2)-indolyl, případně substituované methoxyskupinou nebo je CH2-fenyl, substituovaný -SO2CH3, fenylem, -OCF3, -N(CH2)2, NO2 nebo methoxyskupinou, á R1 je methoxyskupina, chlor nebo brom, například následující sloučeniny:
Ethyl-3-methoxy-7-methyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-methoxy-7-(lH-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-7-hydroxymethyl-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-methoxy-7-(3-methoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-methoxy-7-[(7-methoxy-lH-indol-3-yl)methyl]-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-brom-7-(lH-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-brom-7-(3-methoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-7-[2-benzo[1,3]dioxol-5-yl)ethyl]-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-7-(4-methansulfonylbenzyl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-methoxy-7-[(bifenyl-4-yl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a][1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-methoxy-7-(4-trifluormethoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, ethyl-3-chlor-7-(4-nitro-benzyl)-9H-imídazo[1,5-a][1,2,4]• · ··· · ·· 00 • 0 4 • 00 • * « • · « • 0 · • · · • · · · 0 « triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-7-(4-dimethylaminobenzyl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1.2.4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-lO-karboxylát nebo ethyl-3-brom-7-(4-dimethylaminobenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a][1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-lO-karboxylát.
Další výhodné sloučeniny pro použití ve shora uvedené nemoci jsou ty, kde R2 je skupina 3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl.
Exemplárně výhodné jsou sloučeniny této skupiny, kde R3 je vodík a R1 je vodík, methoxyskupina, methyl, -SCH3 nebo halogen, například následující sloučeniny:
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-brom-9H-imidazo[1,5—
a][í,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methylsulfanyl-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
1C-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
3-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin nebo 3-chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.
Další výhodné jsou sloučeniny této skupiny, kde R3 je -CH2-indolyl nebo -CH2-fenyl, případně substituovaný -N(CH3)2 a R1 je chlor nebo brom, například následující sloučeniny:
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-(4-dimethylaminobenzyl)-3-brom-9H-imidazo [1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin,
3-chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(lH-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin nebo
7-benzyl-3-chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit metodami, které jsou odborníkovi známé, například postupy popsanými dále, kde postup zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce za vzniku sloučeniny obecného
H2N
O
lil
kde substituenty R1 až R3 mají význam uvedený shora, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce • ·
za vzniku sloučeniny obecného vzorce
NH2 a cyklizací této sloučeniny s
R3-C(OC2H5)3 VI na sloučeninu obecného vzorce
kde R1 až R3 mají význam uvedený shora, nebo
c) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 až R3 s definicemi uvedenými shora, a je-li to žádoucí, získané sloučeniny se převedou na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle varianty a) mohou připravit následovně: Sloučenina obecného vzorce II, například ethylester 6-chlor-8-methoxy-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny nebo ethylester 6-chlor-8-methyl-4H2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny nebo ethylester 6-chlor-8-brom-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny se zpracuje sloučeninou obecného vzorce III, například formylhydrazinem, acethydrazinem, hydrazidem indol-3-octové kyseliny, dimethylaminoacetylhydrazidem nebo podobně. Reakce se provádí v přítomnosti N,N-dimethyl-p-toluidinu nebo N-ethyldiizopropylaminu nebo dokonce bez báze a zahřívá se při zpětném toku v chlorbenzenu nebo p-xylenu po několik hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle varianty b) mohou připravit následujícím způsobem: Sloučenina obecného vzorce IV, například ethylester 6,8-dibrom-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny nebo 6-brom-3-(3-cyklopropyl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methylsulfanyl-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen se zpracuje s bezvodým roztokem hydrazinu. Vhodné rozpouštědlo je THF. Vzniklá směs se zahřívá několik hodin. Po ochlazení a odpaření se pevná látka může použít přímo v příštím stupni. Získaná pevná látka se poté zpracuje s odpovídající sloučeninou obecného vzorce. VI, například s triethylorthoformiátem v alkoholu, jako je ethanol. Směs se zahřívá při zpětném toku několik hodin.
Tvorba soli je účinná při teplotě místnosti v souladu s metodami, které jsou odborníkovi známé. Jsou možné nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také s organickými kyselinami. Jako příklady takových solí se uvádí hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty a podobně.
·· 9« • 99 ·
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 9· ··
9999
Následující schéma 1 popisuje postup přípravy sloučenin obecného vzorce I podrobněji. Výchozí materiály jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit podle metod, které jsou v oboru známé, například podle schémat 2, 3 a 4.
Schéma 1
v ♦ 4
• 44 • 4 • · •••4
Substituenty uvedené ve schématu 1 jsou popsány shora.
Podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce I může připravit následovně: Odpovídající sloučenina obecného vzorce VI, R1 substituovaný 2H-3,l-benzoxazin-2,4(1H)-dion a (2,4-dimethoxybenzylamino)otová kyselina se suspendují v p-xylenu a zahřívají se pod argonem po dobu okolo 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti dojde ke spontánní krystalizaci. Získaná sloučenina obecného vzorce IX se rozpustí v toluenu v přítomnosti N,N-dimethyl-p-toluidinu. Přidá se oxychlorid fosforečný a roztok se zahřívá a po skončení reakce se odpaří toluen. Získaná sloučenina obecného vzorce X se poté rozpustí v THF a přidá se ke směsi ochlazeného roztoku lithiumdiizopropylamidu v THF a ethylesteru (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové kyseliny nebo (E/Z)-Ν'-(3-cyklopropyl-[l, 2, 4]oxadiazol-5-ylmethyldimethylformamidinu. V dalším stupni se získaná sloučenina obecného vzorce XII rozpustí ve směsi CH2CI2 a kyseliny trifluoroctocvé a poté se zpracuje s trifluormethansulfonovou kyselinou. Získaná sloučenina obecného vzorce XII se čistí obvyklým způsobem. Směs této sloučeniny a N,N-dimethyl-p-toluidinu se rozpustí v chlorbenzenu pod argonem a při teplotě místnosti se přidá oxychlorid fosforečný nebo oxybromid fosforečný a směs se zahřívá při zpětném toku. Získaná sloučenina obecného vzorce XIV se čistí známými způsoby. Pokud je „hal v obecném vzorci XIV chlor, sloučenina obecného vzorce I se může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV, například ethylesteru 6-chlor-8-methoxy-4H-2,510btriazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny s odpovídajícím formylhydrazinem obecného vzorce III. Reakce se provádí v přítomnosti N,N-dimethyl-p-toluidinu nebo N-ethyldiizopropylaminu nebo dokonce bez báze a zahřívá se v chlorbenzenu nebo p-xylenu při zpětném toku. Jestliže je „hal v obecném vzorci XIV brom, sloučenina tohoto vzorce, například ethylester 6,8-dibrom-4H-2,510b-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové ·· 4>
4 4 ♦ 444
4 4
4 • 4 4 • 4 4
kyseliny se zpracuje s bezvodým hydrazinem a získaná pevná sloučenina obecného vzorce V se může použít přímo v posledním reakčním stupni. Nakonec se sloučenina obecného vzorce I získá zahříváním při zpětném toku směsi sloučeniny obecného vzorce V v ethanolu, obsahujícím triethylorthoformiát.
Příprava výchozích materiálů
Schéma 2
R1 ve schématu 2 má význam uvedený shora.
Podle schématu 2 se připraví výchozí materiál VII. Sloučenina obecného vzorce XV se hydrogenuje obvyklým způsobem na odpovídající 2-aminobenzoovou kyselinu obecného vzorce XVI. Tato sloučenina se rozpustí v dioxanu a zpracuje se s bis(trichlormethyl)uhličitanem při zpětném toku.
Schéma 3
·· «··* ···· ·3
Schéma 3 popisuje přípravu známých výchozích materiálů.
Postupy přípravy těchto sloučenin jsou známé nebo se mohou provést analogickými postupy ke známým metodám. Například N-[(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]ftalimid se připraví reakcí N-ftaloglycinu v DMF a 1,1'-karbonyldiimidazolu a následnou adicí cyklopropankarboxamidoximu. Získaný N-[(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]ftalimid se poté rozpustí v 1,2-dichlorethanu a přidá se N-methylhydrazin.
. Získaný 4-(aminomethyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol se poté zpracuje diethylacetalem Ν,Ν-dimethylformamidu a zahřívá se * při teplotě okolo 130 °C a tak se získá žádaný výchozí materiál (E/Z)-Ν' -(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl-N,N-dimethylformamidin.
Schéma 4 h2n^A0/\ —>O
Podle schématu 4 se může připravit výchozí materiál, ethylester (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové kyseliny ze směsi glycinu a diethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu v ethanolu.
Jak je uvedeno shora, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky použitelné soli vykazují cenné
V farmakologické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou ligandami vůči receptorům GABA A, obsahující podjednotky oc5 a jsou proto užitečné v terapii, kde se požaduje zvýšení poznání.
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány v souladu s testy uvedenými dále.
Příprava membrány a vazebná zkouška •9 ·♦· < 9 9 «
·· · 9 • 9 9
9 ·· 999
9 • 9 · • 9 • 9 9 *· 99 ·· ··
Afinita sloučenin k subtypům receptoru GABA A se měří kompeticí vazby [3H]flumazenilu (85 Ci/mmol; Amersham) k buňkám S9 o složení α1β3γ2, α.2β3γ2, α3β3γ2 a α5β3γ2.
Buněčné pelety se suspendují v Krebs-tris pufru (4,8 mM KC1, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM Tris; pH 7,5; vazebný zkušební pufr), homogenizuj1 se polytronem po dobu cca 15 vteřin na ledu a odstřeďují v UZ po dobu 30 minut při 4 °C (100 000 g; rotor: TFT 4594 = 300 000 otáček/minutu). Buněčné pelety se znovu suspendují v Kreb-tris pufru a homogenizuj! se polytronem po dobu 15 vteřin na ledu. Připraví se 1 ml alikvoty, změří se protein (Bradfordova metoda) a vzniklé membránové alikvoty se uchovají při -70 °C.
Radioligandová vazebná zkouška se provede v objemu 200 μΐ (96-jamkové plotny), který obsahuje 100 μΐ buněk, [3H]flumaženil při koncentraci 1 nM podjednotek ctla2a3 a 0,5 nM podjednotek ct5 a testovanou sloučeninu v rozsahu 10'10 až 3 x ΙΟ”6 M. Nespecifická vazba se stanoví ΙΟ-5 M diazepamem a typicky představuje méně než 5 % celkové vazby. Zkoušky se inkubují do rovnováhy po dobu 1 hodiny při teplotě 4 °C a sklízí se na GF/C uni-filtrech (Packard) filtrací, za použití sklízeče Packard a promyjí se ledem chlazeným promývacím pufrem (50 mM Tris; pH
X 7,5). Po sušení se stanoví radioaktivita zbylá na filtru za použití kapalného scintilačního čítání. Hodnoty Ki se vypočítají za použití Excel-Fit (Microsoft) a jsou průměry dvou stanovení.
Sloučeniny doprovodných příkladu se testovaly ve shora uvedené zkoušce a u všech bylo nalezeno, že vykazují hodnoty Ki pro vytěsnění [3H] flumanezilu z podjednotek ct5 receptoru krysí GABA A 100 nM nebo menší. Ve výhodném provedení slouče16 ·· ·· • · · • ··· ···« ·* ·· • 0 Φ • ··
·.<· \ : · *· ·* «« ···» niny podle vynálezu jsou vazebně selektivní k podjednotkám ot5 vzhledem k podjednotkám al, a2 a a3.
V tabulce uvedené dále jsou uvedena data aktivity některých výhodných sloučenin.
| Příklad č. | Ki [nM] ral | Ki [nM] ra2 | Ki [nM] ra3 | Ki [nM] ra5 |
| 1 | 30, 6 | 57,6 | 39,2 | 1,3 |
| 6 | 407,8 | 361,5 | 148,8 | 10, 8 |
| 13 | 34,9 | 55, 5 | 23,7 | 1,2 |
| 19 | 480,9 | 500, 1 | 482,3 | 14,5 |
| 20 | 802,7 | 283, 9 | 190, 9 | 10, 7 |
| 25 | 95, 3 | 122, 8 | 107,4 | 5,9 |
| 37 | 295, 8 | 266,1 | 162,0 | 8,2 |
| 47 | 694,5 | 224, 6 | 100,3 | 13, 1 |
| 50 | 1002,9 | 409, 4 | 220,1 | 14,4 |
| 54 | 64, 6 | 148, 0 | 108,2 | 12, 9 |
| 69 | 359, 8 | 308, 4 | 158,1 | 7,0 |
| 61 | 67,3 | 53,0 | 18, 6 | 1,3 |
| 63 | 12,5 | 10,7 | 5, 6 | 0, 6 |
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se mohou použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických preparátů. Farmaceutické preparáty se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání se může také provést rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se mohou zpracovat • · · s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí. Jako takové excipienty například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle se mohou použít laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina sterarová nebo její soli atd. Vhodné excipienty pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky. polopevné a kapalné polyoly atd.
Vhodné excipienty pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza, atd.
Vhodné excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodné ecipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nabo kapalné polyoly atd.
Dále, farmaceutické preparáty mohou obsahovat konzervační činidla, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat další terapeuticky aktivní substance.
V
Dávky se mohou lišit v širokém rozsahu a budou stanoveny s ohledem na jednotlivé požadavky v každém konkrétním případě. Obecně, vhodná denní dávka pro orální podání je okolo 10 až okolo 1000 mg na osobu sloučeniny obecného vzorce I, ačkoliv pokud to je nezbytné, může být tato dávka zvýšena.
• · ·
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález. Tyto příklady v žádném případě neomezují předložený vynález. Všechny teploty jsou udány ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt A (2,4-Dimethoxýbenzylamino)octová kyselina
Tento meziprodukt je známý1 a může se připravit metodami, které jsou známé ve stavu techniky, například následujícím způsobem:
Glycin (100 g, 1,33 mol) se rozpustí v 1 N NaOH (1,6 1) a působí se na něj roztokem 2,4-dimethoxybenzaldehydu (200 g,
1,20 mol) v MeOH (800 ml). Vzniklý roztok se hydrogenuje přes 10% Pd/C (40 g) , při tlaku vodíku 0,11 MPa a při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se s MeOH (500 ml). Filtrát se koncentruje na cca 2 1 oddestilováním veškerého MeOH. Vzniklý bazický vodný roztok se ochladí na ledu, okyselí se na pH 4 pomocí 3 N HCl (cca 500 ml), čímž dojde k vysrážení produktu. Bílá pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou (200 ml). Vlhké krystaly se suší při 60 °C, nejprve při 25 mbar a poté při 0,01 Pa po dobu 8 hodin. Získá se 232 g (85 %) produktu, který je znečištěn 3 % 'W NaCl, ale který se použije bez dalšího čištění, t.t. 115 °C. m/z 225 (M).
Meziprodukt B
Ethylester (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové kyseliny
Tento meziprodukt je známý2 a může se připravit metodami, které jsou známé ve stavu techniky, například následujícím způsobem:
····
Metoda A
Směs glycinu (69,8 ml, 0,8 ml) a diethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu (69,8 ml, 4,0 mol) se zahřívá při zpětném toku a vzniklý ethanol se odstraní za použití Dean-Strakova zachycovače. Destilací se získá 108,4 g produktu (86 %): t.t. 120 až 122 °C/2,8 Pa.
Metoda B
Hydrochlorid ethylesteru glycinu se rozpustí po částech v 10% vodném Na2CO3. Vzniklý roztok se nasytí s NaCl, filtruje se a filtrát se extrahuje dvakrát s CH2C12 (400 ml) . Organická vrstva se suší, filtruje a opatrně se odpaří. Zbytek se destiluje při 45 °C/1,8 Pa. Tak se získá ethylester glycinu (32g, 43 %) jako bezbarvá kapalina.
Ethylester glycinu (35 mg, 399 mmol) se rozpustí v diethylacetalu N,Ndimethylformamidu (64 ml, 373 ml) a zahřívá se na 130 °C. Ethanol (cca 20 ml) se oddestiluje za pomoci DeanStarkova zachyovače. Zbytek se destiluje při 110 °C/1,8 Pa. Tak se získá nažloutlá kapalina (52 g, 97 %). m/z 159 (M+H).
Meziprodukt C (E/Z)-N'-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-N,N-dimethylformamidin
Stupeň 1
N- [(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]ftalimid
N-Ftaloglycin (90,7 g, 442 mmol) se rozpustí po částech (vzhledem ke shlukování) v DMF (500 ml). Po částech se přidá • ·
1,1'-karbonyldiimidazol (78,9 g, 486 mmol) (pozor, dochází k vývoji CO) . Vzniklá suspenze se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 20 minut a poté se ochladí na teplotu místnosti, přidá se cyklopropankarboxamidoxim1 a směs se zahřívá na 110 °C po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do vody (4 1), míchá se 15 minut, filtruje se, promyje se vodou (400 ml) a suší se. Výtěžek: 104 g (87 %). t.t. 115 °C. m/z 269 (M) .
Stupeň 2
4-(Aminomethyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol
N-[(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]ftalimid (104 g, 387 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (500 ml), přidá se N-methylhydrazin (22,4 ml, 426 mmol) a roztok se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Suspenze se ochladí v ledu, sraženina (2-methyl-2, 3-dihydroftalazin-l,4-dion) se odfiltruje a promyje se 1,2-dichlorethanem (100 ml). Filtrát se odpaří a zbytek se destiluje při 70 °C/0,4 0,04 Pa (teplota lázně 100 až 150 °C). Výtěžek: 39,3 g (73 %). m/z 139 (M).
Stupeň 3 (E/Z)-Ν'-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-N,N-dit methylformamidin a
4-(Aminomethyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol (39,3 g, 282 < mmol) se rozpustí v diethylacetalu N,N-dimethylformaldehydu (77 ml, 451 mmol) a směs se zahřívá na 130 °C dokud veškerý uvolněný EtOH neoddestiluje (Hickmannův chladič). Poté se použije vakuum k odstranění nejprve přebytku reakční složky a poté destiluje produkt při teplotě lázně 140 až 150 °C/0,01 Pa. Výtěžek: 49,3 g (90 %) . m/z 195 (MH+) .
• · · · • · · I • · · · • · · « ► · · « ·· ··
Příklad 1
Ethyl-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Stupeň 1
6-Methoxy-2H-3,l-benzoxazin-2,4(1H)-dion
Tento meziprodukt je známý3 nebo se může připravit způsoby, které jsou v oboru známé, například následujícím způsobem:
2-Amino-5-methoxybenzoová kyselina (19,3 g, 115 mmol) se rozpustí v dioxanu (200 ml) a zpracuje se s bis(trichlormethyl)karbonátem (11,3 g,38 mmol) a zahřívá' se při zpětném toku 1 hodinu. Suspenze se ochladí na teplotu místnosti, krystaly se odfiltrují a promyjí se s dioxanem (20 ml).
Matečný louh se odpaří a zbytek se krystalizuje z ethylacetátu. Výtěžek: 20,9 g (94 %). t.t. 244 °C (rozklad) m/z 193 (M) .
Stupeň 2
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion
6-Methoxy-2H-3,l-benzoxazin-2,4(1H)-dion (23 g, 119 mmol) a (2,4-dimethoxybenzylamino)octová kyselina1 (27 g, 120 mmol) se suspendují v p-xylenu (500 ml) a zahřívají se pod argonem při zpětném toku (140 °C) po dobu 2 hodin. Horký roztok se ochladí na teplotu místnosti, přičemž dojde ke spontánní krystalizaci. Krystaly se odfiltrují a promyjí s p-xylenem (50 ml). Výtěžek: 39 g (92 %) . t.t. 196 °C. m/z 356 (M) .
Stupeň 3
2-Chlor-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-methoxy-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
• · • · ··· · ·· • · · • · · ·· ··
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1, 4]diazepin-2,5-dion (23,7 g, 67 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (19,2 ml, 133 mmol) se smísí v toluenu (200 ml) a zahřívají se na 100 °C. Poté se přidá po kapkách oxychlorid fosforečný (6,7 ml, 73 mmol) a zahřívání při 100 °C pokračuje 2,5 hodiny. Vzniklý tmavě červený roztok se odpaří do sucha a zbytek se znovu rozpustí v THF (150 ml) a použije se přímo v následujícím stupni.
Stupeň 4
Ethylester 5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-methoxy-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Hexamethyldisilazan (48,5 ml, 66 mmol) se rozpustí v THF (150 ml), ochladí se pod argonem na -70 °C a poté se zpracuje pomalu s 1,6 M roztokem n-butyllithia v hexanu (145 ml, 233 mmol).
Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °C, přidá se roztok ethylesteru (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové kyseliny (21 g, 133 mmol) v THF (50 ml) a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny při -70 °C. Poté se při -70 °C přidá roztok 2-chlor-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-methoxy-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (24,9 g, 66 mmol) v THF (150 ml) a směs se následně zahřívá na 10 °C po dobu cca 1 hodiny a poté se opět ochladí na -30 °C. Pomalu se přidá při teplotě -30 °C za chlazení čistá kyselina octová (38 ml, 664 mmol), zakalená suspenze se nechá ohřát na teplotu 0 °C, přidá se voda (40 ml) a vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny a tak se získá hustá sraženina. Horká suspenze se zředí vodou (450 ml), ochladí se na 30 °C, filtruje se a bílé krystaly se promyjí směsí THF/voda 1:1 (400 ml) a suší se při 2,5 Pa/60 °C. Výtěžek: 16,7 g (56 %). t.t. 204 °C. m/z 451 (M).
·· ·· • · • · · ·
Stupeň 5
Ethylester 8-methoxy-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-methoxy-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (9,8 g, 22 mmol) se suspenduje v CH2CI2 (50 ml), ochladí se v ledu a pomalu se zředí kyselinou trifluoroctovou (50 ml) . Vzniklý čirý roztok se zpracuje při 5 °C kyselinou trifluormethansulfonovou (3,8 ml, 44 mmol). Červený roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, odpaří se do sucha a zbytek se extrahuje s CH2CI2 (500 ml) a 2 x 10% NaHCCb (500 ml) . Surový produkt (cca 10 g) se vylouží horkým ethylacetátem (100 ml), ochladí se a bílé krystaly (5,6 g, 85 %) se odfiltrují, t.t. 240 °C. m/z 301 (M) .
Stupeň 6
Ethylester 6-chlor-8-methoxy-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 8-methoxy-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (7,5 g, 25 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (10,8 ml, 75 mmol) se smísí pod argonem v chlorbenzenu (80 ml). Při teplotě místnosti se přidá oxychlorid fosforečný (3,4 ml, 37 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 3,5 hodiny. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti, zředí se směsí CH2Cl2/aceton 100:15 (300 ml) a přímo se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu v CH2Cl2/aceton 100:15. Bílý produkt se rekrystalizuje rozpuštěním v horkém ethylacetátu (300 ml) a koncentruje se dokud se nezačne tvořit sraženina (cca 100 ml). Výtěžek: 7 g (88 %). t.t. 186 °C. m/z 301 (M).
Stupeň 7
• · • · ·♦·· ·»
Ethyl-3-methoxy-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Ethylester 6-chlor-8-methoxy-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (0,1 g, 0,31 mmol), formylhydrazin (41 mg, 0,69 mmol) a N-ethyldiizopropanolamin (0,054 ml, 0,31 mmol) se zahřívá při zpětném toku v chlorbenzenu (1 ml) po dobu 4 hodiny. Reakční směs se extrahuje směsí CH2Cl2/voda, organická vrstva se suší a poté se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu v CH2Cl2/MeOH 30:1. t.t. 197 °C. m/z 325 (M).
Příklad 2
Ethyl-3-methyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3, 4-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Stupeň 1
6-Methyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(1H)-dion
Tento meziprodukt je známý a může se připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky, například následujícím způsobem:
Směs 2-amino-5-methylbenzoové kyseliny (45,2 g, 0,30 mol) a ethylchlorformiátu (31,4 ml, 0,33 mol) v dioxanu (250 ml) se zahřívá při zpětném toku 4,5 hodiny. Po ochlazení se přidá acetylchlorid (50 ml) a zahřívání při zpětném toku pokračuje další 4 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří a vzniklá pevná látka se vylouží směsí terc-butylmethylester:heptan (1:1, 400 ml), zahříváním při zpětném toku 1 hodinu. Pevná látka se odfiltruje a promyje se směsí terc-butylmethylether:heptan (1:1, 80 ml). Výtěžek: 47,7 g (90 %). m/z 177 (M).
Stupeň 2 • A A • · · · • A A * A A •AAA AA
4-(2, 4-Dimethoxybenzyl)-7-methyl-3,4-dihydro-lH-benzo[ e ][1,4]diazepin-2,5-dion
Suspenze 6-methyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(1H)-dionu (18,3 g, 103 mmol) obsahující (2,4-dimethoxybenzylamino)octovou kyselinu (25,6 g, 114 mmol) v p-xylenu (125 ml) se zahřívá při zpětném toku (150 °C) po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje a promyje se p-xylenem (2 x 20 ml). Výtěžek: 34,1 g (97 %). m/z 341 (MH+) .
Stupeň 3
2-Chlor-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-methyl-3,4-dihydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-on
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-7-methyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion (34,0 g, 100 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (28,9 ml, 200 mmol) se smísí v toluenu (100 ml) a zahřívají se na teplotu 100 °C. Po kapkách se přidá oxychlorid fosforečný (10,1 ml, 110 mmol) a zahřívání na 100 °C pokračuje po dobu 2,5 hodin. Vzniklý tmavě červený roztok se použije přímo v následujícím stupni.
Stupeň 4
Ethylester 5-(2, 4-dimethoxybenzyl)-8-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Hexamethyldisilazan (68,7 ml, 330 mmol) se rozpustí v THF (350 ml), ochladí se pod argonem na -70 °C a pomalu se zpracuje 1,6 M roztokem n-BuLi v hexanu (206 ml, 330 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při -70 °C a přidá se roztok ethylesteru (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové kyseliny (31,6 g, 200 mmol) v THF (30 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu při -70 °C. Poté se přidá při -70 °C roztok 2-chlor-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-methyl-3,4-
♦ 4 • 4 «4· • · • 4 • · • · 4 • 4
4«
-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (35,9 g, 100 mmol) (připraven jak je popsáno shora) a následně se směs zahřeje během 1 hodiny na 10 °C a opět se ochladí na -30 °C. Po 30 minutách se přidá při -30 °C kyselina octová (57 ml) a vzniklá suspenze se ohřeje na teplotu místnosti a přidá se voda (57 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 14 hodin. Po ochlazení se směs odpaří a poté se rozpustí v DCM (300 ml). Tento roztok se poté promyje s HC1 (1 M, 2 x 100 ml) a 10% hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), suší se (Na2SO4) a odpaří se. Chromatografií na silikagelu eluováním s EtOAc se získá 17,6 g (41 %) produktu, m/z 436 (MH+) .
Stupeň 5
Ethylester 8-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-methyl-6-oxo-5, 6-dihydro4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (9,8 g, 23 mmol) se suspenduje v CH2CI2 (100 ml), ochladí se na ledu a pomalu se zředí s kyselinou trifluoroctovou (30 ml). Vzniklý roztok se zpracuje při 5 °C s kyselinou trifluormethansulfonovou (3,0 ml, 34 mmol). Červený roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se poté odpaří a rozpustí se v CH2CI2 (20 ml), promyje se s 10% hydrogenuhličitanem sodným (2x5 ml) a organická vrstva se suší (Na2SO4) a odpaří se. Triturací s EtOAc se získá 9,55 g (92 %) produktu, m/z (M-H).
Stupeň 6 a stupeň 7 (bez izolace ethylesteru 6-chlor-8-methyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny) Ethylester 6-chlor-8-methyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny a ethyl-3-methyl-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát ·· ····
Ethylester 8-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (9,5 g, 33 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (14,4 ml, 99 mmol) se smísí pod argonem v chlorbenzenu (100 ml). Při teplotě místnosti se přidá oxychlorld fosforečný (4,6 ml, 50 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří a použije se v následujícím stupni. Směs se rozpustí v chlorbenzenu (100 ml) a poté se přidá N,N-ethyldiizopropylamin (5,7 ml, 33 mmol) a formylhydrazin (4,4 g, 6,6 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří a rozpustí se v CH2CI2 (50 ml) a vodě (20 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (Na2SO4) a odpaří se. Chromatografií na silikagelu eluováním s EtOAc se získá 2,85 g (28 %) produktu, m/z 310 (MH+) . t.t. 236 až 238 °C.
Příklad 3
Ethyl-3-izopropyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Stupeň 1
6-Izopropyl-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion
Směs 2-amino-5-izopropylbenzoové kyseliny (30 g, 16,7 mmol) a ethylchlorformiátu (1,75 ml, 1,84 mmol) v dioxanu (20 ml) se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení se přidá acetylchlorid (1,4 ml) a zahřívání při zpětném toku pokračuje další 3 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří a vzniklá pevná látka se vylouží směsí terc-butylether:heptan (1:1, 20 ml) zahříváním při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Pevná látka se poté odfiltruje a promyje se směsí terc-butylmethylether:heptan (1:1, 10 ml). Výtěžek 3,1 g (89 %) produktu, m/z 204 (M-H-) .
·· ··«·
Stupeň 2
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-7-izopropyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion
Suspenze 6-izopropyl-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionu (3,0 g, 15 mmol) obsahující (2,4-dimethoxybenzylamino)octovou kyselinu (3,7 g, 16 mmol) v p-xylenu (40 ml) se zahřívá při zpětném toku (150 °C) po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje a promyje se s p-xylenem (2 x 20 ml). Výtěžek 4,9 g (90 %) produktu, m/z 367 (M-H).
Stupeň 3
2-Chlor-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-izopropyl-3,4-dihydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-on
4- (2,4-Dimethoxybenzyl)-7-izopropyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion (1,5 g, 4,1 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidinu (1,76 ml, 12,2 mmol) se smísí v toluenu (8 ml) a zahřívá se na 100 °C. Po kapkách se přidá oxychlorid fosforečný (559 μΐ, 6,1 mmol) a zahřívání při teplotě 100 °C pokračuje po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří a rozpustí se v THF (10 ml) a použije se přímo v následujícím stupni.
Stupeň 4
Ethylester 5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-izopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Hexamethyldisilazan (2,8 ml, 13,4 mmol) se rozpustí v THF (25 ml), ochladí se pod argonem na -70 °C a pomalu se zpracuje 1,6 M roztokem n-BuLi v hexanu (8,4 ml, 13,4 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při -70 °C a přidá se roztok ethylesteru (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové kyseliny (1,28 g, 8,1 mmol) v THF (5 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu při -70 °C. Poté se
• 9 přidá při -70 °C roztok 2-chlor-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-izopropyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (1,59 g, 4,1 mmol) (připraven jak je popsáno shora) a následně se směs zahřeje během 1 hodiny na 10 °C a opět se ochladí na -30 °C. Po 30 minutách se přidá při -30 °C kyselina octová (3,0 ml) a vzniklá suspenze se ohřeje na teplotu místnosti a přidá se voda (3,0 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 14 hodin. Po ochlazení se směs odpaří a poté se rozpustí v DCM (30 ml). Tento roztok se poté promyje s HC1 (1 M, 2 x 15 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml), suší se (NažSOj a odpař! se. Chromatografií na silikagelu eluováním směsí EtOAc:hexan se získá 1,9 g (99 %) produktu, m/z 464 (MH+) .
Stupeň 5
Ethylester 8-izopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2, 5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-izopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (410 mg, 0,9 mmol) se suspenduje v CH2CI2 (3,0 ml), ochlazeném v ledu a pomalu se zředí kyselinou trifluoroctovou (2,0 ml). Vzniklý roztok se zpracuje při 5 °C s trifluormethansulfonovou kyselinou (10 ml, 1,3 mmol). Červený roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se poté odpaří a rozpustí se v CH2CI2 (20 ml), promyje se hydrogenuhličitanem sodným (10%, 2 x 5 ml) a organická vrstva se suší (Na2SO4) a odpaří. Triturací s EtOAc se získá 250 mg (90 %) produktu, m/z 313 (MH).
Stupeň 6
Ethylester 6-chlor-8-izopropyl-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny ·· ···«
Ethylester 8-izopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (1,8 g, 5,6 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (2,4 ml, 16,9 mmol) se smísí pod argonem v chlorbenzenu (10 ml). Při teplotě místnosti se přidá oxychlorid fosforečný (771 μΐ, 8,4 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs odpaří. Chromatografií na silikagelu eluováním s EtOAc se získá 1,3 g (68 %) produktu.
Stupeň 7
Ethyl-3-izopropyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Ethylester 6-chlor-8-izopropyl-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (50 mg, 0,15 mmol), formylhydrazin (10 mg, 0,17 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (24 μΐ, 0,17 mmol) se zahřívá při zpětném toku v chlorbenzenu (2 ml) po dobu 2 hodin. Reakční směs se poté odpaří. Chromatografií preparativní HPLC se získá 8,7 g (17 %) produktu, m/z 338 (M). t.t. 160 až 163 °C.
Příklad 4 (metoda A)
Ethyl-3-brom-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Stupeň 1
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-7-brom-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion
Suspenze 6-brom-2H-3,l-benzoxazin-2,4(1H)-dionu (22,0 g, 91 mmol) obsahující (2,4-dimethoxybenzylamino)octovou kyselinu (22,5 g, 100 mmol) v p-xylenu (200 ml) se zahřívá při zpětném toku (150 °C) po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu ·· ·· • · · • ··· • · • 4 •999 99 místnosti se sraženina filtruje a promyje se p-xylenem (100 ml). Výtěžek 33,5 g (91 %) produktu, m/z 403/405 (M).
Stupeň 2
2-Chlor-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-brom-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-7-brom-3,4-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-2,5-dion (3,0 g, 7,4 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (2,1 ml, 14,8 mmol) se smísí v toluenu (30 ml) a zahřívá se na 100 °C. Poté se přidá po kapkách oxychlorid fosforečný (745 μΐ, 8,1 mmol) a zahřívání při 100 °C pokračuje 2,5 hodiny. Vzniklý červený roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v THF (10 ml) a použije se přímo v dalším stupni.
Stupeň 3
Ethylester 5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-brom-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Hexamethyldisilazan (5,1 ml, 24,4 mmol) se rozpustí v THF (30 ml), ochladí se pod argonem na -70 °C a pomalu se zpracuje 1,6 M roztokem n-BuLi v hexanu (14,5 ml, 23,2 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při -70 °C a přidá se roztok ethylesteru (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové kyseliny (2,34 g, 14,8 mmol) v THF (10 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu při -70 °C. Poté se přidá při -70 °C roztok 2-chlor-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-brom-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (3,1 g, 7,4 mmol) (připraven jak je popsáno shora) a následně se směs zahřeje během 1 hodiny na 10 °C a opět se ochladí na -30 °C. Po 30 minutách se přidá při -30 °C kyselina octová (8 ml) a vzniklá suspenze se ohřeje na teplotu místnosti a přidá se voda (8 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří a poté se rozpustí v DCM (30 ml).
·« ·· > « 99
·. 9 9 • 999 ♦ 9 9 • 9 9 ••99 99
Tento roztok se poté promyje s HCI (1 M, 2 x 15 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml), suší se (Na2SO4) a odpaří se. Chromatografií na silikagelu eluováním EtOAc se získá 0,9 g (24 %) produktu, m/z 500/502 (M).
Stupeň 4
Ethylester 8-brom-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-brom-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (2,6 g, 5,2 mmol) se suspenduje v CH2C12 (15 ml) ochlazeném v ledu a pomalu se zředí kyselinou trifluoroctovou (11,9 ml). Vzniklý roztok se zpracuje při 5 °C s kyselinou trifluormethansulfonovou (680 μΐ, 7,8 mmol). Červený roztok se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Směs se poté odpaří a rozpustí se v CH2C12 (50 ml), promyje se hydrogenuhličitanem sodným (10%, 2 x 25 ml) a organická vrstva se suší (Na2SC>4) a odpaří se. Triturací s EtOAc se získá 1,8 g (100 %) produktu, m/z 350/352 (M) .
Stupeň 5 a stupeň 6
Ethylester 6, 8-dibrom-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny a ethylester 8-brom-6-hydrazino-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 8-brom-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (0,2 g, 0,6 mmol) a N,N-dime-. thyl-p-toluidin (165 μΐ, 1,1 mmol) se smísí v toluenu (5 ml), směs se zpracuje fosforylbromidem (180 mg, 0,6 mmol) a zahřívá se při zpětném toku 5 hodin. Po ochlazení se směs odpaří a zbytek se extrahuje s CH2C12 (10 ml) a vodou (10 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (Na2SO4) a poté se odpaří. Zbytek se
9« 9999
·♦ *♦>· ·· rozpustí v THF (10 ml) a zpracuje se bezvodým roztokem hydrazinu (1 M, v THF, 2,0 ml, 0,2 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Po ochlazení se směs odpaří a pevná látka se použije přímo v dalším stupni, m/z 364/366 (M) .
Stupeň 7
Ethyl-3-brom-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Směs ethylesteru 8“brom-6“hydrazino-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (0,4 g, 0,6 mmol) v ethanolu (16 ml) obsahující triethylorthoformiát (285 μΐ, 1,7 mmol) se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Po ochlazení se směs odpaří. Chromatografií na silikagelu eluováním s EtOAc se získá 4,6 mg (5 %) produktu, m/z 374/376 (M). t.t. 198 až 200
O,
Příklad 4 (metoda B)
Ethylester 6-chlor-8-brom-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Ethylester 8-brom-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (2,3 g, 6,4 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (2,8 ml, 19,3 mmol) se smísí pod argonem v chlorbenzenu (25 ml). Při teplotě místnosti se přidá oxychlorid fosforečný (882 μΐ, 0,96 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří. Chromatografií na silikagelu eluováním s EtOAc se získá 1,4 g (59 %) produktu, m/z 368/370 (M).
Příklad 5 .·» ·» * · · • ··· ·*·» «« *4 <· • · · · ! · ·· • · · t ·· ·« ♦· ·»«· » · · · ·· ··
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Stupeň 1
3- (3-Cyklopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -5- (2, 4-dimethoxybenzyl)-8-methoxy-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
Hexamethyldisilazan (29 ml, 139 mmol) se rozpustí v THF (250 ml), ochladí se pod argonem na -70 °C a pomalu se zpracuje 1,6 M roztokem BuLi v hexanu (88 ml). Směs se míchá 15 minut při teplotě -70 °C a během 15 minut se přidá roztok (E/Z)-Ν'-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-N,N-dimethylformamidinu (16,4 g, 840 mmol) v THF (50 ml). Vzniklý oranžový roztok se míchá 30 minut při -70 °C, poté se přidá během 15 minut surový'toluenový roztok 2-chlor-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-methoxy-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (13,5 g, 42 mmol) a míchání pokračuje při teplotě -70 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se zalije při -70 °C kyselinou octovou (30 ml) a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (30 ml) a tmavě červený roztok se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (200 ml) a extrahuje se s 1 N HCl a 10% NaHCO3. Produkt se krystalizuje po zahuštění přímo z CH2CI2. Výtěžek 11 g (53 %) produktu, t.t. >240 °C. m/z 487 (M).
Stupeň 2
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methoxy-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-methoxy-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (5 g, 10,3 mmol) se rozpustí v CH2C12 (30 ml), ochlazeném na 0 *· ·· • t ♦ • ··· • · · • > · ··** 99 ·* «· • 9 9 9 • · ·· • · · · • · 9 9 ·· ·· .··. ··*:
• · · *· • · · · ** 99 °C a poté se pomalu přidá TFA (30 ml) a poté kyselina trifluormethansulfonová (2 ml, 22,9 mmol). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, odpaří se, zbytek se rozpustí v CH2CI2 (100 ml) a extrahuje se s 10% NaHC03. Produkt se vysráží po odpaření CH2CI2. Výtěžek 3 g (86 %) produktu; t.t. 245 °C. m/z 337 (M) .
Stupeň 3 [3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methoxy-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazin
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methoxy-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (1 g, 3 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (0,856 ml, 5,9 mmol) se smísí v toluenu (25 ml), směs se zpracuje s fosforylbromidem (0,935 g, 3,3 mmol) a zahřívá se při zpětném toku 15 hodin. Toluen se odpaří a zbytek se extrahuje s CH2CI2 (50 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva se suší, odpaří, znovu se rozpustí v THF (50 ml) a při teplotě zpětného toku se zpracuje přes noc s 1 M roztokem bezvodého hydrazinu v THF (10 ml, 10 mmol). Směs se odpaří a přímo chromatografuje na silikagelu ve směsi CH2Cl2/MeOH 10:1. Získá se světle hnědá pevná látka (0,4 g, 38 %). m/z 352 (MH+) .
Stupeň 4
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin [3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methoxy-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazin (0,1 g, 2,8 mmol) a triethylorthoformiát (0,142 ml, 0,085 mmol) se zahřívají při zpětném toku v ethanolu (8 ml) po dobu 14 hodin. Vzniklý roztok se ochladí v ledu a bílé krystaly se odfiltrují.
Výtěžek 80 mg (78 %) produktu, t.t. 252 °C. m/z 361 (M).
• · 9 9 9 9
9 9 9
Příklad 6
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin
Stupeň 1
3- (3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-methyl-4,5-dihydro-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-6-on
4- (2, 4-Dimethoxybenzyl)-7-methyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-2,5-dion (5,0 g, 14.7 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (6,4 ml, 44,0 mmol) se smísí v toluenu (50 ml) a smě se zahřeje na 100 °C. Poté se po kapkách přidá oxychlorid fosforečný (4,0 ml, 44,0 mmol) a zahřívání při 100 °C pokračuje 2 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří a rozpustí se v THF (2,0 ml) a použije se přímo v následujícím stupni. Hexamethyldisilazan (10,1 ml, 48,5 mmol) se rozpustí v THF (60 ml), ochladí se pod argonem na -70 °C a pomalu se zpracuje 1,6 M roztokem BuLi v hexanu (30,3 ml, 48,5 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °C a poté se přidá roztok (E/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-N,N-dimethylformamidinu (5,7 g, 29,4 mmol) v THF (2 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu při -70 °C. Poté se přidá při -70 °C roztok 2-chlor-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-methyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (5,28 g, 14,7 mmol) (připraven jak je popsáno shora) a poté se směs nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu 10 °C a opět se ochladí na -30 °C. Po 30 minutách se přidá při -30 °C kyselina octová (17 ml) a suspenze se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se voda (17 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Směs se odpaří a zbytek se znovu rozpustí v EtOAc (100 ml). Tento roztok se poté promyje s HCl (1 M, 2 x 50 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), suší se (Na2SO4) a odpaří se. Filtrací na silikagelu eluováním směsí EtOAc:hexan (9:1) se získá 4,8 g (69 %) produktu, m/z 471 (M).
Stupeň 2 (-3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylj-5-(2,4-dimethoxybenzyl) -8-methyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (17,5 g, 37,1 mmol) se suspenduje v CH2C12 (100 ml) ochlazeném v ledu a pomalu se zředí kyselinou trifluoroctovou (85,2 ml). Vzniklý roztok se zpracuje při 5 °C trifluormethansulfonovou kyselinou (4,9 ml, 55,7 mmol). Červený roztok se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se odpaří a rozpustí se v CH2C12 (100 ml), promyje se hydrogenuhličitanem sodným (10%, x 50 ml) a organická vrstva se suší (Na2SO4) a odpaří. Vyluhováním v EtOAc (100 ml) a následným pomalým přidáním hexanu (100 ml) se získá pevná látka, která se dvakrát promyje směsí EtOAc:hexan (1:1, 2 x 20 ml). Výtěžek 9,3 g (78 %) produktu, m/z 321 (M) .
Stupeň 3
6-Chlor-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-thiomethyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen
3-(-3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (9,3 g, 28,8 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (12,5 ml, 86,5 mmol) se smísí pod argonem v chlorbenzenu (100 ml). Při teplotě místnosti se přidá oxychlorid fosforečný (4,0 ml, 43,2 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs odpaří a poté se extrahuje s CH2C12 (100 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (Na2SO4) a odpaří.
• · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · · < • · · · 1 • · · ·
Chromatografií na silikagelu eluováním směsí CH2C12 : aceton (30:1) se získá 3,8 g (39 %) produktu, m/z 34 0 (MH+) .
Stupeň 4
10- (3-Cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -3-methyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin
Směs 6-chlor—3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylj-8-thiomethyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulenu (3,0 g, 8,8 mmol), formylhydrazinu (1,1 g, 17,7 mmol) a N,N-ethyldiizopropylaminu (1,5 ml, 8,8 mmol) v chlorbenzenu (30 ml) se zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří a extrahuje se s CH2C12 (100 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (Na2SO4) a odpaří. Chromatografií na silikagelu eluováním směsí CH2C12:aceton (30:1) se získá 2,4 g (80 %) produktu, m/z 346 (MH+) . t.t. 253 až 256 °C.
Příklad 7
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-brom-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Stupeň 1 a stupeň 2
3- (3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-brom-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
4- (2,4-Dimethoxybenzyl)-7-brom-3,4-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-2,5 dion (5,0 g, 12.3 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (5,3 ml, 37,0 mmol) se smísí v toluenu (20 ml) a směs se zahřeje na 100 °C. Poté se přidá po kapkách oxychlorid fosforečný (3,4 ml, 37,0 mmol) a zahřívání na 100 °C pokračuje po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs odpaří a rozpustí se v THF a použije se přímo v následujícím stupni. Hexamethyldisilazan (8,5 ml, 40,7 mmol) se rozpustí v THF (60 ml), • · · • · · ·» · · • · · · » • ··· · · ·· • · · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·· ochladí se pod argonem na -70 °C a pomalu se zpracuje 1,6 M roztokem BuLi v hexanu (25,5 ml, 40,7 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °C a poté se přidá roztok (E/Z)-N'-(3cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-N,N-dimethylformamidinu (4,8 g, 24,7 mmol) v THF (2 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu při -70 °C. Poté se přidá při -70 °C roztok 2-chlor-4- (2,4-dimethoxybenzyl)-7-brom-3,4-dihydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-onu (5,26 g, 12,4 mmol) (připraven jak je popsáno shora) a poté se směs nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu 10 °C a opět se ochladí na -30 °C. Po 30 minutách se přidá při -30 °C kyselina octová (14 ml) a suspenze se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se voda (14 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se znovu rozpustí v EtOAc (100 ml). Tento roztok se poté promyje s HC1 (1 M, 2 x 50 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), suší se (Na2SO4) a odpaří se. Filtrací na sílikagelu eluováním směsí EtOAc:hexan (9:1) se získá 2,0 g (31 %) produktu, m/z 536/538 (M).
Stupeň 3
3(-3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-brom-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimethoxybenzyl) -8-brom-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (1,1 g, 2,0 mmol) se suspenduje v CH2C12 (6 ml), ochladí se v ledu a pomalu se zředí kyselinou trifluoroctovou (4,7 ml). Vzniklý roztok se zpracuje při 5 °C s kyselinou trifluormethansulfonovou (266 μΐ, 3,0 mmol). Červený roztok se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Směs se poté odpaří a rozpustí se v CH2C12 (10 ml) , promyje se nasyceným hydrogenuhličitaném sodným (10 ml) a organická vrstva se suší (Na2SO4) a odpaří.
Triturací s EtOAc se získá 772 mg (100 %) produktu, m/z 385/387 (M-H“) .
Stupeň 4
6-Chlor-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl) -8-brom-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen
3(-3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-brom-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (1,1 g, 20,3 mmol) a N,Ndimethyl-p-toluidin (881 μΐ, 6,1 mmol.) se smísí pod argonem v chlorbenzenu (8 ml). Poté se přidá při teplotě místnosti oxychlorid fosforečný (279 μΐ, 3,1 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří a poté se extrahuje s CH2CI2 (50 ml) a vodou (25 ml). Organická vrstva se oddělí, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Chromatografií na silikagelu eluováním směsí CH2C12: aceton (30:1) se získá 550 mg (67 %) produktu, m/z 403/405 (M-H“).
Stupeň 5
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-brom-9H-imidazo[1,5-a] [1,2, 4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin
Směs 6-chlor-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-brom-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulenu (150,0 mg, 0,37 mmol), formylhydrazinu (245,0 mg, 0,41 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidinu (59 μΐ, 0,41 mmol) v chlorbenzenu (6 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin. Po ochlazení se směs odpaří. Chromatografií na silikagelu eluováním směsí CH2C12:aceton (30:1) se získá 94 mg (62 %) produktu, m/z 410/412 (M). t.t. 259 až 261 °C.
Příklad 8 • ·
-- - - ·· • · · · · « · ♦ · · · · · ·· · ► · ··· · · · · · ·· · · ··
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methylsulfanyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin
Stupeň 1
6-Methylsulfanyl-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion
Tento meziprodukt je známý a může se připravit metodami, které jsou známé ve stavu techniky, například následujícím způsobem:
Směs 2-amino-5-methylbenzoové kyseliny (4,9 g, 26,7 mmol) a ethylchlorformiátu (2,9 ml, 30,0 mmol) v dioxanu (25 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení se přidá acetylchlorid (2,3 ml) a zahřívání pokračuje při zpětném toku další 3 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří a výsledná pevná látka se vyluhuje směsí terc-butylmethylether:heptan (1:1, 20 ml) zahřívá se při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Pevná látka se poté filtruje a promyje se směsi terc-butylmethylether : heptan (1:1, 10 ml) a získá se 4,8 g (85 %) produktu, m/z (M-H~) .
Stupeň 2
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-7-methylsulfanyl-3, 4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion
Suspenze 6-methylsulfanyl-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dionu (4,8 g, 23 mmol) obsahující (2,4-dimethoxybenzylamino)octovou kyselinu (5,6 g, 25 mmol) v p-xyenu (50 ml) se zahřívá při zpětném toku (150 °C) po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje a promyje se p-xylenem (2 x 20 ml) . Výtěžek 7,5 g (89 %) produktu, m/z 373 (MH+) .
Stupeň 3
2-Chlor-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on • ·· ·
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion (630 mg, 1,7 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (489 μΐ, 3,4 mmol) se smísí v toluenu (5 ml) a zahřívá se na 100 °C. Poté se po kapkách přidá oxychlorid fosforečný (170 μΐ, 1,9 mmol) a zahřívání při 100 °C pokračuje po dobu 1 hodiny. Vzniklý tmavě červený roztok se použije přímo v dalším stupni.
Stupeň 4
3- (3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimethoxybenzyl) -8-methylsulfanyl-4,5-dihydro-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
Hexamethyldisilazan (1,2 ml, 5,6 mmol) se rozpustí v THF (10 ml), ochladí se pod argonem na -70 °C a pomalu se zpracuje 1,6 M roztokem BuLi v hexanu (3,5 ml, 5,6 mmol). Směs se míchá 1 hodinu, při teplotě -70 °C, přidá se roztok (E/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-Ν,Ν-dimethylformamidinu (0,66 g, 3,3 mmol) v THF (30 ml) a míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě -70 °C. Poté se přidá při -70 °C roztok 2-chlor-4- (2,4-dimethoxybenzyl) -7-methylsulfanyl-3, 4-dihydrobenzo [e] [1,4]diazepin-5-onu (0,67 g, 1,7 mmol) (připraven jak je popsáno shora), směs se nechá zahřát na teplotu 10 °C během 1 hodiny a poté se ochladí opět na -30 °C. Po 30 minutách se přidá při -30 °C kyselina octová (4 ml) a suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se voda (4 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Po ochlazení se směs odpaří a poté se znovu rozpustí v CH2CI2 (20 ml) . Tento roztok se poté promyje s HC1 (1 M, 2 x 30 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), suší se (Na2SO4) a odpaří se. Chromatografií na silikagelu a eluováním s EtOAc se získá 0,29 g (34 %) produktu, m/z 504 (MH+) .
> · · • · • ··· ·· ·«··
Stupeň 5
3- (3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methylsulfanyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-methylsulfanyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (280 mg, 0,6 mmol) se suspenduje v CH2C12 (5 ml), ochladí se v ledu a zředí se pomalu kyselinou trifluoroctovou (1,3 ml). Vzniklý roztok se zpracuje při 5 °C s kyselinou trifluormethansulfonovou (74 μΐ, 0,8 mmol). Červený roztok se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Směs se poté odpaří a rozpustí se v CH2C12 (10 ml), promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a organická vrstva se suší (Na2SO4) a odpaří. Triturací s EtOAc se získá 160 mg (81 %) produktu, m/z 354 (MH+) .
Stupeň 6 a stupeň 7
6-Brom-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methylsulfanyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen a [3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methylsulfanyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazin
3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methylsulfanyl-4,5dihydro-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (160 mg, 0,45 mmol) a N,N-dimethyl-p-toluidin (131 μΐ, 0,0 mmol) se smísí v toluenu (5 ml), zpracují se fosforylbromidem (143 mg, 0,5 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Po ochlazení se směs odpaří a zbytek se extrahuje CH2C12 (10 ml) a vodou (10 ml) . Organická vrstva se oddělí, suší se (Na2SO4) a poté se odpaří. Zbytek se znovu rozpustí v THF (10 ml) a zpracuje se bezvodým roztokem hydrazinu (1 M, v THF, 1,6 ml, 0,16 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 12 hodin. Po ochla• ··> · zení se směs odpaří a pevný zbytek se použije přímo v příštím stupni, m/z 368 (MH+) .
Stupeň 8
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methylsulfanyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Směs obsahující [3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-methylsulfanyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazin (210 mg, 0,57 mmol) a triethylorthoformiát (285 μΐ, 1,7 mmol) v ethanolu (8 ml) se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří. Chromatografií na silikagelu eluováním s EtOAc se získá 43 mg (20 %) produktu, m/z 377 (M). t.t. 164 až 166 °C.
Příklad 9
Ethyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Syntéza sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky, t.t. 263 až 264 °C je popsána v Heterocycles, díl 39, č. 2, 1994.
Příklad 10
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin
Syntéza sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky, t.t. 298 až 300 °C je popsána v Heterocycles, díl 39, č. 2, 1994.
Příklad 11 ·· ····
Ethyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]— benzodiazepin-10-karboxylát
Syntéza sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky, t.t. 233 až 234 °C je popsána v Heterocycles, díl 39, č. 2, 1994.
Příklad 12
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin
Syntéza sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky, t.t. 253 až 254 °C je popsána v Heterocycles, díl 39, č. 2, 1994.
Příklad 13
Ethyl-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Syntéza sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky, t.t. 226 až 227 °C je popsána v Heterocycles, díl 39, č. 2, 1994.
Příklad 14
3-Chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Syntéza sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky, t.t. 298 až 300 °C je popsána v Heterocycles, díl 39, č. 2, 1994.
·· ·· ► · · • ··· ·♦ ·· » · · · • · ·♦ » · · · » · · · *· ·· ·« ····
Příklad 15
7-Chlormethyl-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 2 (stupeň 4) za použití 2-chlor-l,1,1-trimethoxyethanu se získá 53 % produktu, t.t. 220 °C. m/z 409 (M) .
Příklad 16
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methoxy-7-methyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 2 (stupeň 4) za použití triethylorthoacetátu se získá 48 % produktu, t.t. 222 °C. m/z 37 6 (MH+) .
Příklad 17
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-ethyl-3-methoxy-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 2 (stupeň 4) za použití triethylorthopropionátu se získá 47 % produktu, t.t. 240 °C. m/z 390 (MH+) .
Příklad 18
Ethyl-3-methoxy-7-benzyl-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát »· «···
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu kyseliny fenyloctové se získá 92 % produktu, t.t. 198 °C. m/z 415 (M).
Příklad 19
Ethyl-3-methoxy-7-methyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2, 4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití acetylhydrazidu se získá 98 % produktu, t.t. 210 °C. m/z 339 (M).
Příklad 20
Ethyl“3-methoxy-7-(lH-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu indol-3-octové kyseliny se získá 92 % produktu, t.t. 198 °C. m/z 415 (M) .
Příklad 21
Ethyl-3-methoxy-7-[(dimethylamino)methyl]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrochloridu dimethylaminoacethydrazidu se získá 38 % produktu, t.t. 189 °C. m/z 3 83 (MH+) .
Příklad 22
Ethyl-7-(2-hydroxyethyl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát • · · · · · ·· ·· • « ♦ 999 ·
• · 999 99
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití za použití 3-hydroxypropanhydrazidu, se získá sloučenina uvedená v názvu, m/z 370 (MH+) .
Příklad 23
Ethyl-7-[(2R)-5-oxo-2-pyrrolidinyl]-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití (S)-5-oxo-2-pyrrolidinkarboxyhydrazidu, se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 160 °C, m/z 408 (M).
Příklad 24
Ethyl-7-(karbamoyl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití 2-hydrazino-2-oxoacetamidu, t.t. 256 °C, m/z 368 (M).
Příklad 25
Ethyl-7-hydroxymethyl-3-methoxy-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo [4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu hydroxyoctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 255 °C, m/z 355 (M) .
Příklad 26 • 000
0
0
0
9 ·
0 • · • 0 *e * 0 0
190 0 0 * 0 ···· 00
0* *9 »00 0 • 0 00 • 0 0 « • ·0 0
0«
Ethyl-7-(3,4-dimethoxybenzyl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k přikladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu 3,4-dimethoxyfenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 196 °C, m/z 476 (MH+) .
Příklad 27
Ethyl-3-methoxy-7-(3-methoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu 3-methoxyfenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 209 °C. m/z 446 (MH+) .
Příklad 28
Ethyl“3-chlor-7-benzyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu fenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 188 °C, m/z 420 MH+) .
Příklad 29
Ethyl-3-chlor-7-(lH-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazol[1, 5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu indol3-octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t.
242 °C, m/z 459 MH+) .
·· ·· • · <Τ • ··* • 9 · • · · ···* «« <*« • · · • · • * · • · » • 9 *· ·* • 9 ** ···· ♦
• ·
Příklad 30
Ethyl-7-(karbamoyl)-3-chlor-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu oxamové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t.
>250 °C, m/z 373 (MH+) .
Příklad 31
Ethyl-3-methoxy-7-[(3-methyl-lH-indol-2-yl)methyl]-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití za použití hydrazidu (2-methyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 220 °C, m/z 203 (M) .
Příklad 32
Ethyl-3-methoxy-7-[(5-methyl-lH-indol-2-yl) methyl]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu (5-methyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. >250 °C, m/z 468 (M).
Příklad 33
Ethyl-7-(2-chlorbenzyl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát • · • · • · · ·
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu (2-chlorfenyl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 215 °C, m/z 449(M).
Příklad 34
Ethyl-3-methoxy-7-(2-methoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu (2-methoxyfenyl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 80 °C, m/z 445 (M).
Příklad 35
Ethyl-7-(diethylkarbamoyl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití N,N-diethyl-2-hydrazino-2-oxoacetamidu, t.t. 75 °C, m/z 425 (MH+) .
Příklad 36
Ethyl-3-methoxy-7-(2-trifluormethylbenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu (2-trifluormethylfenyl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 225 °C, m/z 483 (M).
Příklad 37
Ethyl-3-methoxy-7-[(7-methoxy-lH-indol-3-yl)methyl]-9H-imid• · • · ·· ·· ·· ···· • · · · · · · ·· · ···· · · ·· · · · 52 ···· ·· ·· ·· ·· ··* azo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-1O-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu (5-methoxy-lH-indol-3-yl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. >250 °C, m/z 485 (MH+) .
Příklad 38
Ethyl-7-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu benzo [1, 3] dioxol-5-yloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, m/z 463 (M) .
Příklad 39
Ethyl-3-methoxy-7-(4-methoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu (4-methoxyf enyl) octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 179 °C, m/z 445 (M).
Příklad 40
Ethyl-3-methoxy-7-(3-trifluormethylbenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu (3-trifluormethylfenyl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 69 °C, m/z 483 (M).
• · • · > · · • ΦΦΦ φφφφ · ·
Příklad 41
Ethyl-3-chlor-7- (4-trifluormethylbenzyl) -9H-imidazo [1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu (4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 217 °C, m/z 487 (M).
A
Příklad 42
Ethyl-3-chlor-7-(4-dimethylaminobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu (4-dimethylaminofenyl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 206 °C, m/z 463 (MH+).
Příklad 43
Ethyl-3-chlor-7-(2,4-dimethoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu (2,4✓
-dimethoxyfenyl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 160 °C, m/z 479 (M) .
Příklad 44
Ethyl-3-chlor-7-(4-methoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) za použití hydrazidu (4-methoxyfenyl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, m/z 499 (M).
Příklad 45
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-benzyl-3-brom-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 7 (stupeň 5) za použití hydrazidu fenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 233 až 235 °C, m/z 500/502 (M) .
Příklad 46
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-(lH-indol-3-ylmethyl)-3-brom-9H-imidazo[1,5-a] [2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 7 (stupeň 5) za použití hydrazidu indol-3-octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 265 °C (rozklad), m/z 539/541 (M).
Příklad 47
Ethyl-3-brom-7- (lH-indol-3-ylmethyl) -9H-imidazo [1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 4 (metoda B) za použití hydrazidu indol-3-octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 258 °C (rozklad) , m/z 503/505 (M) .
Příklad 48
Ethyl-3-brom-7-benzyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát • · 9 9 9 · · 9 9 •999 9 999 9 9 9
9 9 · 9 9 · ···· ···· 99 99 99 99 99
Analogicky k příkladu 4 (metoda B) za použití hydrazidu indol-3-octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 190 až 192 °C (rozklad), m/z 464/466 (M).
Příklad 49
Ethyl-7-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7), za použití 3,4-methylendioxyebnzhydrazidu, t.t. 247 °C, m/z 446 (MH+) .
Příklad 50
Ethyl-3-brom-7-(3-methoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 4 (metoda B) za použití hydrazidu 3-methoxyfenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 111 až 113 °C, m/z 494/496 (M).
Příklad 51
Ethyl-3-brom-7-(3,4-dimethoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 4 (metoda B) za použití hydrazidu 3,4-dimethoxyfenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 224 až 226 °C, m/z 524/526 (M).
Příklad 52 • 9 ·♦ · · • · · · • · · · · •· 9 99 · ··· · ·· ·· ··
Ethyl-7-[2-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethyl]-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 4 (metoda B) za použití hydrazidu 3-(3,4-methylenedioxyfenyl)propionové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 208 °C, 476, 9 (M) .
Příklad 53
Ethyl-7-(4-methansulfonylbenzyl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k přikladu 4 (metoda B) za použití za použití hydrazidu 4-methansulfonylfenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, bílá pěna, m/z 494 (MH+) .
Příklad 54
Ethyl-3-methoxy-7-[(bifenyl-4-yl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 4 (metoda B) za použití za použití hydrazidu 4-bifenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, bílá pěna, m/z 492 (MH+) .
<
: Příklad 55
Ethyl-7-(4-dimethylaminobenzyl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 4 (metoda B) za použití hydrazidu 4-dimethylaminofenyloctové kyseliny, t.t. 210 °C, m/z 459 (MH+) .
Příklad 56 ·· ··«· «· ·· ·« «· • · · · · · · ·· · • · ·· · · · · · · ·
Ethyl-3-methoxy-7-(4-trifluormethoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-1O-karboxylát
Analogicky k příkladu 4 (metoda B) za použití hydrazidu 4-trifluormethoxyfenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 225 °C, m/z 500 (MH+) .
Příklad 57
Ethyl-3-chlor-7-(4-nitrobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4, 3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 4 (metoda B) za použití hydrazidu 4-nitrofenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, bílá pěna, m/z 462 (M).
Příklad 58
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-(4-dimethylaminobenzyl) -3-brom-9H-imidazo [1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 7 (stupeň 5) za použití hydrazidu 4-dimethylaminofenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. 140 °C (rozklad), m/z 543/545 (M).
Příklad 59
Ethyl-3-brom-7-(4-dimethylaminobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-1O-karboxylát
Analogicky k příkladu 4 (metoda B) za použití hydrazidu 4-dimethylaminofenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v • · 9 9 9 9
99 99 ·· • · · 9 9 9 9 «· · •••9 9 999 9 9 ·
99 9999 9999
9999 99 99 99 99 99 názvu, t.t. 240 °C (rozklad), m/z 507/509 (M) .
Příklad 60
3-Chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Stupeň 1
Amid 8-chlor-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Ethyl-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát (příklad 13) (7,1 g, 15,7 mmol) se suspenduje v dioxanu (60 ml). Přidá se formamid (2,8 ml, 71,3 mmol). Pomalu se přidá 5,4 M roztok methylátu sodného v methanolu (2,9 ml, 15,5 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá bílá suspenze se zředí s vodou (70 ml) a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Dioxan se odstraní za sníženého tlaku, suspenze se míchá 1 hodinu v ledu, krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší se při 60 °C/0,01 Pa. Tak se získají bílé krystaly (6 g, 89 %) . t.t. >220 °C m/z 427 (MH+)
Stupeň 2
8-Chlor-5-(2, 4-dimethoxybenzyl)-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-3-karbonitril
Amid 8-chlor-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny (5,9 g, 13,8 mmol) a oxychlorid fosforečný se smísí v dioxanu (55 ml) a zahřívají se při zpětném toku přes noc. Vzniklý žlutý roztok se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu ve směsi CH2Cl2/aceton 20:1. Tak se získá bílá pěna (3,5 g, 61 %). m/z 408 (MH+) .
• · · · 4 · ·· »* ·· • · · • ··· · ·· ··
Stupeň 3
8-Chlor-5- (2,4-dimethoxybenzyl) -N-hydroxy-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxamidin
8-Chlor-5- (2, 4-dimethoxybenzyl) -6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-3-karbonitril (2 g, 4,9 mmol) a hydrochlorid hydroxylaminu (1 g, 14,6 mmol) se suspendují v DMF (10 ml) a pomalu se zpracují s 5,4 M roztokem methylátu sodného v methanolu (2,7 ml, 14,6 mmol). Žlutá suspenze se míchá přes noc. Suspenze se ochladí v ledu a zředí se vodou (20 ml) a míchá se 1 hodinu v ledu. Krystaly se odfiltrují a promyjí se studenou vodou (5 ml). Získají se bílé krystaly (1,9 g, 89 %) , m/z 442 (MH+) .
Stupeň 4
8-Chlor-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-(2, 4-dimethoxybenzyl)-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on
8-Chlor-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-hydroxy-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxamidin (1,9 g, 4,3 mmol), oxid hořečnatý (0,156 g, 3,9 mmol) a cyklopropankarbonylchlorid (0,5 ml, 5,3 mmol) se zahřívají při zpětném toku v dioxanu přes noc. Dioxan se odpaří a zbytek se rozpustí v DMF (20 ml) a zahřívá se při zpětném toku 1 hodinu. DMF se odpaří a zbytek se extrahuje s CH2C12 a vodou. Produkt krystalizuje po koncentraci organické vrstvy a zředění s ethylacetátem. Získá se bílá pevná látka (0,8 g, 39 %), t.t. 198 až 205 °C. m/z 492 (MH+) .
Stupeň 5
8-Chlor-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on *4 ·4 » ·
44 4· ·*
444 4444 «» 4 • · 4 4 4 4 4 · 4 4 4
44 4444 4444
4444 44 44 44 44 «4
8-Chlor-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-(2,4-dimethoxybenzyl) -4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (2 g, 4 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (8 ml) a kyselině trifluoroctové (8 ml), ochladí se v ledu a pomalu se zpracuje s kyselinou trifluormethansulfonovou (0,7 ml, 8 mmol) a poté se míchá 2 hodiny bez chlazení. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se extrahuje s CH2C12 a vodou. Z organické vrstvy se získá bílá pěna (0,84 g, 62 %) . m/z 342 (MH+) .
Stupeň 6
6,8-Dichlor-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen
8-Chlor-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (0,84 g, 2,5 mmol) se suspenduje v chlorbenzenu (8 ml), přidá se N,N-dimethy-lp-toluidin (1,1 ml, 7,4 mmol) a oxychlorid fosforečný (0,34 ml, 3,7 mmol) a směs se míchá při zpětném toku přes noc. Vzniklý roztok se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu ve směsi CH2Cl2/aceton 10:1. Získá se bílá pevná látka (0,56 g, 63 %), t.t. 200 °C. m/z 359 (M).
Stupeň 7
3-Chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
6,8-Dichlor-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen (70 mg, 0,194 mmol), formylhydrazin (23 mg, 0,39 mmol) a N-ethyldiizopropylamin (0,066 ml, 0,39 mmol) se smísí v chlorbenzenu a zahřívají se při zpětném toku 3,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje směsí CH2Cl2/voda a poté se čistí chromatografií na silikagelu směsí CH2Cl2/2-propanol 20:1. Získá se bílá pevná
0000 • 0 00 ·«' 0• « 9 · · < · + · 0 «00 0 0 0« 0 9 0
0 0 0 00 0 0 «0 0 0000 90 00 00 90 00 látka (36 mg, 50 %) . t.t. >230 °C. m/z 365 (M).
Příklad 61
3-Chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(lH-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 60 za použití hydrazidu indol-3-octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, bílá pěna, m/z 499 (MH+) .
Příklad 62
3-Chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(4-dimethylaminobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 60 za použití hydrazidu (4-dimethylaminofenyl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, m/z 495 (MH+)
Příklad 63
7-Benzyl-3-chlor-lÓ-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadlazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 60 za použití hydrazidu fenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, m/z 456 (MH+)
Příklad 64
3-Chlor-7-cyklopropylmethyl-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol62
3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1, 4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 60 za použití hydrazidu cyklopropyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, m/z 420 (M)
Příklad 65
3-Chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(3, 4-dimethoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 60 za použití hydrazidu 3,4-dimethoxyfenyloctové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, bezbarvá guma, m/z 515 (M).
Příklad 66
3-Chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(5-methyl-lH-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3— d] [1,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 60 za použití hydrazidu (5-methyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, hnědá pevná látka, m/z 509 (M).
Příklad 67
3-Chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(3-methoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
Analogicky k příkladu 60 za použití hydrazidu 3-methoxyfenyl• » • ··· ··· · · · octové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, bílá pěna, m/z 485 (M).
Příklad 68
Ethyl-3-hydroxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Stupeň 1
6-Hydroxy-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion
Kyselina 5-hydroxyantranilová (9,5 g, 62 mmol) se suspenduje v dioxanu (50 ml), přidá se bis(trichlormethyl)karbonát (6 g, 20 mmol) (slabě exotermní reakce), suspenze se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny, nechá se zchladnout na teplotu místnosti, pevná látka se odfiltruje a promyje se dioxanem a získají se hnědé krystaly (10,1 g, 90 %) , teplota tání 236 °C (rozklad).
Stupeň 2
6- (terc-Butyldifenylsilanyloxy)-ΙΗ-benzo [d] [1,3]oxazin-2,4-dion
6-Hydroxy-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion (9,7 g, 54 mmol), terc-butyldifenylchlorsilan (15,2 ml, 59 mmol) a imidazol (4 g, 59 mmol) se míchají v DMF (100 ml) po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje s ethylacetátem (400 ml) a vodou (300 ml). Produkt v organické vrstvě se čistí chromatografií na silikagelu směsí hexan/ethylacetát 2:1 a poté se nechá krystalizovat ze směsi horký ethylacetát/hexan a získají se bílé krystaly (13 g, 58 %), tt. 185 °C.
Stupeň 3 • 9 • ·
7-(terc-Butyldifenylsilanyloxy)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 2) se surový produkt čistí chromatografií na silikagelu ve směsi hexan/ethylacetát 1:1 a získá se bílá pěna v 8% výtěžku. 580 (M).
Stupeň 4
Ethylester 8-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-5-(2,4-dimethoxybenzyl) -β-οχο-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 3 a 4) se surový produkt čistí chromatografií na silikagelu ve směsi hexan/ethylacetát 1:2 a získá se žlutá pěna v 54% výtěžku. 675 (M).
Stupeň 5
Ethylester 8-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylová kyselina
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 5) s omezením reakční doby na 1 hodinu, se surový produkt čistí chromatografií na silikagelu ve směsi dichlormethan/2-propanol 30:1 a získá se bílá pěna v 65% výtěžku. 526 (MH+) .
Stupeň 6
Ethylester 8-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-6-chlor-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-3-karboxylové kyseliny
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 6), surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát 1:1 a získá se bílá pěna v 10% výtěžku. 543 (M).
·· ·· • · • · · · • · « • · « • · · · ·
Stupeň 7
Ethyl-3-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 1 (stupeň 7) se surový produkt čistí chromatografií na silikagelu v ethylacetátu a získají se bílé krystaly v 46% výtěžku, t.t. 233 °C.
Stupeň 8
Ethyl-3-hydroxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Ethyl-3-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát (155 mg, 0,28 mmol) se míchá v 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (1 ml) po dobu 30 minut. Směs se extrahuje dichlormethanem a vodou. Surový produkt se čistí chromatografií na siliakagelu ve směsi DCM/MeOH 40:3. Získají se bílé krystaly (55 mg, 62 %), t.t. >250 °C., 310 (M-H)~.
Příklad 69
Ethyl-3-chlor-7-(pyridin-4-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát
Analogicky k příkladu 4 (metoda B), za použití dihydrochloridu 4-pyridinoctové kyseliny se získá světle hnědá pevná látka, t.t. 213 °C, m/z 421 (MH+) .
Odkazy (1) Hunkeler, W.; Kyburz, E; . EP 150040 (2) Rogers-Evans, M.; Spurr, P.; EP 787729 (3) Zhang, P.; Zhang, W.; Liu, R.; Harris, B.; Skolnick, P.; Cook, J. M. J. Med. Chem. 1995, 38, 1679-88.
• · · ·
......
(4) Gerecke, M.; Kyburz, E.; Borer, R.; Gassner, W.; Heterocycles, 1994, 39, 693-721.
Příklad A
Obvyklým způsobem se připraví tablety následujícího složení *
mg/tabletu 1 Aktivní látka 5
Laktóza 45
Kukuřičný škrob 15
Mikrokrystalická celulóza 34
Stearát hořečnatý 1
Celková hmotnost 100
Příklad B
Připraví se kapsle o následujícím složení mg/kapsli
Aktivní látka 10
Laktóza 155
Kukuřičný škrob 30
Mastek 5
Hmotnost náplně kapsle 200
Aktivní látka, laktóza a kukuřičný škrob se nejprve smísí v mixéru a poté v rozmělňovacím zařízení. Směs se vrátí do mixéru, přidá se k ní mastek a důkladně se promísí. Směs se plní zařízením do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad C * · ♦ , ·· ··
Připraví se čípky o následujícím složení:
mg/čípek
Aktivní látka 15
Hmota pro čípek 1285
Celkem 1300
Hmota pro čípek se roztaví ve skleněné nebo v ocelové nádobě, důkladně se smísí a ochladí se na 45 °C. Poté se k ní přidá jemně prášková aktivní látka a směs se míchá do kompletní disperze. Směs se vlije do formy pro čípky vhodné velikosti, nechá se ochladit, čípky se vyjmou z formy a jednotlivě se balí do voskového papíru nebo kovové folie.
Claims (19)
1. Sloučenina obecného vzorce kde r
R1 je vodík, halogen, Ci-C7-alkyl, Ci-C7-alkoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina nebo Ci-C7-alkylthioskupina;
R2 je -C (0) O-Ci-C7-alkyl, izoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 1,2,4-oxadiazol-5-yl, kde kruhy mohou být substituovány Ci-C7-alkylem, trifluormethylem nebo C3-C7-cykloalkylem;
R3 je vodík, Ci-C7-alkyl, - (CH2) n-C3-C7-cykloalkyl, -(CH2)n“ halogen, - (CH2) n-pyridin-4-yl nebo - (CH2) n-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci~C7-alkoxyskupina, halogen, -SO2CH3, fenyl, OCF3, nitroskupina, CF3, -NR2 nebo je - (CH2) η-indolyl, případně substituovaný Ci-C7-alkylem nebo Ci~ C7-alkoxyskupinou nebo je pyrrolidinyl-5-oxoskupina, -C(O)-NR2, -(CH2)n-0H, -(CH2)n-NR2 nebo - (CH2) n-benzo[l, 3]dioxol;
R je vodík nebo Ci-C7-alkyl; a n je 0, 1, 2 nebo 3;
a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, ··· · • · s výjimkou následujících sloučenin:
ethyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-d] [l,4]benzodiazepin-10-karboxylát,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin, ethyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2, 4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin, ethyl-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát,
3-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2, 4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin a ethyl-3-methyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2, 4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepin-10-karboxylát.
2. Sloučenina obecného vzorce kde
R1 je vodík, halogen, Ci-C7-alkyl, Ci-C7-alkoxyskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina nebo Ci~ C7-alkylthioskupina;
R2 je -C (O) O-Ci-C7-alkyl, izoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 1,2,4-oxadiazol-5-yl, kde kruhy mohou být substituovány Ci-C7-alkylem, trifluormethylem nebo C3-C7~cykloalkylem;
► »· • · • · · · • · · • · · ♦ ♦ · • · ·
R3 je vodík, Ci-Cv-alkyl, - (CH2) n-halogen, - (CH2) n-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C7alkoxyskupina, halogen, CF3, -NR2 nebo je - (CH2) n-indol yl, případně substituovaný Ci-C7-alkylem nebo Ci~C7-alkoxyskupinou nebo je pyrrolidinyi-5-oxoskupina, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2 nebo - (CH2) n-benzo[l, 3]dioxol;
r
R je vodík nebo Ci-C7-alkyl; a i
n je 0, 1, 2 nebo 3;
a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, s výjimkou následujících sloučenin:
ethyl-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-d] [l,4]benzodiazepin-10-karboxylát,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin, ethyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát,
10- (3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin, ethyl-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]- benzodiazepin-10-karboxylát,
3-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin a ethyl-3-methyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2, 4]triazolo[3, 4—d][l, 4]benzodiazepin-10-karboxylát.
3. Sloučenina obecného vzorce Ipodle nároku 1, kde R2 je skupina -C(O)O-nižší alkyl.
·· ·· ·· • · · · · · • ··· * · • · · · · « · • · · · · · • w · · ·· · · kde R3 j e nebo halogen.
kterou je
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, vodík a R1 je vodík, methoxyskupina, methyl -SCH3
5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, ethyl-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-brom-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, kde R3 j e -CH2OH, - (CH2) 2-methylendioxyfenyl, methyl, - (CH2)-indolyl, případně substituované methoxyskupinou nebo je CH2-fenyl, substituovaný -SO2CH3, fenylem, -OCF3, -N(CH2)2, N02 nebo methoxyskupinou, a R1 je methoxyskupina, chlor nebo brom.
7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 6, kterou je ethyl-3-methoxy-7-methyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo [4,3— -d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-methoxy-7-(lH-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-7-hydroxymethyl-3-methoxy-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4] — triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-methoxy-7-(3-methoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-methoxy-7-[(7-methoxy-lH-indol-3-yl)methyl]-9H-imidazo[l,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-brom-7-(lH-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-brom-7-(3-methoxybenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo [ 4, 3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-7-[2-benzo[1,3]díoxol-5-yl)ethyl]-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, « 33 · • · 3 • 3 ethyl-7- (4-methansulfonylbenzyl) -3-methoxy-9H-imidazo [1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-methoxy-7-[(bifenyl-4-yl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-methoxy-7-(4-trifluormethoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-chlor-7-(4-nitrobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-7-(4-dimethylaminobenzyl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a][1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát nebo ethyl-3-brom-7-(4-dimethylaminobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát.
8. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R2 je skupina 3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl.
9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 8, kde R3 je vodík a R1 je vodík, methoxyskupina, methyl, -SCH3 nebo halogen.
10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kterou je 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2, 4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-brom-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methylsulfanyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
3-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin nebo •4 4444
3-chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.
11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 8, kde R3 je -CH2~indolyl nebo -CH2-fenyl, případně substituované -N(CH3)2 a R1 je chlor nebo brom.
¢.
12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 11, kterou je
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-(4-dimethylaminok benzyl)-3-brom-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] i benzodiazepin,
3-chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(lH-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin nebo
7-benzyl-3-chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.
13. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 12 nebo sloučeninu vybranou ze skupiny, kterou tvoří ethyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, a
ethyl-3-methyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3, 4—d][l, 4]benzodiazepin-10-karboxylát jak je nárokováno v nárocích 1 až 9 a farmaceuticky přijatelné excipienty.
14. Léčivo podle nároku 13, pro léčbu nemocí vztažených k podjednotce oc5 GABA A »* ···· ►· ·1 jí.. : :·♦,· : · .« . · í ·: :: : ·: :. ;
·.·· ·* »«
15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána v nárocích 1 až 12, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce
H.
III za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde substituenty R1 až R3 mají význam uvedený v nároku 1, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce
H2NNH2
IV
44 ·· • 4 4
4 4 44 • · 4
4 4 4 • 444 44 ·* 44 • · 4 · • · 44 • · 4 · 4 • 4 4 4 ·· 44
44 4444
4 * 4
4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4
44 44 za vzniku sloučeniny obecného vzorce
NH2 ♦
a cyklizací této sloučeniny s f
' R3-C(OC2H5)3 VI na sloučeninu obecného vzorce kde R1 až R3 mají význam uvedený v nároku 1, nebo
c) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 až R3 s definicemi uvedenými shora, a je-li to žádoucí, získané sloučeniny se převedou na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
16. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 připravená postupem podle nároku 15 nebo ekvivalentní metodou.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří ethyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ·· ·»· · ethyl-3-fluor-9H-im.icl.azo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin- 10-karboxylát,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4, 3-d] [1,4]benzodiazepin,
3-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2, 4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin a ethyl-3-methyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepin-10-karboxylát pro léčbu nemocí.
18. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří ethyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin- 10- karboxylát, ethyl-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin- 10-karboxylát,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2, 4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
3-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2, 4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin a ethyl-3-methyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3,4-d][l, 4]benzodiazepin-10-karboxylát pro přípravu léčiva pro léčbu kognitivních nemocí.
19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 12 nebo sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří ·· ···· ethyl-9H-imidazo[1, 5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, ethyl-3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
3-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin a ethyl-3-methyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepin-10-karboxylát pro přípravu léčiva pro léčbu Alzheimerovy choroby.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00124332 | 2000-11-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031597A3 true CZ20031597A3 (cs) | 2003-11-12 |
| CZ295256B6 CZ295256B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=8170315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031597A CZ295256B6 (cs) | 2000-11-16 | 2001-11-08 | Benzodiazepinové deriváty jako modulátory receptoru GABA A |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6743789B2 (cs) |
| EP (1) | EP1337535B1 (cs) |
| JP (1) | JP4088151B2 (cs) |
| KR (1) | KR100504300B1 (cs) |
| CN (1) | CN1191255C (cs) |
| AR (1) | AR031345A1 (cs) |
| AT (1) | ATE268776T1 (cs) |
| AU (2) | AU1700702A (cs) |
| BG (1) | BG107817A (cs) |
| BR (1) | BR0115393A (cs) |
| CA (1) | CA2427576C (cs) |
| CZ (1) | CZ295256B6 (cs) |
| DE (1) | DE60103776T2 (cs) |
| DK (1) | DK1337535T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034607A (cs) |
| ES (1) | ES2220831T3 (cs) |
| GC (1) | GC0000375A (cs) |
| GT (1) | GT200100230A (cs) |
| HR (1) | HRP20030360A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0303281A3 (cs) |
| IL (1) | IL155813A0 (cs) |
| JO (1) | JO2359B1 (cs) |
| MA (1) | MA26962A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004251A (cs) |
| MY (1) | MY141675A (cs) |
| NO (1) | NO324706B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ525413A (cs) |
| PA (1) | PA8532401A1 (cs) |
| PE (1) | PE20020583A1 (cs) |
| PL (1) | PL362925A1 (cs) |
| PT (1) | PT1337535E (cs) |
| RU (1) | RU2278865C2 (cs) |
| SI (1) | SI1337535T1 (cs) |
| SK (1) | SK7232003A3 (cs) |
| TR (1) | TR200402073T4 (cs) |
| TW (1) | TWI239333B (cs) |
| UY (1) | UY27026A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002040487A2 (cs) |
| YU (1) | YU35603A (cs) |
| ZA (1) | ZA200303435B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6686352B2 (en) * | 2001-05-18 | 2004-02-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives |
| EP1634879A4 (en) * | 2003-06-19 | 2007-09-05 | Daiichi Seiyaku Co | METHOD FOR THE SELECTIVE INTRODUCTION OF AN AMINO SUBSTITUENT |
| EP2343073A3 (en) | 2003-12-11 | 2011-10-12 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| CA2577060A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Substituted benzofused heterocycles |
| MX2007004250A (es) * | 2004-10-12 | 2007-06-12 | Hoffmann La Roche | Derivados de imidazo[1,5-a]triazolo[1,5-d]benzodiazepina para el tratamiento de trastornos cognitivos. |
| CA2584757C (en) * | 2004-10-20 | 2012-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Halogen substituted benzodiazepine derivatives |
| RU2007112940A (ru) * | 2004-10-20 | 2008-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Производные имидазобензодиазепина |
| KR100923393B1 (ko) * | 2004-12-14 | 2009-10-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｇａｂａ 수용체 조절제로서 테트라사이클릭이미다조-벤조다이아제핀 |
| EP1924712B1 (en) * | 2005-08-03 | 2018-10-03 | The Johns Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
| US8510055B2 (en) | 2005-08-03 | 2013-08-13 | The Johns Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
| ATE477255T1 (de) * | 2005-10-11 | 2010-08-15 | Hoffmann La Roche | Imidazobenzdiazepinderivate |
| JP2009513672A (ja) * | 2005-10-31 | 2009-04-02 | ブレインセルス，インコーポレイティド | 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節 |
| WO2009139916A1 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Tricyclic triazole compounds that modulate hsp90 activity |
| CA2739900C (en) * | 2008-11-18 | 2016-11-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes |
| NZ592076A (en) * | 2008-11-28 | 2012-06-29 | Hoffmann La Roche | Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin via receptor antagonists |
| CU20090172A6 (es) | 2009-10-09 | 2011-10-05 | Facultad De Quimica Universidad De La Habana | Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular |
| MX383953B (es) | 2010-11-15 | 2025-03-14 | Agenebio Inc | Derivados de piridazina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo. |
| US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
| WO2014047413A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Uwm Research Foundation, Inc. | Novel gabaa agonists and methods of using to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma |
| MX381561B (es) * | 2013-12-20 | 2025-03-12 | Agenebio Inc | Derivados de benzodiazepina, composiciones, y métodos para tratar el deterioro cognitivo. |
| US10815242B2 (en) * | 2015-06-19 | 2020-10-27 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US10059718B2 (en) * | 2016-01-04 | 2018-08-28 | Tabomedex Biosciences, LLC | Fused quadracyclic compounds, compositions and uses thereof |
| US10973479B2 (en) | 2016-05-16 | 2021-04-13 | Canon Medical Systems Corporation | X-ray diagnosis apparatus, X-ray diagnosis apparatus controlling method, and X-ray diagnosis system |
| US20180170941A1 (en) * | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| KR102512548B1 (ko) | 2017-12-22 | 2023-03-22 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자 및 유기 전계 발광 소자용 함질소 화합물 |
| CA3104478A1 (en) * | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| KR102151969B1 (ko) * | 2019-12-11 | 2020-09-04 | 주식회사 지투비 | 투과도 가변창의 제조방법 및 그에 의해 제조된 투과도 가변창 |
| CN112979658B (zh) * | 2021-02-22 | 2022-05-31 | 南湖实验室 | 一种氟马西尼的制备方法 |
| WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK174086D0 (da) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| TW201311B (cs) | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche |
-
2001
- 2001-11-07 TW TW090127658A patent/TWI239333B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 NZ NZ525413A patent/NZ525413A/en unknown
- 2001-11-08 SK SK723-2003A patent/SK7232003A3/sk unknown
- 2001-11-08 PL PL01362925A patent/PL362925A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-08 CZ CZ20031597A patent/CZ295256B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 ES ES01996541T patent/ES2220831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 US US10/007,883 patent/US6743789B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 DK DK01996541T patent/DK1337535T3/da active
- 2001-11-08 CA CA002427576A patent/CA2427576C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 MX MXPA03004251A patent/MXPA03004251A/es active IP Right Grant
- 2001-11-08 YU YU35603A patent/YU35603A/sh unknown
- 2001-11-08 HU HU0303281A patent/HUP0303281A3/hu unknown
- 2001-11-08 TR TR2004/02073T patent/TR200402073T4/xx unknown
- 2001-11-08 PT PT01996541T patent/PT1337535E/pt unknown
- 2001-11-08 EP EP01996541A patent/EP1337535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 IL IL15581301A patent/IL155813A0/xx unknown
- 2001-11-08 DE DE60103776T patent/DE60103776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 AU AU1700702A patent/AU1700702A/xx active Pending
- 2001-11-08 JP JP2002543495A patent/JP4088151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 AU AU2002217007A patent/AU2002217007B2/en not_active Ceased
- 2001-11-08 RU RU2003116895/04A patent/RU2278865C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 HR HR20030360A patent/HRP20030360A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-08 KR KR10-2003-7006609A patent/KR100504300B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 CN CNB018189415A patent/CN1191255C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 AT AT01996541T patent/ATE268776T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 SI SI200130125T patent/SI1337535T1/xx unknown
- 2001-11-08 BR BR0115393-5A patent/BR0115393A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 WO PCT/EP2001/012887 patent/WO2002040487A2/en not_active Ceased
- 2001-11-12 JO JO2001183A patent/JO2359B1/en active
- 2001-11-13 GC GCP20011724 patent/GC0000375A/en active
- 2001-11-14 PE PE2001001135A patent/PE20020583A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 AR ARP010105323A patent/AR031345A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 MY MYPI20015253A patent/MY141675A/en unknown
- 2001-11-15 UY UY27026A patent/UY27026A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 PA PA20018532401A patent/PA8532401A1/es unknown
- 2001-11-15 GT GT200100230A patent/GT200100230A/es unknown
-
2003
- 2003-05-05 ZA ZA200303435A patent/ZA200303435B/en unknown
- 2003-05-15 NO NO20032208A patent/NO324706B1/no unknown
- 2003-05-15 EC EC2003004607A patent/ECSP034607A/es unknown
- 2003-05-16 MA MA27163A patent/MA26962A1/fr unknown
- 2003-05-16 BG BG107817A patent/BG107817A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031597A3 (cs) | Benzodiazepinové deriváty jako modulátory receptoru GABA A | |
| AU2002217007A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
| KR100533406B1 (ko) | Ｇａｂａ ａ 수용체 조절제로서의이미다조[1,5-ａ]피리미도[5,4-ｄ]벤즈아제핀 유도체 | |
| RU2139873C1 (ru) | Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство | |
| CZ185092A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| HU195818B (en) | Process for producing imidazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| ES2399439T3 (es) | Derivados de imidazo-benzodiazepina | |
| ES2198146T3 (es) | Derivados de triazolpiridazina para mejorar la cognicion. | |
| NZ554556A (en) | Halogen substituted imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepines | |
| KR20010041234A (ko) | 치환된 1,2,4-트리아졸로[3,4-ａ]피리다진 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081108 |