SK7262003A3

SK7262003A3 - Pharmaceutical dronedarone composition for parenteral administration

Info

Publication number: SK7262003A3
Application number: SK726-2003A
Authority: SK
Inventors: Frederique Bourriague-Seve; Thierry Breul
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 2000-12-11
Filing date: 2001-12-10
Publication date: 2004-02-03
Also published as: MEP20408A; EP1343473B1; KR20030060985A; CN1235566C; HU229372B1; BR0116060A; JP2004528277A; FR2817750B1; MXPA03005221A; CZ20031612A3; US6939865B2; DE60125411T2; BR0116060B1; SK287115B6; AR031649A1; OA12416A; JP4399161B2; HUP0500842A2; AU1722902A; KR100849758B1

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka novej farmaceutickej kompozície, ktorá ako aktívnu zložku obsahuje benzoylbenzofuránový derivát.

Vynález sa najmä týka farmaceutickej kompozície na parenterálne podávanie, ktorá ako aktívnu zložku obsahuje 2-butyl-3-(4-[[3-(dibutylamino)propoxy]]benzoyl)-5-(metánsulfonamido)benzofurán, známy tiež ako dronedaron, alebo jeho farmaceuticky prijateľné soli, najmä hydrochlorid.

Súčasný stav techniky

Tento derivát (metánsulfonamido)benzofuránu a jeho farmaceutický prijateľné soli sú zverejnené v patentovom spise EP 0 471 609, spolu s ich terapeutickými aplikáciami.

Táto zlúčenina je zvlášť výhodná v oblasti kardiovaskulárnych ochorení, najmä ako antiarytmikum.

Dronedaron vo forme svojho hydrochloridu vykazuje obmedzenú rozpustnosť vo vodnom prostredí: pri laboratórnej teplote je jeho rozpustnosť 0,5 mg/ml pri pH = 4,85. Táto rozpustnosť sa prakticky nemení v oblasti pH od 1,5 až 5, ale je prakticky zanedbateľná pri hodnotách pH vyšších než 5,5.

Rozpustnosť hydrochloridu dronedaronu sa však zvýši v prítomnosti mononatriumfosfátového pufru (dihydrogenfosforečnan sodný, NaH₂PO₄)·: pri laboratórnej teplote sa pohybuje od 2 mg/ml do 2,25 mg/ml v oblasti pH od 1,5 do 5, zatiaľ kým potom náhle klesá a pri pH = 5,5 je prakticky nulová.

Niekoľkodňové testy na potkanoch s vodnou formuláciou, ktorý obsahuje 1,065 mg/ml hydrochloridu dronedaronu v prítomnosti fosfátového pufru však ukázali malú lokálnu toleranciu

-2tejto kompozície, v protiklade na tú istú formuláciu, ktorá neobsahovala tento hydrochlorid.

Navyše sa dronedaron prejavuje ako silný iónový surfaktant, čo vo vodnom roztoku vedie k značnému zníženiu povrchového napätia. Táto vlastnosť sa prejavuje rovnako silno v prítomnosti fosfátového pufru i bez neho a môže sa predpokladať, že je čiastočne zodpovedná za samoagregáciu molekúl dronedaronu vo vodnom roztoku. V skutočnosti je táto supramolekulárna organizácia v roztoku spôsobená tvorbou dimérov, orientovaných spôsobom hlava k chvostu (head to tail) a zlepených v prekrývajúcich sa vrstvách. Keď sú tieto diméry podané injekciou, spôsobia prasknutie bunkovej membrány, čo vedie k vzniku zápalu v mieste injekcie. Všeobecne je možné predpokladať, že tieto surfaktantné vlastnosti dronedaronu sú zodpovedné za zlú toleranciu voči kompozícii, v ktorom je dronedaron prítomný.

V patentovom spise US 4 727 064 sa uviedlo, že vodné roztoky derivátov cyklodextrínu, zvlášť hydroxypropyl-B-cyklodextrinu, sú schopné zvyšovať rozpustnosť liečivých látok, a že roztoky cyklodextrínových derivátov nespôsobujú lokálne podráždenie. Nikde však nie je zmienka o lokálnej tolerancii cakýchto roztokov β-cyklodextrínových derivátov, ktoré súčasne obsahujú liečivé látky.

V zmysle predloženého vynálezu sa vyslovila domnienka, že cyklodextrínové deriváty, prítomné v kompozícii, ktorá obsahuje vodný roztok dronedaronu, napríklad vo forme hydrochloridu, by mohli zlepšiť toleranciu voči tejto aktívnej zložke pri parenterálne j aplikácii.

Z tohto hľadiska sa uskutočňovali testy na potkanoch, ktoré trvali niekoľko dní, s vodnou formuláciou, ktorá obsahuje 1,065 mg/ml hydrochloridu dronedaronu v prítomnosti cyklodextrínového derivátu, v tomto prípade hydroxypropyl-5-cyklodextrínu. Podanie takejto kompozície však vykazovalo výraznú intoleranciu v mieste injekcie, zatiaľ kým identická formulácia bez hydrochloridu dronedaronu bola dobre tolerovaná.

-3Bolo teda dôležité nájsť takú injikovatelnú formuláciu, ktorá obsahuje dronedaron, v ktorom by bol dronedaron výhodne vo forme farmaceutický prijatelných solí, ako je jeho hydrochlorid, pričom by bola nielen dostatočne koncentrovaná na terapeutické použitie, ale aj by nemala spomenuté nevýhody.

Podstata vynálezu

Ako ukazuje predložený vynález, prekvapivo sa zistilo, že je možné pripraviť vodné roztoky dronedaronu, najmä vo forme jeho hydrochloridu, ktoré sú koncentrované a ktoré sú pri podaní prijateľne tolerované.

Zistilo sa, že deriváty β-cyklodextrínu, ak sa použijú v kombinácii s vhodným pufrom, sú schopné zvýšiť rozpustnosť dronedaronu alebo jeho farmaceutický prijatelných solí a zabrániť ich samoagregácii.

Predložený vynález sa teda týka farmaceutickej kompozície na parenterálnu aplikáciu, ktorá obsahuje:

• dronedaron, alebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí, ako aktívnu zložku, • fyziologicky prijateľný roztok pufru, ktorý je schopný udržiavať pH kompozície medzi 3 a 5, • fyziologicky prijateľný derivát β-cyklodextrínu, rozpustný vo vode.

Ak sa neuvádza inak, potom v celom opise aj v nárokoch patentu percentá rôznych zložiek, ktoré tvoria kompozíciu podľa vynálezu, teda percentá aktívnej zložky, pufru, derivátu β-cyklodextrínu alebo akejkoľvek inej prísady, sú vyjadrené v hmotnostných pomeroch, teda ako hmotnostné percentá, vztiahnuté na konečnú kompozíciu.

Dronedaron, výhodne vo forme jednej z jeho farmaceutický prijatelných soli, napríklad hydrochloridu, je prítomný v kompo-4zicii podlá vynálezu v množstve 0,01 % až 4 %, napríklad v množstve 0,1 % až 0,8 %. Výhodné kompozície však obsahujú od 0,4 % do 0,8 % dronedaronu alebo jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí.

Všeobecne sa roztok pufru volí z fyziologicky prijateľných vodných roztokov, ktoré majú schopnosť rozpúšťať aktívnu zlúčeninu aj udržiavať pH kompozícií medzi 3 a 5.

Roztoky pufrov, ktoré sa môžu použiť v zmysle vynálezu, môžu byť napríklad vodné roztoky, ktoré obsahujú pufrový systém, zvolený z nasledujúcich:

• kyselina octová / octan alkalického kovu, • kyselina fumarová / fumaran alkalického kovu, • kyselina jantárová / sukcínan alkalického kovu, • kyselina citrónová / citran alkalického kovu, • kyselina vínna / vínan alkalického kovu, • kyselina mliečna / mliečnan alkalického kovu, • kyselina maleínová / maleínan alkalického kovu, • kyselina metánsulfónová / metánsulfónan alkalického kovu, • dihydrogenfosforečnan alkalického kovu, pričom alkalický kov vo všetkých uvedených soliach je napríklad sodík alebo draslík.

Výhodný pufer je dihydrogenfosforečnan alkalického kovu, ako je napríklad dihydrogenfosforečnan sodný (mononatriumfosfát) alebo dihydrogenfosforečnan draselný (monokaliumfosfát). Tento pufer je schopný udržiavať pH kompozície pri 4,5. Hodnoty pH, ktoré sú vyššie než uvedená hodnota, vedú k silnému zníženiu rozpustnosti dronedaronu, a najmä jeho hydrochloridu, vo vode.

Vo väčšine prípadov iónová sila roztoku pufru bude medzi 0,005 molárna a 0,5 molárna, výhodne medzi 0,01 a 0,2 molárna, napríklad od 0,05 do 0,15 molárna. Pri iónovej sile nad 0,5 molárnou existuje riziko, že koncentrácia solí v prostredí bude znižovať stabilitu kompozícií podľa vynálezu a povedie

-5k tomu, že sa stanú hypertonické, zatiaľ kým pri koncentráciách, ktoré sú nižšie než 0,005 molárnych nebude mať prítomnosť pufra žiadny účinok.

Ako príklad sa dajú spomenúť 0,05 až 0,15 molárne vodné roztoky pufrov na báze dihydrogenfosforečnanu alkalického kovu, napríklad dihydrogenfosforečan sodný alebo draselný.

Čo sa týka vo vode rozpustného derivátu β-cyklodextrínu, volí sa z fyziologicky prijateľných zlúčenín tohto typu, pričom zvolený derivát je všeobecne rozpustnejší vo vode než samotný β-cyklodextrín. Samotný β-cyklodextrín je navyše nepoužitelný lebo je málo rozpustný vo vode a je toxický.

Ako príklady derivátov β-cyklodextrínu, ktoré sa môžu použiť v kompozíciách podľa vynálezu, je možné uviesť sulfobutyléterový derivát β-cyklodextrínu, dimetyl-p-cyklodextrín, trimetyl-h-cyklodextrín, a ich zmesi. Je však výhodné použiť hydroxypropyl-h-cyklodextrín.

Derivát β-cyklodextrínu sa väčšinou pridáva do parenterálnych kompozícií v množstve 0,5 % až 50 %, výhodne 1 % až 10 %, napríklad 5 %, a v množstve 5 až 20 krát väčšom než je hmotnosť dronedaronu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, výhodne v množstve 10 až 15 krát väčšom, a najmä 12 až 13 krát väčšom než táto hmotnosť.

Ako sa už naznačilo, spomenuté β-cyklodextrínové deriváty, použité v kombinácii s vhodným pufrom, napríklad s fosfátovým pufrom, v kompozícii podlá vynálezu, umožňujú najmä zvýšiť rozpustnosť dronedaronu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí vo vode. Napríklad, v prípade hydrochloridu dronedaronu, jeho rozpustnosť sa môže pri týchto podmienkach zvýšiť na približne 6,5 mg/ml v prítomnosti 100 mmolárneho fosfátového pufru a 5 % hydroxypropyl-fl-cyklodextrínu.

Navyše sa dokázalo, že tieto deriváty β-cyklodextrínu sú schopné zabrániť asociácii molekúl dronedaronu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí, a to tvorbou inklúzneho komplexu

-6s touto aktívnou zlúčeninou. Dokázalo sa, že tento inklúzny komplex môže prechádzať bunkovou membránou, bez toho aby ju porušil, a teda sa tým prekonajú problémy spojené s lokálnou intoleranciou, pozorované u kompozícií, ktoré obsahujú buď príslušný pufer alebo β-cyklodextrínový derivát.

Ak je to nutné, kompozície podlá vynálezu môžu obsahovať jednu alebo niekoľko ďalších prísad, zvlášť konzervačné alebo ochranné činidlo, ako napríklad baktericídn.u látku, alebo zlúčeninu, ktorá má schopnosť udržiavať izotonicitu kompozície, napríklad manitol.

Kompozície podľa vynálezu sú charakterizované vysokou stabilitou, čo umožňuje dlhé skladovanie a efektívne použitie na injekčnú aplikáciu.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu obvykle získať zahriatím vodného média zloženého z vhodného pufrového systému, z rozpustného derivátu β-cyklodextrínu a prípadného excipientu, na teplotu 55 °C až 60 °C, výhodne 55 °C, a následne sa pri tejto teplote sa k nemu pridá aktívna zložka.

Charakteristiky a výhody kompozícií podľa vynálezu budú zrejmé vo svetle výsledkov, uvedených pre kompozície, uvedené ako príklady.

I. Lokálna tolerancia u zvierat

Testy sa uskutočňujú na vyhodnotenie lokálnej tolerancie k rôznym vodným kompozíciám, ktoré obsahujú hydrochlorid dronedaronu, alebo obsahujú iba zodpovedajúce vehikulum ako placebo.

Dávka jednej z vodných kompozícií, ktoré sú opísané, sa aplikuje denne v priebehu 5 dní intravenózne skupinám 5 potkaních samcov. Injekcia sa podá do kaudálnej žily, najlepšie v distálnej oblasti, potom v stredovej oblasti a konečne v proximálnej oblasti. Zvieratá sa potom na 8. deň utratia a chvosty sa oddelia na eventuálne mikroskopické vyšetrenie.

-7Získali sa nasledujúce výsledky:

a) Kompozície, ktoré obsahujú 0,1 % bázy dronedaronu

Aplikovaná dávka: 5 ml/kg, t. j. 5 mg/kg/deň.

Testované kompozície:

	KOMPOZÍCIA (v mg)
ZLOŽKY	A	B	C	D	E	F
Hydrochlorid dronedaronu (zodpovedá 1 mg volr.ej bázy dronedaronu)	1,065	-	1,065	-	1,065	-
Hydroxypropyl-p-cyklodextrín	50	50	50	50	-	-
Bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný	12	12	-	-	12	12
Nepyrogénny manitol	8	8	45	45	20	20

Tieto zložky sa pridajú k množstvu vody, ktoré je potrebné na doplnenie na objem 1 ml.

Kompozície A, B, E a F majú hodnotu pH 4,5 a kompozície C a D majú hodnotu pH medzi 4,5 a 6,5.

1) Kompozícia A (alebo kompozícia, ktorá obsahuje derivát β-cyklodextrínu a fosfátový pufer)

Žiadne lokálne klinické príznaky neboli spozorované.

Lokálna tolerancia tejto kompozície sa môže hodnotiť ako veľmi dobrá.

2) Kompozície B, D a F (alebo placebá)

Nespozorovali sa žiadne lokálne klinické príznaky.

3) Kompozícia C (alebo kompozícia, ktorá obsahuje .derivát β-cyklodextrínu, ale žiadny fosfátový pufer)

-8Po jedinej injekcii chvosty všetkých zvierat vykazovali lokálne červené škvrny a boli na dotyk tvrdé. Počnúc druhou injekciou boli ďalšie injekcie bolestivé a museli sa uskutočniť do strednej časti a potom do proximálnej časti (bázy) chvosta.

Vzhľadom na stav chvosta nebolo možné v injekciách ďalej pokračovať. Dve zvieratá boli schopné iba troch injekcií, dve ďalšie dostali štyri injekcie a iba jedno bolo schopné ošetrenia aj piaty deň. Piaty deň chvosty štyroch zvierat sčerneli (pravdepodobne nekróza).

Lokálna intolerancia tejto kompozície sa hodnotí ako silná.

4) Kompozícia E (alebo kompozícia, ktorá obsahuje fosfátový pufer ale žiadny derivát β-cyklodextrínu)

Po jednej až troch injekciách chvosty zvierat vykazovali lokálne červené škvrny po celej dĺžke chvosta. Štvrtý deň sa musela dvom zvieratám dať injekcia do strednej časti (a už nie do distálnej časti) . Piaty deň sa u štyroch zvierat z technických dôvodov nemohla uskutočniť injekcia a chvosty všetkých zvierat boli tvrdé. Lokálna intolerancia tejto kompozície je hodnotená ako výrazná.

Tieto kombinované výsledky jasne ukazujú, že z kompozícií, ktoré obsahujú hydrochlorid dronedaronu, iba kompozície, ktoré obsahujú ako pufer, tak derivát β-cyklodextrínu, sa vyznačujú uspokojivou lokálnou toleranciou.

b) Kompozície, ktoré obsahujú 0,4 % bázy dronedaronu

Aplikovaná dávka: 2 ml/kg, t. j. 2 mg/kg/deň.

Testované kompozície:

	KOMPOZÍCIA (v mg)
ZLOŽKY	G	H	I	J
Hydrochlorid dronedaronu (zodpovedá 4 mg voľnej bázy dronedaronu)	4,260	0	4,260	—*

	KOMPOZÍCIA (v mg)
ZLOŽKY	G	H	I	J
Hydroxypropyl-p-cyklodext- rin	50	50	-	-
Zmes metylovaných derivátov β-cyklodextrínu	-	-	50	50
Bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný	12	12	12	12
Nepyrogénny manitol	8	8	8	8

Všetky štyri kompozície majú hodnotu pH 4,5.

1) Kompozície Gal (alebo kompozície, ktoré obsahujú derivát β-cyklodextrínu a fosfátový pufer)

Nespozorovali sa žiadne klinické príznaky.

2) Kompozície H a J ( alebo placebá)

Nespozorovali sa žiadne klinické príznaky.

Lokálna tolerancia týchto formulácií sa hodnotí ako veľmi dobrá a ekvivalentná.

Tieto výsledky opäť ukazujú výbornú lokálnu toleranciu kompozícií, ktoré obsahujú hydrochlorid dronedaronu, keď tieto kompozície obsahujú ako vhodný pufer, tak aj derivát β-cyklodextrínu.

II. Lokálna tolerancia u človeka

Uskutočnili sa porovnávacie testy s cieľom vyhodnotiť lokálnu toleranciu dvoch formulácií, ktoré obsahujú hydrochlorid dronedaronu, pričom jeden z nich obsahoval fosfátový pufer ale

-10žiadny derivát B-cyklodextrínu, v tomto prípade kompozícia E, druhý kompozícia obsahoval obe tieto látky, a to:

ZLOŽKY	KOMPOZÍCIA K (v mg)
Hydrochlorid dronedaronu (zodpovedá 4 mg volnej bázy dronedaronu)	4,26
Nepyrogénny manitol	8,0
Hydroxypropyl-p-cyklodextrín	50,0
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného	15,6

A) V prvej sérii testov sa 28 zdravých mužov rozdelí do 7 skupín po 4 osobách.

• Trom osobám v každej skupine sa aplikuje kompozícia E s takým množstvom hydrochloridu dronedaronu, ktoré zodpovedá 5, 10, 20 alebo 40 mg bázy dronedaronu, a to v priebehu minút, alebo s takým množstvom hydrochloridu dronedaronu, ktoré zodpovedá 40, 60 alebo 80 mg bázy dronedaronu, a to v priebehu 60 minút, pričom jednej osobe v každej skupine sa podá placebo. Všetkým osobám sa kompozícia aplikuje perfúziou do antekubitálnej žily.

Uvedená kompozícia E sa použije po zriedení 5 % roztokom dextrózy tak, aby v ňom výsledná koncentrácia aktívnej látky bola 0,333 mg/ml. V dôsledku toho sa teda perfúzny objem a rýchlosť podania za minútu na každú dávku odlišuje.

Po aplikácii sa u dvoch osôb, ktorým sa dávka aplikovala v priebehu 30 minút, objavila flebitída, ktorá zmizla, ale spôsobila stvrdnutie žily, ktoré pretrvávalo aj po ôsmych dňoch.

-11Podobne u troch osôb, ktorým sa dávka aplikovala v priebehu minút, sa objavila chemicky spôsobená flebitida, ktorá síce zmizla, ale spôsobila stvrdnutie žily, ktoré pretrvávalo aj po ôsmych dňoch.

U žiadnej z pokusných osôb, ktorým sa aplikovalo placebo, sa nespozorovala žiadna reakcia v mieste perfúzie.

B) V druhej sérii testov sa 32 zdravých mužov rozdelí do 5 skupín.

• Trom osobám v dvoch skupinách sa aplikuje kompozícia K s takým množstvom hydrochloridu dronedaronu, ktoré zodpovedá 10 alebo 20 mg bázy dronedaronu, a to v priebehu 30 minút, pričom jednej osobe v každej skupine sa podá placebo. Všetkým osobám sa kompozícia aplikuje perfúziou do antekubitálnej žily.

• Šiestim osobám v troch skupinách sa aplikuje kompozícia K s takým množstvom hydrochloridu dronedaronu, ktoré zodpovedá 40, 60 alebo 80 mg bázy dronedaronu, a to v priebehu minút, pričom dvom osobám v každej skupine sa podá placebo. Všetkým osobám sa kompozícia aplikuje perfúziou do antekubitálnej žily.

Kompozícia K sa použije po zriedení 5 % roztokom dextrózy. Navyše sa perfúzny objem nastaví na 120 ml a rýchlosť podania na 4 ml/minútu.

V dôsledku toho sa koncentrácia hydrochloridu dronedaronu v perfúznom roztoku zvyšuje podlá dávky podanej aktívnej látky a mení sa od 0,083 mg/ml na dávku 10 mg až na 0,666 mg/ml na dávku 80 mg.

Voči kompozícii K je lokálna tolerancia lepšia než po perfúziách kompozície E, pretože ani v jednom prípade sa po aplikácii kompozície K nepozorovala žiadna flebitida alebo chemicky spôsobená flebitida.

-12V porovnaní s kompozíciou E sú výsledky získané s kompozíciou K zvlášť pozoruhodné pri dávkach 40, 60 a 80 mg, pretože trvanie perfúzie je kratšie (30 minút oproti 60 minútam pri kompozícii E) a koncentrácia aplikovanej perfúznej kvapaliny je vyššia.

Pri dávke 80 mg je koncentrácia hydrochloridu dronedaronu v aplikovanej kompozícii K 0,666 mg/ml namiesto 0,333 mg/ml v prípade kompozície E.

Uvedené výsledky potvrdzujú u človeka veľmi dobrú toleranciu voči kompozíciám, ktoré obsahujú hydrochlorid dronedaronu, vhodný pufer a derivát β-cyklodextrínu, v porovnaní s analogickými kompozíciami, ktoré pufer neobsahujú.

Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu ilustrujú predložený vynález, bez toho aby ho akokoľvek obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Injíkovatelná kompozícia s hydrochloridom dronedaronu

Pripraví sa injikovatelná farmaceutická kompozícia s nasledujúcim zložením:

Hydrochlorid dronedaronu (zodpovedajúci 4 mg bázy

dronedaronu)	4,26	mg
Hydroxypropyl-p-cyklodextrín	50,00	mg
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného	15,60	mg
Manitol	8,00	mg
Voda (na injekcie)	doplniť do 1 ml	.

Kompozícia sa pripraví podľa uvedeného postupu:

mg hydroxypropyl-p-cyklodextrínu, 15,6 mg dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a 8 mg manitolu sa rozpustí' v 75 % celkového množstva vody na injekcie. Získaný roztok sa zahreje na teplotu 55 °C a potom sa k nemu za miešania magnetickým mie-13šadlom pridá 4,26 mg hydrochloridu dronedaronu. Zmes sa magneticky mieša ešte 30 minút a potom sa roztok doplní vodou na injekcie na 100 % konečného objemu. Roztok hydrochloridu dronedaronu sa prefiltruje cez membránu s porozitou 0,22 mm a stanoví sa jeho čírosť, hodnota pH a osmolalita.

Získajú sa nasledujúce výsledky:

Turbidita: 1,1 NTU (nephelometric turbidity unit) pH: 4,5 osmolalita: 311 mosmol/kg.

Takto získaný roztok je číry a izotonický. Môže sa autoklávovať pri 121 °C počas 35 minút. Je stály v priebehu 6 mesiacov pri 5 °C, 25 °C a 40 °C a môže sa zriediť 5 % roztokom glukózy a 0,9 % roztokom chloridu sodného.

Príklady 2 až 4

Rovnakým postupom, aký sa opisuje v príklade 1, sa pripravia nasledujúce kompozície:

Príklad 2:

Hydrochlorid dronedaronu (ktorý zodpovedá

4 mg bázy dronedaronu)	4,26	mg
Hydroxypropyl-p-cyklodextrín	50,00	mg
Bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný	12,00	mg
Manitol	8,00	mg
Voda (na injekcie)	doplniť do 1 ml

Príklad 3:

Hydrochlorid dronedaronu (ktorý zodpovedá

1 mg bázy dronedaronu)	1,065	mg
Hydroxypropyl-p-cyklodextrín	50, Q0	mg
Bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný	12,00	mg
Manitol	8,00	mg

-14Voda (na injekcie) doplniť do 1 ml.

Príklad 4:

Hydrochlorid dronedaronu (ktorý zodpovedá

4 mg bázy dronedaronu)	4,26	mg
Zmes metylovaných derivátov β-cyklodextrínu	50,00	mg
Manitol	8,00	mg
Voda (na injekcie)	doplniť do 1 ml	.

Príklad 5

Dávková jednotka pre injekčnú aplikáciu hydrochlorídu dronedaronu

Sklená ampulka s celkovým objemom 3 ml, ktorá obsahuje 1 ml kompozície s hydrochloridom dronedaronu, pripraveného v príklade 1, sa sterilizuje v autokláve pri 121 °C v priebehu 35 minút.

Ampulka sa potom uzavrie v aseptických podmienkach, čím sa získa dávková jednotka, ktorá obsahuje 4,26 mg hydrochlorídu dronedaronu, čo zodpovedá 0,4 % báze dronedaronu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia na parenterálne podávanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

• dronedaron alebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí ako aktívnu zložku, • fyziologicky prijateľný roztok pufru, ktorý je schopný udržiavať hodnotu pH kompozície medzi 3 a 5, • fyziologicky prijateľný vo vode rozpustný derivát β-cyklodextrínu.
2.

Farmaceutická a sa tým kompozícia podľa , že obsahuje 0,01 nároku % až 4

1, v y z n % aktívnej zložky.
3.

Farmaceutická j ú ky.

a sa tým kompozicia podľa , že obsahuje 0,4 nároku

2, % až 0,8 v y z n % aktívnej zložFarmaceutická v y tok, ktorý u j ú c a obsahuje kompozícia podľa jedného sa tým, že roztok pufrový systém zvolený z nárokov 1 až 3, pufru je vodný roznasledujúceho súboru:

• kyselina octová / octan alkalického kovu, • kyselina fumarová / fumaran alkalického kovu, • kyselina jantárová / sukcinan alkalického kovu, • kyselina citrónová / citran alkalického kovu, • kyselina vínna / vínan alkalického kovu, • kyselina mliečna / mliečnan alkalického kovu, • kyselina maleínová / maleínan alkalického kovu, • kyselina metánsulfónová / metánsulfónan alkalického kovu, • dihydrogenfosforečnan alkalického kovu.

-165. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že pufrový systém je dihydrogenfosforečnan alkalického kovu.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že pufrový roztok dihydrogenfosforečnanu alkalického'kovu udržiava hodnotu pH na 4,5.

Farmaceutická kompozícia podľa jedného z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že iónová sila roztoku puf ru je medzi 0,005 molárnou a 0,5 molárnou.

Farmaceutická kompozícia podľa nároku júca sa tým, že iónová sila roztoku puf ru je medzi

0,01 molárnou a 0,2 molárnou.

9.

Farmaceutická kompozícia podľa nároku alebo 8, vy medzi

0,05 molárnou tým, že iónová sila roztoku pufru je a 0,15 molárnou.
10. Farmaceutická kompozícia podlá nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že roztok pufru je 0,05 až 0,15 molárny vodný roztok dihydrogenfosforečnanu alkalického kovu.
11. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 4, 5, 6 alebo 10, vyznačujúca sa tým, že alkalický kov je sodík alebo draslík.
12. Farmaceutická kompozícia podľa jedného z nárokov 1 až 11, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustný derivát β-cyklodextrínu sa zvolí zo súboru hydroxypropyl-p-cyklodextrín, sulfobutyléterový derivát β-cyklodextrínu, dimetyl-p-cyklodextrin, trimetyl-p-cyklodextrín, a ich zmesi.

-1713. Farmaceutická kompozícia podlá jedného z nárokov 1 až 12, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustný derivát β-cyklodextrínu je hydroxypropyl-p-cyklodextrín.
14. Farmaceutická kompozícia podlá jedného z nárokov 1 až 13, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustný derivát β-cyklodextŕínu je prítomný v množstve 0,5 až 50 %.
15. Farmaceutická kompozícia podlá jedného z nárokov 1 až 14, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustný derivát β-cyklodextrínu je prítomný v množstve 5 krát až 20 krát väčšom než je hmotnosť dronedaronu alebo jednej z jeho farmaceutický prijateľných soli.
16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustný derivát β-cyklodextrínu je prítomný v množstve 12 krát až 13 krát väčšom než je hmotnosť dronedaronu alebo jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí.
17. Farmaceutická kompozícia podľa jedného z nárokov 1 až 16, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje konzervačné alebo ochranné činidlo.
18. Farmaceutická kompozícia podľa jedného z nárokov 1 až 17, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje zlúčeninu, ktorá umožňuje udržiavať izotonicitu.
19. Farmaceutická kompozícia podľa jedného z nárokov 1 až 18, vyznačujúca sa tým, že aktívnou zložkou je hydrochlorid dronedaronu.