SK7062001A3 - Remedial agent for erectile dysfunction - Google Patents
Remedial agent for erectile dysfunction Download PDFInfo
- Publication number
- SK7062001A3 SK7062001A3 SK706-2001A SK7062001A SK7062001A3 SK 7062001 A3 SK7062001 A3 SK 7062001A3 SK 7062001 A SK7062001 A SK 7062001A SK 7062001 A3 SK7062001 A3 SK 7062001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- hydrogen atom
- atom
- substituted
- Prior art date
Links
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title abstract description 15
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title abstract description 14
- 230000000246 remedial effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 62
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 claims description 15
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GEZNRTVXJRNAAL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(2-chlorophenyl)propoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CCCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 GEZNRTVXJRNAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZVJNIUTIWSMAC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 HZVJNIUTIWSMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- -1 (5) pyridyl group Chemical group 0.000 description 139
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 10
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical class N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182836 (R)-noradrenaline Natural products 0.000 description 1
- 125000004822 1,1-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PUCCIVZQJKKAET-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpent-2-en-1-ol Chemical group CCC(CC)=CCO PUCCIVZQJKKAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YJMYSLFFZJUXOA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 YJMYSLFFZJUXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N L-isoprenaline Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 description 1
- 206010034310 Penile pain Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N but-3-en-2-ol Chemical group CC(O)C=C MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N crotyl alcohol Chemical group CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229950008384 levisoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka použitia derivátu 3 (2H) - pyridazinónu s farmaceutickou aktivitou na liečenie funkčnej poruchy erekcie.
Doterajší stav techniky
V japonskom patente č. Sho 63-301870 (US patent č. 4 978 665, európsky patent č. 275997B), v japonskom patente č. Hei 7 - 107055 (US patent č. 5 314 883, európsky patent č. 482208B) a v japonskom patente č. Hei 7 - 252237 (US patent č. 5 750 523, európsky patent č. 742211A) ohraničili sa preventívne a terapeutické aplikácie 3 (2H) - pyridazinónu, ako inhibítora agregácie krvných doštičiek, kardiotomického prostriedoku, vazodilatátora, alebo anti - SRS-A liečiva na prevenciu, alebo liečbu rôznych trombotických ochorení, ischemických ochorení vysokého krvného tlaku, astmy, alebo okamžitých alergických ochorení a pod., ale nie je v nich akákoľvek zmienka o možnosti aplikácie prostriedoku pri liečbe funkčnej poruchy erekcie.
Ďalej sa uvádza, že 3 (2H) - pyridazínový derivát látky, ktorý je predmetom tohto vynálezu má tiež inhibičný účinok voči fosfodiesteráze ΙΠ (PDE Hl) a fosfodiesteráze V (PDE V) v krvných doštičkách (Jpn. J Pharmacol., zväzok 67, príloha I, s. 274,1995).
Tiež sa neuvádza, že prostriedok má inhibičný účinok na enzýmy v dutinkatom telese (corpus cavemosum) penisa.
Publikovali sa už údaje, že špecifické inhibítory PDE ΠΙ, alebo PDE V sú účinné ako liečebné prostriedoky pri funkčných poruchách erekcie (Int. J. Impotence Res., zväzok 4, príloha 2, s. 11, 1992, J. Urol., zväzok 152, s. 2159 - 2163, 1998, J. Urol., zväzok 159, str. 1390 - 1393, 1994, atď.). Nie je tu však žiadna zmienka, alebo návrh o súčasnom využití špecifických inhibítorov PDE ΙΠ a špecifických inhibítorov PDE V, alebo liekov, ktoré majú súčasne inhibičný účinok PDE ΠΙ a PDE V.
Autori tohoto vynálezu neočakávane zistili, že látka, ktorá je predmetom tohto vynálezu je účinná pri liečení funkčnej poruchy erekcie a jej účinok je lepší ako u dosiaľ užívaných metód čím sa naplnila podstata tohto vynálezu.
Funkčné poruchy erekcie vznikajú dôsledkom veku, stresov, alebo takých chorôb ako sú cukrovka a hyperlipidémia a táto porucha je charakterizovaná tým, že nedochádza k dostatočnej alebo len čiastočnej erekcii pri pohlavnom styku. Prípady tejto poruchy • ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • ··· · · · · · každoročne narastajú a predpokladá sa, že napr. len v USA trpí touto chorobou okolo 20 miliónov mužov.
-2• · · ··· ··· ··· ·· ·· · ·· ···
Existuje viacero metód liečby funkčnej poruchy erekcie, pričom liečba liekmi patrí k zaužívaným spôsobom.
Používa sa napr. metóda, pri ktorej sa prostaglandín E 1 zavádza do kavemy (dutiny), alebo uretry penisa.
V prípade intrakavemóznej injekcie, aj keď je tento spôsob rýchly a účinný, je sprevádzaný bolesťami v penise a pretrvávajúcou rigiditou penisu. Ďalej, hoci intrauretálna aplikácia rieši problémy spojené s intrakavemóznou injekciou, dochádza k zníženiu účinnosti terapie. Pritom ešte, použité metódy majú vážny nedostatok vtom, že sú nákladné a z pacientovho hľadiska aj nepríjemné.
Hoci sa očakáva, že špecifické inhibítory PDE m, obyčajne reprezentované milrinónom, majú liečivý účinok pri liečení funkčnej poruchy erekcie, objavujú sa pri ich aplikácii aj vedľajšie účinky na krvný obeh a to hlavne na krvné cievy.
Aj keď inhibírory PDE V, obyčajne reprezentované zaprinastom a sildenafilom, sú účinné pri orgánovej funkčnej poruche erekcie, v prípade psychogénnej funkčnej poruchy erekcie bývajú neúčinné. Uvádza sa, že sildenafíl vyvinutý pre praktickú aplikáciu má aj vedľajšie účinky akými sú poruchy videnia.
Vzhľadom na uvedené nevýhody existuje reálna požiadavka na prostriedok, ktorý by mal vysoký účinok a bol by súčasne dostatočne bezpečný pri liečbe funkčnej poruchy erekcie. Predmetom tohto vynálezu je príprava prostriedku s vynikajúcimi vlastnosťami pri liečbe funkčnej poruchy erekcie.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka prostriedku na liečenie funkčnej poruchy erekcie, ktorý predstavuje derivát 3 (2H) - pyridazínonu vzorca (I):
(I) • · ··· ·· ···· ·· • ·
-3• · • ·· • · · ·· · ·· kde R1 reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, C 3^» alkenylová skupinu, alebo (CH2)nCO2R5; n reprezentuje počet jednotiek od 1 do 4 a R5 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu.
R2 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu;
R3 a R4 nezávisle reprezentujú vodíkový atóm, alebo C1.3 alkylovú skupinu;
A reprezentuje jednoduchú väzbu, alebo lineárnu, alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu, v ktorej uhlíkový atóm v lineárnom reťazci môže byť substituovaný jednou OR2 skupinou (R2 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie);
X reprezentuje atóm chlóru, atóm brómu, atóm vodíka, alebo kyánovú skupinu;
Y reprezentuje ktorékoľvek z nasledujúcich od (1) do (13):
(1) CO2R5 (R5 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie) (2) kyano skupinu, (3) OR6 (R6 reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu), (4) tienylovú skupinu, (5) pyridylovú skupinu, (6)
CON
R* pričom R7 a R8 nezávisle reprezentujú vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, C3-8 cykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, alebo tiadiazolylovú skupinu; alebo R7 a R8 spolu tvoria lineárnu alebo vetvenú C2-8 alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná C1.3 alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, alebo vytvárať morfolinový kruh s dusíkovým atómom;
(7)
N-SO2R®
Ŕ5 pričom R5 má rovnaký význam ako je definované vyššie;
R9 reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nahradená halogénovým atómom;
pričom R10 a R11 reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, Cm acylamimo skupinu, OR5 (R5 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie), NHSO2R9 (R9 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie), alebo S (O)m-R12 (kde m predstavuje jednotky od 0 do 2 a R12 reprezentuje Cmalkylovú skupinu);
(9)
-4·· • · · • · ·· ···
O N-C-R14 Ŕ” pričom R13 reprezentuje vodíkový atóm; R14 reprezentuje fenylovú skupinu; alebo R13 a R14 spolu tvoria C2-8 alkylénovú skupinu, ktorú možno nahradiť lineárnou C1.3 alkylovou skupinou;
~N-CO2-Ríe Ŕ” pričom R15 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu; R16 reprezentuje Cm alkylovú skupinu; alebo R13 a R16 spolu vytvárajú C2-8 alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná lineárnou Cm alkylovou skupinou;
(H)
R17 /
pričom R17 a R18 reprezentujú Cm alkylovú skupinu, alebo R17 a R18 spolu vytvárajú C2-8 alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná lineárnou Cm alkylovou skupinou;
(12)
pričom p je 1 alebo 2, k je v rozmedzí halogénový atóm, alebo od 0 do 3 a R19 reprezentuje vodíkový atóm,
Ar reprezentuje ktorékoľvek z nasledujúcich (1) až (5):
• ·· ·· ···· ·· ·· · · · · · · • ··· · · · · ·
(1) pričom j je 0 alebo 1, R20 reprezentuje vodíkový atóm, halogénový atóm, alebo OR12 (R12 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie) (2)
pričom Z1 reprezentuje kyslíkový atóm, alebo atóm síry
pričom R21 reprezentuje vodíkový atóm, alebo OR3 (R3 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie)
pričom Z2 a Z3 reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm aikylovú skupinu. OR22 (R22 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm aikylovú skupinu), O-A’-Y1 (A1 reprezentuje lineárnu alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu a Y1 reprezentuje Cm aikylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktoré môžu byť nahradené halogénovým atómom), CO2R3 (R3 má rovnaký význam ako je definované vyššie) alebo
R7 —CON
V_ o pričom R7 a R8 majú rovnaký význam ako je definované vyššie, alebo
pričom W vytvára Cm alkylénovú skupinu, ktorá môže byť nahradená lineárnou C1.3 alkylovou skupinou, alebo z farmaceutického hľadiska prijateľnou soľnou formou, ako aktívnej prídavnej zložky.
Pyridazínová látka (I) podľa vynálezu vyvoláva relaxačný účinok v dutinkatom telese penisa a tiež zvyšuje intrakavemózny tlak, čím ju možno použiť pri liečbe funkčnej poruchy erekcie.
·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · ·
-6··· · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ···
Pyridazínová látka (I) je účinná pri liečbe funkčnej poruchy erekcie, nakoľko má PDE ΙΠ inhibičný účinok a PDE V inhibičný účinok a má vyšší účinok v porovnaní s doterajšími terapeutickými činidlami.
Je vynikajúcim liečebným prípravkom pri liečení funkčnej poruchy erekcie, pretože pri jeho použití sa podstatne znižujú vedľajšie účinky spôsobujúce zníženie krvného tlaku pripisované PDE V inhibítorom a tiež sa redukuje vplyv na srdce, ktorý sa pozoruje u PDE m inhibítorov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje diagram, ktorý ukazuje účinky látky A na intrakavemózny tlak, trvanie a AUC u psov v anestéze.
Obr. 2 znázorňuje diagram, ktorý ukazuje účinky súčasného použitia milrinónu a zaprinastu na intrakavemózny tlak v penise, trvanie a AUC u psov v anestéze.
Ďalej sú vysvetlené substituenty v látke, ktorá je predmetom tohto vynálezu so vzorcom (I), t.j. R1, R2, R3, R4, X, Y, A a Ar.
Špecifické príklady R1 môžu zahrňovať vodíkový atóm, metyiovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, i-propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, i-butylovú skupinu, sec-butylovú skupinu, t-butylovú skupinu, 2-propenylovú skupinu, 2-metyl-2propenylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu, 2-karboxyetylovú skupinu, 3-karboxypropylovú skupinu, 4-kaŕboxybutylovú skupinu, metoxykarbonylmetylovú skupinu, 2metoxykarbonyletylovú skupinu, 3-metoxykarbonylpropylovú skupinu, 4-metoxykarbonylbutylovú skupinu, etoxykaŕbonylmetylovú skupinu, 2-etoxykarbonyletylovú skupinu, 3-etoxykarbonylpropylovú skupinu, 4-etoxykarbonylbutylovú skupinu, n-propoxykarbonylmetylovú skupinu, i-propoxykarbonylmetylovú skupinu, 2-n-propoxykarbonyletylovú skupinu, 2-i-propoxykarbonyletylovú skupinu, 3-n-propoxykarbonylpropylovú skupinu, 3-ipropoxykarbonylpropylovú skupinu, 4-n-propoxykarbonylbutylovú skupinu, 4-i-propoxykarbonylbutylovú skupinu, n-butoxykarbonylmetylovú skupinu, i-butoxykarbonylmetylovú skupinu, sec-butoxykarbonylmetylovú skupinu, t-butoxykarbonylmetylovú skupinu, 2-nbutoxykarbonylmetylovú skupinu, 2-i-butoxykarbonyletylovú skupinu, 2-secbutoxykarbonyletylovú skupinu, 2-t-butoxykarbonyletylovú skupinu, 3-n·· • · · • · ·· ·· ···· • · · · ··· · · · • · · · · · • · · · · ·· ·· · • ·· ·· • · ·· butoxykarbonylpropylovú skupinu, 3-i-butoxykarbonylpropylovú skupinu, 3-secbutoxykarbonylpropylovú skupinu, 3-i-butoxykarbonylpropylovú skupinu, 4-n-butoxykarbonylbutylovú skupinu, 4-i-butoxykarbonylbutylovú skupinu, 4-secbutoxykarbonylbutylovú skupinu, 4-t-butoxykarbonylbutylovú skupinu, atď, výhodne vodíkový atóm, etylovú skupinu a i-propylovú skupinu, s väčšou výhodou vodíkového atómu.
R2 môže zahrňovať vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, i-propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, i-butylovú skupinu, sec-butylovú skupinu a t-butylovú skupinu, prednostne však vodíkový atóm a metylovú skupinu.
Špecifické príklady R3 a R4 môžu zahrňovať vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu a i-propylovú skupinu, výhodne vodíkový atóm.
A reprezentuje jednoduchú väzbu, lineárnu, alebo vetvenú Ci-n alkylénovú skupinu, v ktorej jeden uhlíkový atóm na lineárnom reťazci môže byť substituovaný jednou hydroxylovou skupinou alebo Cm alkoxy skupinou a špecificky zahrňuje jednoduchú väzbu, metylén, hydroxymetylén, metoxymetylén, etoxymetylén, propoxymetylén, butoxymetylén, etylén, 1-hydroxyetylén, 2-hydroxyetylén, 1-metoxyetylén, 2-metoxyetylén, 1-etoxyetylén, 2-eto-xyetylén, 1-propoxyetylén, 2-propoxyetylén, 1-butoxyetylén, 2butoxyetylén, propylén, 1-hydro-xypropylén, 2-hydroxypropylén, 3-hydroxypropylén, 1metoxypropylén, 2-metoxypropylén, 3-metoxypropylén, 1-etoxypropylén, 2-etoxypropylén, 3-etoxypropylén, 1-propoxypropylén, 2-pro-poxypropylén, 3-propoxypropylén, 1butoxypropylén, 2-butoxypropylén, 3-butoxypropylén, butylén, 1-hydroxybutylén, 2hydroxybutylén, 3-hydroxybutylén, 4-hydroxybutylén, 1-metoxy-butylén, 2-metoxybutylén, 3-metoxybutylén, 4-metoxybutylén, 1-etoxy butylén, 2-etoxybutylén, 3-etoxybutylén, 4etoxybutylén, 1-propoxybutylén, 2-propoxybutylén, 3-propoxybutylén, 4-pro-poxybutylén, 1butoxybutylén, 2-butoxybutylén, 3-butoxybutylén, 4-butoxybutylén, pentylén, 1hydroxypentylén, 2-hydroxypentylén, 3-hydroxypentylén, 4-hydroxypentylén, 5hydroxypentylén, 6-hydroxyhexylén, heptylén, 7-hydroxyheptylén, oktylén, 8hydroxyoktylén, nonylén, 9-hydroxynonylén, dekanylén, 10-hydroxydekanylén, undekanylén, 11-hydroxyundekanylén, hydroxymetylmetylén, etylhydroxymetylén, hydroxypropylmetylén, metoxymetylmetylén, metylmetylén, etylmetylén, propylmetylén, dimetylmetylén, dietylmetylén, dipropylmetylén, etylmetylmetylén, metylpropylmetylén, 1hydroxy-l-metyletylén, 1-etyl-1-hydroxyetylén, 1 -hydroxy- 1-propyletylén, 1-metoxy-lmetyletylén, l-hydroxyl-2-metyletylén, 2-etyl- 1-hydroxyetylén, l-hydroxy-2,2-dimetyletylén,
2,2-dietyl- 1-hydroxyetylén, 1 -met oxy-2,2-dimetylety lén, 2-hydroxy-l-metyletylén, 1-ety 1-2- hydroxyetylén, 2-hydroxy-l,l-dimetyletylén, l,l-dietyl-2-hydroxyetylén, 2-metoxy-l,ldimetyletylén, 1-mety lety lén, 1,1-dimetyletylén, 1,1-dietyletylén, 2-metyletylén, 2,2dimetyletylén, 1,2-dimetyletylén, 2,2-dietyletylén, 1,1,2,2-tetrametyletylén, 1-hydroxy-1metylpropylén, 1 - met oxy-1-mety lpropy lén, l-hydroxy-2-metylpropylén, l-metoxy-2-metylpropylén, l-hydroxy-3-metylpropylén, l-metoxy-3-metylpropylén, l-hydroxy-2,2-dimetylpropylén, l-metoxy-2,2-dimetylpropylén, 2,2-dietyl-l-hydroxypropylén, l-hydroxy-3,3-dimetylpropylén, l-metoxy-3,3-dimetylpropylén, 3,3dietyl-l-hydroxypropylén, 1 -hydroxy-2,2,3,3-tetrametylpropylén, 2-hydroxy-l-metyl-propylén, 2-metoxy-l -metylpropylén, 2-hydroxy-2-metylpropylén, 2-metoxy-2-metylpropylén 2-hydroxy-3-metylpropy lén, 2-metoxy-3-metylpropylén, 2-hydroxy-
1.1- dimetyl-propylén, 2-metoxy-l, 1-dimety lpropy lén, 1,1-diéty 1-2-hydroxypropy lén, 2-hydroxy-
3.3- dimetyl-propylén, 2-metoxy-3,3-dimetylpropylén, 3,3-dietyl-2-hydroxypropylén, 2-hydroxy-
1.1.3.3- tetrametylpropylén, 3-hydroxy-l-metylpropy-lén, 3-metoxy-l-mety lpropy lén, 3-hydroxy2-metylpropylén, 3-metoxy-2-metylpropylén, 3-hydroxy-3-metylpropyIén, 3-metoxy-3metylpropylén, 3-hydroxy-l,l-dimetylpropylén, 3-metoxy-l, 1-dimety lpropy lén, l,l-dietyl-3hydroxypropylén, 3-hydroxy-2,2-dimetylpropylén, 3-metoxy-2,2-dimetylpropylén, 2,2-dietyl-3-hydroxypropylén, 3-hydroxy-3-metylpropylén, 3-hydroxy-l,l,2,2-tetrametylpropylén, 1metylpropylén, 1-etylpropylén, 1-propylpropylén, 2-metylpropylén, 2-etylpropylén, 2propylpropylén, 3-metylpropylén, 3-etylpropylén, 3-propylpropylén, 1,1-dimetylpropylén,
2.2- dimetylpropylén, 3,3-dimetylpropylén, 1,1-diéty lpropy lén, 2,2-dietylpropylén, 3,3dietylpropylén, 1,1-dipropylpropylén, 2,2-dipropylpropylén, 3,3-dipropylpropyIén, 2,2dimetyl-l-hydroxybutylén, 2,2-dimetyl-l-metoxybutylén, 3,3-dimetyl-l-hydroxybutylén, 3,3dimetyl-l-metoxybutylén, 4,4-dimetyl-l-hydroxybutylén, 4,4-dimetyl-l-metoxybutylén, 1,1dimetyl-2-hydroxybutylén, l,l-dimetyl-2-metoxybutylén, 3,3-dimetyl-2-hydroxybutylén, 3,3dimetyl-2-metoxybutylén, 4,4-dimetyl-2-hydroxybutylén, 4,4-dimetyl-2-metoxybutylén, 1,1dimetyl-3-hydroxybutylén, l,l-dimetyl-3-metoxybutylén, 2,2-dimetyl-3-hydroxybutylén, 2,2dimetyl-3-metoxybutylén, 4,4-dimetyl-3-hydroxybutylén, 4,4-dimetyl-3-metoxybutylén, 1,1dimetyl-4-hydroxybutylén, l,l-dimetyl-4-metoxybutylén, 2,2-dimetyl-4-hydroxybutylén, 2,2dimetyl-4-metoxybutylén, 3,3-dimetyl-4-hydroxybutylén, 3,3-dimetyl-4-metoxybutylén, 5,5dimetylpentylén, 6,6-dimetylhexylén, 7,7-dimetylheptylén, 8,8-dimetyloktylén, atď, prednostne C 1.5 alkylénová skupina a ω-dialkyl- alebo ω-hydroxy-alkylénová skupina v uhlíkovom reťazci.
Špecifické príklady Y môžu zahrňovať karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu etoxykarbonylovú skupinu, n-propoxykarbonylovú skupinu, i-propoxykarbonylovú skupinu, ···· ·· ·· ·· • ·· ··· ·· • · · ·· • · ·· ·· • ·· ·· butoxykarbonylovú skupinu, i-butoxykarbonylovú skupinu, sec-butoxykarbonylovú skupinu, t-butoxykarbonylovú skupinu; 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridyiovú skupinu; kyano skupinu; hydroxylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxy skupinu, n-propoxy skupinu, i-propoxy skupinu, n-butoxy skupinu, i-butoxy skupinu, sec-butoxy skupinu, t-butoxy skupinu; fenoxy skupinu; karbamoylovú skupinu, N-metylaminokarbonylovú skupinu, N-etylaminokarbonylovú skupinu, N-n-propylaminokarbonylovú skupinu, N-i-propylaminokarbonylovú skupinu, N-n-butylaminokarbonylovú skupinu, N-i-butylaminokarbonylovú skupinu, N-secbutylaminokarbonylovú skupinu, N-t-butylaminokarbonylovú skupinu; N-cyklopropylaminokarbonylovú skupinu, N-cyklobutylaminokarbonylovú skupinu, Ncyklopentylaminokarbonylovú skupinu, N-cyklohexylaminokarbonylovú skupinu, Ncykloheptylaminokarbonylovú skupinu, N-cyklooktylaminokaibonylovú skupinu; Nfenylaminokarbonylovú skupinu, Ν-2-tiazolylaminokarbonylovú skupinu, Ν-4-tiazolylamino-karbonylovú skupinu, Ň-5-tiazolylaminokarbonylovú skupinu, N-2tiadiazolylaminokarbonylovú skupinu, Ν-5-tiadiazolylaminokarbonylovú skupinu, 1aziridinokarbonylovú skupinu, 1-azetidínokarbonylovú skupinu, 1-pyrolidínokarbonylovú skupinu, 1-piperidinokarbonylovú skupinu, 1-homopiperidinokarbonylovú skupinu,
-(2,5-dimetyl)pyrolidinokarbonylovú skupinu, 1 -(2,6-dimetyl)piperidinokarbonylovú skupinu, l-(3-fenyl)pyrolidinokarbonylovú skupinu, l-(4-fenyl)piperidinokarbonylovú skupinu, 1-morfolínokaibonylovú skupinu; N-metyl-sulfonylamino skupinu,
N-etyl-sulfonylamino skupinu, N-n-propyl-sulfonylamino skupinu, N-i-propyl-sulfonylamino skupinu, N-n-butylsulfonylamino skupinu, N-i-butyl-sulfonylamino skupinu,
N-sec-butylsulfonylamino skupinu, N-t-butylsulfonylamino skupinu, N-fenyl-sulfonylamino skupinu, fenylsulfonylamino skupinu, v ktorej orto- poloha, metá- poloha, alebo para- poloha je na benzénovom kruhu substitutovaná metylovou skupinou, etylovou skupinou, npropylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, sec-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, atómom fluóru, atómom chlóru , atómom brómu, alebo atómom jódu, fenylovou skupinou, alebo mono- , alebo di- substituovanou fenylovou skupinou, u ktorej polohy na benzénovom jadre sú každá nezávisle substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupín akými sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, sec-butylová skupina, t-butylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, formylamino skupina, acetylamino skupina, propionylanrino skupina, butyrylamino skupina, metylsulfonylamino skupina, etylsulfonylanrino skupina, • ·
-10• ·· ·· ···· ·· · · · · • ··· · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· · ·· · • ·· •· •· • · · ····· n-propylsulfonylamino skupina, i-propylsulfonylamino skupina, n-butylsulfonylamino skupina, i-butylsulfonylamino skupina, sec-butylsulfonylamino skupina, t-butylsulfonylamino skupina, fenylsulfonylamino skupina, hydroxylová skupina, metoxy skupina, etoxy skupina, n-propoxy skupina, i-propoxy skupina, n-butoxy skupina, i-butoxy skupina, sec-butoxy skupina, t-butoxy skupina, metyltio skupina, etyltio skupina, n-propyltio skupina, i-propyltio skupina, n-butyltio skupina, i-butyltio skupina, sec-butyltio skupina, t-butyltio skupina, metyisulfoxy skupina, etylsulfoxy skupina, n-propylsulfoxy skupina, i-propylsulfoxy skupina, n-butylsulfoxy skupina, i-butylsulfoxy skupina, sec-butylsulfoxy skupina, t-butylsulfoxy skupina, metylsulfonyl skupina, etylsulfonyl skupina, n-propylsulfonyl skupina, i-propylsulfonyl skupina, n-butylsulfonyl skupina, i-butylsulfonyl skupina, sec-butylsulfonyl skupina a t-butylsulfonyl skupina; benzoylamino skupina, l-(2-oxo)azetidinyl skupina, l-(2-oxo)pyrolidinyl skupina, l-(2-oxo)piperidinyl skupina, l-(2-oxo)homopiperidinyl skupina, l-(2-oxo-3,3-dimetyl)pyrolidinyl skupina, l-(2-oxo-4,4-dimetyl)pyrolidinyl skupina, l-(2-oxo-5,5-dimetyl)pyrolidinyl skupina, N-metoxykarbonylamino skupina, N-etoxykarbonylamino skupina, N-n-propoxykaibonylamino skupina, N-i-propoxykarbonylamino skupina, N-n-butoxykarbonylamino skupina, N-i-butoxykarbonylamino skupina, Nsec-butoxykarbonylamino skupina, N-t-butoxykarbonylamino skupina, 3-(2-oxo)oxazolidinyl skupina, 3-(2-oxo-5,5-dimetyl)oxazolidinyl skupina, 3-(2-oxo-4,4-dietyl)oxazolidinyl skupina, 3-(2-oxo-5,5-dietyl)oxazolidinyl skupina; Ν,Ν-dialkyl substituovaná amino skupina, v ktorej sú v arbitrárnej kombinácii substituované metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, secbutylová skupina a a t-butylová skupina; 1-azetidino skupina, 1-pyrolidino skupina, 1piperidino skupina, l-(2,5-di-metyl)pyrolidino skupina, l-(3,4-dimetyl)pyrolidino skupina, 1(4,4-dimetyl)piperidino skupina, l-(4-benzyl)piperazino skupina, l-(4difenylmetyl)piperazino skupina, l-(4-substituovaná benzyl)piperazinyl skupina, alebo l-(4di-substituovaná fenylmetyl)piperazinyl skupina, v ktorých je alebo sú orto- poloha, metapoloha, alebo para-poloha na benzénovom jadre substituovaná (é) atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, alebo atómom jódu; fenylaminokarbonyloxy skupina, alebo N,N-disubstituovaná aminokaibonylová skupina, v ktorej N-substituované aminokarbonylové skupiny uvedené vyššie sú substituované reťazcom, alebo cyklickou alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, tiazolylovou skupinou, alebo tiadiazolylovou skupinou v arbitrárnej kombinácii; alebo N-alkylalkylsulfonylamino skupina, N-alkyl-fenylsulfonylamino skupina, alebo N-alkyl-alkoxykarbonylamino skupina, v ktorej dusíkový atóm alkylsulfonylamino
-11• ·· ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • ··· · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ··· skupiny, fenylsulfonylamino skupiny, alebo alkoxykarbonylamino skupiny uvedených vyššie je ďalej substituovaný lineárnym, alebo rozvetveným reťazcom Cm alkylovej skupiny.
Špecifické príklady X môžu zahrňovať atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu a kyano skupinu, prednostne však atóm chlóru, atóm brómu a kyano skupinu..
Špecifické príklady Ar môžu zahrňovať 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4pyridylovú skupinu, substituovanú 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, alebo 4pyridylovú skupinu, u ktorých polohy 2-, 3-, 4-, 5-, alebo 6- na pyridínovom kruhu sú substituované atómom chlóru, atómom fluóru, atómom brómu, atómom jódu, metoxy skupinou, etoxy skupinou, n-propoxy skupinou, i-propoxy skupinou, n-butoxy skupinou, ibutoxy skupinou, sec-butoxy skupinou, alebo t-butoxy skupinou; skupinou, v ktorej je pyridylová skupina, substituovaná pyridylová skupina uvedené vyššie, nahradená Noxidopyridylovou skupinou, 2-furylovou skupinou, 3-furylovou skupinou, 2-tienylovou skupinou, 3-tienylovou skupinou, 1-naftylovou skupinou, alebo 2-naftylovou skupinou; 1naftyl skupina, alebo 2-naftyl skupina, v ktorej je arbitrárna poloha na naftalénovom kruhu substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxy skupinou, etoxy skupinou, n-propoxy skupinou, i-propoxy skupinou, n-butoxy skupinou, i-butoxy skupinou, sek-butoxy skupinou, alebo t-butoxy skupinou; a substituovanou fenylovou skupinou, ktorá je substituovaná nasledujúcimi 1 alebo 2 substituentami v arbitrárnej polohe a v arbitrárnej kombinácii. Špecifické príklady substituentov zahrňujú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, i-propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, i-butylovú skupinu, sec-butylovú skupinu, t-butyiovú skupinu, hydroxylovú skupinu, lineárnu, alebo vetvenú Cm alkoxy skupinu; metyléndioxy skupinu, etyléndioxy skupinu, alebo propyléndioxy skupinu, v ktorých dva susedné subsituenty sú spolu kombinované, alebo O-A’-Y1 skupina. V tomto prípade, A1 reprezentuje lineárnu, alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu a Y1 reprezentuje fenylovú skupinu, substituovanú fenylovú skupinu, v ktorej sú orto- poloha, metá- poloha, alebo para- poloha na benzénovom jadre substituované metylovou skupinou, etylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, sec-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, 1-cyklickou aminokarbonylovou skupinou, 1-morfolinokarbonylovou skupinou vysvetlenou pod položkou Y; karbamoylovou skupinou, v ktorej dva substituenty vybrané spomedzi vodíkového atómu, lineárnej, alebo vetvenej cyklickej alkylovej skupiny, fenylovej skupiny,
| • ·· | ·· | ···· | ·· | ||
| • · | • · | • | • | • | • · |
| • ··· | • · | • | • | • | |
| ·· ·· | ·· | • | ·· | ·· |
-12tiazolylovej skupiny a tiadiazolylovej skupiny sú naviazané na atóm dusíka v arbitrárnej kombinácii, N-substituovaná, alebo Ν,Ν-disubstituovaná aminokarbonylová skupina.
Medzi nimi výhodné skupiny môžu byť 3-pyridylová skupina a 3-substituovaná 4metoxyfenylového typu, avšak tento vynález nie je limitovaný týmito špecifickými príkladmi.
Vo vysvetlení uvedenom vyššie n znamená normálny i znamená izo, sec znamená sekundárny a t znamená terdárny.
Výhodné látky reprezentované vzorcom (I), ktoré sú použité v tomto vynáleze zahrňujú nasledovné zlúčeniny.
(1) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie reprezentovaný vzorcom (I), v ktorom R1 je vodíkový atóm, X je atóm chlóru alebo atóm brómu a R3 a R4 sú atómy vodíka.
(2) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v (1), v ktorom Ar je pyridylová skupina, N- oxipyridylová skupina alebo fénylová skupina reprezentovaná vzorcom:
pričom Z2 a Z3 reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo OR22 (R22 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu).
(2) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v ktoromkoľvek bode od (1) do (3) , v ktorom Y je kaibamoylová skupina reprezentovaná vzorcom:
P7 —CON R® pričom R7 a R8 reprezentujú vodíkové atómy, Cm alkylovú skupinu, Cj-e cykloalkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, alebo R7 a R8, ktoré spolu tvoria Ca-e alkylén, ktorý môže byť substituovaný C1.3 alkylovou skupinou, alebo fenylovou skupinou, alebo vytvárať morfolínový kruh s dusíkovým atómom; alebo fénylová skupina reprezentovaná vzorcom:
pričom R10 a R11 reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, Cm acylamino skupinu, ORS (R5 reprezentuje vodíkový atóm, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže · ···· ·· ··
byť substituovaná Cm alkylovou skupinou, alebo halogénovým atómom), alebo S (O)m-R12 (m je číslo v rozsahu 0 do 2 a R12 reprezentuje Cm alkylovú skupinu.
(4) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v ktoromkoľvek bode od (1) do (3) , v ktorom Ar je pyridylová skupina, N- oxipyridylová skupina, alebo fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná s OR22 (R22 reprezentuje Cm alkylovú skupinu).
(5) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v ktoromkoľvek bode od (1) do (4) , v ktorom A reprezentuje lineárnu alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu, v ktorej uhlíkový atóm v lineárnom reťazci môže byť nahradený hydroxolovou skupinou (-OH):
(6) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v ktoromkoľvek bode od (1) do (5) , v ktorom Y je fenylová skupina reprezentovaná vzorcom:
pričom R10 a R11 reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, Cm acylamino skupinu, OR5 (R5 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu), NHSO2R9 (R9 reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nahradená halogénovým atómom), alebo S (O)m-R12 (m je číslo od 0 do 2 a R12 reprezentuje Cm alkylovú skupinu).
(7) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v bode (6), v ktorom Y je fenylová skupina, ktorá môže byť nahradená halogénovým atómom.
(8) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v ktoromkoľvek bode od (4) do (7), v ktorom Ar je 3-pyridylová skupina.
(9) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný vo vzorci (I), pričom látka reprezentovaná vzorcom (I) je 4-bróm-6-[3-(4-chlórfenyl) propoxy]-5-(3-pyridylmetylamino) -3(2H)-pyridazínom, alebo 4-bróm-6-[3-(4-chlorofenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3pyridy Imety lamino)-3 (2H)-pyridazí non.
Stereoizoméry a optické izoméry sú tiež zahrnuté v pyridazínovej látke (I) a tiež jej soli prijateľné z farmakologického hľadiska.
Pyridazínová látka (I) a jej soľ prijateľná z farmakologického hľadiska sú známe látky a tieto látky môžu byť vyrobené podľa postupov uvedených napr. v japonskom patente č. Sho 63-301870 (US patent č. 4 978 665, európsky patent č. 275997B), v japonskom patente č. Hei 7 - 107055 (US patent č. 5 314 883, európsky patent č. 482208B) a v japonskom patente č. Hei 7 - 252237 (US patent č. 5 750 523, európsky patent č. 742211A).
| • ·· | ·· | ··♦· | ·· | |||
| • · | • | • | • | • | • | • · |
| • ··· | • | • | • | • | • | |
| ·· ·· | »· | • | ·· | ·· |
Pyridazínový derivát (I) a jeho farmakologicky prijateľná soľ, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, majú vynikajúce liečebné účinky pri funkčnej poruche erekcie u cicavcov ako sú ľudia, psy, kravy, kone, králiky, myši a potkany.
Dávku pyridazínového derivátu (I), alebo jeho soli prijateľnej z farmakologického hľadiska, možno vhodne zvoliť na základe veku a telesnej váhy pacienta, stupňa príznakov, pričom jedna dávka pre dospelých je bežne od 0,001 mg až do 5 g na deň, výhodne od 0,005 do 1000 mg na deň, podávaná niekoľkokrát po čiastkach v priebehu dňa.
Príklady dávkovacích foriem pyridazínového derivátu (I), alebo jeho farmakologicky prijateľnej soli podľa tohto vynálezu zahrňujú parenterálne formy dávkovania akými sú injekcie (podkožné, do žily, do svalu, do brušnej dutiny), masti, aerosóly a tiež perorálne dávkovanie vo forme tabliet, kapsúl, granúl, piluliek, prášku, pastiliek, žuvateľných prostriedkov, sirupov, kvapalín, emulzií a suspenzií. Ústne podávanie sa uprednostňuje.
Látka podľa vynálezu sa pripravuje na dávkovanie bežnými spôsobmi prípravy.
Tabletky, kapsule, granule, pilulky, prášky, pastilky a žuvateľné prostriedky pre ústne podávanie možno pripraviť bežným spôsobom s použitím napr. sacharózy, laktózy, glukózy, škrobu, alebo manitolu, spojiva (napr. sirupu, arabskej gumy, želatíny, sorbitolu, tragakantu, metylcelulózy, alebo polyvinylpyrolidónu), dezintegračnej zložky (napr. škrobu, karboxymetylcelulózy alebo jej vápenatej soli, mikrokryštalickej celulózy alebo polyetylénglykolu), maziva (napr. talkum, stearát horečnatý, stearát vápenatý, alebo kremík), zmäkčovadla (napr. laurátu sodného, alebo glycerínu), atď.
Injekcie, aerosoli, sirupy, kvapaliny, emulzie, suspenzie, atď. sa pripravujú bežným spôsobom s použitím rozpúšťadla (napr. voda, etanoL izopropanol, propylénglykol, 1,3 butylénglykol, alebo polyetylénglykol) pre aktívnu zložku, povrchovo aktívnej látky (napr. esteru sorbitolu s mastnou kyselinou, esteru polyoxyetylénsorbitolu s mastnou kyselinou, polyoxyetyléneteru hydrogenovaného ricínového oleja alebo lecitínu), suspendujúceho činidla (napr. kaiboxymetyl sodná soľ, deriváty celulózy ako metylcelulóza, alebo prírodné gumy ako tragakant alebo arabská guma), konzervačného činidla (napr. ester kyseliny paraoxybenzoovej, chlorid benzalkónia, alebo sorbáty). Prídavné látky sa pripravujú bežnými spôsobmi s použitím napr. kakaového masla, polyetylénglykolu, lanolínu, triglyceridov mastných kyselín, kokosového oleja, atď.
Biely parafín, kvapalný parafín, vyššie alkoholy, hydrofilné masti, gély a pod. sa používajú ako masti pri prípravkoch, ktoré sa absorbujú kožou.
-15• · ·· ···· • · • · · ·· · ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je podrobne opísaný v experimentálnych príkladoch a v príkladoch použitia, pričom vynález nie je žiadnym spôsobom ohraničený týmito príkladmi.
Látka A 4-bróm-6-[3-(4-chlórfenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmetylamino)-3(2H)-pyridazinón, alebo látka B 4-bróm-6-[3-(4-chlorofenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmetylamino)-3 (2H)-pyridazinón hydrochlorid vyrobené podľa bežného postupu sa použili ako reakčné činidlá. Pre ostatné reagencie sa použili komerčné dostupné látky.
Príklad 1
Aktivita vnútorného tlaku penisa po intrakavemóznej dávke psom v anestéze
Psy bígle, s telesnou hmotnosťou okolo 10 kg, sa anesteziovali vnútrožilovo so sodnou soľou pentobarbitalu dávkou 35 mg/kg, mobilizovali vdorzálnej polohe (na chrbte) na vyhrievanej rohoži (SMS - 2000 J, Medical Systém Inc.) a zaviedla sa im kanyla do trachei. Ihla 23 G na meranie vnútorného tlaku sa zaviedla do pravej kavemy penisa a jeho vnútorný tlak sa meral zosilňovačom na meranie krvného tlaku (AP - 641 G, Nihon Koden) pomocou prenášača tlaku (Statham P-50, Gould Co). Ďalej, 23G ihla pre dávkovanie lieku sa zaviedla do pravej kavemy penisa a potom intrakavemózne nitroprusid sodný (SNP, 10*4 alebo 10*3 mól/1, 0,5 ml), pričom po dávke lieku sa potvrdil vnútorný tlak penisa. Látka A a milrinón sa aplikovali v roztoku dimetylsulfoxid - etanol - fyziologický roztok v pomere 1:2:30.
Zaplinast sa použil po rozpustení v 1 mol/1 vodnom roztoku hydroxidu sodného a adjustovaní pH okolo 9,5 s 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou.
Aktivita látky A sa priamo určila dávkovaním objemu 0,5 ml s počiatočnou najnižšou hladinou pri 0,243,0,729,2,43, 7,29,24,3 a 72,9 pg/na zviera (ÍO45, 3x106, 10’5, 3xl0’5, W4 a 3XW4 mol/1).
Účinok milrinónu a zaplinastu sa určil súčasnou aplikáciou milrinónu v množstve 106 pg/zviera (10‘3 mól/1) a 136 pg/zviera zaplinastu (10*3 mól/1) pri objemovej dávke 0,5 ml v oboch prípadoch.
Intrakavemózny tlak sa zaznamenával na polygrafe (RM - 6000, Nihon Koden) na termopapieri a ešte externe na hardisku počítača (Macintosh Performa 5260, Apple) za použitia špeciálneho systému analýzy cirkulačnej kinetiky (MP 100 WS, BIOPAC Systém) a príslušného softvéru (MP/VAS 3 Ver. 1.0 beta 4.2, Physio - Tech Co., Ltd.). Maximálna rýchlosť zmeny, trvanie a plocha pod krivkou (AUC) vnútorného tlaku penisa sa vypočítali pomocou softvéru analýzy cirkulačnej kinetiky na základe získaných údajov.
·· ···· ·· • · · ··· · · · • · · · · ·
Získané výsledky sa vyjadrili ako stredná ± štandardná odchýlka (S.E.) a podrobili štatistickému spracovaniu, ktoré je uvedené ďalej. Účinok látky A sa testoval Dunettovou
-16·· • · · · · • ·· ·· · • · ·· · metódou za použitia skupiny rozpúšťadla ako kontroly. Súčasný účinok milrinónu a zaplinastu sa analyzoval dvojcestnou analýzou variability. Hladina p<0,05 sa považovala za štatisticky významnú vo všetkých testoch.
Výsledky sú znázornené na obr. 1 a obr. 2.
i) Priamy účinok intrakavernózneho tlaku
72,9 pg/zviera (HT6 do 3x10** mol/1). Výrazné účinky sa pozorovali vzhľadom na maximálnu rýchlosť zmeny a trvanie pri dávkach 2,43 pg/zviera (10's mol/1) a vyššie. Výsledkom toho bolo, že podobné účinky sa pozorovali aj pre AUC (obr. 1).
Treba poznamenať, že označenie (*) na obr. 1 naznačuje významné rozdiely pri p < 0,05, čo je výsledkom toho, že Dunnettov test sa uskutočnil za použitia skupiny rozpúšťadla ako kontroly.
Označenie (**) na obr. I naznačuje významné rozdiely pri p < 0,01, čo je výsledkom toho, že Dunnettov test sa uskutočnil za použitia skupiny rozpúšťadla ako kontroly.
ii) Účinok súčasnej aplikácie milrinónu a zaprinastu
Súčasná aplikácia milrinónu v dávke 106 pg/zviera (10'3 mol/1) a zaprinastu 136 pg/zviera (10'3 mol/1) značne zvyšuje intrakavemózny tlak v porovnaní stým, keď sa oba lieky dávkujú jednotlivo. Zaznamenali sa významné synergické účinky z ohľadom na trvanie a AUC (obr. 2).
Treba poznamenať, že na obr. 2 označenie (**) naznačuje existenciu významného rozdielu pri p < 0,01, čo je výsledkom dávkovania milrinónu, alebo zaprinastu buď samostatne alebo súčasne.
Príklad 2
Relaxácia kontrakcie indukovanej norepinefnnom v izolovanom dutinkatom telese králika
Králici sa usmrtili venesekciou pričom boli pod anestézou účinkom pentobarbitálu sodného. Penis sa okamžite izoloval a preniesol do roztoku Krebsa - Henseleita (zloženie (mmól/1): NaCl 118,4, KC1 4,7, CaCl2 2,5, MgSO4 1,2, KH2PO4 1,2, NaHCQj 25,0, glukóza 11,1), ktorý sa dôkladne prebublal so zmesou 95 % OJ5 % CO2. Po odrezaní spojovacieho tkaniva sa penis pozdĺžne rozdelil na dve časti tak, že polovica uretry bola v každej z nich.
| • · · | ·· | • · · · | • · | ||
| • · | • · · | • | 9 | 9 9 | |
| • ··· | • · | • | 9 | 9 | |
| ·· ·· | • · | • | 99 | 99 |
Oba preparáty sa upevnili na prísroj TB - 611 T, Nihon Koden pri kľúčovom napnutí 0,5 g (okolo 5 mN) pre zaťaženie v roztoku živín pozostávajúceho z 20 ml orgánového kúpeľa udržiavaného pri 37°C. Kontrakcie sa zaznamenávali ako izometrické kontrakcie na zapisovači s termálnym papierom (WT - 685G, Nihon Koden) a zosilnením na prenosnom zosilňovači (AP - 621 G, Nihon Koden). Po výmene živného roztoku dvakrát každých 20 minút a ekvilibrácii sa u každého preparátu potvrdila reaktivita pozorovaním kontrakcie voči 1 μτηοΐ/l norepinefrinu. Keď sa kontrakcie stabilizovali, prostriedok sa premyl novým živným roztokom, ktorý sa vymieňal dvakrát každých 20 minút a nechal sa ekvilibrovať novým, živným roztokom, ktorý sa vymieňal dvakrát každých 20 minút a nechal sa ekvilibrovať.
Na začiatku, každý preparát sa kontrahoval norepinefrinom (výsledná koncentrácia: 1 pmol/l). Preparát, u ktorého sa takýmto spôsobom dosiahlo stabilné napnutie sa použil v pokuse. Každý liek sa dávkoval kumulatívne v 10 - násobných pomeroch a sledoval sa účinok. Maximálna reakcia relaxácie sa určila aplikáciou hydrochloridu papaverínu (výsledná koncentrácia: 100 pmol/l).
Pri každej koncentrácii sa rýchlosť inhibície vypočítala z napnutia počas pridávania norepinefrinu, Čo reprezentovalo 0% rýchlosti inhibície a z napnutia počas maximálnej relaxácie spôsobenej prídavkom hydrochloridu papaverínu, čo predstavovalo rýchlosť inhibície 100%. Potom sa uskutočnil výpočet koncentrácie, pri ktorej bola rýchlosť inhibície 50% (IC5o).
Tieto výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.
i) Priama relaxácia kontrakcie indukovanej norepinefrinom v izolovanom corpus cavemosum králika.
Všetky lieky ukázali, že relaxačný účinok závisel od dávkovania. Hodnoty IC50 pre každú látku sú uvedené v nasledovanej tabuľke:
Tabuľka 1
| IC50 (pmol/l) | |
| Látka A | 0,33 |
| Látka B | 1,59 |
| Milrinón | 5,8 |
| Zaprinast | 5,5 |
Účinok látky A bol najväčší.
·· ···· ii) Relaxácia kontrakcie indukovanej norepinefrínom v izolovanom dutinkatom telese králika za prítomnosti SNP a metylesteru N-omega-nitro-L-arginínu (L - NAME).
Účinok látky A sa znásobil asi dvakrát, ak sa predtým použil SNP (1 nmol/1) a znížil asi o polovicu, ak sa predtým použil L - NAME (1 mmol/l). Na rozdiel od tohto sa účinok zaprinastu zmenšil na 1/18 alebo menej, ak sa predtým použil L - NAME (1 mmol/l).
-18Tabuľka 2
| ICso(pmol/l) | |
| Látka A | 0,33 |
| Látka A+SNP | 0,15 |
| Látka A +L-NAME | 0,77 |
| Zaprínast | 5,5 |
| Zaprinast + L - NAME | >100 |
Príklad 3
Relaxácia kontrakcie indukovanej norepinefrínom v izolovanej torakálnej aorte králika
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 2 s výnimkou toho, že izolovaná torakálna aorta sa pripravila vo forme spinálneho pásika a že kľudové napnutie pre zaťaženie bolo 1 g (okolo 10 mN).
Výsledky sú uvedené v tabuľkách 3 a 4.
i) Priama relaxácia kontrakcie indukovanej norepinefrínom v izolovanej torakálnej aorte králika
Látka A vykazovala relaxáciu závislú na dávkovaní a jej IC50 bolo 2,65 prnol/l. V porovnaní s účinkom na dutinkovom telese uvedenom v príklade 2, bol tento asi 8 - krát účinnejší ako v prípade aorty.
Tabuľka 3
IC50 (μπιοΐ/l)
Aorta 2,65
Corpus cavemosum 0,33 ·· ···· • · ii) Relaxácie kontrakcie indukovanej norepinefrinom v izolovanej torakálnej aorte králika v prítomnosti SNP
Účinok látky A nebol vôbec ovplyvnený použitím SNP (1 nmol/1 a získané výsledky sa líšili od tých, ktoré sa získali účinkom na dutinkovom telese (corpus cavemosum) v príklade 2.
| Tabuľka 4 | ||
| Corpus Cavemosum | Aorta | |
| Látka A | 0,33 | 2,65 |
| Látka A + SNP | 0,15 | 2,71 |
Príklad 4
Účinok na izolovaný srdcový sval morčaťa
Po usmrtení samcov morčiat (Hartley) venesekciou sa srdce prenieslo do roztoku Krebs - Henseleit a dôkladne prevzdušnilo s 95% O2/CO2. Po rýchlom rozdelení srdca na predsiene a komory, pripravili sa preparáty z papilámych svalov z pravej komory a pravej predsiene. Preparáty sa napli na FD prístroj (TB - 611T, Nihon Koden) pri kľudovom napätí 0,5 g (okolo 5 mN) pre zaťaženie v živnom roztoku, ktorý obsahoval orgánový kúpeľ udržiavaný pri 31 °C.
Automatické kontrakcie pravej komory sa zosilovali prenosným zosilňovačom (AP 600G, Nihon Koden) zaznamenávalo sa napnutie a počet úderov pomocou počítača rýchlosti srdcových úderov (AT 600G, Nihon Koden). U papilámeho svalu sa použil elektrický impulz pravouhlých vín pochádzajúci z elektrického stimulátora (SEN - 3201, Nihon Koden) zapojeného cez bipoláme platinové elektródy. Vzniknuté napnutie svalu sa zosilovalo prenosným zosilňovačom (AP - 600G, Nihon Koden) a zaznamenávalo na zapisovači.
Preparáty pravej predsiene sa ekvilibrovali výmenou živného roztoku dvakrát každých 20 minút a reaktivita každého preparátu sa zaznamenávala ako počet úderov v prítomnosti 0,1 pmol/l izoproterenolu. Keď sa počet úderov stabilizoval, prostriedky sa premyli novým živným roztokom a dodatočne ekvilibrovali výmenou živného roztoku dvakrát každých 20 minút. Každý liek sa podával kumulatívne pričom sa sledoval účinok. Účinok lieku sa vyhodnocoval stanovením rýchlosti zmeny ním spôsobenej, pričom sa hodnotil rozdiel medzi
| • ·· • · • ··♦ • · · | ·· ···· • · · • · · • · · · | ·· · | |
| • · • · * · · | • · | ||
| ·· ·· | ·· · | ·· | ·· |
maximálnou reakciou indukovanou izoproterenolom a tou pred podávaním lieku ako 100% a potom sa vypočítala EC30 hodnota ako koncentrácia, pri ktorej bol účinok lieku 30% vzhľadom na počet úderov v závislosti na rýchlosti tejto zmeny.
Preparáty zpapilámeho svalu sa ekvilibrovali výmenou živného roztoku dvakrát každých 20 minút, po čom nasledovalo kumulatívne dávkovanie izoproterenolu (výsledná koncentrácia: 0,03 pmol/l) a pozorovanie sily kontrakcie na potvrdenie reaktivity každého preparátu. Po opätovnom zopakovaní toho istého postupu sa preparáty dodatočne ekvilibrovali výmenou živného roztoku dvakrát každých 20 minút. Každý liek sa dávkoval kumulatívne, pričom sa pozoroval účinok. Účinok lieku sa vyhodnotil stanovením íýchlosti zmeny, ktorú liek spôsobil, pričom sa hodnotil rozdiel medzi maximálnou reakciou indukovanou druhým podávaním izoproterenolu a tou pred podávaním lieku ako 100% a potom sa vypočítala EC30 hodnota ak koncentrácia, pri ktorej bol účinok lieku 30% vzhľadom na silu kontrakcie s ohľadom na rýchlosť tejto zmeny.
Tieto výsledky sú uvedené v tabuľke 5.
i) Účinok na izolovaný srdcový sval morčaťa
Látka A nezvýšila tep srdca, alebo kontrakcie na 30% a viac pri koncentráciách do 30 pmol/l. Na druhej strane, hodnoty EC30 vzhľadom na počet tepov a silu kontrakcie milrinónu boli 11,7 pmol/l a 33,9 pmol/l a pozorovali sa účinky na srdce.
V porovnaní s účinkom na dutinkové teleso (corpus cavemosum) v príklade 2 a v protiklade s účinkom milrinónu na srdce, ktorý bol polovičný v porovnaní s tým na corpus cavemosum, účinok látky A na srdce predstavoval menej než 1/90 z účinku na corpus cavemosum.
Tabuľka 5
| EC3o(pmol/l) | ||
| Tep srdca | Sila koronálnej kontrakcie | |
| Látka A | >30 | >30 |
| 11,7 | 33,9 |
Nasledovné závery sú založené na horeuvedených experimentálnych výsledkoch.
·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · ·
-21·· ·· · ·· ·
Nakoľko pyridazínová látka (I) podľa vynálezu zvýšila intrakavemózny tlak počas intrakavemóznej injekcie psom v anestézii a spôsobila relaxáciu izolovaného králičieho corpus cavemosum predpokladá sa, že je účinná pri liečení funkčnej poruchy erekcie.
Synergické účinky spôsobené súčasným použitím milrinónu, ako inhibítora PDE m a zaprinastu, ako inhibítora PDE V sa pozorovali u psov v anestézii. Na základe týchto zistení sa predpokladá, že inhibičný účinok na PDE ΙΠ a PDE V je súčasťou výrazného účinku
Ďalej sa jasne dokázalo, že súčasná terapia s inhibítorom PDE ΙΠ a PDE V má za následok podstatné zlepšenie účinnosti.
V dôsledku toho, že na pyridazínová látku (I) podľa vynálezu menej vplýva účinok inhibítora syntézy oxidu dusného L-NAME ako inhibítor PDE V zaprinast, predpokladá sa, že je tiež účinná pri liečení psychogénnej funkčnej poruchy erekcie, u ktorej sú minimálne účinné inhibítory PDE V.
Hoci sa účinok pyridazínovej latky (I) podľa vynálezu zvýši vdutinkovom telese (corpus cavernosum) pri súčasnom použití donora oxidu dusného SNP, ktorý aktivuje guanylát cyklázu, tento zvýšený účinok sa nepozoruje v aorte a preto sa predpokladá, že môže
s inhibítormi PDE V.
Pyridazínová látka (I) podľa vynálezu nemá temer žiadny účinok na srdce, pričom také účinky na srdce, ako je zvýšený tep a kontrakcie srdca pozorované u inhibítorov PDE ΙΠ sú u tejto látky mierne.
Priemyselná využiteľnosť
Pyridazínová látka (I) podľa vynálezu má inhibičné účinky na PDE ΙΠ a PDE V a možno ju využiť ako účinný liek pri liečbe funkčnej poruchy erekcie a má výhody v lepšom využití v porovnaní s dosiaľ používanými metódami.
Claims (10)
-
• ·· ·· · • ··· ·· • • ···· • · • · ·· • · • · • · i · · ··· ·· • ·· • · • ‘ ; J ·· ·· 1. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát3 (2H) - pyridazinónu vzorca (I): q kde R1 reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, C 3-4 alkenylovú skupinu, alebo (CHjjhCOíR3; n reprezentuje počet jednotiek od 1 do 4 a R5 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu,R2 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu;R3 a R4 nezávisle reprezentujú vodíkový atóm, alebo C1.3 alkylovú skupinu;A reprezentuje jednoduchú väzbu, alebo lineárnu, alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu, Λ v ktorej uhlíkový atóm v lineárnom reťazci môže byť substituovaný jednou OR skupinou, pričom R2 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie;X reprezentuje atóm chlóru, atóm brómu, atóm vodíka, alebo kyánovú skupinu;Y reprezentuje ktorékoľvek z nasledujúcich od (1) do (13):(1) CO2R5, kde R5 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie, (2) kyano skupinu, (3) OR6, kde R6 reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, (4) tienylovú skupinu, (5) pyridylovú skupinu, (6) R7 —CONR8 pričom R7 a R8 nezávisle reprezentujú vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, C34 cykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, alebo tiadiazolylovú skupinu; alebo R7 a R8 spolu tvoria lineárnu alebo vetvenú C2-8 alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná C1-3 alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, alebo vytvárať morfolínový kruh s dusíkovým atómom,• ·· ·· ···· • · • · · • · · • · · • ··· • · · • · • t · • · · · • · · • · · • · · • · ·· · · · ·· · ·· · (7) —n-so2r9Ŕ5 pričom R3 má rovnaký význam ako je definované vyššie; a R9 reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nahradená halogénovým atómom pričom R10 a R11 reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, Cm acylamimo skupinu, OR3, kde R3 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie, NHSO2R9, kde R9 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie, alebo S (O)m-R12, kde m predstavuje jednotky od 0 do 2 a R12 reprezentuje Cm alkylovú skupinu,(9) í? ,4 —N-C-R14 R” pričom R13 reprezentuje vodíkový atóm; R14 reprezentuje fenylovú skupinu, alebo R13 a R14 spolu tvoria C2-s alkylénovú skupinu, ktorú možno nahradiť lineárnou C1-3 alkylovouskupinou; —N-COäfl” (10) pričom R13 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu; R16 reprezentuje Cm alkylovú skupinu, alebo R13 a R16 spolu vytvárajú C2_s alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná lineárnou C1.3 alkylovou skupinou;(Π) /1*718 1718 pričom R a R reprezentujú Cm alkylovú skupinu, alebo R a R spolu vytvárajú C2^ alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná lineárnou C1.3 alkylovou skupinou;(12)• ·· ·· ···· ·· ·· · • · · • · ·· • ··· • · · • · • · · · • · · • · · • · · • · · • · ··· ·· ·· · ·· ··· P pričom p je 1, alebo 2, k je v rozmedzí od 0 do 3 a R19 reprezentuje vodíkový atóm, » halogénový atóm, aleboAr reprezentuje ktorékoľvek z nasledujúcich (1) až (5):♦ (O)| pričom j je 0 alebo 1, R20 reprezentuje vodíkový atóm, halogénový atóm, alebo OR12, kde R12 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie, (2) pričom Z1 reprezentuje kyslíkový atóm, alebo atóm síry, pričom R21 reprezentuje vodíkový atóm, alebo OR5, kde R3 má rovnaký význam ako je uvedené vyššie, pričom Z2 a Z3 reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu. OR22, kde R22 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu, O-A’-Y1, kde A1 reprezentuje lineárnu alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu a Y1 reprezentuje Cm alkylovú ···· ·· ··· skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktoré môžu byť nahradené halogénovým atómom, CO2R3, kde R5 má rovnaký význam ako je definované vyššie, alebo-25·· ·· • ·· ··· ·· • · · ·· • · ·· • ·· ·· ··• • • • • • e • · • • • · • • a X —CON R8 pričom R7 a R8 majú rovnaký význam ako je definované vyššie, alebo pričom W vytvára Ci-β alkylénovú skupinu, ktorá môže byť nahradená lineárnou C1.3 alkylovou skupinou, alebo z farmaceutického hľadiska prijateľnou soľnou formou, ako aktívnej prídavnej zložky. - 2. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R1 je vodíkový atóm, X je atóm chlóru, alebo atóm brómu a R3 a R4 sú atómy vodíka.
- 3. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že Ar je pyridylová skupina, N-oxipyridylová skupina, alebo fenylová skupina reprezentovaná vzorcom:pričom Z2 a Z3 každá reprezentuje vodíkový atóm, halogénový atóm, C1-4 alkylovú skupinu, alebo OR22, kde R22 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Ci-g alkylovú skupinu.
- 4. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že Y je karbamoylová skupina reprezentovaná vzorcom:R7 —CONR8 pričom R7 a R8 reprezentujú vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, C3-8 cykloalkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, alebo kombinované R7 a R8 tvoria C2-8 alkylén, ktorý môže byť substituovaný s C1.3 alkylovou skupinou, alebo fenylovou skupinou, alebo vytvárať morfolinový kruh s atómom dusíka, alebo fenylovú skupinu reprezentovanú vzorcom:
• ·· • · • ··· ·· ···· • · · • · · ·· • · • · ·· ·· ·· ·· · ·· ·· pričom R10 a R11 reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, Cm acylamino skupinu, OR3, kde R3 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu, NHSO2R9, kde R9 reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, alebo S (O)m-R12, kde m predstavuje hodnoty od 0 do 2 a R12 reprezentuje Cm alkylovú skupinu. - 5. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že Ar je pyridylová skupina, N-oxipyridylová skupina, alebo fenylová skupina, ktorá sa môže nahradiť OR22, kde R22 reprezentuje Cm alkylovú skupinu.
- 6. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že A je lineárna, alebo vetvená Cm alkylénová skupina, v ktorej uhlíkový atóm na lineárnom reťazci s a môže substituovať jednou hydroxylovou skupinou (-OH).
- 7. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 6, vyznačujúci sa tým, že Y je fenylová skupina reprezentovaná vzorcom:Ve11 ··· ·· • · • · • · • · ·· ··· • · · • · • ·· . -27- pričom R10 a R11 reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu,Cm acylamino skupinu, OR3, kde R3 reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu, NHSO2R9, kde R9 reprezentuje fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná vodíkovým atómom, Cm alkylovú skupinu, alebo atóm halogénu, alebo S (O)m-R12, kde m predstavuje hodnoty od 0 do 2 a R12 reprezentuje Cm alkylovú skupinu.
- 8. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že Y je fenylová skupina, ktorá môže byť nahradená atómom halogénu.
- 9. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, vyznačujúci sa tým, že Ar je 3-pyridylová skupina.
- 10. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že látka, ktorú reprezentuje vzorec (I) je 4-bróm-6-[3-(chlórfenyl) propoxy]-5-(3-pyridylmetylamino)-3(2H)-pyridazinón, alebo 4-bróm-6-[3-(4-chlórfenyl)-3-hydroxypropoxy]5-(3-pyridyl-metylamino)-3(2H)-pyridazinón, alebo jeho z farmaceutického hľadiska prijateľná soľ.···· ·· · f ·· ·· ··· • · • · • ·· • · ·· · (a) (b) (C)1 /2100 η806040-20Skupina rozpúšťadla Látka A (pg/zviera)Ή >» α Ν «Ο α u >« u ♦* ,s α> X Ε Ε ‘3 S χ .s '5 cs £ H10η7.552.5♦♦..illl ♦* **0.243 0.729 2.!.437.2924.3 72.9Skupina rozpúšťadla Látka A (pg/zviera)Skupina rozpúšťadla Látka A (pg/zviera)P (/ »··· ·· · • · · ·· • · · · • · · · · • · · · • ·· ··· (a)2/2OBR. 2Skupina Milrinón Zaplinast + rozpúšťadla (106 gg/zviera) Zaprinast
30- 25- ŕ -9 9 20- E OJ 15- C ee č 10- H 5- 0- ♦♦MilrinónSkupina Milrinón Zaplinast + rozpúšťadla (106 gg/zviera) <13eMftod>r) Zaprinast120000§*100000s80000* 60000X g 40000E, ~ 20000o- **Milrinón +Zaprinast
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34679898 | 1998-12-07 | ||
| PCT/JP1999/006693 WO2000033845A1 (en) | 1998-12-07 | 1999-11-30 | Remedial agent for erectile dysfunction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7062001A3 true SK7062001A3 (en) | 2001-11-06 |
| SK286984B6 SK286984B6 (sk) | 2009-08-06 |
Family
ID=18385894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK706-2001A SK286984B6 (sk) | 1998-12-07 | 1999-11-30 | Použitie derivátov 3(2H)-pyridazinónu na prípravu liečiva na liečenie funkčnej poruchy erekcie |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1157694A4 (sk) |
| KR (1) | KR100633869B1 (sk) |
| CN (1) | CN1163230C (sk) |
| AU (1) | AU768825B2 (sk) |
| CA (1) | CA2353956C (sk) |
| CZ (1) | CZ20012020A3 (sk) |
| IL (2) | IL143530A0 (sk) |
| NO (1) | NO321797B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ512754A (sk) |
| RU (1) | RU2229885C2 (sk) |
| SK (1) | SK286984B6 (sk) |
| TW (1) | TW585767B (sk) |
| UA (1) | UA73104C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000033845A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200105429B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1698339A4 (en) * | 2003-12-26 | 2009-06-17 | Nissan Chemical Ind Ltd | INHIBITOR OF NEUTROPHILY |
| CA2553915C (en) * | 2004-02-09 | 2010-06-01 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 3(2h)-pyridazinone compounds as vascular intimal hyperplasia inhibitor |
| RU2536425C2 (ru) * | 2013-01-17 | 2014-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления |
| JP6865933B2 (ja) | 2018-02-23 | 2021-04-28 | 株式会社Ｍｅｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ | 勃起不全治療剤 |
| CN113546049B (zh) * | 2021-04-30 | 2023-03-17 | 贵州汉方药业有限公司 | 一种柔性丸剂药物黏合剂及使用该黏合剂制成的柔性丸剂 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4978665A (en) * | 1987-01-20 | 1990-12-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it |
| DK0482208T3 (da) * | 1990-04-25 | 2000-09-18 | Nissan Chemical Ind Ltd | Pyridazinonderivat |
| NZ270130A (en) * | 1993-12-16 | 1995-12-21 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Pyridazinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| WO1995019969A1 (en) * | 1994-01-25 | 1995-07-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridazinone derivative |
| IL112695A (en) * | 1994-02-22 | 1999-04-11 | Green Cross Corp | Pharmaceutical compositions containing pyridazinone derivatives |
| NZ333354A (en) * | 1996-08-20 | 2000-05-26 | Eisai Co Ltd | Fused pyridazine compounds for erectile dysfunction |
| TW482675B (en) * | 1997-01-31 | 2002-04-11 | Green Cross Corp | Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention |
| CA2301852C (en) * | 1997-08-28 | 2007-07-10 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. | Angiogenesis promoters and angiogenesis potentiators |
| JP2003525845A (ja) * | 1997-10-28 | 2003-09-02 | ヴィヴァス・インコーポレイテッド | 勃起機能不全の処置のためのホスホジエステラーゼインヒビターの局所投与 |
-
1999
- 1999-11-30 IL IL14353099A patent/IL143530A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-30 CN CNB998141860A patent/CN1163230C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-30 AU AU14131/00A patent/AU768825B2/en not_active Ceased
- 1999-11-30 CA CA002353956A patent/CA2353956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-30 UA UA2001074743A patent/UA73104C2/uk unknown
- 1999-11-30 SK SK706-2001A patent/SK286984B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 WO PCT/JP1999/006693 patent/WO2000033845A1/ja not_active Ceased
- 1999-11-30 CZ CZ20012020A patent/CZ20012020A3/cs unknown
- 1999-11-30 NZ NZ512754A patent/NZ512754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 RU RU2001118846/15A patent/RU2229885C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 EP EP99973258A patent/EP1157694A4/en not_active Withdrawn
- 1999-11-30 KR KR1020017006978A patent/KR100633869B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-06 TW TW088121327A patent/TW585767B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-29 NO NO20012616A patent/NO321797B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-03 IL IL143530A patent/IL143530A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-02 ZA ZA200105429A patent/ZA200105429B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000033845A1 (en) | 2000-06-15 |
| NZ512754A (en) | 2002-10-25 |
| AU1413100A (en) | 2000-06-26 |
| CZ20012020A3 (cs) | 2001-10-17 |
| NO20012616D0 (no) | 2001-05-29 |
| CN1163230C (zh) | 2004-08-25 |
| KR100633869B1 (ko) | 2006-10-16 |
| IL143530A (en) | 2006-12-31 |
| KR20010081067A (ko) | 2001-08-25 |
| IL143530A0 (en) | 2002-04-21 |
| CA2353956C (en) | 2008-10-28 |
| CA2353956A1 (en) | 2000-06-15 |
| NO20012616L (no) | 2001-08-07 |
| EP1157694A4 (en) | 2002-08-28 |
| TW585767B (en) | 2004-05-01 |
| EP1157694A1 (en) | 2001-11-28 |
| SK286984B6 (sk) | 2009-08-06 |
| AU768825B2 (en) | 2004-01-08 |
| CN1329492A (zh) | 2002-01-02 |
| NO321797B1 (no) | 2006-07-03 |
| UA73104C2 (en) | 2005-06-15 |
| RU2229885C2 (ru) | 2004-06-10 |
| ZA200105429B (en) | 2002-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220184075A1 (en) | Pharmaceutical composition containing hdac6 inhibitor as active ingredient for prevention or treatment of itching | |
| US11298346B2 (en) | Methods for treatment of fibrotic diseases | |
| EA020339B1 (ru) | Nmda рецепторные антагонисты для лечения нейропсихиатрических расстройств | |
| PT2637664T (pt) | Composições e métodos de tratamento de hipertensão pulmonar | |
| JP5788527B2 (ja) | キナーゼ阻害剤の副作用低減剤 | |
| JP2017014224A (ja) | 帯状疱疹関連痛の急性期疼痛の予防又は治療剤 | |
| WO2025049931A1 (en) | Combinations comprising bcr:abl-1 inhibitor and a second tyrosine kinase inhibitor for use in the treatment of cancer | |
| SK7062001A3 (en) | Remedial agent for erectile dysfunction | |
| JPWO2002072097A1 (ja) | 糖尿病由来虚血性心疾患の治療及び／または予防剤 | |
| US20230355618A1 (en) | Raf inhibitor for treating low grade glioma | |
| US20100184774A1 (en) | Methods of treatment | |
| KR102443617B1 (ko) | 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| PL206268B1 (pl) | Kompozycja przeciwbólowa i/lub przeciwzapalna oraz jej zastosowanie | |
| CA2603683A1 (en) | Treatment of epilepsy with non-imidazole alkylamines histamine h3-receptor ligands | |
| EP4656193A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating tumors | |
| EA017753B1 (ru) | Способы лечения неоплазии при помощи комбинации клофарабина и облучения | |
| WO2025208233A1 (en) | Dual parp/hdac inhibitor for treating breast cancer, ovarian cancer, and prostate cancer | |
| CA2714160A1 (en) | A method of administering a pde3 inhibitor via titration for the treatment of peripheral arterial disease | |
| US20230321081A1 (en) | Masitinib for the treatment of castrate-resistant prostate cancer | |
| JPWO2000033845A1 (ja) | 勃起不全治療薬 | |
| MXPA01005701A (en) | Remedial agent for erectile dysfunction | |
| JP2003113084A (ja) | 肺高血圧症の治療及び／または予防薬 | |
| HK40015213A (en) | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20141130 |