SK6042003A3

SK6042003A3 - 3-Arylindole derivatives and their use as CB2 receptor agonists

Info

Publication number: SK6042003A3
Application number: SK604-2003A
Authority: SK
Inventors: Francis Barth; Christian Congy; Carole Guillaumont; Murielle Rinaldi; Fabienne Vasse; Claude Vernhet
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-21
Publication date: 2003-12-02
Also published as: ES2247201T3; PL362276A1; DK1339679T3; NZ525609A; EP1339679A1; MA26959A1; BG107827A; NO20031952L; EA200300453A1; US6995184B2; FR2816938A1; ZA200303728B; EA005854B1; FR2816938B1; DZ3443A1; EP1339679B1; NO20031952D0; US20040034090A1; AU2002222001A1; CN1483023A

Description

Oblasť techniky

Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny odvodené od 2-aroylindolu, ktoré sú agonistami kannabinoidných receptorov CB₂, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.

Doterajší stav techniky

Δ⁹-ΤΗΟ je hlavnou účinnou zložkou extrahovanou z Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, ed. Harvey, D. Y., IRL Press, Oxford).

Mnohé články opisovali nielen psychtropné účinky kannabincidov, ale aj vplyv kannabinoidov na imunitnú funkciu (Hollister, L. E., J. Psychoact. Drugs, 24, 159-164 (1992)). Väčšina opísaných štúdií in vitro preukázala nasledovné imunosupresivne účinky kannabinoidov: inhibícia proliferačných odoziev v lymfocytoch Tav lymfocytoch B indukovaných mitogénmi (Luo, Y. D. a kol., Int. J. Immunophramacol., 14, 49-56 (1992); Schwartz,

H. a kol., J. Neuroimmunol., 55, 107-115 (1994)), inhibícia aktivity cytotoxických buniek T (Klein a kol., J. Toxicol. Environ. Health, 32, 465-477 (1991)), inhibícia mikrobiccídnej aktivity makrofágov a syntézy TNFa (Arata, S. a kol, Life Sci.,

49, 473-479 (1991); Fisher-Stenger a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 267, 1558-1565 (1993)), inhibícia cytolytickej aktivity a produkcie TNFa veľkých granulárnych

154, 99-108 (1994)). V

Celí Immun., pozorovali interleukínu amplifikačné účinky:

v prípade myši lymfocytov (Kusher a kol., rámci niektorých štúdií sa bioaktivity zvýšenie účinkom makrofágových alebo diferencovaných makrofágových bunkových línii v dôsledku zvýšených hladín TNFa (Zhu a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 270, 1334-1339 (1994); Shivers, S. C. a kol., Life Sci. , 54, 1281-1289 (1994)).

Tieto účinky kannabinoidov sú spôsobené interakciou so špecifickými vysoko afinitnými receptormi viazanými na proteinv G prítomnými v centrálnej úrovni (Devane a kol., Molecular Pharmacology, 34, 605-613 (1988)) a periférnej úrovni (Nye a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 234, 784-791 (1985); Kaminski a kol., Molecular Pharmacol., 42, 736-742 (1992); Munro a kol., Náture, 365, 61-65 (1993)) .

Centrálne účinky kannabinoidov sa týkajú prvého typu kannabinoidného receptora CBi, ktorý je prítomný hlavne v mozgu, ale aj v periférnej úrovni. Okrem toho Munro a kol. (Náture, 365, 61-65 (1993)) klonovali druhý typ kannabinoidného receptora CB₂, ktorý je prítomný v periférnej úrovni a najmä na bunkách imunitného pôvodu. Prítomnosť kannabinoidných receptorov CB₂ na lymfoidných bunkách môže vysvetliť už uvedenú imunomoduláciu vykonávanú agonistami kannabinoidných receptorov.

V rámci doterajšieho stavu techniky sa uviedli určité indolové deriváty vyznačujúce sa afinitou pre receptory CB₂. Takto

patentový dokument US 5 532 237 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca A
	R^c _d x	—i!	r-ÍCHR^-Z-Q¹
	rm-	1	(A)
	0		S^a
	R^e	1 CO

v ktorých všeobecné substituenty majú rôzne významy;

a patentová prihláška EP 833 818 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca B

v ktorých všeobecné substituenty majú rôzne významy.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

Ar znamená:

a) fenylovu skupinu mono-, di- alebo trisubstituovanú jednou alebo viacerými skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfanylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka;

b) naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo jedenkrát alebo dvakrát substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovou skupi nou;

A znamená alkylénovú skupinu obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;

Y znamená skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej skupinu SR⁴,

SOR⁴, SO2R⁴, SO2NR⁵R⁶, N(R⁷)SO2R⁴, OR⁴ a N (R⁷) SO2NR⁵R⁶;

R¹, R³ a R³' každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

R² znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

R⁴ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu;

R⁵ a R⁶ každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

a ich prípadné soli a ich solváty.

Výraz „atóm halogénu je potrebné chápať tak, že znamená atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru alebo atóm jódu.

Výraz „alkylová skupina alebo „alkylidénová skupina je potrebné chápať tak, že znamená priamu alebo rozvetvenú skupinu.

I

V prípade, že zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú asymetrický atóm síry alebo asymetrický atóm uhlíka, predmet vynálezu tvoria aj všetky optické izoméry a ich zmesi v ľubovoľných pomeroch.

Soli sa vo všeobecnosti pripravia s farmaceutický prijateľnými kyselinami, aj keď aj soli s ostatnými kyselinami použiteľné v rámci čistenia a izolácie zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria súčasť vynálezu. Farmaceutický prijateľnými so lamí zlúčenín všeobecného vzorca I sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, metánsulfonát, benzénsulfonát, naftalénsulfonát, p-toluénsulfonát, maleát, fumarát, sukcinát, citrát, acetát, clukonát alebo oxalát.

Velmi špecifickým predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

Ar znamená:

a) fenylovú skupinu 'mono-, di- alebc trisubstituovanú jednou alebo viacerými skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfanylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka;

b) naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo jedenkrát alebo dvakrát substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovou skupinou;

n znamená 2, 3 alebo 4;

Y znamená skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej skupinu SR⁴, SOR⁴, SO2R⁴, SO2NR⁵R⁶, N(R⁷)SO₂R⁴ alebo OR⁴;

R¹ znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo atóm halogénu;

R⁴ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

R⁵ a R° každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

a ich prípadné soli a ich solváty.

V rámci vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ sa nachádza v polohe 7 indolového jadra-a znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru alebo atóm brómu, a zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R² znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, najmä metylovú skupinu.

β

Výhodné sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená atóm vodíka alebo sa R³ nachádza v polohe 6 indolového jadra a znamená atóm chlóru alebo metylovú skupinu.

Výhodné sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R³' znamená atóm vodíka.

Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu mono- alebo disubstituovanú atómom halogénu, metylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, metoxyskupinou, metylsulfanylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou.

Výhodné sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu SC^R^-1 alebo NHSO₂R⁴, najmä v prípade, kedy R⁴ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.

Takto sú obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých:

Ar znamená fenylovú skupinu mono- alebo disubstituovanú atómom halogénu, metvlovcu skupinou, trifluórmetylovou skupinou, metoxyskupinou, metylsulfanylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou;

A znamená skupinu (Cri₂)_n;

n znamená 2, 3 alebo 4;

Y znamená skupinu SO₂R⁴ alebo NHSO₂R⁴;

R* znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru alebo atóm brómu v polohe 7 indolového jadra;

R² znamená metylovú skupinu;

R³ znamená atóm vodíka alebo R³ znamená buď atóm chlóru alebo metylovú skupinu v polohe 6 indolového kruhu;

R³' znamená atóm vodíka;

R⁴ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;

a ich prípadné soli a ich solváty.

Ďalším predmetom vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ich prípadných solí a ich solvátov.

Podstata jedného spôsobu podľa vynálezu, ktorý sa uvádza ako spôsob A, spočíva v tom, že sa

a) indol všeobecného vzorca II (II) v ktorom R¹, R², R³ a R³' majú významy definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, podrobí reakcii s metylmagnéziumbromidom a s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca III

R³'

RR¹

ArCOHal (III) v ktorom Ar má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, a potom sa

b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV

(IV) podrobí reakcii s halogenidom všeobecného vzorca V

Hal-A-Y (V) v ktorom A a Y majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu, v prítomnosti bázy.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prípadne prevedie na jednu z jej soli alebo na jeden z jej solvátov.

V stupni a) uvedeného spôsobu sa acylácia uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad éter.

V stupni b) uvedeného spôsobu sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti bázy, akou je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydrid, ako napríklad hydrid sodný, alebo hydroxid al9 kalického kovu, ako napríklad hydroxid draselný, a v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, dimetylsulfoxid alebo dimetylf ormamid, pri teplote v teplotnom rozsahu od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla. V špecifickom prípade, kedy je použitou bázou hydroxid alkalického kovu, sa môže stupeň b) uskutočniť aj v prítomnosti tris[2-(2-metoxyetoxy)etyl]aminu (TDA-1), ako sa opisuje v Tetrahedron Lett., 28, 2963 (1987), alebo v prítomnosti kvartérnej amóniovej soli, akou je napríklad tetrabutylamóniumhydrogensulfát.

Existuje aj alternatívna forma spôsobu A, ktorá sa uvádza ako spôsob Αχ, ktorého podstata spočíva v tom, že stupeň b) spôsobu A je modifikovaný nasledovným spôsobom:

bl) zlúčenina získaná v stupni a) všeobecného vzorca IV

(IV) sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca VI

Z-A-Cl (VI) v ktorom Z znamená buď hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne atóm brómu, a A má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I; potom sa b2) prípadne takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca VII

(VII) podrobí reakcii s jodidom sodným; a potom sa b3) zlúčenina získaná v stupni bl) všeobecného vzorca VII alebo zlúčenina získaná v stupni b2) všeobecného vzorca VIII

(VIII) podrobí reakcii s aniónom Y, pričom Y má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I.

V prípade, že Z znamená atóm halogénu, stupeň bl) sa uskutočňuje v prítomnosti bázy; v prípade, že Z znamená hydroxylovú skupinu, stupeň bl) sa uskutočňuje v prítomnosti trifenylfosfínu a dietylazodikarboxylátu a v rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán.

V stupni b2) v prípade, že sa uskutočňuje, sa použije rozpúšťadlo, akým je napríklad acetonitril, acetón alebo iný ketón.

Pri uskutočňovaní stupňa b3) sa použije anión získaný reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX

YH (IX) s hydridom sodným v rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylformamid.

Spôsob Ai je obzvlášť vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu SR⁴ alebo NHSO₂R⁴.

V rámci ďalšej alternatívnej formy spôsobu A, ktorý sa uvádza ako spôsob A₂, sa môže pripraviť zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu SOR⁴ alebo SO₂R⁴, zo zlúčeniny vše obecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu SR⁴. Podstata tohto spôsobu spočíva v tom, že po uskutočnení stupňa b) spôsobu A alebo stupňa b2) alebo stupňa b3) spôsobu Αχ sa uskutoční nasledovný dodatočný stupeň:

c) získaná zlúčenina	všeobecného vzorca I (Y = SR⁴)
R³	\ H
R³-ŕ
Ύ R¹	a_na_r2 1 (I, Y = SR⁴) t s Ŕ⁴

sa podrobí reakcii s oxidačným činidlom.

Ako oxidačné činidlo sa použije vodný roztok peroxidu vodíka alebo kyselina 3-chlórperbenzoová; podlá počtu ekvivalentov oxidačného činidla a v závislosti od reakčnej teploty sa získa buď sulfoxid (I, Y = SOR⁴) alebo sulfón (I, Y = SO2R⁴) .

V rámci ďalšej alternatívnej formy spôsobu A, ktorá sa uvádza ako spôsob A₃, sa môže pripraviť zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu N(R⁷)SO₂R⁴, v ktorej R⁷ je iný než t

atóm vodíka, zo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu NHSO₂R⁴. Podstata tohto spôsobu spočíva v tom, že po uskutočnení stupňa b) spôsobu A alebo stupňa b2) alebo stupňa b3) spôsobu Ai sa uskutoční nasledovný dodatočný stupeň:

c2) získaná zlúčenina všeobecného vzorca I (Y = NHSO₂R⁴) (I, Y = NHSO2R⁴)

I

SO,

L² sa podrobí reakcii s alkylačným činidlom v prítomnosti bázy.

Ako alkylačné činidlo sa použije napríklad dialkylsulfát všeobecného vzorca SO₄(R⁷)₂ alebo alkylhalogenid všeobecného vzorca R⁷Hal, pričom v týchto všeobecných vzorcoch R⁷ má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm jódu, v prítomnosti bázy, akou je napríklad hydrid sodný.

V rámci ešte ďalšej alternatívnej formy spôsobu A, ktorá sa uvádza ako spôsob A₄, sa môže pripraviť zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu SO₂NHR⁵R⁶ zo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu SO2NHR⁵. Podstata tohto spôsobu spočíva v tom, že po uskutočnení stupňa b) spôsobu At alebo suupňa b2) alebo stupňa b3) spôsobu Ai sa uskutoční nasledovný dodatočný stupeň:

c3) získaná zlúčenina všeobecného vzorca I (Y = SO₂NHR⁵)

(I, Y = SO₂NHR⁵) sa podrobí reakcii s alkylačným činidlom.

Ako aikylačné činidlo sa použije napríklad dialkylsulfát všeobecného vzorca SO₄(R⁵)₂ alebo alkylhalogenid všeobecného vzorca R⁶Hal, pričom v týchto všeobecných vzorcoch R⁶ má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm jódu, v prítomnosti bázy, akou je napríklad hydrid sodný.

V prípade, že je žiaduce pripraviť zlúčeninu podľa vynálezu všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu N(R⁷)SO2R⁴ alebo skupinu N (R⁷) SO2NR⁵R°, môže sa použiť alternatívna forma spôsobu A, ktorá sa uvádza ako spôsob A₅.

Podstata tohto spôsobu spočíva v tom, že sa b4) zlúčenina získaná v stupni bl) všeobecného vzorca VII

(VII) prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XI

(XI) v ktorom R⁷ má význam uvedený pre zlúčeniny všeobecného vzorca I;

c4) uskutoční sa reakcia s halogenidom všeobecného vzorca HalSO₂R⁴ alebo HalSO₂NR⁵R⁶, kde R⁴, R⁵ a R⁶ majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Stupeň b4) sa môže uskutočniť rôznymi známymi postupmi, napríklad použitím Delepinovej reakcie (Synthesis, 1979, 169-179), Gabrielovej reakcie (Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 7, 919-930 (1998) alebo Hebrardovej reakcie (Bull. Soc. Chim. Fr. , 1970, 1938) .

Stupeň c4) sa môže uskutočniť v prítomnosti bázy, akou je napríklad trietylamín.

V rámci alternatívnej formy už opísaného spôsobu A a jeho alternatívnych foriem sa môže uskutočniť ako prvá alkylácia indolového atómu dusíka a potom sa uskutoční acylácia takto získanej zlúčeniny. Podstata tohto alternatívneho spôsobu, ktorý sa uvádza ako spôsob B, spočíva v tom, že sa

i) indol všeobecného vzorca II

(II) v ktorom R¹,

R, R³ a R³' majú významy definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, podrobí reakcii s halogenidom všeobecného vzorca V

Hal-A-Y (V) v ktorom A a Y majú významy definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu, v prítomnosti bázy; a potom sa ii) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca XII (XII)

podrobí reakcii s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca III

ArCOHal (III) v ktorom Ar má význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo atóm brómu.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže previesť na niektorú z jej solí alebo na niektorý z jej solvátov.

Stupeň i) uvedeného spôsobu sa uskutočňuje použitím podmienok opísaných pre stupeň b) spôsobu A. Stupeň ii) sa uskutočňuje použitím podmienok Friedel-Craftsovej reakcie v prítomnosti Lewisovej kyseliny, akou je napríklad chlorid hlinitý alebo etylalumíniumdichlorid, v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán alebo dichlóretán, a to spôsobom opísaným v J. Med. Chem. , 38, 3094 (1995) .

Existujú rôzne alternatívne formy stupňa i) spôsobu B. Tieto alternatívne formy zodpovedajú tomu, čo sa opísalo pre spôsob A. Tieto alternatívne formy takisto tvoria predmet vynálezu.

Takto alternatívna forma Bi spôsobu B spočíva v tom, že sa il) indol všeobecného vzorca II

(II)

H v ktorom R¹, R² a R³ majú významy definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca VI

Z-A-Cl (VI) v ktorom A má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a Z znamená hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne atóm brómu; potom sa

12) prípadne takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca XIII

(XIII) podrobí reakcii s jodidom sodným; a

13) zlúčenina získaná v stupni il) alebo zlúčenina získaná v stupni i2) všeobecného vzorca XIV

I (xiv) sa podrobí reakcii s aniónom Y , pričom Y má význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I; a potom sa ii) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca XII

podrobí reakcii s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca III

ArCOHal (III) v ktorom Ar má význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže prípadne previesť na niektorú z jej solí alebo na niektorý z jej solvátov.

V špecifickom prípade, kedy je žiaduce pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu (CH₂)2/ ^sa môže použiť známy postup na zavedenie alkylového reťazca s príslušnou dĺžkou v.niektorom zo stupňov spôsobu A alebo spôsobu B.

Indoly všeobecného vzorca II sú známe alebo sa pripravia známymi spôsobmi, akými sú napríklad spôsoby opísané v J. Am.. Chem. Soc., 96, 5495 (1974) a 96, 5512 (1974) alebo v Tetrahedron Lett., 30, 2129 (1989).

Indoly všeobecného vzorca.Ha

(Ha) v ktorom _Rla znamená atóm chlóru alebo atóm brómu alebo metylovú skupinu,

R^2a znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, výhodne metylovú skupinu,

R^3a znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu alebo metylovú skupinu, sú novými zlúčeninami a tvoria predmet vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III

ArCOCl (III) sú známymi zlúčeninami alebo sa pripravia známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V

Hal(CH₂)_nY (V) sú známymi zlúčeninami alebo sa pripravia známymi spôsobmi. Tak napríklad ω-brómmetylsulfanylalkyl sa môže pripraviť z ω-hydroxymetylalkyiu pôsobením bromidu fosforitého.

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca IVa

v ktorom .

R^la znamená atóm chlóru alebo atóm brómu alebo metylovú skupinu,

R^3a znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu alebo metylovú skupinu,

Ar má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, sú novými zlúčeninami a tvoria ďalší predmet vynálezu.

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca XII

Y v ktorom R¹, R², R³, Y a A majú významy definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, sú novými zlúčeninami a predstavujú ďalší predmet vynálezu.

Preukázalo sa, že zlúčeniny podlá vynálezu majú dobrú účinnosť in vitro voči kannabinoidným receptorom CB2 a výrazne slabšiu afinitu in vitro voči kannabinoidným receptorom CBi, či už ide o ľudské receptory alebo receptory hlodavcov. Afinitné väzbové testy sa uskutočnili za experimentálnych podmienok opísaných Davanom a kol. (Molecular Pharmacology, 34, 605-613 (1988), pričom sa použili membrány získaných z bunkovej línie, v ktorej sa exprimovali receptory CBi (Matsuda a kol., Náture, 346, 561-564 (1990)) a receptory CB2 (Munro a kol., Náture, 365, 61-65 (1993)). V prípade ľudských receptorov sa afinita in vitro voči kannabinoidným receptorom CB₂ vyjadrená vo forme Kí (inhibičná konštanta) rádovo rovná nM a pomer afinity voči receptorom CBi k afinite voči receptorom CB2 sa rovná aspoň 100.

Okrem toho sa zlúčeniny podľa vynálezu správajú in vitro ako agonisty, ktoré sú špecifické pre ľudské kannabinoidné receptory CB2 v porovnaní s ľudskými kannabinoidnými receptormi CBi, pričom potláčajú produkciu cAMP v bunkách stimulovaných forskolínom inhibovaním adenylátcyklázy. Uvedené testy sa uskutočnili za experimentálnych podmienok opísaných Matsudou a kol. (Náture, 345, 561-564 (1990)).

Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú aj afinitou in vivo voči kannabinoidným receptorom prítomným v myšej slezine v prípade, že sa podajú orálne. Testy sa uskutočnili za experimentálnych podmienok opísaných Rinaldi-Carmonaom a kol. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 644-650 (1998)).

Takto sú zlúčeniny z príkladov 7, 44, 46, 72, 89, 106, 120, 130 a 132, v prípade ktorých sa pomer afinity voči receptorom CBi k afinite voči receptorom CB₂ pohybuje medzi 400 a 4000, orálne účinné, pričom majú ED₅₀ medzi 0,2 mg/kg a 20 mg/kg.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú najmä účinnými látkami pre farmaceutické kompozície, ktorých toxicita je zlúčiteľná s ich použitím vo funkcii liečiv.

Predmetom vynálezu je takto aj použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí alebo niektorého z jej farmaceutický prijateľných solvátov na prípravu liečiv určených na liečenie všetkých patológií, v prípade ktorých sa uplatňujú kannabinoidné receptory CB₂.

Ako príklady sa môžu uviesť nasledovné choroby alebo chorobné stavy:

poruchy imunitného systému, najmä autoimúnne choroby: lupienka, lupus erythematosus, choroby spojovacích tkanív, Sjogrerov syndróm, ankylózna spondylartritída, reumatoidná artritída, reakčná artritída, nediferencovaná spondylartritída, Behcetova choroba, autoimúnna hemolytická anémia, skleróza multiplex, amyotrofná laterálna skleróza, amylóza, odmietnutie transplantátu alebo choroby zasahujúce bunkovú líniu plazmy;

alergické ochorenia: oneskorená alebo bezprostredná hypersenzitivita, alergická rinitída, kontaktná dermatitída alebo alergická konjuktivitida;

infekčné parazitné, vírusové alebo bakteriálne choroby: AIDS alebo meningitída;

zápalové ochorenia, najmä ochorenia kĺbov: artritída, reumatoidná artritída, osteoartritída, spondylitída, dna, vaskulitída, Crohnova choroba, zápalové ochorenie čreva (IBD) alebo iritovatelný črevný syndróm (IBS), osteoporóza;

bolesti: chronické bolesti zápalového typu, neuropatické bolesti alebo akútne periférne bolesti;

očné chorobné stavy: očná hypertenzia alebo zelený očný zákal;

pľúcne chorobné stavy: ochorenie dýchacieho traktu, astma, chronická bronchitída, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie (COPD) alebo rozdutie pľúc;

ochorenia centrálnej nervovej sústavy a neurogénne ochorenia: Tourettov syndróm, Alzheimerova choroba, senilná demencia, chorea, Huntingtonova choroba, epilepsia, psychózy, depresie alebo poranenia miechy, migréna, závrate, zvracanie, pocit nevoľnosti, najmä nasledujúci po chemoterapii;

kardiovaskulárne choroby, najmä hypertenzia, artérioskleróza, srdcový záchvat alebo srdcová ischémia, renálna ischémia;

rakoviny: benígne nádory kože, rakovinové nádory a paplióm, nádory prostaty alebo mozgové nádory (glioblastóm, medulcepitelióm, meduloblastóm, neuroblastóm, nádory embryonálneho pôvodu, astrocystóm, astroblastóm, ependymóm, oligodendroglióm, pletencové nádory, neuroepitelióm, nádor epifýzy, ependymoblastóm, maligny meningióm, sarkomatóza, malígny melanóm alebo schwennóm);· gastrointestinálne ochorenia; alebo obezita.

Použitie zlúčenín podľa vynálezu na prevenciu alebo liečenie uvedených chorôb a na prípravu liečiv určených na liečenie týchto chorôb tvorí neoddeliteľnú súčasť vynálezu.

Zlúčeniny už definovaného všeobecného vzorca I alebo nie22 ktoré z ich farmaceutický prijateľných soli alebo niektorý z ich farmaceutický prijateľných solvátov sa môžu podávať v denných dávkach pohybujúcich sa od 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca, ktorý sa má liečiť, výhodne v denných dávkach pohybujúcich sa od 0,1 do 50 mg/kg. V prípade človeka sa môže táto dávka výhodne pohybovať od 0,1 do 4000 mg za deň, najmä od 0,5 do 1000 mg za deň, a to podľa veku liečeného pacienta a typu liečenia, teda či ide o profylaktické alebo kuratívne liečenie.

Pri použití zlúčenín podľa vynálezu ako liečiv sa zlúčeniny všeobecného vzorca I vo všeobecnosti podávajú v dávkových jednotkách. Uvedené dávkové jednotky sú výhodne formulované vo forme farmaceutických kompozícií, v ktorých je účinná látka zmiešaná s jednou alebo viacerými pomocnými látkami.

Takto je ďalším predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí alebo niektorý z jej farmaceutický prijateľných solvátov.

Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu na orálne, sublingválne, inhalačné, subkutánne, intrámuskulárne, intravenózne, transdermálne, lokálne alebo rektálne podanie sa môžu účinné látky podať zvieratám alebo ľudským bytostiam v jednotkových aplikačných formách ako zmes s konvenčnými farmaceutickými nosičmi. Tieto príslušné formy, akými sú orálne prášky, válne a granuláty alebo ústne aplikačné zahŕňajú sublingjednotkové aplikačné formy napríklad tablety, želatínové orálne roztoky alebo suspenzie, formy, aerosóly, topické aplikačné formy, implantáty, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, intranasálne alebo intraokulárne aplikačné formy a rektálne aplikačné formy.

V prípade, že sa tuhá kompozícia pripravuje vo forme tabliet alebo želatínových kapsulí, potom sa mikronizovaná alebo nemikronizovaná účinná látka pridá k zmesi farmaceutických pomocných látok, ktoré môžu byť tvorené riedidlami, akými sú napríklad laktóza, manitol, mikrokryštalická celulóza, škrob alebo hydrogenfosforečnan vápenatý, spájadlami, akými sú napríklad polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza, dezintegračnými činidlami, akými sú napríklad zosietený polyvinylpyrolidón, zosietená karboxymetylcelulóza alebo zosietená sodná sol karboxymetylcelulózy, činidlami podporujúcimi tekutosť, akými sú napríklad silikagél alebo mastenec, alebo mazadlami, akými sú napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová, glyceryltribehenát alebo stearylfumarát sodný.

K formulácii sa môžu pridať aj zmáčadlá alebo povrchovo aktívne činidlá, akými sú napríklad laurylsulfát sodný, polysorbát 80 alebo poloxamér 188.

Tablety sa môžu pripraviť rôznymi technikami, medzi ktoré patria priama tabletizácia, suchá granulácia, mokrá granulácia alebo tabletizácia z horúcej taveniny.

Tieto tablety môžu byť nepovlečené alebo môžu byť povlečené cukrom (napríklad použitím sacharózy) alebo povlečené rôznymi polymérmi alebo inými vhodnými materiálmi.

Uvedené tablety sa môžu vyznačovať okamžitým, oneskoreným alebo pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky, čo sa dosiahne použitím polymérnej matrice v tablete alebo použitím špecifického polyméru v povlakovom filme, ktorý tabletu obaľuje.

Želatínové kapsule môžu byť mäkké alebo tvrdé a môžu alebo nemusia byť povlečené povlakovým filmom a podľa toho sa vyznačujú okamžitým, oneskoreným alebo pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky (napríklad enterická forma). Kapsule môžu obsahovať nielen tuhé formulácie formulované rovnako ako už uvedené tablety, ale aj kvapaliny alebo polotuhé látky.

Prípravok v sirupovej alebo elixírovej forme môže obsahovať účinnú látku v kombinácii so sladidlom, výhodne nekalorickým alebo nízkokalorickým sladidlom, antiseptickým činidlom, ktorým je metylparabén a propylparabén, činidlom zlepšujúcim chuť a príslušným farbivom.

Vo vode dispergovatelné prášky alebo granule môžu obsahovať účinnú látku v zmesi s dispergačnými činidlami, zmáčacimi činidlami alebo suspendačnými činidlami, akým je napríklad polyvinylpyrolidón, a so sladidlami a činidlami zlepšujúcimi chuť.

V prípade rektálneho podania sa používajú čapíky, ktoré sa pripravia použitím spájadiel, ktoré sa topia pri rektálnej teplote a ktorými sú napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly.

V prípade parenterálneho, intranazálneho alebo intraokulárneho podania sa používajú vodné suspenzie, izotonické roztoky solí alebo sterilné injikovatelné roztoky, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľné dispergačné činidlá alebo/a stabilizačné činidlá, napríklad propylénglykol.

Pri príprave vodného roztoku pre intravenóznu injekciu sa takto môže použiť korozpúšťadlo, akým je napríklad alkohol, napríklad etanol, alebo glykol, ako napríklad polyetylér.glykol alebo propylénglykol, a hydrofilné povrchovo aktívne činidlo, akými sú napríklad polysorbát 80 alebo poloxamér 188. Pri príprave olejového roztoku pre intramuskulárnu injekciu sa môže účinná látka rozpustiť použitím triglyceridu alebo glycerolesteru. , '

Na lokálne podanie sa môžu použiť krémy, masti, gély, očné kvapky alebo spreje.

Na trar.sdermálne podanie sa môžu použiť náplasti vo viacvrstvovej forme alebo v zásobníkovej forme, v ktorých môže byť účinná látka vo forme alkoholického roztoku, alebo spreje.

Na inhalačné podanie sa môže použiť aerosól obsahujúci napríklad sorbitantrioleát alebo kyselinu olejovú a trichlórfluór25 metán, dichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, náhrady freónu alebo ľubovoľný iný biologicky kompatibilný hnací plyn; môže sa použiť aj systém obsahujúci samotnú účinnú látku alebo účinnú látku v kombinácii s pomocnou látkou, pričom tento systém má práškovú formu.

Účinná látka môže byť prítomná aj vo forme komplexu s cykľodextrinom, napríklad α-, β- alebo γ-cyklodextrinom alebo 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrínom.

Účinná látka môže byť formulovaná aj vo forme mikrokapsulí alebo mikrosfér, prípadne v zmesi s jedným alebo viacerými nosičmi alebo s jednou alebo viacerými prísadami.

Ako formy s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky pre prípad liečenia chronických chorôb sa môžu použiť aj implantáty. Tieto sa môžu pripraviť vo forme olejovej suspenzie alebo vo forme suspenzie mikrosfér v izotonickom prostredí.

V každej dávkovej jednotke je účinná látka všeobecného vzorca I prítomná v množstvách zodpovedajúcim zamýšľaným denným dávkam. Vo všeobecnosti je každá dávková jednotka vhodne nastavená podľa dávkovania a typu zamýšľaného podania, ktorý predstavujú napríklad tablety, želatínové kapsule, atď., vrecká, liekovky, sirupy, atď.,¹ alebo kvapky tak, aby dávková jednotka obsahovala od 0,1 do 1000 mg účinnej látky, výhodne od 0,5 do 250 mg účinnej látky, čo je množstvo, ktoré sa má podať jedenkrát až štyrikrát denne.

Aj keď tieto dávkovania predstavujú príklady priemerných situácií, môžu sa vyskytovať špecifické situácie, kedy sú vhodné vyššie alebo nižšie dávky než aké sa už uviedli; aj tieto dávky spadajú do rozsahu vynálezu. Podľa zvyčajnej praxe je vhodné dávkovanie pre každého jednotlivého pacienta určené ošetrujúcim lekárom v závislosti od spôsobu podania a od veku, hmotnosti a odozve uvedeného pacienta.

Kompozície podľa vynálezu môžu okrem zlúčenín všeobecného vzorca I alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí alebo niektorého z ich farmaceutický prijateľných solvátov alebo/a hydrátov obsahovať ešte ďalšie účinné látky, ktoré sa môžu použiť pri liečení už uvedených porúch a chorôb.

Takto je ďalším predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia obsahujúca kombináciu niekoľkých účinných látok, z ktorých jednou je zlúčenina podľa vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť aj na prípravu kompozícii určených na veterinárne použitie.

Okrem toho sa môžu zlúčeniny podlá vynálezu ako také alebo v rádioaktívne značenej forme použiť v prípade ľudí a zvierat ako farmakologické činidlá alebo činidlá na detekciu a značenie kannabinoidných receptorov CB₂.

V nasledovnej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových ná rokov a obsahom opisnej časti. Skratky použité v týchto príkladoch majú nasledovné významy:

éter	í dietyléter
izoéter	diizopropyléter
DMF	N,N-dimetylformamid
THF	tetrahydrofurán
DCM	dichlórmetán
AcOEt	etylacetát
TDA-1	tris[2-(2-metoxyetoxy)etyl]amín,

Triton B N-benzyltrimetylamóniumhydroxid

Protónové magnetickorezonančné spektrá (¹H-NMR) sú zaznamenané pri 200 MHz v DMSO-dg, pričom sa ako referenčný štandard použil pík DMSO-dg. Chemické posuny sú vyjadrené v ppm. Pozoro27 vané signály sú označené nasledovným spôsobom: s - singlet, bs široký singlet, d - dublet, dd - dvojitý dublet, t - triplet, dt - dvojitý triplet, q - kvartet, qt - kvintet, m - neštiepený pík, mt - multiplet, sp - septet.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1.1

2-Metyl-7-chlór-lH-indol

42,1 g 2-chlórnitrobenzénu sa zavedie do 850 ml THF pod dusíkovou atmosférou. Získaná zmes sa ochladí na teplotu -40 °C a po kvapkách sa k nej pridá 1,6 1 0,5 M izopropenylmagnéziumbromidu v THF. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote -40 °C sa zmes hydrolyzuje použitím 400 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vodná fáza sa potom dvakrát extrahuje éterom. Organická fáza sa vysuší a potom sa odparí a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije toluén. Získa sa 20,3 g očakávanej zlúčeniny.

NMR: δ (ppm) 2,4 (s, 3H), 6,2 (s, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,1 (d, 1H) ,

7,4 (d, 1H), 11,2 (bs, 1H).

I

Príprava 1.2

2-Metyl-7-izopropyl-lH-indol

Pripraví sa 1570 ml 0,5 M roztoku izopropenylmagnéziumbromidu v THF a tento roztok sa ochladí na teplotu -45 °C. Takto ochladený roztok sa potom pomaly naleje do roztoku 43,3 g 2-izopropvlnitrobenzénu v 400 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa nachádza pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -40 °C a pri tejto teplote sa mieša počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje do 1 1 nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje éterom a potom dichlórmetánom. Premytie sa uskutoční použitím nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší a následne sa odparí a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 2 : 8. Získa sa 23,7 g očakávanej zlúčeniny.

NMR: δ (ppm) 1,1 (d, 6H) , 2,4 (s, 3H) , 3,3 (mt, 1H) , 6,00 (s, 1H), 6,7 a 7,2 (2 mt, 3H) , 10,8 (bs, '1H) .

Príprava 1.3

7-Bróm-2-etyl-lH-indol

2,4 g horčíka sa zavedie do banky s okrúhlym dnom a horčík sa prekryje 10 ml tetrahydrofuránu. K obsahu banky sa pridá 1 g 2-bróm-l-buténu, potom 10 ml tetrahydrofuránu a potom ešte 12,5 g 2-bróm-l-buténu v 30 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu varu a po ukončení adičnej reakcie sa ešte zohrieva počas 30 minút na teplotu 60 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu -20 °C a pridá sa k nej 20 ml tetrahydrofuránu a potom ešte 6,7 g 2-brómnitrobenzénu pri teploue -20 °C. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na teplotu miestnosti a naleje sa do 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Uskutoční sa extrakcia éterom, extrakty sa odparia a zvyšok sa vyberie dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Táto fáza sa potom vysuší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom

pomere	9,5 :	0,5.	Získa	sa 3,45 g očakávanej zlúčeniny.
NMR:	δ	(ppm)	1,3	(t, 3H)	I, 2,8 (q, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,8 (t, 1H),
7,2	(d,	1H) ,	7,4	(d, 1H)	, 11,00 (bs, 1H).

Príprava 1.4

2-Metyl-7-etyl-lŕí-indol·

Roztok 36,5 g 2-etylnitrobenzénu v 250 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách a pri teplote -20 ’C pridá k 1,6 1 0,5 M izopropenylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa udržiava pri teplote -20 °C za miešania počas 2 hodín a potom sa reakčná zmes naleje do 800 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Reakčná zmes sa potom nechá rozdeliť usadením a extrahuje sa éterom. Éterový extrakt sa vysuší a odparí sa a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 1:9. Získa sa 23,75 g očakávanej zlúčeniny.

NMR: δ (ppm) 1,3 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (q, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 10,8 (bs, 1H).

Príprava 1.5

7-Bróm-2-metyl-lH-indol

27,0 g 2-brómnitro'oenzénu sa pod dusíkovou atmosférou zavedie do 400 ml tetrahydrofuránu, ochladí sa na teplotu -55 °C a následne sa po kvapkách pridá 800 ml 0,5 M izoprope.nylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny a naleje sa do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Uskutoční sa extrakcia éterom, získaný extrakt sa odparí a zvyšok sa vyberie dichlórmetánom. Premytie sa uskutoční nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší a odparí a zvyšok sa potom chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere '1 : 9. Získa sa 10,7 g očakávanej zlúčeniny.

NMR: δ (ppm) 2,4 (s, 3H) , 6,2 (s, 1H) , 6,9 (t, 1H) , 7,2 (d, 1H) ,

7,4 (d, 1H), 11,2 (bs, 1H).

Príprava 1.6

6,7-Dichlór-2-metyl-lH-indol

1600 ml 0,5 M izopropenylmagnéziumbromidu sa zavedie pod du30 síkovou atmosférou do tetrahydrofuránu, získaná zmes sa ochladí na teplotu -20 °C, pridá sa k nej 51,2 g 2,3-dichlórnitrobenzénu v 250 ml bezvodého THF a reakčná zmes sa mieša pri teplote -20 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje pri teplote -20 °C do 1 1 nasýteného roztoku chloridu amónneho, získaná zmes sa zriedi éterom a potom sa vodná fáza dvakrát premyje éterom. Organické fázy sa spoja a zahustia sa aosucha. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa dvakrát premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí sa dosucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 95 : 5. Získa sa 24,27 g očakávanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 70-71 ’C.

Pripravia sa aj indolové deriváty uvedené v nasledovnej ta buľke 1.

Tabuľka 1

Príprava	R¹	R²	R³	T. t./NMR: δ (ppm)
1.7	CI	Me	5-C1	56 °C
1.8	Br	Me	6-Me	67-68 °C
1.9	CI	Me	6-Me	2,35 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 11,20 (s, 1H)
1.10	Me	Me	6-C1	2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,30 (d, 4H), 11,00 (s, 1H)
1.11 t	F	Me	H	2,40 (s, 3H), 6,20 (mt, 1H), 6,70-7,30 (m, 3H), 11,30 (s, 1H)
1.12	Br	Et	H	1,20 (t, 3H), 2,70 (q, 2H), 6,20 (d, 1H), 6, 40-7, 40 (m, 3H) , 11,00 (bs, 1H)
1.13	Et	Me	H	1,20 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,75 (q, 2H) , 6,00 (s , 1H) , 6,60-7,20 (m, 3H), 10,70 (bs, 1H)
1.14	CI	Et	H	1,30 (t, 3H), 2,80 (q, 2H), 6,25 (s, 1H),

Príprava	R¹	R²	R³	T. t./NMR: δ (ppm)
				6,80-7,60 (m, 3H), 11,20 (bs, 1H)
1.15	Cl	M e	4-C1	2,40 (s, 3H) , 6,20 (s, 1H) , 6,80-7,10 : (m, 2H) , 11,55 (bs, 1H)
1.16	Cl	Me	4-me	2,35 (s, 6H) , 6,15 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 11,05 (bs, 1H

Príklad 1

Spôsob B [7-Chlór-2-metyl-l-(3-metylsulfanylpropyl)-lH-indol-3-yl]- (2, 3-dic’nlórfeny)metanón

Všeobecný vzorec I:

R¹ = Cl, R² = Me, R³ = R³' = H,

Ar = 2,3-dichlórfer.yl,

Y = SMe,

A = (CH₂)_n, n = 3

A) l-Bróm-3-metylsulfanylpropán g bromidu fosforitého sa pri teplote 0 °C a za miešania pridá k 20 g 3-metylsulfanyl-l-propanolu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 1 hodiny. Následne sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli. Reakčná zmes sa potom vyberie benzénom a následne sa extrahuje toluénom. Extrakt sa premyje 1 % roztokom uhličitanu sodného, vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Extrakt sa potom vysuší nad si ranom horečnatým, zahusti sa a potom sa destiluje, pričom sa získa 3,6 g očakávanej zlúčeniny.

B) 7-Chlór-2-metyl-l-(3-metylsulfanylpropyl)-lH-indol

1,5 g 7-chlór-2-metyl-lH-indolu sa za miešania pridá k 1,1 g mletého hydroxidu draselného a 0,2 g TDA-1. Získaná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, potom sa k nej po kvapkách pridá 3,1 g l-bróm-3-metylsulfanylpropán a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Opätovne sa pridá mletý hydroxid draselný (0,5 g), TDA-1 (0,1 g) a 1,6 g l-bróm-3-metylsulfanylpropánu. Po zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom počas 9 hodín sa znovu pridá 1,6 g l-bróm-3-metylsulafanylpropánu a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a následne sa extrahuje toluénom. Organická fáza sa premyje 10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Táto fáza sa vysuší a odparí sa a zvyšok sa potom ch.romatografu j e na silikagé-

li, pričom sa použije	elučná sús	tava	tvorená	zmesou	cyklohexánu
a toluénu v objemovom	pomere 50 :	: 50.	Získa sa	1,87 g	očakávanej
zlúčeniny.
NMR: δ (ppm) 1,9 (mt, l	2H), 2,1	(s,	3H), 2,4	(s, 3H)	, 2,5 (mt,
2H) , 4,5 (t, 2H), 6,9	(t, 1H), 7,	1 (d	, 1H), 7,4	(d, 1H	) ·

C) [7-Chlór-2-metyl-l-(3-metylsulfanylpropyl)-lH-indol-3-yl] -

-(2,3-dichlórfenyl)metanón

K 1,87 g zlúčeniny z predošlého stupňa v 50 ml dichlórmetánu sa za miešania pod dusíkovou atmosférou pridá 2,06 g 2,3-dichlórbenzoylchloridu. Teplota sa zníži na -5 °C a po kvapkách sa pridá 9 ml 1,8 m dichlóretylalumínia v toluéne. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho, vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Táto fáza sa vysuší a odparí sa a získaný zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou cyklohexánu a toluénu v objemovom pomere 50 : 50. Získaný produkt sa kryštalizuje zo zmesi etanolu a heptánu. Získa sa 900 mg očakávanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 87 °C'

NMR: δ (ppm) 2,00 (qt, 2H) , 2,1 (s, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 2,6 (t,

2H) , 4,6 (int, 2H) , 7,9 (m, 6H) .

Príklad 2

Spôsob A?

[7-Chlór-2-metyl-l-(3-metylsulfonylpropyl)-lH-indol-3-yl]-(2,3-dichlórfenyl)metanón

Všeobecný vzorec I:

R¹ = Cl,

R² = Me,

R³ = R³' = H,

Ar = 2,3-dichlórfenyl,

Y = SO₂Me,

A = (CH₂)_n, n = 3

0,73 g zlúčeniny z príkladu 1 sa zavedie do 5 ml dichlórmetánu. Teplota sa zníži na 0 °C, po kvapkách sa pridá 1,03 g kyseliny 3-chlórperbenzoovej zriedenej 10 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom a získaný extrakt sa premyje 5 % roztokom uhličitanu sodného, vodou a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Extrakt sa potom vysuší a odparí sa. Získaný produkt sa kryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu. Získa sa 530 mg očakávanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 127 °C

NMR: Ó (ppm) 2,2 (mt, 2H) , 2,4 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 3,3 (mt, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2-7,6 (m, 4H), 7,8 (dd, 1H).

Príklad 3

Spôsob Bi

N-(3-[7-Chlór-3- (2-fluór-3-trifluórmetylfenyl) -2-metyl-l/f-indol-1-yl]propylJmetánsulfónamid

Všeobecný vzorec I:

R¹ = Cl,

R² = Me,

R³ = R³' = H,

Ar = 2-fluór-3-trifluórmetyl,

Y = NHSO₂Me,

A = (CH₂)_n, n = 3

A) 7-Chlór-l-chlórpropyl-2-metyl-lJí-indol g 7-chlór-2-metyl-lH-indolu sa pod dusíkovou atmosférou zavedie do 60 ml toluénu obsahujúceho 2,8 g hydroxidu draselného. Po 30 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 7,7 g 3-chlór-l-brómpropánu a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Reakčná zmes sa extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje vodou, 10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného. Táto fáza sa potom vysuší a odparí sa, pričom sa získa 6,19 g očakávanej zlúčeniny.

B) N-[3-(7-Chlór-2-metyl-lH-indol-l-yl)propyl]metánsulfónamid

Pod dusíkovou atmosférou sa pripraví zmes obsahujúca 2,2 g 60 % hydridu sodného v oleji a 170 ml dimetylformamidu a táto zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. K ochladenej zmesi sa pridajú 4 g metánsulfónamidu, zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a k takto zohriatej zmesi sa pridá 5 g zlúčeniny z predošlého stupňa. Zmes sa potom zohrieva počas 6 hodín na teplotu

130 °C. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Následne sa vysuší a odparí sa a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 30 : 70. Získa sa 1,92 g očakávanej zlúčeniny.

C) N-{3-[7-Chlór-3-(2 — fluór-3-trifluórmetylfenyl)-2-metyl-lH-indol-l-yl]propylJmetánsulfónamid

Pod dusíkovou atmosférou sa zmieša 0,80 g zlúčeniny z predošlého stupňa a 0,90 g 2-fluór-3-trifluórmetyibenzoylchloridu v 60 ml dichlórmetánu. Teplota sa zníži na 0 °C a potom sa pridá 34 ml 1,8 m dichlóretylalumínia. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa pri tejto teplote mieša počas 15 hodín. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysusi sa a odparí sa. zo zmesi dichlórmetánu a éteru, čeniny.

Teplota topenia: 168 °C.

NMR: δ (ppm) 2,0 (mt, 2H), 2,4 2H) , 4,7 (mt, ' 2H) , 7,0 až 7,5 (: 8,2 (t, 1H).

Získaný produkt sa kryštalizuje

Získa sa 550 mg očakávanej zlú(s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,2 (mt, , 3H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (t, 1H),

Príklad 4 .

Spôsob A [7-Izopropyl-2-metyl-l-(2-etylsulfanyletyl)-lH-indol-3-yi] - (2,3-dichlórfenyl)metanón

Všeobecný vzorec I:

R¹ = i-Pr,

R² = Me,

R³ = R³' = H,

Ar = 2,3-dichlórfenyl,

Y = SEt, A = (CH₂)_n, n = 3

A) (7-Izopropyl-2-metyl-177-indol-3-yl) - (2, 3-dichlórfenyl) -

-metanón

120 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -5 °C a pridá sa 36 ml 3 M metylmagnéziumbromidu v éteri. Získaná zmes sa ochladí na teplotu -30 °C a pridá sa 15 g 7-izopropyl-2-metyl-lH-indolu, pričom sa toto pridávanie uskutoční po kvapkách. Získaná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote medzi -20 a -30 °C a k zmesi sa po kvapkách pridá 30,9 g 2,3-dichlórbenzoylchloridu rozpusteného v 120 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa naleje do 300 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Rozdelenie fáz sa uskutoční . sedimentáciou, organická fáza sa odparí a zvyšok sa vyberie dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší a odparí sa. Získaný zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 3:7.

B) (7-Izopropyl-2-metyl~l-(2-etylsulfanyletyl)-lH-indol-3-yl) -

-(2,3-dichlórfenyl)metanón

Zmieša sa 0,7 g mletého hydroxidu sodného, 1,5 g zlúčeniny z predošlého stupňa, 0,15 g tetrabutylamóniumhydrogensulfátu a 2,2 g 1-chlór-l-etylsulfanyletánu. K získanej zmesi sa pridá 60 ml toluénu a 0,2 g vody a zmes sa zohrieva počas 3 dni na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí a potom sa naleje do vody (200 ml). Uskutoční sa extrakcia 100 ml éteru a organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší, odparí sa a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 15 : 85. Získa sa 0,85 g očakávaného produktu.

NMR: δ (ppm) 1,1 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 2,3 až 2,6 (m, 5H) , 2,8 (t, 2H), 3,45 (sp, 1H), 4,4 (t, 2H) , 6,9 až 7,8 (m, 6H) .

Príklad 5

Spôsob A [7-Bróm-2-metyl-l-(3-metylsulfanylpropyl)-lH-indol-3-yl] - (2,3-dichlórfenyl)metanón

Všeobecný vzorec I:

R¹ = Br, R² = Me, R³ = R³'= H, Ar = 2,3-dichlórfenyl, Y = SMe,

A = (CH₂)_n, n = 3

A) (7-Bróm-2-metyl-lH-indol-3-yl) -(2,3-dichlórfenyl)metanón

10,7 g 7-bróm-2-metyl-lH-indolu sa zavedie do 100 ml tetrahydrofuránu a takto získaná zmes sa ochladí na teplotu -10 °C. K ochladenej zmesi sa pri uvedenej teplote pridá 22 ml 3 M metylmagnéziumbromidu v éteri. Zmes sa potom nechá zohriať na teplotu miestnosti, následne sa ochladí na teplotu -5 °C a k takto ochladenej zmesi sa po kvapkách pridá 13,5 g 2,3-dichlórbenzoylchloridu rozpusteného v 80 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa opäť nechá zohriať na teplotu miestnosti a naleje sa do nasýteného roztoku chloridu sodného. Uskutoční sa extrakcia éterom a organická fáza sa premyje 10 % roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Táto fáza sa potom vysuší, odparí sa a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 10 : 90. Získaný produkt sa kryštalizuje z éteru, pričom sa získa 5 g očakávanej zlúčeniny.

B) (7-Bróm-2-metyl-l-(3-chlórpropyl)-lH-indol-3-yl)-

-(2,3-dichlórfenyl)metanón

K 1 g mletého hydroxidu draselného sa pridajú 3 g zlúčeniny z predošlého stupňa, 0,3 g TDA-1 a 100 ml toluénu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Potom sa k zmesi pridá 5 g l-bróm-3-chlórpropánu. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a naleje sa do 100 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje toluénom a organická fáza sa potom premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom vysuší, odparí sa a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučné činidlo tvorené dichlórmetánom. Získa sa 3,25 g očakávanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 139 °C.

C) (7-Bróm-2-metyl-l-(3-metylsulfanylpropyl)-lH-indol-3-yl)-

- (2,3-dichlórfenyl)metanón g zlúčeniny z predošlého stupňa a 0,62 g metántiolátu sodného sa zmieša pri teplote miestnosti v 40 ml etanolu. Zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny a nechá sa vychladnúť. Ochladená zmes sa naleje do 10 % roztoku hydroxidu sodného. Získaná zmes sa potom extrahuje éterom a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Získajú sa 2 g očakávanej zlúčeniny.

Teplota topenia:	119 °C.
NMR: δ (ppm) 2,0 4,4 (t, 2H), 7,0	(mt, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), (t, 1H), 7,4 až 7,6 (m, 4H), 7,8 (dd, 1H).

Príklad 6

Spôsob A₂ [7-Bróm-2-metyl-l-(3-metylsulfinylpropyl)-lH-indol-3-yl]-(2,3-dichlórfenyl)metanón

Všeobecný vzorec I:

R¹ = Br,

R² = Me,

R³ = R³' = H,

Ar = 2,3-dichlórfenyl,

Y = SOMe,

A = (CH₂)n, n = 3

2,5 g zlúčeniny z predošlého príkladu sa zavedie do 50 ml kyseliny octovej a získaná zmes sa ochladí na teplotu 10 °C. K zmesi sa za miešania pridá 0,8 ml peroxidu vodíka, zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom odparí a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje 10 % roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Táto fáza sa potom odparí a získaný produkt sa rekryštalizuj e zo zmesi etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 9 : 1. Získa sa 1,1 g očakávanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 137 °C.

I

NMR: δ (ppm) 2,1 (qt, 2H), 2,4 a 2,6 (2 s, 6H) , 2,8 až 3,2 (mt, 2H), 4,8 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,9 (d, 1H).

Príklad 7

Spôsob A₂ [7-Bróm-2-metyl-l-(3-metylsulfonylpropvl)-ln-indol-3-yl]- (2,3-dichlórfenyl)metanón

Všeobecný vzorec I:

R¹ = Cl,

R² = Me,

R³ = R³' = H,

Ar = 2,3-dichlórfenyl,

Y = SO₂Me,

A = (CH₂)_n, n = 3

1,82 g kyseliny 3-chlórperbenzoovej sa zavedie do 40 ml dichlórmetánu, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a potom sa k nej po kvapkách pri teplote 0 °C pridá 1,5 g zlúčeniny z príkladu 5 rozpustenej v 30 ml dichlórmetánu. Zmes sa potom nechá zohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša počas 2 hodín. Po 48 hodinovom státí sa vylúčená zrazenina (nadbytok kyseliny) odfiltruje a filtrát sa naleje do 30 % roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa potom dvakrát extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Táto fáza sa potom vysuší, odparí sa a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučné činidlo tvorené etylacetátom. Získa sa 0,92 g očakávanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 90 ’C.

NMR: δ (ppm) 2,2 (mt, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), (t, 2H) , 6,9 až 8,0 (m, 6H) .

Príklad 8

Spôsob Ai

N-{3-[7-Bróm-3-(2,3-dichlórbenzoyl)-2-etyl-lH-indol-l-yl]-propylJmetánsulfónamid

Všeobecný vzorec I:

R¹ = Br,

R² = Et,

R³ = R³' = H,

Ar = 2,3-dichlórfenyl,

Y = NHSO₂Me,

A = (CH₂)_n, n = 3

A) (7-Bróm-2-etyl-líí-indol-3-yl) - (2,3-dichlórfenyl)metanón

3,45 g 7-bróm-2-etyl-lH-indolu sa zavedie pod dusíkovou atmosférou do 30 ml éteru a získaná zmes sa ochladí na teplotu 3 °C. K takto získanej zmesi sa pridá 5,1 ml metylmagnéziumjodidu v 20 ml éteru a potom ešte 5,9 g dichlórbenzoylchloridu v 30 ml éteru. Pridá sa 10 ml tetrahydrofuránu, zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Organická fáza sa premyje 10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej, 10 % roztokom hydroxidu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom odparí a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 3 : 7. Získa sa 2,18 g očakávanej zlúčeniny.

NMR: δ (ppm) 1,0 (t, 3H), 2,8 (q, 2H) , 6,9 (t, 1H) , 7,1 (d, 1H),

7,2 až 7,6 (m, 3H), 7,8 (dd, 1H), 12,2 (bs, 1H).

B) [7-Bróm-l- (3-chlórpropyl) -2-etyl-lJí-indol-l-yl] -

-(2,3-dichlórfenyl)metanón

1,85 g zlúčeniny z predošlého stupňa sa zavedie do 100 ml toluénu obsahujúceho 0,3 g TDÄ-1, k získanej zmesi sa pridá 1 g mletého hydroxidu draselného, získaná zmes sa zohreje pod dusíkovou atmosférou na teplotu varu a pridá sa k nej 3,2 g 3-bróm-1-chlórpropánu zriedeného 15 ml toluénu. Zmes sa potom zohrieva cez noc na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa rýchlo naleje do vody. Uskutoční sa extrakcia toluénom a získaný extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Extrakt sa potom vysuší, odparí sa a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 3:7. Získajú sa g očakávanej zlúčeniny.

C) [7-Bróm-l-(3-jódpropyl)-2-etyl-lH-indol-3-yl]-

-(2,3-dichlórfenyl)metanón

2,0 g zlúčeniny z predošlého stupňa a 4,4 g jodidu sodného sa zmiešajú v 120 ml acetonitrilu a získaná reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 5 dni. Vytvorí sa zrazenina chloridu sodného. Reakčná zmes sa naleje do vody, uskutoční sa extrakcia toluénom a extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Získa sa 2,4 g očakávanej zlúčeniny.

D) N-{3-[7-Bróm-3-(2,3-dichlórbenzoyl)-2-etyl-lH-indol-l-yl]-

-propyl}metánsulfónamid

K 80 ml dimetylformamidu sa pridá 0,74 g 60 % hydridu sodného a získaná zmes sa ochladí na teplotu 5 °C. pridajú sa 2 g metánsulfónamidu v 50 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša počas 10 minút. Potom sa pridá 2,4 g zlúčeniny z predošlého stupňa v 40 ml dimetylformamidu a 'získaná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 5 ’C. Reakčná zmes sa potom rýchlo naleje do vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší, odparí sa a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 1:1. Získa sa 1,1 g očakávanej zlúčeniny.

NMR: δ (ppm) 1,05 (t, 3H), 1,9 (mt, 2H), 2,65 až 3,2 (m, 7H) , 4,5 (mt, 2H), 6,7 až 7,8 (m, 6H).

Príklad 9

Spôsob

N-{3-[7-Bróm-3-(2,3-dichlórbenzoyl)-2-etyl-lH-indol-l-yl]-propyl} -N-metylmetánsulf ónamid.

Všeobecný vzorec I:

R¹ = Br,

R² = Et,

R³ = R³' = H,

Ar = 2,3-dichlórfenyl,

Y = NMeSO₂Me,

A = (CH₂)_n, n = 3

0,32 g hydridu sodného sa zavedie do 20 ml· bezvodého dimetylformamidu a získanej zmesi sa po kvapkách pridá 0,86 g zlúčeniny z predošlého príkladu rozpustenej v 20 ml dimetylformamidu. Pozoruje sa vývoj plynu. Po kvapkách sa pridá 1,15 g metyljodidu v 20 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do vody a rozdelí sa usadením. Uskutoční sa extrakcia dichlórmetánom a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Táto fáza sa vysuší, odparí sa a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 2:1. Získa sa 0,5 g očakávanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 111 °C.

NMR: δ (ppm) 1,1 (t, 3H) , 1,95 (mc, 2H) , 2,6 až 3,0 (m, 8H) , 3,2 (t, 3H), 4,5 (mt, 2H), 6,8 až 7,9 (m, 6H).

Príklad 10

Spôsob A

3- [3- (2,3-Dichlórbenzoyl) -7-etyl-2-metyl-l/í-indol-l-yl] -N,N-dimetyl-1-propánsulfónamid

Všeobecný vzorec I:

R¹ = Et

R² = Me,

R³ = R³' = H,

Ar = 2,3-dichlórfenyl,

Y = SO₂NMe₂,

A = (CH₂)_n, n = 3

A) 3-Chlór-N,N-dimetyl-l-propánsulfónamid

Tento produkt sa pripraví postupom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 73, 3100 (1951).

g dimetylamínhydrochloridu sa zavedie do 60 ml vody, získaný roztok sa pod dusíkovou atmosférou ochladí na teplotu medzi 0 °C a -5 °C a po kvapkách sa k nemu pridá 18 ml 3-chlór-l-propánsulfonylchloridu. Pridá sa ešte 10,6 g hydroxidu sodného v 40 ml vody, pričom sa udržiava teplota -5 °C, zmes sa potom nechá zohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša počas 1 hodiny. Pridá sa 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a uskutoční sa extrakcia dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje 10 % roztokom hydroxidu sodného a potom roztokom chloridu sodného. Získa sa 15,1 g očakávanej zlúčeniny.

B) (7-Etyl-2-metyl-lH-indol-3-yl)(2,3-dichlórfenyl)metanón

K 14,2 ml 3 M metylmagnéziumjodidu v éteri sa pod dusíkovou atmosférou po kvapkách pridá 6,78 g 7-etyl-2-metyl-lH-indolu v 40 ml éteru. Po 30 minútach sa po kvapkách pridá 17,84 g 2,3-dichlórbenzoylchloridu v 60 ml éteru a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom rýchlo naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Uskutoční sa extrakcia éterom (dvakrát) a potom sa organická fáza premyje 10 % roztokom hydroxidu sodného, vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Získa sa 5,5 g očakávanej zlúčeniny.

C) 3-[3-(2,3-Dichlórbenzoyl)-7-etyl-2-metyl-lH-indol-l-yl] -

-N,N-dimetyl-1-propánsulfónamid

Pripraví sa zmes obsahujúca 1,5 g zlúčeniny z predošlého stupňa, 3,34 g zlúčeniny zo stupňa A a 0,15 g TDA-1, k tejto zmesi sa pridá 1,7 g mletého hydroxidu sodného a získaná zmes sa zohrieva počas 36 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí a naleje sa do vody. Uskutoční sa extrakcia toluénom a extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Extrakt sa potom vysuší, odparí sa a zvyšok po odparení sa chromatografuj e elučná sústava tvorená zmesou movom pomere 1 : 1. Získaný etylacetátu a cyklohexánu v 0,7 g očakávanej na silikagéli, pričom sa použije etylacetátu a cyklohexánu v objeprodukt sa kryštalizuje zo zmesi objemovom pomere

7. Získa sa

Teplota topenia:

NMR: δ (ppm) 1,1 zlúčeniny.

118 °C.

(t,

3H) ,

4,4

7,3 až 7,6

Spôsobom A sa pripravia nasledovné medziprodukty všeobecného vzorca IV:

Tabuľka 2

(IV)

Príprava	R¹	R²	Ar	T. t./NMR: δ (ppm)
2.1	CI	Me	2,3-dichlórfenyl	2,2 (s, 3H), 7,0 (t, 1H) , 7 ,1 až 7, 5 (m, 4H), 7,7 (d, 1H) , 12,3 (bs, 1H)
2.2	CI	Me	2-Me-3-Cl-fenyl	2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 7,0 (t, 1H), 7,2

				až 7,6 (m, 4H) , 7,6 (dd, IH), 12,4 (bs, IH)
2.3	Cl	Me	2-F-3-CF3-f enyl	2,4 (s, 3H), 7,2 (t, IH), 7,3 (d, IH) , 7,4 (d, IH), 7,7 (mt, 2H), 7,9 (t, IH), 8,0 (t, IH), 12,6 (s, IH)
2.4	Cl	Me	2-Br-3-Me-fenyl	2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 7,0 (t, IH), 7,2 (m, 2H) , 7,3 až 7,6 (m, 3H)
2.5	Cl	Me	2-Me-3-MeO-fenyl	2,0 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H) , 6,9 (d, IH), 7,2 (t + d, 2H), 7,4 (m, 3H), 12,4 (bs, IH)
2.6	Pr l	Me	2-Cl-3-NO₂-fenyl	0,9 (t, 3H) , 1,6 (q, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 6,9 (mt, 2H), 7,2 (mt, IH) , 7,7 (mt, 2H), 8,2 (mt, IH), 12,0 (bs, IH)
2.7	i-Pr	M e	2,3-dichlórfenyl	1,0 až 1,4 (d, 6H) , 3,2 (mt, 1H), 7,0 až 8,0 (m, 6H), 12,0 bs, IH)
2.8	Br	Me	2,3-dichlórfenyl	2,4 (s, 3H), 7,0 (t, IH) , 7,5 (mt, 3H) , 7,6 (t, IH), 7,9 (dd, IH), 12,3 (s, IH)

2.9	Et	Me	2,3-dichlórfenyl	1.3 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (q, 2H), 7,0 (mt, 2H), 7,2 (mt, 1H) , 7.4 (dd, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,9 (dd, 1H), 12,0 (bs, 1H)
2.10	Br	Me	2-Cl-3-NO₂-fenyl	2,0 (s, 3H), 7,0 (t, 1H), 7,5 (mt, 2H), 7,8 (mt, 2H), 8,2 (dd, 1H), 12,4 (bs, 1H)
2.11	OMe	Me	1-(4-brómnaftyl)	120 °C

Použitím spôsobu B alebo spôsobu Βχ sa pripravia nasledovné medziprodukty všeobecného vzorca XII:

Tabuľka 3

(XII)

Príprava	R¹'	R²	R³	n	Y	NMR/T. t.	Spôsob
3.1	Br	Me	H	2	SEt	NMR	B
3.2	CI	Me	H	2	SEt	NMR	B
3.3	CI	Me	H	3	NHSO₂Me	NMR	Bi
3.4	Et	. Me	H	3	NHSO₂Me	NMR	Βχ
3.5	Br	Me	H	3	NHSO₂Me	NMR	Βχ
3.6	Et	H	H	4	NHSO₂Me	NMR	Βχ
3.7	OMe	Me	H	2	OMe	NMR	B
3.8	Br	Me	H	2	OEt	NMR	B

3.9	Cl	Et	H	3	NHSO₂Me	98 °C	Bi
3.10	Cl	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	NMR	Bi
3.11	OMe	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	NMR	Bi
3.12	Cl	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	NMR	Bi
3.13	Cl	Me	H	2	NHSO₂NMe₂	NMR	Bi
3.14	Cl	Me	H	3	NHSO₂NMe₂	81 °C	Bi
3.15	Cl	Me	H	3	NHSO₂Et	82 °C	Bi
Príprava	R¹	R²	R³	n	Y	NMR/T. t.	Spôsob
3.16	Cl	Me	6-C1	3	NHSO₂Et	69 °C	Bi
3.17	Me	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	NMR	Bi
3.18	Cl	Me	6-C1	3	NHSO₂CF₃	NMR	Bi
3.19	Cl	Me	H	3	NHSO₂CF₃	NMR	Bi
3.20	Me	Et	H	3	NHSO₂Me	NMR	Bi
3.21	Br	Et	H	3	SO₂NMe₂	NMR	Bi
3.22	H	Me	H	3	NHSO₂Me	NMR	Bi
3.23	Br	Me	H	3	NHSO₂NMe₂	NMR	Bi
3.24	Br	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	73 °C	Bi

Príprava 3.1

NMR: δ (ppm) 1,0	(t, 3H), 2,4	(s, 3H) , 2,5	(mt, 2H) ,	2,8	(mt,
2H) , 4,5 (mt, 2H)	, 6,2 (s, 1H)	, 6,8 (mt, 1H)	, 7,2 (d,	1H) ,	7,4
(d, 1H) .
Príprava 3.2
NMR: δ (ppm) 1,25	(t, 3H), 2,4	až 2,8 (m, 5H)	, 3,0 (t,	2Í4) ,	4,8
(t, 2H), 7,0 až 8,	2 (m, 6H) .
Príprava 3.3
NMR: δ (ppm) 1,8 (	qt, 2H), 2,4	(s, 3H), 2,9 (s	, 3H), 3,0	(t,	2H) ,
4,4 (t, 2H), 6,2	(s, 1H), 6,9	(t, 1H), 7,0	(mt, 2H) ,	7,4	(dd,

1Η) .

Príprava 3.4

NMR: δ (ppm) 1,2 (t, 1H) , 1,7 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,9 (s + mt, 7H) , 4,2 (t, 2H) , 6,2 (s, 1H)6,9 (m, 2H) , 7,1 (t, 1H) , 7,2 (dd, 1H) .

Príprava 3.5

NMR: δ (ppm) 1,8 (mt, 2H) , 2,4 (s, 3H) , 2,8 (s, 3H) , 3,0 (qt, 2H) , 4,4 (t, 2H) , 6,2 (s, 1H) , 6,8 (t, 1H) , 7,0 (t, 1H) , 7,2 a

7,4 (dd, 2H).

Príprava 3.6

NMR: δ (ppm)	1,2	(t,	3H) ,	1,2	až 2,0 (mt,	4H) , 3,0 (mt,	4H)	, 4,3
(t, 2H), 6,4	(d,	1H) ,	7,0	(m,	4H), 7,4	(2 mt, 2H) .
Príprava 3.7
NMR: δ (ppm)	2,4	(s,	3H) ,	3,1	(s, 3H),	3,5	(t, 2H), 3,8	(s,	3H) ,
4,4 (t, 2H),	6,1	(s,	1H) ,	6,5	(d, 1H),	6, 8	(t, 1H), 7,0	(d,	1H) .
Príprava 3.8
NMR: δ (ppm)	1,0	(t,	3H) ,	2,4	(s, 3H),	3, 3	(q, 2H), 3,6	(r,	2H) ,
4,5 (t, 2H),	6,2	(S,	1H) ,	6,8	(t, 1H),	7,2	(d, 1H), 7,4	(d,	1H) .

Príprava 3.10.

NMR: δ (ppm)	1,85 (qt,	2H) ,	2,4		(s,	3H) ,	2,	9 (s,	3H) ,	3,0	(q,
2H), 4,5 (t,	2H), 6,3 (s	, 1H)	, 7,	0	až	7,5	(m,	3H) .
Príprava 3.11
NMR: δ (ppm)	1,85 (qt,	2H) ,	2,4		(s,	3H) ,	2,	9 (s,	3H) ,	3,0	(q,
2H), 3,95 (s.	, 3H), 4,3	(t,	2H) ,		6, 3	(s,	1H)	, 7,0	(d,	1H) ,	7,1
(t, 1H), 7,2	(d, 1H) .
Príprava 3.12
NMR: δ (ppm)	1,85 (qt,	2H) ,	2,4		(s,	6H) ,	2,	9 (s,	3H) ,	3,0	(q,
2H), 4,5 (t,	2H), 6,3 (s	, 1H)	, 7,	0	až	7,5	(m,	3H) .

Príprava 3.13

NMR: δ (ppm)	2,40	(s, 3H), 2,55 (s, 6H) , 3,2 (q, 2H) ,	4,5	(t,
2H), 6,3 (s,	1H) ,	6,8 až 7,6 (m, 4H) .
Príprava 3.17
NMR: δ (ppm)	1, 80	(qt, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (s, 3H),	2, 90	(s,
3H) , 3,00 (q, 2H)	, 4,30 (t, 2H) , 6,20 (s, 1H) , 7,00	(d,	1H) ,
7,10 (t, 1H),	7,25	(d, 1H) .
Príprava 3.18
NMR: δ (ppm)	1, 80	(qt, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,20 (t, 2H),	4,35	(t,
2H), 6,25 (s,	1H) ,	7,10 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 9,50 (bs,	1H) .
Príprava 3.19
NMR: δ (ppm)	1, 85	(qt, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,20 (t, 2H),	4,40	(t,
2H), 6,25 (s	, 1H)	, 6,85 (t, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,35	(d,	1H) ,
9,50 (bs, 1H)	•
Príprava 3.20
NMR: Ô (ppm)	1,20	(t, 3H), 1,80 (mt, 2H), 2,65 (q, 2H),	2, 30	(s,
3H), 2,95 (mt, 2H) , 4,40 (t, 2H) , 6,20 (s, 1H) , 6,80	(r,	1H) ,
7,00 (s, 1H),	7,20	(d, 1H), 7,40 (d, 1H).
Príprava 3.21
NMR: δ (ppm)	1,30	(t, 3H), 2,10 (mt, 2H), 2,60 až 3,40	(m, 10H),
4,50 (t, 2H),	¹ 6, 30	(s, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,20 až 7,60 (m, 2H) .
Príprava 3.22
NMR: δ (ppm)	1, 85	(qt, 2H) , 2,40 (s, 3H), 2,90 (s, 3H),	3, 00	(q.
2H), 4,15 (t,	2H) ,	6,20 (s, 1H), 6,80 až 7,60 (m, 5H) .
Príprava 3.23
NMR: δ (ppm)	1, 80	(qt, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,60 (s, 6H),	2, 90	(9/
2H), 4,40 (t,	2H) ,	6,25 (s, 1H), 6,80 (t, 1H), 7,00 až	7,50	(m,
4H) .

Uskutočnením prípravy podľa niektorého z opísaných spôsobov sa pripravili zlúčeniny podľa vynálezu definované v tabuľke 4:

(I)

Tabuľka 4

Príklad	R¹	R²	n	Y	Ar	T. t./NMR	Spôsob
11	Cl	Me	3	SEt	2,3-dichlórfenyl	NMR	Ai
12	Cl	Me	3	SMe	2-F-3-CF₃-f enyl	81 °C	A:
13	Cl	Me	3	SO₂Me	2-F-3-CF₃-fenyl	166 °C	a₂
14	Cl	Me	3	SO₂Et	2,3-dichlórfenyl	61 °C	a₂
15	Cl	Me	2	SEt	2,3-dichlórfenyl	100 °C	A
16	Cl	Me	2	SO₂Et	2,3-dichlórfenyl	119 °C	a₂
17	Cl	Me	3	SMe	2-Cl-3-NO₂-fenyl	95 °C	Bi
18	Cl	Me	3	SO₂Me	2-Cl-3-NO₂-fenyl	149 °C	a₂
19	Cl	Me	3	SMe	2-Br-3-Me-fenyl	95 °C	Ai
20	Cl	Me	3	SMe	2-Me-3-Cl-fenyl	NMR	Ai
21	Cl	Me	3	SO₂Me	2-Me-3-MeO-fenyl	140 °C	a₂
22	Cl	Me	3	NHSO₂Me	2,3-dichlórfenyl	125 °C	Ai
23	Cl	Me	3	SO₂Me	2-Me-3-Cl-fenyl	147 °C	a₂
24	Cl	Me	3	SMe	2-NO₂-3-Cl-fenyl	132 °C	Bi
25	Cl	Me	3	SMe	2-Me-3-MeO-fenyl	56 °C	Ai
26	Cl	Me	4	SMe	2,3-dichlórfenyl	99 °C	Bi
27	Cl	Me	3	SMe	2-MeS-3-NO₂-fenyl	NMR	Bi
j 28	Cl	Me	4	SMe	2-F-3-CF₃-f enyl	86-87 °C	Bi

29	Cl	Me	4	SO₂Me	2,3-dichlórfenyl	115 °C	a₂
30	Cl	Me	4	SO₂Me	2-F-3-CF₃-f enyl	183 °C	a₂
31	Cl	Me	3	SMe	2-Me-4-Br-fenyl	60-61 °C	Bi
32	Cl	Me	3	SO₂Me	2-Me-4-Br-fenyl	154-155 °C	a₂
33	Cl	Me	3	NHSO₂Me	2-Cl-3-NO₂-fenyl	NMR	Bi
34	Cl	Me	2	SEt	2-F-3-CF₃-f enyl	NMR	B
35	Cl	Me	2	SO₂Et	2-F-3-CF₃-fenyl	187 °C NMR	a₂
36	Cl	Me	2	SO₂Et	2-Cl-3-NO₂-fenyl	128 °C	a₂
37	Cl	Me	3	NHSO₂Me	2-NO2-3-Cl-fenyl	105 °C	Bi '
38	Cl	Me	2	SEt	2-Cl-3-NO₂-fenyl	NMR	B
39	Cl	Me	3	SOMe	2,3-dichlórfenyl	NMR	a₂
40	Cl	Me	3	OMe	2,3-dichlórfenyl	110 °C	Ai
41	i-Pr	Me	3	SMe	2,3-dichlórfenyl	113 °C	A
42	i-Pr	Me	2	SO₂Et	2,3-dichlórfenyl	131 °C	A2
43	i-Pr	Me	3	SO2Me	2,3-dichlórfenyl	159 °C	A 2
44	Br	Me	2	SEt	2,3-dichlórfenyl	100 °C	A
45	Br	¹ Me	2	SO₂Et	2,3-dichlórfenyl	157 °C	a₂
46	Br	Me	3	NHSO₂Me	2,3-dichlórfenyl	147 °C	Ai
47	Br	Me	2	SEt	2-F-3-CF₃-fenyl	, 126 °C	B
48	Br	Me	2	Set	2-Cl-3-NO₂-fenyl	100 °C	A
49	Br	Me	2	SO₂Et	2-F-3-CF₃-f enyl	180 °C	a₂
50	Br	Me	3	NHSO₂Me	2-F-3-CF₃-fenyl	173 °C NMR	Bi
51	Br	Me	3	NHSO₂Me	2-NO₂-3-Cl-fenyl	101 °C	Bi
52	Br	Me	4	OMe	2-F-3-CF₃-f enyl	75 °C	Ai
53	Br	Me	2	OEt	2,3-dichlórfenyl	135 °C	B

54	Et	H	3	SMe	2,3-dichlórfenyl	84 °C	Bi
55	Et	H	3	SO₂Me	2,3-dichlórfenyl	90 °C	a₂
56	Et	H	3	SMe	2-Cl-3-NO2-fenyl	NMR	Bi
57	Et	H	3	SO₂Me	2-Cl-3-NO₂-fenyl	79 °C	a₂
58	Et	H	4	SMe	2-MeS-3-NO₂-fenyl	93 °C	A₃
59	Et	H	4	SO2Me	2-SO₂Me-3-NO₂- -fenyl	109 °C	a₂
60	Et	H	3	SO₂Me	2-MeS-3-NO₂-fenyl	73 °C	a₂
61	Et	H	4	SO₂Me	2-EtO-3-NO₂-fenyl	63 °C	a₂
62	Et	H	4	NHSO₂Me	2,3-dichlórfenyl	65 °C	Bi
63	Et	Me	2	SEt	2,3-dichlórfenyl	87 °C	A
64	Et	Me	2	SO₂Et	2,3-dichlórfenyl	171 °C	a₂
65	Et	Me	3	NHSO₂Me	2,3-dichlórfenyl	82 °C	^A1
66	Et	Me	3	SO₂Me	2,3-dichlórfenyl	125 °C	a₂
67	Et	Me	3	NHSO₂Me	2-F-3-CF₃-fenyl	144 °C	Bí
68	Et	Et	3	NMeSO₂Me	2-F-3-CF₃-f enyl	NMR	a₃
69	n-Pr	Me	3	NHSO₂Me	2-Cl-3-NO₂-fenyl	NMR	Ä!
70	OMe	Me	2	OMe	1-(4-brómnaftyl)	152 °C	B
71	OMe	Me	2	OMe	2,3-dichlórfenyl	120 °C	A

Príklad 11

NMR:	δ (ppm) 1,1 (t, 3H) ,	1/9	(mt,	2H) ,	2,4 (s	, 3H) , 2,5 až 2,7
(mt,	4H) , 4,6 (t, 2H) , 7,1	(t,	1H) ,	7,2	až 7,6	(m, 4H), 7,8 (dd,
1H) .
Príklad 20
NMR:	δ (ppm) 1,85 až 2,2	(m,	5H) ,	2, 3	až 2,8	(m, 8H), 4,6 (t,
2H) ,	7,0 až 7,6 (m, 6H).

Príklad 27

NMR: δ (ppm) 1,8 až 2,8 (m, 13H) , 4,6 (t, 2H) , 6,8 až 8,2 (m,

6H) .

Príklad 33

NMR: δ (ppm)	2,0	(mt,	2H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (s,	3H) ,	3,1 (q,	2H) ,
4,6 (mt, 2H),	7,0	až	8,1 (m, 7H) .
Príklad 34
NMR: δ (ppm)	1,25	(t,	3H) , 2,4 až 2,8 (m, 5H),	3,0	(t, 2H),	4,8
(t, 2H), 7,0	až 8	,2 (	m, 6H).
Príklad 35
NMR: δ (ppm)	1,1	(t,	3H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (q,	2H) ,	3,6 (t,	2H) ,
4,9 (t, 2H),	7,0	(t,	1H) , 7,3 (mt, 2H) , 7,5	(t,	1H), 7,8	(t,
1H), 8,0 (t,	1H) .
Príklad 38
NMR: δ (ppm)	1, 1	(t,	3H) , 2,3 až 6,0 (s + ,mt,	5H) ,	2,9 (t,	2H) ,
4,7 (t, 2H),	7,0	(t,	1H), 7,2 (dd, 1H) , 7,3	(dd,	1H), 7,7	(m,
2H), 8,2 (mt,	1H)	•
Príklad 39
NMR: δ (ppm)	2,1	(mt	, 2H), 2,4 až 2,6 (2 s, 6	H) , 2	i, 8 (mt,	2H) ,
4,7 (mt, 2H),	' 7,1	(t,	1H) , 7,2 až 7,6 (m, 4H) ,	7,9 C	dd, 1H).
Príklad 50
NMR: δ (ppm)	1,25	i (t	, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,05	(q,	2H), 3,7	(t,
2H), 5,0 (t,	2H) ,	7,0	až 8,4 (m, 6H).
Príklad 56
NMR: δ (ppm)	1,25	(t,	3H), 1,8 až 2,15 (m, 5H),	2,4	(t, 2H),	4,35
(t, 2H), 7,0	až 8	,2 (	m, 2H).
Príklad 68
NMR: δ (ppm)	1,0	až	1,4 (2 t, 6H), 1,8 až 2,0	(mt,	2H), 2,	7 až

3,1 (m + 2 s, 10H, 3,2 (t, 2H) , 4,3 (t, 2H) , 6,9 (m, 3H) , 7,5 (t, 1H), 7,8 (t, 1H) , 8,0 (t, 1H) .

Príklad 69

NMR: δ (ppm) 1,0 (t, 3H) , 1,6 (mt, 2H) , 1,8 (mt, 2H) , 2,4 (s, 3H), 2,8 až 3,2 (m, 7H), 4,3 (mt, 2H) , 6,9 až 8,3 (m, 7H) .

Príklad 72 >

Spôsob B

N-(3-[6,7-Dichlór-3-(2-fluór-3-trifluórmetylbenzoyl)-2-metyl-lH-indol-l-yl]propylJmetánsulfónamid

Všeobecný vzorec I:

R¹ = R³ = Cl,

R² = Me,

R³' = H,

Ar = 2-F-3-CF3~fenyl,

Y = NHSO₂Me,

A = (CH₂)_n, n = 3

A) 6,7-Dichlór-l-(3-chlórpropyl)-2-metyl-lH-indol

Zmes 7,84 g mletého hydroxidu sodného, 190 ml toluénu, 7 g 6,7-dichlór-2-metyl-l#-indolu, 85 ml toluénu a 0,7 g tetrabutylamóniumhydrogensulfátu sa pod dusíkovou atmosférou zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút, potom sa k nej pridá 14 ml l-bróm-3-chlórpropánu a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa naleje do vody a vodná fáza sa premyje toluénom. Uskutoční sa extrakcia toluénom a extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Extrakt sa potom vysuší a odparí sa, pričom sa získa 11,3 g očakávanej zlúčeniny.

B) 6,7-Dichlór-l-(3-jódpropyl)-2-metyl-lH-indol

11,3 g zlúčeniny z predošlého stupňa sa zavedie do 520 ml acetonitrilu a 43 g jodidu sodného a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 dní. Reakčná zmes sa naleje do vody, zriedi sa toluénom a vodná fáza sa dvakrát premyje toluénom. Organické fázy sa spoja a premyjú sa vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Spojené organické fázy sa vysušia a odparia sa, pričom sa získa 13,93 g očakávanej zlúčeniny .

C) N-[3-(6,7-Dichlór-2-metyl-lH-indol-l-yl)propyl]metán- sulfónamid

6,04 g 60 % hydridu sodného sa zavedie pod dusíkovou atmosférou do 400 ml bezvodého dimetylformamidu. Zmes sa ochladí na teplotu 5 °C a potom sa k nej pridá 14,35 g metánsulfónamidu v 200 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 10 minútovom miešaní pri teplote 5 °C sa k zmesi pridá 13,9 g zlúčeniny získanej v predošlom stupni v 200 ml bezvodého dimetylformamidu a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 3 hodinovom miešaní sa reakčná zmes naleje do vody a' zriedi sa dichlórmetánom. Vodná fáza sa trikrát premyje dichlórmetánom a organické fázy sa spoja. Premyjú sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia sa a získaný zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50 : 50. Získa sa 7,43 g očakávanej zlúčeniny.

NMR: δ (ppm) 1,80 (mt, 2H) , 2,35 (s, 3H), 2,60 (s, 6H), 2,90 (mt, 2H) , 4,40 (t, 2H) , 6,30 (s, 1H) ,' 7,10 (d, 1H) , 7,20 (mt, 1H) , 7,35 (d, 1H).

D) N-{3- [ 6,7-Dichlór-3-(2-fluór-3-trifluórmetylbenzoyl) -2-

-metyl-l/í-indol-l-yl] propyl }metánsulfónamid g zlúčeniny z predošlého stupňa a 1,35 g 2-fluór-3-trifluórmetylbenzoylchloridu sa zavedie do 120 ml dichlórmetánu.

Získaná zmes sa ochladí na teplotu medzi -20 a -25 °C a k takto ochladenej zmesi sa pomocou injekčnej striekačky pridá 3,3 ml dichlóretylalumínia. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a udržiava sa pri tejto teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do vody, vodná fáza sa trikrát premyje dichlórmetánom, organické fázy sa spoja a prefiltrujú sa cez Celit. Spojené organické fázy sa premyjú 10 % roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Získa sa 0,94 g očakávanej zlúčeniny, ktorá kryštalizuje z éteru.

Teplota topenia: 181 ’C.

Príklad 73

Spôsob B

N—{2—[7-Chlór-3-(2,3-dichlórbenzoyl)-2-metyl-lH-indol-l-yl]-etyl}-N,N-dimetylsulfamid

Všeobecný vzorec I:

R¹ = 7-C1,

R² = Me,

R³ = R³' = H,

Ar = 2,3-dichlórfenyl,

Y = NHSO₂Me₂,

A = (CH₂)_n, n = 2 i

A) 3-(7-Chlór-2-metyl-lH-indol-l-yl)propánnitril g 7-chlór-2-metyl-lH-indolu sa zmieša v 100 ml dioxánu s 3 g Tritonu B, k získanej zmesi sa pozvolne pridajú 3 g akrylonitrilu, potom sa ešte pridá 250 ml dioxánu a získaná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 60 °C. Zmes sa odparí a získaný zvyšok sa vyberie etylacetátom. Vylúčená zrazenina sa oddelí a získaný produkt sa použije ako taký v nasledovnom stupni.

B) Kyselina 3-(7-chlór-2-metyl-lH-indol-l-yl) propánová

Pripraví sa roztok 35 g hydroxidu draselného v 350 ml vody a tento roztok sa pridá k zmesi obsahujúcej produkt z predošlého stupňa v 175 ml etanolu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu 80 °C a naleje sa do 500 ml 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Uskutoční sa extrakcia dichlórmetánom a získaný extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Získa sa 22,5 g očakávanej zlúčeniny.

C) 2-(7-Chlór-2-metyl-lH-indol-l-yl)-1-etánamín

22,5 g zlúčeniny z predošlého stupňa, 27,2 g difenylfosforylazidu a 10 g trietylamínu sa zmieša v 400 ml terc-butanolu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do 500 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, k získanej zmesi sa pridá 500 ml etylacetátu a uskutoční sa rozdelenie fáz usadením. Organická fáza sa odparí, zvyšok sa vyberie zmesou 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 500 ml etanolu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Zmes sa zalkalizuje na hodnotu pH 14 pridaním 30 % hydroxidu sodného, potom sa extrahuje etylacetátom a získaný extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Získa sa 2,61 g očakávanej zlúčeniny.

D) N'-[2-(7-Chlór-2-metyl-lH-indol-l-yl)etyl]-N,N-dimetyl- sulfamid

2,63 g zlúčeniny z predošlého stupňa sa suspenduje pod dusíkovou atmosférou v 20 ml acetonitrilu a 2 ml trietylamínu. Pripraví sa roztok 2 g dimetylsulfamoylchloridu v 20 ml vody a tento roztok sa naleje do reakčnej zmesi ochladenej na teplotu -50 °C. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na teplotu miestnosti a zohrieva sa počas 3 hodín na teplotu 50 °C. Reakčná zmes sa rýchlo naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a získaná zmes sa extrahuje acetonitrilom. Získaný extrakt sa vysuší a odparí sa a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 1:1. Získa sa 0,86 g očakávanej zlúčeniny.

NMR: d (ppm) 2,40 (s, 3H) , 2,55 (s, 6H) , 3,2 (q, 2H) , 4,5 (t,

2H), 6,3 (s, 1H) , 6,8 až 7,6 (m, 4H) .

E) N- {2 - [7-Chlór-3- (2,3-dichlórbenzoyl) -2-metyl-17í-indol-l-yl] - etyl}-N,N-dimetylsulfamid

0,86 g zlúčeniny z predošlého stupňa a 0,75 g 2,3-dichlórbenzoylchloridu sa zavedie pod dusíkovou atmosférou do 50 ml dichlórmetánu. Získaná zmes sa ochladí na teplotu -50 °C a k takto ochladenej zmesi sa pri uvedenej teplote pridá 4,8 ml 1,8 M dichlóretylalumínia v toluéne. Získaná zmes sa potom nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa pri tejto teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom rýchlo naleje do roztoku chloridu amónneho a získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Získaný extrakt sa premyje 10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Extrakt sa vysuší a odparí sa a získaný zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 1:1. Získa sa 0,49 g očakávanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 75 °C.

(I)

Tabulka 5

Príklad	R¹	-)	R³	n	Y	Ar	T. t.	/NMR	Spôsob
74	7-Br	Et	H	3	SO₂NMe₂	2-E-3-CF3- -fenyl	114	°C	Bi
75	7-Br	Et	H	3	SO₂NMe₂	2,3-dichlór- f enyl	118	°C	Bi
76	7-Br	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Br-3-Me- -fenyl	83	°C	Bi
77	7-C1	Me	H	2	NHSO₂Me	2,3-dichlórf enyl	140	°C	Ai?
78	7-Br	Et	H	3	NHSO₂Me	2-F-3-CF3- -fenyl	57	°C	Bi
79	7-Br	Me	H	3	NHSO₂NMe₂	2-F-3-CF3- -fenyl	158	°C	Bi
80	7-Br	Me	H	3	NHSO₂Nme₂	2,3-dichlórf enyl	119	°C	Bi
81	7-Et	Me	H	3	NMeSO₂Me	2-F-3-CF;- -fenyl	NMR	a₃
82	7-C1	Et	H	3	NMeSO₂Me	2-F-3-CF3- -fenyl	NMR	a₃
83	7-C1	Me	H	2	SOEt	3-C1-3-NO?- -fenyl	125	°C	a₂

84	7-C1	Et	H	3	NHSO₂Me	2-F-3-CF3- -fenyl	139 °C	Bl
85	7-C1	Et	H	3	NHSO₂Me	2,3-dichlór- f enyl	85 °C	Bi
86	7-C1	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Me-3-CF₂- -fenyl	68 °C	Bi
87	7-C1	Me	H	3	NHSO₂Me	2-F-3-C1- -fenyl	189 °C	3,
88	7-C1	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Br-3-Me- -fenyl	75 °C	Bi
89	7-C1	Me	H	3	NHSO₂Me	4-bróm-l- -naftyl	103 °C	Bi
90	7-Et	Me	H	3	NHSO₂Me	2-F-3-C1- -fenyl	127 °C	Bi
91	7-C1	Et	H	3	NHSO₂Me	2-Br-3-Me- -fenyl	112 °C	Bi
92	7-C1	Et	H	3	NHSO₂Me	2-F-3-C1- -fenyl	71 °C	B-
93	7-C1	Et	H	3	NHSO₂Me	4-bróm-1- -naftyl	108 °C	Bi
94	7-Et	Me	H	3	NHSO₂Me	4-bróm-1- -naftyl	81 °C	R,
95	7-C1	Et	H	3	NHSO₂Me	2-Me-3-CF₃- -fenyl	57 °C	Bi
96	7-Et	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Me-3-CF₃- -fenyl	144 °C	Bi
97	H	Me	H	3	NHSO₂Me	2-F-3-CF3- -fenyl	133 °C	B'
98	H	Me	H	3	NHSO₂Me	2,3-dichlórf enyl	NMR	Bi

99	Η	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Me-3-CF₃- -fenyl	137	’C	Bi
100	7-Et	Me	H	3	NHSO₂Me		2-Br-3-Me- -fenyl		88	°C	Bi
101	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Me		2,3-dichlór fenyl		127	’C	Bi
102	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Me		2-Me-3-CF₃- -fenyl		74	’c	Bi
103	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Me		3-Br-3-Me- -fenyl		75	’C	Bi
104	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Me		2-F-3-C1- -fenyl		132	’c	Bi
105	7-C1	Me	4-C1	3	NHSO₂Me		2-F-3-CF3- -fenyl		78	°c	Bi
106	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Me		4-bróm-l- -naftyl		182	°c	Bi 1
107	7-C1	Me	4-C1	3	NHSO₂Me	²	,3-dichlórf enyl		63-67	°c	Bi
108	7-C1	Me	4-Me	3	NHSO₂Me		2-F-3-CF3- -fenyl		95-98	’C	Bi
109	7-C1	Me	4-C1	3	NHSO₂Me		2-Me-3-CF₃- -fenyl	144-14	6 °C	Bi
110	7-C1	Me	4-Me	3	NHSO₂Me		2-Me-3-CF₃- -fenyl		65-75	°C	Bi
111	7-C1	Me	4-Me	3	NHSO₂Me	²	,3-dichlórf enyl		85-96	°C	Bi 1
112	7-C1	Me	4-C1	3	NHSO₂Me		2-Br-3-Me- -fenyl	176-17	9 °C	Bi

113	7-C1	Me	5-C1	3	NHSO₂Me	2,3-dichlór- f enyl	86 ’C	Bi
114	7-C1	Me	5-C1	3	NHSO₂Me	2-Br-3-Me- -fenyl	82 ’C	Bi
115	7-C1	Me	4-Me	3	NHSO₂Me	2-Br-3-Me- -fenyl	119-121 °C	Bi
116	7-C1	Me	4-C1	3	NHSCbMe	2-F-3-C1- -fenyl	121-123 °C	Bi
117	7-C1	Me	5-C1	3	NHSO₂Me	2-F-3-CF₃- -fenyl	180-185 °C	Bi
118	7-C1	Me	5-C1	3	NHSO₂Me	2-Me-3-CF₃- -fenyl	NMR	Bi
119	7-C1	Me	5-C1	3	NHSO₂Me	2-F-3-C1- -fenyl	155-158 °C	Bi
120	7-C1	Me	H	3	NHSO₂Et	2-F-3-CF₃- -fenyl	127-129 °C	Bi
121	7-C1	Me	H	3	NHSO₂CF₃	2-F-3-CF₃- -fenyl	131-133 °C	Bi
122	7-C1	Me	H	3	NHSOoEt	2,3-dichlór- f enyl	113-115 °C	Bi
123	7-C1	Me	H	3	NHSO₂CF₃	2,3-dichlór- f enyl	114-115 °C	Bi
12 4	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Et	2-F-3-CF₃- -fenyl	159-162 ’C	Bi
125	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Et	2,3-dicnlórf enyl	121-126 °C	Bi
126	7-C1	Me	6-C1	*3	NHSO₂CF₃	2-F-3-CF₃- -fenyl	111-114 ’C	Bi
127	7-C1	Me	6-C1	3	nhso₂cf₃	2,3-dichlór- f enyl	159-160 ’C	Bi

128	7-OMe	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	2-F-3-CF3- -fenyl	118 °C	Bi
129	7-OMe	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	2,3-dichlór- f enyl	118-120 °C	Bi
130	7-C1	M e	6-Me	3	NHSO₂Me	2-F-3-CF3- -fenyl	146 °C	Bi
131	7-C1	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	2,3-dichlór- f enyl	145-146 °C	Bi
132	7-Me	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	2-F-3-CF3- -fenyl	104-108 °C	Bi
133	7-Me	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	2,3-dichlór- f enyl	141-144 °C	Bi
134	7-C1	Me	H	3	NHSO2CF3	4-bróm-l- -naftyl	80 °C	Bi
135	7-C1	Me	H	3	NHSO2CF3	2-Me-3-CF₃- -fenyl	70 °C	Bi 1
136	7-C1	Me	H	3	NHSO₂NMe₂	2,3-dichlór- f enyl	110-113 °C	Bi
137	7-C1	Me	H	3	NHSO₂NMe₂	3-F-3-CF3- -fenyl	158-160 °C	Bi
138	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂NMe₂	2,3-dichlór- f enyl	121-123 °C	Bi
139	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO-NMe₂	2-F-3-CF3- -fenyl	148-150 °C	Bi
140	7-C1	Me	6-Me	3	NHSO₂NMe₂	2-Me-3-CF₃- -fenyl	121-124 °C	Bi
141	7-C1	Me	6-Me		NHSO?Me	2-F-3-C1- -fenyl	152 °C	Bi
142	7-C1	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	4-bróm-l- -naftyl	140-144 °C	Bi

143	7-C1	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	2-Br-3-Me- -fenyl	123-126 °C	B!
144	7-F	Me	H	3	NHSO₂Me	2-F-3-CF3- -fenyl	144-150 °C	Bi
145	7-F	Me	H	3	NHSO₂Me	2,3-dichlórfenyl	54-60 °C	Bi
146	7-Br	Me	6-Me		NHSO₂Me	2-F-3-CF3- -fenyl	155-158 °C	Bi
147	7-C1	Me	H	3	NHSO₂Me	2-F-4-CF3- -fenyl	150-154 °C	Ai
148	7-Br	Me	6-Me		NHSO?Me	2,3-dichlórfenyl	167-169 °C	Bi

Príklad	81
NMR: δ	(ppm) 1,25	(t,	3H), 1,95	(mt, 2H), 2,50 (s,	3H) ,	9 <-,	80	(s,
3H), 2,	90 (s, 3H)	, 3,	05 (q, 2H	), 3,20 (t, 2H),	4, 35	(t	, 2	H) ,
6,90 až	8,00 (m, 6	H) .
Príklad	82
NMR: δ	(ppm) 1,15	(t,	3H), 2,00	(mt, 2H) , 2,80 (s,	3H)	, 2	,85	až
3,10 (m	, 5H), 3,25	(t,	2H), 4,55	(t, 2H) , 6,90 až 8	,10	(m,	6H)
Príklad	98
NMR: δ	(ppm) 1,90	(qt,	2H), 2,50	(s, 3H), 2,90 (s,	3H) ,	9 — /	05	(q.
2H), 4,	30 (t, 2H),	7,0	0 až 7,90	(m, 7H).
Príklad	118
NMR: δ	(ppm) 1,90	(mt,	2H), 2,20	(m, 6H) , 2,85 (s,	3H) ,	3,	00	(q,
2H), 4,	50 (mt, 2H)	, 7,	05 (t, 1H)	, 7,20 až 8,20 (m,	5H) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1, alebo/a jej solvátov, v y

a) indol všeobecného ktorom R¹, zlúčeninu vš v nároku 1 pre s metylmagnéziumbromidom a s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca III majú významy definované vzorca I, podrobí reakcii

ArCOHal (III) v ktorom Ar má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a Haľ znamená atóm halogénu, a potom sa

b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) podrobí reakcii s halogenidom všeobecného vzorca V

Hal-A-Y (V) v ktorom A a Y majú významy definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I v nároku 1 a Haľ znamená atóm halogénu, v prítomnosti bázy.

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) v ktorom

Ar znamená:

a) fenylovú skupinu mono-, di- alebo trisubstituovanú jednou alebo viacerými skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfanylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok ob sahuje 1 až 4 atómy uhlíka;

A znamená alkylénovú skupinu obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;

Y znamená skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej skupinu SR⁴,

SOR⁴, SO2R⁴, SO2NR⁵R⁶, N(R⁷)SO2R⁴, OR⁴ a N (R⁷) SO2NR⁵R⁶;

a jej prípadné soli a jej solváty.

2. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I (I) v ktorom

Ar znamená:

a) fenylovú skupinu mono-, di- alebo trisubstituovanú jednou alebo viacerými skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfanylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka;

n znamená 2, 3 alebo 4;

Y znamená skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej skupinu SR⁴, SOR⁴, SO2R⁴, SO2NR⁵R^s, N(R⁷)SO₂R⁴ alebo OR⁴;

R⁴ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

R⁵ a R⁶ každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;

a jej prípadné soli a jej solváty.

3. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R¹je v polohe Ί indolového jadra a znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru alebo atóm brómu

4. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R²znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.

5. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R³ znamená atóm vodíka alebo R³ je v polohe 6 indolového jadra a znamená buď atóm chlóru alebo metylovú skupinu.

6. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R³' znamená atóm vodíka.

7. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu mono- alebo disubstituovanú atómom halogénu, metvlovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, metoxyskupinou, metylsulfanylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou.

8. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu SO₂R⁴ alebo skupinu NHSO₂R⁴·

9. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

Ar znamená fenylovú skupinu mono- alebo disubstituovanú atómom halogénu, metylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, metoxyskupinou, metylsulfanylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou;

A znamená skupinu (CH₂)_n;

n znamená 2, 3 alebo 4;

Y znamená skupinu SO₂R⁴ alebo NHSO₂R⁴;

R¹ znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru alebo atóm brómu v polohe 7 indolového jadra;

R² znamená metylovú skupinu;

R³' znamená atóm vodíka;

R⁴ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;

I podľa nároku značuj ú a jej prípadné soli a jej solváty.

10, v ktorom Y znamená skupinu N(R⁷)SO₂R⁴ alebo skupinu

N (R⁷) SO₂NR⁵R⁶, vyznačujúci sa tým, že sa b4) zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII) prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XI (XI) v ktorom R⁷ má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I; a c4) uskutoční sa reakcia s halogenidom všeobecného vzorca HalSO₂R⁴ alebo HalSO₂NR⁵R⁶, v ktorých R⁴, R⁵ a R° majú významy uvedené v nároku 1 pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.

10, v ktorom Y znamená skupinu SO₂NR⁵R⁶, zo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu

SO₂NHR⁵, v čujúci sa tým, že sa uskutočni nasledovný dodatočný stupeň:

c3) získaná zlúčenina všeobecného vzorca

I, v ktorom

Y znamená skupinu SO₂NHR⁵ sa podrobí reakcii s alkylačným činidlom v prítomnosti bázy.

10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca jej prípadných solí sa t ý m, že sa

11. Spôsob podlá nároku 10, vyznačujúci sa tým, že stupeň b) sa modifikuje nasledovným spôsobom:

bl) zlúčenina získaná v stupni a) všeobecného vzorca IV (IV) sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca VI

Z-A-Cl (VI) v ktorom Z znamená buď hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne atóm brómu, a A má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I v nároku 1; a b2) prípadne, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca VII podrobí reakcii s jodidom sodným; a potom sa b3) zlúčenina získaná v stupni bl) všeobecného vzorca Vii alebo zlúčenina získaná v stupni b2) všeobecného vzorca VIII (VIII)

I podrobí reakcii s aniónom Y^-, pričom Y má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I v nároku 1.

12. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 10, v ktorom Y znamená skupinu SOR⁴ alebo skupinu SO₂R⁴, zo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu SR⁴, vyznačuj úc i s a tým, že sa uskutoční nasledovný dodatočný stupeň: cl) získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu SR⁴ R³ 0 II Κ- Ι r 11 C--A1 1 (I, Y = SR⁴)

S

Ŕ⁴ sa podrobí reakcii s oxidačným činidlom.

13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 10, v ktorom, Y znamená skupinu N(R⁷)SO₂R⁴, kde R⁷ má iný význam než atóm vodíka, zo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu NHSO?R⁴, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční nasledovný dodatočný stupeň:

c2) získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu NHSO₂R⁴ d, y = n:-:so₂r·) so

L sa podrobí reakcii s alkylačným činidlom v prítomnosti bázy.

14. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku

15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku

16. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, jej solí alebo/a solvátov, vyznačujúci sa tým, že sa

i) indol všeobecného vzorca II v ktorom R¹, R², R³ a R³' majú významy definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, podrobí reakcii s halogenidom všeobecného vzorca V

Hal-A-Y (V) v ktorom A a Y majú významy definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I v nároku 1 a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu, v prítomnosti bázy; a ii) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca XII (XII) sa podrobí reakcii s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca III

ArCOHal (III) v ktorom Ar· má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I v nároku 1 a Hal znamená atóm halogénu.

17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že sa íl) indol všeobecného vzorca II (II) v ktorom R¹, R², R³ a R³' majú významy definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca VI

Z-A-Cl (VI) v ktorom A má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca

I v nároku 1 a Z znamená hydroxylovú skupinu alebo atóm halogéi2) prípadne sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca XIII (XIII) podrobí reakcii s jodidom sodným;

i3) zlúčenina takto získaná v stupni il) alebo v stupni i2) všeobecného vzorca XIV (XIV) sa podrobí reakcii s aniónom Y , pričom Y má význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I v nároku 1; a ii) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca XII (XII) sa podrobí reakcii s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca III

ArCOHal (III) v ktorom Ar má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzor78 (Ha) ca I v nároku 1 a Hal znamená atóm halogénu.

18. Zlúčenina všeobecného vzorca Ha v ktorom

R^la znamená atóm chlóru, atóm brómu alebo metylovú skupinu,

R^2a znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a

R^3a znamená atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo metylovú skupinu.

19. Zlúčenina všeobecného vzorca IVa v ktorom

R^la znamená atóm chlóru, atóm brómu alebo metylovú skupinu,

R^2a znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

R^3a znamená atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo metylovú skupinu, a

Ar má význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.

20. Zlúčenina všeobecného vzorca XII (XII) v ktorom R¹, R², R³, R³' a Y majú významy definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I v nároku 1.

21. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 9.

22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,1 až 1000 mg účinnej látky a je vo forme dávkovej jednotky, v ktorej je účinná látka zmiešaná s aspoň jednou farmaceutickou pomocnou látkou.

23. Liečivo, vyznačuj úce sa tým, že je tvorené zlúčeninou podľa niektorého z nárokov 1 až 9.

24. Použitie' zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 9 na prípravu liečiv určených na liečenie všetkých patológií, v ktorých sú zúčastnené kannabinoidné receptory CB².