SK5812001A3 - Novel macrolide antibiotics - Google Patents
Novel macrolide antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- SK5812001A3 SK5812001A3 SK581-2001A SK5812001A SK5812001A3 SK 5812001 A3 SK5812001 A3 SK 5812001A3 SK 5812001 A SK5812001 A SK 5812001A SK 5812001 A3 SK5812001 A3 SK 5812001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- infection
- methyl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 98
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 110
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 107
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- -1 iminocarbonyl (2- ( 3- (4-quinolinyl) propyl) hydrazono) Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 49
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 44
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 25
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 15
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 claims description 15
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims description 14
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 13
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 9
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 9
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 9
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 claims description 6
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 claims description 6
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 claims description 6
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 6
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 claims description 6
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims description 6
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 claims description 6
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 6
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 6
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 6
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 6
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 claims description 3
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 claims description 3
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 claims description 3
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 claims description 3
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 claims description 3
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 claims description 3
- 206010051226 Campylobacter infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 claims description 3
- 206010061041 Chlamydial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035086 Chlamydophila Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 claims description 3
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 claims description 3
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 3
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 claims description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 3
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 claims description 3
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 claims description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 claims description 3
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 claims description 3
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 3
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 claims description 3
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 claims description 3
- 241000186781 Listeria Species 0.000 claims description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 claims description 3
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 3
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 claims description 3
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims description 3
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 claims description 3
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 claims description 3
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 3
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 claims description 3
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 claims description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 claims description 3
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 claims description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 3
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 claims description 3
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940013390 mycoplasma pneumoniae Drugs 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N erythromycin acistrate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims 2
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 claims 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 claims 1
- 241000513886 Mycobacterium avium complex (MAC) Species 0.000 claims 1
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 claims 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 12
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007621 bhi medium Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 3
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 3
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGHXWKVBZYHRR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfonyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)(=O)C1=NC=CN1 SDGHXWKVBZYHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-4-ylpropanal Chemical compound C1=CC=C2C(CCC=O)=CC=NC2=C1 SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100119095 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) ermB gene Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100240347 Mus musculus Nectin2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- MTULBMFAIDEVNY-UHFFFAOYSA-J [B].[Ti](Cl)(Cl)(Cl)Cl Chemical compound [B].[Ti](Cl)(Cl)(Cl)Cl MTULBMFAIDEVNY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical class [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových makrolidových antibiotík, ktorá sú použiteľné ako antibakteriálne a antiprotozoálne činidlá u cicavcov, vrátane ludí, rovnako ako rýb a vtákov. Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich nové zlúčeniny a spôsobov pre liečbu bakteriálnych a protozoálnych infekcií a ochorení súvisiacich s bakteriálnymi chorobami, ako je ateroskleróza a nádory, u cicavcov, vtákov a rýb, pomocou podania nových zlúčenín cicavcom, vtákom a rybám, ktoré vyžadujú takú liečbu.
Doterajší stav techniky
Je známe, že makrolidové antibiotiká sú užitočná pri liečbe širokého spektra bakteriálnych a protozoálnych infekcií u cicavcov, vtákov a rýb. Medzi také antibiotiká patria rôzne deriváty erytromycínu A, ako je azitromycín, ktorý je komerčne dostupný a ktorý je opísaný v US patentoch 4474768 a 4517359, ktoré sú tu uvedené ako odkazy v svojej úplnosti. Rovnako ako azitromycín a iné makrolidové antibiotiká sú nové makrolidové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu širokospektrými makrolidovými antibiotikami, ktoré sú účinné proti infekciám spôsobeným niektorými gram-negatívnymi a gram-pozitívnymi baktériami, Rovnako ako niektorými prvokmi.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca 'íV :Jqu5S£a-..~ • · · · · · • · ·· ♦ · • · · · · · ·· ·· ·· ··
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli; kde prerušovaná čara medzi pozíciami 10 a 11 znamená voliteľnú dvojnú väzbu;
a znamená 0 alebo 1;
R1 znamená vodík alebo (Ci-Cio) alkyl voliteľne substituovaný fluórom, kyán, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 alebo 2 a R7 je (Ci-C6) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10)- cykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (CiC6) alkyl, (C6-C10) aryl (Ci—C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (CiΟβ)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi halogénmi, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-C10) aryl, (C2—C9) hetero- aryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O,
R8OC(O), R®C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (Ci-Cé)alkyl voliteľne substituovaný (C6-Cio) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;
R2 znamená vodík alebo chrániacu skupinu pre hydroxyskupinu;
R3 znamená amino, kyán, N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, R10NHNHC (O) NH, Rl0ONHC (0) NH, R100, R10OC(O)NH, R10S(O)n, R10fosforamido, R10sulfónamido, SH, R10S, kde n je definované hore a R10 znamená (Ci-Ce) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, (C3-Ci0) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl- (Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) aryl, (C6-Ci0) aryl(C1-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú nezávisle voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Ci~C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-Ci0) aryl, (C2-C9)3 ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · • · · ·· ···· • · · · · · ·· ·· ·· · heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC (0) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík, (C!-C6) alkyl voliteľne substituovaný (C6-C10) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom; alebo znamená R3 R12R13N, kde R12 a R13 znamenajú každý nezávisle vodík, (Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0)aryl (Ci—C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl- (Ci-C6) alkyl;
R4 znamená vodík, metyl voliteľne substituovaný až dvoma z nasledujúcich skupín: nitro, kyán, R14C(O) a R140C(O); alebo znamená R4 N3, R140, R14NH, R14S, kde R14 znamená (Ci-Cg) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, C2-Ci2) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-Cé) alkyl, (C6-Cio) aryl, (C6-Ci0) aryl(Ci-Cď) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (Ce-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík, (C1-C6)alkyl voliteľne substituovaný (C6-Cio) aryl alebo (C2-C9) heteroaryl; alebo znamená R4 R15N (Ci-Cô) alkyl, kde R15 znamená vodík, (Ci-Cg) alkyl, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (C1-C6) alkyl;
X znamená kyslík alebo NOR16, kde R16 znamená (Ci-Cô)alkyl, (C2-Ci2alkenyl, (C2-Ci2alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) aryl (Ci~C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (C1-C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-Cio) aryl, (C2-Cg) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), RaC(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík alebo
·· ·· ·· ·· ···· ···· • · · · · ·· • · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· • · · • · • · ·· · (Ci-Cg) alkyl volitelne substituovaný (C6-Ci0) arylom alebo (C2-C9)- heteroarylom;
R5 znamená vodík alebo metyl;
alebo môžu R3 a R4 dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť
kde prerušovaná čara medzi dusíkom a variabilným W vzorca II predstavuje voliteľnú dvojnú väzbu;
W znamená C=0, C=S, SO2 alebo C=NR10, kde R10 je rovnaký, ako bol definovaný hore;
Y znamená kyslík, síru alebo NR17, kde R17 znamená vodík, R19, R190 alebo R19NH, kde R19 znamená vodík, (Ci-Cg) alkyl, (C2C12) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2Cg)hetero- cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) aryl, (C6-Ci0) aryl (CiCg) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3) - alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-Ci0) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (Ci-C6)alkyl volitelne substituovaný (C5-C10) arylom alebo (C2—C9) heteroarylom;
R18 znamená vodík, (Ci-Cg) alkyl, (C6-C10) aryl, (Cg-Cio) aryl(Ci-Cg) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkyl; kde aryl a
| 1 | | 1 Xlu - A. 4 | A. A * · | ----------------l . . | (ť. | 1 L ? íŕ, 4 ’ t.· J . , Λ . ·· ·· • · · · • · · | A ·· • · • · | . ?. ·. ' Ύ· ·· • · ·· | ·· • · • · | • · |
| • · · | • · | • · | • · | ||||||
| 1 | 5 | ·· ···· | ·· | ·· | ·· | ·· |
heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-Ci0) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R20R21N, R20C(O), R20C(O)O, R2°0C(O), RZ0C(O)NH, R20NHC(O), R20R21NC(O), a R2°0CO2, kde R20 a R21 znamenajú každý nezávisle vodík, (Ci-Cg) alkyl voliteľne substituovaný (C6-C10) acylom alebo (C5-C10) arylom; alebo (C2-Cg) heteroaryl;
R6 znamená vodík, (Ci—Ce) alkyl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (Ci-Cg) alkoxy (Ci-Cô) alkyl alebo (Ci-Cg) alkyltio (Ci—Cg)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl alebo alkoxy sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxy a halogénu; alebo znamená R6 (C3-C10) cykloalkyl alebo (C2-C9) cyklo- alkenyl voliteľne substituovaný (Ci-C8) alkylom alebo halogénom; alebo znamená R6 (C2-C8)heterocykloalkyl alebo (C2-C9)heteroaryl voliteľne substituovaný (Ci-Cg) alkylom, (C2-C8) alkenylom, (C2C8) alkinylom, (C3-C10) cykloalkylom, (C5-C10) cykloalkenylom alebo arylom, kde arylová skupina je voliteľne substituovaná alkylom, (Ci-C8)alkoxylom alebo halogénom;
s podmienkou, že aspoň jeden z R17 alebo R18 je vodík; s podmienkou, že keď prerušovaná čara medzi pozíciami 10 a predstavuje dvojnú väzbu, tak R4 znamená vodík; a s podmienkou, že keď a je 0, tak R1 znamená vodík.
Termín alkyl, ako je tu použitý, pokiaľ to nie je uvedené inak, označuje nasýtené monovalentné uhľovodíkové radikály s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom. Je potrebné si uvedomiť, že pre cyklické skupiny sú v uvedenej alkylovej skupine nutné aspoň tri atómy uhlíka a pre uvedené alkylové skupiny obsahujúce dvojnú alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík sú nutné aspoň dva atómy uhlíka.
.'í* · 1 A—
·· ·· » · e · ·· 4« • · · · • · ·· ···· • · · · ·· ··
Termín chrániaca skupina pre hydroxylovú skupinu, ako je tu použitý, pokiaľ to nie je uvedené inak, označuje nasledujúce skupiny: benzoyl, benzyl, (Ci-C6)alkanoyl, ((Ci— C3)alkyl)3silyl a terc-butyldimetylsilyl, výhodne však acetyl. Alkanoylová skupina môže byť odštiepená po podaní a v tomto prípade účinkuje ako proliečivo.
Termín aryl, ako je tu použitý, pokiaľ to nie je uvedené inak, označuje organický radikál odvodený od aromatického uhlovodíka odstránením jedného vodíka, ako je fenyl alebo naftyl.
Termín (C2-C9) heterocykloalkyl, ako je tu použitý, označuje pyrolidyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydro- pyranyl, pyranyl, tiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, metylén- dioxyl, chromenyl, izoxazolidyl, 1,3oxazolidin-3-yl, izo- tiazolidinyl, 1,3-tiazolidin-3-yl,
1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidyl, tiomorfolinyl, 1,2-tetra- hydrotiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrotiazin-3-yl, tetrahydrotia- diazinyl, morfolinyl, 1,2tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetra- hydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl, apod. Odborníkom v odbore bude jasné, že naviazanie uvedeného (C2-Cg) heterocykloalkylového kruhu je vykonané cez uhlík alebo sp3 hybridizovaný dusíkový heteroatóm.
Termín (C2-Cg) heteroaryl, ako je tu použitý, označuje furyl, tienyl, tiazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5tiadiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • · ····· · · • · · ·· ·· ··· · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·· ·· · cinolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7 -dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzo[b]- tiofenyl, 5, 6, 7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, tianaftenyl, izotianaftenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, izoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl, apod. Odborníkom v odbore bude jasné, že naviazanie uvedeného (C2-C9)heterocykloalkylového kruhu je vykonané cez uhlík alebo sp3 hybridizovaný dusíkový heteroatóm.
Termín acyl, ako je tu použitý, pokiaľ to nie je uvedené inak, označuje radikál všeobecného vzorca RCO, kde R znamená alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl alebo arylalkyloxy a termíny alkyl alebo aryl sú rovnaké, ako boli definované hore.
Pozície makrolidového derivátu sú definované nasledovne:
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu zahŕňajú všetky konfiguračné izoméry (napríklad cis a trans izoméry) a všetky optické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I (napríklad enantioméry a diastereoméry), Rovnako ako racemické, diastereomerické alebo iné zmesi takých izomérov.
g ·· · • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· • . '* tft« . WtsZžS»·* ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Termín farmaceutický prijatelná soľ, ako je tu použitý, zahŕňa soli acidických alebo bázických skupín, ktoré môžu byť prítomné v zlúčeninách podlá predkladaného vynálezu. Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, ktoré majú bázický charakter, môžu tvoriť rôzne soli s rôznymi organickými a anorganickými kyselinami. Kyseliny, ktoré môžu byť použité na prípravu farmaceutický prijatelných adičných solí takých bázických zlúčenín s kyselinami sú tie, ktoré vytvárajú netoxické adičné soli s kyselinami, tzn. soli obsahujúce farmaceutický prijatelné anióny, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyslý citrát, vínan, pantotenát, dvojvínan, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukaronát, sacharát, mravčnan, benzoát, glutamát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát [tzn.
»»
1,1'-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoát) ] .
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré majú kyslý charakter, môžu tvoriť bázické soli s rôznymi farmaceutický prijateľnými katiónmi. Príklady takých solí zahŕňajú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, predovšetkým vápenaté, horečnaté, sodné a draselné soli zlúčenín podlá predkladaného vynálezu.
Niektoré zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu obsahovať centrá asymetrie a preto existujú v rôznych enantiomerických a diastereomerických formách. Vynález sa týka použitia všetkých optických izomérov a stereoizomérov zlúčenín podlá predkladaného vynálezu a ich zmesí, a všetkých farmaceutických prostriedkov a spôsobov liečby, ktoré môžu využívať alebo obsahovať tieto formy.
Predkladaný vynález zahŕňa zlúčeniny podľa predkladaného
| ·· | é· | ifr | ·· | |||||
| • | • | • · | • | • | • · | • | • ·· | |
| • | • | • | • | • | ·· | • | • · | |
| • | ||||||||
| • | • | • | • | • | • · | • | • · | |
| • · | ···· | ·· | ·· | ·· | ·· |
vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých sú jeden alebo viaceré atómy vodika, uhlíka alebo iných atómov nahradené ich izotopmi. Také zlúčeniny môžu byť použité ako výskumné a diagnostické prostriedky na metabolické farmakokinetické štúdie a vo väzbových testoch.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde a je 1 a R1 je (Ci-Cio) alkyl.
Iné výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde R2 je vodík.
Iné výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde R3 je N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH alebo R10NHNHC (0) NH.
Iné výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde R4 znamená vodík, R14NH alebo R14S.
Iné výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde R6 znamená etyl.
Iné výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde W znamená C=0 a Y znamená NR17.
Výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde a je 1; R1 je (Ci-Cio) alkyl; R2 je vodík; R3 je N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH alebo R10NHNHC (0) NH; R4 znamená vodík, R14NH alebo R14S a R6 znamená etyl.
Výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde a je 1; R1 znamená (Ci-Cio) alkyl; R2 znamená vodík; R3 a R4 tvoria dohromady s uhlíkmi, na ktoré sú naviazané, zlúčeninu vzorca II; W znamená C=0 a Y znamená NR17.
x;
·· ·· • · · · • · · *».
• · · · • · ·· ·· • · · • · ··· ···· · · .· ·«·· ·· ·· ··
Konkrétnymi príkladmi zlúčenín všeobecného vzorca I sú:
11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-12,11-(iminokarbonyl(2—(3—
-(4-chinolyl)propyl)hydrazón))-3-oxoerytromycín;
11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-12-iminokarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl)butylimino))-3-oxoerytromycín;
11.12- dideoxy-ll,12-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyrano-5-yl)oxy-6-0-metyl-10-iminokarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl}-ΙΗ-imidazol-l-yl)-butylimino) )-3-oxoerytromycín;
ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxy}-6-0-metyl-3-oxo-erytromycín-1,2-enol-l,12-cyklický éter-2’-acetát;
ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxy)-6-0-metyl-8-epi-3-oxoerytromycín-1,2-enol-l,12-cyklický éter-2'acetát;
11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-β-azido-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-21-acetát;
11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl 3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-p-azido-6-0-metyl-3-oxo-8-epierytromycín-21-acetát;
11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-p-amino-6-0metyl-3-oxoerytromycín-2’-acetát;
11,12-dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-P-amino-6-0metyl-3-oxo-8-erytromycín-2'-acetát;
t
• · · · · · ·· ···· ·· ·· • ·
11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)ox)-12-p-acamino-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-2'-acetát;
11.12- dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-10-p~azido-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-2'-acetát;ô
11,12-dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-10-p-amino-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-2'-acetát;
11.12- dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-10-p-acetamino-6-0-metyl -3-oxoerytromycín-2'-acetát;
11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-10-p-amino-6-O-metyl-3-oxo-12,11-(iminokarbonylhydrazono)erytromycín-2'-acetát;
11.12- dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-ΙΟ-β-iminokarbonylhydrazono-6-0-metyl-3-oxo-erytromycín-2'-acetát;
11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-p-izotiokyanato-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-2'-acetát;
ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-p-propagyloxy-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-21-acetát;
ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-ll-nitrometyl-3-oxoerytromycín-l,2-enol-l,12-cyklický éter 2'-acetát; a ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-ll-nitrometyl-8-epi-3-oxoerytromycín-l,2-enol-l,12-cyklický éter-2'-acetát.
/ · · »· * 4 ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· · ·· ·· ·
Vynález sa takisto týka farmaceutického prostriedku na liečbu ochorenia vybraného z bakteriálnej infekcie, protozoálnej infekcie alebo ochorenia súvisiaceho s bakteriálnou infekciou alebo protozoálnou infekciou u cicavca, vtáka alebo ryby, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečby ochorenia vybraného z bakteriálnej infekcie, protozoálnej infekcie alebo ochorenia súvisiaceho s bakteriálnou infekciou alebo protozoálnou infekciou u cicavca, vtáka alebo ryby, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému cicavcovi, vtákovi alebo rybe.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečbu zhubného nádoru, najmä nemalobunkového karcinómu plúc, u cicavca, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečby zhubného nádoru, predovšetkým nemalobunkového karcinómu plúc, u cicavca, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli uvedenému cicavcovi.
Termín liečba, ako je tu použitý, označuje zlepšenie, zmiernenie, inhibíciu progresie alebo prevenciu ochorenia, na ktorého liečbu je aplikovaný, alebo jedného z jeho príznakov.
·· ·· • · · · • · · ·· ·· • · · · • · ·· ·· • · · • · ·· ···· • · · · ·· · • · ·· ·
Termín liečenie, ako je tu použitý, označuje pôsobenie liečby, ako bola definovaná hore.
Termíny bakteriálna infekcia, protozoálna infekcia a ochorenia súvisiace s bakteriálnou infekciou alebo protozoálnou infekciou, ako sú tu použité, označujú: pneumóniu, otitídu média, sínusitídu, bronchitídu, tonzilitídu, mastoiditídu súvisiace s infekciou Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus alebo Peptostreptococcus spp.; farynigitídu, reumatickú horúčku, glomerulonefritídu súvisiace s infekciou Streptococcus pyogenes, Streptococcus skupiny C a G, Clostridium diptheriae alebo Actinobacillus haemolyticum; infekcie respiračného traktu súvisiace s infekciou Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae alebo Chlamydia pneumoniae; nekomplikované infekcie kože a mäkkých tkanív, abscesy a osteomyelitídy, horúčku v šestonedelí súvisiace s infekciou Staphylococcus aureus, Staphylococus koaguláza-pozitívna (tzn., S. epidermidis, S. hemolyticus, apod.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus skupiny C-F ( streptokoky s malými kolóniami), viridujúce streptokoky, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. alebo Bartonella henselae; nekomplikované akútne infekcie močového traktu súvisiace s infekciou Staphylococcus saprophyticus alebo Enterococcus spp.; uretritis a cervicitis; sexuálne prenosné choroby súvisiace s infekciou Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma ureaiyticum alebo Neiserria gonorrheae; toxínmi spôsobené ochorenia súvisiace s infekciou S. aureus (otravy z potravy a syndróm toxického šoku) alebo streptokoky skupiny A, B, a C; vredy súvisiace s infekciou Helicobacter pylori; systémové febrilné syndrómy súvisiace s infekciou Borrelia recurrentis;
·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· .-·· ·· • · · · t · ·· • · · · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · lymská choroba súvisiaca s infekciou Borrelia burgdorferi; conjunctivitis, keratitis a dacrocystitis súvisiace s infekciou Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae alebo Listeria spp.; disseminované ochorenia spôsobené komplexom Mycobacterium avium (MAC) súvisiace s infekciou Mycobacterium avium alebo Mycobacterium intracellulare; gastroenteritída súvisiaca s infekciou Campylobacter jejuni; črevové protozoálne infekcie spôsobené Cryptosporidium spp.; odontogénne infekcie súvisiace s infekciou viridujúcimi streptokokmi; perzistujúci kašel súvisiaci s infekciou Bordetella pertussis; plynatá gangréna súvisiaca s infekciou Clostridium perfringens alebo Bacteroides spp.; a ateroskleróza alebo kardiovaskulárne ochorenia súvisiace s infekciou Chlamydia pneumoniae. Bakteriálne infekcie a protozoálne infekcie a ochorenia súvisiace s takými infekciami, ktoré môžu byť liečené terapeuticky alebo preventívne u zvierat, zahŕňajú nasledujúce ochorenia: ochorenia respiračného traktu dobytka súvisiace s infekciou P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis alebo Bordetella spp.; enterálne ochorenia kráv súvisiace s infekciou E. coli alebo protozoy (tzn., coccidia, cryptosporidia, apod.); mastitída kráv súvisiaca s infekciou Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium alebo Enterococcus spp.; respiračné ochorenia ošípaných súvisiace s infekciou A. pleuro, P. multocida alebo Mycoplasma spp.; ochorenia gastrointestinálneho traktu ošípaných súvisiace s infekciou E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella alebo Selpulina hyodysinteriae; ochorenia paznechtu kráv súvisiace s infekciou Fusoba c téri um spp.; metritída kráv súvisiaca s infekciou E. coli; bradavice kože kráv súvisiace s infekciou Fusobacterium necrophorum alebo Bacteroides nodosus; infekčný zápal spojiviek kráv súvisiace s infekciou Moraxella bovis; potraty » CU. .J-A«Í . »*>. (.>
1.^.'*1íjÍí. f j* - ....
·· ·· ·· ·· ···· · · · · • · · · · ·· • · · · · · · · 1 • · · · · · · ·· ···· ·· ·· u kráv súvisiace s infekciou protozoy (tzn. neosporium); infekcie močového traktu u psov a mačiek súvisiace s infekciou
E. coli; infekcie kože a mäkkých tkanív psov a mačiek súvisiace s infekciou Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. koagulasa negativnými alebo P. multocida; ochorenia zubov alebo dutiny ústnej u psov a mačiek súvisiace s infekciou Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Polphyromonas alebo Prevotella. Ďalšie bakteriálne a protozoálne infekcie a ochorenia súvisiace s takými infekciami, ktoré môžu byť liečené spôsobom podlá predkladaného vynálezu, sú uvedené v J. P. Sanford et al.,
The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 26. vydanie, (Antimicrobial Terapy, Inc., 1996).
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčeniny vzorca
XXXXI alebo jej farmaceutický prijatelnej soli; kde prerušovaná čara medzi pozíciami 10 a 11 znamená voliteľnú dvojnú väzbu;
a znamená 0 alebo 1;
R1 znamená vodík alebo (Ci-Cio) alkyl voliteľne substituovaný fluórom, kyánom, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 alebo 2 a R7 je (Ci-Cg) alkyl, (C2—CX2) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, (C3-C10)- cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2-Cg) heterocykloalkyl (CiC6) alkyl, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci~ i' ’ A -U·* ·· ·· • · · • · ·· ·· • · · · • · ·· ·· • · • · ·· ···· • · · · • · · ·· ·· ··
C6)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C3) aikoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6Cio)aryl, (C2-C9) hetero- aryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (Ci~C6)alkyl voliteľne substituovaný (C6Cio)arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;
R2 znamená vodík alebo chrániacu skupinu pre hydroxyskupinu; R3 znamená N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH,
R10NHNHC (0) NH, R10ONHC(O)NH alebo R10OC(O)NH, kde R10 znamená (Ci-C6) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci~C6) alkyl, (ΟβCio)aryl, (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) hetero- aryl(CiC6)alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú nezávisle voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C3)aikoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-Ci0) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, RbNHC(O), RbR9NC(O) a R8OC'O)2, kde R8 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík, (Ci-C6)alkyl voliteľne substituovaný (Οε-Οι0)- arylom alebo (C2-C9) heteroarylom; alebo znamená R3 R11(C2-C4)- alkinyl, kde R11 znamená (Ci-Οε) alkyl, (CeC10) alkyl (C6-Cio) - aryl (Οχ-Οε) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (CiC6) alkyl; alebo R3 znamená R12R13N, kde R12 a R13 znamenajú každý nezávisle vodík, (Ci-C6) alkyl, (C6-C10) aryl (C3.—C6) alkyl alebo (C2-C9) hetero- aryl (Ci-C6) alkyl;
X znamená kyslík alebo NOR16, kde R16 znamená (Ci-C6) alkyl, (C2-Ci2alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Οχ-Οε) alkyl, (C6-Cio) aryl (Ci~C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Οχ-Οε) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce · fc·* ·· ·· ·· ·· • · · · ···· • · · · · ·· ·· ······ • · · · · · · ·· ···· ·· ·· skupiny: halogén, (Cx-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6Cio)aryl, (C2-C9)heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, RbNHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík alebo (Οχ-Οβ) alkyl voliteľne substituovaný (Cg-Cxo) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;
R5 znamená vodík alebo metyl; a
R6 znamená vodík, (Ci-Cg) alkyl, (C2-Cg) alkenyl, (C2C6)alkinyl, (Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkyl alebo (Cx-C6) alkyltio (CiC6)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl alebo alkoxy sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxy a halogénu; alebo znamená R6 (C3Cio) cykloalkyl alebo (C2-C9) cyklo- alkenyl voliteľne substituovaný (Cx-C6) alkylom alebo halogénom; alebo znamená R6 (C2-C8) heterocykloalkyl alebo (C2-C9)heteroaryl voliteľne substituovaný (Cx-C6) alkylom, (C2—Ce) alkenylom, (C2-C8)alkinylom, (C3-C10) cykloalkylom, (C5-C10) cykloalkenylom alebo arylom, kde arylová skupina je voliteľne substituovaná alkylom, (Cx-Cg) alkoxylom alebo halogénom;
s podmienkou, že keď a je 0, tak R1 znamená vodík.
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčeniny vzorca
XXXXII kde a znamená 0 alebo 1;
R1 znamená vodík alebo (C1-C10)alkyl voliteľne substituovaný fluórom, kyánom, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· · · ·· • β ····· ··· • · · ·· · · ··· · · ··· ······· ·· ···· ·· ·· ·· ··· alebo 2 a R7 je (Οχ-Ο6) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10)- cykloalkyl (Οχ-Οε) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (ΟχC6) alkyl, (Ο6-Ο10) aryl (0χ-06) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (ΟχΟε) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6Ci0)aryl, (C2-C9)heteroaryl, R8R9N, R®C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (0χ-06)alkyl volitelne substituovaný (C6Cio)arylom alebo (C2C9) heteroarylom;
R2 znamená vodík alebo chrániacu skupinu pre hydroxyskupinu;
R3 znamená NH2, N3, O=C=N alebo S=C=N;
X znamená kyslík alebo NOR16, kde R16 znamená (Οχ-Οε) alkyl, (C2-C12alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, (C3—C10) cykloalkyl (Οχ—C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (Cg-Cxo) aryl (Ci—Cg) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Οχ-Οε) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (Οχ—C3) — alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (CgC10)aryl, (C2-C9)heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík alebo (Οχ-Cg)alkyl volitelne substituovaný (Cg-Οχο) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;
R5 znamená vodík alebo metyl; a
R6 znamená vodík, (Οχ-Οε) alkyl, (C2-Cg) alkenyl, (C2-C8) alkinyl, (Οχ-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) alkyl alebo (Οχ-Cg) alkyltio (Οχ-Οε) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl alebo alkoxy sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxy a halogénu; alebo znamená R6 (C3Οχο) cykloalkyl alebo (C2-C9) cykloalkenyl volitelne substituovaný (Οχ-Οε) alkylom alebo halogénom; alebo znamená R6 (C2Cg)heterocykloalkyl alebo (C2-C9)heteroaryl volitelne • ·
B · · · ·· ·· substituovaný (Οχ-Οβ) alkylom, (C2-C8) alkenylom, (C2—C8) — alkinylom, (C3-C10) cykloalkylom, (C5-C10) cykloalkenylom alebo arylom, kde arylová skupina je voliteľne substituovaná alkylom, (Cx-Ce) alkoxylom alebo halogénom.
Predkladaný vynález sa tiež týka medziproduktovej zlúčeniny vzorca
kde a znamená 0 alebo 1;
R1 znamená vodík alebo (Οχ-Οχο) alkyl voliteľne substituovaný fluórom, kyánom, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 alebo 2 a R7 je (Cx-C6) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10)- cykloalkyl (Οχ-Ce) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (ΟχCe) alkyl, (Ο6-Οχ0) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (ΟχCe) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6Cio)aryl, (C2-C9) hetero- aryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R®C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (Οχ-Ce) alkyl volitelne substituovaný (Ce~
C10) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;
R2 znamená vodík alebo chrániacu skupinu pre hydroxyskupinu;
R3 znamená NH2 alebo N3;
X znamená kyslík alebo NOR16, kde R16 znamená (0χ-06) alkyl, ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · ····· · · • 9 · ···· ·· ·· ···· ·· ·· ·· · (C2-Ci2alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C8) alkyl, (C6-C10) aryl (Ci-Cg) alkyl alebo (C2-Cg) heteroaryl (Ci-C8) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6~ Cio)aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC (O) , R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík alebo (Ci-C6)alkyl voliteľne substituovaný (C6-Ci0) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;
R5 znamená vodík alebo metyl; a
R6 znamená vodík, (Ci-Cg) alkyl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkinyl, (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) alkyl alebo (Ci-C6) alkyltio (C1-C6) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl alebo alkoxy sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxy a halogénu; alebo znamená R6 (C3-C10)cykloalkyl alebo (C2-C9) cykloalkenyl volitelne substituovaný (Ci~ C6)alkylom alebo halogénom; alebo znamená R6 (C2-C8) heterocykloalkyl alebo (C2-Cg)heteroaryl volitelne substituovaný (CiC6)alkylom, (C2—C8) alkenylom, (C2-C8) alkinylom, (C3-C10) cykloalkylom, (C5-C10)cykloalkenylom alebo arylom, kde arylová skupina je volitelne substituovaná alkylom, (Ci-C8)alkoxylom alebo halogénom.
Predkladaný vynález sa takisto týka zlúčeniny vzorca
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · · · ·· · · ··· ······· ·· ···· ·· ·· ·· ··· kde a znamená O alebo 1;
R1 znamená vodík alebo (Cx-Cxo) alkyl voliteľne substituovaný fluórom, kyánom, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 alebo 2 a R7 je (Cx-Cg) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, (C3-C10)- cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (CxC6) alkyl, (C6-Cx0) aryl (Cx-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (CxCg) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6— C10)aryl, (C2-C9)heteroaryl, R8R9N, R®C(O), R®C(O)O, R®OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(0), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (Cx-Cg) alkyl voliteľne substituovaný (Ce~ Cio)arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;
R2 znamená vodík alebo chrániacu skupinu pre hydroxyskupinu;
R5 znamená vodík alebo metyl; a
R6 znamená vodík, (Cx-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci~Cg) alkoxy (Cj-Cg) alkyl alebo (Cx-Cg) alkyltio (Cx-Cg) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl alebo alkoxy sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxy a halogénu; alebo znamená R6 (C3-C10)cykloalkyl alebo (C2-C9) cykloalkenyl voliteľne substituovaný(CxC6)alkylom alebo halogénom; alebo znamená R6 (C2-Cg)heterocykloalkyl alebo (C2-C9)heteroaryl voliteľne substituovaný (Cx-Cg) alkylom, (C2-Cb) alkenylom, (C2-Cg) — alkinylom, (C3Cxo) cykloalkylom, (C5-Cxo) cykloalkenylom alebo arylom, kde arylová skupina je voliteľne substituovaná alkylom, (Cx~ CgJalkoxylom alebo halogénom.
Podrobný opis vynálezu
Nasledujúce reakčné schémy ilustrujú prípravu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Pokiaľ to nie je uvedené inak, ·· ·· • · · · • · · • · · ·· ···· ·· • · · • · ·· ·· ·· • · · • · • · · · ·· ·· • · ·· · majú a, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 v reakčných schémach a nasledujúcom opise rovnaké významy, ako boli definované hore.
Príprava A
O »· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · ····· * · • · · ······· ·· ···· ·· ·· ·· ···
Príprava A I pokračovanie
XXII vili ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · • · · · · ·· · · ··· · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·
Príprava B
XIII
Príprava C
VI
XXXIX ·· ·· ·· ·· · ···· ···· »·· ·· I · · ·· · · ··· · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·
Schéma 1 ·· ·· • · · • · • · · • · · ···· ·· • · • · • · · • · ·· • · ·· • · • · ·· ·· ·· ·
Xi o
XII
Schéma 2 ·· ·· • 4 · • · · • · · • · ·
9· ···· ·· • · · • ·· • 4 · · • 4 · ·· ·· ·· ·· ·
XV
Ο
XVI ι
Schéma 3
O
XIX
XX
χχιν
...
···· · · · · ·· • · ····· · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·· ·· ·
Schéma 5
XI
- - *
| Λ L· << | -'/íY-.:*“. . | • · • · • · | • · | |
| n— • · • · | • · • | • · · · • · ·· | ||
| • · | • | • · · · | 9 · | |
| ·· | ···· | ·· ·· | • · | • · |
Schéma 6
VI
rjj.
ο
Schéma 8
O »·| * W
IjÍÍUwti i·^ ., «U*»»·*· ***·Α<» ι|ίί<1«ιι>ι.
| ·· | ·· | ·· | ·· | ·· | |||||
| • | • | • · | • | • | • | • | • | • | • · |
| • | • | • | • | • | ·· | • | • | ||
| • | • | • | • | • | • | • | • | • | |
| ·· | ···· | ·· | ·· | ·· | ·· |
Schéma 9
XXXV
XXXVII
XXXVI
Schéma 11
O
··· · · · · ·· · ···· ·· ·· ·· ·
Schéma 12
XXIX
xxxx • · ·· ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · • · • · • ·
V reakcii 1 prípravy A je zlúčenina vzorca VII, kde R22 je lahko odštiepitelná skupina, ako je (Ci~C6)alkylsulfonyloxy, (C6-C10) arylsulfonyloxy, (Ci-C6) acyloxy alebo imidazolylkarbonyloxy, premenená na príslušnú keténacetalovú zlúčeninu vzorca VI reakciou VII s bázou, ako je napríklad 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, etyldiizopropylamín, tri- etylamín, hexametyldisilazid lítia alebo hexametyldisilazid draslíka, výhodne napríklad 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je acetonitril, dimetylformamid, tetrahydrofurán, výhodne v prítomnosti acetonitrilu. Reakcia sa vykoná pri teplote medzi približne 20°C a približne 100°C, výhodne pri teplote približne 80°C, a reakčný čas je od približne 0,5 hodín do približne 6 hodín, výhodne je reakčný čas približne 2 hodiny.
V reakcii 2 prípravy A je ketal acetalová zlúčenina vzorca VI premenená na príslušný azid vzorca V reakciou VI s azidonačným činidlom, ako je azidotrimetylsilán, azid sodný alebo tributylcín azid, výhodne azidotrimetylsilán, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, trifluoriddietyléterát boru alebo chlorid hlinitý, výhodne chlorid cíničitý, a aprotického rozpúšťadla. Vhodným rozpúšťadlom je dichlórmetán, dichlóretán, chloroform alebo tetrachlórmetán, výhodný je dichlórmetán. Reakcia sa vykoná pri teplote medzi približne -78°C a približne 25°C, výhodne pri teplote približne O’C, a reakčný čas je od približne 3 hodín do približne 12 hodín, výhodne je reakčný čas približne 6 hodín.
V reakcii 3 prípravy A sa azidová zlúčenina vzorca V premení na príslušnú amino zlúčeninu vzorca IV redukciou V v prítomnosti vodíka, katalyzátoru (ako je paládium na uhlíku,
A .'Ä- -
| ·· • • | • • | ·· • · • | ·· | ·· • · ·· | • · | • · | ||
| • • | • • | • • | • • | |||||
| • | • | • | • | • | • · | • | • | |
| ·· | ···· | ·· | ·· | • · | ·· |
paládium na uhličitane vápenatom) a rozpúšťadla, ako je etanol, metanol alebo etylacetát, výhodne etanol. Reakcia sa uskutoční za tlaku približne 1 psi až približne 50 psi, najlepšie približne 20 psi, pri teplote približne 0°C až približne 50°C, najlepšie približne 25°C, a reakčný čas je od približne 1 hodiny do približne 6 hodín, výhodne je reakčný čas približne 2,5 hodiny.
V reakcii 4 prípravy A sa aminozlúčenina vzorca IV premení na príslušnú izokyanatánovú zlúčeninu vzorca XXII reakciou IV s fosgénom alebo trifosgénom v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo pyridín, a aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán. Reakcia sa vykoná pri teplote približne 0°C až približne 50°C, najlepšie približne 0°C, a reakčný čas je od približne 0,5 hodiny do približne 12 hodín, výhodne je reakčný čas približne 2 hodiny.
V reakcii 5 prípravy A sa zlúčenina vzorca V premení na príslušnú zlúčeninu vzorca IX zahrievaním zlúčeniny V pri teplote medzi približne 30°C a približne 100°C, výhodne približne 70°C, v etanole, tetrahydrofuráne alebo dioxáne v čase medzi približne 0,5 hodinou až približne 6 hodinami, výhodne približne 2 hodiny.
V reakcii 6 prípravy A sa azidová zlúčenina vzorca IX premení na príslušnú aminozlúčeninu vzorca VIII postupom opísaným hore v reakcii 3 prípravy A.
V reakcii 1 prípravy A sa aminozlúčenina vzorca VIII premení na príslušnú izokyanatánovú zlúčeninu vzorca XIII postupom opísaným hore v reakcii 4 schémy A.
V reakcii 1 prípravy C sa keténacetalová zlúčenina vzorca VI premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XXXIX, kde R4 znamená
| ·· | ·· | ·· | ·· | • · | ||||||
| * | • | • · | • | • | • | • | • | • | • · | |
| • | • | • | • | • | ·· | • | • | |||
| • | • | • | • | • | • | • | • | • | ||
| ·· | ···· | ·« | ·· | • · | ·· |
metylén substituovaný jednou alebo dvoma nitro-, R14O2C alebo kyano- skupinami, reakciou VI so zlúčeninou vzorca R4H, v prítomnosti bázy, ako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diaza- bicyklo[4.3.0]non-5-en, trietylamín, hydrid sodný alebo bis(trimetylsilyl)amid lítny, výhodne ako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, a aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, acetonitril alebo dimetylformamid, výhodne acetonitril. Reakcia sa uskutoční pri teplote medzi približne -20°C až približne 100°C, výhodne približne 80°C, a reakčý čas je medzi približne 0,5 hodinou až približne 6 hodinami, výhodne je približne 2 hodiny.
V reakcii 1 schémy 1 sa amino zlúčenina vzorca IV premení na príslušnú amidovú zlúčeninu vzorca X reakciou IV so zlúčeninou vzorca R10-CO-X, kde X znamená chlór, bróm alebo anhydrid, v prítomnosti bázy, ako je pyridín alebo trietylamín. Medzi vhodné rozpúšťadlá patrí dichlórmetán, dichlóretán, tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne sa použije tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa mieša pri teplote medzi približne 0°C až približne 50°C, výhodne pri približne 0°C, v čase medzi približne 1 hodinou až približne 24 hodinami, výhodne približne 12 hodín. Príprava amidu zlúčeniny vzorca X môže byť takisto vykonaná reakciou IV s karboxylovou kyselinou R10-COOH, v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je 1,3dicyklohexylkarbodiimid alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.
V reakcii 2 schémy 1 sa amino zlúčenina vzorca IV premení na príslušnú močovinovú zlúčeninu vzorca XI reakciou IV s fosgénom alebo trifosgénom v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo pyridín, a aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán. Amín vzorca R10NH2, sa pridá do takto pripravenej reakčnej zmesi v prítomnosti tetrahydrofuránu, dioxánu alebo dimetyl- formamidu. Reakcia sa vykoná f >
• · · · • · · • · · • · · ·· ····
• ·· ·· ·· · pri teplote medzi približne 0°C a približne 100°C, výhodne pri približne 65°C, a reakčný čas je medzi približne 0,5 hodinou až približne 12 hodinami, výhodne je približne 6 hodín. Príprava močovinového prípravku zlúčeniny vzorca XI môže byť takisto vykonaná reakciou VI so zlúčeninou vzorca R10N=C=O, v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo dimetylformamid. Táto reakcia sa vykoná pri teplote medzi približne 0°C a približne 50°C, výhodne pri približne 25°C, v čase medzi približne 0,5 hodinou a približne 24 hodinami, výhodne je reakčný čas približne 12 hodín.
V reakcii 3 schémy 1 sa amino zlúčenina vzorca IV premení na príslušnú karbamátovú zlúčeninu vzorca XII reakciou IV s chlórformiátom vzorca R10COC1, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, pyridín alebo etyldiizopropylamín, a aprotického rozpúšťadla. Medzi vhodné rozpúšťadlá patrí tetrahydrofurán, dioxán alebo dimetylformamid. Táto reakcia sa uskutoční pri teplote medzi približne 0°C až približne 50°C, výhodne pri približne 25°C, v čase medzi približne 0,5 hodinou a približne 24 hodinami, výhodne približne 6 hodín. Táto zlúčenina vzorca XII sa takisto môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXII s alkoholom vzorca R100H.
V reakcii 4 schémy 1 sa aminozlúčenina vzorca IV premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XIII redukčnou amináciou IV pri použití aldehydu vzorca R10CHO, alebo ketónu, a redukčného činidla, ako je kyánborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný alebo vodík v prítomnosti katalyzátoru, ako je paládium na uhlíku. Medzi vhodné rozpúšťadlá patrí etanol a metanol. Reakčná zmes sa mieša pri teplote medzi približne 0°C a približne 50°C, výhodne približne 25°C, v čase medzi približne 0,5 hodinou a približne 24 hodinami, výhodne je reakčný čas približne 12 hodín.
·· ·· • · · · • · · ·· ·· • · · · • · ·· ·· • · · • · • · · ·· ···· • · · · ·· ·· • · ·· ·
V reakcii 1 schémy 2 sa keténacetalová zlúčenina vzorca VI premení na príslušnou zlúčeninu vzorca XIV reakciou VI s alkoholom vzorca R10-0H, v prítomnosti kyseliny, ako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, izopropoxid titánu alebo trifluoriddietyl- éterát boru, a aprotického rozpúšťadla, ako je metylénchlorid a dichlóretán. Reakcia sa vykoná pri teplote medzi približne -78°C a teplotou okolia, výhodne pri teplote približne 0°C, v čase medzi približne 1 hodinou a približne 24 hodinami, výhodne je reakčný čas približne 6 hodín.
V reakcii 2 schémy 2 sa keténacetalová zlúčenina vzorca VI premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XV reakciou VI s tiolovou zlúčeninou vzorca R10SH, v prítomnosti kyseliny, ako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, izopropoxid titánu alebo tri- fluoriddietyléterát boru, a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je metylénchlorid. Reakcia sa vykoná pri teplote medzi približne -78°C a teplotou okolia, výhodne pri približne 0°C, a reakčný čas je medzi približne 1 hodinou a približne 24 hodinami, výhodne je približne 6 hodín.
V reakcii 3 schémy 2 sa keténacetal vzorca VI premení na príslušný kyán vzorca XVI reakciou VI s trimetylsilylkyanidom alebo tetrabutylamóniumkyanidom v prítomnosti kyseliny, ako je chlorid cíničitý, a aprotického rozpúšťadla, ako je dichlórmetán a dichlóretán. Reakcia sa uskutoční pri teplote medzi približne -78°C a teplotou okolia, výhodne pri teplote približne 0°C, v čase medzi približne 1 hodinou a približne 24 hodinami, výhodne je reakčný čas približne 6 hodín.
V reakcii 4 schémy 2 sa keténacetal vzorca VI premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XVII reakciou VI s trimetylsilyl izotiokyanidom, v prítomnosti kyseliny, ako je chlorid cíničitý, a aprotického rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, dichlóretán, tetrahydrofurán alebo dioxán, v čase medzi ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··· približne 1 hodinou a približne 24 hodinami, výhodne približne počas 6 hodín. Amín vzorca R10NH2 sa pridá do takto pripravenej reakčnej zmesi v prítomnosti tetrahydrofuránu, dioxánu alebo dimetylformamidu. Reakcia sa uskutoční pri teplote medzi približne 0°C a približne 50°C, výhodne pri približne 25°C, počas približne 0,5 hodiny až približne 24 hodín, výhodne počas približne 6 hodín.
V reakcii 1 schémy 3 sa amín vzorca VIII premení na príslušný amid vzorca XVIII postupom opísaným hore v reakcii 1 schémy 1.
V reakcii 2 schémy 3 sa amín vzorca VIII premení na príslušnú močovinovú zlúčeninu vzorca XIX postupom opísaným hore v reakcii 2 schémy 1.
V reakcii 3 schémy 3 sa amín vzorca VIII premení na príslušný karbamát vzorca XX postupom opísaným hore v reakcii 3 schémy 1.
V reakcii 4 schémy 3 sa amín vzorca VIII premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XXI postupom opísaným hore v reakcii 4 schémy 1.
V reakcii 1 schémy 4 sa izokyanatán vzorca XXII premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XXIII reakciou XXII so zlúčeninou vzorca R19ONH2, v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo dimetylformamid. Reakcia sa uskutoční pri teplote medzi približne 0°C a približne 100°C, výhodne pri teplote približne 25°C, v čase približne 0,5 hodiny a približne 12 hodín, výhodne počas približne 6 hodín.
V reakcii 2 schémy 4 sa zlúčenina vzorca XXIII premení na príslušnú cyklickú močovinovú zlúčeninu vzorca XIV zahrievaním ·· • · · ·· ···· . J.w~ — ·· ·· • · · · • · ·· • · · · ·· ·· • · ·· · zlúčeniny XXIII v prítomnosti alebo neprítomnosti hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, terc.-butoxidu draselného alebo kyseliny octovej a rozpúšťadla, ako je toluén, benzén alebo dimetylformamid. Reakcia sa vykoná pri teplote medzi približne 25°C a približne 100°C, výhodne pri teplote približne 80°C, počas približne 0,5 hodiny až približne 12 hodín, výhodne počas približne 3 hodín.
V reakcii 1 schémy 5 sa močovinová zlúčenina vzorca XI premení na príslušnú cyklickú močovinovú zlúčeninu vzorca XXV postupom opísaným hore v reakcii 2 schémy 4.
V reakcii 1 schémy 6 sa keténacetal vzorca IV premení na príslušný tioizokyanatán vzorca XXVI reakciou IV s trimetylsilylizotiokyanatánom v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, trifluoriddietyléterát boru alebo chlorid hlinitý, výhodne chlorid cíničitý, a aprotického rozpúšťadla. Medzi vhodné rozpúšťadlá patrí dichlórmetán, dichlóretán, chloroform alebo tetrachlórmetán, výhodne sa použije dichlórmetán. Reakcia sa vykoná pri teplote medzi približne -78°C a približne 50°C, výhodne pri približne 0°C, počas približne 0,5 hodiny až približne 24 hodín, výhodne počas približne 12 hodín.
V reakcii 2 schémy 6 sa tioizokyanatán vzorca XXVI premení na príslušnú tiomočovinovú zlúčeninu vzorca XXVII postupom opísaným hore v reakcii 2 schémy 1.
V reakcii 2 schémy 6 sa tiomočovinová zlúčenina vzorca XXVII premení na príslušnú aminotiazolínovú zlúčeninu XXVIII postupom opísaným hore v reakcii 4 schémy 4.
V reakcii 1 schémy 7 sa cyklická močovinová zlúčenina vzorca XXIX premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XXX reakciou ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · • · · · * ·· · é ·*“* · · · ···· e· ·· ···· ·· ·· ··
XXIX so zlúčeninou vzorca NHOR16, v prítomnosti etanolu alebo pyridínu. Reakcia sa vykoná pri teplote medzi približne 25°C a približne 100°C, výhodne pri približne 80°C, počas približne 1 hodiny až približne 48 hodín, výhodne počas približne 24 hodín.
V reakcii 2 schémy 7 sa zlúčenina vzorca XXX premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XXXI reakciou XXX s aldehydom vzorca R19CHO, v prítomnosti borohydridu sodného a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je metanol alebo etanol, výhodne metanol. Reakcia sa uskutoční pri teplote medzi približne 0°C a približne 50°C, výhodne pri približne 25°C, počas približne 0,5 hodiny až približne 24 hodín, výhodne počas približne 12 hodín.
V reakcii 1 schémy 8 sa amín vzorca XXXII premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XXXIII reakciou XXXII so sulfonyldiimidazolom, sulfurylchloridom alebo tionylchloridom, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo pyridín, a aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo metylénchlorid. Reakcia sa uskutoční pri teplote medzi približne -78°C a približne 25°C, výhodne pri približne 0°C, počas približne 0,5 hodiny až približne 24 hodín, výhodne počas približne 12 hodín. Amín vzorca R17NH2 sa pridá do takto pripravenej reakčnej zmesi v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo pyridín a aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo metylénchlorid. Reakcia sa vykoná pri teplote medzi približne 0°C a približne 25°C, výhodne pri približne 0°C, počas približne 0,5 hodiny až približne 24 hodín, výhodne počas približne 6 hodín.
V reakcii 2 schémy 8 sa zlúčenina vzorca XXXIII premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XXXIV zahrievaním XXXIII v tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide v prítomnosti alebo
| • · | ·· | ·· | ·· | ·· | |||||
| • | • | • · | • | • | • | • | • | • | • · |
| • | • | • | • | • | ·· | • | • | ||
| • | • | • | • | • | • | • | • | • | |
| ·· | ···· | ·· | ·· | ·· | ·· |
neprítomnosti terc.-butoxidu draselného alebo kyseliny octovej. Reakcia sa vykoná pri teplote medzi približne 60°C a približne 100°C, výhodne pri približne 85°C, počas približne 0,5 hodiny až približne 12 hodín, výhodne počas približne 2 hodín.
V reakcii 1 schémy 9 sa zlúčenina vzorca XIII premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XXXV postupom opísaným hore v reakcii 1 schémy 4.
V reakcii 2 schémy 9 sa zlúčenina vzorca XXXV premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XXXVII reakciou XXXV s aldehydom vzorca R10CHO a redukčným činidlom, ako je kyánborohydrid sodný. Vhodnými rozpúšťadlami sú metanol, etanol a dichlóretán. Reakčná zmes sa mieša pri teplote medzi približne 0°C a približne 50°C, výhodne pri približne 25°C, počas približne 0,5 hodiny až približne 24 hodín, výhodne počas približne 12 hodín.
V reakcii 1 schémy 10 sa izokyanatán vzorca XIII premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XXXVI postupom opísaným hore v reakcii 1 schémy 4.
V reakcii 1 schémy 11 sa tiomočovinová zlúčenina vzorca XXVII premení na príslušnú cyklickú tiomočovinovú zlúčeninu vzorca XXXVIII postupom opísaným hore v reakcii 2 schémy 4.
V reakcii 1 schémy 12 sa zlúčenina vzorca XXIX premení na príslušnú zlúčeninu vzorca XXXX postupom opísaným hore v reakcii 2 schémy 9.
Východisková zlúčenina vzorca VII môže byť pripravená spôsobom opísaným v US patente 5543400. Východiskové zlúčeniny t .-.-..1-A
| ·· • • | ·· • · · | ·· • • | ·· • · · | ·· | • · | |||
| • • | • • | |||||||
| • | • | • | ·· | |||||
| • | • | • | • | • | • · | • | • | |
| ·· | ···· | ·· | ·· | ·· | • · |
vzorca VII, kde R1 znamená rôzne skupiny, môžu byť pripravené spôsobom opísaným vo WO 98/09978.
Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu, ktoré majú bázický charakter, môžu tvoriť rôzne soli s rôznymi organickými a anorganickými kyselinami. Hoci musia byť tieto soli farmaceutický prijateľné na podanie človekovi, je často v praxi vhodné najskôr izolovať zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľnej soli a potom túto sol premeniť na zlúčeninu vo forme voľnej bázy reakciou s alkalickým činidlom a tu potom premeniť na farmaceutický prijateľnú adičnú sol s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s kyselinami sa ľahko pripravia reakciou bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom vybranej anorganickej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Po dôkladnom odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná pevná sol. Požadovaná adičná soľ s kyselinou môže byť takisto vyzrážaná z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle pridaním vhodnej anorganickej alebo organickej kyseliny do roztoku.
Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu, ktoré majú kyslý charakter, môžu tvoriť soli s rôznymi farmaceutický prijateľnými katiónmi. Príkladmi takých solí sú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, najmä sodné a draselné soli. Tieto soli sa ľahko pripravia bežnými technikami. Bázy, ktoré môžu byť použité ako činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných solí podía predkladaného vynálezu, sú tie bázy, ktoré vytvárajú netoxické bázické soli s kyslými zlúčeninami podía predkladaného vynálezu. Medzi také netoxické bázické soli patria tie, ktoré sú pripravené s farmaceutický prijateľnými katiónmi, ako je sodík, draslík, vápnik a horčík apod. Tieto soli môžu byť ľahko pripravené • 9 99
9 9 9 • 9 9 • 9 9
9 9
9999 ·· 99
9 9 9
9 99
9 · 9 ·
9 9 9
99
9 9
9 reakciou príslušnej kyslej zlúčeniny s vodným roztokom obsahujúcim vybrané farmaceutický prijateľné katióny a potom odparením vzniknutého roztoku do sucha, výhodne za redukovaného tlaku. Alternatívne môžu byť tieto soli pripravené zmiešaním alkanolových roztokov kyslých zlúčenín a vybraných alkoxidov alkalického kovu a potom odparením vzniknutého roztoku do sucha, výhodne za redukovaného tlaku.
V každom prípade sú použité stechiometrické množstvá činidiel na zaistenie úplnosti reakcie a maximálneho výťažku konečného produktu.
Aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vzhľadom na bakteriálne a protozoálne patogény, je demonštrovaná schopnosťou zlúčeniny inhibovať rast definovaných kmeňov ludských (test 1) alebo zvieracích (testy II a III) patogénov.
Test 1
Test 1, opísaný ďalej, využíva bežnú metodológiu a interpretačné kritériá a je navrhnutý na stanovenie chemických modifikácií, ktoré môžu viesť k prekonaniu definovaných mechanizmov rezistencie na makrolidy. V teste 1 je panel bakteriálnych kmeňov zostavený tak, aby obsahoval rôzne patogénne kmene, vrátane kmeňov majúcich reprezentatívne mechanizmy rezistencie na makrolidy, ktoré boli zistené. Použitie tohto panelu umožňuje stanovenie vzťahu medzi chemickou štruktúrou a aktivitou s ohľadom na účinnosť, spektrum účinku a štrukturálne elementy alebo modifikácie, ktoré môžu byť nutné na prekonanie mechanizmov rezistencie. Bakteriálne patogény tvoriace tento panel sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. V mnohých prípadoch je použitý pôvodný kmeň citlivý na makrolidy a od nej odvodený kmeň rezistentný
| • · | • · | ·· | ·· | ·· | |||||
| • | • | • · | • | • | • | • | • | • | ·· |
| e | • | • | • | • | ·· | • | • | ||
| • | • | • | • · | • | • | • | • | ||
| ·· | ···· | ·· | ·· | ·· | ·· |
na makrolidy, aby sa umožnilo presnejšie hodnotenie schopnosti zlúčenín prekonávať mechanizmy rezistencie. Kmene, ktoré obsahujú gén označený ermA/ermB/ermC, sú rezistentné na makrolidy, linkosamidy a streptogramín B, čo je spôsobené modifikáciou (metyláciou) 23S rRNA molekúl Erm metylázou, čo bráni väzbe všetkých troch štrukturálnych tried. Boli opísané dva typy obrany proti makrolidom: msrA kóduje zložku systému rezistencie pri stafylokokoch, ktorá bráni vstupu makrolidov a streptogramínu, zatial čo mefA/E kóduje transmembránový proteín, ktorý odstraňuje patrne iba makrolidy. Môže dôjsť k inaktivácii makrolidových antibiotík a táto inaktivácia môže byť spôsobená fosforyláciou 2'-hydroxylovej skupiny (mph) alebo štiepením makrocyklického laktónu (esteráza). Kmene môžu byť charakterizované pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) a/alebo sekvenovaním determinantov rezistencie. Použitie PCR v tejto aplikácii je opísané v J. Sutcliffe et al., Detection of Erythromycin- Resistant Determinante By PCR, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11) 2562-2566 (1996). Test sa vykoná v mikrotračných platniach a interpretuje sa podľa Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, publikované The National Comittee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); na porovnávanie kmeňov sa použije minimálna inhibičná koncentrácia (MIC). Zlúčeniny sa najskôr rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO) za vzniku 40 mg/ml rezervných roztokov.
44 • · · 4 • · ·
44
4 4 4
4 44 ··
4 4
4
444 4444 44 4
4· 4444 44 44 44 444
| Označenie kmeňa | Mechanizmus rezistencie na makrolidy |
| Staphylococcus aureus 1116 | citlivý pôvodný kmeň |
| Staphylococcus aureus 1117 | ErmB |
| Staphylococcus aureus 0052 | citlivý pôvodný kmeň |
| Staphylococcus aureus 1120 | ErmC |
| Staphylococcus aureus 1032 | msrA, mph, esteráza |
| Staphylococcus hemolyticus 1006 | msrA, mph |
| Streptococcus pyogenes 0203 | Citlivý pôvodný kmeň |
| Streptococcus pyogenes 1079 | erm B |
| Streptococcus pyogenes 1062 | Citlivý pôvodný kmeň |
| Streptococcus pyogenes 1061 | ErmB |
| Streptococcus pyogenes 1064 | ErmB |
| Streptococcus agalactiae 1024 | Citlivý pôvodný kmeň |
| Streptococcus agalactiae 1023 | ErmB |
| Streptococcus pneumoniae 1016 | Citlivý |
| Streptococcus pneumoniae 1046 | ErmB |
| Streptococcus pneumoniae 1095 | ErmB |
| Streptococcus pneumoniae 1175 | MefE |
| Streptococcus pneumoniae 0085 | Citlivý |
| Haemophilus influenzae 0131 | Citlivý |
| Moraxella catarrhalis 0040 | Citlivý |
| Moraxella catarrhalis 1055 | Stredná rezistencia na makrolidy |
| Escherichia coli 0266 | Citlivý |
Test 2 je použitý na testovanie aktivity proti Pasteurella multocida a test 3 je použitý na testovanie aktivity proti Pasteurella haemolytica.
·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· ·· ····· ·· ··· ······ ·· ···· ·· ·· ··
Test 2
Tento test je založený na metóde riedenia kvapalinou v mikrolitrovom formáte. Jedna kolónia P. multocida (kmeň 59A067) sa naočkuje do 5 ml brain heart infusion (BHI) bujónu. Testované zlúčeniny sa pripravia solubilizovaním 1 mg zlúčeniny v 125 μΐ dimetylsulfoxidu (DMSO). Riedenie testovaných zlúčenín sa pripraví pri použití nenaočkovaného BHI bujónu. Použité koncentrácie testovaných zlúčenín sú v rozmedzí od 200 gg/ml do 0,098 pg/ml v dvojnásobných sériových riedeniach. BHI naočkovaný P. multocida sa nariedi nenaočkovaným BHI médiom za dosiahnutia suspenzie obsahujúcej 104 buniek na 200 μΐ. BHI bunkové suspenzie sa zmiešajú s príslušnými sériovými riedeniami testovanej zlúčeniny a inkubujú sa pri 37°C počas 18 hodín. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) sa rovná koncentrácii zlúčeniny vykazujúcej 100% inhibíciu rastu P. multocida v porovnaní s nenaočkovanou kontrolou.
Test 3
Tento test je založený na technike riedenia agaru pri použití Steers Replikátoru. Dve až päť kolónií izolovaných z agarovej platne sa naočkujú do BHI média a vykoná sa inkubácia pri 37°C za trepania (200 rpm). Ďalšie ráno sa 300 μΐ úplne kultivovanej prekultúry P. haemolytica naočkuje do 3 ml čerstvého BHI média a vykoná sa inkubácia pri 37°C za trepania (200 rpm). Vhodné množstvo testovaných zlúčenín sa rozpustí v etanole a pripraví sa séria dvojnásobných sériových riedení. 2 ml príslušného sériového riedenia sa zmiešajú s 18 ml roztopeného BHI agaru a zmes sa nechá stuhnúť. Keď dosiahne naočkovaná kultúra P. haemolytica denzitu 0,5 McFarladovej stupnice, naočkuje sa približne 5 μΐ kultúry P. haemolytica na ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • « · · · t· ·· • · ·· ·· · · · · ··· ···· · · ·· ···· ·· ·· ·· ·
BHI agarové platne obsahujúce rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny pri použití Steers Replikátoru a vykoná sa inkubácia počas 18 hodín pri 37°C. Počiatočné koncentrácie testovanej zlúčeniny sú v rozmedzí od 100 do 200 pg/ml. MIC sa rovná koncentrácii zlúčeniny vykazujúcej 100% inhibíciu rastu P. haemolytica v porovnaní s nenaočkovanou kontrolou.
Aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) in vivo môže byť určená bežnými pokusmi na zvieratách dobre známymi v odbore, ktoré sú zvyčajne uskutočnené na myšiach.
Myši sú umiestnené do boxov (10 na box) a nechajú sa aklimatizovať počas minimálne 48 hodín pred použitím.
Zvieratám sa podá intraperitoneálne 0,5 ml 3 x 103 CFU/ml bakteriálnej suspenzie (P. multocida kmeň 59A006). Každý pokus zahŕňa aspoň tri nemedikované kontrolné skupiny vrátane jednej, ktorá je infikovaná 0,1-násobkom infekčnej dávky a dvoch infikovaných 1-násobkom dávky; môže byť tiež použitá skupina infikovaná 10-násobkom dávky. Všetky myši v danom teste sú infikované počas 30-90 minút, najmä pokiaľ sa použije injekčná striekačka na opakované použitie (napríklad Cornwall®). Tridsať minút po zahájení infekcie sa podá prvá testovaná zlúčenina. Na zahájenie podávania zlúčeniny môže byť nutná druhá osoba, pokial nie sú po 30 minútach infikované všetky zvieratá. Zlúčenina je podaná podkožné alebo orálne. Podkožné injekcie sú podané do kožného záhybu na chrbte alebo krku, zatiaľ čo orálne dávky sú podané kŕmnou ihlou.
V obidvoch prípadoch je podaných 0,2 ml/myš. Zlúčeniny sú podané v 30 minúte, 4 hodine a 24 hodine po infekcii. V každom teste je takisto podaná rovnakým spôsobom kontrolná zlúčenina so známou účinnosťou. Sledovanie modelu infekcie P. multocida pokračuje počas 96 hodín (štyroch dní) po infekcii.
·· ·· ··«« • · • ·
·· ··
Ρθ50 je vyrátaná dávka, pri ktorej chráni testovaná zlúčenina 50% myší v skupine pred úmrtím spôsobeným bakteriálnou infekciou, ktorá môže byť letálna bez podania lieku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli (ďalej aktívne zlúčeniny) môžu byť podané orálne, parenterálne, lokálne alebo rektálne pri liečbe alebo prevencii bakteriálnych a protozoálnych infekcií. Všeobecne sú tieto zlúčeniny podané v dávkach od približne 0,2 mg na kg telesnej hmotnosti a deň (mg/kg/deň) až približne 200 mg/kg/deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok (tzn. do 1 až 4 dávok za deň), hoci tieto dávky môžu byť upravené podľa druhu, hmotnosti a stavu liečeného jedinca a podlá vybraného spôsobu podania. Avšak, najlepšie je podaná dávka v rozmedzí od približne 4 mg/kg/deň až približne 50 mg/kg/deň. Môžu byť nutné úpravy dávok podlá druhu liečeného cicavca, vtáka alebo ryby a podľa individuálnej odpovedi na uvedený liek, rovnako ako podľa vybraného farmaceutického prostriedku a čase a intervaloch, v ktorých je také podávanie vykonávané. V niektorých prípadoch môžu byť vhodné dávky nižšie ako je hore uvedený limit, zatial čo v iných prípadoch môžu byť použité vyššie dávky bez toho, že by boli vyvolané nežiadúce účinky, s podmienkou, že také vyššie dávky sú rozdelené do niekolkých menších dávok, ktoré sú podané počas dňa.
Aktívne zlúčeniny môžu byť podané samostatne alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami, hore uvedenými spôsobmi podania, a také podanie môže byť vykonané v jednej dávke alebo v niekolkých dávkach. Presnejšie, aktívne zlúčeniny môžu byť podané v rôznych dávkových formách, tzn. môžu byť kombinované s rôznymi farmaceutický prijatelnými inertnými nosičmi vo forme tabliet, ·· ·· • · · · • · · * · · • · · ·· ···· ·· ·· • · · · • · ··• · · · • · · · ·· ·· kapsúl, pastiliek, oblátok, cmúlavých bonbónov, sprejov, krémov, balzámov, čapíkov, želé, gélov, pást, kozmetických vôd, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a podobne. Medzi také nosiče patria pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá, apod. Okrem toho môžu byť orálne farmaceutické prostriedky vhodným spôsobom sladené a/alebo ochutené. Všeobecne, aktívne zlúčeniny sú prítomné v takých dávkových formách v koncentrácii od približne 5,0% do približne 70% hmotnostných.
Na orálne podanie môžu byť použité tablety obsahujúce rôzne prísady, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycín, rovnako ako rôzne činidlá podporujúce rozpadavosť, ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový), kyselina algínová a niektoré komplexné kremičitany, spoločne so spojivami ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Na tabletovanie sa často tiež použijú klzné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talk. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť použité ako náplne v želatínových kapsulách. Medzi výhodné materiály na tento účel patrí tiež laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Keď je na orálne podanie vhodná vodná suspenzia a/alebo elixír, tak môže byť aktívna zlúčenina zmiešaná s rôznymi sladidlami alebo chuťovými prísadami, farbivami a - pokial je to vhodné - emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami, spoločne s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podanie môžu byť použité roztoky aktívnej zlúčeniny v buď sezamovom, alebo podzemnicovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť výhodne pufrované (výhodne by mali mať pH vyššie ako 8), pokial je to ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· ·· · · · ·· ·· ··· ···· · · ·· ···· ·· ·· ·· · vhodné, a kvapalné riedidlo by malo byť izotonické. Tieto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekcie. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskulárne a podkožné injekcie. Príprava všetkých týchto roztokov za sterilných podmienok sa lahko vykoná pri použití štandardných farmaceutických techník známych odborníkom v odbore.
Ďalej je takisto možné podať aktívnu zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu lokálne a toto môže byť vykonané pomocou krémov, želé, gélov, pást, náplastí, mastí a podobne, v súlade s bežnou farmaceutickou praxou.
Na podanie zvieratám, ako je dobytok alebo domáce zvieratá, môže byť aktívna zlúčenina podaná v potrave alebo orálne ako omývací prostriedok.
Aktívne zlúčeniny môžu byť podané tiež vo forme lipozómov, ako sú malé unilamelárne vezikuly, veľké unilamelárne vezikuly a multilamelárne vezikuly. Lipozómy môžu byť tvorené rôznymi fosfolipidmi, ako je cholesterol, stearylamín alebo fosfatidylcholíny.
Aktívne zlúčeniny môžu byť takisto naviazané na rozpustné polyméry, ktoré sú špecifickými nosičmi lieku. Medzi také polyméry patrí polyvinylpyrolidón, pyránový kopolymér, polyhydroxypropylmetakrylamid-fenyl,polyhydroxyetylaspartamidfenol alebo polyetylénoxid-polylyzín substituovaný palmitoylovými zvyškami. Ďalej môžu byť aktívne zlúčeniny naviazané na biodegradovateľné polyméry, ktoré sú vhodné na dosiahnutie riadeného uvoľňovania liekov, ako je napríklad kyselina polymliečna, kyselina polyglykolová, kopolyméry kyseliny polymliečnej a polyglykolovej, polyepsilon kaprolaktón, kyselina polyhydroxymaslová, polyortoestery,
| ·· | ·· | ·· | ·· | ·· | ||||||
| • | « | • · | • | • | • | • | • | • | ·· | |
| • | • | • | • | • | ·· | • | • | |||
| • | • | • | • | • | • | • | • | • | ||
| ·· | ···· | • · | ·· | • · | ·· |
polyacetaly, polydihydropyrány, polykyanoakryláty a zositené alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.
Nasledujúce príklady ilustrujú špecifické uskutočnenia vynálezu, ale neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Vzorec XIII (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a alebo β; R4 je nitrometyl a R6 je etyl)
1,8-diazabicyklo[5.4.0}undec-7-en (76 μΐ, 0,5 mmol) sa pridá do roztoku zlúčeniny vzorca VII (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; R3 je imidazolkarbonyl; R4 je vodík a R6 je etyl) (71 mg, 0,1 mmol) a nitrometánu (76 μΐ, 0,5 mmol) v 2 ml acetonitrilu.
Vzniknutý roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1,5 hodiny pod atmosférou dusíka. Do reakčnej zmesi sa pridá etylacetát (10 ml) a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného.
Etylacetátový roztok sa premyje solankou a suší sa cez Na2SO4. Zvyšok získaný po odparení rozpúšťadla sa spracuje chromatografiou na silikagéli (TLC, 5% MeOH - 0,5% NH4OHCH2C12) za zisku 19 mg (29%) titulnej zlúčeniny (C-8 metyl je a); MS m/e 655 (M+1) a 11 mg (17%) titulnej zlúčeniny (C-8 metyl je β); MS m/e 655 (M+1).
Príklad 2
Vzorec VI (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je α alebo β; a R6 je etyl)
1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (90 μΐ, 0,61 mmol) sa pridá do roztoku VII (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; R3 je imidazolkarbonyl; R4 je vodík a R6 je etyl) (4,0 g, 6, mmol) v 120 ml suchého acetonitrilu.
Roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli (1% metanol - 0,5% trietylamín - metyl t-butyléter) za zisku 2,44 g (67%) titulnej zlúčeniny (C-8 metyl a) a 643 mg (18%) titulnej zlúčeniny (C-8 metyl β); MS m/e 594 (M+l).
Príklad 3
Vzorec V (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; a R6 je etyl)
Zlúčenina vzorca VI (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; a R6 je etyl) (555 mg, 0,94 mmol) sa rozpustí v 40 ml etylénu a ochladí sa na -78°C. po kvapkách sa pridá trimetylsilylazid (744 μΐ IM roztoku chloridu cíničitého v metylénchloride). Reakčná zmes sa pomaly ohreje na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Reakcia sa utlmí nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vzniknutý materiál sa extrahuje metylénchloridom. Metylén- chloridová vrstva sa premyje solankou a suší sa cez síran sodný. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa spracuje chromatografiou za zisku 410 mg (69%) titulnej zlúčeniny; MS m/e 637 (M+l).
Príklad 4 ·· ··. • · · · • · « ·
I ···· ·· ·· . ·. • · · · · 1 • · ·· ! · ·· ·· í*! · • · · · ·..· ·· ·· ··
Vzorec X (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; R je etyl a R7 je metyl) a vzorec XVIII (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; R6 je etyl a R7 je metyl)
Lindlarov katalyzátor (25 mg) sa pridá do roztoku zlúčeniny vzorca V (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; a R6 je etyl) ( 25 mg, 0,039 mmol) v 5 ml etanolu a vzniknutý roztok sa hydrogenuje v trepacom prístroji podlá Parra s vodíkom pri 20 psi pri teplote okolia počas 2 hodín. Roztok sa prefiltruje cez celit a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2 ml tetrahydrofuránu a spracuje sa 50 μΐ pyridínu a 50 μΐ anhydridu kyseliny octovej pri 4°C cez noc.
Rozpúšťadlo a nadbytok činidiel sa odparí a zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagélových doštičkách (5% metanol 0,5% NH4OH-CH2CI2) za zisku 6,6 mg (26%) zlúčeniny vzorca X; m/e 653 (M+l) a 2,7 mg (11%) zlúčeniny vzorca XVIII; MS m/e 653 (M+l).
Príklad 5
Vzorec XXIX (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; R5 je a-metyl a R6 je etyl) a vzorec XXXV (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; a R6 je etyl)
Lindlarov katalyzátor (137 mg) sa pridá do roztoku zlúčeniny vzorca V (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; a R6 je etyl) (137 mg, 0,215 mmol) v 15 ml etanolu a vzniknutý roztok sa hydrogenuje s vodíkom pri 20 psi počas 2 hodín. Roztok sa prefiltruje cez celit a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Pridá sa ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · ·· ····· ·· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·· ·· · trietylamín (85 μΐ, 0,611 mmol, 2,84 ekv.) a fosgén (0,25 ml 1,93 M roztoku v toluéne, 0,483 mmol, 2,24 ekv.). Roztok sa mieša pri 0°C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nariedi 25 ml etylacetátu a premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou.
Po sušení cez síran sodný sa rozpúšťadlo odstráni za redukovaného tlaku. Zvyšok sa potom rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a pridá sa bezvodý hydrazín (67 μΐ, 2,15 mmol, 10 ekv.). Výsledný roztok sa zahrieva pri 60°C počas 6 hodín. Dimetylformamid sa odstráni za redukovaného tlaku a zvyšok sa spracuje chromatografiou na SiO2 (5% metanol - 0,5% NH4OH-CH2CI2) za zisku dvoch hlavných frakcií. Prvá frakcia sa ďalej chromatografuje na SÍO2 doštičkách (7,5% MeOH - 0,75% NH4OH-CH2CI2) za zisku 9 mg (7%) zlúčeniny vzorca XXIX; MS m/e 627 (M+1).
Druhá frakcia sa ďalej spracuje chromatografiou na SiO2 doštičkách (5% MeOH -5% trietylamínmetyl terc.-butyleter) za zisku 12 mg (9%) zlúčeniny vzorca XXXV; MS m/e 627.
Príklad 6
Vzorec L (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; R5 je a-metyl a R6 je etyl)
Zlúčenina vzorca XXIX (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl;
C-8 metyl je a; R5 je metyl a R6 je etyl} (12 m, 0, 027 mmol) a 3-(chinolin-4-yl)propiónaldehyd (10 mg, 0,054 mmol) v 1 ml toluénu sa zahrievajú pri teplote 90°C počas 14 hodín. Toluén sa odstráni za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozpustí v 1 ml metanolu (MeOH). Pridá sa kyánborohydrid sodný (16,9 mg, 0,27 mol) a kyselina octová {25 μΐ, 0,43 mmol) a vzniknutý roztok ·· ···· · · · · · · · · · · ·· · · *·· ···· ·· ·· ···· ·· ·· ·· sa mieša pri teplote okolia počas 46 hodín. Odstráni sa rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou.
Po sušení cez síran sodný sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli (TLC, 5% metanol 0,5% NH4OH-metylénchlorid) za zisku 13 mg svetložltej skloviny.
Tento materiál sa ďalej spracuje chromatografiou na silikagéli (TLC, 5% MeOH -5% trietylamín - metyl t-butyléter) za zisku 10 mg (47%) titulnej zlúčeniny; MS m/e 839 (M+l).
Príklad 7
Vzorec XI (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; R6 je etyl a R7 je 4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-butyl) a vzorec XIX (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a;
R6 je etyl a R7 je 4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-butyl)
Lindlarov katalyzátor (137 mg) sa pridá do roztoku zlúčeniny vzorca V (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; a R6 je etyl) (137 mg, 0,215 mmol) v 15 ml etanolu a vzniknutý roztok sa hydrogenuje s vodíkom pri 20 psi počas 2 hodín. Roztok sa prefiltruje cez celit a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml Tľ a ochladí sa v ladovom kúpeli. Pridá sa trietylamín (85 μΐ, 0,611 mmol, 2,84 ekv.) a fosgén (0,25 ml 1,93 M roztoku v toluéne, 0,483 mmol, 2,24 ekv.). Roztok sa mieša pri 0°C počas 2 hodín.
Reakčná zmes sa nariedi 25 ml etylacetátu a premyje sa nasýteným roztokom NaHCCb a solankou. Po sušení cez Na2SO4 sa rozpúšťadlo odstráni za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 2 ml DMF a pridá sa 4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-butylamín (139 mg, 0,645 mmol).
Roztok sa zahrieva pri 60°C počas 6 hodín. DMF sa odstráni ·· • · · 9 • · ·
9«
9 9
9999
99
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9 ·
99 za redukovaného tlaku a zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli (TLC 5% - MeOH - 0,5% NH4OH-CH2CI2) za zisku dvoch frakcií. Menej polárna frakcia sa ďalej spracuje chromatografiou na preparatívnej SÍO2 TLC (7,5% MeOH -0,75% NH4OH-CH2CI2) za zisku 5 mg (3%) zlúčeniny vzorca XI. MS m/e 853 (M+1).
Polárnejšia frakcia sa ďalej spracuje chromatografiou na silikagéli (TLC 5% MeOH - 5% trietylamín-metyl t-butyléter) za zisku 12 mg (7%) zlúčeniny vzorca XIX. MS m/e 853 (M+1).
Príklad 7B
Vzorec XXV (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a;
R6 je etyl a R7 je 4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-butyl)
Roztok zlúčeniny XI (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; R6 je etyl; a R7 je 4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-1butyl) (35 mg, 0,041 mmol) a 3,5 mg hydroxidu draselného v 1 ml toluénu sa zahrieva pri 90°C počas 1 hodiny. Vodná vrstva sa extrahuje čerstvým etylacetátom. Kombinované organické vrstvy sa sušia cez Na2SO4 a odparia sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli (TLC 10% MeOH-CH2Cl2) za zisku 15 mg (43%) titulnej zlúčeniny. MS m/e 853.
Príklad 8
Vzorec XI (a je 1; R1 je metyl; R2 je vodík; C-8 metyl je a; R6 je etyl a R7 je 4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-butyl)
Zlúčenina vzorca XI (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; R6 je etyl a R7 je 4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol61 ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··
-1-butyl) (6 mg, 7 mmol) sa zahrieva v metanole počas 1 hodiny. Metanol sa potom odparí a zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli (TLC 10% NH4OH-CH2CI2) za zisku 4 mg (70%) titulnej zlúčeniny: MS m/e 812 (M+1).
Príklad 9
Vzorec XXVI (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je α alebo β; R5 je metyl a R6 je etyl
Zlúčenina vzorca VI (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je α alebo β; a R6 je etyl) (54 mg, 0,091 mmol) sa rozpustí v 5 ml CH2CI2 a ochladí sa v kúpeli suchý lad-acetón. Pridá sa trimetylsilylizotiokyanatán (128 μΐ, 0,91 mmol) a roztok chloridu cíničitého (137 μΐ IM roztoku v metylénchloride) a vzniknutý roztok sa postupne zahrieva do teploty okolia cez noc. Potom sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a materiál sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje solankou a suší sa cez síran sodný. Zvyšok získaný po odparení rozpúšťadiel sa spracuje chromatografiou na silikagéli (hexán:acetón =2:1) za zisku 10 mg (17%) titulnej zlúčeniny: MS m/e 653.
Príklad 10
Vzorec XVI (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je a; R6 je etyl a R7 je propargyl
Zlúčenina vzorca VI (a je 1; R1 je metyl; R2 je acetyl; C-8 metyl je α alebo β; a R2 je etyl) (118 mg, 0,2 mmol) sa rozpustí v 10 ml suchého metylénchloridu a ochladí sa na -78°C. Pridá sa propargylalkohol (35 μΐ, 0,6 mmol) a IM roztok chloridu cíničitého v metylénchloride (220 μΐ, 0,22 mmol) a
| ·· • • | ·· • · · | ·· | ·· • · ·· | ·· • · • · | ·· | ||
| • • | • • | ||||||
| • | • | ||||||
| • | • | • | • | • | • · | • · | |
| ·· | ···· | ·· | ·· | • · | ·· |
roztok sa postupne cez noc zahreje na teplotu okolia. Reakcia sa utlmí pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a metylénchloridový roztok sa premyje solankou a suší sa cez síran sodný. Zvyšok získaný po odparení metylénchloridu sa spracuje chromatografiou na silikagéli (TLC 5% metanol 2,5% trietylamín-metyl t-butyléter). Vodný prúžok sa extrahuje 5% metanolom-metylénchloridom a opätovne sa spracuje chromatografiou (10% acetón-hexán) za zisku 6 mg (5%) titulnej zlúčeniny. MS m/e 649 (M+1).
| ·· • • | ·· • · · | • • | ·· | • é • · · | • · | • · | |||
| • • | • • | ||||||||
| • | • | • | ·· | ||||||
| • | • | • | • | • | • · | • | • | ||
| ·· | • · · · | ·· | ·· | ·· | ·· |
Claims (1)
- Patentové alebo jej farmaceutický prijateľná soľ; kde prerušovaná čara medzi pozíciami 10 a 11 znamená volitelnú dvojnú väzbu;a znamená 0 alebo 1;R1 znamená vodík alebo (Ci-Cio) alkyl voliteľne substituovaný fluórom, kyán, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 alebo 2 a R7 je (Ci-Ce)alkyl, (C2—Ci2)alkenyl, (C2-Ci2)alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (CiC6) alkyl, (C6-Ci0) aryl (Ci—C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Cx—Οβ)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jednou až tromi substituentmi zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-C10) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (Ci-Cg) alkyl voliteľne substituovaný (C6-C10) arylom alebo (C2-C9)heteroarylom;R2 znamená vodík alebo chrániacu skupinu pre hydroxyskupinu;R3 znamená amino, kyán, N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, R10NHNHC (O) NH, Rl0ONHC (O) NH, R100, R10OC(O)NH,R10S (O) n, R10fosforamido, R10sulfónamido, SH, R10S, kde n je definováno výše a R10 znamená (Ci-C6)alkyl, (C2-Ci2)alkenyl, (C264
·· ·· ·· ·· ·· • • • · • • • · • • ·· • • • • • ·· • • • · • · • ···· • • ·· • · • · • • ·· ·· Ci2alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Οχ-Οβ) alkyl, (C6-Ci0) aryl, (C6-Ci0) aryl (Οχ-Οβ) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú nezávisle voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-Cx0) aryl, (C2-C9)heteroaryl, R8R9N, R®C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík, (C1-C6) alkyl voliteľne substituovaný (Οβ-Οχο) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom; alebo znamená R3 R12R13N, kde R12 a R13 znamenajú každý nezávisle vodík, (Οχ-Οβ) alkyl, (C6-C10) aryl (Ci— Ce) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkyl;R4 znamená vodík, metyl voliteľne substituovaný až dvoma z nasledujúcich skupín: nitro, kyán, R14C(O) a R140C(O); alebo znamená R4 N3, R140, R14NH, R14S, kde R14 znamená (C1-C6) alkyl, (C2-C12) alkenyl, C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C6-C10) aryl, (C6-Ci0) aryl(Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-Ci0) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R®C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík, (Οχ-Οβ)alkyl voliteľne substituovaný (C6-C10) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom; alebo znamená R4 R15N (Οχ-Οε) alkyl, kde R15 znamená vodík, (Οχ-Οε)alkyl, (C6—C10) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci—C6) alkyl;X znamená kyslík alebo NOR16, kde R16 znamená (Cx~C6) alkyl, (C2-Ci2alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Οχ-Οε) alkyl, (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl,·· ·· • · • ·· ·· • · ·· ·· ·· • • • • • • • • • • • • • • • • • • · • • ·· ···· ·· ·· ·· ·· alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6Cio)aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R®C(O), ReC(O)O, R®OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík alebo (Ci-Cg) alkyl voliteľne substituovaný (C6-C10) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;R5 znamená vodík alebo metyl;alebo môžu R3 a R4 dohromady s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť kde prerušovaná čara medzi dusíkom a variabilným W vzorca II predstavuje voliteľnú dvojnú väzbu;W znamená C=0, C=S, S02 alebo C=NR10, kde R10 je rovnaký, ako bol definovaný hore;Y znamená kyslík, síru alebo NR17, kde R17 znamená vodík, R19, R190 alebo R19NH, kde R19 znamená vodík, (Ci-C6) alkyl, (C2-Ci2)alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, {C3-C10) cykloalkyl (Ci~C6) alkyl, (C2C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C6-Cio) aryl, (C6-Cio) aryl (Ci— C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej ·· ·· ·· nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-Ci0) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (Ci-Cg)alkyl volitelne substituovaný (C5-C10) arylom alebo (C2-Cg) heteroarylom;R18 znamená vodík, (Ci-Cg) alkyl, (Cg-Cio) aryl, (Cg-Cio) aryl (Cj.— Οβ) alkyl alebo (C2-Cg) heteroaryl (Ci—Οβ) alkyl; kde aryl a heteroaryl sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (Cg-Ci0) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R20R21N, R20C(O), R2°C{0)0, R2°0C(O), R20C(O)NH, R20NHC(O), R20R21NC(O), a R2°0CO2, kde R20 a R21 znamenajú každý nezávisle vodík, (Ci-Ce) alkyl volitelne substituovaný (Cg-Cio) acylom alebo (C5-C10) arylom alebo (C2-C9)heteroarylom;R6 znamená vodík, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (Ci-C6) alkoxy (Ci—C6) alkyl alebo (Ci-C6) alkyltio (Ci-C6) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl alebo alkoxy sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxy a halogénu; alebo znamená R6 (C3-C10)cykloalkyl alebo (C2-Cg)cykloalkenyl voliteľne substituovaný (Ci-C6) alkylom alebo halogénom; alebo znamená R6 (C2-Cg) heterocykloalkyl alebo (C2-Cg)heteroaryl volitelne substituovaný (Ci-Cg) alkylom, (C2-C8) alkenylom, (C2-C8) alkinylom, (C3-C10)cykloalkylom, (C5-C10) cykloalkenylom alebo arylom, kde arylová skupina je volitelne substituovaná alkylom, (Ci~Cg) alkoxylom alebo halogénom;s podmienkou, že aspoň jeden z R17 alebo R18 je vodík; s podmienkou, že keď prerušovaná čara medzi pozíciami 10 a predstavuje dvojnú väzbu, tak R4 znamená vodík; a s podmienkou, že keď a je 0, tak R1 znamená vodík.·· ·· ·· ·· ·· • · · · · ·· · ··· • · ····· ·· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·· ·· ·2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde a je 1 a R1 je (CiCio) alkyl.3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 je vodík. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je R10C(O)NH, R10NHC(O)NH alebo R10NHNHC (0) NH. N3, R10NH, 5. r14s. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R4 je vodík, R14NH alebo 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R6 je etyl. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde W je C=0 a Y je NR17. 8. Zlúčenina podlá nároku 1, kde a je 1; R1 je (Ci- C10) alkyl; R2 je vodík; R3 je N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH alebo R10NHNHC (O) NH; R4 je vodík, R14NH alebo R14S; a R6 je etyl.9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde a je 1; R1 je (Ci—Cio)alkyl; R2 je vodík; R3 a R4 tvoria dohromady s uhlíkmi, na ktoré sú naviazané, zlúčeninu vzorca II; W je C=O a Y je NR17.10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej:12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-12,11-(iminokarbonyl(2-(3-(4-chinolyl)propyl)hydrazón))-3-oxoerytromycín;11,12-dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-12-iminokarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl)butylimino))-3-oxoerytromycín;·· ·· • · • • • ·· • • ·· • · ·· ·· • · • · ·· • • • • • • • • • • · • · ·· ···· ·· ·· ·· • · 11,12-dideoxy-ll,12-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-Cmetyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyrano-5-yl)oxy-6-0-metyl-10-iminokarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl}-lH-imidazol-l-yl)butylimino))-3-oxoerytromycín:ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxy}-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-1,2-enol-l,12-cyklický éter-21-acetát;ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2, 6-dideoxy-3-C-metyl-3-0metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxy)-6-0-metyl-8-epi-3-oxoerytromycín-1,2-enol-l,12-cyklický éter-2'acetát;11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-Cmetyl-3-0-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-βazido-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-21-acetát;11.12- dideoxy-10, ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-p-azido-6-0-metyl-3-oxo-8-epierytromycín-2'-acetát ;11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-Cmetyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-p-amino-6-0metyl-3-oxoerytromycín-2'-acetát;11,12-dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-Cmetyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-p-amino-6-0metyl-3-oxo-8-erytromycín-2'-acetát;11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-Cmetyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-p-acetamino-6-Smetyl-3-oxoerytromycín-21-acetát;11.12- dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-10-p-azido-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-2’-acetát;11,12-dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-10-p-amino-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-21-acetát;·· ·· • · · · • · · • · · ·· ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··11.12- dideoxy-ll,12-dehydro-3-de{(2,6-dideoxy-3-C-metyl3-0-metyl-oc-L-ribohexopyranozyl)oxy)-10-p-acetamino-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-2’-acetát;11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-10-p-amino-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(iminokarbonylhydrazono)erytromycín-2’-acetát;11,12-dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy) -ΙΟ-β-iminokarbonylhydrazono-6-0-metyl-3-oxo-erytromycín-2'-acetát;11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-Cmetyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-p-izotiokyanato6-0-metyl-3-oxoerytromycín-2'-acetát;ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-p-propagyloxy-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-21-acetát;ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2, 6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-ll-nitrometyl-3-oxoerytromycín-l,2-enol-l,12-cyklický éter 2'-acetát; a ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-ll-nitrometyl-8-epi-3-oxoerytromycín-l,2-enol-l,12-cyklický éter-2'-acetát.11. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia vybraného z bakteriálnej infekcie, protozoálnej infekcie alebo ochorenia súvisiaceho s bakteriálnou infekciou alebo protozoálnou infekciou u cicavca, vtáka alebo ryby, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, a jej farmaceutický prijatelný nosič.·· ·· ·· ·· « • • · • • • • • • ·· • • • • • ·· • • • • • • • • • • • • · • · · · ·· ·« • · • e 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že uvedené ochorenia je vybráné zo skupiny zahŕňajúcej: pneumóniu, otitídu média, sínusitídu, bronchitídu, tonzilitídu, mastoiditídu súvisiace s infekciou Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus alebo Peptostreptococcus spp.; farynigitídu, reumatickú horúčku, glomerulonefritídu súvisiace s infekciou Streptococcus pyogenes, Streptococcus skupiny C a G, Clostridium diptheriae alebo Actinobacillus haemolyticum; infekcie respiračného traktu súvisiace s infekciou Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae alebo Chlamydia pneumoniae; nekomplikované infekcie kože a mäkkých tkanív, abscesy a osteomyelitídy, horúčku v šestonedelí súvisiace s infekciou Staphylococcus aureus, Staphylococus koaguláza-pozitívna (tzn., S. epidermidis, S. hemolyticus, apod.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus skupiny C-F ( streptokoky s malými kolóniami), viridujúce streptokoky, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. alebo Bartonella henselae; nekomplikované akútne infekcie močového traktu súvisiace s infekciou Staphylococcus saprophyticus alebo Enterococcus spp.; uretritis a cervicitis; sexuálne prenosné choroby súvisiace s infekciou Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma ureaiyticum alebo Neiserria gonorrheae; toxínmi spôsobené ochorenia súvisiace s infekciou S. aureus (otravy z potravy a syndróm toxického šoku) alebo streptokoky skupiny A, B, a C; vredy súvisiace s infekciou Helicobacter pylori; systémové febrilné syndrómy súvisiace s infekciou Borrelia recurrentis; lymská choroba súvisiaca s infekciou Borrelia burgdorferi; conjunctivitis, keratitis a dacrocystitis súvisiace s infekciou Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae alebo Listeria spp.; disseminovanée· ·· •4 »· • 4 • • • · • • • · • • • · • • • • • ·· • • • • • • • • · • • ·· ···· ·· • 4 44 ·· ochorenia spôsobené komplexom Mycobacterium avium (MAC) súvisiace s infekciou Mycobacterium avium alebo Mycobacterium intracellulare; gastroenteritída súvisiaca s infekciou Campylobacter jejuni; črevové protozoálne infekcie spôsobené Cryptosporidium spp.; odontogénne infekcie súvisiace s infekciou viridujúcimi streptokokmi; perzistujúci kašeľ súvisiaci s infekciou Bordetella pertussis; plynatá gangréna súvisiaca s infekciou Clostridium perfringens aleboBacteroides spp.; a ateroskleróza alebo kardiovaskulárne ochorenia súvisiace s infekciou Chlamydia pneumoniae. Bakteriálne infekcie a protozoálne infekcie a ochorenia súvisiace s takými infekciami, ktoré môžu byť liečené terapeuticky alebo preventívne u zvierat, zahŕňajú nasledujúce ochorenia: ochorenia respiračného traktu dobytka súvisiace s infekciou P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis alebo Bordetella spp.; enterálne ochorenia kráv súvisiace s infekciou E. coli alebo protozoy (tzn., coccidia, cryptosporidia, apod.); mastitída kráv súvisiaca s infekciou Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium alebo. Enterococcus spp.; respiračné ochorenia ošípaných súvisiace s infekciou A. pleuro, P. multocida alebo Mycoplasma spp.; ochorenia gastrointestinálneho traktu ošípaných súvisiace s infekciou E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella alebo Selpulina hyodysinteriae; ochorenia paznechtu kráv súvisiace s infekciou Fusobacterium spp.; metritída kráv súvisiaca s infekciou E. coli; bradavice kože kráv súvisiace s infekciou Fusobacterium necrophorum alebo Bacteroides nodosus; infekčný zápal spojiviek kráv súvisiace s infekciou Moraxella bovis; potraty u kráv súvisiace s infekciou protozoy (tzn. neosporium); infekcie močového traktu u psov a mačiek súvisiace s infekciou E. coli; infekcie kože a mäkkých tkanív psov a mačiek súvisiace s infekciou Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. koagulasa negativnými alebo P. multocida;• · ····· ·· ·· ········· ·· ··· ·· ·· ···· ·· ·· ·· · ochorenia zubov alebo dutiny ústnej u psov a mačiek súvisiace s infekciou Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Polphyromonas alebo Prevotella.13. Spôsob liečby ochorenia vybraného z bakteriálnej infekcie, protozoálnej infekcie alebo ochorenia súvisiaceho s bakteriálnou infekciou alebo protozoálnou infekciou u cicavca, vtáka alebo ryby, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedenému cicavcovi, vtákovi alebo rybe.14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačujúci sa tým, že uvedené ochorenie je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: pneumóniu, otitídu média, sínusitídu, bronchitídu, tonzilitídu, mastoiditídu súvisiace s infekciou Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus alebo Peptostreptococcus spp.; farynigitídu, reumatickú horúčku, glomerulonefritídu súvisiace s infekciou Streptococcus pyogenes, Streptococcus skupiny C a G, Clostridium diptheriae alebo Actinobacillus haemolyticum; infekcie respiračného traktu súvisiace s infekciou Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae alebo Chlamydia pneumoniae; nekomplikované infekcie kože a mäkkých tkanív, abscesy a osteomyelitídy, horúčku v šestonedelí súvisiace s infekciou Staphylococcus aureus, Staphylococus koaguláza-pozitívna (tzn., S. epidermidis, S. hemolyticus, apod.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus skupiny C-F ( streptokoky s malými kolóniami), viridujúce streptokoky, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. alebo Bartonella henselae; nekomplikované akútne infekcie močového traktu súvisiace s infekciou Staphylococcus saprophyticus alebo Enterococcus spp.; uretritis a cervicitis; sexuálne ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· *!·*·!! ·**· · S S • · 9 ···· ·· ·· ···· ·· ·· ·· prenosné choroby súvisiace s infekciou Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma ureaiyticum alebo Neiserria gonorrheae; toxínmi spôsobené ochorenia súvisiace s infekciou S. aureus (otravy z potravy a syndróm toxického šoku) alebo streptokoky skupiny A, B, a C; vredy súvisiace s infekciou Helicobacter pylori; systémové febrilné syndrómy súvisiace s infekciou Borrelia recurrentis; lymská choroba súvisiaca s infekciou Borrelia burgdorferi; conjunctivitis, keratitis a dacrocystitis súvisiace s infekciou Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae alebo Listeria spp.; disseminované ochorenia spôsobené komplexom Mycobacterium avium (MAC) súvisiace s infekciou Mycobacterium avium alebo Mycobacterium intracellulare; gastroenteritída súvisiaca s infekciou Campylobacter jejuni; črevové protozoálne infekcie spôsobené Cryptosporidium spp.; odontogénne infekcie súvisiace s infekciou viridujúcimi streptokokmi; perzistujúci kašeľ súvisiaci s infekciou Bordetella pertussis; plynatá gangréna súvisiaca s infekciou Clostridium perfringens alebo Bacteroides spp.; a ateroskleróza alebo kardiovaskulárne ochorenia súvisiace s infekciou Chlamydia pneumoniae. Bakteriálne infekcie a protozoálne infekcie a ochorenia súvisiace s takými infekciami, ktoré môžu byť liečené terapeuticky alebo preventívne u zvierat, zahŕňajú nasledujúce ochorenia: ochorenia respiračného traktu dobytka súvisiace s infekciou P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis alebo Bordetella spp.; enterálne ochorenia kráv súvisiace s infekciou E. coli alebo protozoy (tzn., coccidia, cryptosporidia, apod.); mastitída kráv súvisiaca s infekciou Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium alebo Enterococcus spp.; respiračné ochorenia ošípaných súvisiace s infekciou A. pleuro, P. multocida alebo Mycoplasma spp.; ochorenia gastro- ·· ·· • · · · • · ·· ·· ·· ·· intestinálneho traktu ošípaných súvisiace s infekciou E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella alebo Selpulina hyodysinteriae; ochorenia paznechtu kráv súvisiace s infekciou Fusobacterium spp.; metritída kráv súvisiaca s infekciou E. coli; bradavice kože kráv súvisiace s infekciou Fusobacterium necrophorum alebo Bacteroides nodosus; infekčný zápal spojiviek kráv súvisiace s infekciou Moraxella bovis; potraty u kráv súvisiace s infekciou protozoy (tzn. neosporium); infekcie močového traktu u psov a mačiek súvisiace s infekciou E. coli; infekcie kože a mäkkých tkanív psov a mačiek súvisiace s infekciou Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. koagulasa negativnými alebo P. multocida; ochorenia zubov alebo dutiny ústnej u psov a mačiek súvisiace s infekciou Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Polphyromonas alebo Prevotella.15. Farmaceutický prostriedok na liečbu nádorov u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelné soli, a jej farmaceutický prijateľný nosič.16. Farmaceutický prostriedok podía nároku 13, vyznačujúci sa tým, že uvedeným nádorom je nemalobunkový karcinóm plúc.17. Spôsob na liečbu nádoru u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedenému cicavcovi.18. Spôsob podlá nároku 16, vyznačujúci sa tým, že uvedeným nádorom je nemalobunkový karcinóm plúc.·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · ·· · · · ·· ·· • · · · · ·· ··· · • · · ···· ·· ·· ···· ·· ·· ··19.Zlúčenina všeobecného vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ; kde prerušovaná čara medzi pozíciami 10 a 11 znamená voliteľnú dvojnú väzbu;a znamená 0 alebo 1;R1 znamená vodík alebo (Ci-Cio) alkyl voliteľne substituovaný fluórom, kyánom, R7, R7C>2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 alebo 2 a R7 je (Ci-Cg)alkyl, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci~Cg) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci~Cg) alkyl, (Cg-Ci0) aryl (Ci-Cg) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci~Cg) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (Cg-Cio)aryl, (C2-C9)heteroaryl, R8R9N, RSC(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (Ci-C6) alkyl voliteľne substituovaný (CgC10) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;R2 znamená vodík alebo chrániacu skupinu pre hydroxyskupinu;R3 znamená N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, R10NHNHC (O) NH, R10ONHC(O)NH alebo R10OC(O)NH, kde R10 znamená (Ci-Cg) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, (C6Cio)aryl, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci76 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · ····· ·· • ·· · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú nezávisle voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-Ci0) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, RSC(O), R8C(O)O,ReOC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík, (Cj-Cg)alkyl voliteľne substituovaný (Ce-Cio) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom; alebo znamená R3 R11 (C2-C4) alkinyl, kde R11 znamená (Ci-Cg) alkyl, (C6C10) alkyl (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkyl; alebo R3 znamená R12R13N, kde R12 a R13 znamenajú každý nezávisle vodík, (Cj.—C6) alkyl, (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci~Ce) alkyl;X znamená kyslík alebo NOR16, kde R16 znamená (Ci-Cg) alkyl, (C2-Ci2alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a hetérbaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6Cio)aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O),R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík alebo (Οχ-Οβ)alkyl voliteľne substituovaný (C6-Ci0) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;R5 znamená vodík alebo metyl; aR6 znamená vodík, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (Ci-C6) alkoxy (Ci-Cg) alkyl alebo (Ci—C6) alkyltio (Ci-Cg)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl alebo alkoxy sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxy a halogénu; alebo znamená R6 (C3-C10) cykloalkyl alebo (C2-C9) cykloalkenyl volitelne substituovaný (Ci-C6)alkylom alebo halogénom; alebo znamená Re (C2-Ce) heterocykloalkyl alebo (C2-C9) heteroaryl volitelne• · ·· ·· ·· • · • • • · • • • • • • ·· • • • • • ·· • • • • • • • • • • • ·· ·· ·· ·· • · • · ·· substituovaný (Ci-Cg) alkylom, (C2-Ce) alkenylom, (C2-Ce)alkinylom, (C3-C10) cykloalkylom, (C5-C10) cykloalkenylom alebo arylom, kde arylová skupina je voliteľne substituovaná alkylom, (Ci-Cg) alkoxylom alebo halogénom;s podmienkou, že keď a je 0, tak R1 znamená vodík.20. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia vybraného z bakteriálnej infekcie, protozoálnej infekcie alebo ochorenia súvisiaceho s bakteriálnou infekciou alebo protozoálnou infekciou cicavca, vtáka alebo ryby, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 19 a farmaceutický prijateľný nosič.21. Spôsob liečby ochorenia vybraného z bakteriálnej infekcie, protozoálnej infekcie alebo ochorenia súvisiaceho s bakteriálnou infekciou alebo protozoálnou infekciou cicavca, vtáka alebo ryby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 19 uvedenému cicavcovi, vtákovi alebo rybe.kde a znamená 0 alebo 1;XXXXII99 ·· 99 • 9 9 9 • • • · • • • • 9 • ·· • • • • • 99 9 9 • • • • • 9 9 9 9 ·· ·· ·· ·· • 9 • · • 9 R1 znamená vodík alebo (C1-C10)alkyl volitelne substituovaný fluórom, kyánom, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 alebo 2 a R7 je (Ci-C6) alkyl, (C2—Ci2) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci~C6) alkyl, (C6-Ci0) aryl (Ci-Cé) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (CiCg)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (Ce~ Cio)aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (Ci-Cg) alkyl voliteľne substituovaný (Cg-Cio) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;R2 znamená vodík alebo chrániacu skupinu pre hydroxyskupinu;R3 znamená NH2, N3, O=C=N alebo S=C=N;X znamená kyslík alebo NOR16, kde R16 znamená (Ci-Cg) alkyl, (C2-Ci2alkenyl, (C2—Ci2) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci~C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6Cio)aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík alebo (Οι-Οβ)alkyl volitelne substituovaný (Cg-Cio) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;R5 znamená vodík alebo metyl; aR6 znamená vodík, (Ci-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl alebo (Ci-C6) alkyltio (Ci-C6) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl alebo alkoxy sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxy a halogénu; alebo znamená R6 (C3-C10) cykle79 ·· ·· ·· ·· ·· «··· · · · · ·· • · ····· ·· ··· · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· alkyl alebo (C2-C9) cykloalkenyl voliteľne substituovaný (Cx-Ce) alkylom alebo halogénom; alebo znamená R6 (C2-C8)heterocykloalkyl alebo (C2-C9) heteroaryl voliteľne substituovaný (C1-C6) alkylom, (C2-C8) alkenylom, (C2-C8) alkinylom, (C3-C10)cykloalkylom, (C5-C10)cykloalkenylom alebo arylom, kde arylová skupina je voliteľne substituovaná alkylom, (Οχ-Οβ) alkoxylom alebo halogénom.23. Zlúčenina všeobecného vzorca kde a znamená 0 alebo 1;R1 znamená vodík alebo (Cx~Cxo) alkyl voliteľne substituovaný fluórom, kyánom, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 alebo 2 a R7 je (Cx-C6) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-Cx2) alkinyl, (C3-Cxo) cykloalkyl (Cx-Ce) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci—C6) alkyl, (C6-Cx0) aryl (Cx-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (CxCe) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (Cx-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (C6-Cxo) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (Ci“C6) alkyl voliteľne substituovaný (C6-C10, arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · ····· ·· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·· ·· ·R2 znamená vodík alebo chrániacu skupinu pre hydroxyskupinu;R3 znamená NH2 alebo N3;X znamená kyslík alebo NOR16, kde R16 znamená (Οχ—Ce) alkyl, (C2-C12alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Οχ—C6) alkyl, (C2-Cg) heterocykloalkyl (0χ-08) alkyl, (08-0χο) aryl (Οχ-Ο8) alkyl »alebo (C2-C9) heteroaryl (Οχ-Οε) alkyl; kde alkyl, alkenyl, , alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, (CX-C3) aikoxy, hydroxy, nitro, kyán, (ΟεΟχο) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenajú každý nezávisle vodík alebo (Οχ—C6)alkyl voliteľne substituovaný (Οε-Οχο) arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;R5 znamená vodík alebo metyl; aR6 znamená vodík, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Οχ-Οε) aikoxy (Οχ-Οε) alkyl alebo (0χ-06) alkyltio (0χ-06) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl alebo aikoxy sú voliteľne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxy a halogénu; alebo znamená R6 (C3Οχο) cykloalkyl alebo (C2-C9) cykloalkenyl volitelne substituovaný (Οχ-Οε) alkylom alebo halogénom; alebo znamená R6 (C2-C8) heterccykloalkyl alebo (C2-C9)heteroaryl volitelne substituovaný • (Οχ-Οε) alkylom, (C2-C8) alkenylom, (C2-C8) alkinylom, (Ο3-Ο10)cykloalkylom, (Cs-Οχο)cykloalkenylom alebo arylom, kde arylové * skupina je volitelne substituovaná alkylom, (Οχ-Οε)alkoxylom alebo halogénom.24. Zlúčenina všeobecného vzorca• • ·· • • ·· • · • ♦ · ·· • · ·· • · • · • · ·· • • • • • • • • • • · • · ·· ···· ·· ·· • · • · kde a znamená O alebo 1;R1 znamená vodík alebo (C1-C10) alkyl voliteľne substituovaný fluórom, kyánom, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)nr kde n je 0, 1 alebo 2 a R7 je (Ci-C6) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2—Ci2) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci~Cg) alkyl, (Cg-Cio) aryl (Ci-C6) alkyl alebo (C2-C9) heteroaryl (CiCg) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyán, (CgCio)aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R®C(O), R8C(O)O, R8OC (O) , R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 sú každý nezávisle vodík, (Ci-Cg)alkyl volitelne substituovaný (CgCio)arylom alebo (C2-C9) heteroarylom;R2 znamená vodík alebo chrániacu skupinu pre hydroxyskupinu;R5 znamená vodík alebo metyl; aR6 znamená vodík, (Cx—Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci-Cg) alkoxy (Ci-Cg) alkyl alebo (Ci-Cg) alkyltio (Ci-Cg) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl alebo alkoxy sú volitelne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými z hydroxy a halogénu; alebo znamená R6 (C3-C10)cykloalkyl alebo (C2-C9) cykloalkenyl volitelne substituovaný (Ci— C6)alkylom alebo halogénom; alebo znamená R6 (C2-C8)heterocykloalkyl alebo (C2-C9)heteroaryl volitelne substituovaný·· • · ·· • · • • a • • a • · aa • • • · • • • • • aa • • • • • • • • · • • • · ···· ·· • · • a ·· (Ci-C6) alkylom, (C2-C8) alkenylom, (C2-C8) alkinylom, (C3Cio) cykloalkylom, (C5-C10) cykloalkenylom alebo arylom, kde arylová skupina je voliteľne substituovaná alkylom, (Ci~ C6) alkoxylom alebo halogénom.ľ01-1430-01-MaI
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10683698P | 1998-11-03 | 1998-11-03 | |
| PCT/IB1999/001701 WO2000026224A2 (en) | 1998-11-03 | 1999-10-18 | Novel macrolide antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5812001A3 true SK5812001A3 (en) | 2001-12-03 |
Family
ID=22313524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK581-2001A SK5812001A3 (en) | 1998-11-03 | 1999-10-18 | Novel macrolide antibiotics |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020040007A1 (sk) |
| EP (1) | EP1124837A2 (sk) |
| JP (1) | JP4043191B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010083944A (sk) |
| CN (1) | CN1376160A (sk) |
| AP (1) | AP2001002131A0 (sk) |
| AU (1) | AU5995299A (sk) |
| BG (1) | BG105543A (sk) |
| BR (1) | BR9914998A (sk) |
| CA (1) | CA2349338C (sk) |
| CO (1) | CO5140110A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20011512A3 (sk) |
| EA (1) | EA200100396A1 (sk) |
| EE (1) | EE200100245A (sk) |
| GT (1) | GT199900192A (sk) |
| HK (1) | HK1049010A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20010306A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0104192A3 (sk) |
| ID (1) | ID28286A (sk) |
| IL (1) | IL142628A0 (sk) |
| IS (1) | IS5919A (sk) |
| MA (1) | MA26703A1 (sk) |
| NO (1) | NO20012155L (sk) |
| OA (1) | OA11670A (sk) |
| PA (1) | PA8485101A1 (sk) |
| PE (1) | PE20001289A1 (sk) |
| PL (1) | PL348114A1 (sk) |
| SK (1) | SK5812001A3 (sk) |
| SV (1) | SV1999000188A (sk) |
| TN (1) | TNSN99205A1 (sk) |
| TR (4) | TR200200436T2 (sk) |
| UY (1) | UY25780A1 (sk) |
| WO (1) | WO2000026224A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200103289B (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| TR200200436T2 (tr) | 1998-11-03 | 2002-06-21 | Pfizer Inc. | Yeni makrolit antibiyotikler |
| SI1147121T1 (en) | 1999-01-27 | 2004-04-30 | Pfizer Products Inc. | Ketolide antibiotics |
| US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| CN1373767A (zh) | 1999-04-16 | 2002-10-09 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 酮式大环内酯抗菌剂 |
| KR20020007374A (ko) | 1999-04-16 | 2002-01-26 | 추후제출 | 매크롤라이드 항감염제 |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| SK15162001A3 (sk) | 1999-05-24 | 2003-02-04 | Pfizer Products Inc. | Deriváty 13-metylerytromycínu |
| EP1114826A3 (en) * | 1999-12-29 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Novel antibacterial and prokinetic macrolides |
| EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
| TR200401847T4 (tr) * | 2000-06-30 | 2004-09-21 | Pfizer Products Inc. | Makrolit antibiyotikler. |
| RU2397987C2 (ru) * | 2004-07-28 | 2010-08-27 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Кетолидные производные в качестве антибактериальных агентов |
| EP1807439A2 (en) * | 2004-10-25 | 2007-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| DE602005019786D1 (de) * | 2004-12-21 | 2010-04-15 | Pfizer Prod Inc | Makrolide |
| EP1960413A2 (en) * | 2005-11-23 | 2008-08-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Macrolides derivatives as antibacterial agents |
| US20090005325A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-01-01 | Biswajit Bas | Ketolide Derivatives as Antibacterial Agents |
| US7801502B2 (en) * | 2006-12-18 | 2010-09-21 | Aai Corporation | Method for implementing continuous radio frequency (RF) alignment in advanced electronic warfare (EW) signal stimulation systems |
| US8409628B2 (en) | 2010-02-04 | 2013-04-02 | Penguin IP Holdings, Inc. | Methods and compositions for oxygenation of skin to treat skin disorders |
| US8900601B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-12-02 | Jennifer Bartels | Permeable mixtures, methods and compositions for the skin |
| AU2014262127B2 (en) * | 2013-05-01 | 2019-05-02 | Neoculi Pty Ltd | Methods for treating bacterial infections |
| RU2537143C1 (ru) * | 2013-11-08 | 2014-12-27 | Государственное научное учреждение Ставропольский научно-исследовательский институт животноводства и кормопроизводства РАСХН | Препарат для лечения и профилактики мастита у коров |
| WO2018080072A2 (ko) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | 한국생명공학연구원 | 신규한 매크로라이드계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43006B (en) * | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
| US5527780A (en) | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5332807A (en) | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| HRP931480B1 (en) | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| HRP950145A2 (en) | 1995-03-27 | 1997-08-31 | Sour Pliva | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| JP2000509712A (ja) | 1996-05-07 | 2000-08-02 | アボツト・ラボラトリーズ | ６―ｏ―置換エリスロマイシン及びその製造方法 |
| EA001744B1 (ru) | 1996-07-05 | 2001-08-27 | Байотика Текнолоджи Лимитед (Gb) | Новые эритромицины и способы их получения |
| CN1273475C (zh) * | 1996-09-04 | 2006-09-06 | 艾博特公司 | 具有抗细菌活性的6－0－取代的酮基内酯类化合物 |
| UA51730C2 (uk) | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| HRP960497B1 (en) | 1996-10-28 | 2003-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine |
| HN1998000074A (es) | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
| US6407074B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-06-18 | Pfizer Inc | C-4″-substituted macrolide derivatives |
| EP0895999A1 (en) * | 1997-08-06 | 1999-02-10 | Pfizer Products Inc. | C-4" substituted macrolide antibiotics |
| US6339063B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-01-15 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents |
| HUP0004085A3 (en) * | 1997-10-16 | 2003-05-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides |
| EP0941998B1 (en) | 1998-03-03 | 2004-09-01 | Pfizer Products Inc. | 3,6-ketal macrolide antibiotics |
| TR200200436T2 (tr) | 1998-11-03 | 2002-06-21 | Pfizer Inc. | Yeni makrolit antibiyotikler |
| SK15162001A3 (sk) | 1999-05-24 | 2003-02-04 | Pfizer Products Inc. | Deriváty 13-metylerytromycínu |
| EP1114826A3 (en) | 1999-12-29 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Novel antibacterial and prokinetic macrolides |
| EP1122261A3 (en) | 2000-01-31 | 2001-09-26 | Pfizer Products Inc. | 13 and 14-membered antibacterial macrolides |
| TR200401847T4 (tr) | 2000-06-30 | 2004-09-21 | Pfizer Products Inc. | Makrolit antibiyotikler. |
| CA2451391A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
-
1999
- 1999-10-18 TR TR2002/00436T patent/TR200200436T2/xx unknown
- 1999-10-18 TR TR2002/00434T patent/TR200200434T2/xx unknown
- 1999-10-18 HK HK03101144.0A patent/HK1049010A1/zh unknown
- 1999-10-18 HU HU0104192A patent/HUP0104192A3/hu unknown
- 1999-10-18 IL IL14262899A patent/IL142628A0/xx unknown
- 1999-10-18 BR BR9914998-2A patent/BR9914998A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 JP JP2000579612A patent/JP4043191B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-18 HR HR20010306A patent/HRP20010306A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-10-18 TR TR2002/00435T patent/TR200200435T2/xx unknown
- 1999-10-18 EA EA200100396A patent/EA200100396A1/ru unknown
- 1999-10-18 PL PL99348114A patent/PL348114A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-18 CA CA002349338A patent/CA2349338C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-18 AP APAP/P/2001/002131A patent/AP2001002131A0/en unknown
- 1999-10-18 EP EP99971424A patent/EP1124837A2/en not_active Withdrawn
- 1999-10-18 OA OA1200100102A patent/OA11670A/en unknown
- 1999-10-18 ID IDW20010956D patent/ID28286A/id unknown
- 1999-10-18 SK SK581-2001A patent/SK5812001A3/sk unknown
- 1999-10-18 CZ CZ20011512A patent/CZ20011512A3/cs unknown
- 1999-10-18 TR TR2001/01241T patent/TR200101241T2/xx unknown
- 1999-10-18 KR KR1020017005535A patent/KR20010083944A/ko not_active Ceased
- 1999-10-18 AU AU59952/99A patent/AU5995299A/en not_active Abandoned
- 1999-10-18 EE EEP200100245A patent/EE200100245A/xx unknown
- 1999-10-18 CN CN99812941A patent/CN1376160A/zh active Pending
- 1999-10-18 WO PCT/IB1999/001701 patent/WO2000026224A2/en not_active Ceased
- 1999-10-29 PE PE1999001084A patent/PE20001289A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-29 UY UY25780A patent/UY25780A1/es unknown
- 1999-10-29 SV SV1999000188A patent/SV1999000188A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-02 MA MA25832A patent/MA26703A1/fr unknown
- 1999-11-02 PA PA19998485101A patent/PA8485101A1/es unknown
- 1999-11-02 TN TNTNSN99205A patent/TNSN99205A1/fr unknown
- 1999-11-03 GT GT199900192A patent/GT199900192A/es unknown
- 1999-11-03 CO CO99069359A patent/CO5140110A1/es unknown
-
2001
- 2001-04-17 IS IS5919A patent/IS5919A/is unknown
- 2001-04-23 ZA ZA200103289A patent/ZA200103289B/xx unknown
- 2001-05-02 NO NO20012155A patent/NO20012155L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-29 BG BG105543A patent/BG105543A/xx unknown
- 2001-10-01 US US09/969,486 patent/US20020040007A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-07-24 US US10/206,652 patent/US6835716B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-21 US US10/896,293 patent/US7071170B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK5812001A3 (en) | Novel macrolide antibiotics | |
| KR100396168B1 (ko) | 4″-치환된-9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신 Ａ유도체 | |
| JP3262806B2 (ja) | Ｃ−４”置換マクロライド誘導体 | |
| US7129221B2 (en) | 6,11-bicyclic erythromycin derivatives | |
| EP0895999A1 (en) | C-4" substituted macrolide antibiotics | |
| EP1131331B1 (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| AU7226798A (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| AU1856299A (en) | 3,6-ketal and enol ether macrolide antibiotics | |
| US6576749B2 (en) | C-4″-substituted macrolide derivatives | |
| EP0984019B1 (en) | C11 carbamates of macrolide antibacterials | |
| CA2389191A1 (en) | Hygromycin derivatives | |
| US20020151507A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| MXPA01004418A (en) | Novel macrolide antibiotics | |
| EP1437360A2 (en) | C11 Carbamates of macrolide antibacterials | |
| EP1749832A2 (en) | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics | |
| MXPA99011496A (en) | C-4''-substituted macrolide derivatives |