SK50698A3 - Moulding strip calender - Google Patents

Description

Kalander s formovacím pásom

Oblasť techniky

Vynález sa týka strojného zariadenia a postupu na výrobu plochých výliskov, najmä tabliet, zo zmesi prodktu obsahujúceho aktívne prísady.

Doterajší stav techniky

Známym procesom na výrobu tabliet je kalandrovanie taveniny. Výrobný postup tohto typu je opísaný napr. v DE-A 17 66 546 a v US-A 4,880,585. Princípom tohto postupu je rozptýlenie aktívnej zložky do taveniny nosiča, napr. mastných látok alebo do termoplastických polymérov rozpustných vo vode. Tavenina sa po zmiešaní aktívnej prísady, polyméru a v prípade potreby aj čfalších pomocných látok získa roztavením napr. vo vytláčacom lise a potom sa tvaruje vo formovacom kalandri na tablety, ktoré po ochladení stuhnú. Formovací kalander zahŕňa pár oproti sebe sa otáčajúcich valcov, ktoré majú na svojom povrchu dutiny (priehlbiny), ktorých tvar zodpovedá tvaru polovice vyrábanej tablety. Formovanie tabliet prebieha na mieste styku týchto dvoch valcov spojením zmesi na tablety vtlačené do priehlbín v protiíahlom valci.

Postup výroby tabliet má však svoje nevýhody. Tak napr. je veími zložitá konštrukcia valcov. Do týchto valcov sa pri ich výrobe musia zahĺbiť priehlbiny, ktoré je vo väčšine prípadov potrebné ešte leštiť, aby sa získal maximálne hladký povrch tabliet. Výroba týchto valcov je veími nákladná, kedfže priehlbiny musia byt nastavené veími presne. Valce musia byt nastavené tak, aby dve protiľahlé priehlbiny boli vždy nastavené čo najpresnejšie oproti sebe. Dodržanie tejto podmienky je obtiažne najmä v tých prípadoch, kedí sú tieto priehlbiny veími malé.

Okrem toho tieto stroje neumožňujú ich pružné použitie, pretože ak je napríklad požadovaná výroba tabliet rôznych tva2 rov a/alebo veľkostí na tom istom stroji, znamená to uskutočniť kompletnú výmenu valcov a ich pracné zoraďovanie. Pritom však je vo farmaceutickom priemysle vyžadovaná veľká flexibilita tabletovacích strojov umožňujúcich výrobu rôznych veľkostí a tvarov tabliet.

V CH-A 530 944 je uvedený stroj na výrobu plochých výliskov, vybavený najmenej jedných plniacim zariadením na podávanie zmesi produktu, najmenej jedným párom valcov tvoreným dvoma oproti sebe sa otáčajúcimi valcami kalandra, pričom tento stroj zahŕňa aj formovací pás, ktorý prechádza medzi dvoma valcami tvoriacimi pár, pričom tento formovací pás má na svojom povrchu priehlbiny do ktorých sa zmes produktu vtláča. Tento známy stroj sa používa na výrobu pomerne veľkých výliskov.

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je stroj na výrobu plochých výliskov zo zmesi produktu obsahujúcej aktívnu zložku, ktorý je lacnejší ako známe bežné stroje a ktorý umožňuje väčšiu flexibilitu pri použití. Predmetom tohto vynálezu je aj uvedenie jednoduchého a pružne použiteľného postupu na výrobu tabliet.

Zistilo sa, že predmet tohto vynálezu spĺňa stroj na výrobu plochých výliskov v zmesi produktu obsahujúcej aktívnu zložku, ktorý má aspoň jedno dávkovacie zariadenie na privádzanie zmesi produktu, aspoň jeden pár valcov tvorený dvoma proti sebe sa otáčajúcimi valcami kalandra, pričom tento stroj zahŕňa obiehajúci formovací pás, prednostne spojitý pás, ktorý prechádza medzi dvoma kalandrovými valcami, a ktorý má na svojom povrchu priehlbiny na vtláčanie zmesi produktu, charakterizované tým, že tieto priehlbiny sú prestrihnuté otvory vo formovacom páse.

Valce sú usporiadané tak, že medzi ich vonkajšími povrchmi je štrbina. To znamená, že najmenšia vzdialenosť medzi vonkajšími povrchmi páru valcov v podstate zodpovedá hrúbke for3 movacieho pásu. Zmes produktu sa privádza, predovšetkým vo forme širokého pásu produktu, rovnobežne so smerom pohybu formovacieho pásu do žliabkovitého priestoru medzi oboma valcami. Formovací pás a zmes produktu sa privádza do neustále sa zužujúceho priestoru medzi valcami kalandra, pričom táto zmes produktu sa vtláča do priehlbín vo formovacom páse. Medzera medzi valcami v podstate určuje tlak pôsobiaci na zmes produktu, čím je určená hrúbka výliskov získavaných týmto spôsobom.

Používanie formovacieho pásu umožňuje podstatné zvýšenie pružnosti použitia stroja na výrobu tabliet. Rôzne tvary alebo veľkosti tabliet je pri tomto spôsobe možné vyrábať jednoduchou výmenou formovacieho pásu v stroji, pričom na rôzne veľkosti tabliet sa používajú tie isté prítlačné valce. Výrobné náklady na tento stroj sú nižšie vzhľadom na to, že priehlbiny vo formovacom páse nie je nutné viest s tak vysokou presnostou, keďže na jednu tabletu je v tomto prípade potrebná len jedna priehlbina. Súčasne s tým odpadáva pracné zoraďovanie častí stroja ktoré sa pohybujú proti sebe.

Zvlášt ekonomicky výhodné sú formovacie pásy zhotovené z plastu, keďže priehlbiny v nich je možné zhotoviť lisovaním. Je samozrejmé, že v tomto prípade musí byt zaistené, že použitý plast je pri teplotách používaných pri výrobe tabliet rozmerovo stály.

Otvory vo formovacom páse sa výhodne vyrábajú prestrihovaním, to znamená, že je možné vyrábať akékoľvek tvary tabliet v závislosti od prestrihovacieho nástroja. Zmes produktu vtláčaná do foriem pri výrobe tabliet prichádza pri tomto usporiadaní do styku s obidvoma vonkajšími povrchmi párov valcov kalandra, takže v tomto prípade majú vyrábané tablety dva rovné povrchy.

Je samozrejmé, že priehlbiny alebo otvory vo formovacom páse prechádzajú tak, aby bolo možné zmes produktu spracovávať na výlisky s minimálnymi stratami.

Preferovaný tvar priehlbín alebo otvorov je pri pohlade zhora tvar kruhový, oválny alebo šesťhranný.

Otvory môžu mat po obvode napr. aj rôzne pruhy, ktoré sa zhotovujú zárezmi v prestrihovacom prípravku, takže je možné získavať tablety s ryhami.

Formovací pás môže byt zhotovený z akéhokoľvek vhodného materiálu, preferovanými materiálmi sú však kovy, najmä ocel, a dalej plasty alebo guma. Ak je formovací pás vyrobený z relatívne tuhého materiálu, zodpovedá hrúbka pásu v podstate požadovanej hrúbke tabliet. To znamená, že silnejšie tvary tabliet vyžadujú pás s väčšou hrúbkou, takže tento pás môže byt v prípade potreby zložený aj z jednotlivých článkov, ktoré lahšie prechádzajú valcom stroja. Je tiež rovnako možné používať formovacie pásy z ohybného materiálu, ktorý potom môže byt silnejší ako je požadovaná hrúbka tabliet. V tomto prípade je formovací pás o niečo hrubší ako je medzera medzi valcami kalandra. Pri postupe medzi valce je tento formovací pás stále viac stláčaný, takže na tabletové výlisky je možné pôsobiť rôznym tlakom v závislosti od medzery medzi valcami kalandra.

Valce kalandra majú zvyčajne vonkajšie povrchy hladké. Ak však majú mat vylisované tablety zväčšený povrch, je možné používať kalandrové valce napr. s povrchom určitej drsnosti.

Je výhodné používať valec kalandra s reguláciou teploty. Ak sa používa zmes produktu, ktorá je pri vysokej teplote plastická a po ochladení stuhne, je výhodné použiť chladené valce kalandra. Oproti tomu ak je zmes produktu vo vlhkom stave plastická a v suchom stave pevná, je výhodnejšie v tomto prípade používať kalander s vykurovacími valcami. To znamená, že sa valce kalandra podlá toho používajú na ochladzovanie alebo na sušenie zmesi produktu. Zmes produktu je v tepelnom styku s týmito valcami počas rôzne dlhej doby v závislosti od priemeru valcov. Prítlačné valce sú univerzálne nástroje, ktoré sú spravidla tepelne vodivé, stále voči pôsobeniu kompresívnych síl a inertné voči spracovávanému materiálu.

Medzeru medzi valcami je možné nastaviť tak, aby vznikali rôzne kontaktné tlaky.

V jednoduchom usporiadaní má tento stroj len jedno dávkovacie zariadenie na podávanie zmesi produktu. Môže však byť potrebné vyrábať napr. viacvrstvové tablety, takže v inom usporiadaní sa môže tento stroj skladať z niekolkých dávkovacích zariadení privádzajúcich niekolko pásov produktu. Tieto jednotlivé pásy produktu je možné privádzať súčasne k jednému páru valcov. Rovnako je možné viesť formovací pás niekolkými pármi valcov, takže sa pásy rôznych produktov privádzajú postupne k jednotlivým párom valcov. Medzera medzi pármi valcov sa v tomto prípade nastavuje tak, že pri prvom páre valcov je kontaktný tlak najnižší a pri poslednom páre valcov je tento tlak najvyšší. Tablety vyrobené týmto spôsobom sa potom skladajú z niekolkých vrstiev.

Rovnako je možné uskutočňovať na dosiahnutie špecifického uvolňovania aktívnej zložky poťahovanie tabliet tenkým ochranným filmom, napr. polymérom zabraňujúcim difúzii. Tak je možné získavať ochranné filmy, ktoré sa rozpúšťajú a uvolňujú aktívnu zložku len pri špecifických okolitých podmienkach (napr. podlá hodnoty pH alebo teploty). Tieto poťahy môžu slúžiť tiež ako chuťová maska alebo ako stabilizátor proti pôsobeniu svetla. Ak sa má pokryť ochranným filmom celá tableta, je spravidla potrebné túto operáciu uskutočniť v nasledujúcom samostatnom kroku s použitím bežných postupov na vytváranie poťahov. Je však tiež možné podlá tohto vynálezu privádzať jeden alebo dva pásy filmu spolu s pásom taveniny medzi valce tak, že roztavený produkt je umiestnený medzi dvoma pásmi ochranného filmu. Získajú sa tablety, ktoré sú vybavené na svojej hornej a/alebo spodnej strane vhodným ochranným filmom. Tieto ochranné filmy na hornej a spodnej strane nemusia byť identické. Pri tabletách, ktoré sa skladajú z niekoľkých vrstiev môžu napr. tieto filmy zaisťovať rôzne uvoľňovanie aktívnej zložky.

Ako preferované dávkovacie a podávacie zariadenia sa používajú vytláčacie lisy a/alebo vyhrievané mieslče.

Stroj podlá tohto vynálezu je možné používať na výrobu tabliet alebo podobných výliskov kontinuálnym spôsobom. Stroj má mimoriadne univerzálnu použitelnosť, pretože jeho základné vybavenie zostáva bez zmeny a vymieňa sa len formovací pás. V závislosti od použitého formovacieho pásu a rozmeroch priehlbín alebo otvorov je rozsah vyrábaných produktov široký, od velmi malých peletovitých výrobkov až po tablety s hmotnosťou 1 g a vyššie. Tieto výlisky majú uhol hrán 90 alebo menší, čo ulahčuje odstraňovanie presahov z tabliet, najmä pri krehkých zmesiach produktu. Usporiadanie otvorov vo formovacom páse je spravidla také, aby ich vzdialenosť bola dostatočná na to, aby nevznikali zdvojené tablety a nebolo potrebné uskutočňovať ich oddelovanie.

Spojenie pomocou trecej spojky s pohonom prítlačných valcov zaisťuje, že nie je potrebné používať samostatný pohon formovacieho pásu. Dĺžka tohto formovacieho pásu sa môže v značne širokom rozsahu meniť. Toto sa ukázalo ako zvlášť výhodné, keďže je tak umožnené predĺženie doby zotrvania tabliet vo forme, takže nie je potrebné vyhadzovanie tabliet, ktoré ešte neochladli (neztuhli).

Po prechode valcami kalandra je možné jednoducho uskutočniť vybratie produktu z formovacieho pásu jeho ohnutím cez valček alebo v prípade potreby pomocou klincového valca. Tento spôsob sa používa zvlášť pri formovacích pásoch s prestrihnutými otvormi, keďže v tomto prípade sú tablety prístupné z hornej aj zo spodnej strany a je možné ich z formovacieho pásu vytlačiť.

Ploché výlisky, ktoré je možné vyrobiť na tomto kalandri s formovacím pásom sú vhodné najmä na použitie ako tablety. Zvlášť vhodné sú na použitie ako IR tablety, t.j. tablety, ktoré uvoíňujú aktívnu zložku rýchlo (Instant Release - okamžité uvoínenie), ako SR tablety, t.j. tablety, ktoré uvoíňujú aktívnu zložku pomaly (pomalé uvoíňovanie), ako tablety s oneskorenými účinkami, t.j. tablety, ktoré uvoíňujú aktívnu zložku s oneskorením, sublinguálne tablety, ktorých aktívna zložka sa absorbuje cez ústnu sliznicu a ktoré sú preto určené na rozpúšťanie pod jazykom, ako pastilky alebo ako rozpustné tablety.

Tablety vyrábané týmto spôsobom je možné používať vo farmaceutickom odbore alebo v potravinárstve (napr. vo forme vitamínových tabliet), tento spôsob je však možné používať napr. aj pri ochrane poľnohospodárskych plodín a v rade ďalších priemyselných odborov.

Tento vynález sa týka aj postupu výroby plochých výliskov zo zmesi produktu obsahujúcej aktívnu zložku, pričom formovací pás vybavený priehlbinami prechádza medzi párom valcov kalandra, ktoré sa otáčajú proti sebe, vytvára sa aspoň jeden prameň produktu skladajúci sa zo zmesi obsahujúcej aktívnu zložku, spravidla ako široký pás, tento pás produktu sa privádza k páru valcov, pričom táto zmes produktu sa pri prechode medzi párom valcov vtláča do priehlbní a výlisky sa vyberajú z priehlbní po prechode párom valcov kalandra. Požadovaný kontaktný tlak, ktorým sa zmes produktu stláča, je vopred upravený nastavením medzery medzi párom valcov. Medzera medzi týmito valcami, t.j. najmenšia vzdialenosť medzi ich vonkajšími povrchmi by spravidla nemala byť väčšia ako je hrúbka použitého formovacieho pásu. V prípade použitia elastických formovacích pásov je možné nastaviť medzeru medzi valcami o niečo menšiu ako je hrúbka formovacieho pásu, takže na zmes produktu je možné pôsobiť vyšším tlakom.

Pri inom usporiadaní postupu podľa tohto vynálezu prechádza pás produktu niekoľkými pármi valcov zaradenými za sebou. Rovnako je možné vytvoriť rad rôznych pásov produktov, ktoré sa potom privádzajú súčasne do jedného páru valcov alebo postupne do radu párov valcov. Ako variant tohto usporiadania môže byt použité koextrudovanie niekoľkovrstvovej taveniny s požadovaným poradím vrstiev v tabletách.

Zmes produktu je za horúca alebo vo vlhkom stave plastická v závislosti od požadovanej tablety. Podľa spôsobu výroby môže byť pár valcov kalandra buď vyhrievaný alebo chladený tak, aby sa získali pevné a rozmerovo stále tablety.

Tablety sa vyrábajú zo zmesi, ktorá obsahuje jednu alebo viac farmakologicky aktívnych zložiek a jednu alebo viac bežných pomocných látok, a ktorá vďaka taveniu alebo zmäknutiu minimálne jednej zložky sa stane pastovitá alebo viskózna, takže je možné ju vytláčať.

Vynález zahŕňa predovšetkým zmesi obsahujúce farmakologicky prípustné polyméry (s teplotou spojenia nižšou ako je teplota rozkladu všetkých zložiek zmesi), napr. polyvinylpyrolidón (PVP), kopolyméry N-vinylpyrolidónu (NVP) a vinylacetátu, kopolyméry vinylacetátu a krotónovej kyseliny, čiastočne hydrolyzovaný polyvinylacetát, polyvinylalkohol, kopolyméry etylén/vinylacetát, polyhydroxyetylmetakrylát, kopolyméry mety lmetakrylátu a akrylovej kyseliny, estery celulózy, étery celulózy, polyetylénglykol alebo polyetylén. K-hodnoty (ako uvádza H.Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), 58-64 a 71-74) týchto polymérov sa pohybujú v rozsahu 10 až 100, prednostne 12 až 70, najmä 12 až 35 a pre PVP prednostne 12 až 35, najmä 12 až 17.

Polymérne spojivo musí mäknúť alebo sa taviť na úplnú zmes všetkých zložiek v teplotnom rozsahu 50 až 180 °C tak, aby bolo možné získanú zmes vytláčať. Teplota spojenia tejto zmesi musí byť preto nižšia ako 180, prednostne nižšia ako 130 *C. V prípade potreby je možné túto teplotu znížiť použitím farmakologicky prípustných plastifikátorov ako sú alkoholy s dlhým reťazcom, etylénglykol, propylénglykol, trimetylpropán, trietylénglykol, butándioly, pentanoly, hexanoly, polyetylénglykoly, silikóny, estery aromatických karboxylových kyselín (napr. dialkylftaláty, estery kyseliny trimellitovej, estery kyseliny benzoovej, estery kyseliny tereftálovej alebo estery alifatických dikarboxylových kyselín (napr. dialkyladipáty, estery kyseliny sebakovej, estery kyseliny azelaovej, estery kyseliny citrónovej a vinnej) alebo estery mastných kyselín.

Ako príklady bežných farmaceutických pomocných látok, ktorých množstvo môže tvoriť až 100 % na hmotnosť polyméru, sú uvedené nasledujúce látky:

plnivá, ako sú kremičitany alebo diatomická hlinka, oxid horečnatý, oxid hlinitý, oxid titaničitý, stearová kyselina alebo jej soli, napr. horečnatá alebo vápenatá soľ, metylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, mastenec, sacharóza, laktóza, obilný alebo kukuričný škrob, zemiaková múčka, polyvinylalkohol prednostne v koncentrácii od 0,02 do 50, najmä 0,020 až 20 % vztiahnuté na celkovú hmotnosť zmesi;

mazadlá ako sú stearát hlinitý a vápenatý, mastenec a si1ikony v koncentráciách od 0,1 do 5, prednostne 0,1 až 3 % vztiahnuté na celkovú hmotnosť zmesi;

farbivá ako sú azofarbivá, organické alebo anorganické pigmenty alebo farbivá prírodného pôvodu, pričom anorganické pigmenty sú prítomné v koncentráciách od 0,001 do 10, prednostne od 0,5 až 3 % z celkovej hmotnosti zmesi;

látky napomáhajúce toku zmesi ako sú živočíšne alebo rastlinné tuky, najmä v hydrogenovanom stave a tuky, ktoré sú pri laboratórnej teplote tuhé. Bod topenia týchto tukov má byť prednostne 50 *C alebo vyšší. Preferované sú triglyceridy mastných kyselín C₁₂r ^C14» ^C16' ^c18’ Rovnako je možné používať vosky ako napr. karnaubský vosk. Tieto tuky a vosky je možné výhodne vmiešavať samotné alebo spoločne s mono- a/alebo diglyceridmi alebo fosfatídmi, najmä s lecitínom. Sú preferované monoa/alebo diglyceridy odvodené od vyššie uvedených typov mastných kyselín. Celkové množstvo tukov, voskov, mono- a diglyceridov a/alebo lecitínu sa pohybuje od 0,1 do 30, prednostne 0,1 až 5 % z celkovej hmotnosti zmesi pre každú vrstvu;

stabilizátory ako sú antioxidanty, fotostabilizátory, látky rozkladajúce hydroperoxid, látky zachytávajúce radikály a stabilizátory proti pôsobeniu mikroorganizmov.

Ďalej je možné pridávať zmáčadlá, konzervačné prísady, adsorbenty, separátory na jednoduchšie vyberanie z formy a propelanty (vidí napr. H. Sucker a spol., Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

K pomocným látkam podlá tohto vynálezu patria aj látky vytvárajúce pevné roztoky s farmakologicky aktívnou zložkou. Ako príklad týchto pomocných látok je možné uviesť pentaerytritol a pentaerytritoltetraacetát, polyméry ako sú polyetylén- a polypropylénoxidy a ich blokové kopolyméry (poloxaméry), fosfatídy ako je lecitín, homo- a kopolyméry vinylpyrolidónu, povrchovo aktívne látky ako je polyoxyetylén-40-stearát, kyselina citrónová a jantárová, žlčové kyseliny, steroly a ďalšie, ako je uvedené napr. v publikácii J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61. (1986) 69-88.

K farmaceutickým pomocným látkam sa zaraďuje aj prídavok zásad a kyselín na úpravu rozpustnosti aktívnej zložky (viď. napr. K. Thoma a spol., Pharm. Ind. 51 (1989) 98-101).

Jediným predpokladom vhodnosti pomocných látok je ich zodpovedajúca tepelná stabilita.

Farmaceutický aktívne zložky podlá tohto vynálezu zahŕňajú všetky látky, ktoré majú farmaceutický vplyv a minimálne vedlajšie účinky a pri podmienkach spracovania sa nerozkladajú. Množstvo aktívnej zložky na jednotlivú dávku a koncentrácia tejto aktívnej zložky sa môže v širokých rozsahoch meniť v závislosti od účinnosti tejto zložky a od rýchlosti ich uvolňovania. Jedinou podmienkou je, aby tieto hodnoty boli dostačujúce na dosiahnutie požadovaného efektu. To znamená, že koncentrácia aktívnej zložky sa môže pohybovať v rozsahu od 0, 1 do 95, prednostne od 20 do 80, najmä 30 až 70 hmotn.%. Tiež je možné používať kombináciu aktívnych zložiek, napr. ibuprofén/kofeín. Aktívne zložky podlá tohto vynálezu sú aj vitamíny a minerálne látky, ako aj prostriedky na ochranu poľnohospodárskych plodín a insekticídy. Vitamíny zahŕňajú vitamíny skupiny A, skupiny B, to znamená okrem B_v B₂, B₆ a B₁₂, nikotínovej kyseliny a nikotínamidu aj látky, ktoré majú vlastnosti vitamínu B, ako sú adeniny, cholín, pantoténová kyselina, biotín, adenylová kyselina, listová kyselina, orotová kyselina, pangámová kyselina, karnitín, p-aminobenzoová kyselina, myoinositol a lipoová kyselina, vitamín C, vitamíny skupiny D, skupiny E, skupiny F, skupiny H, skupiny I a J, skupiny K a skupiny P. Aktívne prísady podlá tohto vynálezu zahŕňajú aj peptidické a terapeutické prípravky.

Postup podlá tohto vynálezu je vhodný na spracovanie nasledujúcich aktívnych zložiek, ako sú napr.:

acebutolol, acetylcystein, acetylsalicylová kyselina, acyclovir, alprazolam, alfacalcidol, allantoin, allopurinol, ambroxol, amikacin, amilorid, aminooctová kyselina, amiodaron, amitriptylin, amlodipin, amoxicillin, ampicillin, askorbová kyselina, aspartam, astemizol, atenolol, beclomethazon, benserazid, benzalkoniumhydrochlorid, benzokain, benzoová kyselina, betamethazon, bezafibrát, biotin, biperiden, bisoprolol, bromazepam, bromhexin, bromokriptin, budesonid, bufexamac, buflomedil, buspiron, kofeín, kafr, capropril, carbamazepin, carbidopa, carboplatin, cefachlor, cefalexin, cefatroxil, cefazolin, cefixim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim, selegilin, chloramfenikol, chlorhexidin, chlorfeniramid, chlortalidon, cholin, cyklosporin, cilastatin, cimetiden, ciprofloxacin, cisaprid, cisplatin, klarithromycin, klavulanová kyselina, klomibramin, klonazepam, klonidin, kiotrimazol, kodeín, cholesterylamin, cromoglyková kyselina, kyanokobalamin, cyproteron, desogestrel, dexamethazon, dexpanthenol, dextromethorphan, dextropropoxifen, diazepam, diklofenak, digoxin, dihydrokodein, dihydroergotamin, dihydroergotoxin, diltiazem, difenhydramin, dipyridamol, dipyron, disopyramid, domperidon, dopamin, doxycyklin, enalapril, efedrin, epinefrin, ergokalciferol, ergotamin, erythromycin, estradiol, ethinylestradiol, etopozid, Eucalyptus globulus, famotidin, felodipin, fenofibrát, fenoterol, fentanyl, flavin-mononukleotid, flukonazol, flunaricin, fluoruracil, fluoxetin, flurbiprofen, furosemid, gallopamil, gemfibrocil, gentamicin, Gingko biloba, glibenklamid, glipicid, klozapin, Glycylrrhiza glabra, griseofulvin, guaifenesin, haloperidol, heparin, hyaluronová kyselina, hydrochlorthiazid, hydrokodon, hydrokortizon, hydromorfon, ipratropiumhydroxid, ibuprofen, imipenem, indomethacin, iohexol, iopamidol, isosorbid-dinitrát, isosorbid-mononitrát, isotretinolin, ketotifen, ketokonazol, ketopropfen, ketorolak, labetalol, laktulóza, lecitin, levokamitin, levodopa, levoglutamid, levonorgestrel, levothyroxin, lidokain, lipáza, imipramin, lisinopril, loperamid, lorazepam, lovastatin, medroxyprogesteron, mentol, methotrexát, methyldopa, methylprednisolon, metoclopramid, meoprolol, miconazol, midazolam, minocyklin, minoxidil, misoprostol, morfin, multivitamínové zmesi skbo kombinačka mineráln soli, N-methylefedrin, naftidrofuryl, naproxen, neomycin, nicardipin, nicergolin, nikotinamid, nikotín, nikotínová kyselina, nifedipin, nimodipin, nitrazepam, nitrendipin, nizatidin, norethisteron, norfloxacin, norgestrel, nortriptylin, nystatin, ofloxacin, omeprazol, ondansetron, pankreatin, panthenol, pantothenová kyselina, paracetamol, penicilín G, penicilín V, fenobarbital, pentoxifylin, fenoxymethylpenicilin, fenylefrin, fenylpropanolamin, fenytoin, piroxikam, polymyxin B, povidon-jod, pravastatin, prazepam, prazosin, prednisolon, prednison, bromokriptin, propafenon, propranolol, proxyfylin, pseudoefedrin, pyridoxin, chinidin, ramipril, ranitidin, reserpin, retinol, riboflavin, rífampicin, rutosid, sacharín, salbutamol, salkantonin, salicylová kyselina, simvastatin, somatotropin, sotalol, spironolakton, sukralfát, sulbaktam, sulfamethoxazol, sulfasalazin, sulpirid, tamoxifen, tegafur, teprenon, terazosin, terbutalin, terfenadin, tetracyklín, teofylin, thiamin, ticlopidin, timolol, tranexamová kyselina, tretinoin, triamcinolon-acetonid, triamteren, trimethoprim, troxerutin, uracil, valproová kyselina, vankomycin, verapamil, vitamín E, folinová kyselina, zidovudin.

Výhodnými aktívnymi zložkami sú ibuprofén (ako racemát, enanciomér alebo obohatený enanciomér), ketoprofén, flurbiprofén, acetylsalicylová kyselina, verapamil, paracetamol, nifeldipín alebo kaptopril.

V niektorých prípadoch môžu vznikať tuhé roztoky. Termín tuhý roztok odborníci poznajú, napr. z literatúry uvedenej v úvode. V pevných roztokoch v polyméroch sú farmaceutický aktívne zložky prítomné vo forme molekulárnej disperzie v polyméri.

Farmaceutická zmes sa potom bežným spôsobom roztaví, spravidla vo vytláčacom lise a prevedie sa na kalander s formovacím pásom, ako je opísané napr. v US-A 4,880,585. V prípade potreby sa tablety po kalandrovaní ochladzujú, napr. na vzduchu alebo v chladiacom kúpeli.

Pri lepivých alebo vysoko viskóznych materiáloch, ktoré sa vyberajú z formy iba velmi ťažko alebo ktoré sa z formy vybrať nedajú, sa odporúča používať separátory na jednoduchšie vyberanie výliskov z foriem, napr. silikónový olej alebo silikónový lak.

Prehíad obrázkov na výkresoch

Výhodné usporiadanie stroja podlá tohto vynálezu je uvede né ďalej na pripojených obrázkoch. Kde

- obr. 1 uvádza schematický pohlaď na kalander s formovacím pásom podlá tohto vynálezu,

- obr. 2 uvádza detail pozdĺžneho rezu formovacieho pásu, známeho v tomto odbore, ktorý prechádza medzi kalandrovacími valcami stroja podlá obr. 1,

- obr. 3 znázorňuje rovnaký pohlaď ako v obr. 2 v usporiadaní formovacieho pásu podlá tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Na obr. 1 je znázornený kalander s formovacím pásom 10 podľa tohto vynálezu, kde formovací pás 12 prechádza medzi valcami kalandra 14., 16 cez napínacie vychylovacie valce 18. Na prípravu plastickej zmesi produktu, ktorá sa prednostne privádza vo forme širokého pásu produktu 22 sa používa vytláčací lis 20. Valce kalandra 14, 16, formovací pás 12 produktu 22 majú spravidla približne rovnakú šírku. Smer otáčania formovacieho pásu 12 a smer otáčania valcov 14 a 16 sú vyznačené • šípkami. Pás produktu 22 sa privádza paralelne so smerom pohybu formovacieho pásu 12 do žliabkovitého priestoru 26 medzi • valcami 14 a 16.

Formovací pás 12 má na svojom povrchu priehlbiny 24 alebo otvory 30. ako je znázornené na obr. 2 a 3.

Na obr. 2 je znázornený formovací pás 12 v predchádzajúcom vyhotovení s priehlbinami 24. Formovací pás 12 a zmes produktu 22 prichádzajú spoločne do neustále sa zužujúcej medzery medzi dvoma valcami 14 a 16, pričom zmes produktu 22 sa vtláča do priehlbní 24 formovacieho pásu 12. Ak sa napr. zmes produk• tu privádza v horúcom plastickom stave, je možné aspoň jeden z valcov 14, 16 chladiť tak, aby sa zmes produktu ochladzovala • pri prechode medzi valcami v priehlbinách 24. čím sa získajú pevné výlisky 28, ktoré je potom možné z priehlbín vybrať.

Na obr. 3 je zobrazený rovnaký detail ako na obr. 2 zachytávajúci kalander s formovacím pásom podľa tohto vynálezu ako je uvedené na obr. 1, pričom tento formovací pás 12 na obr. 3 má, podľa iného usporiadania tohto vynálezu úplne prestrihnuté otvory 30, do ktorých sa zmes produktu 22 vtláča pri prechode medzi valcami 14 a 16 tohto stroja, výlisky 28 majú pri tomto spôsobe dva hladké povrchy. Otvory 30 vo formovacom páse 12 sa prednostne zhotovujú prestrihovaním formovacieho pásu. Ako vyplýva z obr. 3, majú získané výlisky 28 uhol hrán v podstate 90·. Pri lisovaní tabliet týmto spôsobom je možné ľahko odstrániť prípadné presahy.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Stroj na výrobu plochých výliskov (28) zo zmesi produktu (22) obsahujúci aktívnu zložku, vyznačujúci sa tým, že je vybavený aspoň jedným dávkovacím zariadením (20), ktoré podáva zmes produktu, aspoň jedným párom valcov (14, 16) skladajúcim sa z dvoch oproti sebe sa otáčajúcich valcov kalandra, a obiehajúcim formovacím pásom (12), ktorý prechádza medzi dvoma valcami (14, 16), pričom tento • formovací pás má na svojom povrchu priehlbiny do ktorých sa vtláča zmes produktu, a tieto priehlbiny sú úplne prestrihnuté otvory (30).
2. 2. Stroj podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že otvory (30) majú na svojom obvode pruhy, ktoré sa vtláčajú tak, že na výliskoch vznikajú ryhy.
3. 3. Stroj podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hrúbka formovacieho pásu (12) je prinajmenšom tak veiká ako je požadovaná hrúbka výliskov (28).

   *
4. 4. Stroj podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že valce kalandra (14,16) majú hladké vonkajšie povrchy.

   W
5. 5. Stroj pódia nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je možné regulovať teplotu kalandrovacích valcov (14,16).
6. 6. Stroj pódia nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je môžné meniť veikosť medzery medzi valcami kalandra (14,16).
7. 7. Stroj podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že stroj (10) je vybavený niekoikými podávacími zariadeniami (20) na privádzanie rôznych zmesí produktov.
8. 8. Stroj podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako podávacie zariadenia (20) sú použité vytláčacie lisy a/alebo vyhrievané miesiče.
9. 9. Postup výroby plochých výliskov zo zmesi produktu obsahujúcej aktívnu zložku, vyznačujúci sa tým, že

   - formovací pás s priehlbinami vo forme prestrihnutých otvorov prechádza medzi protichodnými valcami kalandra,

   - je nastavený potrebný kontaktný tlak na týchto dvoch valcoch,

   - 3^e vytvarovaný aspoň jeden pás produktu tvoreného zmesou obsahujúcou aktívnu zložku,

   - tento pás produktu sa privádza k páru valcov a zmes produktu je vtláčaná do otvorov,

   - výlisky sa z otvorov vyberú.
10. 10. Postup podía nároku 9, vyznačujúci sa tým, že pás produktu prechádza medzi niekoíkými pármi valcov.
11. 11. Postup podía nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa vytvára niekoľko pásov produktov a tieto pásy produktov sa privádzajú súčasne buď k jednému páru valcov alebo postupne k niekoíkým párom valcov.
12. 12. Postup podía nároku 9, vyznačujúci sa tým, že je zmes produktu za horúca plastická a po ochladení stuhne.
13. 13. Postup podía nároku 12, vyznačujúci sa tým, že aspoň jeden pár valcov je chladený.
14. 14. Postup podía nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zmes produktu je vo vlhkom stave plastická a po vysušení stuhne.
15. 15. Postup podía nároku 14,vyznačujúci sa tým, že aspoň jeden pár valcov je vyhrievaný.