CZ109698A3 - Způsob výroby plochých výlisků ze směsi produktu obsahující aktivní přísadu a zařízení k provádění tohoto způsobu - Google Patents

Description

Způsob výroby plochých výlisků ze směsi produktu obsahující aktivní přísadu a zařízení k provádění tohoto způsobu.

) .Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu výroby plochých výlisků, zejména tablet, ze směsi produktu obsahující aktivní přísadu a zařízení k provádění tohoto způsobu.

) Dosavadní stav techniky

Známým procesem pro výrobu .tablet je kalandrování taveniny. Výrobní postup tohoto typu je popsán například v DE-A 17 66 546 a v USA 4,880,585. Principem tohoto postupu je rozptýlení aktivní složky do taveniny nosiče, ' například mastných látek nebo do termoplastických polymerů rozpustných ve vodě. Tato tavenina se po smísení aktivní přísady, polymeru a v případě potřeby i dalších pomocných látek získá roztavením např. ve vytlačovacím lisu a potom se tvaruje ve formovacím kalandru na tablety, které po zchlazení ztuhnou. Tento formovací kalandr zahrnuje pár proti sobě se otáčejících formovacích válců, které mají na svém povrchu . dutiny nebo prohlubně, jejichž tvar odpovídá tvaru poloviny vyráběné tablety. Formování tablet probíhá v místě styku těchto dvou válců spojením směsi na tablety vtlačené do prohlubní v jednom válci s vtlačenou směsí do prohlubní v protějším válci.

Tento postup výroby tablet však má své nevýhody. Například je velmi složitá konstrukce válců. Do těchto válců se při jejich výrobě musí zahloubit prohlubně, které je nutno ve většině případů potom ještě leštit aby se získal maximálně hladký povrch tablet. Výroba těchto válců je velmi nákladná, poněvadž prohlubně musejí být nastaveny velmi přesně. Válce musí být nastaveny tak, aby dvě protilehlé prohlubně byly vždy nastaveny co nejpřesněji proti sobě. Dodržení této podmínky je obtížné zejména v těch případech, kdy jsou tyto prohlubně malé.

* · ·· · · · ♦ ♦ • · · · 9 9 99 9 · *

V · * · · · · ·♦ Τ» ·» ··

Kromě toho tyto stroje neumožňují jejich pružné použití, poněvadž jestliže je např. požadována výroba tablet různých tvarů a/anebo velikostí na tomtéž stroji, znamená to provést kompletní výměnu válců a jejich pracné seřizování. A přitom zejména ve farmaceutickém průmyslu je vyžadována velká flexibilita tabletovacích strojů umožňující výrobu různých velikostí a tvarů tablet.

V CH-A 530 944 je uveden stroj pro výrobu plochých výlisků, vybavený nejméně jedním plnicím zařízením pro podávání směsi produktu, nejméně jedním párem válců tvořeným dvěma proti sobě se otáčejícími válci kalandru, přičemž tento stroj zahrnuje i formovací pás, přednostně spojitý pás, který prochází mezi dvěma válci tvořícími pár, přičemž tento formovací pás má na svém povrchu prohlubně do nichž se směs produktu vtlačuje. Tento známý stroj se používá pro výrobu poměrně velkých výlisků,

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je stroj pro výrobu plochých výlisků ze směsi produktu obsahující aktivní složku, který je levnější než známé běžné stroje a který umožňuje větší flexibilitu při použití. Předmětem tohoto vynálezu je i uvedení jednoduchého a pružné použitelného postupu pro výrobu tablet.

Zjistili jsme, že předmět tohoto vynálezu splňuje stroj pro výrobu plochých výlisků ze směsi produktu obsahující aktivní složku, který má alespoň jedno dávkovači zařízení pro přivádění směsi produktu, alespoň jeden pár válců tvořený dvěma proti sobě se otáčejícími válci kalandru, přičemž tento stroj zahrnuje obíhající formovací pás, přednostně spojitý pás, který prochází mezi dvěma kalandrovými válci, a který má na svém povrchu prohlubně pro vtlačování směsi produktu, charakterizované tím, že tyto prohlubně jsou prostřižené otvory ve formovacím pásu.

♦ · · · • · · · · · ·« • · »···«· «ν · « » · · ·· *·····» * ·« ·4»·*

Tyto válce jsou uspořádány tak, že mezi jejich vnějšími povrchy je štěrbina. To znamená, že nejmenší vzdálenost mezi vnějšími povrchy páru válců v podstatě odpovídá tloušťce formovacího pásu. Směs produktu se přivádí, především ve formě širokého pásu produktu, souběžně se směrem pohybu formovacího pásu do žlábkovitého prostoru mezi oběma válci. Formovací pás a směs produktu se přivádí dále do neustále se zužujícího prostoru mezi válci kalandru, přičemž tato směs produktu se vtlačuje do prohlubní ve formovacím pásu. Mezera mezi válci v podstatě určuje tlak působící na směs produktu, čímž je určena tloušťka výlisků získávaných tímto způsobem.

Používání formovacího pásu umožňuje podstatné zvýšení pružnosti použití stroje pro výrobu tablet. Různé tvary nebo velikosti tablet je při tomto způsobu možno vyrábět pouhou výměnou formovacího pásu ve stroji, přičemž pro různé velikosti tablet se používají tytéž přítlačné válce. Výrobní náklady na tento stroj jsou nižší vzhledem ktomu, že prohlubně ve formovacím pásu není nutno vést stak vysokou přesností, poněvadž pro jednu tabletu je v tomto případě zapotřebí pouze jedna prohlubeň. Současně s tím odpadá pracné seřizování částí stroje které se pohybují proti sobě.

Obzvláště ekonomicky výhodné jsou formovací pásy zhotovené z plastu, poněvadž prohlubně v nich je možno zhotovit lisováním. Je samozřejmé, že v tomto případě musí být zajištěno, že použitý plast je při teplotách používaných při výrobě tablet rozměrově stálý.

Otvory ve formovacím pásu se výhodné vyrábějí prostrihováním, t.zn., že je možno vyrábět jakékoli tvary tablet v závislosti na prostřihovacím nástroji. Směs produktu vtlačovaná do forem při výrobě tablet přichází při tomto uspořádání do styku s oběma vnějšími povrchy páru válců kalandru, takže v tomto případě mají vyráběné tablety dva rovné povrchy.

• · f « · 9 9 · • · 9 9 9 9 9 i 9 9 9 • e ·· «« · · · · · t Jt 99 999*999 ? *T 999 *99« 99 99 99 99

Ϊ

Je samozřejmé, že prohlubně nebo otvory ve formovacím pásu procházejí tak, aby bylo možno směs produktu zpracovávat na výlisky s minimálními ztrátami.

Preferovaný tvar prohlubní nebo otvorů je při pohledu shora tvar kruhový, oválný nebo šestihranný.

Tyto otvory mohou mít po obvodu např. i různé pruhy, které se zhotovují zářezy v prostřihovacím přípravku, takže je možno získávat tablety s rýhami.

Formovací pás může být zhotoven z jakéhokoli vhodného materiálu, preferovanými materiály jsou však kovy, zejména ocel, a dále plasty nebo pryž. Jestliže je formovací pás vyroben z relativné tuhého materiálu, odpovídá tloušťka pásu v podstatě požadované tloušťce tablet. To znamená, že silnější tvary tablet vyžadují pás ó větší tloušťce, takže tento pás může být v případě potřeby složen i z jednotlivých článků, které snáze procházejí kolem válců stroje. Je rovněž možno používat formovací pásy z ohebného materiálu, který potom může být silnější než je požadovaná tloušťka tablet. V tomto případě je formovací pás o něco silnější než je mezera mezi válci kalandru. Při postupu mezi válce je tento formovací pás stále více stlačován, takže.na tabletové výlisky je možno působit různým tlakem v závislosti na mezeře mezi válci kalandru.

Válce kalandru mají zpravidla vnější povrchy hladké. Mají-li však mít vylisované tablety zvětšený povrch, je možno používat kalandrové válce např. s povrchem o určité drsnosti.

Je výhodné používat válce kalandru s regulací teploty. Používá-li se směs produktu která je při vysoké teplotě plastická a po zchlazení ztuhne, je výhodné použít chlazené válce kalandru. Naproti tomu je-li směs produktu ve vlhkém «••t ··· * « » · • b · · *« · · *· b · · » * * · · · a * ·

9« · a á · a # ··· ι·Μ «» a· · * i· stavu plastická a v suchém stavu pevná, je výhodnější v tomto případě používat kalandr s vytápěnými válci. To znamená, že se válce kalandru podle toho používají pro zchlazování nebo pro sušení směsi produktu. Směs produktu je v tepelném styku s těmito válci po různě dlouhou dobu v závislosti na průměru válců. Přítlačné válce jsou univerzální nástroje, které jsou zpravidla tepelné vodivé, stálé vůči působení kompresivních sil a inertní vůči zpracovávanému materiálu. Mezeru mezi válci je možno nastavit tak, aby vznikaly různé kontaktní tlaky.

V jednoduchém uspořádání má tento stroj pouze jedno dávkovači zařízení pro podávání směsi produktu. Může být však zapotřebí vyrábět např. vícevrstvé tablety, takže v jiném uspořádání se může tento stroj skládat z několika dávkovačích zařízení přivádějících několik pásů produktu. Tyto jednotlivé pásy produktu je možno přivádět současně k jednomu páru válců. Rovněž je možno vést formovací pás několika páry válců, takže se pásy různých produktů přivádějí postupně k jednotlivým párům válců. Mezera mezi páry válců se v tomto případě výhodně nastavuje tak, že u prvního páru válců je kontaktní tlak nejnižší a u posledního párů válců je tento tlak nejvyšší. Tablety vyrobené tímto způsobem se potom skládají z několika vrstev.

Rovněž je možno provádět pro dosažení specifického uvolňování aktivní složky povlakování tablet tenkým ochranným filmem, např. polymerem zabraňujícím difúzi. Je tak možno získávat ochranné filmy které se rozpouštějí a uvolňujjí aktivní složku pouze za specifickýh okolních podmínek (např. podle hodnoty pH nebo teploty). Tyto povlaky mohou rovněž sloužit jako chuťová maska nebo jako stabilizátor proti působení světla. Jestliže se má pokrýt ochranným filmem celá tableta, je zpravidla nutno tuto operaci provést v následujícím samostatném kroku s použitím běžných postupů pro vytváření povlaků. Je však rovněž možno podle tohoto vynálezu přivádět jeden nebo dva pásy filmu ta · · »· * · · ·

V * · · · · 4* · · · · * • · · · · · · ♦ ··· ««·« «· *· ·· ·· spolu s pásem taveniny mezi válce tak, že roztavený produkt je umístěn mezi dvěma pásy ochranného filmu. Získají se tak tablety, které jsou opatřeny na své horní a/anebo spodní straně vhodným ochranným filmem. Tyto ochranné filmy na horní a spodní straně nemusí být identické. U tablet které se skládají z několika vrstev mohou např. tyto filmy zajišťovat různé uvolňování aktivní složky.

Jako preferovaná dávkovači a podávači zařízení se používají vytlačovací lisy a/anebo vyhřívané hnětače.

Stroj podle tohoto vynálezu je možno používat pro výrobu tablet nebo podobných výlisků kontinuálním způsobem. Tento stroj má mimořádně univerzální použitelnost, protože jeho základní vybavení válci zůstává beze zrněny a vyměňuje se pouze formovací pás. V závislosti na použitém formovacím pásu a rozměrech prohlubní nebo otvorů je rozmezí vyráběných produktů široké - od velmi malých peletovitých výrobků až po tablety o hmotnosti 1 gram a vyšší. Tyto výlisky mají úhel hran 90° nebo menší, což usnadňuje odstraňování přetoků z tablet, zejména u křehkých směsí produktu. Uspořádání otvorů ve formovacím pásu je zpravidla takové, aby jejich vzdálenost byla dostatečná k tomu, aby nevznikaly zdvojené tablety a nebylo nutno provádět jejich oddělování.

Spojení pomocí třecí spojky s pohonem přítlačných válců zajišťuje, že není nutno používat samostatný pohon formovacího pásu. Délka tohoto formovacího pásu se může ve značně širokém rozmezí měnit. Toto se ukázalo jako obzvláště výhodné, poněvadž je tak umožněno prodloužení doby setrvání tablet ve formě, takže není nutno provádět vyhazování tablet, které ještě nezchladly (neztuhly).

Ί • « · « ··* « · ·· * «·#··«· a·· · a ♦ · a a · a a *··a··· ·· ·· ♦♦ ··

Po průchodu válci kalandru je možno jednoduše provést vyjímání produktu z formovacího pásu jeho ohnutím přes váleček nebo v případě potřeby pomocí hřebového válce. Tento způsob se obzvláště používá u formovacích pásů s prostřiženými otvory, poněvadž v tomto případě jsou tablety přístupné z horní i ze spodní strany a je možno je snadno z formovacího pásu vytlačit.

Ploché výlisky které je možno vyrobit na tomto kalandru s formovacím pásem jsou vhodné zejména pro použití jako tablety. Obzvláště vhodné jsou pro použití jako IR tablety, t.j. tablety, které uvolňují aktivní složku rychle (Instant Release - okamžité uvolnění), jako SR tablety, t.j. tablety, které uvolňují aktivní složku pomalu (pomalé uvolňování), jako tablety se zpožděnými účinky, t.j. tablety které uvolňují aktivní složku se zpožděním, sublinguální tablety, jejichž aktivní složka se absorbuje přes ústní sliznici a které jsou proto určeny pro rozpouštění pod jazykem, jako pastilky nebo jako rozpustné tablety.

Tablety vyráběné tímto způsobem je možno používat ve farmaceutickém oboru nebo v potravinářství (např. ve formě vitaminových tablet), tento způsob je však možno využívat např. i při ochraně zemědělských plodin a v řadě dalších průmyslových oborů.

Tento vynález se týká i postupu výroby plochých výlisků ze směsi produktu obsahující aktivní složku, přičemž formovací pás opatřený prohlubněmi prochází mezi párem válců kalandru které se otáčejí proti sobě, vytváří se alespoň jeden pramen produktu skládající se ze směsi obsahující aktivní složku, zpravidla jako široký pás, tento pás produktu se přivádí k páru válců, přičemž tato směs produktu se při průchodu mezi párem válců vtlačuje do prohlubní a výlisky se vyjímají z těchto prohlubní po průchodu párem válců kalandru. Požadovaný kontaktní tlak kterým se směs produktu stlačuje, je • 4 4 4 · ♦· 4

V 4 4 4 44 4* ··· ·· • 4 4 4 4 ·444

444 444« «4 «4 4444 předem upraven nastavením mezery mezi párem válců. Mezera mezi těmito válci, t.j. nejmenší vzdálenost mezi jejich vnějšími povrchy by zpravidla neměla být větší než je tloušťka použitého formovacího pásu. V případě použití elastických formovacích pásů je možno nastavit mezeru mezi válci o něco menší než je tloušťka formovacího pásu, takže na směs produktu je možno působit vyšším tlakem.

Při jiném uspořádání postupu podle tohoto vynálezu prochází pás produktu několika páry válců zařazenými za sebou. Rovněž je možno vytvořit řadu různých pásů produktů které se potom přivádějí současně do jednoho páru válců nebo postupně do řady párů válců. Jako varianta tohoto uspořádání může být použito koextrudování několikavrstvé taveniny s požadovaným poradím vrstvev v tabletách.

Směs produktu je za horka nebo ve vlhkém stavu plastická v závislosti na požadované tabletě. Podle způsobu výroby může být pár válců kalandru buď vyhřívaný nebo chlazený tak, aby se získaly pevné a rozměrově stálé tablety.

Tyto tablety se vyrábějí ze směsi která obsahuje jednu . nebo více farmakologicky aktivních složek a jednu nebo více běžných pomocných látek, a která díky tavení nebo změknutí minimálně jedné složky se stane pastovitá nebo viskózní, takže je možno ji vytlačovat.

Tento vynález zahrnuje především směsi obsahující farmakologicky přípustné polymery (s teplotou sklovatění nižší než je teplota rozkladu všech složek směsi), napr. polyvinylpyrrolidon (PVP), kopolymery N-vinylpyrrolidonu (NVP) a vinylacetátu, kopolymery vinylacetátu a krotonové kyseliny, částečně hydrolyzovaný polyvinylacetát, polyvinylalkohol, kopolymery • « · ♦ ··· · * ·· · · · » · · · ·· · · « • « 4 · · · · · · ·»· ·«·· «· · ·· ·· ethylen/vinylacetát, polyhydroxyethylmethakrylát, kopolymery methylmethakrylátu a akrylové kyseliny, estery celulózy, ethery celulózy, polyethylenglykol nebo polyethylen. K-hodnoty (jak uvádí H.Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), 58-64 a 71-74) těchto polymerů se pohybují v rozmezí 10 až 100, přednostně 12 až 70, zejména 12 až 35 a pro PVP přednostně 12 až 35, zejména 12 až 17.

Toto polymerní pojivo musí měknout nebo se tavit na úplnou směs všech složek v teplotním rozmezí 50 až 180, přednostně 60 až 130 °C tak, aby bylo možno získanou směs vytlačovat. Teplota sklovatění této směsi musí být proto nižší než 180, přednostně nižší než 130 °C. V případě potřeby je možno tuto teplotu snížit použitím farmakologicky přípustných plastifikátorů jako jsou alkoholy s dlouhým řetězcem, ethylenglykol, propylenglykol, trimethylolpropan, triethylenglykol, butandioly, pentanoly, hexanoly, polyethylenglykoly, silikony, estery aromatických karboxylových kyselin (např. dialkylftaláty, estery kyseliny trimellitové, estery kyseliny benzoové, estery kyseliny tereftalové) nebo estery alifatických dikarboxylových kyselin (např. dialkyladipáty, estery kyseliny sebakové, estery kyseliny azelaové, estery kyseliny citrónové a vinné) nebo estery mastnývch kyselin.

Jako příklady běžných farmaceutických pomocných látek, jejichž množství může tvořit až 100 % na hmotnost polymeru, jsou uvedeny následující látky;

plniva, jako jsou křemičitany nebo diátomická hlinka, oxid hořečnatý, oxid hlinitý, oxid titaničitý, stearová kyselina nebo její soli, např. horečnatá nebo vápenatá sůl, methylcelulóza, natři umkarboxymethylcelulóza, mastek, sacharóza, laktóza, obilný nebo kukuřičný škrob, bramborová moučka, polyvinylalkohol přednostně v koncentraci od 0,02 do 50, zejména 0,20 až 20 % vztaženo na celkovou hmotnost směsi;

• ··· • 9 · · mazadla jako jsou stearát hlinitý a vápenatý, mastek a silikony v koncentracích od 0,1 do 5, přednostně 0,1 až 3 % vztaženo na celkovou hmotnost směsi;

barviva jako jsou azobarviva, organické nebo anorganické pigmenty nebo barviva přírodního původu, přičemž anorganické pigmenty jsou přítomny v koncentracích od 0,001 do 10, přednostně 0,5 až 3 % z celkové hmotnosti směsi;

látky napomáhající toku směsi jako jsou živočišné nebo rostlinné tuky, zejména v hydrogenovaném stavu a tuky, které jsou za pokojové teploty tuhé. Bod tání těchto tuků má být přednostně 50 °C nebo vyšší. Preferováíny jsou triglyceridy mastných kyselin C12, C14, Cw a Ci₈. Rovněž je možno používat vosky jako např. karnaubský vosk. Tyto tuky a vosky je možno výhodně vmíchávat samotné nebo společně s mono- a/anebo diglyceridy nebo fosfatidy, zejména s lecitinem. Jsou preferovány mono- a/anebo diglyceridy odvozené od výšeuvedených typů mastných kyselin. Celkové množství tuků, vosků, mono- a diglyceridů a/anebo lecitinu se pohybuje od 0,1 do 30, přednostně 0,1 až 5 % z celkové hmotnosti směsi pro každou vrstvu;

stabilizátory jako jsou antioxidanty, fotostabilizátory, látky rozkládající hydroperoxid, látky zachycující radikály a stabilizátory proti působení mikroorganismů.

Dále je možno přidávat smáčedla, konzervační přísady, adsorbenty, separátory pro snazší vyjímání z formy a propelanty (viz např. H.Sucker a spol., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

K pomocným látkám podle tohoto vynálezu patří i látky vytvářející pevné roztoky s farmakologicky aktivní složkou. Jako příklad těchto pomocných látek • ··· • · · • · «*··9 ♦· · ♦ ··4* je možno uvést pentaerythritol a pentaerythritoltetraacetát, polymery jako jsou polyethylen- a polypropylenoxidy a jejich blokové kopolymery (poloxamery), fosfatidy jako je lecitin, homo- a kopolymery vinylpyrrolidonu, povrchově aktivní látky jako je polyoxyethylen-40-stearát, kyselina citrónová a jantarová, žlučové kyseliny, steroly a další, jak je uvedeno např. v publikaci J.L.Ford, Pharm.Acta Helv. 61, (1986)69-88.

K farmaceutickým pomocným látkám se radí i přídavek bází a kyselin pro úpravu rozpustnosti aktivní složky (viz např. K.Thoma a spol., Pharm.lnd. 51 (1989)98-101).

Jediným předpokladem vhodnosti pomocných látek je jejich odpovídající tepelná stabilita.

Farmaceuticky aktivní složky podle tohoto vynálezu zahrnují všechny látky které mají farmaceutický vliv a minimální vedlejší účinky a za podmínek zpracování se nerozkládají. Množství aktivní složky na jednotlivou dávku a koncentrace této aktivní složky se může v širokých mezích měnit v závislosti na účinnosti této složky a na rychlosti jejího uvolňování. Jedinou podmínkou je, aby tyto hodnoty byly dostačující pro dosažení požadovaného efektu. To znamená, že koncentrace aktivní složky se může pohybovat v rozmezí od 0,1 do 95, přednostně od 20 do 80, zejména 30 až 70 hmotn.%. Rovněž je možno používat kombinace aktivních složek, např. ibuprofen/kofein. Aktivní složky podle tohoto vynálezu jsou i vitaminy a minerální látky, jakož i prostředky pro ochranu zemědělských plodin a insekticidy. Vitaminy zahrnují vitaminy skupiny A, skupiny B, t.zn.kromě Bi, B₂, B₆ a B₁₂, nikotinové kyseliny a nikotinamidu i látky, které mají vlastnosti vitaminu B, jako jsou adeniny, cholin, pantothenová kyselina, biotin, adenylová kyselina, listová kyselina, orotová kyselina, « · · v v v * w > ^w * · ·«· » * ·· • · · · · · ··· « · * * · 9 ♦ · · «« ·* «· *· pangamová kyselina, kamitin, p-aminobenzoová kyselina, myoinositol a lipoová kyselina, vitamin C, vitaminy skupiny D, skupiny E, skupiny F, skupiny H, skupiny I a J, skupiny K a skupiny P. Aktivní přísady podle tohoto vynálezu zahrnují i peptidické terapeutické přípravky.

Postup podle tohoto vynálezu je vhodný pro zpracování následujících aktivních složek, jako jsou např.:

acebutolol, acetylcystein, acetylsalicylová kyselina, acyclovir, alprazolam, alfacalcidol, allantoin, allopurinol, ambroxol, amikacin, amilorid, aminooctová kyselina, amiodaron, amitriptylin, amlodipin, amoxicillin, ampicillin, askorbová kyselina, aspartam, astemizol, atenolol, beclomethazon, benserazid, benzalkoniumhydrochlorid, benzokain, benzoová kyselina, betamethazon, bezafibrát, biotin, biperiden, bisoprolol, bromazepam, bromhexin, bromokriptin, budesonid, bufexamac, buflomedil, buspiron, kofein, kafr, capropril, carbamazepin, carbidopa, carboplatin, céfachlor, cefalexin, cefatroxil, cefazolin, cefixim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim, selegilin, chloramfenikol, chlorhexidin, chlorfeniramid, chlortalidon, cholin, cyklosporin, cilastatin, cimetiden, ciprofloxacin, cisaprid, cisplatin, klarithromycin, klavulanová kyselina, klomibramin, klonazepam, klonidin, klotrimazol, kodein, cholesterylamin, cromoglyková kyselina, kyanokobalamin, cyproteron, desogestrel, dexamethazon, dexpanthenol, dextromethorphan, dextropropoxifen, diazepam, diklofenak, digoxin, dihydrokodein, dihydroergotamin, dihydroergotoxin, diltiazem, difenhydramin, dipyridamol, dipyron, disopyramid, domperidon, dopamin, doxycyklin, enalapril, efedrin, epinefrin, ergokalciferol, ergotamin, erythromycin, estradiol, ethinylestradiol, etopozid, Eucalyptus globulus, famotidin, felodipin, fenofibrát, fenoterol, fentanyl, flavin-mononukleotid, flukonazol, flunaricin, fluoruracil, fluoxetin, · 9 9 9 · · ·· · * · * ···* · · ♦

999 99 99 99 99 flurbiprofen, furosemid, gallopamil, gemfibrocil, gentamicin, Gingko biloba, glibenklamid, glipicid, klozapin, Glycylrrhiza glabra, griseofulvin, guaifenesin, haloperidol, heparin, hyaluronová kyselina, hydrochlorthiazid, hydrokodon, hydrokortizon, hydromorfon, ipratropiumhydroxid, ibuprofen, imipenem, indomethacin, iohexol, iopamidol, isosorbid-dinitrát, isosorbid-mononitrát, isotretinolin, ketotifen, ketokonazol, ketopropfen, ketorolak, labetalol, laktulóza, lecitin, levokamitin, levodopa, levoglutamid, levonorgestrel, levothyroxin, lidokain, lipáza, imipramin, lisinopril, loperamid, lorazepam, lovastatin, medroxyprogesteron, mentol, methotrexát, methyldopa, methylprednisolon, metoclopramid, meoprolol, miconazol, midazolam, minocyklin, minoxidil, misoprostol, morfin, muItivitaminové směsi nebo kombinace a minerální solí, N-methylefedrin, naftidrofuryl, naproxen, neomycin, nicardipin, nicergolin, nikotinamid, nikotin, nikotinová kyselina, nifedipin, nimodipin, nitrazepam, nitrendipin, nizatidin, norethisteron, norfloxacin, norgestrel, nortriptylin, nystatin, ofloxacin, omeprazol, ondansetron, pankreatin, panthenol, pantothenová kyselina, paracetamol, penicilín G, penicilín V, fenobarbital, pentoxifylin, fenoxymethylpenicilin, fenylefrin, fenylpropanolamin, fenytoin, piroxikam, polymyxin B, povidon-jod, pravastatin, prazepam, prazosin, prednisolon, prednison, bromokriptin, propafenon, propranolol, proxyfylin, pseudoefedrin, pyridoxin, chinidin, ramipril, ranitidin, reserpin, retino!, riboflavin, rifampicin, rutosid, sacharin, salbutamol, salkantonin, salicylová kyselina, simvastatin, somatotropin, sotalol, spironolakton, sukralfát, sulbaktam, sulfamethoxazol, sulfasalazin, sulpirid, tamoxifen, tegafur, teprenon, terazosin, terbutalin, terfenadin, tetracyklin, teofylin, thiamin, ticlopidin, timolol, tranexamová kyselina, tretinoin, triamcinolon-acetonid, triamteren, trimethoprim, troxerutin, uráčil, valproová kyselina, vankomycin, verapamil, vitamin E, folinová kyselina, zidovudin.

’ϊ ’ « * *·· *· ·» • ý · 9 99 9 9 99999

9 9 9 9 9 9 99

999 9999 99“ ·♦ ····

Preferovanými aktivními složkami jsou ibuprofen (jako racemát, enanciomer nebo obohacený enancoimer), ketoprofen, flurbiprofen, acetylsalicylová kyselina, verapamil, paracetamol, nifeldipin nebo kaptopril.

V některých případech mohou vznikat tuhé roztoky. Termín „tuhý roztok“ odborníci znají, např. z literatury uvedené v úvodu. V pevných roztocích v polymerech jsou farmaceuticky aktivní složky přítomny ve formě molekulární disperze v polymeru.

Farmaceutická směs se potom běžným způsobrem roztaví, zpravidla ve vytlačovacím lisu a přivede se na kalandr s formovacím pásem, jak je popsáno např. v US-A 4,880,585. V případě potřeby se tablety po kalandrování ochlazují, např. na vzduchu nebo v chladicí lázni.

U lepivých nebo vysoce viskózních materiálů, které se vyjímají z formy jenom velmi obtížně nebo které nelze z formy vyjmout, se doporučuje používat separátory pro snazší vyjímání výlisků z forem, např. silikonový olej nebo silikonový lak.

Preferované uspořádání stroje podle tohoto vynálezu je uvedeno dále na připojených obrázcích. Zde obr. 1 uvádí schematický pohled na kalandr s formovacím pásem podle tohoto vynálezu, obr. 2 uvádí detail podélného řezu formovacího pásu, známého v tomto oboru, který prochází mezi kalandrovacími válci stroje podle obr.1, obr.3 znázorňuje stejný pohled jako v obr. 2 v uspořádání formovacího pásu podle tohoto vynálezu.

« ··· • ·· • « * * · · · · · ··· ·· ·· ·· ··

V obr. 1 je znázorněn kalandr s formovacím pásem 10 podle tohoto vynálezu, kde formovací pás 12 prochází mezi válci kalandru 14,16 přes napínací vychylovací válce 18. Pro přípravu plastické směsi produktu, která se přednostně přivádí ve formě širokého pásu produktu 22 se používá vytlačovací lis 20. Válce kalandru 14,16, formovací pás 12. a pás produktu 22 mají zpravidla přibližně stejnou šířku. Směr otáčeni formovacího pásu 12 a směr otáčení válců 14 a 16 jsou vyznačeny šipkami. Pás produktu 22 se přivádí paralelně se směrem pohybu formovacího pásu 12 do žlábkovitého prostoru 26 mezi válci 14 a16.

Formovací pás 12 má na svém povrchu prohlubně 24 nebo otvory 30, jak je znázorněno v obr. 2 a 3.

V obr. 2 je znázorněn formovací pás 12 ve dřívějším provedení s prohlubněmi

24. Formovací pás 12 a směs produktu 22 přicházejí společně do neustále se zužující mezery mezi dvěma válci 14 a 16, přičemž směs produktu 22 se vtlačuje do prohlubní 24 formovacího pásu 12. Jestliže se např. směs produktu přivádí v horkém plastickém stavu, je možno alespoň jeden z válců 14, 16 chladit tak, aby se směs produktu zchlazovala při průchodu mezi válci v prohlubních 24, čímž se získají pevné výlisky 28, které je možno potom z prohlubní vyjmout.

V obr. 3 je zobrazen stejný detail jako v obr. 2 zachycující kalandr s formovacím pásem podle tohoto vynálezu jako je uvedeno v obr. 1, přičemž tento formovací pás 12 v obr. 3 má, podle jiného uspořádání tohoto vynálezu, úplně prostřižené otvory 30, do nichž se směs produktu 22 vtlačuje při průchodu mezi válci 14 a 16 tohoto stroje. Výlisky 28 mají při tomto způsobu dva hladké povrchy. Otvory 30 ve formovacím pásu 12 se přednostně zhotovují prostřihováním formovacího pásu. Jak vyplývá z obr. 3, mají získané výlisky 28 úhel hran v podstatě 90°. Při lisování tablet tímto způsobem je možno snadno odstranit případné přetoky.

Claims (14)

1. Způsob výroby plochých výlisků ze směsi produktu · obsahující aktivní přísadu, vyznačující se tím, že

- formovací pás s prohlubněmi ve formě prostřižených otvorů prochází mezi protiběžnými válci kalandru,

- nastavuje se potřebný kontaktní tlak na těchto dvou válcích vytváří se alespoň jeden pás produktu tvořeného směsí obsahující aktivní přísadu,

- tento pás produktu se přivádí k páru válců a směs produktu je vtlačována do otvorů

- výlisky se z otvorů vyjímají.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ze pás produktu prochází mezi několika páry válců.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující' se tím, že se vytváří několik pásů produktů a tyto pásy produktů se přivádějí současně buď k jednomu páru válců nebo postupně k několika párům válců.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs produktu je za horka plastická a po ochlazení ztuhne.

5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že alespoň jeden pár válců je chlazený.

6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že směs produktu je ve vlhkém stavu plastická a po vysušení ztuhne.

·· ···· • 9

-177. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím,

»· ♦ fl· fl· • · • Γ • « 9 • 9 ·- 9 ^l- 9 9’ 9 • 9 • 9 »9 9 · •i ··· • • 9 9 * 9 • · 9 99 99

že alespoň jeden pár válců je vyhřívaný.

8. Zařízení k provádění způsobu výroby plochých výlisků (28) ze směsi produktu (22) obsahující aktivní přísadu podle kteréhokoli z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, že sestává z alespoň jednoho dávkovacího zařízení (20), které podává směs produktu, alespoň jednoho páru válců (14,16) skládajícího se ze dvou proti sobě se otáčejících válců kalandru, a obíhajícího formovacího pásu (12), který prochází mezi dvěma válci (14,16), přičemž tento formovací pás má na svém povrchu prohlubně do kterých se vtlačuje směs produktu, a tyto prohlubně jsou úplně prostřižené otvory (30).

9. Zařízení podle nároku 8, vyznačující se tím, že otvory (30) mají na svém obvodě pruhy, které se vtiskávají tak, že na výliscích vznikají rýhy.

10. Zařízení podle nároku 8, vyznačující se ti. m, že tloušťka formovacího pásu (12) je přinejmenším tak velká jako je požadovaná· tloušťka výlisků (28) .

11. Zařízení podle nároku 8, vyznačující se tím, že válce kalandru (14,16) mají hladké vnější povrchy.

12. Zařízení podle nároku 8, vyznačující se tím, že teplota kalandrovacích válců je regulovatelná.

13. Zařízení· podle nároku 8, vyznačuj ící se tím, že velikost mezery mezi válci (14,16) je měnitelná.

♦· ····

14. Zařízeni podle nároku 8, vyznačuj íci se tím, že toto zařízení je vybaveno několika podávacími zařízeními (20) pro přivádění různých směsí produktů.

vyhřívané hnětače.

15. Zařízení podle nároku 8, vyznačující' se tím, že jako podávači zařízení jsou použity vytlačovací lisy a/nebo