[go: up one dir, main page]

SK4492000A3 - USE OF BIOLOGICALLY ACTIVE AGENT, METHOD OF MAKING PERFORATEDì (54) MICROPARTICLES, AN PERFORATED MICROSTRUCTURE, METHOD FO - Google Patents

USE OF BIOLOGICALLY ACTIVE AGENT, METHOD OF MAKING PERFORATEDì (54) MICROPARTICLES, AN PERFORATED MICROSTRUCTURE, METHOD FO Download PDF

Info

Publication number
SK4492000A3
SK4492000A3 SK449-2000A SK4492000A SK4492000A3 SK 4492000 A3 SK4492000 A3 SK 4492000A3 SK 4492000 A SK4492000 A SK 4492000A SK 4492000 A3 SK4492000 A3 SK 4492000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
agents
powder
perforated
particles
perforated microstructures
Prior art date
Application number
SK449-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285068B6 (sk
Inventor
Thomas E Tarara
Jeffry Weers
Alexey Kabalnov
Ernest G Schutt
Luis Dellamary
Original Assignee
Inhale Therapeutic Syst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27369827&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK4492000(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Inhale Therapeutic Syst filed Critical Inhale Therapeutic Syst
Publication of SK4492000A3 publication Critical patent/SK4492000A3/sk
Publication of SK285068B6 publication Critical patent/SK285068B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)

Description

Použitie biologicky aktívneho činidla, spôsob tvorby perforovaných mikroštruktúr, perforovaná mikroštruktúra, spôsob zvýšenia dispergovaternosti prášku, perforovaný mikroštruktúrový prášok, inhalačný systém a spôsob pulmonárnej aplikácie
Oblasť techniky
Vynález sa týka prípravkov a spôsobov výroby perforovaných mikroštruktúr, ktoré obsahujú aktívne činidlo. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach aktívne činidlo bude obsahovať bioaktívne činidlo. Perforované mikroštruktúry sa budú výhodne používať v spojení s inhalačnými zariadeniami, ako je napríklad inhalátor na odmeranú dávku, inhalátor na suchý prášok alebo rozprašovač aj na topikálny aj na systemický spôsob dávkovania pulmonárnou alebo nosnou cestou.
Doterajší stav techniky
Prostriedky cielenej aplikácie liečiva sú zvlášť požadované vtedy, keď existuje problém toxicity alebo biologickej dostupnosti farmaceutickej látky. Špecifický spôsob aplikácie liečiva a kompozície, ktoré účinne ukladajú látku na mieste pôsobenia potenciálne slúžia na minimalizovanie toxických vedľajších účinkov, nižšie požiadavky dávkovania a pokles cien liečenia. Z tohto hľadiska vývoj takýchto systémov na pulmonárnu aplikáciu liečiva bol dlho cieľom farmaceutického priemyslu.
Tri najbežnejšie systémy používané v súčasnosti na aplikáciu liečiv lokálne do pulmonárnych dýchacích ciest sú inhalátor na suché prášky (DPI), inhalátory meranej dávky (MDI) a rozprašovače. MDI, najpopulárnejší spôsob inhalačného podávania, sa môže používať na aplikáciu liečiv v rozpustenej forme alebo vo forme disperzie. Typicky MDI obsahujú freón alebo iný hnací plyn s relatívne vysokým tlakom pár, ktorý po aktivácii zariadenia nesie liečivo vo forme aerosólu do respiračného traktu. Na rozdiel od MDI, DPI sa všeobecne spoliehajú úplne na pacientovo úsilie vdýchnuť, čím sa liečivo vo forme suchého prášku zavedie do pľúc. Nakoniec rozprašovače tvoria aerosól liečiva, ktorý sa má inhalovať, udelením energie kvapalnému roztoku. Novšie bola tiež preskúmaná priama pulmonárna aplikácia liečiva
-2počas vdychovania kvapaliny alebo premývania pľúc použitím fluorochemického média. Hoci každý z týchto spôsobov a s tým spojených systémov môže byť vo vybraných situáciách účinný, vnútorné nedostatky, vrátane obmedzení prípravy, môžu obmedzovať ich použitie.
MDI závisí od hnacej sily hnacieho systému použitého na jeho výrobu. Tradične hnací systém pozostával zo zmesi chlorofluorouhľovodíkov (CFC), ktoré sa vyberajú tak, aby poskytli požadovaný tlak pár a stabilitu suspenzie. Súčasne sa v aerosólových prípravkoch na inhalačné podávanie najčastejšie používajú ako hnací plyn CFC, ako napríklad Freón 11, Freón 12 a Freón 114. Takéto systémy sa môžu používať na aplikáciu rozpusteného liečiva, vybrané bioaktívne činidlo sa typicky začleňuje vo forme jemných častíc, čím poskytne disperziu. Na minimalizovanie agregácie alebo na zabránenie problému agregácie v takýchto systémoch sa často používajú povrchovo aktívne látky na pokrytie povrchu bioaktívneho činidla a na pomoc pri zvlhčení častíc aerosólovým hnacím plynom. Použitie povrchovo aktívnych látok týmto spôsobom na udržanie v podstate rovnomerných disperzií sa nazýva stabilizácia suspenzií.
Nanešťastie, tradičné chlorfluoruhrovodíkové hnacie plyny sa teraz považujú za látky ochudobňujúce stratosferický ozón a v preto sú postupne vyraďované. To naopak viedlo k vývoju aerosólových prípravkov na pulmonárnu aplikáciu liečiva používajúcich takzvané environmentálne priateľské hnacie plyny. Triedy hnacích plynov, u ktorých sa uvažuje, že majú minimálny potenciál rozkladania ozónu v porovnaní s CFC, sú perfluorované látky (PFC) a hydrofluóralkány (HFA). Hoci vybrané látky v týchto triedach môžu účinne fungovať ako biokompatibilné hnacie plyny, mnohé z povrchovo aktívnych látok, ktoré boli účinné na stabilizovanie suspenzie liečiva v CFC nie sú účinné v týchto nových hnacích systémoch. Pretože rozpustnosť povrchovo aktívnej látky v HFA klesá, difúzia povrchovo aktívnej látky na povrchu medzi časticou liečiva a HFA sa stáva krajne pomalá, čo vedie k slabému zvlhčeniu častíc liečiva a k strate stability suspenzie. Táto znížená rozpustnosť povrchovo aktívnych látok v HFA hnacích plynoch pravdepodobne spôsobuje zníženú účinnosť s ohľadom na včlenené bioaktívne činidlo.
Suspenzie liečiva v kvapalných fluórovaných chemikáliách, vrátane HFA,
-3všeobecnejšie zahrnujú heterogénne systémy, ktoré obvykle pred použitím vyžadujú redispergovanie. Ďalej, pre také faktory ako je napríklad pacientov súhlas, získanie relatívne homogénnej distribúcie farmaceutickej látky nie je vždy ľahké alebo úspešné. Okrem toho, doteraz známe prípravky obsahujúce mikronizované častice, môžu mať sklon k agregácii častíc, ktorá môže viesť k neadekvátnemu dodávaniu liečiva. Rast kryštálov suspenzií Ostwaldovým zretím môže tiež viesť k heterogenite veľkosti častíc a môže významne znížiť životnosť prípravku. Ďalší problém s konvenčnými disperziami obsahujúcimi mikronizované disperzanty je zhrubnutie častíc. Zhrubnutie môže prebiehať viacerými mechanizmami, ako napríklad flokuláciou, tavením, molekulovou difúziou a koalescenciou. Počas relatívne krátkej doby môžu tieto procesy zdrsniť prípravok do stavu, keď už nie sú použiteľné. Takto, hoci konvenčné systémy obsahujúce fluorochemické suspenzie pre MDI alebo kvapalinovú ventiláciu sú iste podstatným zlepšením oproti doteraz známym nefluorochemickým dávkovacím vehikulám, suspenzia liečiva môže byť zlepšená, čím sa získajú prípravky so zlepšenou stabilitou, ktoré tiež poskytujú účinnejšie a presnejšie dávkovanie na požadovanom mieste.
Podobne, konvenčné práškové prípravky určené na použitie v DPI často zlyhávajú pri poskytovaní presného reprodukovateľného dávkovania počas dlhého obdobia. Z tohoto hľadiska, odborníci v tejto oblasti vedia, že konvenčné prášky (t.j. mikronizované) majú tendenciu k agregovaniu v dôsledku hydrofobických alebo elektrostatických interakcií medzi jemnými časticami. Tieto zmeny veľkosti častíc a vzrast kohéznych síl v priebehu času, vedú k poskytovaniu práškov, ktoré poskytujú po aktivácii zariadenia nepožadované pulmonárne distribučné profily. Konkrétnejšie, agregácia jemných častíc rozrušuje aerodynamické vlastnosti prášku, čím zabráni veľkým množstvám aerosólu liečiva dosiahnuť hlbšie dýchacie cesty v pľúcach, kde je najúčinnejší.
Aby sa prekonal nechcený vzrast kohéznych síl, doteraz známe prípravky typicky používajú veľké nosičové častice obsahujúce laktózu na zabránenie agregácii častíc liečiva. Takéto nosičové systémy umožňujú, že najmenej časť častíc liečiva sa voľne viaže na laktózový povrch a uvoľní sa pri inhalácii. Avšak z veľkých laktózových častíc sa neuvoľnia podstatné množstvá liečiva a ukladajú sa v hrdle.
-Λ Tieto nosičové systémy sú teda relatívne neúčinné vzhľadom na jemné časticové frakcie poskytované uvedením do DPI chodu. Ďalšie riešenie časticovej agregácie sa navrhuje vo WO 98/31346, kde sa častice, ktoré majú relatívne veľké geometrické priemery (t.j. výhodne väčšie, než 10 μιη) používajú na zníženie množstva časticových interakcií, čím sa chráni sypkosť prášku. Ako pri doteraz známych nosičových systémoch, použitie veľkých častíc zjavne zníži celkovú povrchovú plochu práškového prípravku, čo vedie k zlepšeniu sypkosti a k jemnej časticovej frakcii. Nanešťastie použitie relatívne veľkých častíc môže spôsobiť obmedzenia dávkovania, keď sa používajú v štandardných DPI a poskytujú menej ako optimálne dávkovanie v dôsledku silne predĺženej doby rozpúšťania. Takto stále zostáva potreba štandardne veľkých častíc, ktoré odolávajú agregácii a chránia sypkosť a dispergovateľnosť výsledného prášku.
Podľa toho je cieľom tohto vynálezu poskytnúť spôsoby a prípravky, ktoré výhodne obsahujú prášky na nosné alebo pulmonárne podávanie, ktoré majú relatívne vysoko jemné časticové frakcie.
Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnutie stabilizovaných prípravkov vhodných na aerosolizáciu a následné podávanie do pulmonárnych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje.
Ešte ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť prášky, ktoré sa môžu používať na poskytovanie stabilizovaných disperzií.
Ešte ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnutie práškov vykazujúcich relatívne nízke kohézne sily, ktoré sú kompatibilné na použitie v inhalátore na suché prášky.
Tieto a iné ciele rieši vynález podľa opisu a nárokov v tomto dokumente. Na tento cieľ, spôsoby a s nimi spojené kompozície tohto vynálezu poskytujú, v širokom zmysle, zlepšenú aplikáciu činidiel na požadované miesto.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie biologicky aktívneho činidla na výrobu liečiva na pulmonárnu aplikáciu, pričom liečivo obsahuje perforované mikroštruktúry, ktoré
-5sa aerosolizujú použitím inhalačného zariadenia, čím sa poskytne aerosolizované liečivo obsahujúce biologicky aktívne činidlo, a kde aerosolizované liečivo je vo forme na podávanie do najmenej časti nosových alebo pulmonárnych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje.
Vo výhodných uskutočneniach sú bioaktívne činidlá vo forme určenej na podávanie najmenej do časti pulmonárnych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje. Na tento ciel1 tento vynález poskytuje tvorbu a použitie perforovaných mikroštruktúr a aplikačné systémy obsahujúce takéto prášky, ako aj ich individuálne zložky. Opísané prášky môžu byť ďalej dispergované vo vybranom suspenznom prostredí, čím poskytnú stabilizované disperzie. Na rozdiel od doteraz známych práškov alebo disperzií na aplikáciu liečiva, tento vynález výhodne používa nové techniky na zníženie príťažlivých síl medzi časticami. Takéto opísané prášky vykazujú zlepšenú sypkosť a dispergovateľnosť, pretože opísané disperzie vykazujú zníženú degradáciu flokuláciou, sedimentáciou alebo zahusťovaním. Naviac, stabilizované prípravky podľa tohto vynálezu výhodne obsahujú suspenzné prostredie (napríklad fluórovanú chemikáliu), ktoré ďalej slúži na zníženie rýchlosti degradácie začleneného bioaktívneho činidla. Podľa toho sa disperzie alebo prášky podľa tohto vynálezu môžu používať v spojení s inhalátormi meranej dávky, inhalačnými atomizátormi suchých práškov, rozprašovačmi alebo instilačnými technikami kvapalných dávok (LDI), čím sa poskytne účinná aplikácia liečiva.
Vzhľadom na zvlášť výhodné uskutočnenia, duté a/alebo porézne perforované mikroštruktúry podstatne znižujú príťažlivé molekulové sily, ako napríklad van der Waalsové sily, ktoré prevládajú v doteraz známych práškových prípravkoch a disperziách. V tomto zmysle práškové kompozície typicky majú relatívne nízke sypné hustoty, ktoré prispievajú k sypkosti prípravkov, pričom sa poskytujú charakteristiky požadované pre inhalačné terapie. Konkrétnejšie, použitie relatívne nízko hustotných perforovaných (alebo poréznych) mikroštruktúr alebo mikročastíc významne znižuje príťažlivé sily medzi časticami, čím sa znížia strihové sily a zvýši sa sypkosť výsledných práškov. Relatívne nízka hustota perforovaných mikroštruktúr tiež poskytuje lepšiu aerodynamickú účinnosť, keď sa používajú v inhalačnej terapii. Pri použití v disperziách poskytnú fyzikálne charakteristiky práškov tvorbu
-6stabilných prípravkov. Naviac, pomocou výberu disperzných zložiek v zhode s opisom uvedeným v tomto dokumente, môžu byť interčasticové príťažlivé sily ďalej znížené, čím sa poskytnú prípravky, ktoré majú zlepšenú stabilitu.
Podľa toho, vybrané uskutočnenia tohoto vynálezu poskytnú prášky, ktoré majú zvýšenú dispergovateľnosť zahrnujúce perforované mikroštruktúry, ktoré majú sypnú hustotu menej než asi 0,5 g/cm3, pričom tento prášok s perforovanou mikroštruktúrou obsahuje aktívne činidlo.
Vzhľadom na perforované mikroštruktúry, odborníci v tejto oblasti vedia, že tieto môžu byť tvorené akýmkoľvek biologicky kompatibilným materiálom, ktorý poskytuje požadované fýzikálne charakteristiky alebo morfológiu. V tomto zmysle, perforované mikroštruktúry budú výhodne obsahovať póry, voľný priestor, defekty alebo iné intersticiálne priestory, ktoré spôsobia zníženie príťažlivých síl pomocou minimalizovania povrchových interakcií a znížením strihových síl. Ďalej, pri týchto obmedzeniach, je možné vidieť, že sa môže používať akýkoľvek materiál alebo konfigurácia na tvorbu mikroštruktúrovej matrice. Pre vybrané materiály sa požaduje, aby mikroštruktúra začleňovala najmenej jednu povrchovo aktívnu látku. Výhodne bude povrchovo aktívna látka obsahovať fosfolipid alebo inú povrchovo aktívnu látku schválenú na pulmonárne použitie. Podobne je výhodné, ak mikroštruktúry obsahujú najmenej jedno aktívne činidlo, ktorým môže byť biologicky aktívne činidlo. Čo sa týka konfigurácie, zvlášť výhodné uskutočnenia vynálezu začleňujú duté mikrosféry sušené striekaním, ktoré majú relatívne tenké porézne steny definujúce veľký vnútorný voľný priestor, hoci sa tiež uvažujú iné voľný priestor obsahujúce alebo perforované štruktúry. Vo výhodných uskutočneniach budú perforované mikroštruktúry ďalej obsahovať biologicky aktívne činidlo.
Podľa toho, tento vynález poskytuje použitie biologicky aktívneho činidla na výrobu liečiva na pulmonárnu aplikáciu, pričom liečivo obsahuje perforované mikroštruktúry, ktoré sa aerosolizujú použitím inhalačného zariadenia na poskytnutie aerosolizovaného liečiva obsahujúceho toto bioaktívne činidlo, kde sa toto aerosolizované liečivo podáva najmenej čiastočne do nosových alebo pulmonárnych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje.
Ďalej možno vidieť, že vo vybraných uskutočneniach, tento vynález obsa-7huje spôsoby tvorby perforovaných mikroštruktúr, ktoré vykazujú zlepšenú dispergovateľnosť. Z tohto hľadiska je zrejmé, že opísané perforované mikroštruktúry znížia príťažlivé molekulové sily, ako napríklad van der Waalsové sily, ktoré prevládajú v doteraz známych práškových prípravkoch. Teda na rozdiel od doteraz známych prípravkov obsahujúcich relatívne husté, tuhé častice alebo neporézne častice (napríklad mikronizované), práškové zmesi podľa tohto vynálezu vykazujú zvýšenú sypkosť a dispergovateľnosť v dôsledku nižších strihových síl. Čiastočne je toto zníženie kohéznych síl výsledkom nových spôsobov výroby použitých na poskytnutie požadovaných práškov.
Teda výhodné uskutočnenia vynálezu poskytujú spôsoby tvorby perforovaných mikroštruktúr zahrňujúce kroky:
poskytnutie kvapalného zásobného roztoku aktívneho činidla; atomizovanie tohto kvapalného zásobného roztoku, čím sa vyrobia dispergované kvapalné kvapky;
sušenie týchto kvapalných kvapiek za vopred určených podmienok, čím sa vytvoria perforované mikroštruktúry obsahujúce toto aktívne činidlo; a odoberanie týchto perforovaných mikroštruktúr.
Vzhľadom na túto tvorbu perforovaných mikroštruktúr vidno, že vo výhodných uskutočneniach sa častice budú sušiť striekaním použitím komerčne dostupného zariadenia. Z tohto hľadiska zásobný roztok bude výhodne obsahovať nadúvacie činidlo, ktoré môže byť vybrané z fluórovaných látok a nefluórovaných olejov. Výhodne budú mať tieto fluórované látky teplotu varu vyššiu než asi 60 °C. V kontexte tohto vynálezu fluórované nadúvacie činidlo môže byť zachytené v perforovanej mikroštruktúre, čím sa ďalej zvyšuje dispergovateľnosť výsledného prášku alebo zlepšuje stabilita disperzií, v ktorých je včlenený. Ďalej sa môžu použiť nefluórované oleje, aby sa zvýšila rozpustnosť vybraných bioaktívnych činidiel (napríklad steroidov) v zásobnom roztoku, čo spôsobí zvýšené koncentrácie bioaktívnych činidiel v perforovanej mikroštruktúre.
Ako je uvedené vyššie, dispergovateľnosť perforovaných mikroštruktúrových práškov sa môže zvýšiť pomocou zmenšenia alebo minimalizovania van der Waalsových príťažlivých síl medzi zložkami perforovaných mikroštruktúr. Z tohto
-8hľadiska tento vynález ďalej poskytuje spôsoby zvýšenia dispergovateľnosti prášku, ktoré zahrnujú kroky:
poskytnutie kvapalného zásobného roztoku obsahujúceho aktívne činidlo; a sušenie striekaním tohto kvapalného zásobného roztoku, čím sa vyrobí perforovaný mikroštruktúrový prášok, ktorý má sypnú hustotu menej než asi 0,5 g/cm3, pričom tento prášok vykazuje znížené van der Waalsové príťažlivé sily v porovnaní s relatívne neporéznym práškom rovnakého zloženia. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach bude perforovaná mikroštruktúra obsahovať duté porézne mikrosféryNadúvacie činidlo môže byť dispergované v nosiči použitím techniky známej v tomto odbore na výrobu homogénnych disperzií, ako sú napríklad pôsobenie ultrazvukom, mechanické zmiešavanie alebo vysokotlaková homogenizácia. Iné spôsoby uvažované na dispergovanie nadúvacích činidiel v zásobnom roztoku zahrnujú spoločné zmiešavanie dvoch kvapalín pred atomizáciou, ako je opísané pre techniky dvojitého rozprašovania. Je samozrejme, že atomizér sa môže prispôsobiť tak, aby sa optimalizovali požadované časticové charakteristiky, ako napríklad veľkosti častíc. V špeciálnych prípadoch sa môžu použiť dvojité kvapalinové trysky. V ďalšom uskutočnení môže byť nadúvacie činidlo dispergované pomocou zavedenia činidla do roztoku za zvýšených tlakov, ako napríklad v prípade plynného dusíka alebo oxidu uhličitého.
Čo sa týka aplikácie perforovaných mikroštruktúrových práškov alebo stabilizovaných disperzií, ďalší aspekt tohto vynálezu je zameraný na inhalačné systémy na podávanie jedného alebo viacerých bioaktívnych činidiel pacientovi. Teda tento vynález poskytuje systémy na pulmonárne podávanie bioaktívneho činidla pacientovi, ktoré obsahujú:
inhalačného zariadenie obsahujúce zásobník; a prášok v tomto zásobníku, kde tento prášok obsahuje perforované mikroštruktúry, ktoré majú sypnú hustotu menej než asi 0,5 g/cm3, pričom tento perforovaný mikroštruktúrový prášok obsahuje bioaktívne činidlo, čím toto inhalačné zariadenie poskytuje aerosoiizované podávanie tohto prášku aspoň do časti puimonárnych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje. Ako je zmienené vyššie, možno
-9vidieť, že inhalačné zariadenie môže obsahovať atomizér, rozprašovač, inhalátor na suchý prášok, inhalátor meranej dávky alebo rozprašovač. Naviac, zásobníkom môže byť kontajner jednotkovej dávky alebo celkový zásobník.
V iných uskutočneniach môžu byť perforované mikroštruktúrové prášky dispergované v príslušnom suspenznom prostredí, čím sa poskytnú stabilizované disperzie na aplikáciu vybraného činidla. Takéto disperzie sú zvlášť užitočné v inhalátoroch meranej dávky a rozprašovačoch. Z tohto hľadiska, zvlášť výhodné suspenzné prostredia obsahujú fluorochemikálie (napríklad perfluórované uhľovodíky alebo fluórované uhľovodíky), ktoré sú kvapalné pri laboratórnej teplote. Ako je diskutované vyššie, je dobre známe, že mnohé fluórované chemikálie majú preverenú históriu bezpečnosti a biologickej kompatibility v pľúcach. Ďalej, na rozdiel od vodných roztokov, fluorochemikálie nevplývajú negatívne na výmenu plynov. Naviac, vzhľadom na ich unikátne charakteristiky zvlhčovania, môžu fluórované chemikálie byť schopné poskytnúť dispergované častice hlbšie do pľúc, čím sa zlepší systemická aplikácia. Nakoniec, mnohé fluórované chemikálie sú tiež bakteriostatické, čím sa zniži možnosť mikrobiálneho rastu v kompatibilných prípravkoch.
Pri podávaní vo forme suchého prášku alebo stabilizovanej disperzie tento vynález poskytuje účinnú aplikáciu bioaktivnych činidiel. V tomto dokumente sa pojem bioaktívne činidlo používa na označenie látky, ktorá sa použiva v spojení s aplikáciou, ktorá má terapeutickú alebo diagnostickú povahu, ako napríklad metódy diagnózy prítomnosti alebo neprítomnosti choroby pacienta a/alebo spôsoby liečenia choroby pacienta. Čo sa týka kompatibilných bioaktivnych činidiel, odborníci v tejto oblasti si všimnú, že v stabilizovaných disperziách tohto vynálezu môže byť začlenené akékoľvek terapeutické alebo diagnostické činidlo. Napríklad môže byť bioaktívne činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z antialergetík, bronchodilátorov, činidiel na zúženie priedušiek, pulmonárnych pľúcnych povrchovo aktívnych látok, analgetík, antibiotík, leukotriénových inhibitorov alebo antagonistických látok, anticholinergik, inhibitorov žírnych buniek, antihistamínov, protizápalových látok, antineoplastických činidiel, anestetík, anti-tuberkulóznych činidiel, zobrazovacích činidiel, kardiovaskulárnych činidiel, enzýmov, steroidov, genetického materiálu, vírusových vektorov, činidiel na znecitlivenie, proteínov, peptidov a ich kombinácií.
-10Vo výhodných uskutočneniach bioaktívne činidlá obsahujú látky, ktoré a majú podávať systemicky (t.j. do systemického obehu pacienta), ako napríklad peptidy, proteíny alebo polynukleotidy. Ako bude opísané podrobnejšie nižšie, bioaktívne činidlo môže byť zapracované, vmiešané, potiahnuté na povrchu alebo iným spôsobom spojené s perforovanou mikroštruktúrou.
Podľa toho tento vynález poskytuje spôsoby pulmonárnej aplikácie jedného alebo viacerých bioaktívnych činidiel, ktoré zahrnujú kroky:
poskytnutie prášku obsahujúceho množstvo perforovaných mikroštruktúr, ktorý má sypnú hustotu menej než asi 0,5 g/cm3, pričom tieto perforované mikroštruktúrové prášky obsahujú bioaktívne činidlo;
aerosolizovanie tohto perforovaného mikroštruktúrového prášku, čím sa poskytne aerosolizované liečivo; a podávanie terapeuticky účinného množstva tohto aerosolizovaného liečiva najmenej do časti nosových alebo pulmonárnych ciest pacienta, ktorý to potrebuje.
V tomto dokumente sa pojem aerosolizovaný bude znamenať plynovú suspenziu jemných tuhých alebo kvapalných častíc, ak to nie je iným spôsobom určené pomocou kontextových obmedzení. Teda aerosól alebo aerosolizované liečivo môže byť generované, napríklad pomocou inhalátora na takýto prášok, inhalátora meranej dávky, atomizéra alebo rozprašovača.
Z hľadiska opísaných práškov, vybrané činidlo alebo bioaktívne činidlo, alebo činidlá, sa môžu používať ako samotné štruktúrne zložky perforovaných mikroštruktúr. Naopak, perforované mikroštruktúry môžu obsahovať jednu alebo viaceré zložky (t.j. štrukturálne materiály, povrchovo aktívne látky, vehikulá, atď.) okrem včleneného činidla. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach budú suspendované perforované mikroštruktúry obsahovať relatívne vysoké koncentrácie povrchovo aktívnej látky (väčšie než asi 10 % hmotnostných) spolu s včleneným bioaktívnym činidlom(činidlami). Nakoniec možno vidieť, že časticová alebo perforovaná mikroštruktúra môže byť potiahnutá, spriahnutá alebo iným spôsobom spojená s činidlom alebo bioaktívnym činidlom ne-integrálnym spôsobom. Nech sa použije akákoľvek konfigurácia, možno vidieť, že sa akékoľvek spojené biologicky aktívne činidlo môže používať vo svojej prírodnej forme, alebo ako jedna alebo viaceré soli známe v
-11 tomto odbore.
Kým prášky alebo stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu sú zvlášť vhodné na pulmonárne podávanie bioaktívnych činidiel, môžu sa tiež používať na lokálne alebo systemické podávanie látok na akékoľvek miesto tela. Podľa toho, treba zdôrazniť, že vo výhodných uskutočneniach sa prípravky môžu podávať použitím mnohých rôznych spôsobov vrátane, ale bez obmedzenia na ne, do gastrointestinálneho traktu, respiračného traktu, topikálne, intramuskulárne, intraperitoneálne, nosom, vaginálne, rektálne, do ucha, orálne alebo do oka.
Ďalšie predmety, rysy a výhody tohto vynálezu budú zjavné odborníkom v tejto oblasti so zreteľom na nasledujúci podrobný opis výhodných uskutočnení.
Hoci sa tento vynález môže uskutočniť v mnohých rôznych formách, v tomto dokumente sú opísané jeho špecifické ilustračné uskutočnenia, ktoré ukazujú princípy vynálezu. Treba zdôrazniť, že tento vynález nie je obmedzený na špecifické uskutočnenia, ktoré ho ilustrujú.
Ako je uvedené vyššie, tento vynález poskytuje spôsoby, systémy a zmesi, ktoré obsahujú perforované mikroštruktúry, ktoré sa vo výhodných uskutočneniach môžu výhodne používať na aplikáciu bioaktívnych činidiel. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach sa opísané perforované mikroštruktúrové prášky môžu používať v suchom stave (napríklad ako v DPI) alebo vo forme stabilizovanej disperzie (napríklad ako v MDI, LDI alebo v rozprašovačovom prípravku) na aplikáciu bioaktívnych činidiel do nosových alebo pulmonárnych dýchacích ciest pacienta. Možno vidieť, že perforované mikroštruktúry opísané v tomto dokumente obsahujú štrukturálnu matricu, ktorá vykazuje, definuje alebo obsahuje voľný priestor, póry, defekty, dutiny, priestory, intersticiálne priestory, štrbiny, perforácie alebo dierky. Absolútny tvar (na rozdiel od morfológie) perforovanej mikroštruktúry nie je všeobecne kritický a akákoľvek celková konfigurácia, ktorá poskytuje požadované charakteristiky sa uvažuje ako súčasť v rámci tohto vynálezu. Podľa toho, výhodné uskutočnenia môžu obsahovať približne mikrosférické tvary. Kompatibilné sú však tiež stlačené, deformované alebo polámané častice. V tejto súvislosti možno ďalej vidieť, že zvlášť výhodné uskutočnenia vynálezu obsahujú striekaním sušené duté, porézne mikrosféry. V akomkoľvek prípade, opísané prášky perforovaných mikroštruktúr poskytnú
-12viaceré výhody vrátane, ale bez obmedzenia na ne, vzrastu stability suspenzie, zlepšenej dispergovateľnosti, výborných charakteristík vzorkovania, eliminácie nosičových častíc a zlepšenej aerodynamiky.
Odborníci v tejto oblasti uvidia, že mnohé z týchto aspektov majú konkrétne použitie na aplikáciu ako suché inhalátorové prášky. Na rozdiel od doteraz známych prípravkov, tento vynález poskytne unikátne spôsoby a zloženia na zníženie kohéznych síl medzi suchými časticami, čím sa minimalizuje agregácia častíc, čo môže viesť k zlepšenej účinnosti pri aplikácii. Teda opísané prípravky poskytnú vysoko sypké suché prášky, ktoré môžu byť účinne aerosolizované, rovnomerne aplikované a penetrujú hlboko do pľúc alebo nosových ciest. Naviac perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu spôsobujú pri podávaní prekvapivo nízku depozíciu v hrdle.
Vo výhodných uskutočneniach majú perforované mikroštruktúrové prášky relatívne nizku sypnú hustotu, čo umožňuje prášky poskytujúce zlepšené vzorkovacie vlastnosti oproti prípravkom známym v tomto odbore. V súčasnosti, ako je vysvetlené vyššie, mnohé komerčné suché práškové prípravky obsahujú veľké laktózové častice, ktoré majú mikronizované liečivá agregované na svojom povrchu. Pre tieto doteraz známe prípravky slúžia laktózové častice ako nosiče pre aktívne činidlo a ako objemové činidlo, čím sa poskytnú prostriedky na čiastočné riadenie dávky jemných častíc aplikovanej zo zariadenia. Okrem toho laktózové častice poskytnú prostriedky pre kapacitu komerčného plnenia suchých častíc do kontajnerov jednotkovej dávky pomocou prídavku hmotnosti a objemu k dávkovacej forme.
Ako kontrast tento vynález používa spôsoby a zloženia, ktoré poskytujú práškové prípravky, ktoré majú mimoriadne nízku sypnú hustotu, čím sa zmenší minimálna plniaca hmotnosť, ktorá je komerčne prijateľná na použitie v inhalačných zariadeniach na suchý prášok. Väčšina kontajnerov jednotkovej dávky skonštruovaných pre DPI sa teda plní použitím techniky stáleho objemu alebo gravimetrickou technikou. Oproti doteraz známym prípravkom tento vynález poskytuje prášky, kde aktívne alebo bioaktívne činidlo a iniciátory alebo objemové činidlá vytvárajú celé inhalované častice. Zmesi podľa tohto vynálezu typicky poskytujú prášky so sypnou hustotou menej než 0,5 g/cm3 alebo 0,3 g/cm3, výhodne menej ako 0,1 g/cm3 a najvýhodnejšie menej než 0,05 g/cm3. Pomocou poskytnutia častíc s veľmi nízkou
-13sypnou hustotou sa znižuje minimálna hmotnosť prášku, ktorá môže byť plnená do kontajnera jednotkovej dávky, čo eliminuje potrebu nosičových častíc. Teda relatívne nízka hustota práškov podľa tohto vynálezu poskytuje reprodukovateľné podávania relatívne nízkej dávky farmaceutickej látky. Naviac, eliminácia nosičových častíc bude silne minimalizovať depozíciu v hrdle a efekt dávenia, pretože veľké laktózové častice budú vplývať na hrdlo a horné dýchacie cesty v dôsledku ich veľkosti.
V zhode so zisteniami v tomto dokumente perforované mikroštruktúry budú výhodne poskytované v „suchom stave. Teda mikročastice budú mať obsah vlhkosti, ktorý umožňuje, že prášok zostáva chemicky a fyzikálne stabilný počas uskladnenia pri teplote okolia a je ľahko dispergovateľný. Obsah vlhkosti mikročastíc je teda typicky menej než 6 % hmotnostných a výhodne menej ako 3 % hmotnostné.
V niektorých prípadoch obsah vlhkosti bude menej ako 1 % hmotnostné. Samozrejme možno vidieť, že obsah vlhkosti je najmenej čiastočne určený prípravkom a je riadený pomocou použitých podmienok spracovania, napríklad vstupnej teploty, koncentrácie zásobnej látky, rýchlosti čerpania a typu nadúvacieho činidla, koncentrácie a post-sušenia.
Vzhľadom na zloženie štrukturálnej matrice definujúcej perforované mikroštruktúry, tieto môžu byť tvorené akýmkoľvek materiálom, ktorý má fyzikálne a chemické charakteristiky, ktoré sú kompatibilné so začlenenými aktívnymi činidlami. Hoci sa na vytvorenie častíc môže používať široký rozsah materiálov, vo zvlášť výhodných farmaceutických uskutočneniach sú štrukturálne matrice spojené s povrchovo aktívnymi látkami alebo ich obsahujú, ako napríklad fosfolipidy alebo fluórované povrchovo aktívne látky. Hoci sa to nepožaduje, včlenenie kompatibilnej povrchovo aktívnej látky môže zlepšiť sypkosť prášku, zvyšuje účinnosť aerosólu, zlepšuje stabilitu disperzie a uľahčuje prípravu suspenzie. Možno vidieť, že v tomto dokumente pojem štrukturálna matrica alebo mikroštruktúrová matrica sú ekvivalentné a považujú sa za pojmy znamenajúce akýkoľvek tuhý materiál tvoriaci perforované mikroštruktúry, ktoré definujú voľné priestory, štrbiny, dutiny, defekty, póry, otvory, trhliny, atď., ktoré poskytnú požadované charakteristiky. Vo výhodných
- 14uskutočneniach perforované mikroštruktúry definované pomocou štrukturálnej matrice obsahujú striekaním sušené duté porézne mikrosféry včleňujúce najmenej jednu povrchovo aktívnu látku. Možno si ďalej všimnúť, že pomocou zmeny matricových zložiek, sa môže nastaviť hustota štrukturálnej matrice. Nakoniec, ako bude diskutované podrobnejšie nižšie, perforované mikroštruktúry výhodne obsahujú najmenej jedno aktívne alebo biologicky aktívne činidlo.
Ako je naznačené, perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu môžu voliteľne byť spojené s jednou alebo viacerými povrchovo aktívnymi látkami, alebo môžu obsahovať jednu alebo viaceré povrchovo aktívne látky. Naviac, miešateľné povrchovo aktívne látky môžu voliteľne byť kombinované v prípade, kde mikročastice sú pripravené v suspenznom prostredí kvapalnej fázy. Odborníci v tejto oblasti si môžu všimnúť, že použitie povrchovo aktívnych látok, hoci nie sú potrebné na používanie tohto vynálezu, môže ďalej zvýšiť stabilitu disperzie, sypkosť prášku, zjednodušiť postupy prípravy alebo zvýšiť účinnosť aplikácie. Samozrejme kombinácie povrchovo aktívnych látok, vrátane použitia jednej alebo viacerých v kvapalnej fáze a jednej alebo viacerých spojených s perforovanou mikroštruktúrou sa považujú ako súčasť rozsahu vynálezu. Ako spojené alebo obsahujúce sa mieni, že štrukturálne matrice alebo perforované mikroštruktúry môžu začleňovať, absorbovať, absorbovať, byť pokryté alebo byť vytvorené pomocou povrchovo aktívnej látky.
V širokom zmysle, povrchovo aktívne látky vhodné na použitie v tomto vynáleze zahrnujú akékoľvek látky alebo zmesi, ktoré pomáhajú pri tvorbe perforovaných mikročastíc aiebo poskytujú zvýšenú stabilitu suspenzie, zlepšenú dispergovateľnosť prášku alebo zníženú agregáciu častíc. Povrchovo aktívna látka môže obsahovať jedinú látku alebo nejakú kombináciu látok, ako napríklad v prípade kopovrchovo aktívnych látok. Zvlášť výhodné povrchovo aktívne látky sú nefluórované povrchovo aktívne látky a látky vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených a nenasýtených lipidov, neiónových detergentov, neiónových blokových kopolymérov, iónových povrchovo aktívnych látok a ich kombinácií. V tých uskutočneniach, ktoré obsahujú stabilizované disperzie, budú takéto nefluórované povrchovo aktívne látky výhodne relatívne nerozpustné v suspenznom prostredí. Treba zdôrazniť, že okrem
-15vyššie uvedených povrchovo aktívnych látok, vhodné fluórované povrchovo aktívne látky sú kompatibilné so zisteniami uvedenými v tomto dokumente a môžu sa používať na poskytnutie požadovaných prípravkov.
Lipidy, vrátane fosfolipidov, aj z prírodných aj zo syntetických zdrojov, sú zvlášť kompatibilné s týmto vynálezom a môžu sa používať v rôznych koncentráciách, čím sa tvorí štrukturálna matrica. Všeobecne kompatibilné lipidy zahrnujú tie látky, ktoré majú prechod gélu na kvapalnú kryštalickú fázu vyššie než asi 40 °C. Výhodnými včlenenými lipidmi sú nasýtené lipidy s relatívne dlhými reťazcami (t.j. C18-C22) a výhodnejšie obsahujú fosfolipidy. Príklady fosfolipidov užitočných v opísaných stabilizovaných prípravkoch zahrnujú, dipalmitoylfosfatidylcholín, disteroylfosfatidylcholín, diarachidoylfosfatidylcholín, dibehenoylfosfatidylcholín, fosfatidylcholíny s krátkym reťazcom, nasýtené fosfatidyletanolamíny s dlhým reťazcom, nasýtené fosfatidylseríny s dlhým reťazcom, nasýtené fosfatidylglyceroly s dlhým reťazcom, nasýtené fosfatidylinozitoly s dlhým reťazcom, giykolipidy, gangliozid GM1, sfingomyelín, kyselina fosfatidová, kardiolipín; lipidy nesúce polymérne reťazce, ako napríklad polyetylénglykol, chitín, kyselina hyalurónová alebo polyvinylpyrolidón; lipidy nesúce sulfonované mono-, di- a polysacharidy; mastné kyseliny, ako napríklad kyselina palmitová, kyselina stearová a kyselina olejová; cholesterol, cholesterolové estery a cholesterol-hemijantaran. Vďaka ich vynikajúcim biologickým kompatibilitným charakteristikám, fosfolipidy a kombinácie fosfolipidov a poloxamerov sú zvlášť vhodné na použitie vo farmaceutických uskutočneniach opísaných v tomto dokumente.
Kompatibilné neiónové detergenty zahrnujú: sorbitanové estery, vrátane sorbitan-trioleátu (Span® 85). sorbitan-seskvioleátu, sorbitan-monooleátu, sorbitan-monolaurátu, polyoxyetylén (20) sorbitan-monolaurátu a polyoxyetylén (20) sorbitan monooleátu, oleyl-polyoxyetylén (2) éteru, stearyl-polyoxyetylén (2) éteru, lauryl-polyoxyetylén (4) éteru, glycerolových esterov a sacharózových esterov. Ďalšie vhodné neiónové detergenty môžu byť ľahko identifikované použitím publikácie McCutcheon's Emulsifiers and Detergents (McPublishing Co., Glen Rock, New Jersey), ktorá je začlenená v tomto dokumente ako celok. Výhodné blokové kopolyméry zahrnujú dvojbiokové a triblokové kopolyméry poiyoxyetylénu a polyoxypropylé-16nu, vrátane poloxaméru 188 (Pluronic® F-68), poloxaméru 407 (Pluronic® F-127) a poloxaméru 338. Môžu sa tiež použiť iónové povrchovo aktívne látky, ako napríklad sulfojantaran sodný a mydlá mastných kyselín. Vo výhodných uskutočneniach mikroštruktúry môžu obsahovať kyselinu olejovú alebo jej alkalické soli.
Okrem vyššie uvedených povrchovo aktívnych látok sú katiónové povrchovo aktívne látky alebo lipidy výhodné zvlášť v prípade aplikácie buď RNA alebo DNA. Príklady vhodných katiónových lipidov zahrnujú: DOTMA, N-[1-(2,3-dioleyloxy)propyl]-N,N,N-trimetylamóniumchlorid; DOTAP, 1,2-dioleyloxy-3-(trimetyl-amino)propán; a DOTB, l^-dioleyl-S-^'-trimetylaminojbutanoyl-sn-glycerol. Tiež sa uvažujú polykatiónové aminokyseliny, ako napríklad polylyzín a polyarginín.
Okrem týchto povrchovo aktívnych látok vymenovaných vyššie si ďalej možno všimnúť, že sa v spojení s týmto vynálezom môže voliteľne používať široký rozsah povrchovo aktívnych látok. Naviac, optimálna povrchovo aktívna látka alebo ich kombinácia pre danú aplikáciu sa môže ľahko určiť pomocou empirických štúdií, ktoré nevyžadujú nadmerné experimentovanie. Nakoniec, ako je diskutované podrobnejšie nižšie, povrchovo aktívne látky obsahujúce štrukturálne matrice môže tiež byť užitočné pri tvorbe prekurzorov emulzií olej-vo-vode (t.j. zásobného roztoku na sušenie striekaním) používaných počas spracovania, ktoré vytvorí perforované mikroštruktúry.
Na rozdiel od doterajších prípravkov sa prekvapivo zistilo, že včlenenie relatívne vysokých hladín povrchovo aktívnych látok (napríklad fosfolipidov) sa môže používať na zlepšenie dispergovateľnosti prášku, zvyšuje stabilitu suspenzie a znižuje agregáciu prášku opísaných prihlášok. Teda na základe hmotnosti, štrukturálne matrice perforovaných mikroštruktúr môžu obsahovať relatívne vysoké hladiny povrchovo aktívnej látky. Z tohto hľadiska budú perforované mikroštruktúry výhodne obsahovať viac než asi 1 % hmotnostné, 5 % hmotnostných, 10 % hmotnostných, 15 % hmotnostných, 18 % hmotnostných alebo až 20 % hmotnostných povrchovo aktívnej látky. Výhodnejšie budú perforované mikroštruktúry obsahovať viac než asi 25 % hmotnostných, 30 % hmotnostných, 35 % hmotnostných, 40 % hmotnostných, 45 % hmotnostných alebo 50 % hmotnostných povrchovo aktívnej látky. Ešte iné príklady uskutočnení budú obsahovať perforované mikroštruktúry, kde povrchovo
-17aktívna látka alebo povrchovo aktívne látky sú prítomné v množstve viac než asi 55 % hmotnostných, 60 % hmotnostných, 65 % hmotnostných, 70 % hmotnostných, 75 % hmotnostných, 80 % hmotnostných, 85 % hmotnostných, 90 % hmotnostných alebo až 95 % hmotnostných. Vo vybraných uskutočneniach budú perforované mikroštruktúry obsahovať v podstate 100 % hmotnostných povrchovo aktívnej látky, ako napríklad fosfólipidu. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že v takýchto prípadoch doplnok štrukturálnej matrice (kde je to použiteľné) bude pravdepodobne obsahovať bioaktívne činidlo alebo vehikulá a aditíva bez povrchovej aktivity.
Hoci sa takéto hladiny povrchovo aktívnej látky výhodne používajú v perforovaných mikroštruktúrach, môžu sa používať na to, aby poskytli stabilizované systémy obsahujúce relatívne neporézne, alebo v podstate tuhé častice. Teda, kým výhodné uskutočnenia budú obsahovať perforované mikroštruktúry spojené s vysokými hladinami povrchovo aktívnej látky, prijateľné mikrosféry sa môžu vytvoriť použitím relatívne nízko poréznych častíc rovnakej koncentrácie povrchovo aktívnej látky (t.j. viac než asi 20 % hmotnostných). V tomto zmysle takéto vysoko povrchovo aktívne uskutočnenia sú zvlášť považované za uskutočnenia v rámci tohoto vynálezu.
V iných výhodných uskutočneniach vynálezu štrukturálna matrica definujúca perforovanú mikroštruktúru voliteľne obsahuje syntetické alebo prírodné polyméry alebo ich kombinácie. V tomto zmysle, užitočné polyméry zahrnujú polylaktidy, polylaktid-glykolidy, cyklodextríny, polyakryláty, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu, polyvinylalkoholy, polyanhydridy, polylaktámy, polyvinylpyrolidóny, polysacharidy (dextrány, škroby, chitín, chitosan, atď.), kyselinu hyalurónovú, proteíny, (albumín, kolagén, želatína, atď.). Príklady polymérnych živíc, ktoré by boli užitočné na prípravu perforovaných mikročastic zahrnujú: styrénbutadién, styrén-izoprén, styrén-akrylonitril, etylén-vinylacetát, etylén-akrylát, kyselina etylén-akrylová, etylénmetylakrylát, etylén-etylakrylát, vinyl-metylmetakrylát, akrylová kyselina-metyl metakrylát a vinylchloride-vinylacetát. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že pomocou výberu vhodných polymérov, účinnosť aplikácie perforovaných mikročastic a/alebo stabilita disperzií môže byť prispôsobená tak, že sa optimalizuje účinnosť aktívneho alebo bioaktívneho činidla.
-18Okrem vyššie uvedených polymémych materiálov a povrchovo aktívnych látok, môže byť žiadúce pridať iné vehikulá do prípravku mikrosfér na zlepšenie časticovej tuhosti, výťažku produkcie, účinnosti aplikácie a depozície, životnosti a akceptácie pacientom. Takéto voliteľné vehikulá zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené: farbiace činidlá, chuť maskujúce činidlá, pufre, hygroskopické činidlá, antioxidanty a chemické stabilizátory. Ďalej sa môžu do časticovej matrice začleniť alebo pridať rôzne vehikulá na poskytnutie štruktúry a na tvorbu perforovaných mikroštruktúr (t.j. mikrosféry, ako napríklad latexové častice). V tomto zmysle možno vidieť, že spevňujúce zložky sa môžu odstrániť použitím techniky po-produkcii, ako napríklad selektívna rozpúšťadlová extrakcia.
Iné spevňujúce vehikulá môžu zahrnovať, ale nie sú na ne obmedzené, cukry vrátane monosacharidov, disacharidov a polysacharidov. Napríklad monosacharidy, ako dextróza (bezvodá a monohydrát), galaktóza, manitol, D-manóza, sorbitol, sorbóza a podobne; disacharidy, ako napríklad laktóza, maltóza, sacharóza, trehalóza a podobne; trisacharidy, ako napríklad rafinóza a podobne; a iné cukry, ako napríklad škroby (hydroxyetylškrob), cyklodextríny a maltodextríny. Aminokyseliny sú tiež vhodnými vehikulami, pričom glycín je výhodný. Zmesi cukrov a aminokyselín sa ďalej považujú za včlenené v rámci tohto vynálezu. Uvažuje sa tiež včlenenie tak anorganickej soli (napríklad chloridu sodného, chloridu vápenatého, atď.), ako aj organickej soli (napríklad citran sodný, askorban sodný, glukonát horečnatý, glukonát sodný, trometamín hydrochlorid, atď.) a pufre. Uvažuje sa tiež včlenenie solí a organických tuhých látok, ako napríklad uhličitan amónny, octan amónny, chlorid amónny alebo gáfor.
Ešte iné výhodné uskutočnenia zahrnujú perforované mikroštruktúry, ktoré môžu obsahovať, alebo môže byť s nimi pokryté, nabité látky, ktoré predlžujú čas pobytu v bode kontaktu alebo zlepšujú penetráciu cez sliznicu. Napríklad je známe, že aniónové nabité látky podporujú adhéziu na sliznicu, kým katiónové nabité látky sa môžu používať na spojenie tvorené mikročasticami s negatívne nabitými bioaktívnymi činidlami, ako napríklad genetickým materiálom. Náboje môžu byť dodané prostredníctvom asociácie alebo včlenenia polyaniónových alebo polykatiónových materiálov, ako napríklad kyseliny polyakrylovej, polylyzínu, kyseliny polymliečnej a
-19chitosanu.
Okrem zložiek, alebo namiesto zložiek, diskutovaných vyššie, perforované mikroštruktúry budú výhodne obsahovať najmenej jedno aktívne alebo bioaktívne činidlo. V tomto dokumente pojem aktívne činidlo jednoducho označuje látku, ktorá umožňuje, že perforované mikroštruktúry vykonávajú požadovanú funkciu. Ďalej, pojem aktívne činidlo zahrnuje pojem bioaktívne činidlo, ak to nie je iným spôsobom určené pomocou kontextových väzieb. Teda pojem bioaktívne činidlo sa používa tak, že zahrnuje akékoľvek látky, ktoré sa používajú v spojení s diagnózou alebo liečením choroby, stavu alebo fyziologickej abnormality pacienta. Zvlášť výhodné biologicky aktívne činidlá na použitie v zhode s týmto vynálezom zahrnujú anti-alergické činidlá, peptidy a proteíny, pulmonárne pľúcne povrchovo aktívne látky, bronchodilatátory a protizápalové steroidy na použitie v liečení respiračných porúch, ako napríklad astma, pomocou inhalačnej terapie. Výhodné aktívne činidlá na použitie v zhode s týmto vynálezom zahrnujú pigmenty, farbivá, atramenty, farby, detergenty, potravinárske sladidlá, korenie, adsorbenty, absorbenty, katalyzátory, nukleačné činidlá, zahusťujúce činidlá, polyméry, živice, izolačné látky, plnivá, hnojivá, fytohormóny, hmyzie feromóny, repelenty hmyzu, repelenty domácich zvierat, antivegetatívnych činidiel, pesticídov, fungicídov, dezinfekčných činidiel, parfumy, deodoranty a ich kombinácie.
Možno vidieť, že perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu môžu exkluzívne obsahovať jednu alebo viaceré aktívne alebo bioaktívne činidlá (t.j. 100 % hmotnostných). Avšak vo vybraných uskutočneniach perforované mikroštruktúry môžu začleňovať oveľa menej bioaktívneho činidla v závislosti od jeho aktivity. Podľa toho, pre vysoko aktívne materiály môžu perforované mikroštruktúry začleňovať len 0,001 % hmotnostného, hoci koncentrácie väčšie než asi 0,1 % hmotnostného sú výhodné. Ďalšie uskutočnenia vynálezu môžu obsahovať viac než asi 5 % hmotnostných, 10 % hmotnostných, 15 % hmotnostných, 20 % hmotnostných, 25 % hmotnostných, 30 % hmotnostných alebo aj 40 % hmotnostných aktívneho alebo bioaktívneho činidla. Ešte výhodnejšie perforované mikroštruktúry môžu obsahovať viac než asi 50 % hmotnostných, 60 % hmotnostných, 70 % hmotnostných, 75 % hmotnostných, 80 % hmotnostných alebo aj 90 % hmotnostných aktívneho alebo
-20bioaktívneho činidla. Presné množstvo aktívneho alebo bioaktívneho činidla začleneného v perforovaných mikroštruktúrach podľa tohto vynálezu závisí od vybraného činidla, vyžadovanej dávky a formy činidla v aktuálne použitého na včlenenie do zmesi. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že takéto určenia môžu byť urobené použitím dobre známej farmakologickej techniky v kombinácii so zisteniami tohto vynálezu.
Vzhľadom na farmaceutické prípravky akékoľvek bioaktívne činidlo, ktoré môže byť pripravené v opísaných perforovaných mikroštruktúrach, sa výslovne považuje za súčasť v rozsahu tohto vynálezu. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach sa vybrané biologicky aktivne činidlo môže podávať vo forme aerosolizovaného liečiva. Podľa toho, zvlášť kompatibilné bioaktívne činidlá obsahujú akékoľvek liečivá, ktoré môžu byť pripravené ako sypké suché prášky alebo, ktoré sú relatívne nerozpustné vo vybranom disperznom prostredí. Okrem toho je výhodné, že pripravené činidlá sú určené na pulmonárne alebo nosové pohltenie vo fyziologicky účinných množstvách. Kompatibilné bioaktívne činidlá obsahujú hydrofilné a lipofilné respiračné činidlá, pulmonárne povrchovo aktívne látky, bronchodilatátory, antibiotiká, antivírusové činidlá, protizápalové činidlá, steroidy, antihistaminiká, leukotriénové inhibítory alebo antagonistické látky, anticholínergiká. antineoplastické činidlá, anestetiká, enzýmy, kardiovaskulárne činidlá, genetický materiál vrátane DNA a RNA, vírusové vektory, imunoaktívne činidlá, zobrazovacie činidlá, vakcíny, imunosupresívne činidlá, peptidy, proteíny a ich kombinácie. Zvlášť výhodné bioaktívne činidlá na inhalačnú terapiu obsahujú inhibítory žírnych buniek (anti-alergiká), bronchodilatátory a protizápalové steroidy, také ako napríklad cromoglykát (napríklad sodná soľ) a albuterol (napríklad síranová soľ).
Konkrétnejšie, príklady liečiv alebo bioaktívnych činidiel môžu byť vybrané napríklad z analgetík, napríklad kodeín, dihydromorfín, ergotamín, fentanyl alebo morfín; anginálnych prípravkov, napríklad diltiazem; inhibítory žírnych buniek, napríklad cromolyn sodný; antiinfekčných činidiel, napríklad cefalosporiny, makrolidy, chinolíny, penicilíny, streptomycín, sulfónamidy, tetracyklíny a pentamidín; antihistamíny, napríklad metapyrilén; protizápalových činidiel, napríklad flutikasonpropionát, beclometazón-dipropionát, flunisolid, budesonid, tripedan, kortizón,
-21 prednizón, prednizilón, dexametazón, betametazón, alebo triamcinolón-acetonid; antitusív, napríklad noskapín; bronchodilatátory, napríklad efedrín, adrenalín, fenoterol, formoterol, izoprenalín, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalín; diuretík, napríklad amilorid; anticholinergík, napríklad ipatropium, atropín alebo oxitropium; pľúcnych povrchovo aktívnych látok napríklad Surtaxin, Exosurf, Survanta; xantínov, napríklad aminofylín, teofylín, kofeín; terapeutických proteínov a peptidov, napríklad DNA-áza, inzulín, glukagón, LHRH, nafarelín, gozerelín, leuprolid, interferón, rhu IL-1 receptor, faktory aktivácie makrofágov, ako napríklad lymfokíny a muramyl-dipeptidy, opioid-peptidy a neuropeptidy, ako napríklad enkafalíny, endofíny, inhibítory renínu, cholecystokíny, DNA-áza, rastové hormóny, leukotriénové inhibítory a podobne. Okrem toho, bioaktívne činidlá, ktoré obsahujú RNA alebo DNA sekvenciu, zvlášť tie ktoré sú užitočné pri génovej terapii, genetickej vakcinácii, genetickej tolerizácii alebo znecitlivujúcich aplikáciách, môžu byť začlenené v opísaných disperziách opísaných v tomto dokumente. Reprezentatívne DNA plazmidy zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, ρΟΜβ (dostupné od Genzyme Corp, Framington, MA) a pCMV-p-gal (CMV promotór naviazaný na E. coli Lac-Z gén, ktorý kóduje enzým β-galaktozidáza).
V každom prípade, vybrané aktívne alebo bioaktívne činidlo(á) môže byť spojené, alebo začlenené, s perforovanou mikroštruktúrou v nejakej forme, ktorá poskytne požadovanú účinnosť a je kompatibilná so zvolenou technikou výroby. V tomto dokumente pojem asociát alebo asociovania znamená, že štrukturálne matrice alebo perforované mikroštruktúry môžu obsahovať, začleňovať, adsorbovať, absorbovať, byť pokryté alebo byť vytvorené pomocou aktívneho alebo bioaktívneho činidla. Kde je to vhodné, aktívne zložky sa môžu používať vo forme soli (napríklad alkalického kovu alebo amínové soli alebo ako kyslé adičné soli) alebo ako estery alebo ako solváty (hydráty). Z tohto hľadiska forma aktívnych alebo bioaktívnych činidiel môže byť vybraná tak, aby optimalizovala aktivitu a/alebo stabilitu aktívnych zložiek a/alebo na minimalizovanie rozpustnosti činidla v suspenznom prostredí a/alebo na minimalizovanie agregácie častíc.
Možno ďalej vidieť, že perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu mô-22žu, ak sa to požaduje, obsahovať kombináciu dvoch alebo viacerých aktívnych zložiek. Činidlá môžu byť poskytnuté v kombinácii v jedinými látkami s perforovanou mikroštruktúrou alebo individuálne v oddelených látkach perforovaných mikroštruktúr. Napríklad, dve alebo viaceré aktívne alebo bioaktívne činidlá môžu byť začlenené v jedinom zásobnom prípravku a striekaním sušené, čím poskytnú jednotlivé mikroštruktúrové látky obsahujúce viaceré aktívne činidlá. Naopak, individuálne aktívne látky by sa mohli pridať do oddelených zásobných zložiek a striekaním sušiť oddelene, čím sa poskytnú viaceré mikroštruktúrové látky s rôznymi zloženiami. Tieto individuálne látky by mohli byť pridané do suspenzného prostredia alebo prípravnej komôrky na suchý prášok v nejakom požadovanom pomere a umiestnené v aerosólovom aplikačnom systéme, ako je opísané nižšie. Ďalej, ako je zmienené vyššie, môžu byť perforované mikroštruktúry (s pripojeným činidlom alebo bez pripojeného činidla) kombinované s jedným alebo viacerými konvenčnými (napríklad mikronizované liečivo) aktívnymi alebo bioaktívnymi činidlami, čím sa poskytne požadovaná stabilita disperzie alebo dispergovateľnosť prášku.
Na základe predchádzajúceho môžu odborníci v tejto oblasti vidieť, že v opísaných perforovaných mikroštruktúrach môže byť začlenený široký rozsah aktívnych alebo bioaktívnych činidiel. Podľa toho, zoznam výhodných aktívnych činidiel uvedený vyššie je len príkladom a nie je zamýšľaný ako obmedzujúci. Odborníci v tejto oblasti si tiež všimnú, že vhodné množstvá bioaktívneho činidla a časovanie dávkovania môže byť určené pre prípravky v zhode s už existujúcimi informáciami a bez nadmerných experimentov.
Ako vidno z pasáži uvedených vyššie, rôzne zložky môžu byť spojené, alebo môžu byť začlenené v perforovaných mikroštruktúrach podľa tohto vynálezu. Podobne sa môžu používať viaceré techniky, ktoré poskytnú častice, ktoré majú požadovanú morfológiu (napríklad perforovanú alebo dutú/poréznu konfiguráciu), dispergovateľnosť a hustotu. Medzi inými spôsobmi, perforované mikroštruktúry kompatibilné s týmto vynálezom, môžu byť tvorené technikami vrátane sušenia striekaním, vákuového sušenia, rozpúšťadlovej extrakcie, emulzifikácie alebo lyofilizácie a ich kombinácií. Ďalej si možno všimnúť, že základné koncepty mnohých z týchto techník sú dobre známe v tejto oblasti a nemali by z hľadiska zistení v tomto
-23dokumente vyžadovať nadmerné experimenty na ich prispôsobenie na to, aby poskytli požadované perforované mikroštruktúry.
Hoci viaceré postupy sú všeobecne kompatibilné s týmto vynálezom, zvlášť výhodné uskutočnenia typicky obsahujú perforované mikroštruktúry tvorené pomocou sušenia striekaním. Ako je dobre známe, sušenie striekaním je jednokrokový proces, ktorý premieňa kvapalný nástrek na suchú časticovú formu. Vzhľadom na farmaceutické aplikácie si možno všimnúť, že sušenie striekaním bolo použité na poskytnutie práškového materiálu pre rôzne spôsoby podávania vrátane inhalácie. Pozri napríklad, M. Sacchetti a M.M. Van Oort in: Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy, A.J. Hickey, ed. Marcel Dekker, New York, 1996, ktorá je začlenená v tomto dokumente ako odkaz.
Vo všeobecnosti, sušenie striekaním pozostáva zo spojenia vysoko dispergovanej kvapaliny a dostatočného objemu horúceho vzduchu, čo spôsobí odparenie a sušenie kvapalných kvapiek. Prípravok, ktorý sa má sušiť striekaním alebo plniť (alebo zásobného roztoku) môže byť nejaký roztok, suspenzia, kaša, koloidná disperzia, alebo pasta, ktoré môžu byť atomizované použitím vybraného zariadenia na sušenie striekaním. Vo výhodných uskutočneniach zásobný roztok bude obsahovať koloidný systém, ako napríklad nejakú emulziu, reverznú emulziu, mikroemulziu, násobnú emulziu, časticovú disperziu alebo kašu. Typicky sa zásobný roztok strieka do prúdu teplého prefiltrovaného vzduchu, ktorý odparí rozpúšťadlo a dopraví sušený produkt do zbernej nádoby. Spotrebovaný vzduch je potom odťahovaný s rozpúšťadlom. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že sa na poskytnutie požadovaného produktu môžu použiť viaceré rôzne typy zariadení. Napríklad komerčné sušičky striekaním vyrábané Búchi Ltd. alebo Niro Corp. budú účinne vyrábať častice požadovanej veľkosti.
Možno si ďalej všimnúť, že tieto sušičky striekaním a zvlášť ich atomizéry, môžu byť modifikované alebo prispôsobené na špecializované aplikácie, t.j. simultánne striekanie dvoch roztokov použitím techniky dvojitej trysky. Konkrétnejšie, emulzia voda-v-oleji sa môže atomizovať z jednej trysky a roztok obsahujúci antiadherent, ako napríklad manitol, môže byť spolu-atomizovaný z druhej trysky. V iných prípadoch môže byť požadované tlačiť zásobný roztok cez užívateľsky pri-24spôsobené trysky použitím vysokotlakového čerpadla pre kvapalinovú chromatografiu (HPLC). Za predpokladu, že sa vyrábajú mikroštruktúry obsahujúce správnu morfológiu a/alebo zloženie, voľba zariadenia nie je kritická a mala by byť zrejmá odborníkom v tejto oblasti z hľadiska zistení uvedených v tomto dokumente.
Hoci výsledné striekaním-sušené práškové častice typicky majú približne sférický tvar, takmer rovnomernú veľkosť a často sú duté, môže existovať istý stupeň nepravidelnosti tvaru v závislosti od začleneného liečiva a podmienok sušenia striekaním. V mnohých prípadoch sa stabilita disperzie a dispergovateľnosť perforovaných mikroštruktúr javí ako zlepšená, ak sa na výrobu použije nejaké nafukovacie činidlo (alebo nadúvacie činidlo). Zvlášť výhodné uskutočnenia môžu obsahovať emulziu s nafukovacím činidlom ako disperznú alebo kontinuálnu fázu. Nafukovacie činidlo je výhodne dispergované s roztokom povrchovo aktívnej látky, použitím napríklad komerčne dostupného mikrofluidizéra pri tlaku asi 34500 až 103500 kPa (5000 až 15000 psi). Tento proces tvorí emulziu, výhodne stabilizovanú pomocou začlenenej povrchovo aktívnej látky, typicky obsahujúcu submikrónové kvapky vo vode nemiešateľného nadúvacieho činidla dispergovaného vo vodnej kontinuálnej fáze. Tvorba takýchto emulzií použitím tejto a iných techník sú bežné a dobre známe odborníkom v tejto oblasti. Nadúvacie činidlo je výhodne fluórovaná látka (napríklad perfluórhexán, perfluóroktyl-bromid, perfluórdekalín, perfluórbutyletán), ktorá sa premení na paru počas procesu sušenia striekaním, pričom zanecháva všeobecne duté, porézne aerodynamický ľahké mikrosféry. Ako bude diskutované podrobnejšie nižšie, iné vhodné kvapalné nadúvacie činidlá zahrnujú nefluórované oleje, chloroform, freóny, etylacetát, alkoholy a uhľovodíky. Plynný dusík a oxid uhličitý sú tiež uvažované ako vhodné nadúvacie činidlo.
Okrem vyššie uvedených látok sú s týmto vynálezom tiež kompatibilné anorganické a organické látky, ktoré môžu byť odstránené za zníženého tlaku pomocou sublimácie v post-výrobnom kroku. Tieto sublimujúce látky môžu byť rozpustené alebo dispergované ako mikronizované kryštály v zásobnom roztoku na sušenie striekaním a zahrnujú uhličitan amónny a gáfor. Iné látky kompatibilné s týmto vynálezom zahrnujú spevňujúce tuhé štruktúry, ktoré môžu byť dispergované v zásobnom roztok alebo pripravené in-situ. Tieto štruktúry sa potom extrahujú
-25po počiatočnej tvorbe častíc použitím post-výrobného kroku rozpúšťadlovej extrakcie. Napríklad môžu byť latexové častice dispergované a následne sušené s inými stenu tvoriacimi látkami, po čom nasleduje extrakcia s vhodným rozpúšťadlom.
Hoci perforované mikroštruktúry sú výhodne vytvorené použitím nadúvacieho činidla, ako je opísané vyššie, možno vidieť, že v niektorých prípadoch sa nepožaduje dodatočné nadúvacie činidlo a vodná disperzia liečiva a/alebo vehikula a povrchovo aktívnej látky(ok) sa striekaním suší priamo. V takýchto prípadoch sa prípravok môže podrobiť podmienkam spracovania (napríklad zvýšeným teplotám), čo môže viesť k tvorbe dutých, relatívne poréznych mikročastíc. Naviac, liečivo môže mať špeciálne fýzikálnochemické vlastnosti (napríklad vysokú kryštalinitu, zvýšenú teplotu topenia, povrchovú aktivitu, atď.), čo ho robí zvlášť vhodným na použitie v takýchto technikách.
Keď sa používa nadúvacie činidlo, stupeň poréznosti a dispergovateľnosť perforovaných mikroštruktúr sa javia závislými, najmenej čiastočne, od povahy nadúvacieho činidlo, jej koncentrácie v zásobnom roztoku (napríklad ako emulzia) a od podmienok sušenia striekaním. Vzhľadom na riadenie poréznosti a v suspenziách na riadenie dispergovateľnosti sa prekvapivo zistilo, že použitie látok doteraz nepovažovaných za nadúvacie činidlá, môže poskytnúť perforované mikroštruktúry, ktoré majú zvlášť požadované charakteristiky. Konkrétnejšie, v tomto novom a neočakávanom aspekte tohto vynálezu sa zistilo, že použitie fluórovaných látok, ktoré majú relatívne vysokú teplotu varu (t.j. vyššiu než asi 40 °C), môže byť použité na výrobu častíc, ktoré sú zvlášť porézne. Takéto perforované mikroštruktúry sú zvlášť vhodné na inhalačnú terapiu. Z tohto hľadiska je možné použitie fluórovaných alebo čiastočne fluórovaných nadúvacích činidiel, ktoré majú teplotu varu viac než asi 40 °C, 50 °C, 60 °C, 70 °C, 80 °C, 90 °C alebo až 95 °C. Zvlášť výhodné nadúvacie činidlá majú teplotu varu väčšiu než teplotu varu vody, t.j. viac než 100 °C (napríklad perflubron, perfluorodekalín). Okrem toho nadúvacie činidlá s relatívne nízkou rozpustnosťou vo vode (< 106 mol/l) sú výhodné, pretože sú schopné produkovať stabilné emulzné disperzie so strednými váženými časticovými priemermi menej než 0,3 pm.
Ako je skôr opísané, tieto nadúvacie činidlá budú výhodne začlenené v e-26mulzifikovanom zásobnom roztoku pred sušením striekaním. Na účely tohto vynálezu tento zásobný roztok bude tiež výhodne obsahovať jedno alebo viaceré aktívne alebo bioaktívne činidlá, jednu alebo viaceré povrchovo aktívne látky alebo jedno alebo viaceré vehikulá. Samozrejme kombinácie vyššie uvedených zložiek sú tiež v rozsahu vynálezu. Hoci vysoká teplota varu (> 100 °C) fluórovaných nadúvacích činidiel zahrnuje jeden výhodný aspekt tohto vynálezu, možno vidieť, že sa na poskytnutie perforovaných mikroštruktúr môžu používať nefluórované nadúvacie činidlá s podobnou teplotou varu (> 100 °C). Príklady nefluórovaných nadúvacích činidiel vhodné na použitie v tomto vynáleze majú vzorec:
R1-X-R2 alebo R1-X kde R1 alebo R2 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aromatický radikál, cyklický radikál alebo ich kombinácie, X je skupina obsahujúca vodik, síru, dusík, halogény fosfor, kyslík a ich kombinácie.
Bez obmedzenia vynálezu akýmkoľvek spôsobom sa predpokladá hypotéza, že keď sa vodná zásobná zložka odparí počas sušenia striekaním, zanechá tenkú kôru na povrchu častíc. Zdá sa, že výsledná časticová stena alebo kôra vytvorená počas počiatočných momentov sušenia striekaním, zachytáva vysoko vrúce nadúvacie činidlá ako stovky kvapiek emulzie (asi 200 až 300 nm). Keď proces sušenia pokračuje, tlak vo vnútri častíc vzrastá, čím sa vyparí najmenej časť zo začleneného nadúvacieho činidla a tlačí sa cez relatívne tenkú kôru. Toto odvzdušnenie alebo odplynenie zjavne vedie k tvorbe pórov alebo iných defektov v mikroštruktúre. Zároveň zostávajúce časticové zložky (zrejme vrátane časti nadúvacieho činidla) migrujú z vnútra k povrchu, keď častica tuhne. Táto migrácia sa zjavne spomaľuje počas procesu sušenia ako výsledok zvýšeného odporu k prenosu látky spôsobeného zvýšenou vnútornou viskozitou. Akonáhle migrácia prestane častica stuhne, pričom zostane voľný priestor, póry, defekty, dutiny, priestory, intersticiálne priestory, štrbiny, perforácie alebo otvory. Počet pórov alebo defektov, ich veľkosť a výsledná hrúbka steny je veľmi závislá od prípravku a/alebo povahy vybraného nadúvacieho činidla (napríklad teploty varu), jeho koncentrácie v emulzii, celkovej kon-27centrácie tuhej látky a podmienok sušenia striekaním. Možno si všimnúť, že tento typ morfológie častíc čiastočne prispieva k zlepšenej dispergovatefnosti prášku, stabilite suspenzie a aerodynamike.
Prekvapivo sa zistilo, že podstatné množstvá týchto relatívne vysokovrúcich nadúvacích činidiel môžu byť zachytené vo výslednom produkte sušenia striekaním. Teda, striekaním sušené perforované mikroštruktúry, ako je opísané v tomto dokumente môžu obsahovať až 1 % hmotnostné, 3 % hmotnostné, 5 % hmotnostných, 10 % hmotnostných, 20 % hmotnostných, 30 % hmotnostných alebo až 40 % hmotnostných nadúvacieho činidla. V takýchto prípadoch sa získali vyššie výťažky produkcie ako výsledok zvýšenej časticovej hustoty spôsobenej pomocou reziduálneho nadúvacieho činidla. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že zachytené fluórované nadúvacie činidlo môže meniť povrchové charakteristiky perforovaných mikroštruktúr, čím sa minimalizuje agregácia častíc počas spracovania a ďalej zvyšuje stabilita disperzie. Zvyšné fluórované nadúvacie činidlo v častici môže tiež znížiť kohézne sily medzi časticami poskytnutím bariéry alebo zoslabením príťažlivých síl tvorených počas výroby (napríklad elektrostatických). Toto zníženie kohéznych síl môže byť zvlášť výhodné pri použití opísaných mikroštruktúr v spojení s inhalátorom na suché prášky.
Ďalej, množstvo zvyšného nadúvacieho činidla sa môže zmenšiť pomocou podmienok spracovania (ako napríklad výstupná teplota), koncentrácie nadúvacieho činidla alebo teploty varu. Ak je výstupná teplota rovnaká alebo vyššia ako teplota varu, nadúvacie činidlo uniká z častice a výťažok produkcie klesá. Výhodné výstupné teploty budú všeobecne nastavené na 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 alebo až 100 °C nižšie než teplota varu nadúvacieho činidla. Výhodnejšie je teplotný rozdiel medzi výstupnou teplotou a teplotou varu v rozsahu od 50 do 150 °C. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že časticové poréznosti, výťažok produkcie, elektrostatické vlastnosti a dispergovateľnosť môžu byť optimalizované najprv identifikovaním rozsahu podmienok spracovania (napríklad výstupnej teploty), ktoré sú vhodné pre vybrané aktívne činidlá a/alebo vehikulá. Výhodné nadúvacie činidlo sa môže potom zvoliť použitím maximálnej výstupnej teploty, také že teplotný rozdiel bude najmenej 20 a až do 150 °C. V niektorých prípadoch teplotný rozdiel môže byť mimo
-28tento rozsah, ako napríklad vtedy, keď sa vyrábajú častice za superkritických podmienok alebo použitím techniky lyofilizácie. Odborníci v tejto oblasti si ďalej všimnú, že výhodné koncentrácie nadúvacieho činidla môžu byť určené experimentálne bez nadmerných pokusov použitím techniky podobnej na techniku opísanú v Príkladoch v tomto dokumente.
Hoci zvyšné nadúvacie činidlo môže byť vo vybraných uskutočneniach výhodné, môže byť požadované v podstate odstrániť nadúvacie činidlo zo striekaním sušeného produktu. Z tohto hľadiska, zvyšné nadúvacie činidlo môže byť ľahko odstránené post-výrobným odpaľovacím krokom vo vákuovej sušiarni. Naviac takéto post výrobné techniky sa môžu používať na poskytnutie perforácie v časticiach. Napríklad póry môžu byť vytvorené pomocou sušenia striekaním bioaktívneho činidla a vehikula, ktoré môže byť odstránené z vytvorených častíc za vákua.
Teda typické koncentrácie nadúvacieho činidla v zásobnom roztoku sú medzi 2 % objemovými a 50 % objemovými a výhodnejšie medzi asi 10 % objemovými až 45 % objemovými. V iných uskutočneniach budú koncentrácie nadúvacieho činidla výhodne viac než asi 5 % objemových, 10 % objemových, 15 % objemových, 20 % objemových, 25 % objemových alebo až 30 % objemových. Ešte iné zásobné emulzie môžu obsahovať 35 % objemových, 40 % objemových, 45 % objemových alebo až 50 % objemových vybranej vysoko vriacej látky.
Vo výhodných uskutočneniach je ďalší spôsob identifikovania koncentrácie nadúvacieho činidla použitého v zásobnom roztoku taký, že sa poskytne ako pomer koncentrácie nadúvacieho činidla ku koncentrácii stabilizujúcej povrchovo aktívnej látky (napríklad fosfatidylcholínu alebo PC) v prekurzore alebo v zásobnej emulzii. Pre fluorouhľovodíkové nadúvacie činidlá (napríklad perfluóroktyl-bromid), a na účely vysvetlenia tento pomer bol nazvaný PFC/PC pomer. Všeobecnejšie možno vidieť, že kompatibilné nadúvacie činidlá a/alebo povrchovo aktívne látky môžu byť nahradené látkami z príkladov bez toho, aby sa dostali mimo rozsah tohto vynálezu. Teda typický PFC/PC pomer bude v rozsahu od asi 1 do asi 60 a výhodnejšie od asi 10 do asi 50. Pre výhodné uskutočnenia tento pomer bude všeobecne viac než asi 5, 10, 20, 25, 30, 40 alebo až 50. Z tohto hľadiska Obr. 1 ukazuje rad obrázkov perforovaných mikroštruktúr tvorených fosfatidylchoiínom (PC) použitím
-29rôznych množstiev perfluóroktylbromidu (PFC), relatívne vysoko vriaceho fluorouhľovodíka ako nadúvacieho činidla. PFC/PC pomery sa poskytnú pre každú subsériu obrázkov, t.j. od 1A do 1F. Tvorba a zobrazovacie podmienky sú diskutované podrobnejšie v Príkladoch I a II nižšie. S ohľadom na mikrografie, stĺpec vľavo ukazuje intaktné mikroštruktúry hoci stĺpec vpravo ilustruje prierezy polámaných mikroštruktúr pre tie isté prípravky.
Ako môže byť ľahko vidieť v Obr. 1, použitie vyšších PFC/PC pomerov poskytuje štruktúry dutejšej a poréznejšej povahy. Konkrétnejšie, tie spôsoby používajúce PFC/PC pomer väčší než asi 4,8 majú sklon poskytnúť štruktúry, ktoré sú zvlášť kompatibilné s suchými práškovými prípravkami a disperziami opísanými v tomto dokumente. Podobne Obr. 3, mikrografia, ktorá bude diskutovaná podrobnejšie v Príklade XII nižšie, ilustruje výhodné porézne morfológie získané použitím vysokovrúcich nadúvacích činidiel (v tomto prípade perfluórdekalín).
Hoci relatívne vysoko vriace nadúvacie činidlá zahrnujú jeden výhodný aspekt tohto vynálezu, možno vidieť, že viaceré konvenčné a nekonvenčné nadúvacie alebo nafukovacie činidlá sa môžu tiež používať na poskytnutie kompatibilných perforovaných mikroštruktúr. Nadúvacie činidlo obsahuje prchavé látky, ktoré môžu byť začlenené do zásobného roztoku za účelom tvorby perforovanej penovitej štruktúry, čo spôsobí suché mikrosféry. Nadúvacie činidlo môže byť odstránené počas počiatočných krokov procesu sušenia alebo počas post-výrobného kroku, ako napríklad vákuového sušenia alebo rozpúšťadlovej extrakcia. Vhodné činidlá zahrnujú:
1. Rozpustené nízko vriace (nižšie ako 100 °C) činidlá miešateľné s vodnými roztokmi, ako napríklad dichlórmetán, acetón, etylacetát a alkoholy, použité na nasýtenie roztoku.
2. Plyn, ako napríklad CO2 alebo Nz, alebo kvapaliny, ako napríklad Freóny, CFC, HFA, PFC, HFC, HFB, fluóralkány a uhľovodíky použité pri zvýšenom tlaku.
3. Emulzie nemiešateľné s nízko vrúcimi (nižšie ako 100 °C) kvapalinami vhodnými na použitie s týmto vynálezom, ktoré majú všeobecný vzorec:
R1-X-R2 alebo R1-X
-30kde R1 alebo R2 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aromatický radikál, cyklický radikál alebo ich kombinácie, X je skupina obsahujúca vodík, síru, dusík, halogény, fosfor, kyslík a ich kombinácie. Takéto kvapaliny zahrnujú: Freóny, CFC, HFA, PFC, HFC, HFB, fluóralkány a uhľovodíky.
4. Rozpustené alebo dispergované soli alebo organické látky, ktoré môžu byť odstránené za zníženého tlaku pomocou sublimácie v post-výrobnom kroku, ako napríklad amónne soli, gáfor, atcľ.
5. Dispergované tuhé látky, ktoré môžu byť extrahované po počiatočnej tvorbe častíc použitím post-výrobného kroku rozpúšťadlovej extrakcie, takéto častice zahrnujú latex, atď.
Tieto nadúvacie činidlá s nižšou teplotou varu sa typicky pridávajú do zásobného roztoku v množstvách asi 1 % objemové až 40 % objemových roztoku povrchovo aktívnej látky. Zistilo sa, že približne 15 % objemových nadúvacieho činidlo tvorí striekaním sušený prášok, ktorý sa môže používať na vytvorenie stabilizovaných disperzií podľa tohto vynálezu.
Bez ohľadu na to, ktoré nadúvacie činidlo je nakoniec vybrané, sa zistilo, že kompatibilné perforované mikroštruktúry sa môžu byť vyrábať zvlášť účinne použitím minisušičky striekaním Búchi (model B-191, Švajčiarsko). Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že vstupná teplota a výstupná teplota sušičky striekaním nie sú kritické, ale budú mať takú hladinu, aby poskytli požadovanú veľkosť častíc a viedli k produktu, ktorý má požadovanú aktivitu liečiva. Z tohto hľadiska, vstupná a výstupná teplota sa nastavujú v závislosti od charakteristík topenia zložiek prípravku a zloženia zásobného roztoku. Vstupná teplota môže teda byť medzi 60 °C a 170 °C, pričom výstupná teplota je asi 40 °C až 120 °C v závislosti od zloženia zásobného roztoku a požadovaných charakteristík častíc. Výhodne tieto teploty budú od 90 °C do 120 °C pre vstup a od 60 °C do 90 °C pre výstup. Prietoková rýchlosť, ktorá sa používa v zariadení pri sušení striekaním bude všeobecne asi 3 ml za minútu až do asi 15 ml za minútu. Prietok vzduchu atomizérom sa bude meniť medzi hodnotami 25 litrov za minútu až asi 50 litrov za minútu. Komerčne dostupné sušičky striekaním sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti a vhodné nastavenia pre akékoľvek konkrétne disperzie sa môže ľahko určiť pomocou štandardného empirického tes-31 tovania podľa príkladov, ktoré nasledujú. Samozrejme, že podmienky môžu byť nastavené tak, aby chránili biologickú aktivitu väčšich molekúl, ako napríklad proteínov alebo peptidov.
Hoci perforované mikroštruktúry sú výhodne vytvorené použitím fluórovaných nadúvacích činidiel vo forme emulzie, možno vidieť, že nefluórované oleje sa môžu používať na zvýšenie kapacity pre aktívne alebo bioaktívne činidlá bez zhoršenia mikroštruktúry. V tomto prípade, výber nefluórovaného oleja je založený na rozpustnosti aktívneho alebo bioaktívneho činidla, rozpustnosti vody, teplote varu a teplote vzplanutia. Aktívne alebo bioaktívne činidlo budú rozpustené v oleji a následne emulzifikované v zásobnom roztoku. Výhodne bude mať olej veľkú solubilizačnú kapacitu vzhľadom na vybrané činidlo, nízku rozpustnosť vody (< 10'3 mol/l), teplotu varu vyššiu než voda a teplotu vzplanutia vyššiu než výstupná teplota sušenia. Prídavok povrchovo aktívnej látky a ďalších rozpúšťadiel do nefluórovaného oleja na zvýšenie solubilizačnej kapacity je tiež v rozsahu tohto vynálezu.
Vo zvlášť výhodných uskutočneniach sa nefluórované oleje môžu používať na rozpustenie činidiel alebo bioaktívnych činidiel, ktoré majú obmedzenú rozpustnosť vo vodných zmesiach. Použitie nefluórovaných olejov sa zvlášť používa na zvýšenie kapacity pre steroidy, ako napríklad beclometazón-dipropionát a triamcinolón-acetonid. Výhodne bude mať olej alebo olejová zmes na rozpustenie týchto klatrátov tvoriacich steroidy index lomu medzi 1,35 a 1,41 (napríklad etyl-butyrát, butyl-karbonát, dibutyléter). Okrem toho, podmienky spracovania, ako napríklad teplota a tlak, môžu byť nastavené tak, aby zosilnili rozpustnosť vybraného činidla. Možno si všimnúť, že výber príslušného oleja alebo olejovej zmesi a podmienok spracovania, aby sa maximalizovala kapacita pre činidlo sú v medziach skúseného odborníka podľa opisu uvedeného v tomto dokumente a môže byť uskutočnený bez nadmerného experimentovania.
Zvlášť výhodné uskutočnenia tohto vynálezu zahrnujú sušenie striekaním prípravkov obsahujúcich povrchovo aktívnu látku, ako napríklad fosfolipid, a najmenej jedno aktívne alebo biologicky aktívne činidlo. V iných uskutočneniach prípravok sušený striekaním môže ďalej zahrnovať vehikulum obsahujúce hydrofilnú skupinu, ako napríklad, cukor (t.j. glukózu, laktózu alebo škrob) okrem nejakej vybranej po-32vrchovo aktívnej látky. V tomto zmysle sú rôzne škroby a derivatizované škroby vhodné na použitie v tomto vynáleze. Iné voliteľné zložky môžu zahrnovať konvenčné modifikátory viskozity, pufre, ako napríklad fosfátový pufor alebo iné konvenčné biokompatibilné pufre alebo pH upravujúce činidlá, ako napríklad kyseliny alebo zásady a osmotické činidlá (na poskytnutie izotonicity, hyperosmolarity, alebo hyposmolarity). Príklady vhodných solí zahrnujú fosforečnan sodný (aj dihydrogenaj hydrogen-), chlorid sodný, fosforečnan sodný, chlorid vápenatý a iné fyziologicky prijateľné soli.
Nech sa vyberú akékoľvek zložky, prvý krok pri výrobe častíc typicky zahrnuje prípravu zásobného roztoku. Výhodne vybrané liečivo sa rozpustí vo vode, čím sa pripraví koncentrovaný roztok. Liečivo môže tiež byť dispergované priamo v emulzii, zvlášť v prípade vo vode nerozpustných činidiel. Alternatívne môže byť liečivo začlenené vo forme tuhej časticovej disperzie. Koncentrácia použitého aktívneho alebo bioaktívneho činidla závisí od množstva činidla vyžadovaného v koncovom prášku a účinnosti používaného aplikačného zariadenia (napríklad dávka jemných častíc pre MDI alebo DPI). Keď to treba, v tomto prídavnom roztoku môžu byť dispergované ďalšie spoločné povrchovo aktívne látky, ako napríklad poloxamer 188 alebo span 80. Okrem toho môžu tiež byť pridané vehikulá, ako napríklad cukry a škroby.
Vo vybraných uskutočneniach sa potom tvorí emulzia olej-vo-vode v oddelenej nádobe. Používaným olejom je výhodne fluorouhľovodík (napríklad, perfluóroktylbromid, perfluórdekalín), ktorý je emulzifikovaný použitím povrchovo aktívnej látky, ako napríklad nasýteného fosfolipidu s dlhým reťazcom. Napríklad sa môže homogenizovať jeden gram fosfolipidu v 150 g horúcej destilovanej vody (napríklad, 60 °C) použitím vhodného vysoko strihového mechanického mixéra, napríklad Ultra Turrax model T-25 mixér) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút. Typicky sa 5 až 25 g fluorouhľovodíka pridáva po kvapkách do dispergovaného roztoku povrchovo aktívnej látky za premiešavania. Výsledný perfluorouhľovodík vo vodnej emulzii sa potom spracuje použitím vysokotlakového homogenizátora, čím sa zníži veľkosť častíc. Typicky je emulzia spracovaná pri 82,800 až 124,200 MPa (12000 až 18000 psi), 5 diskrétnymi prechodmi a udržiavaním pri 50 až 80 °C.
-33Roztok aktívneho alebo bioaktívneho činidla a perfluorouhľovodíková emulzia sa potom spoja a dávkujú do sušičky striekaním. Typicky tieto dva prípravky budú miešateľné, pričom emulzia bude výhodne obsahovať vodnú kontinuálnu fázu. Hoci sa bioaktívne činidlo rozpúšťa oddelene, na účely tejto diskusie možno vidieť, že v iných uskutočneniach môže byť aktívne alebo bioaktívne činidlo rozpustené (alebo dispergované) priamo v emulzii. V takýchto prípadoch sa aktívna alebo bioaktívna emulzia jednoducho striekaním suší bez spájania s oddeleným prípravkom liečiva.
Teda, podmienky práce, ako napríklad vstupná a výstupná teplota, rýchlosť dávkovania, atomizačný tlak, prietoková rýchlosť sušiaceho vzduchu a konfigurácia trysiek, môžu byť nastavené v zhode s návodmi výrobcu, s cieľom výroby požadovanej veľkosti častíc a výťažku produkcie výsledných suchých mikroštruktúr. Príklady nastavenia sú nasledujúce: vstupná teplota vzduchu medzi 60 °C a 170 °C; výstupná teplota vzduchu medzi 40 °C až 120 °C; rýchlosť dávkovania medzi 5 ml až asi 15 ml za minútu; prietok nasávaného vzduchu 300 l/minútu. a prietoková rýchlosť atomizačného vzduchu medzi 25 až 50 l/minútu. Výber príslušných prístrojov a podmienok spracovania sú v medziach skúseného odborníka podľa opisu uvedeného v tomto dokumente a môže byť uskutočnený bez nadmerného experimentovania. Teda, použitie týchto a v podstate ekvivalentných spôsobov poskytuje tvorbu dutých poréznych aerodynamický ľahkých mikrosfér s priemermi častíc vhodnými na depozíciu aerosólu do pľúc, mikroštruktúr, ktoré sú aj duté aj porézne, takmer plástovitého alebo pene podobného vzhľadu. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach perforované mikroštruktúry zahrnujú duté, porézne striekaním sušené mikrosféry.
Okrem sušenia striekaním môžu byť perforované mikroštruktúry používané v tomto vynáleze vytvorené pomocou lyofilizácie. Odborníci v tejto oblasti vedia, že lyofilizácia je proces sušenia vymrazením, pri ktorom je voda sublimovaná zo zmesi po jej zmrazení. Konkrétna výhoda spojená s procesom lyofilizácie je, že biologické a farmaceutické činidlá, ktoré sú relatívne nestabilné vo vodných roztokoch, môžu byť sušené bez zvýšených teplôt (čím sa eliminujú nepriaznivé tepelné účinky), a potom sa uskladní v suchom stave, pri ktorom je menej problémov stability. Vzhľadom na tento vynález sú takéto techniky zvlášť kompatibilné s včlenením peptidov,
-34proteínov, genetického materiálu a iných prírodných a syntetických makromolekúl do častíc alebo perforovaných mikroštruktúr bez zhoršenia fyziologickej aktivity. Spôsoby poskytnutia lyofilizovaných častíc sú známe odborníkom v tomto odbore a jasne by nemali vyžadovať nadmerné experimenty na to, aby poskytli disperziu kompatibilnej mikroštruktúry v zhode s opisom v tomto dokumente. Lyofilizovaný koláč obsahujúci jemné penovité štruktúry môže byť mikronizovaný použitím techniky známej v tomto odbore, čím poskytne veľkosť častíc 3 až 10 pm. Podľa toho, v miere, v ktorej sa lyofilizačné procesy môžu používať na poskytnutie mikroštruktúr, ktoré majú požadovanú poréznosť a veľkosť, sú v súhlase s opisom v tomto dokumente a sú výslovne považované ako súčasť v rozsahu tohto vynálezu.
Okrem vyššie uvedených techník, perforované mikroštruktúry alebo častice podľa tohto vynálezu môžu tiež byť vytvorené použitím spôsobu, kde sa zásobný roztok (buď emulzia alebo vodný roztok) obsahujúci činidlá tvoriace steny rýchlo pridá do zásobníka zahrievaného oleja (napríklad perflubron alebo iný vysoko vriaci FC) za zníženého tlaku. Voda a prchavé rozpúšťadlá zo zásobného roztoku rýchlo vyvrú a odparia sa. Tento proces poskytuje perforované štruktúry zo steny tvoriacimi činidlami podobné na burizóny alebo pukance. Výhodne sú stenu tvoriace činidlá nerozpustné v zahrievanom oleji. Výsledné častice sa môžu potom oddeliť zo zahrievaného oleja použitím filtračnej techniky a následne vysušiť za vákua.
Okrem toho, perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu môže tiež byť vytvorené použitím spôsobu dvojitej emulzie. Pri spôsobe dvojitej emulzie je liečivo najprv dispergované v polyméri rozpustenom v organickom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne) pomocou ultrazvuku alebo homogenizáciou. Táto primárna emulzia je potom stabilizovaná pomocou tvorby násobnej emulzie v kontinuálnej vodnej fáze obsahujúcej emulzifikátor, ako napríklad polyvinylalkohol. Odparovanie alebo extrakcia použitím konvenčných technik a prístrojov potom odstráni organické rozpúšťadlá. Výsledné mikrosféry sa premyli, prefiltrovali a vysušili pred ich spojením s príslušným suspenzným prostredím v zhode s týmto vynálezom.
Nech sa nakoniec vyberie akýkoľvek spôsob výroby na výrobu perforovaných mikroštruktúr, výsledné prášky majú početné výhodné vlastnosti, ktoré ich robia zvlášť kompatibilnými na použitie v zariadeniach na inhalačné terapie. Konkrét-35ne, fyzikálne charakteristiky perforovaných mikroštruktúr ich robia extrémne účinnými na použitie v inhalátore na suché prášky a pri tvorbe stabilizovaných disperzií, ktoré sa môžu používať v spojeni s inhalátormi meranej dávky, rozprašovačoch a instiláciách kvapalnej dávky. Teda perforované mikroštruktúry poskytnú účinné pulmonárne podávanie bioaktívnych činidiel.
Aby sa maximalizovala dispergovaternosť, stabilita disperzie a optimalizovala distribúcia pri podávaní, stredná geometrická veľkosť častíc perforovaných mikroštruktúr je výhodne asi 0,5 až 50 pm, výhodnejšie 1 až 30 pm. Možno vidieť, že veľké častice (t.j. väčšie než 50 pm) nemusia byť výhodné pri aplikáciách, kde sa používa ventil alebo malé otvory, pretože veľké častice majú sklon agregovať sa alebo oddeliť zo suspenzie, ktorá by mohla potenciálne zaniesť zariadenie. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach je stredná geometrická veľkosť častíc (alebo priemer) perforovaných mikroštruktúr menej než 20 pm alebo menej než 10 pm. Výhodnejšie je stredný geometrický priemer menej než asi 7 pm alebo 5 pm, a ešte výhodnejšie menej než asi 2,5 pm. Iné výhodné uskutočnenia budú obsahovať prípravky, kde stredný geometrický priemer perforovaných mikroštruktúr je medzi asi 1 pm a 5 pm. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach perforované mikroštruktúry budú obsahovať prášok suchých, dutých, poréznych mikrosférických škrupín približne 1 až 10 pm alebo 1 až 6 pm v priemere, s hrúbkami škrupiny približne 0,1 pm až približne 0,5 pm. Je zvlášť výhodou tohto vynálezu, že časticová koncentrácia disperzií a štrukturálne matricové zložky môžu byť nastavené tak, aby sa optimalizovali aplikačné charakteristiky vybranej veľkosti častíc.
Ako sa uvádza v tejto prihláške poréznosť mikroštruktúry môže hrať významnú úlohu pri riadení dispergovateľnosti (napríklad v DPI) alebo stability disperzie (napríklad pre MDI alebo rozprašovače). Z tohto hľadiska stredná poréznosť perforovaných mikroštruktúr môže byť určené pomocou elektrónovej mikroskopie spojenej s modernými zobrazovacími technikami. Konkrétnejšie, elektrónové mikrografie reprezentatívnych vzoriek perforovaných mikroštruktúr môžu byť získané a digitálne analyzované, čím sa kvantifikuje poréznosť prípravku. Takáto metodológia je dobre známa v tomto odbore a môže byť vykonaná bez nadmerných ex-36perimentov.
Na účely tohto vynálezu, stredná poréznosť (t.j. percento z časticovej povrchovej plochy, ktorá je otvorená do vnútra a/alebo centrálneho voľného priestoru) perforovaných mikroštruktúr môže byť v rozsahu od približne 0,5 % do približne 80 %. Vo výhodnejších uskutočneniach bude stredná poréznosť v rozsahu od približne 2 % do približne 40 %. Na základe vybraných parametrov výroby, môže byť stredná poréznosť väčšia než približne 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 % alebo 30 % povrchovej plochy mikroštruktúr. V iných uskutočneniach môže stredná poréznosť mikroštruktúr môže byť viac než asi 40 %, 50 %, 60 %, 70 % alebo až 80 %. Čo sa týka pórov samotných, typicky majú rozsah veľkosti od asi 5 nm do asi 400 nm, pričom stredná veľkosť pórov je výhodne v rozsahu od asi 20 nm do asi 200 nm. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach stredná veľkosť pórov bude v rozsahu od asi 50 nm do asi 100 nm. Ako je možné vidieť na Obrázkoch 1A1 až 1F2 a ako je diskutované podrobnejšie nižšie, je významnou výhodou tohto vynálezu, že veľkosť pórov a poréznosť môže byť tesne riadená pomocou pozorného výberu začlenených zložiek a parametrov výroby.
Z tohto hľadiska, časticová morfológia a/alebo vzhľad dutín perforovaných mikroštruktúr tiež hrá významnú úlohu pre dispergovateľnosť alebo kohéznosť suchých práškových prípravkov opísaných v tomto dokumente. Prekvapivo sa teda zistilo, že vnútorný kohézny charakter jemných práškov môže byť prekonaný pomocou zníženia van der Waalsových síl, elektrostatických príťažlivých síl a kvapalných môstikových síl, ktoré typicky existujú medzi suchými časticami. Konkrétnejšie v zhode s opisom v tomto dokumente, zlepšená dispergovateľnosť prášku sa môže dosiahnuť pomocou stavby časticovej morfológie a hustoty, ako aj riadením vlhkosti a náboja. Na tento cieľ, perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu obsahujú póry, voľný priestor, dutiny, defekty alebo iné intersticiálne priestory, ktoré znižujú povrchovú styčnú plochu medzi časticami, čím sa minimalizujú medzičasticové sily. Okrem toho, použitie povrchovo aktívnych látok, ako napríklad fosfolipidov a fluórovaných nadúvacích činidiel v zhode s opisom v tomto dokumente môže prispievať k zlepšeniam sypkých vlastností práškov pomocou zoslabenia náboja a intenzity elektrostatických síl ako aj obsahu vlhkosti.
-37Väčšina jemných práškov (napríklad < 5 μπι) vykazuje slabú dispergovateľnosť, ktorá môže byť problematická pri pokuse o aplikáciu, aerosolizovanie a/alebo balenie práškov. Z tohto hľadiska hlavné sily, ktoré riadia časticové interakcie môžu typicky byť rozdelené na sily dlhého a krátkeho dosahu. Sily dlhého dosahu zahrnujú gravitačné príťažlivé sily a elektrostatické sily, kde sa interakcia mení so štvorcom vzdialenosti alebo priemerom častíc. Významné sily krátkeho dosahu pre suché prášky zahrnujú van der Waalsové interakcie, vodíkové väzby a kvapalinové môstiky. Posledné dve sily krátkeho dosahu sa líšia od iných tým, že sa prejavujú tam, kde už je kontakt medzi časticami. Hlavnou výhodou pri tomto vynáleze je, že tieto príťažlivé sily sa môžu podstatne zoslabiť alebo znížiť pomocou použitia perforovaných mikroštruktúr ako je opísané v tomto dokumente.
Pri úsilí prekonať tieto príťažlivé sily, typické doteraz známe suché práškové prípravky pre DPI obsahujú mikronizované častice liečiva, ktoré sú zachytené na veľké nosičové častice (napríklad 30 až 90 μιη), ako napríklad laktózu alebo aglomerované jednotky častíc čistého liečiva alebo aglomeráty jemných laktózových častíc s čistým liečivom, pretože tieto sa ľahšie fluidizujú než čisté častice liečiva. Okrem toho, hmotnosť liečiva vyžadovaná na pôsobenie je typicky menej než 100 gg a je teda príliš malá, čo znemožňuje odmeriavanie. Teda väčšie laktózové častice v doteraz známych prípravkoch fungujú aj ako nosičové častice pre aerosolizáciu aj na vytvorenie objemu potrebného pre odmeriavanie. Použitie veľkých častíc v týchto prípravkoch sa využíva preto, lebo dispergovateľnosť prášku a aerosolizačná účinnosť sa zlepšuje pomocou zväčšenia veľkosti častíc ako výsledok zmenšenia medzičasticových síl (French, D.L., Edwards. D.A., a Niven, R.W., J. Aerosól Sci. 27, 769 - 183,1996, ktorý je začlenený v tomto dokumente ako odkaz). Teda doteraz známe prípravky používajú veľké častice alebo nosiče na prekonanie hlavných síl riadiacich dispergovateľnosť, ako napríklad van der Waalsových síl, kvapalinových môstikov a elektrostatických príťažlivých síl, ktoré existujú medzi časticami.
Odborníci v tejto oblasti budú vedieť, že van der Waalsové (VDW) príťažlivé sily sa prejavujú pri krátkom dosahu a závisia, najmenej čiastočne, od povrchového kontaktu medzi interagujúcimi časticami. Keď sa navzájom priblížia dve suché čas-38tice VDW sily rastú s rastom kontaktnej plochy. Pre dve suché častice, veľkosť VDW interakčnej sily, F°vow, môže byť vypočítaná použitím nasledujúcej rovnice:
po _ ri-r2 Γ VDW ~ β , 2 „ . „
O d q K| d“ /j kde h je Planckova konštanta, ω je uhlová frekvencia, d0 je vzdialenosť, pri ktorej je adhézna sila maximálna, a r, a r2 sú polomery dvoch interagujúcich častíc. Podľa toho možno vidieť, že jedna cesta na minimalizovanie veľkosti a intenzity VDW sily pre suché prášky je zníženie medzičasticovej plochy kontaktu. Je významné poznamenať, že veľkosť d0 je odraz tejto plochy kontaktu. Minimálna plocha kontaktu medzi dvoma protiľahlými telesami sa prejaví, ak častice majú perfektné tvary. Okrem toho, plocha kontaktu bude ďalej minimalizovaná, ak sú častice vysoko porézne. Podľa toho, perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu pôsobia na zníženie interčasticového kontaktu a zodpovedajúcich VDW príťažlivých síl. Je významné poznamenať, že toto zmenšenie VDW síl je najmä výsledkom unikátnej morfológie častíc práškov podľa tohto vynálezu skôr než dôsledkom zväčšenia geometrického priemeru častíc. Z tohoto hľadiska možno vidieť, že zvlášť výhodné uskutočnenia tohto vynálezu poskytnú prášky, ktoré majú priemerné alebo malé častice (napríklad stredný geometrický priemer <10 gm) vykazujúce relatívne nízke VDW príťažlivé sily. Naopak, tuhé ne-sférické častice, ako napríklad konvenčné mikronizované liečivá rovnakej veľkosti budú vykazovať väčšie medzičasticové sily medzi nimi a teda budú vykazovať slabú dispergovateľnosť prášku.
Ďalej, ako je naznačené vyššie, elektrostatická sila ovplyvňujúca prášky sa prejavuje vtedy, keď buď jedna alebo obe častice sú elektricky nabité. Tento jav spôsobí buď priťahovanie alebo odpudzovanie medzi časticami v závislosti od podobnosti alebo nepodobnosti náboja. V najjednoduchšom prípade, elektrické náboje môžu byť opísané použitím Coulombového zákona. Jednou cestou ako modulovať alebo znižovať elektrostatické sily medzi časticami je ak jedna alebo obe častice majú nevodivé povrchy. Teda, ak perforované mikroštruktúrové prášky obsahujú
-39vehikulá, povrchovo aktívne látky alebo aktívne činidlá, ktoré sú relatívne nevodivé, potom náboj generovaný časticami bude nerovnomerne rozdelený po povrchu. Výsledkom toho je, že polčas života náboja práškov obsahujúcich nevodivé zložky bude relatívne krátky, pretože retencia zvýšených nábojov je riadená pomocou odporu materiálu. Zložky s odporom alebo nevodivé zložky sú materiály, ktoré nebudú pôsobiť ako účinný elektrónový donor alebo akceptor.
Derjaguin a spol. (Muller, V.M.. Yushchenko, V.S., a Deriaguin, B.V., J. Colloid Interface Sci 1980, 77,115 -119), ktorý je uvedený v tomto dokumente ako odkaz, poskytuje zoznam usporiadaných molekulových skupín pre ich schopnosť prijať alebo odovzdať elektróny. Z tohto hľadiska príklady skupín môže byť zoradené takto:
Donor: NH2> -OH > -OR > -COOR > -CH3 > -C6H5 >
-halogén > -COOH > -CO > -CN akceptor
Tento vynález poskytuje zmenšenie elektrostatických účinkov v opísaných práškoch použitím relatívne nevodivých materiálov. Použitím vyššie uvedeného poradia by mali výhodné nevodivé materiály zahrnovať halogénované a/alebo hydrogenované zložky. Materiály, ako napríklad fosfolipidy a fluórované nadúvacie činidlá (ktoré môžu byť v istom rozsahu zachytené v striekaním sušených práškoch) sú výhodné, pretože môžu poskytnúť odolnosť k nabíjaniu častíc. Možno vidieť, že zachytenie zvyšného nadúvacieho činidla (napríklad fluórovaných chemikálii) v časticiach, dokonca aj pri relatívne nízkej hladine, môže pomôcť minimalizovať nabíjanie perforovaných mikroštruktúr, ako sa typicky deje počas sušenia striekaním a separácii v cyklóne. Na základe všeobecných elektrostatických princípov a opisov v tomto dokumente, odborník v tomto odbore by mal byť schopný zistiť dodatočné materiály, ktoré slúžia na zníženie elektrostatických síl z opísaných práškov bez nadmerných pokusov. Ďalej, ak je to potrebné, môžu elektrostatické sily byť tiež menené a minimalizované použitím elektrifikačných a nabíjacích technik.
Okrem prekvapivých výhod opísaných vyššie, tento vynález ďalej poskytuje zoslabenie alebo zmenšenie vodíkových a kvapalinových väzieb. Ako je známe od-40borníkom v tejto oblasti, aj vodíkové väzby aj kvapalinové môstiky môžu byť spôsobené vlhkosťou, ktorá je absorbovaná práškom. Vo všeobecnosti, vyššie vlhkosti spôsobujú väčšie medzičasticové sily pri hydrofilných povrchoch. To je podstatným problémom v doteraz známych farmaceutických prípravkoch na inhalačné terapie, ktoré majú tendenciu používať relatívne hydrofilné látky, ako napríklad laktózové. Avšak v zhode s opisom v tomto dokumente, adhézne sily spôsobené adsorbovanou vodou môžu byť zmenené alebo znížené pomocou zvýšenia hydrofobicity kontaktných povrchov. Odborník v tejto oblasti môže vedieť, že zvýšenie hydrofobicity častíc môže byť dosiahnuté pomocou výberu vehikula a/alebo použitia techniky pokrytia post-výrobným sušením-striekaním, ako napríklad použitím fluidizovanej vrstvy. Teda, výhodné vehikulá zahrnujú hydrofobické povrchovo aktívne látky, ako napríklad fosfolipidy, mydlá mastných kyselín a cholesterol. Z hľadiska opisu v tomto dokumente, sa predpokladá, že odborník v tejto oblasti by mal byť schopný identifikovať materiály vykazujúce podobné požadované vlastnosti bez nadmerných pokusov.
V zhode s týmto vynálezom sa metódy, ako napríklad uhol nasypania alebo strihový index, môžu používať na dosiahnutie sypkých vlastností suchého prášku. Uhol nasypania je definovaný ako uhol vytvorený vtedy, keď kužeľ prášku je nasypaný na plochý povrch. Prášky, ktoré majú uhol nasypania v rozsahu od 45° do 20° sú výhodné a indikujú vhodnú sypkosť tok prášku. Konkrétnejšie, prášky, ktoré majú uhol nasypania medzi 33° a 20° vykazujú relatívne nízke strihové sily a sú zvlášť užitočné vo farmaceutických prípravkoch na použitie v inhalačných terapiách (napríklad DPI). Strihový index, hoci je časovo náročnejší na meranie než uhol nasypania, sa považuje za spoľahlivejší a ľahší z hľadiska určenia. Odborníci v tejto oblasti vedia, že experimentálny postup uvedený Amidonom a Houghtonom (G.E. Amidon, a M.E. Houghton, Pharm. Manuf., 2, 20, 1985, začlenený v tomto dokumente ako odkaz) sa môže používať na určenie strihového indexu na účely tohto vynálezu. Ako je opísané v S. Kocova a N. Pilpel, J. Pharm. Pharmacol. 8, 33 - 55, 1973, tiež začlenený v tomto dokumente ako odkaz, strihových index sa určuje z parametrov prášku, ako napríklad, namáhanie na medzi trvalej deformácie, účinný uhol vnútorného trenia, napätie v ťahu a špecifická kohézia. V tomto vynáleze sa
-41 požadujú prášky, ktoré majú strihový index menej než asi 0,98. Výhodnejšie prášky použité v opísaných zmesiach, metódach a systémoch, budú mať strihové indexy menej než asi 1,1. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach strihový index bude menej než asi 1,3 alebo až menej než asi 1,5. Samozrejme prášky, ktoré majú rôzne strihové indexy, sa môžu používať za predpokladu, že spôsobia účinnú depozíciu aktívneho alebo bioaktívneho činidla na požadovanom mieste.
Tiež si možno všimnúť, že sypké vlastnosti práškov sa ukázali ako dobre korelované s meraniami sypnej hustoty. Z tohto hľadiska sa konvenčné doteraz myslelo, že (C.F. Harwood, J. Pharm. Sci, 60, 161 - 153, 1971) vzrast sypnej hustoty koreluje so zlepšenými sypkými vlastnosťami, predpovedanými pomocou strihového indexu materiálu. Naopak sa prekvapivo zistilo, že pre perforované mikroštruktúry podľa tohoto vynálezu, najlepšie sypké vlastnosti vykázali prášky, ktoré majú relatívne nízke sypné hustoty. Teda, duté porézne prášky podľa tohto vynálezu vykazovali najlepšie sypké vlastnosti oproti práškom v podstate bez pórov. Z tohoto hľadiska sa zistilo, že je možné poskytnúť prášky, ktoré majú sypnú hustotu menej než 0,5 g/cm3, ktoré vykazujú zvlášť priaznivé sypké vlastnosti. Prekvapivejšie sa zistilo, že je možné poskytnúť perforované mikroštruktúrové prášky, ktoré majú sypnú hustotu menej než 0,3 g/cm3 alebo až menej než asi 0,1 g/cm3, ktoré vykazujú vynikajúce sypké vlastnosti. Schopnosť výroby práškov nízkej sypnej hustoty, ktoré majú najlepšiu sypkosť ďalej zdôrazňujú novú a neočakávanú povahu tohto vynálezu.
Okrem toho možno vidieť, že znížené príťažlivé sily (napríklad van der Waalsové, elektrostatické, vodíkové a kvapalinové väzby, atď.) a vynikajúca sypkosť poskytnutá pomocou perforovaných mikroštruktúrových práškov, ich robí zvlášť užitočnými v prípravkoch na inhalačné terapie (napríklad v inhalačných zariadeniach, ako napríklad DPI, MDI, rozprašovače). Spolu s najlepšou sypkosťou, perforované alebo porézne a/alebo duté usporiadanie mikroštruktúr hrá tiež významnú úlohu vo výsledných vlastnostiach aerosólu získaného z prášku pri rozprášení. Tento jav platí pre perforované mikroštruktúry aerosoiizované ako suspenzia, napríklad v prípade MDI alebo rozprašovača, alebo aplikovanie perforovaných mikroštruktúr v suchej forme, ako v prípade DPI. V tomto zmysle perforovaná štruktúra a relatívne
-42veľká povrchová plocha dispergovaných mikročastíc im umožňuje, že sú nesené v prúde plynov počas inhalovania s väčšou ľahkosťou na dlhšie vzdialenosti než neperforované častice porovnateľnej veľkosti.
Konkrétnejšie, pre ich vysokú poréznosť, hustota častíc je významne menšia než 1,0 g/cm3, typicky menej než 0,5 g/cm3, častejšie poriadku 0,1 g/cm3 a až 0,01 g/cm3. Na rozdiel od geometrickej veľkosti častíc, aerodynamická veľkosť častíc, daen perforovaných mikroštruktúr závisí v podstate od hustoty častíc, p: daar = dgeop, kde dgg0 je geometrický priemer. Pre hustotu častíc 0,1 g/cm3, daer bude zhruba tri krát menšie než čo vedie k zvýšenej depozícii častíc do periférnych oblastí pľúc a zodpovedajúco menšej depozícii v hrdle. Z tohto hľadiska je stredný aerodynamický priemer perforovaných mikroštruktúr výhodne menej než asi 5 gm, výhodnejšie menej než asi 3 gm, a vo zvlášť výhodných uskutočneniach menej než asi 2 gm. Takéto časticové rozdelenia budú pôsobiť na zvýšenie hĺbky pľúcnej depozície bioaktívneho činidla, či už je podávané použitím DPI, MDI alebo rozprašovačom. Ďalej, to že majú väčší geometrický priemer než aerodynamický priemer, nesie častice tesnejšie ku stenám alveol, čím sa zvýši depozícia častíc s malým aerodynamickým priemerom.
Ako bude uvedené následne v Príkladoch, distribúcie veľkosti častíc aerosólových prípravkov podľa tohto vynálezu sú merateľné pomocou konvenčnej techniky, ako napríklad stupňovité stlačenie alebo pomocou analytických metód času preletu. Okrem toho, určenie emitovanej dávky z inhalačných zariadení bolo urobené podľa spôsobu navrhovaného U.S. Pharmakopeia (Pharmacopeial Previews 22(1996) 3065), ktorý je začlenený v tomto dokumente ako odkaz. Tieto a príbuzné techniky dovoľujú vypočítať „frakciu jemných častíc aerosólu, ktoré zodpovedajú tým časticiam, ktoré sú pravdepodobne účinne zachytávané v pľúcach. V tomto dokumente fráza „frakcia jemných častíc“ označuje percento z celkového množstva aktívneho liečiva dodávaného vstreknutím z náustka DPI, MDI alebo rozprašovača na platne 2-7 8 stupňového Andersenovho kaskádového impaktora. Na základe takýchto meraní prípravky podľa tohto vynálezu budú výhodne mať frakciu jemných častíc približne 20 % alebo viac z hmotnosti perforovaných mikroštruktúr (% hmôt-43nostné), výhodnejšie budú vykazovať frakciu jemných častíc od asi 25 % do 80 % hmotnostných, a ešte výhodnejšie od asi 30 do 70 % hmotnostných. Vo vybraných uskutočneniach tohto vynálezu bude výhodne obsah frakcie jemných častíc väčší než asi 30 % hmotnostných, 40 % hmotnostných, 50 % hmotnostných, 60 % hmotnostných, 70 % hmotnostných alebo 80 % hmotnostných.
Ďalej sa tiež zistilo, že prípravky podľa tohto vynálezu vykazujú relatívne nízke rýchlosti depozície v porovnaní s doteraz známymi prípravkami, na vstupnej časti a na platniach 0 a 1 impaktora. Depozícia na tieto súčasti je spojená s depozíciou v hrdle u človeka. Konkrétnejšie, väčšina komerčne dostupných MDI a DPI má simulovanú depozíciu v hrdle približne 40 až 70 % hmotnostných z celkovej dávky, pričom prípravky podľa tohto vynálezu typicky majú depozíciu menej než asi 20 % hmotnostných. Podľa toho, výhodné uskutočnenia tohto vynálezu majú simulovanú depozíciu v hrdle menej než asi 40 % hmotnostných, 35 % hmotnostných, 30 % hmotnostných, 25 % hmotnostných, 20 % hmotnostných, 15 % hmotnostných alebo až 10 % hmotnostných. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že významné zníženie depozície v hrdle poskytovanej pomocou tohto vynálezu spôsobí zodpovedajúce zníženie spojených lokálnych vedľajších účinkov, ako napríklad podráždenie hrdla a kandidóza.
Vzhľadom na výhodný profil depozície poskytovaný pomocou tohto vynálezu, je dobre známe, že MDI hnacie plyny typicky tlačia suspendované častice von zo zariadenia pri vysokej rýchlosti smerom k zadnej časti hrdla. Pretože doteraz známe prípravky typicky obsahujú významné percento veľkých častíc a/alebo agregátov, až dve tretiny alebo viac emitovanej dávky môže pôsobiť v hrdle.
Naviac nepožadovaný aplikačný profil konvenčných práškových prípravkov je tiež vykazovaný za podmienok nízkej časticovej rýchlosti, ako sa vyskytuje v DPI zariadeniach. Vo všeobecnosti je tento problém neodstrániteľný, keď sa aerosolizujú tuhé, hutné častice, ktoré podliehajú agregácii. Naviac, ako je diskutované vyššie, nové a neočakávané vlastnosti stabilizovaných disperzií podľa tohto vynálezu vedú k v prekvapivo nízkej depozícii v hrdle pri podávaní z inhalačného zariadenia, ako napríklad DPI, MDI atomizátor alebo rozprašovač.
Bez želania viazať sa nejakou konkrétnou teóriou sa zdá, že znížená depo-44zícia v hrdle poskytnutá týmto vynálezom, je výsledkom poklesu časticovej agregácie a dutej a/alebo poréznej morfológie začlenených mikroštruktúr. Teda, dutá a porézna povaha dispergovaných mikroštruktúr spomaľuje rýchlosti častíc v prúde hnacieho plynu (alebo v prúde plynu v prípade DPI), práve tak ako dutá/porézna loptička spomaľuje rýchlejšie než baseballová. Teda, skôr než nastane narazenie a nalepenie na zadnú časť hrdla, relatívne pomaly sa pohybujúce častice sú inhalované pacientom. Naviac vysoko porézna povaha častíc umožňuje, že hnací plyn v perforovanej mikroštruktúre rýchlo odchádza a hustota častíc klesá pred nárazom na hrdlo. Podľa toho sa podstatne vyššie percento z podávaného bioaktívneho činidla ukladá v pulmonárnych dýchacích cestách, kde sa môže účinne absorbovať.
Vzhľadom na inhalačné terapie si odborníci v tejto oblasti všimnú, že perforované mikroštruktúrové prášky podľa tohto vynálezu sú zvlášť užitočné v DPI. Konvenčné DPI, alebo inhalátory na suché prášky, obsahujú práškové prípravky a zariadenia, kde sa vopred určená dávka liečiva, buď samotného alebo v zmesi s laktózovými nosičovými časticami, aplikuje ako jemná hmla alebo aerosól suchého prášku na inhaláciu. Liečivo sa upravuje takým spôsobom, že sa ľahko disperguje na diskrétne častice s veľkostným rozsahom medzi 0,5 až 20 μπι. Prášok sa poháňa buď pomocou vdychovania alebo pomocou nejakej vonkajšej sily, ako napríklad stlačeným vzduchom. DPI prípravky sa typicky balia ako samostatné dávkové jednotky alebo sa používajú zásobné systémy schopné odmeriavať násobné dávky s ručným prenosom dávky do zariadenia.
DPI sa všeobecne triedia na základe použitého systému na aplikáciu dávky. Z tohto hľadiska dva hlavné typy DPI obsahujú zariadenie na aplikáciu jednotkovej dávky a systémy zásobníkov aplikačnej zmesi. V tomto dokumente sa pojem zásobník“ bude používať vo všeobecnom zmysle a má zahrnovať obe konfigurácie, ak to nie je inak uvedené kontextovými obmedzeniami. Teda v každom prípade, systémy na aplikovanie jednotkovej dávky vyžadujú vloženie dávky práškového prípravku do zariadenia ako samostatnú jednotku. Pri tomto systéme sa prípravok vopred plní do dávkovacieho kaliska, ktorý môže byť balený fóliou alebo môžu byť prítomné ako pásiky dutiniek, aby sa zabránilo vniknutiu vlhkosti. Iné balenia jednotkovej dávky zahrnujú tvrdé želatínové kapsule. Väčšina kontajnerov jednotkovej
-45dávky upravených pre DPI sa plnia použitím techniky pevného objemu. Dôsledkom toho sú fyzikálne obmedzenia (tu hustota) pre minimálne dávky, ktoré môžu byť odmerané do jednotky balenia, ktoré sú určené sypkosťou prášku a sypnou hustotou. Súčasne je rozsah množstva suchého prášku, ktorý sa môže plniť do kontajnera jednotkovej dávky, v rozsahu 5 až 15 mg, ktorý zodpovedá dávkovaniu liečiva v rozsahu 25 až 500 μg na dávku. Naopak, aplikačné systémy so zásobníkom poskytujú presné množstvo prášku odmerané pre jednotlivú aplikáciu až do približne 200 dávok. Znova podobne ako pre systémy jednotkovej dávky, prášok sa odmeriava použitím bunky pevného objemu alebo komôrky pevného objemu, do ktorej sa plní prášok. Hustota prášku je teda hlavným faktorom obmedzujúcim minimálne dávky, ktoré môžu byť aplikované týmto zariadením. Súčasne DPI typ so zásobníkom môže odmeriavať medzi 200 μρ až 20 mg prášku na dávku.
DPI sú skonštruované na manipulovanie tak, že rozbitím otvoria kapsulu/dutinku alebo tak, aby dávkovali prášok počas aplikácie, potom nasleduje dispergovanie z náhubku alebo aplikačného nástavca v dôsledku pacientovho vdychovania. Keď sa podávajú DPI zariadením doteraz známe prípravky, aerosolizujú sa agregáty laktóza/liečivo a pacient inhaluje hmlu suchého prášku. Počas inhalačného procesu, nosičové častice podliehajú strihovým silám, čím sa niektoré mikronizované častice liečiva oddeľujú z povrchu laktózových častíc. Možno vidieť, že častice liečiva sa následne nesú do pľúc. Veľké laktózové častice narážajú v hrdle a horných dýchacích cestách, čo spôsobujú veľkosť a zotrvačné silové obmedzujúce podmienky. Účinnosť aplikácie častíc liečiva je určená ich stupňom adhézie s časticami nosiča a ich aerodynamickými vlastnosťami.
Deagregácia môže byť zvýšená pomocou zlepšení zloženia, spracovania a konštrukcie zariadení. Napríklad malé častice laktózy (FPL) sa často zmiešavajú s hrubými laktózovými nosičmi, kde FPL budú obsadzovať vysoko-energické väzbové miesta na nosičových časticiach. Tento proces poskytuje pasívnejšie miesta na adhéziu mikronizovaných častíc liečiva. O tejto trojzložkovej zmesi s liečivom sa zistilo, že poskytuje štatisticky významný vzrast frakcie jemných častíc. Ďalšie stratégie zahrnujú špecializované podmienky spracovania, kde sa častice liečiva zmiešavajú
-46s FPL na výrobu aglomerovaných jednotiek. Aby ďalej vzrástla depozícia častíc, mnohé DPI sú skonštruované tak, aby poskytli deagregáciu pomocou prepustenia dávkovej formy cez priehradku, alebo cez spletené kanály, ktoré rozrušujú sypké vlastnosti.
Prídavok FPL, aglomerácia s FPL a špecializovaná konštrukcia zariadenia poskytnú zlepšenú deagregáciu prípravkov, avšak klinicky významným parametrom je pacientom prijatá dávka jemných častíc. Hoci sa môžu dosiahnuť zlepšenia v deagregácii, hlavný problém existuje ďalej pri bežných súčasných DPI zariadeniach, v ktorých sa vyskytuje vzrast respirovateľnej dávky s rastom úsilia pri vdychovaní. Toto je výsledkom zvýšenej frakcie jemných častíc zodpovedajúcej zvýšenej deagregácii aglomerátov častíc, keď vzrastie prietok vzduchu cez inhalátor so zvýšeným úsilím pri vdychovaní. Následne je zhoršená presnosť dávkovania, čo vedie ku komplikáciám, keď sa tieto zariadenia používajú na podávanie vysoko účinných liečiv citlivým ľuďom, ako napríklad deti, adolescenti a starší. Naviac, nepresnosť dávkovania spojená s konvenčnými prípravkami by mohla komplikovať schvaľovací postup.
V silnom kontraste, perforované mikroštruktúrové prášky podľa tohto vynálezu odstraňujú mnohé z ťažkostí spojených s doteraz známymi nosičovými prípravkami. Teda zlepšenie DPI účinnosti môže byť dosiahnuté pomocou riadenia častíc, veľkosti, aerodynamických vlastností, morfológie a hustoty, ako aj riadením vlhkosti a náboja. Z tohto hľadiska tento vynález poskytuje prípravky, kde sú liečivo a zárodky alebo činidlá na zabezpečenie hmotnosti, výhodne spojené s perforovanými mikroštruktúrami alebo ich obsahujú. Ako je uvedené vyššie, výhodné zmesi podľa tohto vynálezu typicky poskytnú prášky so sypnou hustotou menej než 0,1 g/cm3 a často menej než 0,05 g/cm3. Možno vidieť, že poskytnutie práškov, ktoré majú sypnú hustotu poriadkovo menšiu než konvenčné DPI prípravky umožňuje to, aby sa oveľa menšie dávky vybraného bioaktívneho činidla plnili do kontajnera jednotkovej dávky alebo aby sa odmeriavali pomocou DPI založených na zásobníku. Schopnosť účinne merať malé množstvá má konkrétny význam pre nízke dávky steroidov, dlho pôsobiace bronchodilatátory a nové proteínové alebo peptidové liečivá navrhované pre DPI aplikáciu. Naviac schopnosť účinne aplikovať častice bez
-47spojenia s nosičovými časticami zjednodušuje prípravu produktu, plnenie produktu a znižuje nežiadúce vedľajšie účinky.
Ako je uvedené vyššie, duté porézne prášky podľa tohto vynálezu vykazujú najlepšie sypké vlastnosti, podľa merania pomocou uhla nasypania alebo metódou strihového indexu, ako je opísané v tomto dokumente, vzhľadom na ekvivalentné prášky v podstate bez pórov. Teda najlepšia sypkosť prášku, ktorá sa ukazuje ako funkcia sypnej hustoty a časticovej morfológie, sa pozoruje vtedy, keď prášky majú sypnú hustotu menej než 0,5 g/cm3. Výhodne majú prášky sypnú hustotu menej než asi 0,3 g/cm3, 0,1 g/cm3 alebo až menej než asi 0,05 g/cm3. Z tohto hľadiska existuje teória, že perforované mikroštruktúry obsahujúce póry, voľný priestor, dutiny, defekty alebo iné intersticiálne priestory, prispievajú k sypkým vlastnostiam prášku pomocou zmenšenia povrchovej kontaktnej plochy medzi časticami a minimalizovania medzičasticových síl. Okrem toho, použitie fosfolipidov vo výhodných uskutočneniach a retencia fluórovaných nadúvacích činidiel môže tiež prispievať ku zlepšeniu sypkých vlastnosti práškov pomocou zmenšenia náboja a intenzity elektrostatických síl ako aj obsahu vlhkosti.
Okrem vyššie uvedených výhod, opísané prášky vykazujú priaznivé aerodynamické vlastnosti, ktoré ich robia zvlášť účinnými pri použití v DPI. Konkrétnejšie, perforované štruktúry a relatívne veľká povrchová plocha mikročastíc dovoľujú, aby boli nesené s tokom plynov počas inhalácie s väčšou jednoduchosťou a na väčšie vzdialenosti než relatívne neperforované častice porovnateľnej veľkosti. Pre ich vysokú poréznosť a nízku hustotu, podávanie perforovaných mikroštruktúr pomocou DPI poskytne zvýšenú depozíciu častíc do periférnych oblastí pľúc a zodpovedajúco menšiu depozíciu v hrdle. Takáto distribúcia častíc pôsobí tak, že zvyšuje hĺbku pľúcnej depozície podávaného činidla, ktorá je výhodná na systemické podávanie. Naviac, pri podstatnom zlepšení oproti doteraz známym DPI prípravkom nízkej hustoty, vysoko porézne prášky podľa tohto vynálezu výhodne eliminujú potrebu nosičových častíc. Pretože veľké laktózové nosičové častice budú pôsobiť v hrdle a horných dýchacích cestách, čo je spôsobené ich veľkosťou, eliminácia takýchto častíc minimalizuje depozíciu v hrdle a s tým spojené dávivé účinky spojené s konvenčnými DPI.
-48Spolu s ich použitím v konfigurácii suchého prášku možno vidieť, že perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu môžu byť začlenené v suspenznom prostredí, čím sa poskytnú stabilizované disperzie. Medzi iným použitím, stabilizované disperzie poskytnú účinnú aplikáciu bioaktívneho činidla do pulmonárnych dýchacích ciest pacienta použitím MDI, rozprašovačov alebo instilácií kvapalných dávok (LDI techniky).
Ako pri DPI uskutočneniach, podávanie bioaktívneho činidla použitím MDI, rozprašovača alebo LDI tecnniky, môžu byť určené na liečenie miernych, stredných alebo prudkých, akútnych alebo chronických symptómov alebo na profylaktické liečenie. Naviac, bioaktívne činidlo sa môže podávať na liečenie lokálnych alebo systemických stavov alebo porúch. Možno vidieť, že presné podávané dávky budú závisieť od veku a stavu pacienta, konkrétneho použitého liečiva a frekvencie podávania, a nakoniec budú určené ošetrujúcim lekárom. Keď sa používajú kombinácie bioaktívnych činidiel, dávky každej zložky z kombinácie budú všeobecne také, ako sa používajú pre každú zložku, keď je použitá samotná.
Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že zvýšená stabilita opísaných disperzií alebo suspenzii je najmä dosiahnutá pomocou zníženia van der Waalsových príťažlivých síl medzi suspendovanými časticami a pomocou zmenšenia rozdielov v hustote medzi suspenzným prostredím a časticami. V zhode s opisom v tomto dokumente, vzrast stability suspenzie môže byť zaistený pomocou riadenia perforovaných mikroštruktúr, ktoré sú potom dispergované v kompatibilnom suspenznom prostredí. Ako je diskutované vyššie, perforované mikroštruktúry obsahujú póry, voľný priestor, dutiny, defekty alebo iné intersticiálne priestory, ktoré umožňujú, že fluidné suspenzné prostredie voľne prechádza alebo preniká hranice častíc. Zvlášť výhodné uskutočnenia obsahujú perforované mikroštruktúry, ktoré sú aj duté aj porézne, takmer plástovité alebo vzhľadu podobného pene. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach perforované mikroštruktúry obsahujú duté, porézne, striekaním sušené mikrosféry.
Keď sú perforované mikroštruktúry umiestnené v suspenznom prostredí (t.j. hnacom prostredí), suspenzné prostredie je schopné prenikať cez častice, čim sa tvorí homodisperzia, kde sú kontinuálna a dispergovaná fáza nerozlíšiteľné. Pre-49tože definované alebo virtuálne častice (t.j. obsahujúce objem obkolesený mikročasticovou matricou) sú vyrobené takmer úplne z média v ktorom sú suspendované, sily vedúce k agregácii častíc (flokulácia) sú minimalizované. Okrem toho, rozdiely v hustote medzi definovanými časticami a kontinuálnou fázou sú minimalizované tým, že majú mikroštruktúru naplnenú týmto prostredím, čím sa účinne spomaľuje rozvrstvenie častíc alebo sedimentácia. Teda, perforované mikrosféry a stabilizované suspenzie podľa tohto vynálezu sú zvlášť kompatibilné s mnohými aerosolizačnými technikami, ako napríklad MDI a rozprašovaním. Naviac sa stabilizované disperzie môžu používať v instilačných aplikáciách kvapalných dávok.
Typické doteraz známe suspenzie (napríklad pre MDI) obsahujú väčšinou tuhé častice a malé množstvá (<1% hmotnostné) povrchovo aktívnej látky (napríklad lecitín, Span-85, kyselina olejová) na zvýšenie elektrostatického odpudzovania medzi časticami alebo polyméry na stérické zníženie interakcie častíc. V ostrom kontraste sú suspenzie podľa tohto vynálezu vytvorené nie na zvýšenie odpudzovania medzi časticami, ale skôr na zníženie príťažlivých síl medzi časticami. Hlavné sily vedúce ku flokulácii v nevodných prostrediach sú van der Waalsove príťažlivé sily. Ako je diskutované vyššie, VDW sily sú kvantovo-mechanického pôvodu a môžu byť vizualizované ako priťahovanie medzi fluktuujúcimi dipólmi (t.j. interakciami indukovaný dipól-indukovaný dipól). Disperzné sily majú extrémne krátky dosah a mení sa ako šiesta mocnina vzdialenosti medzi atómami.
Keď sa dve makroskopické telesá približujú jedno k druhému, disperzné priťahovanie medzi atómami sa sčíta. Výsledná sila má značne dlhší dosah, a závisí na geometrii interagujúcich telies.
Konkrétnejšie pre dve sférické častice, veľkosť VDW potenciálu, VA , môže byť približne určená ako: VA =
A·// A · *2 6 H θ R j + R 2 kde Aeff je účinná Hamakerova konštanta, ktorá zohľadňuje povahu častíc a prostredia, Ho je vzdialenosť medzi časticami, a R1 a R2 sú polomery sférických častíc 1 a 2. Účinná Hamakerova konštanta je úmerná rozdielu v polarizovateľnosti dispergovaných častíc a suspenzného prostredia: Ae„= —-yj AľAKl), kde ASM a APARr sú Hamakerove konštanty
-50pre suspenzné prostredie a častice. Pretože suspendované častice a disperzné médium získavajú podobnú povahu, ASM a Apart sa stávajú bližšími veľkosťou, a Aeff a sa stávajú menšími. Teda, pomocou zmenšenia rozdielov medzi Hamakerovou konštantou spojenou so suspenzným prostredím a Hamakerovou konštantou spojenou s dispergovanými časticami, môže byť znížená účinná Hamakerova konštanta (a zodpovedajúce van der Waalsove príťažlivé sily).
Jednou z ciest na minimalizovanie rozdielov v Hamakerových konštantách je vytvorenie homodisperzie, ktorá je urobená aj z kontinuálnej aj dispergovanej fázy v podstate nerozlíšiteľne, ako je diskutované vyššie. Okrem využitia morfológie častíc na zníženie účinnej Hamakerovej konštanty, zložky štrukturálnej matrice (definujúcej perforované mikroštruktúry) budú výhodne vybrané tak, aby vykazovali Hamakerovú konštantu relatívne blízku ku konštante vybraného suspenzného prostredia. Z tohto hľadiska, sa môžu používať aktuálne hodnoty Hamakerových konštánt suspenzného prostredia a časticovej zložky na určenie kompatibility disperzných zložiek a na poskytnutie dobrej indikácie stability prípravku. Alternatívne, sa môžu vyberať relatívne kompatibilné perforované mikroštruktúrové zložky a suspenzné prostredia použitím charakteristických fyzikálnych hodnôt, ktoré koincidujú s merateľnými Hamakerovými konštantami, ale sú ľahšie rozoznateľné.
Z tohto hľadiska sa zistilo, že hodnoty indexu lomu mnohých látok majú škálu zodpovedajúcu Hamakerovej konštante. Podľa toho, ľahko merateľné hodnoty indexu lomu sa môžu používať na to, aby poskytli ďaleko lepšiu indikáciu v akej kombinácii suspenzného prostredie a časticového vehikula sa budú poskytovať disperzie, ktoré majú relatívne nízke účinné Hamakerové konštanty a s tým spojenú stabilitu. Možno vidieť, že indexy lomu látok sú široko dostupné alebo ľahko získateľné, použitie takýchto hodnôt umožňuje tvorbu stabilizovaných disperzií v zhode s týmto vynálezom bez nadmerných pokusov. Len na účely ilustrácie sú poskytnuté indexy lomu viacerých látok, kompatibilných s opísanými disperziami v Tabuľke I nasledujúcej nižšie:
-51 Tabuľka I
Látka Index lomu
HFA-134a 1,172
HFA-227 1,223
CFC-12 1,287
CFC-114 1,288
PFOB 1,305
Manitol 1,333
Etanol 1,301
n-oktán 1,397
DMPC 1,43
Pluronic F-08 1,43
Sacharóza 1,538
Hydroxyetylškrob 1,54
Chlorid sodný 1,544
Konzistentne s kompatibilnými disperziami zložiek, ako je uvedené vyššie, si odborníci v tejto oblasti všimnú, že je výhodnou tvorba disperzií, kde zložky majú rozdiel indexov lomu menej než asi 0,5. Teda index lomu suspenzného prostredia bude výhodne asi 0,5 indexu lomu spojeného s perforovanými časticami alebo mikroštruktúrami. Možno si ďalej všimnúť, že index lomu suspenzného prostredia a častíc môže byť meraný priamo alebo môže byť priblížený použitím indexov lomu hlavných zložiek v jednotlivých zodpovedajúcich fázach. Pre perforované mikroštruktúry môže byť hlavná zložka určená na základe hmotnostnýeh percent. Pre suspenzné prostredie bude typicky hlavná zložka odvodená na základe objemových percent. Vo vybraných uskutočneniach tohto vynálezu bude hodnota rozdielu indexov lomu výhodne menej než asi 0,45, asi 0,4, asi 0,35 alebo menej než asi 0,3. Je dané, že menšie rozdiely indexu lomu znamenajú väčšiu stabilitu disperzie, zvlášť výhodné uskutočnenia zahrnujú rozdiely indexov menej než asi 0,28, asi
-520,25, asi 0,2, asi 0,15 alebo menej než asi 0,1. Predpokladá sa, že odborník v tejto oblasti bude schopný určiť, ktoré vehikulá sú zvlášť kompatibilné bez nadmerných pokusov na základe tohoto opisu. Konečný výber výhodných vehikúl bude tiež ovplyvnený inými faktormi, vrátane biologickej kompatibility, regulačným stavom, ľahkosťou výroby, cenou.
Ako je uvedené vyššie, minimalizácia hustotných rozdielov medzi časticami a kontinuálnou fázou je veľmi závislá od perforovanej a/alebo dutej povahy mikroštruktúr, takže suspenzné prostredie tvorí väčšinu objemu častíc. V tomto dokumente sa pojem časticový objem používa tak, že zodpovedá objemu suspenzného prostredia, ktorý by mohol byť nahradený začlenenými dutými/poréznymi časticami, ak by boli tuhé, t.j. objem je definovaný pomocou hraníc častíc. Pre účely vysvetlenia, a ako je diskutované vyššie, tento kvapalinou naplnený objem častíc môže byť označovaný ako virtuálne častice. Výhodne zahrnuje priemerný objem biologicky aktívneho činidla/vehikula škrupinky alebo matrice (t.j. objemu média v súčasnosti nahradeného pomocou perforovaných mikroštruktúr) menej než 70 % z priemerného časticového objemu (alebo menej než 70 % virtuálnych častíc). Výhodnejšie zahrnuje objem mikročasticovej matrice menej než asi 50 %, 40 %, 30 % alebo až 20 % z priemerného časticového objemu. Ešte výhodnejšie, priemerný objem škrupiny/matrice zahrnuje menej než asi 10 %, 5 %, 3 % alebo 1 % z priemerného časticového objemu. Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že, takéto objemy matrice alebo škrupiny typicky prispievajú málo k hustote virtuálnych častíc, ktorá je prevládajúco určená suspenzným prostredím nachádzajúcim sa v nich. Samozrejme vo vybraných uskutočneniach vehikulá použité na tvorbu perforovaných mikroštruktúr môžu byť vybrané tak, že hustota výslednej matrice alebo škrupiny sa približuje hustote okolitého suspenzného prostredia.
Možno si ďalej všimnúť, že použitie takýchto mikroštruktúr bude umožňovať, že sa zdanlivá hustota virtuálnych častíc približuje hustote suspenzného prostredia, čím sa v podstate eliminujú príťažlivé van der Waalsové sily. Naviac, ako je diskutované skôr, zložky mikročasticovej matrice sú výhodne vybrané tak, ako je možné podľa ďalších hľadísk, aby sa priblížili hustote suspenzného prostredia. Podľa toho, vo výhodných uskutočneniach tohto vynálezu, virtuálne častice a sus-53penzné prostredie budú mať rozdiel hustôt menej než asi 0,6 g/cm3. Teda stredná hustota virtuálnych častíc (ako je definované pomocou hraníc matrice) bude približne 0,6 g/cm3 od suspenzného prostredia. Výhodnejšie bude stredná hustota virtuálnych častíc 0,5, 0,4, 0,3 alebo 0,2 g/cm3 od vybraného suspenzného prostredia. V ešte výhodnejších uskutočneniach bude rozdiel hustoty menej než asi 0,1, 0,05, 0,01, alebo menej než 0,005 g/cm3.
Okrem vyššie uvedených výhod, použitie dutých, poréznych častíc umožňuje tvorbu voľne sypkých disperzií obsahujúcich oveľa vyššie objemové frakcie častíc v suspenzii. Treba si všimnúť, že zloženie doteraz známych disperzií s objemovými frakciami približujúcimi sa tesnému vyplneniu, všeobecne spôsobí dramatický vzrast viskoelastického správania sa disperzií. Reologické správanie sa tohto typu nie je vhodné pre MDI aplikácie. Odborníci v tejto oblasti vedia, že objemová frakcia častíc môže byť definovaná ako pomer zdanlivého objemu častíc (t.j. časticového objemu) ku celkovému objemu systému. Každý systém má maximálnu objemovú frakciu alebo frakciu vyplnenia. Napríklad častice s jednoduchým kubickým usporiadaním dosahujú maximálnu frakciu vyplnenia 0,52 hoci častice v plošne centrovanej kubickej/hexagonálnej tesne vyplnenej konfigurácii dosahujú maximálnu frakciu vyplnenia približne 0,74. Pre nesférické častice alebo polydisperzné systémy, sú získané hodnoty rôzne. Podľa toho, maximálna frakcia vyplnenia je pre daný systém často považovaná za empirický parameter.
Prekvapivo sa teraz zistilo, že porézne štruktúry podľa tohto vynálezu nevykazujú nežiadúce viskoelastické správanie sa dokonca ani pri vysokých objemových frakciách, približujúcich sa tesnému vyplneniu. Naproti tomu, zostávajú ako voľne sypké suspenzie s nízkou viskozitou, ktoré majú malé alebo nemajú namáhanie na medzi trvalej deformácie v porovnaní s analogickými suspenziami obsahujúcimi tuhé častice. Nízka viskozita opísaných suspenzií sa považuje za dôsledok, aspoň z veľkej časti, relatívne nízkeho van der Waalsovskeho priťahovania medzi kvapalinou naplnenými dutými, poréznymi časticami. Teda, vo vybraných uskutočneniach objemová frakcia opísaných disperzií je väčšia než približne 0,3. Iné uskutočnenia môže mať hodnoty vyplnenia poriadku 0,3 až asi 0,5 alebo poriadku 0,5 až asi 0,8, pričom vyššie hodnoty sa približujú stavu tesného vyplnenia.
-54Naviac, pretože sedimentácia častíc sa prirodzene zníži, keď sa objemová frakcia približuje tesnému vyplneniu, tvorba relatívne koncentrovaných disperzií môže ďalej zvyšovať stabilitu prípravku.
Hoci sa spôsoby a zmesi podľa tohto vynálezu môžu používať na vytvorenie relatívne koncentrovaných suspenzií, stabilizačné faktory pracujú rovnako dobre pri oveľa menších objemoch vyplnenia a takéto disperzie sa považujú ako súčasť rozsahu tohto opisu. Z tohto hľadiska si možno všimnúť, že disperzie obsahujúce nízke objemové frakcie sa extrémne ťažko stabilizujú použitím doteraz známych techník. Naopak disperzie začleňujúce perforované mikroštruktúry obsahujúce bioaktívne činidlo, ako je opísané v tomto dokumente, sú zvlášť stabilné dokonca aj pri nízkej objemovej frakcii. Podľa toho tento vynález umožňuje, aby boli vytvorené a používané stabilizované disperzie, a zvlášť respiračné disperzie, pri objemovej frakcii menej než 0,3. V niektorých výhodných uskutočneniach je objemová frakcia približne 0,0001 až 0,3, výhodnejšie 0,001 až 0,01. Ešte iné výhodné uskutočnenia obsahujú stabilizované suspenzie, ktoré majú objemové frakcie od približne 0,01 do približne 0,1.
Perforované mikroštruktúry podľa tohto vynálezu sa môžu tiež používať na stabilizovanie zriedenej suspenzie mikronizovaných bioaktívnych činidiel. V takýchto uskutočneniach perforované mikroštruktúry môžu byť pridané na zvýšenie objemovej frakcie častíc v suspenzii, čím sa zvýši stabilita suspenzie proti rozvrstveniu alebo sedimentácii. Ďalej, v týchto uskutočneniach začlenenie mikroštruktúr môže tiež spôsobiť zabránenie tesnému priblíženiu (agregácia) mikronizovaných častíc liečiva. Treba si všimnúť, že perforované mikroštruktúry začlenené v takýchto uskutočneniach nie nevyhnutne obsahujú bioaktívne činidlo. Skôr môžu byť tvorené výlučne rôznymi vehikulami, vrátane povrchovo aktívnej látky.
Odborníci v tejto oblasti si ďalej všimnú, že stabilizované suspenzie alebo disperzie podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené pomocou dispergovania mikroštruktúr v vybranom suspenznom prostredí, ktoré môže potom byť umiestnené v kontajneri alebo zásobníku. Z tohto hľadiska, stabilizované prípravky podľa tohto vynálezu môžu byť vyrobené pomocou jednoduchého kombinovania zložiek v dostatočnom množstve na výrobu konečnej požadovanej koncentrácie disperzie. Hoci
-55mikroštruktúry sa ľahko dispergujú bez mechanickej energie, uvažuje sa aj aplikácia mechanickej energie na pomoc pri dispergovaní (napríklad s pomocou pôsobenia ultrazvuku), konkrétne na tvorbu stabilných emulzií alebo reverzných emulzií. Alternatívne sa zložky môžu zmiešavať pomocou jednoduchého trepania alebo iného typu premiešavania. Tento proces sa výhodne uskutočňuje za bezvodých podmienok, aby sa zabránilo nepriaznivým účinkom vlhkosti na stabilitu suspenzie. Keď už je vytvorená, má disperzia zníženú citlivosť ku flokulácii a sedimentácii.
Ako je naznačené v tejto prihláške, disperzie podľa tohto vynálezu sú výhodne stabilizované. V širokom zmysle, pojem „stabilizovaná disperzia“ bude mať význam disperzie, ktorá odoláva agregácii, flokulácii alebo rozvrstveniu v rozsahu vyžadovanom na poskytnutie účinnej aplikácie bioaktívneho činidla. Hoci odborníci v tejto oblasti vedia, že existujú viaceré spôsoby, ktoré sa môžu používať na vyhodnotenie stability daných disperzii, výhodný spôsob na účely tohto vynálezu zahrnuje určenie času rozvrstvenia alebo sedimentácie použitím dynamickej fotosedimentačnej metódy. Ako vidno v Príklade IX a Obrázku 2, výhodný spôsob zahrnuje podrobenie suspendovaných častíc centrifugačnej sile a meranie absorbancie suspenzie ako funkcie času. Rýchle zníženie absorbancie ukazuje suspenziu so slabou stabilitou. Predpokladá sa, že odborníci v tejto oblasti budú schopní upraviť postup pre špecifické suspenzie bez nadmerných pokusov.
Na účely tohto vynálezu čas rozvrstvenia by mal byť definovaný ako čas, keď sa suspendované častice liečiva rozvrstvia na 1/2 objemu suspenzného prostredia. Podobne, čas sedimentácie môže byť definovaný ako čas, za ktorý častice sedimentujú na 1/2 objemu kvapalného prostredia. Okrem fotosedimentačnej techniky opísanej vyššie, relatívne jednoduchý spôsob ako určiť čas rozvrstvenia prípravku je poskytnutie časticovej suspenzie v uzavretej sklennej liekovke. Liekovky sa trepú alebo pretrepávajú, čím sa poskytnú relatívne homogénne disperzie, ktoré sa potom odložia a pozorujú sa použitím vhodnej inštrumentácie alebo pomocou vizuálnej kontroly. Potom sa zaznamená čas potrebný rozvrstvenie suspendovaných častíc do 1/2 objemu suspenzného prostredia (t.j. rast hornej polovice suspenzného prostredia), alebo na sedimentovanie v 1/2 objemu (t.j. usadenie v spodnej 1/2 prostredia). Suspenzné prípravky, ktoré majú čas rozvrstvenia
-56väčší než 1 minútu sú výhodné a indikujú vhodnú stabilitu. Výhodnejšie, stabilizované disperzie zahrnujú časy rozvrstvenia väčšie než 1, 2, 5, 10, 15, 20 alebo 30 minút. Vo zvlášť výhodných uskutočneniach stabilizované disperzie vykazujú čas rozvrstvenia väčší než asi 1, 1,5, 2, 2,5, alebo 3 hodiny. V podstate ekvivalentné doby pre čas sedimentácie sú znakom pre kompatibilné disperzie.
Ako je tu diskutované, stabilizované disperzie opísané v tomto dokumente sa môžu výhodne podávať do nosových alebo pulmonárnych dýchacích ciest pacienta, pomocou aerosolizácie, ako napríklad s inhalátorom odmeranej dávky. Použitie takýchto stabilizovaných prípravkov poskytne najlepšiu reprodukovateľnosť dávky a zlepšenú pľúcnu depozíciu, ako je opísané vyššie. MDI sú dobre známe v tomto odbore a mohli by sa ľahko používať na podávanie disperzií podľa patentových nárokov v tomto dokumente bez nadmerných pokusov. Dychom aktivované MDI, ako aj zariadenia obsahujúce iné typy zlepšení, ktoré boli alebo budú vyvinuté, sú tiež kompatibilné so stabilizovanými disperziami a týmto vynálezom a teda sú uvažované ako súčasť jeho rámca. Treba však zdôrazniť, že vo výhodných uskutočneniach sa stabilizované disperzie môžu podávať s MDI použitím početných z rôznych ciest vrátane, ale bez obmedzenia na ne, topikálnej, nosovej, pulmonárnej alebo orálnej Odborníci v tejto oblasti si všimnú, že takéto spôsoby sú dobre známe a že postupy dávkovania a podávania môžu byť ľahko upravené pre stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu.
MDI kanistre všeobecne obsahujú kontajner alebo zásobník schopný vydržať tlak pár použitého hnacieho plynu, ako napríklad plastická alebo plastickou látkou pokrytá sklenná fľaša, alebo výhodne, kovová plechovka alebo napríklad, hliníková plechovka, ktorá môže voliteľne byť anodicky opracovaná, pokrytá lakom a/alebo pokrytá plastom, kde kontajner je uzavretý s odmerným ventilom. Odmerné ventily sú skonštruované tak, aby poskytli odmerané množstvo prípravku pri uvedení do činnosti. Ventily zahrnujú tesnenie na zabránenie prenikania hnacieho plynu cez ventil. Tesnenie môže obsahovať vhodný elastomérny materiál, ako napríklad polyetylén s nízkou hustotou, chlórbutylové, čierne a biele butadién-akrylonitrilové gumy, butylovú gumu a neoprén. Vhodné ventily sú komerčne dostupné od výrobcov dobre známych v priemysle aerosólov, napríklad, od Valois, Francúzsko (naprí-57klad DF10, DF30, DF 31/50 ACT, DF60), Bespak plc, LTK (napríklad BK300, BK356) a 3M-Neotechnic Ltd., LIK (napríklad Spraymiser).
Naplnený kanister sa pohodlne pred použitím vpraví do vhodného aplikačného zariadenia s kanálom alebo do aplikačnej jednotky, čím sa vytvorí inhalátor odmeranej dávky na podávanie liečiva do pľúc alebo nosovej dutiny pacienta. Vhodné aplikačné zariadenia obsahujú napríklad ventilovú akčnú jednotku a cylindrický alebo kužeľovitý kanál, cez ktorý sa môže dodávať liečivo z naplneného kanistra cez odmerný ventil do nosa alebo úst pacienta, napríklad náustkom aplikačnej jednotky. Inhalátory meranej dávky sú skonštruované na aplikáciu pevnej jednotkovej dávky liečiva pri jednom uvedení do činnosti, napríklad v rozsahu 10 až 5000 mikrogramov bioaktívneho činidla pri jednom uvedení do činnosti. Typicky, jediný naplnený kanister bude poskytovať desiatky alebo až stovky hltov alebo dávok.
Vzhľadom k MDI je výhodou tohto vynálezu, že sa môže používať akékoľvek biokompatibilné suspenzné prostredie, ktoré má zodpovedajúci tlak pár na to, aby pôsobilo ako hnacie činidlo. Zvlášť výhodné suspenzné prostredia sú kompatibilné s použitím v inhalátore odmeranej dávky. Budú teda schopné vytvoriť aerosóly pri aktivácii ventilu meranej dávky a s tým spojeného odblokovania tlaku. Vo všeobecnosti by vybrané suspenzné prostredie malo byť biokompatibilné (t.j. relatívne ne-toxické) a nereaktívne vzhľadom na suspendované perforované mikroštruktúry obsahujúce bioaktivne činidlo. Výhodne suspenzné prostredie nebude pôsobiť ako podstatné rozpúšťadlo pre zložky začlenené v perforovaných mikrosférach. Vybrané uskutočnenia vynálezu zahrnujú suspenzné prostredia vybrané zo skupiny pozostávajúcej z fluorouhľovodikov (vrátane látok substituovaných s inými halogénmi), hydrogenfluóralkánov, perfluóruhľovodíkov, uhľovodíkov, alkoholov, éterov alebo ich kombinácií. Možno vidieť, že suspenzné prostredie môže obsahovať zmes rôznych látok vybraných tak, aby sa dostali špecifické charakteristiky.
Zvlášť vhodné hnacie činidlá na použitie v MDI suspenzných prostrediach podľa tohto vynálezu sú tie hnacie plyny, ktoré môžu byť skvapalnené pod tlakom pri laboratórnej teplote a pri inhalačnom alebo topikálnom použití sú bezpečné, toxikologický neškodné a bez vedľajších účinkov. Z tohto hľadiska kompatibilné hnacie
-58činidlá môžu obsahovať akýkoľvek uhľovodík, fluorouhľovodík, vodík-obsahujúci fluorouhľovodík alebo ich zmesi, ktoré majú dostatočný tlak pár na to, aby účinne tvorili aerosóly pri aktivácii inhalátora odmeranej dávky. Tie hnacie činidlá, čo sú typicky nazývané ako hydrofluóralkány alebo HFA, sú zvlášť kompatibilné. Vhodné hnacie činidlá zahrnujú, napríklad uhľovodíky s krátkym reťazcom, CV4 vodíkobsahujúce chlorofluorouhľovodíky, ako napríklad CH2CIF, CCI2F2CHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2l CHCIFCHF2, CF3CH2CI a CCIF2CH3; CV4 vodík-obsahujúce fluorouhľovodíky (napríklad HFA), ako napríklad CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 a CF3CHFCF3; a perfluorovodíky, ako napríklad CF3CF3 a CF3CF2CF3. Výhodne sa ako hnacie činidlo používa jeden perfluorovodík alebo vodík-obsahujúci fluorouhľovodík. Zvlášť výhodné ako hnacie činidlá sú 1,1,1,2-tetrafluóretán (CF3CH2F) (HFA134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluór-n-propán (CF3CHFCF3) (HFA-227), perfluóretán, monochlórdifluórmetán, 1,1-difluóretán, a ich kombinácie. Je žiadúce, ak prípravky neobsahujú žiadne zložky, ktoré rozrušujú stratosferický ozón. Konkrétne je žiadúce, aby prípravky boli v podstate bez chlorofluorouhľovodíkov, ako napríklad CCI3F, CCI2F2a CF3CCI2.
Špecifické fluorouhľovodíky, alebo triedy fluorovaných látok, ktoré sú užitočné ako suspenzné prostredia zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, fluórheptán, fluórcykloheptán, fluórmetylcykloheptán, fluórhexán, fluórcyklohexán, fluórpentán, fluórcyklotpentán, fluórmetylcyklopentán, fluórdimetylcyklopentány, fluórmetylcyklobután, fluórdimetylcyklobután, fluórtrimetylcyklobután, fluórbután, fluórcyklobután, fluórpropán, fluórétery, fluórpolyétery a fluórtrietylamíny. Možno vidieť, že tieto látky sa môžu používať samotné alebo v kombinácii s viacerými prchavými hnacími činidlami. Je jednoznačnou výhodou, že takéto látky sú všeobecne environmentálne korektné a biologicky nereaktívne.
Okrem vyššie uvedených fluorouhľovodikov a hydrofluóralkánov, sa tiež môžu ako suspenzné prostredia v zhode s opisom v tomto dokumente používať rôzne chlorofluorouhľovodíky a substituované fluórované látky. Z tohto hľadiska, FC-11 (CCI3F). FC-11B1 (CBrCI2F), FC-11B2 (CBr2CIF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCI2F). FC21B1 (CHBrCIF), FC-21B2 (CHBr2F), FC-31B1 (CH2BrF), FC113A (CCI3CF3), FC-122 (CCIF2CHCI2). FC-123 (CF3CHCI2), FC-132 (CHCIFCHCIF),
-59FC-133 (CHCIFCHF2), FC-141 (CH2CICHCIF). FC-141B (CCI2FCH3), FC-142 (CHF2CH2CI), FC-151 (CH2FCH2CI), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CCIF=CCIF), FC1121 (CHCI=CFCI) a FC1131 (CHCI=CHF) sú všetky kompatibilné s opisom v tomto dokumente s výnimkou možných sprievodných environmentálnych podozrení. Teda každá z týchto látok sa môže používať samotná alebo v kombinácii s inými látkami (t.j. menej prchavými fluorouhľovodíky), čím sa vytvoria stabilizované respiračné disperzie podľa tohto vynálezu.
Spolu s vyššie uvedenými uskutočneniami, stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu sa môžu tiež používať v spojení s rozprašovačmi, čím sa poskytne aerosolizované liečivo, ktoré sa môže podávať do pulmonárnych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje. Rozprašovače sú dobre známe v tomto odbore a mohli by sa ľahko používať na podávanie disperzie podľa patentových nárokov v tomto dokumente bez nadmerných pokusov. Dychom aktivované rozprašovače, ako aj rozprašovače obsahujúce iné typy zlepšení, ktoré sú alebo budú, vyvinuté sú tiež kompatibilné so stabilizovanými disperziami a týmto vynálezom a sú uvažované ako súčasť jeho rozsahu.
Rozprašovače pracujú tvorbou aerosólov, teda premenou zásobnej kvapaliny na malé kvapky suspendované v dýchateľnom plyne. Na tomto mieste, aerosolizované liečivo, ktoré sa má podávať (výhodne do pulmonárnych dýchacích ciest) bude obsahovať malé kvapky suspenzného prostredia spojené s perforovanými mikroštruktúrami obsahujúcimi bioaktívne činidlo. V takýchto uskutočneniach budú stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu typicky umiestnené v zásobníku kvapaliny operačne spojenom s rozprašovačom. Poskytované konkrétne objemy prípravku, to znamená náplň zásobníka, atď., budú široko závisieť od výberu individuálneho rozprašovača a je to v právomoci odborníka v tejto oblasti. Samozrejme tento vynález je úplne kompatibilný s jednodávkovými rozprašovačmi a multidávkovými rozprašovačmi.
Doteraz známe tradičné rozprašovačové prípravky typicky obsahujú vodné roztoky vybraných farmaceutických látok. Pre takéto doteraz známe rozprašovačové prípravky, sa dávno určilo, že rozrušenie začlenenej terapeutickej látky môže prudko znížiť účinnosť. Napríklad pre konvenčné vodné prípravky pre multi-dávkový
-60rozprašovač je konštantným problémom bakteriálna kontaminácia. Okrem toho, rozpustené liečivo sa môže po určitej dobe vyzrážať alebo degradovať, čo nepriaznivo vplýva na aplikačný profil. To je zvlášť platné pre väčšie, labilnejšie biopolyméry, ako napríklad enzýmy alebo iné typy proteínov. Zrážanie začleneného biologicky aktívneho činidla môže viesť k rastu častíc, ktorý spôsobí podstatne zmenšenú pľúcnu penetráciu a zodpovedajúce zníženie biologickej dostupnosti. Takéto dávkovacie nezhody významne znižujú účinnosť akéhokoľvek liečenia.
Tento vynález prekonáva tieto a iné ťažkosti pomocou poskytnutia stabilizovaných disperzií so suspenzným prostredím, ktoré výhodne obsahuje fluórovanú látku (t.j. fluórovanú chemikáliu, fluorouhľovodík alebo perfluorovodík). Zvlášť výhodné uskutočnenia tohto vynálezu obsahujú fluórované chemické látky, ktoré sú pri laboratórnej teplote kvapalné. Ako je naznačené vyššie, použitie takýchto látok, buď ako kontinuálnej fázy alebo, ako suspenzného prostredia, poskytne viaceré výhody oproti doteraz známym kvapalným inhalačným prípravkom. Z tohto hľadiska, je dobre známe, že mnohé fluórované chemikálie majú preverenú históriu bezpečnosti a biologickej kompatibility v pľúcach. Ďalej, na rozdiel od vodných roztokov, fluórované chemikálie nevplývajú negatívne na výmenu plynu po pulmonárnom podávaní. Naopak, je možné dokonca byť schopným zlepšiť výmenu plynu a vďaka ich unikátnym zvlhčovacím charakteristikám, sú schopné niesť aerosolizovaný prúd častíc hlbšie do pľúc, čím sa zlepší systemická aplikácia požadovanej farmaceutickej látky. Okrem toho, relatívne nereaktívna povaha fluórovaných chemikálií spôsobuje spomalenie degradácie začleneného bioaktívneho činidla. Nakoniec, mnohé fluórované chemikálie sú tiež baktériostatické, čím sa znižuje možnosť rastu mikróbov v kompatibilných rozprašovacích zariadeniach.
Teda rozprašovačom sprostredkovaná aerosolizácia typicky vyžaduje vstup energie na výrobu zvýšenej povrchovej plochy kvapiek a v niektorých prípadoch, na poskytnutie transportu atomizovaného alebo aerosolizovaného liečiva. Jeden z bežných spôsobov aerosolizácie je vnútenie toho, aby prúdu kvapaliny bol vystreknutý z trysky, čím sa tvoria kvapky. Vzhľadom na podávanie rozprašovaním, poskytuje sa obvykle dodatočná energia, aby sa poskytli kvapky, ktoré budú dostatočne malé na to, aby sa transportovali hlboko do pľúc. Je teda potrebná dodá-61 točná energia, napríklad poskytovaná pomocou vysokej rýchlosti prúdu plynu alebo piezoelektrickým kryštálom. Dva populárne typy rozprašovačov, tryskové rozprašovače a ultrazvukové rozprašovače, sa spoliehajú na vyššie uvedené spôsoby aplikovania dodatočnej energie do kvapaliny počas atomizácie.
Z hľadiska pulmonárnej aplikácie biologicky aktívnych činidiel do systemického obehu prostredníctvom rozprašovania, bol posledný výskum sústredený na použitie prenosných ručných ultrazvukových rozprašovačov, tiež označovaných ako odmerané roztoky. Tieto zariadenia, všeobecne známe ako jedno-bolusové rozprašovače, aerosolizujú jeden bolus liečiva vo vodnom roztoku s veľkosťou častíc účinnej látky na hlbokú pľúcnu aplikáciu v jednom alebo dvoch nádychoch. Tieto zariadeniach spadajú do troch hlavných kategórií. Prvá kategória obsahuje čisto piezoelektrické jedno-bolusové rozprašovače, ako napríklad rozprašovače opísané v Mutterlein, a spol., (J. Aerosól Med 1988; 1:231). V ďalšej kategórii môže byť požadovaný aerosólový mrak generovaný pomocou mikrokanálovej extrúzie jednobolusovými rozprašovačmi, ako napríklad rozprašovačmi opísanými v U.S. Pat. č. 3,812,854. Nakoniec, tretia kategória obsahuje zariadenia, ako je napríklad uvádzané Robertsonom, a spol (WO 92/11050), ktorý opisuje cyklické tlakové jednobolusové rozprašovače. Každý z vyššie uvedených odkazov je začlenený v tomto dokumente ako celok. Väčšina zariadení sa uvádza do činnosti manuálne, ale existujú aj zariadenia, ktoré sú uvádzané do činnosti dychom. Zariadenia uvádzané do činnosti dychom pracujú pomocou uvoľňovania aerosólu vtedy, keď je zariadenie začlenené do pacientovo inhalovania. Rozprašovače uvádzané do činnosti dychom, môžu tiež byť umiestnené in-line vo ventilátorovom okruhu, čím sa uvoľňuje aerosól do toku vzduchu, ktorý obsahuje pacientom vdychované plyny.
Bez ohľadu na to, ktorý typ rozprašovača sa používa, je výhodou tohto vynálezu, že sa môžu ako suspenzné prostredia používať biokompatibilné nevodné látky. Výhodne budú schopné vytvoriť aerosóly pri aplikácii energie. Vo všeobecnosti by vybrané suspenzné prostredie malo byť biokompatibilné (t.j. relatívne netoxické) a nereaktívne vzhľadom na suspendované perforované mikroštruktúry obsahujúce biologicky aktívne činidlo. Výhodné uskutočnenia obsahujú suspenzné prostredie vybrané zo skupiny pozostávajúcej z fluórovaných chemikálií, fluorouhľo-62vodíkov (vrátane fluorouhľovodíkov substituovaných s inými halogénmi), perfluóruhľovodíkov, dvojblokov fluorouhľovodík/uhľovodík, uhľovodíkov, alkoholov, éterov alebo ich kombinácií. Možno si všimnúť, že suspenzné prostredie môže obsahovať zmes rôznych látok vybraných tak, aby mali špecifické charakteristiky. Tiež si možno všimnúť, že perforované mikroštruktúry sú výhodne nerozpustné v suspenznom prostredí, čím sa poskytnú stabilizované častice liečiva, a účinná ochrana vybraného bioaktívneho činidla proti degradácii, ktorá sa môže vyskytnúť počas predĺženej doby skladovania vo vodných roztokoch. Vo výhodných uskutočneniach je vybrané suspenzné prostredie baktériostatické. Suspenzný prípravok tiež chráni bioaktívne činidlo proti degradácii počas procesu rozprašovania.
Ako je naznačené vyššie, suspenzné prostredie môže obsahovať jednu z početných rôznych látok vrátane uhľovodíkov, fluorouhľovodíkov alebo dvojblokov uhľovodík/fluorouhľovodík. Vo všeobecnosti môžu byť uvažované uhľovodíky alebo vysoko fluórované alebo perfluórované látky lineárne, rozvetvené alebo cyklické, nasýtené alebo nenasýtené látky. Konvenčné štrukturálne deriváty týchto fluórovaných chemikálií a uhľovodíkov sa tiež rovnako uvažujú ako súčasť rozsahu tohto vynálezu. Vybrané uskutočnenia obsahujúce tieto úplne alebo čiastočne fluórované látky môžu obsahovať jeden alebo viaceré hetero-atómy a/alebo atómy brómu alebo chlóru. Výhodne tieto fluórované chemikálie obsahujú od 2 do 16 uhlíkových atómov a zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, lineárne, cyklické alebo polycyklické perfluoroalkány, bis(perfluóralkyl)alkény, perfluórétery, perfluóramíny, perfluóralkylbromidy a perfluóralkylchloridy, ako napríklad dichlóroktán. Zvlášť výhodné fluórované látky na použitie v suspenznom prostredí môžu obsahovať perfluóroktylbromid C8F17Br (PFOB alebo perflubron), dichlórfluóroktán C8F16CI2 a hydrogenfluóralkán-perfluóroktyletán C8F17C2H5 (PFOE). Vzhľadom na iné uskutočnenia je zvlášť výhodné použitie perfluórhexánu alebo perfluórpentánu ako suspenzného prostredia.
Všeobecnejšie, príklady fluórovaných chemikálií, ktoré sú uvažované na použitie v tomto vynáleze, všeobecne zahrnujú halogénované fluórované chemikálie (t.j. CnF2n+1X, XCnF2nX„ kde n = 2 až 10, X = Br, Cl alebo I) a konkrétne 1-bróm-Fbután n-C4F9Br, 1-bróm-F-hexán (n-C6F12Br), 1-bróm-F-heptán (n-C7F15Br), 1,4-63dibróm-F-bután a 1,6-dibróm-F-hexán. Iné užitočné brómované fluórované chemikálie sú opísané v US Patente č. 3,975,512 Longom a sú začlenené v tomto dokumente ako odkaz. Špecifické fluórované chemikálie, ktoré majú chloridové substituenty, také ako perfluóroktylchlorid (n-CgF17CI), 1,8-dichlór-F-oktán (n-CIC8F16CI),
1,6-dichlór-F-hexán (n-CIC6F12CI), a 1,4-dichlór-F-bután (n-CIC4F6CI) sú tiež výhodné.
Fluorouhľovodíkové, fluorouhľovodíkové-uhľovodíkové látky a halogénované fluórované chemikálie obsahujúce iné spojovacie skupiny, ako napríklad estery, tioétery a amíny sú tiež vhodné na použitie ako suspenzné prostredie v tomto vynáleze. Napríklad látky, ktoré majú všeobecný vzorec, CnF2n+1OCmF2m+1, alebo CnF2n+1CH=CHCmF2m+1, (ako napríklad C4F9CH=CHC4F9 (F-44E) i-C3F9CH=CHC6F13 (F-Í36E), a C6F13CH=CHC6F13(F-66E), kde n a m sú rovnaké alebo rôzne a n a m sú celé čísla asi 2 až asi 12, sú kompatibilné so zisteniami v tomto dokumente. Užitočné dvojblokové látky fluórovaná chemikália-uhľovodík a triblokové látky zahrnujú látky so všeobecnými vzorcami CnF2n+1CmH2m+1 a ChF^^ChH^, kde n = 2 až 12; m = 2 až 16 alebo CpH2p+1-CnF2nCmH2m+1, kde p = 1 až 12, m = 1 až 12 a n = 2 až 12. Výhodné látky tohto typu zahrnujú C8F17C2H5, C6F13C10H21, C8F17C8H17,
C6F13CH=CHC6H13 a C8F17CH=CHC10H21. Substituované étery alebo polyétery (t.j. XCnF2nOCmH2mX, XCFOCnF2nOCF2X, kde n a m = 1 až 4, X = Br, Cl alebo I) a dvojbloky fluórovaná chemikália-uhľovodík-éter alebo tribloky (t.j. CnF2n+1-O-CmH2m+1, kde n = 2 až 10; m = 2 až 16 alebo CpH2p+1-O-CnF2n-O-CmH2m+1, kde p = 2 až 12, m = 1 až 12 a n = 2 až 12) sa môžu tiež použiť ako aj CnF2n+1-O-CmF2mOCpH2p+1, kde n, m a p sú 1 až 12. Ďalej, v závislosti od aplikácie, môžu perfluoroalkylované étery alebo polyétery byť kompatibilné s disperziami podľa nárokov tohoto dokumentu.
Polycyklické a cyklické fluórované chemikálie, ako napríklad C10F18 (Fdekalín alebo perfluórdekalín), perfluórperhydrofenantrén, perfluórtetrametylcyklohexán (AP-144) a perfluór-n-butyldekalín sú tiež súčasťou rozsahu tohto vynálezu. Dodatočné užitočné fluórované chemikálie zahrnujú perfluórované amíny, ako napríklad Ftripropylamín (FTPA) a F-tributylamín (FTBA). F-4-metyloktahydrochinolizín („FMOQ“), F-N-metyldekahydroizochinolín („FMIQ“), F-N-metyldekahydrochinolín (FHQ), F-N-cyklohexylpyrolidín (FCHP) a F-2-butyltetrahydrofurán
-64(FC-75 alebo FC-77). Ešte iné užitočné fluórované látky zahrnujú perfluórfenantrén, perfluórmetyldekalín, perfluórdimetyletylcyklohexán, perfluórdimetyldekalín, perfluórdietyldekalín, perfluórmetyladamantán, perfluórdimetyladamantán. Ďalšie uvažované fluórované chemikálie, ktoré majú nefluórové substituenty, ako napríklad perfluóroktyl-hydrid, a podobné látky, ktoré majú rôzne počty uhlíkových atómov, sú tiež užitočné. Odborníci v tejto oblasti si ďalej všimnú, že ďalšie rôzne modifikované fluórované chemikálie sú zahrnuté v širokej definícii fluórovanej chemikálie, ako sa používa v tejto prihláške a sú vhodné na použitie v tomto vynáleze. Teda, každá z predchádzajúcich látok sa môže používať samotná alebo v kombinácii s inými látkami, čim sa vytvoria stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu.
Špecifické fluórouhľovodíky, alebo triedy fluórovaných látok, ktoré môžu byť užitočné ako suspenzné prostredie zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, fluórheptán, fluórcykloheptán, fluórmetylcykloheptán, fluórhexán, fluórcyklohexán, fluórpentán, fluórcyklopentán, fluórmetylcyklopentán, fluórdimetylcyklopentány, fluórmetylcyklobután, fluórdimetylcyklobután, fluórtrimetylcyklobután, fluórbután, fluórcyklobután, fluórpropán, fluórétery, fluórpolyétery a fluórtrietylamíny. Takéto látky sú všeobecne environmentálne neškodné a sú biologicky nereaktívne.
Hoci sa môže v spojení s týmto vynálezom používať akákoľvek kvapalná látka schopná vytvoriť aerosól pri dodaní energie, vybrané suspenzné prostredie bude výhodne mať tlak pár menej než asi 0,5 MPa (5 atmosfér) a výhodnejšie menej než asi 0,2 MPa (2 atmosféry). Ak to nie je špecifikované inak, všetky tlaky pár uvedené v tomto dokumente sú merané pri 25 °C. V ďalších uskutočneniach, výhodné látky suspenzného prostredia budú mať tlak pár poriadku asi 0,667 kPa (5 torr) až asi 101,3 kPa (760 torr), s viacerými výhodnými látkami, ktoré majú tlak pár poriadku od asi 1,066 kPa (8 torr) až asi 80 kPa (600 torr), hoci ešte výhodnejšie látky budú mať tlak pár poriadku od asi 1,33 kPa (10 torr) až asi 46,66 kPa (350 torr). Takéto suspenzné prostredie sa môže používať v spojení s rozprašovačmi na stlačený vzduch, ultrazvukovými rozprašovačmi alebo s mechanickými atomizátormi, čím sa poskytne účinná ventilačná terapia. Naviac sa môžu zmiešať viaceré prchavé látky s menším tlakom pár zložiek, čím sa poskytne suspenzné prostredie, ktoré má špecifické fyzikálne charakteristiky vybrané tak, aby sa ďalej zlepšila sta-65bilita alebo zvýšila biologická dostupnosť dispergovaného bioaktívneho činidla.
Iné uskutočnenia tohto vynálezu zamerané na rozprašovače budú obsahovať suspenzné prostredie, ktoré vrie pri vybraných teplotách za normálneho tlaku (t.j. 0,1 MPa (1 atmosféra)). Napríklad výhodné uskutočnenia budú obsahovať látky suspenzného prostredia, ktoré vrú nad 0 °C, nad 5 °C, nad 10 °C, nad 15 °C alebo nad 20 °C. V iných uskutočneniach látky suspenzného prostredia môžu vrieť pri alebo nad 25 °C alebo pri alebo nad 30 °C. V ešte iných uskutočneniach, vybraná látka suspenzného prostredia môže vrieť pri alebo nad teplotou ľudského tela (t.j. 37 °C), nad 45 °C, 55 °C, 65 °C, 75 °C, 85 °C alebo nad 100 °C.
Spolu s MDI a rozprašovačmi si možno všimnúť, že sa stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu môžu používať v spojení s instiláciami kvapalnej dávky alebo LDI technikami. Instilácia kvapalnej dávky zahrnuje priame podávanie stabilizovanej disperzie do pľúc. Z tohto hľadiska priame pulmonárne podávanie bioaktívnej látky je zvlášť účinné na liečenie porúch zvlášť tam, kde slabý vaskulárny obeh chorej časti pľúc znižuje účinnosť intravenózneho podávania liečiva. Vzhľadom na LDI sa stabilizované disperzie výhodne používajú v spojení s čiastočnou kvapalinovou ventiláciou alebo celkovou kvapalnou ventiláciou. Naviac, tento vynález môže ďalej zahrnovať zavedenie terapeuticky výhodného množstva fyziologicky prijateľného plynu (ako napríklad oxid dusnatý alebo kyslík) do farmaceutickej mikrodisperzie pred podávaním, počas podávania alebo po podávaní.
Pre LDI sa disperzie podľa tohto vynálezu sa môžu podávať do pľúc použitím pulmonárnej aplikačnej trubice. Odborníci v tejto oblasti vedia, že pojem pulmonárna aplikačná trubica, ako sa používa v tomto dokumente, by mal byť použitý v širokom zmysle tak, aby obsahoval zariadene alebo prístroj, alebo jeho zložky, ktoré poskytnú instiláciu alebo podávanie kvapaliny do pľúc. Z tohto hľadiska by sa ako pulmonárna aplikačná trubica alebo aplikačná trubica mala rozumieť kalibrovaná rúrka, lúmen, katéter, rúrka, trubica, injekčná striekačka, aktuátor, náustok, endotracheálna rúrka alebo bronchoskop, ktoré umožňujú podávanie alebo instiláciu opísanej disperzie do najmenej časti pulmonárnych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje. Možno vidieť, že aplikačná trubica môže alebo nemusí byť spojená s ventilátorom kvapaliny alebo ventilátorom plynu. Vo zvlášť výhodných uskutočne-66niach aplikačná trubica bude zahrnovať endotracheálnu rúrku alebo bronchoskop.
Tu treba zdôrazniť, že disperzie podľa tohto vynálezu sa môžu podávať ventilovanému (napríklad pripojenému na mechanický ventilátor) alebo neventilovaným, pacientom (napríklad tým, čo spontánne dýchajú). Podľa toho, výhodné uskutočnenia spôsobov a systémov podľa tohto vynálezu môžu obsahovať použitie alebo môžu zahrnovať mechanický ventilátor. Ďalej, stabilizované disperzie tohto vynálezu sa môžu tiež používať ako vymývacie činidlo na odstránenie odpadu v pľúcach, alebo pre diagnostické vymývacie postupy. V akomkoľvek prípade zavedenie kvapalín, zvlášť fluórovaných chemikálii, do pľúc pacienta, je dobre známe a malo by byť uskutočnené odborníkom v tejto oblasti v zmysle tejto prihlášky bez nadmerných pokusov.
Odborníci v tejto oblasti vedia, že suspenzné prostredie kompatibilné s LDI technikami sú podobné ako prostredia uvedené vyššie na použitie v spojení s rozprašovačmi. Podľa toho, na účely tejto prihlášky suspenzné prostredie pre disperzie kompatibilné s LDI by mali byť ekvivalentné ku tým, čo sú vymenované vyššie v spojení s používaním v rozprašovačoch. V každom prípade možno vidieť, že vo zvlášť výhodných LDI uskutočneniach vybrané suspenzné prostredie bude obsahovať fluórované chemikálie, ktoré sú kvapalné za normálnych podmienok.
Treba rozumieť, že v spojení s týmto vynálezom sú opísané disperzie výhodne podávané priamo najmenej do časti pulmonárnych dýchacích ciest cicavca. V tomto dokumente by sa pojem priama instilácia alebo priame podávanie mal uvažovať ako zavedenie stabilizovanej disperzie do pľúcnej dutiny cicavca. Teda disperzia sa bude výhodne podávať cez tracheu pacienta a do pľúc ako relatívne voľne pohyblivá kvapalina prechádzajúca cez aplikačnú trubica a do pulmonárnych dýchacích ciest. Z tohto hľadiska tok disperzie môže byť podporovaný gravitáciou alebo môže byť udelený pomocou vyvolaného tlaku, ako napríklad pomocou pumpy alebo tlakom na piest striekačky. V každom prípade, podávané množstvo disperzie môže byť monitorované pomocou mechanického zariadenia, ako napríklad meraním prietoku alebo pomocou vizuálnej kontroly.
Hoci sa stabilizované disperzie môžu podávať do funkčnej zvyškovej kapacity pľúc pacienta, možno vidieť, že vybrané uskutočnenia budú zahrnovať pulmo-67nárne podávanie oveľa menších objemov (napríklad poriadku mililiter alebo menej). Napríklad v závislosti od poruchy, ktorá sa má liečiť, podávaný objem môže byť poriadku 1, 3, 5, 10, 20, 50, 100, 200 alebo 500 mililitrov. Vo výhodných uskutočneniach je objem kvapaliny menej než 0,25 alebo 0,5 percenta FRC. Pre zvlášť výhodné uskutočnenia je objem kvapaliny 0,1 percenta FRC alebo menej. Vzhľadom na podávanie relatívne malých objemov stabilizovanej disperzie možno vidieť, že charakteristiky zvlhčiteľnosti a rozptyľovania suspenzného prostredia (zvlášť fluórovaných chemikálií) budú uľahčovať distribúciu bioaktívneho činidla v pľúcach. Avšak v iných uskutočneniach môže byť výhodné podávať objemy suspenzie väčšie než 0,5, 0,75 alebo 0,9 percenta FRC. Teda v každom prípade, LDI liečenie, ako je opísané v tomto dokumente, reprezentuje novú alternatívu pre kriticky chorých pacientov na mechanickej ventilácii a otvára dvere na liečenie menej chorých pacientov s bronchoskopickým podávaním.
Tiež možno rozumieť, že zložky v stabilizovanej disperzii podľa tohto vynálezu sa môžu zahrnúť iné zložky. Napríklad osmotické činidlá, stabilizátory, chelatačné činidlá, pufre, modulátory viskozity, soli a cukry sa môžu pridať na jemné vyladenie stabilizovanej disperzie pre maximálnu životnosť a jednoduché podávanie. Takéto zložky môžu byť pridané priamo do suspenzného prostredia alebo môžu byť spojené, alebo začlenené v perforovaných mikroštruktúrach. Také požiadavky, ako napríklad sterilita, izotonicita a biologická kompatibilita, môžu riadiť použitie konvenčných prídavkov do opísaných zmesí. Použitie takýchto činidiel bude chápané obvyklým odborníkom v tejto oblasti a špecifické množstvá, pomery a typy činidiel môžu byť určené empiricky bez nadmerných pokusov.
Naviac, hoci stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu sú zvlášť vhodné na pulmonárne podávanie biologicky aktívnych činidiel, môžu sa tiež používať na lokálne alebo systemické podávanie látok na ktorúkoľvek časť tela. Podľa toho, treba zdôrazniť, že vo výhodných uskutočneniach sa prípravky môžu podávať použitím početných z rôznych ciest vrátane, ale bez obmedzenia na ne, do gastrointestinálneho traktu, respiračného traktu topikálne, intramuskulárne, intraperitoneálne, nosom, vaginálne, rektálne, do ucha, orálne alebo do oka. Všeobecnejšie sa stabilizované disperzie podľa tohto vynálezu môžu používať na aplikáciu činidiel topikál-68ne alebo pomocou podávania do nepulmonárnej telesnej dutiny. Vo výhodných uskutočneniach je telesná dutina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z peritonea, prínosových dutín, konečníka, močovej rúry, gastrointestinálneho traktu, nosových dutín, vagíny, vonkajšieho zvukovodu, ústnej dutiny, lícneho vačku a pohrudnice. Medzi ďalšími indikáciami sa stabilizované disperzie obsahujúce vhodné bioaktívne činidlo (napríklad antibiotikum alebo protizápalové činidlo) môžu používať na liečenie infekcií očí, prínosových dutín, infekcií zvukovodov a tiež infekcií alebo porúch gastrointestinálneho traktu. Vzhľadom na to sa disperzie podľa tohto vynálezu môžu používať na selektívnu aplikáciu farmaceutickej látky do výstelky žalúdka na liečenie H. pylori infekcií alebo iných vredovitých príbuzných porúch.
Vzhľadom na perforované mikroštruktúrové prášky a stabilizované disperzie opísané v tomto dokumente odborníci v tejto oblasti vedia, že môžu byť výhodne dodávané lekárom alebo iným zdravotníckym profesionálom, v sterilnej, predpripravenej forme alebo vo forme kitu. Konkrétnejšie, môžu byť prípravky dodávané ako stabilné prášky alebo predpripravené disperzie hotové na podávanie pacientovi. Naopak, môžu byť tiež poskytnuté ako oddelené zložky pripravené na zmiešanie. Keď sa poskytnú vo forme pripravenej na použitie, prášky alebo disperzie sa môžu baliť do kontajnerov alebo zásobníkov na jediné použitie, ako aj do kontajnerov alebo zásobníkov na mnohonásobné použitie. V každom prípade, kontajner alebo zásobník môže byť spojený s vybraným inhalačným alebo aplikačným zariadením a použité, ako je opísané v tomto dokumente. Keď sa poskytnú ako individuálne zložky (napríklad, ako práškové mikrosféry a ako čisté suspenzné prostredie) môžu stabilizované prípravky potom byť vytvorené kedykoľvek pred použitím pomocou jednoduchého spojenia obsahov kontajnerov podľa určenia. Okrem toho, takéto kity môžu obsahovať početné pre zmiešanie hotové, alebo predpripravené dávkovacie jednotky, takže používateľ ich môže potom podávať vtedy, keď treba.
Hoci výhodné uskutočnenia tohto vynálezu obsahujú prášky a stabilizované disperzie na použitie vo farmaceutických aplikáciách, možno si všimnúť, že perforované mikroštruktúry a opísané disperzie sa môžu používať pri početných nefarmaceutických aplikáciách. Teda tento vynález poskytne perforované mikroštruktúry, ktoré majú široký rozsah aplikácií, kde je prášok suspendovaný a/alebo aerosolizo-69vaný. Konkrétne je tento vynález zvlášť účinný tam, kde aktívna alebo biologicky aktívna zložka musí byť rozpustená, suspendovaná alebo rozpustená čo možno najrýchlejšie. Pomocou zvýšenia povrchovej plochy poréznych mikročastíc alebo pomocou včlenenia vhodného vehikula, ako je opísané v tomto dokumente, bude výsledkom zlepšenie v dispergovateľnosti a/alebo stabilite suspenzie. Z tohto hľadiska, aplikácie s rýchlym dispergovaním zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené: detergenty, detergenty na umývanie riadu, potravinové sladidlá, koreniny, príchute, minerálne flotačné detergenty, zahusťujúce činidlá, listové hnojivá, fytohormóny, feromóny hmyzu, repelenty hmyzu, repelenty hlodavcov, pesticídy, fungicidy, dezifekcie, parfumy, deodoranty, atď.
Aplikácie, ktoré vyžadujú jemné častice v ne-vodnom suspenznom prostredí (t.j. tuhé látky, kvapalné alebo plynné) sú tiež uvažované ako súčasť rozsahu tohto vynálezu. Ako je vysvetlené v tomto dokumente, použitie perforovaných mikroštruktúr na poskytnutie homodisperzií minimalizuje interakcie častica-častica. Teda, perforované mikrosféry a stabilizované suspenzie podľa tohto vynálezu sú zvlášť kompatibilné s aplikáciami, ktoré vyžadujú: anorganické pigmenty, farbivá, atramenty, farby, výbušniny, pyrotechniku, adsorbenty, absorbenty, katalyzátory, nukleačné činidlá, polyméry, živice, izolátory, plnivá, atď. Tento vynález poskytuje úžitok oproti doteraz známym prípravkom na použitie v aplikáciách, ktoré vyžadujú aerosolizáciu alebo atomizáciu. V takýchto nefarmaceutických použitiach môžu prípravky byť vo forme kvapalných suspenzií (ako napríklad s hnacím činidlom) alebo ako suchý prášok. Výhodné uskutočneniach obsahujúce perforované mikroštruktúry, ako je opísané v tomto dokumente, zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, prípravky na tryskovú atramentovú tlač, pokrytie práškom, maľovanie striekaním, striekanie pesticídov, atď.
Predchádzajúci opis bude úplnejšie porozumený pomocou nasledujúcich Príkladov. Takéto Príklady sú však iba reprezentáciou výhodných spôsobov uskutočnenia tohto vynálezu a nemali by byť čítané ako obmedzujúce pre rozsah vynálezu.
-70Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázky 1A1 až 1F2 ilustrujú zmeny časticovej morfológie ako funkciu zmien pomeru fluorouhľovodíkového nadúvacieho činidla ku fosfolipidu (PFC/PC) prítomnému v striekaním sušenom materiále. Mikrografie získané použitím skenujúcej elektrónovej mikroskopie a transmisnej elektrónovej mikroskopickej metódy ukazujú, že v neprítomnosti FC látok, alebo pri nízkych PFC/PC pomeroch, výsledné striekaním sušené mikroštruktúry obsahujúce sulfát gentamicinu nie sú ani zvlášť duté ani porézne. Naopak pri vysokých PFC/PC pomeroch, častice obsahujú početné póry a sú v podstate duté s tenkými stenami.
Obr. 2 znázorňuje stabilitu suspenzie gentamicínových častíc v Perflubrone ako funkciu PFC/PC pomeru prípravku alebo poréznosti častíc. Poréznosť častíc vzrástla s rastom PFC/PC pomeru. Maximálna stabilita sa pozorovala pri PFC/PC pomeroch medzi 3 až 15, čím sa ilustruje výhodná morfológia perflubronového suspenzného prostredia.
Obr. 3 je obraz zo skenujúcej elektrónovej mikroskopie perforovaných mikroštruktúr obsahujúcich cromolyn sodný, čím sa ilustruje výhodná dutá/porézna morfológia.
Obr. 4A až 4D sú fotografie ilustrujúce zvýšenú stabilitu poskytovanú disperziami podľa tohto vynálezu počas dlhej doby v porovnaní s komerčným prípravkom cromolynu sodného (Intal®®, Rhone-Poulenc, Rorer). Na fotografiách sa komerčný prípravok vľavo rýchlo oddeľuje, kým disperzia vpravo, vytvorená v zhode so zisteniami v tomto dokumente, zostáva stabilná počas dlhého obdobia.
Obr. 5 uvádza výsledky štúdií in-vitrO Andersenovým kaskádovým impaktorom, v ktorých sa porovnáva rovnaký duto-porézny albuterol-sulfátový prípravok dodávaný pomocou MDI v HFA-134a, alebo z nejakého DPI zariadenia. Účinná aplikácia častíc sa pozorovala pri oboch zariadeniach. MDI dávkovanie častíc bolo maximalizované na platni 4, čo zodpovedá aplikácii do zodpovedajúcich horných dýchacích ciest. DPI aplikácia častíc vedie k podstatnej depozícii v neskorších stupňoch v impaktore, čo zodpovedá zlepšenej systemickej aplikácii in-vivo.
-71 Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava dutých poréznych častíc sulfátu gentamicínu pomocou sušenia striekaním
Na sušenie striekaním sa pripravilo 40 až 60 ml nasledujúcich roztokov:
% hmotnostných hydrogenovaného fosfatidylcholínu, E-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko) % hmotnostných gentamicín sulfátu (Amresco, Solon, OH)
Perfluóroktylbromid, Perflubron (NMK, Japonsko)
Deionizovaná voda
Perforované mikroštruktúry obsahujúce sulfát gentamicínu boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním použitím B-191 Mini Spray-Drier (Búchi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcej podmienok:
odsávanie: 100 %, vstupná teplota: 85 °C; výstupná teplota: 61 °C; plniace čerpadlo: 10 %; N2 prietok: 2800 l/hodinu. Variácie v poréznosti prášku sa testovali ako funkcia koncentrácie nadúvacie činidla.
Emulzie fluorouhľovodík-vo-vode perfluóroktylbromidu obsahujúce 1:1 hmotnostný pomer fosfatidylcholínu (PC), a sulfátu gentamicínu boli pripravené tak, že sa menil len pomer PFC/PC. 1,3 gramu hydrogenovaného vaječného fosfatidylcholínu bolo dispergované v 25 ml deionizovanej vody použitím mixéru Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). Dávka v rozsahu od 0 do 40 gramov perflubronu sa pridala po kvapkách počas premiešavania (T = 60 až 70 °C). Keď pridávanie bolo úplné, emulzia fluorouhľovodík-vo-vode sa premiešavala počas dodatočnej doby nie menšej než 4 minúty. Výsledné hrubé emulzie sa potom homogenizovali za vysokého tlaku s homogenizátorom Avestin (Otava, Kanada) pri 103,5 kPa (15000 psi) pri 5 prechodoch. Sulfát gentamicínu sa rozpustil v približne 4 až 5 ml deionizovanej vody a následne sa zmiešal s perflubronovou emulziou tesne pred procesom sušenia striekaním. Potom sa gentamicínový prášok získal pomocou sušenia striekaním použitím podmienok opísaných vyššie. Získali sa voľne sypké bledé žlté prášky pre všetky perflubron obsahujúce pri-72pravky. Výťažok pre všetky rôzne prípravky boli v rozsahu od 35 % do 60 %.
Príklad 2
Morfológia striekaním-sušených práškov sulfátu gentamicínu
Silná závislosť morfológie prášku, stupeň poréznosti a výťažok produkcie sa pozorovala ako funkcia PFC/PC pomeru pomocou skenujúcej elektrónovej mikroskopie (SEM). Séria šiestich SEM mikrografií, ktorá ilustruje tieto pozorovania, označená 1A1 až 1F1, sú uvedené v ľavom stĺpci Obr. 1. Ako vidno z týchto mikrografií, poréznosť a drsnosť povrchu je veľmi závislá od koncentrácie nadúvacieho činidla, pričom drsnosť povrchu, počet a veľkosť pórov sa zvyšuje so zvýšením PFC/PC pomerov. Napríklad, prípravok zbavený perfluóroktylbromidu produkovali mikroštruktúry, ktoré sa javia ako vysoko aglomerované a ľahko prilipnuté k povrchu sklenej liekovky. Podobne sa získali hladké, sféricky tvarované mikročastice, keď sa použilo relatívne málo (PFC/PC pomer = 1,1 alebo 2,2) nadúvacieho činidla. Ako pomer PFC/PC rástol dramaticky rástla poréznosť a povrchová drsnosť.
Ako je uvedené v pravom stĺpci Obr. 1, dutá povaha mikroštruktúr sa tiež zvýšila pomocou včlenenia dodatočného nadúvacieho činidla. Konkrétnejšie, séria šiestich mikrografií označená 1A2 až 1F2 ukazuje prierezy polámaných mikroštruktúr ukázaných pomocou elektrónovej transmisnej mikroskopie (TEM). Každý z týchto obrazov sa vyrobil použitím rovnakého mikroštruktúrového prípravku, ako bol použitý na výrobu zodpovedajúcej SEM mikrografie v ľavom stĺpci. Aj dutá povaha aj hrúbka steny výsledných perforovaných mikroštruktúr sa javí ako veľmi závislá od koncentrácie vybraného nadúvacieho činidla. Teda, keď sa zvyšuje pomer PFC/PC, dutá povaha prípravku sa javí ako rastúca a hrúbka stien častíc sa javí klesajúcou. Ako možno vidieť z Obrázkov 1A2 až 1C2, získali sa v podstate tuhé štruktúry pre prípravky obsahujúce málo alebo žiaden fluorouhľovodík nadúvacieho činidla. Naopak, perforované mikroštruktúry vyrábané použitím relatívne vysokých PFC/PC pomerov približne 45 (uvedené v Obr. 1F2) sa preukázali ako extrémne duté s relatívne tenkou stenou v rozsahu od asi 43,5 až 261 nm. Oba typy častíc sú kompatibilné na použitie v tomto vynáleze.
-73Príklad 3
Príprava striekaním sušených častíc sulfátu gentamicínu použitím rôznych nadúvacích činidiel
Na sušenie striekaním sa pripravilo 40 ml nasledujúcich roztokov:
% hmotnostných hydrogenovaného fosfatidylcholínu, E-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko) % hmotnostných gentamicín sulfátu (Amresco, Solon, Ohio)
Deionizovaná voda
Nadúvacie činidlá:
Perfluórdekalín, FDC (Air products, Allenton PA)
Perfluóroktylbromid, Perflubron (Atochem, Paríž, Francúzsko)
Perfluórhexán PFH (3M, St. Paul, MN)
1,1,2-trichlórtrifluóretán, Freón 113 (Baxter, MoGaw Park, IL)
Duté porézne mikrosféry s modelovým hydrofilným liečivom, napríklad sulfátom gentamicínu, boli pripravené pomocou sušenia striekaním. Nadúvacie činidlo v týchto prípravkoch pozostávalo z emulzifikovaného fluórovaného chemického (FC) oleja. Pripravili sa emulzie s nasledujúcimi FC: PFH, Freón 113, Perflubron a FDC. 1,3 gramu hydrogénovaného vaječného fosfatidylcholínu bolo dispergované v 25 ml deionizovanej vody použitím mixéru Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). 25 gramov FC sa pridalo po kvapkách počas premiešavania (T = 60 až 70 °C). Keď pridávanie bolo úplné, emulzia FC-vo-vode sa premiešavala počas celkovej dodatočnej doby nie menšej než 4 minúty. Výsledné emulzie sa potom ďalej spracovali použitím vysoko tlakového homogenizátora Avestin (Otava, Kanada) pri 103,5 kPa (15000 psi) a 5 prechodoch. Sulfát gentamicínu sa rozpustil v približne 4 až 5 ml deionizovanej vody a následne sa zmiešal s FC emulziou. Gentamicínové prášky sa získali pomocou sušenia striekaním (Buchi, 191 Mini Spray Dryer). Každá emulzia sa dávkovala s rýchlosťou 2,5 ml/min. Vstupná a výstupná teplota sušičky striekaním boli 85 °C a 55 °C.
-74Rozprašovanie vzduch a nasávací prietok boli 2800 l/hodinu a 100 %.
Pre všetky prípravky sa získali voľne sypké bledé žlté prášky. Výťažok pre všetky rôzne prípravky bol v rozsahu od 35 % do 60 %. Rôzne gentamicín sulfátové prášky mali stredný objemovo vážený priemer častíc, v rozsahu od 1,52 do 4,91 μιτι.
Príklad 4
Účinok nadúvacieho činidla na morfológiu striekaním-sušených práškov sulfátu gentamicínu
Silná závislosť morfológie prášku, poréznosti a výťažok produkcie (množstva prášku zachyteného v cyklóne) sa pozorovala ako funkcia teploty varu nadúvacieho činidla. Z tohto hľadiska prášky pripravované v Príklade 3 boli pozorované použitím skenujúcej elektrónovej mikroskopie. Sušenie striekaním fluórchemickej (FC) emulzie s teplotou varu 55 °C pod výstupnou teplotou (napríklad perfluórhexán (PFH) alebo Freón 113), poskytlo amorfné tvarované (zošúverené alebo vyfúknuté) prášky, ktoré obsahovali málo alebo žiadne póry. Kým emulzie pripravené s vyššie vrúcimi FC (napríklad, perflubron, perfluórdekalín, FDC) tvorili sférický porézne častice. Prášky vyrábané s vyššie vrúcimi nadúvacimi činidlami tiež mali výťažok produkcie približne dva krát väčšie než prášky vyrábané použitím nadúvacích činidiel s relatívne nízkou teplotou varu. Vybrané nadúvacie činidlá a ich teploty varu sú uvedené v Tabuľke II priamo nižšie.
Tabuľka II
Nadúvacie činidlo Teplota varu °C
Freón 113 47,6
PFH 56
FDC 141
Perflubron 141
Príklad 4 ilustruje, že fyzikálne charakteristiky nadúvacieho činidla (t.j. teplota varu) veľmi vplýva na schopnosť poskytnúť perforované mikročastice. Zvláš-75tnou výhodou tohto vynálezu je schopnosť meniť morfológiu a poréznosť mikroštruktúr pomocou modifikovania podmienok a povahy nadúvacieho činidla.
Príklad 5
Príprava striekaním sušených častíc sulfátu albuterolu použitím rôznych nadúvacích činidiel
Približne 185 ml nasledujúcich roztokov sa pripravilo na sušenie striekaním:
% hmotnostných hydrogénovaného fosfatidylcholinu, E100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko) % hmotnostných sulfátu albuterolu (Accurate Chemical, Westbury, NY) % hmotnostné Poloxamer 188, NF gráde (Mount Olive, N J)
Deionizovaná voda.
Nadúvacie činidlá:
Perfluórdekalín, FDC (Air products, Allenton PA)
Perfluóroktylbromid, Perflubron (Atochem, Paríž, Francúzsko) Perfluórbutyletán F4H2 (F-Tech, Japonsko)
Perfluórtributylamín FTBA (3M, St. Paul, MN)
Prášok sulfátu albuterolu bol pripravený pomocou techniky striekaniasušením pomocou použitia B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok:
Odsávanie: 100%
Vstupná teplota: 85 °C
Výstupná teplota: 61 °C
Plniace čerpadlo: 2,5 ml/min.
N2 prietok: 47 l/min.
-76Zásobný roztok bol pripravený pomocou zmiešavania roztokov A a B pred sušením striekaním.
Roztok A: Dvadsať gramov vody bolo použité na rozpustenie 1,0 gramu sulfátu albuterolu a 0,021 gramu poloxaméru 188.
Roztok B predstavoval emulziu fluorouhľovodíka vo vode, stabilizovanú pomocou fosfolipidu, ktorá bola pripravená nasledujúcim spôsobom. Hydrogenovaný fosfatidylcholín (1,0 gram) bol homogenizovaný v 150 gramoch horúcej deionizovanej vody (T = 50 až 60 °C) použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min., počas 2 až 6 minút (T = 60 až 70 °C). Dvadsaťpäť gramov Perflubron (Atochem, Paríž, Francúzsko) sa pridalo po kvapkách počas zmiešavania. Keď bol prídavok úplný, emulzia fluórovaná chemikália-vo-vode sa premiešavala počas najmenej 4 minút. Výsledná emulzia sa potom spracovala použitím vysoko tlakového homogenizátora Avestin (Otava, Kanada) pri 103,5 kPa (15000 psi) a 5 prechodoch. Roztoky A a B sa spojili a plnili sa do sušičky striekaním za podmienok opísaných vyššie. Voľne sypký, biely prášok sa odoberal z cyklónového separátora, ako je štandardné pre túto sušičku striekaním. Prášky sulfátu albuterolu mali stredný objemovo vážený priemer častíc v rozsahu od 1,28 až 2,77 pm, podľa určenia pomocou zariadenia Aerosizer (Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Podľa SEM, prášky sulfát albuterolu/fosfolipid sušené striekaním boli sférické a vysoko porézne.
Príklad 5 ďalej demonštruje široký výber nadúvacích činidiel, ktoré sa môžu používať na poskytnutie perforovaných mikročastíc. Zvláštnou výhodou tohto vynálezu je schopnosť meniť morfológiu a poréznosť mikroštruktúr pomocou manipulovania zloženia a podmienok sušenia striekaním. Ďalej Príklad 5 demonštruje rozmanitosť častíc dosiahnutú pomocou tohto vynálezu a schopnosť účinne začleniť do nich široký rozsah farmaceutických činidiel.
Príklad 6
Príprava dutých poréznych PVA častíc pomocou sušenia striekaním emulzie voda v oleji
-77Na sušenie striekaním bolo pripravené 100 ml nasledujúcich roztokov:
% hmotnostných sodnej soli kyseliny bis-(2-etylhexyl)sulfojantárovej (Aerosól
OT, Kodak, Rochester, NY) % hmotnostných Polyvinylalkoholu, priemerná molekulová hmotnosť = 30000 až 70000 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO)
Chlorid uhličitý (Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wl)
Deionizovaná voda.
Aerosólové častice OT/polyvinylalkohol boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním použitím B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok:
Odsávanie: 85 %
Vstupná teplota: 60 °C
Výstupná teplota: 43 °C
Dávkovacie čerpadlo: 7,5 ml/min.
N2 prietok: 36 l/min.
Roztok A: Dvadsať gramov vody sa použilo na rozpustenie 500 miligramov polyvinylalkoholu (PVA).
Roztok B predstavoval emulziu chloridu uhličitého vo vode, stabilizovanú pomocou aerosólu OT, ktorý bol pripravený v nasledujúcim spôsobom. Dva gramy aerosólu OT boli dispergované v 80 gramoch chloridu uhličitého použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 15 °C až 20 °C). Dvadsať gramov zmesi 2,5 % (hmotnosť/objem) PVA bolo pridané po kvapkách počas premiešavania. Keď bol prídavok úplný, emulzia voda-v-oleji sa premiešavala celkom nie menej než 4 minúty (T = 15 až 20 °C). Výsledná emulzia sa potom spracovala použitím vysoko tlakového homogenizátora Avestin (Otava, Kanada) pri 82,8 MPa (12000 psi) a 2 prechodoch. Emulzia sa potom dávkovala do sušičky striekaním za podmienok opísaných vyššie. Voľne sypký, biely prášok sa odoberal z cyklónového separátora, ako je štandardné pre túto sušičku striekaním.
Prášok Aerosól OT/PVA mal stredný objemovo vážený priemer častíc v
-78rozsahu 5,28 ± 3,27 μιπ, podľa určenia pomocou zariadenia Aerosizer (Amherst Process Instruments, Amherst, MA).
Príklad 6 ďalej demonštruje rôzne emulzné systémy (tu reverzné voda-voleji), zloženia a podmienky, ktoré sa môžu používať na poskytnutie perforovaných mikročastíc. Zvláštnou výhodou tohto vynálezu je schopnosť meniť zloženie a/alebo podmienok na výrobu prípravkov, ktoré majú mikroštruktúru s vybranou poréznosťou. Tento princíp je ďalej ilustrovaný nasledujúcim príkladom.
Príklad 7
Príprava dutých poréznych polykaprolaktónových častíc pomocou sušenia striekaním emulzie voda-v-oleji
Na sušenie striekaním bolo pripravené 100 ml nasledujúcich roztokov:
% hmotnostných monostearan-sorbitanu, Span 60 (Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wl) % hmotnostných Polykaprolaktónu, priemerná molekulová hmotnosť = 65000 (Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wl)
Chlorid uhličitý (Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wl)
Deionizovaná voda.
Častice span 60/polykaprolaktón boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním použitím B-191 Mini Spray-Drier (Búchi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok:
Odsávanie: 85 %
Vstupná teplota: 50 °C
Výstupná teplota: 38 °C
Dávkovacie čerpadlo: 7,5 ml/min.
N2 prietok: 35 !/min.
Emulzia voda-v-chloride uhličitom bola pripravená nasledujúcim spôsobom. Dva gramy Span 60 boli dispergované v 80 gramoch chloridu uhličitého použitím
-79mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 6 minút (T = 15 až 20 °C). Dvadsať gramov deionizovanej vody sa pridalo po kvapkách počas premiešavania. Keď bol prídavok úplný, emulzia voda-v-oleji sa premiešavala počas celkom nie menej než 4 minúty (T = 15 až 20 °C). Výsledná emulzia sa potom ďalej spracovala použitím vysokotlakového homogenizátora Avestin (Otava, Kanada) pri 82,8 MPa (12000 psi) a 2 prechodoch. Päťsto miligramov polykaprolaktónu bol pridané priamo do emulzie a premiešavala sa, kým nebol dôkladne rozpustený. Emulzia sa potom dávkovala do sušičky striekaním za podmienok opísaných vyššie. Voľne sypký, biely prášok sa odoberal z cyklónového separátora, ako je štandardné pre túto sušičku. Výsledný prášok Span 60/polykaprolaktón mal stredný objemovo vážený priemer častíc 3,15 + 2,17 μπι. Znova tento Príklad demonštruje mnohostrannosť tohto vynálezu vzhľadom na použitý zásobný roztok poskytujúci požadované perforované mikroštruktúry.
Príklad 8
Prípravu dutého porézneho prášku pomocou sušenia striekaním emulzie plyn-vovode
Nasledujúce roztoky boli pripravené s vodou pre injekcie:
Roztok 1:
3,9 % (hmotnosť/objem) m-HES hydroxyetylškrob (Ajinomoto, Tokyo, Japonsko) 3,25 % (hmotnosť/objem) Chlorid sodný (Mallinckrodt, St. Louis, MO)
2,83 % (hmotnosť/objem) hydrogenfosforečnan sodný, (Mallinckrodt, St. Louis, MO) 0,42 % (hmotnosť/objem) dihydrogénfosforečnan sodný, (Mallinckrodt, St. Louis, MO)
Roztok 2:
0,45 % (hmotnosť/objem) Poloxamer 188 (BASF, Mount Olive, NJ)
1,35 % (hmotnosť/objem) hydrogénovaného vaječného fosfatidylcholinu, EPC-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko)
-80Zložky roztoku 1 boli rozpustené v teplej vode použitím vyhrievaného miešadla. Povrchovo aktívne látky v roztoku 2 boli dispergované vo vode použitím vysoko strihového mixéra. Roztoky sa spojili, nasledovala emulzifikácia a nasýtenie dusíkom pred sušením striekaním.
Výsledný suchý, voľne sypký, dutý sférický produkt mal stredný priemer častíc 2,6 ± 1,5 pm. Častice boli sférické a porézne, čo sa určilo pomocou SEM.
Tento príklad ilustruje to, že sa môže použiť široký rozsah nadúvacích činidiel (tu dusík) na poskytnutie mikroštruktúr vykazujúcich požadovanú morfológiu. Naozaj, jednou z primárnych výhod tohto vynálezu je schopnosť meniť podmienky tvorby tak, že sa zachová biologická aktivita (t.j. proteíny), alebo na výrobu mikroštruktúr, ktoré majú vybranú poréznosť.
Príklad 9
Stabilita suspenzie práškov striekaním sušeného sulfátu gentamicinu
Stabilita suspenzie bol definovaná ako odolnosť práškov ku rozvrstveniu v nevodných prostrediach použitím dynamickej fotosedimentačnej metódy. Vzorky sa suspendovali v Perflubrone pri koncentrácii 0,8 mg/ml. Rýchlosti rozvrstvenia boli merané použitím Horiba CAPA-700 fotosedimentačného analyzátora veľkosti častíc (Irvine, CA) za nasledujúcich podmienok:
D (max): 3,00 μιη
D (min.): 0,30 μηι
D (Div): 0,10 μηι
Rýchlosť rotora: 3000 ot./min.
X: 10 mm
Suspendované častice sa podrobili centrifugačnej sile a merala sa absorbancia suspenziu ako funkcia času. Rýchly pokles absorbancie indikuje suspenziu so slabou stabilitou. Absorbančné údaje boli nakreslené oproti času a plocha pod krivkou sa integrovala medzi 0,1 a 1 min., čo bolo zobraté ako relatívna miera stability. Obrázok 2 graficky znázorňuje stabilitu suspenzie ako funkciu pomeru PFC/PC
-81 alebo poréznosti. V tomto prípade sa zistilo, že poréznosť prášku sa zvýši so zvýšením pomerov PFC/PC. Maximum stability suspenzie sa pozorovalo u prípravkov, ktoré majú PFC/PC pomery medzi 3 až 15. Väčšinou sa tieto prípravky javili stabilné počas doby väčšej než 30 minút použitím techniky vizuálnej prehliadky. Pri bodoch mimo tohto pomeru, suspenzie rýchlo flokulovali, čím sa indikuje znížená stabilita. Podobné výsledky boli pozorované za použitia metódy pomeru rozdelenia vrstiev, kde sa pozorovalo, že suspenzie s PFC/PC pomermi medzi 3 až 15 mali zníženú hrúbku krémovej vrstvy, čo indikuje priaznivú stabilitu suspenzie.
Príklad 10
Príprava dutých poréznych častíc sulfátu albuterolu pomocou sušenia striekaním
Duté porézne častice síranu albuterolu boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním s B-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok striekania: odsávanie: 100 % hmotnostných, vstupná teplota: 85 °C; výstupná teplota: 51 °C; dávkovacie čerpadlo: 10 %; N2 prietok: 2800 l/hod. Zásobný roztok bol pripravený pomocou zmiešavania týchto dvoch roztokov A a B tesne pred sušením striekaním.
Roztok A: 20 g vody bolo použité na rozpustenie 1 g sulfátu albuterolu (Accurate Chemical, Westbury, NY) a 0,021 g poloxamer 188 NF gráde (BASF, Mount Olive, NJ).
Roztok B: emulzia fluorouhľovodík-vo-vode stabilizovaná pomocou fosfolipidu bola pripravená nasledujúcim spôsobom. Fosfolipid, 1 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko), bol homogenizovaný v 100 g horúcej deionizovanej vody (T = 50 až 60 °C) použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). 25 g perfluóroktylbromidu (Atochem, Paríž, Francúzsko) bolo pridané po kvapkách počas premiešavania. Keď bol fluorouhľovodík pridaný, emulzia sa premiešavala počas doby nie menej než 4 minúty. Výsledná hrubá emulzia sa potom prepustila cez vysokotlakový homogenizátor (Avestin, Otava, Kanada) pri 124,2 MPa (18000 psi) s 5 priechodmi.
Roztoky A a B boli spojené a dávkované do sušičky striekaním za podmie-82nok opísaných vyššie. Voľne sypký, biely prášok sa odoberal z cyklónového separátora. Duté porézne častice sulfátu albuterolu mali objemovo vážený stredný aerodynamický priemer 1,18 ± 1,42 μιη, podľa určenia pomocou analytickej metódy merania času preletu (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Analýza skenujúcou elektrónovou mikroskopiou (SEM) ukázala, že prášky sú sférické a vysoko porézne. Sypná hustota prášku bola určená ako menej než 0,1 g/cm3.
Tento predchádzajúci príklad slúži na ilustráciu vnútornej rozličnosti tohto vynálezu ako platformy na aplikáciu liečiva schopnej účinne začleniť jedno z mnohých farmaceutických činidiel. Tento princíp je ďalej ilustrovaný v ďalšom príklade.
Príklad 11
Príprava dutých poréznych častíc BDP pomocou sušenia striekaním
Perforované mikroštruktúry obsahujúce častice beclometazón-dipropionátu (BDP) boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním s B-191 Mini SprayDrier (Buchi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok striekania: odsávanie: 100 %, vstupná teplota: 85 °C; výstupná teplota: 51 °C; dávkovacie čerpadlo: 10 %; N2 prietok: 2800 l/hod. Zásobný roztoku bol pripravený pomocou zmiešavania 0,11 g laktózy s emulziou fluorouhľovodík-vo-vode tesne pred sušením striekaním. Emulzia bola pripravená pomocou techniky opísanej nižšie.
mg BDP (Sigma, Chemical Co., St. Louis, MO), 0,5 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko), 15 mg oleátu sodného (Sigma), a 7 mg poloxamer 188 (BASF, Mount Olive, N J) boli rozpustené v 2 ml horúceho metanolu. Metanol bol potom odparený, čím sa získal tenký film zmesi fosfolipid/steroid. Zmes fosfolipid/steroid bola potom dispergované v 64 g horúcej deionizovanej vody (T = 50 až 60 °C) použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). 8 g perflubronu (Atochem, Paríž, Francúzsko) sa pridalo po kvapkách počas premiešavania. Keď bol prídavok úplný, emulzia sa premiešavala počas dodatočnej doby nie menej než 4 minúty. Výsledná hrubá emulzia bola potom prepustená cez vysokotlakový homogenizátor (Avestin, Otava, Kanada) pri 124,2 MPa (18000 psi) s 5 priechodmi. Táto emulzia sa potom použila na výtvore-83nie zásobného roztoku, ktorý bol sušený striekaním, ako je opísané vyššie. Voľne sypký, biely prášok sa odoberal z cyklónového separátora. Duté porézne BDP častice mali sypnú hustotu menej než 0,1 g/cm3.
Príklad 12
Príprava dutých poréznych častíc cromolynu sodného pomocou sušenia striekaním
Perforované mikroštruktúry obsahujúce cromolyn sodný boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním s B-191 Mini Spray-Drier (Búchi, Flawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok striekania: odsávanie: 100 %, vstupná teplota: 85 °C; výstupná teplota: 61 °C; dávkovacie čerpadlo: 10 %; N2 prietok: 2800 l/hod. Zásobný roztok bol pripravený pomocou zmiešavanie roztokov A a B tesne pred sušením striekaním.
Roztok A: 20 g vody bolo použité na rozpustenie 1 g cromolynu sodného (Sigma Chemical Co, St. Louis. MO) a 0,0219 poloxamer 188 NF gráde (BASF, Mount Olive, NJ).
Roztok B: emulzia fluorouhľovodík-vo-vode stabilizovaná pomocou fosfolipidu bola pripravené nasledujúcim spôsobom. Fosfolipid, 1 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko), bol homogenizovaný v 150 g horúcej deionizovanej vody (T =50 až 60 °C) použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). 27 g perfluórdekalínu (Air Products, Allentown, PA) sa pridalo po kvapkách počas premiešavania. Keď bol fluorouhľovodík pridaný, emulziu bol premiešavaná počas najmenej 4 minút. Výsledná hrubá emulzia bola potom prepustená cez vysokotlakový homogenizátor (Avestin, Otava. Kanada) pri 124,2 MPa (18000 psi) s 5 priechodmi.
Roztoky A a B sa spojili a dávkovali sa do sušičky striekaním za podmienok opísaných vyššie. Voľne sypký bledožltý prášku sa odoberal z cyklónového separátora. Duté porézne častice cromolynu sodného mali objemovo vážený stredný aerodynamický priemer 1,23 ± 1,31 μηι, podľa určenia pomocou analytickej metódy doby preletu (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Ako je uvedené na Obr. 3, analýza skenujúcou elektrónovou mikroskopiou (SEM) ukázala, že
-84prášky sú aj duté aj porézne. Sypná hustota prášku bola určené ako menej než 0,1 g/cm3.
Príklad 13
Príprava dutých poréznych častíc DNA-ázy pomocou sušenia striekaním
Duté porézne častice DNA-ázy I boli pripravené pomocou techniky sušenia striekaním so zariadením B-191 Mini Spray-Drier (Btichi, Hawil, Švajčiarsko) za nasledujúcich podmienok: odsávanie: 100 % hmotnostných, vstupná teplota: 80 °C; výstupná teplota: 51 °C ; dávkovacie čerpadlo: 10 %; N2 prietok: 2800 l/hod. Zásobný roztok bol pripravený pomocou zmiešavanie roztokov A a B tesne pred sušením striekaním.
Roztok A: 20 g vody bolo použité na rozpustenie 0,5 g ľudskej pankreasovej DNA-ázy I (Calbiochem, San Diego CA) a 0,012 g poloxamér 188 NF gráde (BASF, Mount Olive, NJ).
Roztok B: emulzia fluorouhľovodík-vo-vode stabilizovaná pomocou fosfolipidu bola pripravené nasledujúcim spôsobom. Fosfolipid, 0,52 g EPC-100-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Nemecko), bol homogenizovaný v 87 g horúcej deionizovanej vody (T = 50 až 60 °C) použitím mixéra Ultra-Turrax (model T-25) pri 8000 ot./min. počas 2 až 5 minút (T = 60 až 70 °C). 13 g perflubronu (Atochem, Paríž, Francúzsko) bolo pridané po kvapkách počas premiešavania. Keď bol fluorouhľovodík pridaný, emulzia sa premiešavala počas najmenej 4 minút. Výsledná hrubá emulzia bola potom prepustená cez vysokotlakový homogenizátor (Avestin, Otava, Kanada) pri 124,2 MPa (18000 psi) s 5 priechodmi.
Roztoky A a B sa spojili a dávkovali sa do sušičky striekaním za podmienok opísaných vyššie. Voľne sypký bledý žltý prášok sa odoberal z cyklónového separátora. Duté porézne častice DNA-ázy I mali objemovo vážený stredný aerodynamický priemer 1,29 ± 1,40 μιτι, podľa určenia pomocou analytickej metódy doby preletu (Aerosizer, Amherst Process Instruments, Amherst, MA). Analýza pomocou skenujúcej elektrónovej mikroskopie (SEM) ukázala, že prášky sú aj duté aj porézne. Sypná hustota prášku bola určená, ako menej než 0,1 g/cm3.
-85Predchádzajúci príklad ďalej ilustruje výnimočnú kompatibilitu tohto vynálezu s rôznymi bioaktívnymi činidlami. Teda okrem relatívne malých tvrdých látok, ako sú napríklad steroidy, prípravky podľa tohto vynálezu môže byť pripravené tak, aby účinne začlenili väčšie, krehké molekuly, ako napríklad proteíny a genetický materiál.
Príklad 14
Príprava perforovaných polymérnych častíc atramentu pomocou sušenia striekaním
V nasledujúcom hypotetickom príklade, jemne mleté porézne sférické živicové častice, ktoré môžu obsahovať farbiaci materiál, ako napríklad pigment, farbivo, atď. sú vytvorené použitím nasledujúceho prípravku v zhode s opisom v tomto dokumente:
Zloženie
Butadién 7,5 g komonomér
Styrén 2,5 g komonomér
Voda 18,0 g nosič
Mydlo mastnej kyseliny 0,5 g emulzifikátor
n-Dodecyl-merkaptán 0,050 g modifikátor
Persíran draselný 0,030 g inicializátor
Sadze 0,5 g pigment
Reakcia sa ponechá prebiehať pri 50 °C počas 8 hodín. Potom sa reakcia ukončí pomocou sušenia emulzie striekaním použitím vysokotlakovej pumpy pre kvapalinovú chromatografiu (HPLC). Emulzia sa čerpala cez 508 x 0,0762 cm (200 x 0,030 inch) i.d. oceľovú rúrku do prenosného atomizéra sušičky striekaním Niro (Niro Atomize, Kodaň, Dánsko) vybaveného s dvoma fluidnými tryskami (0,0254 cm i.d.) (0,01 i.d.) používajúceho nasledujúce nastavenie:
prietoková rýchlosť horúceho vzduchu: 39.5 CFM
Vstupná teplota vzduchu.: 180 °C
-86Výstupná teplota vzduchu: Prietok dusíka atomizérom: rýchlosť dávkovania kvapaliny °C l/min12,4 MPa (1800 psi) 33 ml/min
Možno vidieť, že nezreagované monoméry slúžia ako nadúvacie činidlá, čím sa tvoria perforované mikroštruktúry. Opísané zloženie a podmienky poskytnú voľne sypké porézne polymérne častice v rozsahu od 0,1 do 100 μηη, ktoré sa môžu používať v atramentových prípravkoch. V zhode s opisom v tomto dokumente, mikročastice majú výhodu začlenenia pigmentu priamo do polymérnej matrice. Proces umožňuje výrobu rôznych veľkosti častíc pomocou modifikovania zložiek a podmienok sušenia striekaním, pričom priemer častíc pigmentu je silne závislý od priemeru častíc kopolymérnej živice.
Príklad 15
Andersenov impaktorový test na vyhodnotenie MDI a DPI účinnosti
MDI a DPI zariadenia sa testovali použitím bežne akceptovaných farmaceutických postupov. Použitý spôsob bol zhodný s postupom z United State Pharmakopeia (USP) (Pharmakopeial Previews (1996) 22: 3065 - 3098) začlenený v tomto dokumente ako odkaz. Po 5 dávkach do odpadu sa 20 dávok z testovaného MDI vpravilo do Andersenovho impaktora. Počet použitých dávok na hodnotenie DPI prípravkov bol určený pomocou koncentrácie liečiva a bol v rozsahu od 10 do 20 aplikácií.
Extrakčný postup: extrakcia zo všetkých platní, vstupného otvoru, a aktuátora (akčná jednotka) bola uskutočnená v uzavretých liekovkách s 10 ml vhodného rozpúšťadla. Bol inštalovaný filter, ale sa nevyhodnocoval, pretože polyakrylové spojivo interferuje s analýzou. Bilancia hmotnosti a trendy distribúcie veľkosti častíc naznačovali, že depozícia na filtri bola zanedbateľné malá. Metanol bol použitý na extrakciu dipropionátu beclometazónu. Deionizovaná voda bola použitá pre sulfát albuterolu a cromolyn sodný. Pre albuterolové MDI sa 0,5 ml roztoku 1 mol/l hydroxidu sodného pridalo do extraktu platne, ktorý sa použil na konvertovanie albuterolu
-87do fenolátovej formy.
Postup kvantifikácie. Všetky liečivá sa kvantitatívne vyhodnotili pomocou absorpčnej spektroskopie (Beckman DU640 spektrofotometer) vzhľadom ku externej štandardnej krivke, pričom extrakcia rozpúšťadla bola ako blank. Beclometazón dipropionát bol kvantitatívne vyhodnotený pomocou merania absorpcie extraktov platní pri 238 nm. Albuterolové MDI boli kantitatívne vyhodnotené pomocou merania absorpcie extraktov pri 243 nm, kým cromolyn sodný bol kvantitatívne vyhodnotený použitím absorpčného piku pri 326 nm.
Postup výpočtu. Pre každé MDI sa kvantifikovala hmotnosť liečiva v rúrke (zložka -3), aktuátore -2), vstupnom otvore (-1) a platniach (0 až 7), ako je opísané vyššie. Stupne -3 a -2 sa nekvantifikovali pre DPI pretože toto zariadene bolo len prototypom. Hlavným cieľom bolo vyhodnotenie aerodynamických vlastností prášku, ktorý opúšťa toto zariadenie. Hodnoty „Dávka jemných častíc“ a „Frakcia jemných častíc“ boli vypočítané podľa USP spôsobu uvedeného vyššie. Depozícia v hrdle bola definovaná ako hmotnosť liečiva nájdená vo vstupnom otvore a na platniach 0 a 1. Stredné hmotnostné aerodynamické priemery (MMAD) a geometrické štandardné priemery (GSD) boli vyhodnotené pomocou fitovania experimentálnej kumulatívnej funkcie s log-normálnou distribúciou použitím dvoj-parametrového postupu fitovania. Výsledky týchto experimentov sú uvedené v nasledujúcich príkladoch.
Príklad 16
Príprava Inhalátorov meranej dávky obsahujúcich duté porézne častice
Vopred odvážené množstva dutých poréznych častíc pripravených v Príkladoch 1, 10, 11, a 12 boli umiestnené do 10 ml hliníkových plechoviek, a vysušili sa vo vákuovej sušiarni za prietoku dusíka počas 3 až 4 hodín pri 40 °C. Množstvo prášku naplnené do plechoviek bolo určené podľa množstva liečiva vyžadovaného pre terapeutický účinok. Potom sa plechovky uzavreli po obrube použitím DF31/50act 50 I ventilu (Valois of America, Greenwich, CT) a naplnili sa s HFA134a (DuPont, Wilmington, DE) hnacím činidlom pomocou pretlaku cez hadičku.
-88Množstvo hnacieho činidla v plechovke bolo určené pomocou váženia plechovky pred plnením a po plnení.
Príklad 17
Účinok poréznosti prášku na účinnosť MDI
Aby sa preskúšal účinok poréznosti prášku na stabilitu suspenzie a aerodynamický priemer, pripravili sa MDI ako v Príklade 16 s rôznymi prípravkami perforovaných mikroštruktúr obsahujúcich gentamicínové prípravky, ako je opísané v Príklade 1. MDI obsahujúce 0,48 % hmotnostného striekaním sušených práškov v HFA 134a sa študovali tak, ako je uvedené v Príklade 1, striekaním sušené prášky vykazujú premenlivé poréznosti. Prípravky sa naplnili do čírych sklených liekoviek, aby sa umožnila vizuálna kontrola.
Silná závislosť stability suspenzie a stredného objemovo váženého aerodynamického priemeru sa pozorovala ako funkcia PFC/PC pomeru a/alebo poréznosti. Objemovo vážený stredný aerodynamický priemer (VMAD) klesal a stabilita suspenzie rástla pri zvýšení poréznosti. Prášky, ktoré sa javili tuhé a hladké pomocou SEM a TEM techniky mali horšiu stabilitu suspenzie a najväčší stredný aerodynamický priemer. MDI, ktoré boli pripravené s vysoko poréznymi a dutými perforovanými mikroštruktúrami mali najväčšiu odolnosť k rozvrstveniu a najmenšie aerodynamické priemery. Merané VMAD hodnoty pre suché prášky vyrábané v Príklade 1 sú uvedené v Tabuľke III nižšie.
Tabuľka III
PFC/PC Prášok VMAD, gm
0 6,1
1,1 5,9
2,2 6,4
4,8 3,9
16,8 2,5
44,7 1,8
-89Príklad 18
Porovnanie rýchlostí rozvrstvenia v prípravkoch cromolynu sodného
Porovnanie rýchlosti rozvrstvenia komerčného prípravku Intal® (RhonePoulenc Rorer) a striekaním-sušené duté porézne častice pripravené v HFA-134a podľa Príkladu 12 (t.j. pozri Obr. 3) je uvedené na Obrázkoch. 4A až 4D. Na každom z obrázkov, snímaných po 0 sekundách, 30 sekundách, 60 sekundách a dve hodiny po pretrepaní, komerčný prípravok je vľavo a perforované mikroštruktúrové disperzie vytvorené v zhode s týmto vynálezom sú vpravo. Kým komerčný prípravok Intal® vykazuje rozvrstvenie po 30 sekundách od zmiešavania, takmer žiadne rozvrstvenie nie je zaznamenané pri striekaním-sušených časticiach po 2 hodinách. Naviac, existovalo len malé rozvrstvenie u prípravkov perforovaných mikroštruktúr po 4 hodinách (neukázané). Tento príklad jasne ilustruje rovnováhu hustoty, ktorá môže byť dosiahnutá, keď sa duté porézne častice naplnenia do suspenzného prostredia (t.j. pri tvorbe homodisperzií).
Príklad 19
Výsledky z Andersenovho kaskádového impaktora pre prípravky cromolynu sodného
Výsledky testov z kaskádového impaktora pre komerčne dostupný produkt (Intal®, Rhone-Poulenc Rorer) a analogických striekaním-sušeného dutého porézneho prášku v HFA-134a pripraveného podľa Príkladov 12 a 16 sú uvedené nižšie v Tabuľke IV. Testy boli uskutočnené použitím protokolu uvedeného v Príklade 15.
-90Tabuľka IV
L 1DI - cromolyn sodný
MMAD (GSD) Depozícia v hrdle, gg Frakcia jemných častíc, % Dávka jemných častíc, g
Intal®, CFC (n=4) (Rhône Poulenc) 800 gg dávka 4,7 ±0,5 (1,9 ±0,06) 629 24,3 ±2,1 202±27
Striekaním sušený dutý porézny prášok, HFA (Alliance) (n=3) 300 gg dávka 3,4 ±0,2 (2,0 ±0,3) 97 67,3 ±5,5 200 ±11
Zistilo sa, že MDI pripravené s perforovanými mikroštruktúrami majú lepšie aerosólové účinnosti v porovnaní s Intal®. Pri porovnateľnej dávke jemných častíc, striekaním sušené cromolynové prípravky mali v podstate vyššiu frakciu jemných častíc (asi 67 %) a významne zníženú depozíciu v hrdle (6-krát), spolu s menšou MMAD hodnotou. Je dôležité poznamenať, že účinná aplikácia poskytnutá pomocou tohto vynálezu umožňuje dávku jemných častíc, ktorá bola približne rovnaká ako doteraz známe komerčné prípravky aj keď podávané množstvo perforovaných mikroštruktúr (300 gg) bolo zhruba tretinové oproti podávanej dávke Intal (800 gg).
Príklad 20
Porovnanie výsledkov z Andersenovho kaskádového impaktora pre mikrosféry sulfátu albuterolu dodávaných z DPI a MDI
In vitro aerodynamické vlastnosti dutých poréznych mikrosfér sulfátu albuterolu pripravené ako v Príklade 10 boli charakterizované použitím zariadenia Andersen Mark II kaskádový impaktor (Andersen Sampler, Atlanta, GA) a Amherst Aerosizer (Amherst Instruments, Amherst, MA).
-91 DPI testovanie. Približne 300 mg striekaním-sušených mikrosfér sa naplnilo do príslušného inhalačného zariadenia. Aktivácia a následná tvorba oblaku suchého prášku bola dosiahnutá pomocou uvedenia do činnosti 50 μΙ stlačeného HFA 134a pomocou dlhej indukčnej rúrky. Stlačený HFA 134a vynútený vzduch cez indukčnú rúrku smerom do vzorkovej komory a následne sa aerosolizoval oblak suchého prášku do vzduchu. Oblak suchého prášku bo! potom vedený do kaskádového impaktora pomocou prúdu vzduchu cez testovacie zariadenie. Jediná dávka sa vyprázdnila do vzorkovej komory zariadenia Aerosizer na analýzu veľkosti častíc. Desať dávok sa vyprázdnilo zo zariadenia do impaktora. 30 sekundový interval bol použitý medzi jednotlivými dávkami. Výsledky boli kvantitatívne vyhodnotené tak, ako je opísané v Príklade 15.
Testovanie MDI. MDI prípravok mikrosfér sulfátu albuterolu bol pripravený ako v Príklade 16. Jediná dávka sa vyprázdnila do vzorkovej komory zariadenia Aerosizer na analýzu veľkosti častíc. Desať dávok sa vyprázdnilo zo zariadenia do impaktora. 30 sekundový interval bol použitý medzi jednotlivými dávkami. Výsledky boli kvantitatívne vyhodnotené tak, ako je opísané v Príklade 15.
Výsledky porovnávajúce analýzu veľkosti častíc čistého prášku sulfátu albuterolu a prášku sulfátu albuterolu dávkovaného buď z DPI alebo MDI sú uvedené v Tabuľke V nižšie. Prášok sulfátu albuterolu dodávaného z DPI bol nerozlíšiteľný od čistého prášku, čo indikuje, že sa vyskytlo len málo alebo žiadna agregácia počas aktivácie. Z druhej strany, istá agregácia sa pozorovala použitím MDI ako dokazuje väčší aerodynamický priemer častíc dodávaný z tohoto zariadenia.
Tabuľka V
Vzorka Stredná veľkosť (μιη) % pod 5,4 μηι 95 % pod (μπι)
Čistý prášok 1.2 100 2,0
MDI 2,4 96,0 5,1
DPI 1,1 100 1,8
-92Podobné výsledky sa pozorovali, keď sa porovnávali tieto dve dávkové formy použitím zariadenia Andersenov kaskádový impaktor (Obrázok 5). Striekanímsušený prášok sulfátu albuterolu dodávaného z DPI mal zvýšenú hĺbku pľúcnej depozície a minimalizovanú depozíciu v hrdle v porovnaní s MDI. MDI prípravok mal frakciu jemných častíc (FPF) 79 % a dávku jemných častíc (FPD) 77 gg/aktiváciu, pričom DP, mal FPF 87 % a FPD 100 gg/aktiváciu.
Obrázok 5 a Príklad uvedený vyššie ukazujú vynikajúce prietokové a aerodynamické vlastnosti v tomto dokumente opísaných striekaním-sušených práškov dodávaných z DPI. Teda jednou z primárnych výhod tohto vynálezu je schopnosť výroby malých aerodynamický ľahkých častíc, ktoré sa ľahko aerosolizujú a ktoré majú vynikajúce inhalačné vlastnosti. Tieto prášky majú unikátne vlastnosti, ktoré dovoľujú aby boli účinne a efektívne dodávané buď MDI alebo DPI. Tento princíp je ďalej ilustrovaný v ďalšom Príklade.
Príklad 21
Porovnanie výsledkov za Andersenovho kaskádového impaktora pre mikrosféry beclometazón-dipropionátu dodávaného z DPI a MDI
In vitro aerodynamické vlastnosti dutých poréznych mikrosfér beclometazón-dipropionátu (BDP) pripravených ako v Príklade 11 boli charakterizované použitím zariadenia Andersen Mark II kaskádový impaktor (Andersen Sampler, Atlanta, GA) a Amherst Aerosizer (Amherst Instruments, Amherst, MA).
DPI testovanie. Približne 300 mg striekaním-sušených mikrosfér sa naplnilo do príslušného inhalačného zariadenia. Aktivácia a následná tvorba oblaku suchého prášku bola dosiahnutá pomocou uvedenia do činnosti 50 gl stlačeného HFA 134a pomocou dlhej indukčnej rúrky. Stlačený HFA 134a vynútený vzduch cez indukčnú rúrku smerom do vzorkovej komory a následne sa aerosolizoval oblak suchého prášku do vzduchu. Oblak suchého prášku bol potom vedený do kaskádového impaktora pomocou prúdu vzduchu cez testovacie zariadenie. Jediná dávka sa
-93vyprázdnila do vzorkovej komory zariadenia Aerosizer na analýzu veľkosti častíc. Dvadsať dávok sa vyprázdnilo zo zariadenia do impaktora. 30 sekundový interval bol použitý medzi jednotlivými dávkami.
Testovanie MDI. MDI prípravok mikrosfér beclometazónu dipropionátu bol pripravený ako v Príklade 16. Jediná dávka sa vyprázdnila do vzorkovej komory zariadenia Aerosizer na analýzu veľkosti častíc. Dvadsať dávok sa vyprázdnilo zo zariadenia do impaktora. 30 sekundový interval bol použitý medzi jednotlivými dávkami.
Výsledky porovnávajúce analýzu veľkosti častíc čistého BDP a prášku BDP dávkovaného buď z DPI alebo MDI sú uvedené v Tabuľke VI hneď nižšie.
Tabuľka VI
Vzorka Stredná veľkosť (pm) % pod 5,4 μπί 95 % pod (μιη)
čistý prášok 1.3 100 2,1
MDI 2,2 98,1 4,6
DPI 1.2 99,8 2,2
Ako v Príklade 20, BDP prášok dodávaný z DPI bol nerozlíšiteľný od čistého prášku, čo indikuje, že sa vyskytlo len málo alebo žiadna agregácia počas aktivácie. Z druhej strany, istá agregácia sa pozorovala použitím MDI ako dokazuje väčší aerodynamický priemer častíc dodávaný z tohoto zariadenia.
Striekaním-sušený prášok BDP dodávaného z DPI mal zvýšenú hĺbku pľúcnej depozície a minimalizovanú depozíciu v hrdle v porovnaní s MDI. MDI prípravok mal frakciu jemných častíc (FPF) 79 % a dávku jemných častíc (FPD) 77 gg/aktiváciu, pričom DPI mal FPF 87 % a FPD 100 gg/aktiváciu.
Tento predchádzajúci príklad slúži na ilustrovanie vnútornej rozličnosti tohto vynálezu ako platformy na aplikáciu liečiva schopnej účinne začleniť jedno z početných farmaceutických činidiel a účinne dodávať z rôznych typov aplikačných zariadení (tu MDI a DPI) bežne používaných vo farmaceutickej oblasti. Vynikajúce prie-94tokové a aerodynamické vlastnosti suchých práškov uvedené v predchádzajúcich príkladov sú ďalej uvedené v nasledujúcom príklade.
Príklad 22
Porovnanie výsledkov za Andersenovho kaskádového impaktora pre mikrosféry sulfátu albuterolu a Ventolin Rotacaps zo zariadenia Rotahaler
Nasledujúci postup bol uskutočnený na porovnanie inhalačných vlastností Ventolin Rotocaps (komerčne dostupného prípravku) vs. duté porézne mikrosféry sulfátu albuterolu vytvorené v zhode s týmto vynálezom. Oba prípravky sa dávkovali zo zariadenia Rotohaler do 8 stupňového zariadenia Andersen Mark II kaskádový impaktor pracujúci pri toku 60 l/min. Príprava mikrosfér sulfátu albuterolu je opísaná v Príklade 10 s depozíciou sulfátu albuterolu analyzovanou v kaskádovom impaktore, ako je opísané v Príklade 15. Približne 300 μ9 mikrosfér sulfátu albuterolu sa manuálne dávkovala do prázdnych Ventolin Rotocap želatínových kapsulí. Použil sa postup opísaný v pribalenom liste na dávkovanie a aplikáciu liečiva kapsulami so zariadením Rotohaler.
Desať dávok sa vyprázdnilo zo zariadenia do impaktora. Medzi jednotlivými dávkami bol použitý 30 sekundový interval.
Výsledky porovnania analýzy kaskádového impaktora Ventolin Rotocaps a dutých poréznych mikrosfér sulfátu albuterolu dávkované zo zariadenia Rotohaler sú uvedené v Tabuľke VI uvedenej hneď nižšie.
Tabuľka VII
vzorka MMAD (GSD) Frakcia jemných častíc, % Dávka jemných častíc, g
Ventolin Rotacaps (n=2) 7,869 (1,6064) 20 15
Mikrosféry Sulfátu albuterolu (n=3) 4,822 (1,9082) 63 60
-95Dutý porézny prášok sulfátu albuterolu dodávaný zo zariadenia Rotohaler mal významne vyššiu frakciu jemných častíc (3-krát) a menšiu MMAD hodnotu v porovnaní s Ventolin Rotocaps. Z tohto hľadiska, komerčne dostupný Ventolin Rotocap prípravok mal frakciu jemných častíc (FPF) 20 % a dávku jemných častíc (FPD) 15 ^ig/aktiváciu, kým duté porézne mikrosféry sulfátu albuterolu mali FPF 53 % a FPD 60 μg/aktiváciu.
Vyššie uvedený príklad ukazuje vynikajúce prietokové a aerodynamické vlastnosti striekaním-sušených práškov dodávaných zo zariadenia Rotahaier. Naviac, tento príklad demonštruje, že jemné prášky môžu byť účinne dodávaného bez nosičových častíc.
Príklad 23
Rozprašovanie poréznych časticových štruktúr obsahujúcich fosfolipidy a cromolyn sodný v perfluóroktyletán použitím rozprašovača MikroMist
Štyridsať miligramov lipidových mikrosfér obsahujúcich 50 % hmotnostných cromolynu sodného (ako z Príkladu 12) bolo dispergované v 10 ml perfluóroktyletánu (PFOE) pomocou pretrepávania, čím sa tvorí suspenzia. Suspenzia sa rozprašovala kým sa dodával kvapalný fluorouhfovodík alebo kým nebol odparený použitím dostupného rozprašovača MikroMist (DeVilbiss)za použitia PulmoAide vzduchového kompresora (DeVilbiss). Ako je opísané vyššie v Príklade 15, na meranie distribúcie výslednej veľkosti častíc sa použil Andersenov kaskádový impaktor. Konkrétnejšie sa meral obsah cromolynu sodného pomocou UV adsorpcie pri 326 nm. Frakcia jemných častíc je pomer častíc zachytený v stupňoch 2 až 7 ku časticiam zachyteným vo všetkých stupňoch impaktora. Hmotnosť jemných častíc je hmotnosť materiálu zachyteného v stupňoch 2 až 7. Hlboká pľúcna frakcia je pomer častíc zachytených v stupňoch 5 až 7 impaktora (čo koreluje s alveolami) ku časticiam zachyteným vo všetkých stupňoch. Hmotnosť hlbokej pľúcnej časti je hmotnosť materiálu zachyteného v stupňoch 5 až 7. Tabuľka VIII uvedená nižšie poskytne súhrn výsledkov.
-96Tabuľka VIII
Frakcia jemných častíc hmotnosť jemných častíc Hlboká pľúcna frakcia Hmotnosť hlbokej pľúcnej frakcie
90% 6 mg 75% 5 mg
Príklad 24
Rozprašovanie poréznych časticových štruktúr obsahujúcich fosfolipidy a cromolyn sodný v perfluóroktyletán použitím rozprašovača Raindrop
Dávka lipidových mikrosfér obsahujúca 50 % cromolynu sodného, ako z Príkladu 12, vážiaca 40 mg bola dispergovaná v 10 ml perfluóroktyletáne (PFDE) pomocou trepania, čím sa tvorila suspenzia. Suspenzia sa rozprašovala, kým sa kvapalný fluorouhľovodík dodával alebo kým nebol odparený, použitím dostupného rozprašovača Raindrop (Nallcor Puritán Bennet) spojeného s PulmoAide vzduchovým kompresorom (DeVilbiss). Ako je opísané vyššie v Príklade 15 a 23, na meranie distribúcie výslednej veľkosti častíc sa použil Andersenov kaskádový impaktor. Tabuľka IX uvedená hneď nižšie poskytne súhrn výsledkov.
Tabuľka IX
Frakcia jemných častíc hmotnosť jemných častíc Hlboká pľúcna frakcia Hmotnosť hlbokej pľúcnej frakcie
90% 4 mg 80% 3 mg
Príklad 25
Rozprašovanie vodného roztoku cromolynu sodného
Obsahy plastovej liekovky obsahujúcej jednotkovú dávku inhalačného roztoku 20 mg cromolynu sodného v 2 ml čistenej vody (Dey Laboratories) sa rozprašovali použitím dostupného rozprašovača MikroMist (DeVilbiss) použitím PulmoAide vzduchového kompresora (DeVilbiss). Roztok cromolynu sodného bol rozprašovaný
-97počas 30 minút. Andersenov kaskádový impaktor bol použitý na meranie výslednej distribúcie veľkosti rozprášených častíc, pomocou spôsobu opísaného vyššie v Príklade 15. Tabuľka X uvedená hneď nižšie poskytuje súhrn výsledkov.
Tabuľka X
Frakcia jemných častíc hmotnosť jemných častíc Hlboká pľúcna frakcia Hmotnosť hlbokej pľúcnej frakcie
90% 7 mg 60% 5 mg
Vzhľadom na tieto výsledky si možno všimnúť, že prípravky rozprášené z fluorouhľovodíkového suspenzného prostredia v Príkladoch 23 a 24 poskytujú väčšie percento hlbokej pľúcnej depozície než vodný roztok. Takéto vysoké miery depozície hlboko v pľúcach sú zvlášť požadované vtedy, keď sa podávajú činidlá do systemického obehu pacienta.
Odborníci v tejto oblasti si ďalej všimnú, že tento vynález môže byť uskutočnený v inej špecifickej forme bez toho, aby sa opustil jeho duch a ústredne atribúty. Teda predchádzajúci opis tohto vynálezu opisuje len príklady jeho uskutočnení. Treba rozumieť, že sa uvažujú ďalšie variácie ako súčasť rozsahu tohoto vynálezu. Podľa toho tento vynález nie je obmedzený na konkrétne uskutočnenia, ktoré sú podrobne opísané v tomto dokumente. Treba skôr urobiť odkaz na priložené nároky, ktoré vyznačujú oblasť a obsah vynálezu.

Claims (57)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie biologicky aktívneho činidla na výrobu liečiva na pulmonárnu aplikáciu, pričom liečivo obsahuje perforované mikroštruktúry, ktoré sa aerosolizujú použitím inhalačného zariadenia, čím sa poskytne aerosolizované liečivo obsahujúce biologicky aktívne činidlo, a kde aerosolizované liečivo je vo forme na podávanie do najmenej časti nosových alebo pulmonárnych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že inhalačné zariadenie obsahuje inhalátor odmeranej dávky, inhalátor na suchý prášok alebo rozprašovač.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že perforované mikroštruktúry sú vo forme suchého prášku.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že perforované mikroštruktúry sú dispergované v nevodnom suspenznom prostredí.
  5. 5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa t ý m, že perforované mikroštruktúry obsahujú povrchovo aktívnu látku.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z fosfolipidových neiónových detergentov, neiónových blokových kopolymérov, iónové povrchovo aktívnych látok, biokompatibilných fluórovaných povrchovo aktívnych látok a ich kombinácií.
  7. 7. Použitie podľa nároku 5 alebo 6, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že povrchovo aktívnou látkou je fosfolipid.
    -998. Použitie podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že fosfolipid je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dilauroylfosfatidylcholínu, dioleylfosfatidylcholínu, dipalmitoyifosfatidylcholínu, disteroylfosfatidylcholínu, dibehenoylfosfatidylcholínu, diarachidoyifosfatidylcholínu a ich kombinácií.
  8. 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa t ý m, že stredný aerodynamický priemer mikroštruktúr je medzi 0,5 a 5 gm.
  9. 10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúce sa t ý m, že perforované mikroštruktúry majú sypnú hustotu menej než asi 0,5 g/cm3.
  10. 11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúce s a t ý m, že perforované mikroštruktúry majú geometrický priemer menej než asi 5 gm.
  11. 12. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že biologicky aktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z antialergických činidiel, bronchodilatátorov, pulmonárnych pľúcnych povrchovo aktívnych látok, analgetík, antibiotík, leukotriénových inhibítorov alebo antagonistov, antihistaminík, protizápalových činidiel, antineoplastických činidiel, anticholínergík, anestetík, anti-tuberkulóznych činidiel, zobrazovacích činidiel, kardiovaskulárnych činidiel, enzýmov, steroidov, genetických materiálov, vírusových vektorov, znecitlivujúcich činidiel, proteínov, peptidov a ich kombinácií.
  12. 13. Spôsob tvorby perforovaných mikroštruktúr, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje kroky:
    poskytnutie kvapalného zásobného roztoku obsahujúceho aktívne činidlo; atomizovanie tohto kvapalného zásobného roztoku, čím sa vyrobia dispergované tekuté kvapky;
    sušenie týchto kvapalných kvapiek za vopred určených podmienok, čím sa
    - 100 vytvoria perforované mikroštruktúry obsahujúce toto aktívne činidlo; a odoberanie týchto perforované mikroštruktúr.
  13. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že zásobný roztok obsahuje nadúvacie činidlo.
  14. 16. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že nadúvacie činidlo obsahuje nefluórovaný olej.
    16. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že nadúvacie činidlo obsahuje fluórovanú látku.
  15. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že fluórované nadúvacie činidlo má teplotu varu viac než asi 60 °C.
  16. 18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 to 17, vyznačujúci sa t ý m, že zásobný roztok obsahuje koloidný systém.
  17. 19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 to 18, vyznačujúci sa t ý m, že zásobný roztok obsahuje povrchovo aktívnu látku.
  18. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z fosfolipidov, neiónových detergentov, neiónových blokových kopolymérov, iónových povrchovo aktívnych látok, biokompatibilných fluórovaných povrchovo aktívnych látok a ich kombinácií.
  19. 21. Spôsob podľa nároku 19 alebo 20, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívnou látkou je fosfolipid.
  20. 22. Spôsob podľa nároku 21,vyznačujúci sa tým, že fosfolipid je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dilauroylfosfatidylcholínu, dioleylfosfatidylcho- 101 línu, dipalmitoylfosfatidylcholínu, disteroylfosfatidylcholínu, dibehenoylfosfatidylcholínu, diarachidoylfosfatidylcholínu a ich kombinácií.
  21. 23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 22, vyznačujúci sa t ý m, že odoberané perforované mikroštruktúry obsahujú duté porézne mikrosféry.
  22. 24. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 23, vyznačujúci sa tým, že stredný aerodynamický priemer odoberaných perforovaných mikroštruktúr je medzi 0,5 a 5 pm.
  23. 25. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 24, vyznačujúci sa t ý m, že perforované mikroštruktúry majú stredný geometrický priemer menej než asi 5 pm.
  24. 26. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 25, vyznačujúci s a t ý m, že aktívne činidlo zahrnuje bioaktívne činidlo.
  25. 27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že bioaktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z antialergických činidiel, bronchodilatátorov, pulmonárnych pľúcnych povrchovo aktívnych látok, analgetík, antibiotík, leukotriénových inhibítorov alebo antagonistov, antihistaminík, protizápalových činidiel, antineoplastických činidiel, anticholinergík, anestetík, anti-tuberkulóznych činidiel, zobrazovacích činidiel, kardiovaskulárnych činidiel, enzýmov, steroidov, genetických materiálov, vírusových vektorov, znecitlivujúcich činidiel, proteínov, peptidov a ich kombinácií.
  26. 28. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 27, vyznačujúci s a t ý m, že atomizačný krok sa uskutočňuje použitím sušičky striekaním.
    -102
  27. 29. Perforovaná mikroštruktúra vytvorená podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 28.
  28. 30. Spôsob zvýšenia dispergovateľnosti prášku, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje kroky:
    poskytnutie kvapalného zásobného roztoku obsahujúceho aktívne činidlo; a sušenie striekaním tohto kvapalného zásobného roztoku na výrobu perforovaného mikroštruktúrového prášku, ktorý má sypnú hustotu menej než asi 0,5 g/cm3, kde tento prášok vykazuje znížené van der Waalsové sily príťažlivosti v porovnaní s relatívne neporéznym práškom rovnakého zloženia.
  29. 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že kvapalný zásobný roztok obsahuje nadúvacie činidlo.
  30. 32. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že nadúvacie činidlo obsahuje nefluórovaný olej.
  31. 33. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že nadúvacie činidlo obsahuje fluórovanú látku.
  32. 34. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že fluórované látka má teplotu varu väčšiu než asi 60 °C.
  33. 35. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 30 až 34, vyznačujúci s a t ý m, že zásobný roztok obsahuje povrchovo aktívnu látku.
  34. 36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z fosfolipidov, neiónových detergentov, neiónových blokových kopolymérov, iónových povrchovo aktívnych látok, biokompatibilných fluórovaných povrchovo aktívnych látok a ich kombinácií.
    -103
  35. 37. Spôsob podľa nároku 35 alebo 36, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je fosfolipid.
  36. 38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že fosfolipid je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dilauroylfosfatidylcholínu, dioleylfosfatidylcholínu, dipalmitoylfosfatidylcholínu, disteroylfosfatidylcholinu, dibehenoylfosfatidylcholínu, diarachidoylfosfatidylcholínu a ich kombinácií.
  37. 39. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 30 až 38, vyznačujúci s a t ý m, že perforované mikroštruktúry obsahujú duté porézne mikrosféry.
  38. 40. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 30 až 39, vyznačujúci s a t ý m, že aktívne činidlo zahrnuje bioaktívne činidlo.
  39. 41. Spôsob podľa nároku 40, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že biologicky aktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z antialergických činidiel, bronchodilatátorov, pulmonárnych pľúcnych povrchovo aktívnych látok, analgetík, antibiotík, leukotriénových inhibítorov alebo antagonistov, antihistaminík, protizápalových činidiel, antineoplastických činidiel, anticholínergík, anestetík, antituberkuióznych činidiel, zobrazovacích činidiel, kardiovaskulárnych činidiel, enzýmov, steroidov, genetických materiálov, vírusových vektorov, znecitlivujúcich činidiel, proteínov, peptidov a ich kombinácií.
  40. 42. Perforovaný mikroštruktúrový prášok vytvorený podľa niektorého z nárokov 30 až 41.
  41. 43. Prášok, ktorý má zvýšenú dispergovateľnosť, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje perforované mikroštruktúry, ktoré majú sypnú hustotu menej než asi 0,5 g/cm3, a perforovaný mikroštruktúrový prášok obsahuje aktívne činidlo.
    -104
  42. 44. Prášok podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že obsahuje duté porézne mikrosféry.
  43. 45. Prášok podľa nárokov 43 alebo 44, vyznačujúci sa tým, že stredný aerodynamický priemer perforovaných mikroštruktúr je medzi 0,5 a 5 ^im.
    48. Prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 43 až 45, v y z n a č u j ú c i sa tým, že perforované mikroštruktúry majú stredný geometrický priemer menej než asi 5 pm.
  44. 47. Prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 43 až 46, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že perforované mikroštruktúry obsahujú povrchovo aktívnu látku.
  45. 48. Prášok podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z fosfolipidov, neiónových detergentov, neiónových blokových kopolymérov, iónových povrchovo aktívnych látok, biokompatibilných fluórovaných povrchovo aktívnych látok a ich kombinácií.
  46. 49. Prášok podľa nároku 47 alebo 48, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je fosfolipid.
  47. 50. Prášok podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že fosfolipid je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z dilauroylfosfatidylcholínu, dioleylfosfatidylcholínu, dipalm'toylfosfatidylcholínu, disteroylfosfatidylcholínu, dibehenoylfosfatidylcholínu, diarachidoylfosfatidylcholínu a ich kombinácii.
  48. 51. Prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 43 až 50, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívne činidlo je bioaktívne činidlo.
    -105
  49. 52. Prášok podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že bioaktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z antialergických činidiel, bronchodilatátorov, pulmonárnych pľúcnych povrchovo aktívnych látok, analgetík, antibiotík, leukotriénových inhibítorov alebo antagonistov, antihistaminík, protizápalových činidiel, antineoplastických činidiel, anticholínergík, anestetík, anti-tuberkulóznych činidiel, zobrazovacích činidiel, kardiovaskulárnych činidiel, enzýmov, steroidov, genetických materiálov, vírusových vektorov, znecitlivujúcich činidiel, proteínov, peptidov a ich kombinácií.
  50. 53. Inhalačný systém na pulmonárne podávanie bioaktívneho činidla pacientovi, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    inhalačné zariadenie obsahujúce zásobník; a prášok v tomto zásobníku, kde tento prášok obsahuje perforované mikroštruktúry, ktoré majú sypnú hustotu menej než asi 0,5 g/cm3, kde tento perforovaný mikroštruktúrový prášok obsahuje bioaktívne činidlo, pričom toto inhalačné zariadenie poskytne aerosolizované podávanie tohto prášku najmenej do časti z nosových alebo pulmonárnych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje.
  51. 54. Inhalačný systém podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že inhalačné zariadenia obsahuje inhalátor na suchý prášok, inhalátor odmeranej dávky alebo rozprašovač.
  52. 55. Inhalačný systém podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že perforované mikroštruktúry sú dispergované v nevodnom suspenznom prostredí.
  53. 56. Inhalačný systém podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že nevodné suspenzné prostredie obsahuje fluórovanú látku.
  54. 57. Inhalačný systém podľa ktoréhokoľvek z nárokov 54 až 56, vyznačujúci sa tým, že perforované mikroštruktúry obsahujú povrchovo aktívnu látku.
    -10658. Inhalačný systém podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z fosfolipidov, neiónových detergentov, neiónových blokových kopolymérov, iónových povrchovo aktívnych látok, biokompatibilných fluórovaných povrchovo aktívnych látok a ich kombinácií.
  55. 59. Inhalačný systém podľa nárokov 57 alebo 58, vyznačujúci sa t ý m, že povrchovo aktívna látka je fosfolipid.
  56. 60. Inhalačný systém podľa ktoréhokoľvek z nárokov 54 až 59, v y z n a čujúci satým, že bioaktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z antialergických činidiel, bronchodilatátorov, pulmonárnych pľúcnych povrchovo aktívnych látok, analgetík, antibiotík, leukotriénových inhibítorov alebo antagonistov, antihistaminík, protizápalových činidiel, antineoplastických činidiel, anticholínergík, anestetík, anti-tuberkulóznych činidiel, zobrazovacích činidiel, kardiovaskulárnych činidiel, enzýmov, steroidov, genetických materiálov, vírusových vektorov, znecitlivujúcich činidiel, proteínov, peptidov a ich kombinácií.
  57. 61. Spôsob pulmonárnej aplikácie jedného alebo viacerých bioaktívnych činidiel, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
    poskytnutie prášku obsahujúceho množstvo perforovaných mikroštruktúr, ktoré majú sypnú hustotu menej než asi 0,5 g/cm3, kde tieto perforované mikroštruktúrové prášky obsahuje bioaktívne činidlo;
    aerosolizovanie tohto perforovaného mikroštruktúrového prášku, čím sa poskytne aerosolizované liečivo; a podávanie terapeuticky účinného množstva tohto aerosolizovaného liečiva najmenej do časti nosových alebo pulmonárnych dýchacích ciest pacienta, ktorý to potrebuje.
SK449-2000A 1997-09-29 1998-09-29 Práškový prostriedok, mikrosféry, spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním a spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním SK285068B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6033797P 1997-09-29 1997-09-29
US10693298A 1998-06-29 1998-06-29
US13384898A 1998-08-14 1998-08-14
PCT/US1998/020602 WO1999016419A1 (en) 1997-09-29 1998-09-29 Perforated microparticles and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4492000A3 true SK4492000A3 (en) 2000-09-12
SK285068B6 SK285068B6 (sk) 2006-05-04

Family

ID=27369827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK449-2000A SK285068B6 (sk) 1997-09-29 1998-09-29 Práškový prostriedok, mikrosféry, spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním a spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním

Country Status (27)

Country Link
EP (4) EP1019021B2 (sk)
JP (9) JP2003525842A (sk)
KR (4) KR100599634B1 (sk)
CN (1) CN1169520C (sk)
AT (3) ATE248583T1 (sk)
AU (4) AU756693B2 (sk)
BG (1) BG64816B1 (sk)
BR (1) BR9812693A (sk)
CA (4) CA2304820C (sk)
CZ (1) CZ300758B6 (sk)
DE (2) DE69814428T2 (sk)
DK (2) DK1019022T4 (sk)
EA (2) EA003665B1 (sk)
EE (1) EE04628B1 (sk)
ES (3) ES2205560T5 (sk)
HR (1) HRP20000175B1 (sk)
IL (2) IL135126A0 (sk)
IS (1) IS2154B (sk)
ME (1) MEP4108A (sk)
NO (1) NO340149B1 (sk)
NZ (1) NZ503464A (sk)
PL (1) PL195212B1 (sk)
PT (1) PT1019022E (sk)
RS (1) RS50182B (sk)
SK (1) SK285068B6 (sk)
TR (1) TR200000819T2 (sk)
WO (3) WO1999016422A1 (sk)

Families Citing this family (266)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US20020052310A1 (en) 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
ES2205560T5 (es) * 1997-09-29 2013-04-16 Novartis Ag Preparaciones estabilizadas para usar en inhaladores de dosis medida
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
GB9727102D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
KR100796220B1 (ko) * 1998-06-29 2008-01-21 넥타르 테라퓨틱스 미립자 전달 시스템 및 사용 방법
WO2000000215A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Particulate delivery systems and methods of use
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US6630169B1 (en) 1999-03-31 2003-10-07 Nektar Therapeutics Particulate delivery systems and methods of use
US6223455B1 (en) * 1999-05-03 2001-05-01 Acusphere, Inc. Spray drying apparatus and methods of use
DE60024811T3 (de) * 1999-05-27 2010-01-07 Acusphere, Inc., Watertown Poröse arzneistoffmatrizen und deren herstellungsverfahren
ATE555773T1 (de) 1999-06-09 2012-05-15 Sievers Robert E Überkritische fluidgestützte verneblung und blasen trochnen
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
CA2382821A1 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6586008B1 (en) 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
EP1242112A4 (en) 1999-12-21 2005-02-09 Rxkinetix Inc PRODUCTS CONTAINING MEDICINANT SUBSTANCE PARTICLES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
US6761909B1 (en) 1999-12-21 2004-07-13 Rxkinetix, Inc. Particulate insulin-containing products and method of manufacture
GB0003935D0 (en) * 2000-02-08 2000-04-12 King S College London Formulation for dry powder inhaler
AU4905701A (en) 2000-02-08 2001-08-20 3M Innovative Properties Company Ink fixing materials and methods of fixing ink
US20010031342A1 (en) 2000-02-08 2001-10-18 Engle Lori P. Media for cold image transfer
AU6124601A (en) 2000-05-10 2001-11-20 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) * 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
WO2001087277A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Vectura Limited Method of manufacturing particles
US7575761B2 (en) 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
NZ523693A (en) * 2000-07-10 2004-08-27 Chiron Corp Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections
US7141236B2 (en) 2000-07-28 2006-11-28 Nektar Therapeutics Methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract
DE10064219B9 (de) * 2000-12-22 2009-02-12 Nasalis Pain Relief International Gmbh Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung
EP1345629A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20030072717A1 (en) 2001-02-23 2003-04-17 Vapotronics, Inc. Inhalation device having an optimized air flow path
GB0106403D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Pharmaceutical Profiles Labelling of dry powder formulations for inhalation
GB0107106D0 (en) * 2001-03-21 2001-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Powder inhaler formulations
WO2002087542A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Novel methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract
US7905230B2 (en) 2001-05-09 2011-03-15 Novartis Ag Metered dose inhaler with lockout
AU2002310054B2 (en) * 2001-05-21 2007-02-01 Injet Digital Aerosols Limited Compositions for protein delivery via the pulmonary route
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7766013B2 (en) 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
WO2002094242A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan or zolmitriptan through an inhalation route
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
CA2447519C (en) 2001-05-24 2008-09-16 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route
US7498019B2 (en) 2001-05-24 2009-03-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of compounds for the treatment of headache through an inhalation route
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
EP1397173A1 (en) 2001-06-20 2004-03-17 Nektar Therapeutics Powder aerosolization apparatus and method
AU2002333644A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
JP4837892B2 (ja) 2001-11-01 2011-12-14 ネクター セラピューティクス 粉末バッチを製造する方法
WO2003041693A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
ES2415654T3 (es) 2001-11-20 2013-07-26 Civitas Therapeutics, Inc. Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar
CA2460343A1 (en) 2001-11-21 2003-07-17 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of caffeine through an inhalation route
EP1458360B1 (en) 2001-12-19 2011-05-11 Novartis AG Pulmonary delivery of aminoglycosides
US8777011B2 (en) 2001-12-21 2014-07-15 Novartis Ag Capsule package with moisture barrier
AU2003213402A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Powdery medicinal compositions for inhalation and process for producing the same
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
US7185651B2 (en) 2002-06-18 2007-03-06 Nektar Therapeutics Flow regulator for aerosol drug delivery and methods
US6941980B2 (en) 2002-06-27 2005-09-13 Nektar Therapeutics Apparatus and method for filling a receptacle with powder
PA8578501A1 (es) 2002-07-25 2005-02-04 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
CN1694689A (zh) * 2002-09-30 2005-11-09 阿库斯菲尔公司 供吸入的缓释多孔微粒
US7550133B2 (en) 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
US7516741B2 (en) 2002-12-06 2009-04-14 Novartis Ag Aerosolization apparatus with feedback mechanism
EP1569626A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-07 Adagit Pharmaceutical porous particles
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US7669596B2 (en) 2002-12-31 2010-03-02 Novartis Pharma Ag Aerosolization apparatus with rotating capsule
EA200501001A1 (ru) * 2002-12-31 2005-12-29 Нектар Терапьютикс Фармацевтический состав с нерастворимым активным агентом
US7638138B2 (en) 2003-02-21 2009-12-29 Translational Research, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
CN100353997C (zh) * 2003-02-28 2007-12-12 中外制药株式会社 稳定的含蛋白质的制剂
US7278982B2 (en) 2003-03-27 2007-10-09 Bioactis Limited Powder medicine applicator for nasal cavity
ES2564165T3 (es) 2003-04-09 2016-03-18 Novartis Ag Aparato de aerosolización con guía de alineación para la perforación de la cápsula
EP1610850B2 (en) 2003-04-09 2020-08-05 Novartis AG Aerosolization apparatus with air inlet shield
US8869794B1 (en) 2003-04-09 2014-10-28 Novartis Pharma Ag Aerosolization apparatus with capsule puncturing member
JP2007516404A (ja) 2003-05-21 2007-06-21 アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 光学点火されたかまたは電気点火された内蔵式加熱ユニットおよびそれを使用する薬剤供給ユニット
MXPA05012821A (es) 2003-05-28 2006-02-13 Nektar Therapeutics Formulacion farmaceutica que comprende un agente activo insoluble en agua.
BRPI0414907A (pt) * 2003-09-30 2006-11-07 Acusphere Inc formulações farmacêuticas com liberação sustentada injetáveis, orais ou tópicas
US7621299B2 (en) 2003-10-03 2009-11-24 Cabot Corporation Method and apparatus for filling a vessel with particulate matter
JP2007509989A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 ポイント バイオメディカル コーポレイション 超音波造影剤として有用な再構成可能なミクロスフィア組成物
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
KR20070009639A (ko) * 2004-04-13 2007-01-18 캠브리지 바이오스테빌리티 리미티드 부유 유리 입자를 함유한 액체
ITMI20040795A1 (it) * 2004-04-23 2004-07-23 Eratech S R L Composizione farmaceutica solida secca suo processo di preparazione e sospensione acquosa stabile ottenuta dalla stessa
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
US8513204B2 (en) 2004-06-21 2013-08-20 Novartis Ag Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems
EP1773301A2 (en) 2004-06-21 2007-04-18 Nektar Therapeutics Compositions comprising amphotericinb methods and systems
WO2006016530A1 (ja) 2004-08-10 2006-02-16 Translational Research, Ltd. 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物
EP2246086A3 (en) 2004-08-12 2012-11-21 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heating unit
EP2431026A1 (en) 2004-08-13 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Extended release pellet formulation containing Pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
ES2355735T5 (es) 2004-08-13 2014-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulación en comprimidos de liberación extendida que contiene pramipexol o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, método para su fabricación y su uso
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006102494A2 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations
PE20061324A1 (es) 2005-04-29 2007-01-15 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos
WO2006124446A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
US20070083677A1 (en) 2005-05-18 2007-04-12 Nektar Therapeutics Valves, devices, and methods for endobronchial therapy
PE20061444A1 (es) 2005-05-19 2007-01-15 Centocor Inc Anticuerpo anti-mcp-1, composiciones, metodos y usos
CA2613818C (en) 2005-06-30 2013-08-27 Centocor, Inc. Anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses
RU2302881C2 (ru) * 2005-09-13 2007-07-20 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации Противовирусное средство на основе интерферона человеческого лейкоцитарного в виде геля
ITMI20051999A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
JP5113328B2 (ja) * 2005-11-07 2013-01-09 田辺三菱製薬株式会社 エマルション並びにそれを用いた目的物質粒子の製造方法及び医薬品
JP5096363B2 (ja) 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
US7935344B2 (en) 2005-12-29 2011-05-03 Centocor Ortho Biotech Inc. Human anti-IL-23 antibodies, compositions, methods and uses
EP1976486A1 (en) * 2006-01-27 2008-10-08 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin A method of producing porous microparticles
MX2008014870A (es) 2006-05-30 2009-02-12 Intarcia Therapeutics Inc Modulador de flujo para sistema de suministro osmotico con canal interno de dos piezas.
ES2398126T3 (es) 2006-08-09 2013-03-13 Intarcia Therapeutics, Inc Sistemas de liberación osmótica y unidades de pistón
CN101668544B (zh) * 2006-12-26 2013-04-24 株式会社新日本科学 经鼻投用制剂
EP2121088B1 (en) 2007-03-09 2016-07-13 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
CN105688191A (zh) 2007-04-23 2016-06-22 精达制药公司 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用
WO2009023803A2 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Abbott Respiratory Llc Modulated release formulation for the delivery of one or more medicaments
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
WO2009120619A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Nuclease compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions
PL220269B1 (pl) 2008-04-21 2015-09-30 Przedsiębiorstwo Produkcji Farmaceutycznej Hasco Lek Spółka Akcyjna Kompozytowy nośnik leków proszkowych, sposób wytwarzania nośnika leków oraz urządzenie do wytwarzania cząstek nośnika kompozytowego
RU2497524C2 (ru) 2008-05-15 2013-11-10 Новартис Аг Внутрилегочное введение флуорохинолона
WO2010033207A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of therapeutic peptides
KR101781907B1 (ko) 2008-10-31 2017-09-26 얀센 바이오테크 인코포레이티드 파이브로넥틴 타입 ⅲ 도메인 기반 스캐폴드 조성물, 방법 및 용도
CA2742718A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical aerosol composition
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
RU2562700C2 (ru) 2009-02-12 2015-09-10 Янссен Байотек, Инк. Композиции, способы получения и применение каркаса на основе домена фибронектина типа iii
EP2221048A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition for inhalation
EP2413902B1 (en) 2009-03-18 2019-07-17 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
KR101639098B1 (ko) 2009-03-26 2016-07-12 풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크 폐 질환 치료용 건조 분말 제형 및 방법
GB0908129D0 (en) * 2009-05-12 2009-06-24 Innovata Ltd Composition
KR20100123240A (ko) * 2009-05-15 2010-11-24 포항공과대학교 산학협력단 호흡기 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 호흡기내 투여용 약학 제제 및 상기 질환의 치료 또는 예방 방법
JP2012526726A (ja) 2009-05-15 2012-11-01 株式会社新日本科学 薬物動態が改善された鼻腔内用薬学的組成物
TWI792140B (zh) * 2009-05-29 2023-02-11 美商沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道遞送二或更多種活性藥劑的組成物、方法與系統
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
US8827946B2 (en) 2009-07-31 2014-09-09 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal granisetron and nasal applicator
LT2462246T (lt) 2009-09-28 2017-11-27 Intarcia Therapeutics, Inc Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas
CN102811715A (zh) * 2009-12-08 2012-12-05 悉尼大学 可吸入制剂
EP2464346A1 (en) 2010-08-30 2012-06-20 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
CA2809666C (en) 2010-08-30 2020-09-22 Michael M. Lipp Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
EP3470057B1 (en) 2010-09-29 2021-11-03 Pulmatrix Operating Company, Inc. Cationic dry powders comprising magnesium salt
RU2017144619A (ru) 2010-09-29 2019-02-20 Пулмэтрикс, Инк. Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций
JP2013540827A (ja) * 2010-10-29 2013-11-07 ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ 三種混合製剤
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US20140088052A1 (en) * 2011-02-25 2014-03-27 The Johns Hopkins University Chalcone derivatives as nrf2 activators
GB201108039D0 (en) 2011-05-13 2011-06-29 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
BR112013029507A2 (pt) * 2011-05-17 2019-09-24 Pearl Therapeutics Inc método para tratar uma doença ou um distúrbio
GB201117619D0 (en) 2011-10-12 2011-11-23 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
GB201117621D0 (en) * 2011-10-12 2011-11-23 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
EP2601941A1 (en) 2011-12-06 2013-06-12 Ludwig-Maximilians-Universität München Beta-O/S/N fatty acid based compounds as antibacterial and antiprotozoal agents
RU2666963C2 (ru) 2012-04-13 2018-09-13 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Агрегированные частицы
CN109846862A (zh) 2012-10-25 2019-06-07 通用医疗公司 治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法
TR201902687T4 (tr) 2013-03-15 2019-03-21 Pearl Therapeutics Inc İri parçacıklı kristal malzemelerin koşullandırılması için yöntemler ve sistemler.
GB201306984D0 (en) 2013-04-17 2013-05-29 Mexichem Amanco Holding Sa Composition
WO2014178891A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
KR101543507B1 (ko) * 2013-05-15 2015-08-11 씨제이헬스케어 주식회사 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
CA2913235C (en) * 2013-05-23 2021-07-13 Aztherapies, Inc. Methods for delivering cromolyn
WO2014207213A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Medizinische Universität Innsbruck Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling
EP3060205A4 (en) 2013-10-22 2017-06-28 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
PT3104853T (pt) 2014-02-10 2020-01-14 Respivant Sciences Gmbh Tratamento com estabilizadores de mastócitos para distúrbios sistémicos
CA2938996A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of lung diseases with mast cell stabilizers
US9993488B2 (en) 2014-02-20 2018-06-12 Otitopic Inc. Dry powder formulations for inhalation
EP2947460A1 (en) 2014-05-22 2015-11-25 Medizinische Universität Wien Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists
CN107072947A (zh) 2014-07-31 2017-08-18 奥迪托皮克股份有限公司 用于吸入的干粉制剂
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CN107106641B (zh) 2014-10-31 2021-12-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 粉末制剂
JP6395216B2 (ja) * 2014-11-13 2018-09-26 国立大学法人大阪大学 液体に含まれる超微細バブルの測定方法及びその測定装置
WO2016118625A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Incarda Therapeutics, Inc. Unit aerosol doses for anticoagulation
WO2016135137A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135138A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135139A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135140A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
EP3285753A1 (en) 2015-04-22 2018-02-28 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Combination of an antiandrogen with a vitamin k antagonist or with a gamma -glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer
RU2730996C2 (ru) 2015-06-03 2020-08-26 Интарсия Терапьютикс, Инк. Системы установки и извлечения имплантата
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
ES2796177T5 (es) 2015-12-04 2024-10-29 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica
WO2017097986A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Medizinische Universität Wien Monomaleimide-functionalized platinum compounds for cancer therapy
US20190100549A1 (en) 2016-01-15 2019-04-04 Universitaet Hamburg Flavonoide-type compounds bearing an o-rhamnosyl residue
WO2017136421A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Incarda Therapeutics, Inc. Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage cardiac arrhythmias including atrial fibrillation
WO2017140728A1 (en) 2016-02-15 2017-08-24 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Taf1 inhibitors for the therapy of cancer
BR112018069776A2 (pt) 2016-03-29 2019-02-05 Janssen Biotech Inc tratamento de psoríase com intervalo de dosagem aumentado de anticorpos anti-il-12 e/ou anti-il-23
WO2017178820A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Oxford University Innovation Limited Adenosine receptor modulators for the treatment of circadian rhythm disorders
KR102574993B1 (ko) 2016-05-16 2023-09-06 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
CA3027247A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Poseida Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors (cars) specific for muc1 and methods for their use
WO2018014038A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Poseida Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and methods for use
JP2019528320A (ja) 2016-08-31 2019-10-10 レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ 特発性肺線維症による慢性咳の治療のためのクロモリン組成物
EP3506894B1 (en) 2016-08-31 2023-08-23 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
CN109715160A (zh) 2016-09-19 2019-05-03 墨西哥氟石股份公司 药物组合物
ES2968453T3 (es) 2016-09-19 2024-05-09 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica que comprende glicopirrolato
UA124240C2 (uk) 2016-09-19 2021-08-11 Мехікем Флуор С.А. Де С.В. Фармацевтична композиція
AU2017328910B2 (en) 2016-09-19 2020-04-09 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
AU2017336799B2 (en) 2016-09-30 2023-08-31 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-IL23 specific antibody
EP3522983A4 (en) 2016-10-07 2020-06-03 Respivant Sciences GmbH CROMOLYNE-BASED COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PULMONARY FIBROSIS
EP3538100A2 (en) 2016-11-14 2019-09-18 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Combination of a brd4 inhibitor and an antifolate for the therapy of cancer
US11208474B2 (en) 2016-11-16 2021-12-28 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with anti-IL23 specific antibody
CA3049034A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug
JP2020519628A (ja) 2017-05-10 2020-07-02 インカーダ セラピューティクス， インコーポレイテッド 肺投与によって心臓の状態を処置するための単位用量、エアロゾル、キットおよび方法
EP3634464A4 (en) 2017-05-22 2021-04-07 Insmed Incorporated COMPOUNDS DERIVED FROM GLYCOPEPTIDES AND THEIR USES
MX2020000577A (es) 2017-07-20 2020-09-10 Aztherapies Inc Formulaciones en polvo de cromolina sodica e ibuprofeno.
AU2018329741B2 (en) 2017-09-08 2025-02-20 Poseida Therapeutics, Inc. Compositions and methods for chimeric ligand receptor (CLR)-mediated conditional gene expression
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
KR20240170590A (ko) 2017-11-06 2024-12-03 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 건선성 관절염을 치료하는 안전하고 유효한 방법
WO2019110139A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Eth Zurich New compounds for use as a therapeutically active substance and in particular for use in the treatment of tumors
AU2018393110B2 (en) 2017-12-20 2023-04-27 Poseida Therapeutics, Inc. VCAR compositions and methods for use
KR102852740B1 (ko) 2018-02-02 2025-08-29 알렉스자 파마스티칼즈, 인크. 전기적 응축 에어로졸 디바이스
EP3762015A4 (en) 2018-03-05 2022-04-27 Janssen Biotech, Inc. METHOD OF TREATMENT OF CROHN'S DISEASE WITH ANTI-IL23 SPECIFIC ANTIBODY
WO2019173636A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Poseida Therapeutics, Inc. Cartyrin compositions and methods for use
WO2019183470A2 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Incarda Therapeutics, Inc. A novel method to slow ventricular rate
WO2019193161A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Universität Wien Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs
CN112969692A (zh) 2018-04-06 2021-06-15 兹伦汀公司 用于治疗多汗症的布美他尼衍生物
MA52590A (fr) 2018-05-11 2021-03-17 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement de la dépression à l'aide d'anticorps il-23
US10414721B1 (en) 2018-06-04 2019-09-17 University Of Bern Inhibitor of endocannabinoid cellular reuptake
CA3105392A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 The General Hospital Corporation Powdered formulations of cromolyn sodium and .alpha.-lactose
JP7634474B2 (ja) 2018-07-18 2025-02-21 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体で治療した後の持続応答予測因子
DE202019006083U1 (de) 2018-09-24 2024-09-09 Janssen Biotech, Inc. Anti-IL-12/IL-23p40-Antikörper zur Verwendung in der Behandlung von Colitis ulcerosa
BR112021009287A2 (pt) 2018-11-20 2021-10-26 Janssen Biotech, Inc. Método seguro e eficaz para tratar psoríase com anticorpo específico anti-il-23
KR20210113610A (ko) 2018-12-10 2021-09-16 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 크로몰린 에스테르 및 이의 용도
WO2020127200A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer
WO2020128864A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating lupus with anti-il12/il23 antibody
CA3125622C (en) 2019-01-03 2023-09-26 Aqua Yield Operations LLC Pamam dendrimers for fertilizer delivery
US20200291107A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing Methods for Producing Anti-IL12/IL23 Antibody Compositions
MX2021011328A (es) 2019-03-18 2021-12-10 Janssen Biotech Inc Método para tratar la psoriasis en sujetos pediátricos con anticuerpo anti-il12/il23.
US11932585B2 (en) * 2019-04-12 2024-03-19 Aqua Yield Operations LLC Blended nanoparticle fertilizer delivery
CN110051868A (zh) * 2019-04-15 2019-07-26 宝盈联华(厦门)生物科技有限公司 一种带有硅碳岩、礌石粉的橱柜灭菌器
KR20220016954A (ko) 2019-06-04 2022-02-10 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체에 의해 건선성 관절염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법
JP7404671B2 (ja) * 2019-06-25 2023-12-26 株式会社リコー 多孔質微粒子及びその製造方法、並びに医薬組成物
US11020384B2 (en) 2019-08-01 2021-06-01 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
CA3153456A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Stefanie Fluckiger-Mangual Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
WO2021064141A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Tolremo Therapeutics Ag Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b
WO2021074418A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Carbazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
EP4045142A1 (en) 2019-10-16 2022-08-24 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Oxazole and thioazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
IL297023A (en) 2020-04-06 2022-12-01 Massachusetts Gen Hospital Methods for treating inflammatory conditions caused by the corona virus
WO2021211628A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Poseida Therapeutics, Inc. Compositions and methods for use in the treatment of cancer
US20230158125A1 (en) 2020-04-20 2023-05-25 Sorrento Therapeutics, Inc. Pulmonary Administration of ACE2 Polypeptides
WO2021214588A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating coronavirus infections
WO2021214587A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating viral infections
JP2023524125A (ja) 2020-05-05 2023-06-08 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体によるクローン病の治療方法
CA3184076A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Stefanie Fluckiger-Mangual Combination of a cbp/p300 bromodomain inhibitor and a kras inhibitor for the treatment of cancer
KR20230027294A (ko) 2020-06-25 2023-02-27 톨레모 테라퓨틱스 아게 섬유성 질환의 치료, 개선 또는 예방을 위한 헤테로사이클릭 유도체, 약학 조성물 및 그들의 용도
AU2021308574A1 (en) 2020-07-13 2023-03-09 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-IL23 specific antibody
EP3939578A1 (en) 2020-07-13 2022-01-19 Novaremed Ltd. Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease
CN111700883B (zh) * 2020-07-23 2021-04-06 深圳大佛药业股份有限公司 一种硫酸沙丁胺醇缓释型吸入制剂及其生产工艺
EP4188443A4 (en) 2020-07-30 2024-09-18 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis in pediatric subjects with anti-il12/il23 antibody
EP3964497A1 (en) 2020-09-04 2022-03-09 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Substituted vicinal diamine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of pain
WO2022049382A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
AU2021359129A1 (en) 2020-10-16 2023-06-01 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
CN112495316B (zh) * 2020-10-20 2021-11-19 大连理工大学 一种基于亚稳态乳液制备微纳米凝胶微球的方法
WO2022122012A1 (zh) * 2020-12-11 2022-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于肺部递送的药物组合物
WO2022190033A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-il23 specific antibody
WO2022189662A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alvarius Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating addictions comprising 5-meo-dmt
AU2022232007A1 (en) 2021-03-12 2023-10-26 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriatic arthritis patients with inadequate response to tnf therapy with anti-il23 specific antibody
EP4320109A1 (en) 2021-04-07 2024-02-14 Tolremo Therapeutics AG Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
WO2023281466A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions
JP2024541946A (ja) 2021-10-29 2024-11-13 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体を用いてクローン病を治療する方法
CA3238377A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
JP2024543885A (ja) 2021-11-23 2024-11-26 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体で潰瘍性大腸炎を治療する方法
JP2025512860A (ja) 2022-03-30 2025-04-22 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ－２３に特異的な抗体によって軽度から中等度の乾癬を治療する方法
WO2023203174A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
CN119768427A (zh) 2022-05-18 2025-04-04 詹森生物科技公司 用于评估il23抗体以及用il23抗体治疗银屑病关节炎的方法
CN115144310B (zh) * 2022-07-01 2024-07-19 重庆交通大学 一种旋桨式絮凝沉降试验装置及方法
KR20250111179A (ko) 2022-11-22 2025-07-22 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 방법
KR20250127751A (ko) * 2023-01-04 2025-08-26 조지아 테크 리서치 코오포레이션 미세바늘 입자, 비히클 및 관심 물질
WO2025040546A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Proxygen Gmbh Pyrazole compounds as cullin ring ubiquitin ligase compounds
WO2025104236A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Proxygen Gmbh Pyrazole compounds as cullin ring ubiquitin ligase compounds
GB202319534D0 (en) 2023-12-19 2024-01-31 Circadian Therapeutics Ltd Dosage regimen
WO2025196691A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1410588A (en) † 1971-08-10 1975-10-22 Fisons Ltd Composition
JPS5134879A (en) * 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
US4147766A (en) † 1976-06-09 1979-04-03 Armour Pharmaceutical Company Macrospherical particles of anti-perspirants
EP0072046B1 (en) * 1981-07-24 1986-01-15 FISONS plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
WO1989005632A1 (en) * 1983-11-14 1989-06-29 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
GB8502892D0 (en) * 1985-02-05 1985-03-06 Sterwin Ag Aerosol composition
DE3686025T2 (de) * 1985-05-22 1993-01-07 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
US4950477A (en) † 1988-08-23 1990-08-21 Memorial Hospital For Cancer And Allied Dieseas Method of preventing and treating pulmonary infection by fungi using aerosolized polyenes
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
JPH0739339B2 (ja) * 1989-05-01 1995-05-01 アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド 生物活性を有する分子の小粒子の製造方法
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
AU7908791A (en) † 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5126123A (en) † 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
US5230884A (en) † 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5304125A (en) † 1990-10-05 1994-04-19 The University Of North Carolina Apparatus for administering solid particulate aerosols to the lungs
US5616311A (en) * 1991-01-15 1997-04-01 Hemosphere, Inc. Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use
ATE147976T1 (de) * 1991-01-15 1997-02-15 Hemosphere Inc Protein nanomatrizen und verfahren zur herstellung
US5182097A (en) † 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
NZ241954A (en) † 1991-03-15 1994-01-26 Amgen Inc Compositions of g-csf for pulmonary administration.
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
JPH05500229A (ja) * 1991-04-12 1993-01-21 東レ株式会社 固体ポリペプチド微粒子のエアロゾル製剤とその製造方法
ATE134509T1 (de) * 1991-06-10 1996-03-15 Schering Corp Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungen
EP0717987B1 (en) * 1991-12-18 2001-08-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Suspension aerosol formulations
US5376359A (en) † 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5354934A (en) † 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1995003835A1 (en) * 1993-07-30 1995-02-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized microbubble compositions for ultrasound
US5798091A (en) † 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
EP0655237A1 (de) * 1993-11-27 1995-05-31 Hoechst Aktiengesellschaft Medizinische Aerosolformulierung
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
RU2147226C1 (ru) * 1994-09-29 2000-04-10 Квадрант Хэлткэа (Ю Кей) Лимитед Высушенные распылением микрочастицы как терапевтические носители
GB9423419D0 (en) * 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US6932962B1 (en) * 1994-12-22 2005-08-23 Astrazeneca Ab Aerosol drug formulations containing hydrofluoroalkanes and alkyl saccharides
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
AU706195B2 (en) * 1995-04-14 1999-06-10 Inhale Therapeutic Systems Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility
CA2218541A1 (en) † 1995-06-07 1996-12-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US5654007A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
US6041777A (en) * 1995-12-01 2000-03-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for closed-circuit ventilation therapy
GB9606677D0 (en) * 1996-03-29 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Process and device
EP0954282B1 (en) † 1997-01-16 2005-01-19 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
ES2205560T5 (es) * 1997-09-29 2013-04-16 Novartis Ag Preparaciones estabilizadas para usar en inhaladores de dosis medida

Also Published As

Publication number Publication date
EP1019022A1 (en) 2000-07-19
ES2195408T5 (es) 2010-11-25
JP6078498B2 (ja) 2017-02-08
WO1999016419A1 (en) 1999-04-08
ES2195408T3 (es) 2003-12-01
EA200200036A1 (ru) 2002-04-25
AU757153B2 (en) 2003-02-06
JP2001517691A (ja) 2001-10-09
BG64816B1 (bg) 2006-05-31
EP1019023B1 (en) 2003-05-07
DK1019022T4 (da) 2010-11-08
JP2003525842A (ja) 2003-09-02
CA2304973A1 (en) 1999-04-08
AU9677298A (en) 1999-04-23
BR9812693A (pt) 2000-08-22
WO1999016419A9 (en) 1999-08-19
PL339732A1 (en) 2001-01-02
YU18300A (sh) 2003-02-28
KR100599634B1 (ko) 2006-07-12
AU757337C (en) 2005-11-03
HRP20000175A2 (en) 2001-06-30
NZ503464A (en) 2002-05-31
CN1169520C (zh) 2004-10-06
EP1019022B1 (en) 2003-04-23
JP2010047615A (ja) 2010-03-04
EP1019020A1 (en) 2000-07-19
KR100575070B1 (ko) 2006-05-03
JP5739197B2 (ja) 2015-06-24
AU750567B2 (en) 2002-07-25
DE69814428D1 (de) 2003-06-12
SK285068B6 (sk) 2006-05-04
CZ300758B6 (cs) 2009-08-05
IL135126A (en) 2006-04-10
EP1019021B1 (en) 2003-09-03
EP1019021A1 (en) 2000-07-19
JP2001517692A (ja) 2001-10-09
CN1272058A (zh) 2000-11-01
KR100572171B1 (ko) 2006-04-19
EP1019021B2 (en) 2012-12-26
JP2003525841A (ja) 2003-09-02
TR200000819T2 (tr) 2001-06-21
JP5372306B2 (ja) 2013-12-18
AU757337B2 (en) 2003-02-20
EA200000375A1 (ru) 2000-12-25
EE200000194A (et) 2001-04-16
HK1031680A1 (en) 2001-06-22
AU756693B2 (en) 2003-01-23
JP2013199497A (ja) 2013-10-03
EA003665B1 (ru) 2003-08-28
KR20010030801A (ko) 2001-04-16
JP2013216688A (ja) 2013-10-24
CA2304820A1 (en) 1999-04-08
JP2014169335A (ja) 2014-09-18
ATE239447T1 (de) 2003-05-15
NO20001618L (no) 2000-05-19
DK1019022T3 (da) 2003-07-28
AU9677098A (en) 1999-04-23
CA2304820C (en) 2009-06-23
AU1185799A (en) 1999-04-23
DE69813853T3 (de) 2011-05-12
CA2304975A1 (en) 1999-04-08
ATE248583T1 (de) 2003-09-15
KR20010030810A (ko) 2001-04-16
IS2154B (is) 2006-10-13
IS5415A (is) 2000-03-24
EP1019022B2 (en) 2010-07-28
CA2304819C (en) 2008-04-08
KR20010030788A (ko) 2001-04-16
WO1999016421A1 (en) 1999-04-08
CA2304975C (en) 2009-06-16
PL195212B1 (pl) 2007-08-31
MEP4108A (xx) 2010-02-10
BG104253A (en) 2000-11-30
EA002562B1 (ru) 2002-06-27
WO1999016422A1 (en) 1999-04-08
DE69814428T2 (de) 2004-05-13
DE69813853D1 (de) 2003-05-28
DK1019021T4 (da) 2013-01-07
HRP20000175B1 (en) 2004-06-30
CA2304973C (en) 2009-11-17
PT1019022E (pt) 2003-08-29
CA2304819A1 (en) 1999-04-08
JP2011116788A (ja) 2011-06-16
AU1064499A (en) 1999-04-23
NO20001618D0 (no) 2000-03-28
EP1019023A1 (en) 2000-07-19
DK1019021T3 (da) 2003-11-10
ES2195415T3 (es) 2003-12-01
EE04628B1 (et) 2006-06-15
KR100589926B1 (ko) 2006-06-15
JP4526702B2 (ja) 2010-08-18
ES2205560T5 (es) 2013-04-16
DE69813853T2 (de) 2004-01-29
IL135126A0 (en) 2001-05-20
RS50182B (sr) 2009-05-06
NO340149B1 (no) 2017-03-13
CZ20001115A3 (cs) 2000-09-13
KR20010030787A (ko) 2001-04-16
ATE238035T1 (de) 2003-05-15
ES2205560T3 (es) 2004-05-01
JP6100114B2 (ja) 2017-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1019022B1 (en) Perforated microparticles and methods of use
US9554993B2 (en) Pulmonary delivery particles comprising an active agent
US8168223B1 (en) Engineered particles and methods of use
AU2006200277B2 (en) Perforated microparticles and methods of use
HK1031680B (en) Perforated microparticles and methods of use
HK1031680C (en) Perforated microparticles and methods of use
HUP0002478A2 (hu) Perforált mikrorészecskék és felhasználásuk módszerei
MXPA00003105A (en) Perforated microparticles and methods of use
MXPA00003096A (en) Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
ME00003B (me) Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primjenu

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20180929