DE60024811T3

DE60024811T3 - Poröse arzneistoffmatrizen und deren herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE60024811T3
Application number: DE60024811T
Authority: DE
Inventors: Julie Winchester STRAUB; Howard Cambridge BERNSTEIN; Donald E. III Framingham CHICKERING; Sarwat Hadley KHATAK; Greg Stoneham RANDALL
Original assignee: Acusphere Inc
Current assignee: Acusphere Inc
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-25
Publication date: 2010-01-07
Anticipated expiration: 2020-05-26
Also published as: DK1180020T4; NO20015753L; EP1180020B2; MXPA01012106A; WO2000072827A2; IL146659A0; KR100752000B1; DK1180020T3; HK1048956B; NZ516083A; KR20020011992A; ATE312601T1; HK1048956A1; IL146659A; NO20015753D0; WO2000072827A3; CN1365274A; HK1094775A1; CN1240373C; ES2250141T5

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich im allgemeinen auf Formulierungen von Wirkstoffen, insbesondere Wirkstoffen mit niedriger Löslichkeit, und ganz besonders auf Verfahren zur Herstellung von Formulierungen derartiger Wirkstoffe zur Erhöhung von deren Lösungsgeschwindigkeit.
Die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes kann durch eine schlechte Löslichkeit des Wirkstoffes in den wäßrigen Körperflüssigkeiten nach der Verabreichung limitiert sein. Dieser Geschwindigkeits-limitierende Schritt kann daher für das schnelle Erreichen therapeutisch wirksamer Wirkstoffniveaus kritisch sein.
Traditionelle Ansätze der parenteralen Verabreichung schlecht löslicher Wirkstoffe beinhalten die Verwendung großer Volumina wäßriger Verdünnungsmittel, Mittel zur Verbesserung der Löslichkeit, Detergentien, nicht-wäßrige Lösungsmittel, oder Lösungen von nicht-physiologischem pH. Diese Formulierungen können jedoch die systemische Toxizität der Wirkstoffzusammensetzung erhöhen oder Körpergewebe am Ort der Verabreichung schädigen.
Beispielsweise ist Paclitaxel ein natürliches Produkt, für das gezeigt wurde, daß es cytotoxische und Antitumoraktivität aufweist. Während es eine unzweideutige Reputation eines gewaltigen therapeutischen Potentials hat, leidet Paclitaxel als therapeutisches Mittel an einigen Patienten-bezogenen Nachteilen. Diese rühren teilweise von dessen extrem niedriger Wasserlöslichkeit her, die es schwierig macht, eine geeignete Verabreichungsform bereitzustellen. Aufgrund der schlechten Wasserlöslichkeit von Paclitaxel besteht die derzeit zugelassene (US FDA) klinische Formulierung aus einer 6 mg/ml-Lösung von Paclitaxel in 50% polyoxyethyliertem Castoröl (CREMOPHOR EL^TM) und 50% dehydratisiertem Alkohol, Am. J. Hosp. Pharm., 48: 1520–24 (1991). In manchen Fällen treten ernste Reaktionen einschließlich Hypersensitivität im Zusammenhang mit CREMOPHOR^TM, welches im Zusammenhang mit Paclitaxel verabreicht wird, um dessen niedrige Wasserlöslichkeit zu kompensieren, auf. Als Ergebnis des Auftretens von Hypersensitivitätsreaktionen gegenüber den kommerziellen Paclitaxel-Formulierungen und der potentiellen Präzipitation von Paclitaxel im Blut muß die Formulierung über mehrere Stunden durch Infusion verabreicht werden. Zudem müssen die Patienten vor der Infusion mit Steroiden und Antihistaminen vorbehandelt werden. In Anbetracht der Hypersensitivität gegenüber CREMOPHOR^TM, der zunehmenden Anerkennung von Paclitaxel als vielversprechendes Antineoplastikum und der geringen Attraktivität einer Infusion von Paclitaxel über mehrere Stunden, besteht nach wie vor ein Bedarf an der Entwicklung verbesserter Formulierungen für Paclitaxel, die als Bolus-Injektionen verabreicht werden können. Gleichermaßen wäre es vorteilhaft Docetaxel mittels Bolus-Injektion zu verabreichen anstatt durch Auflösen des Wirkstoffes in 100% Polysorbat 80, gefolgt von Infusion, wie es derzeit üblich ist.
Andere Ansätze der parenteralen Verabreichung schlecht löslicher Wirkstoffe konzentrierten sich auf die physikalische Form des Wirkstoffes selber. Da die Auflösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffpartikels in direktem Zusammenhang steht mit dessen Oberfläche, die verfügbar ist, um mit dem wäßrigen Medium am Ort der Verabreichung oder dem Ort der Absorption in Wechselwirkung zu treten, wurden Verfahren entwickelt, Wirkstoffe in nanopartikulärer Form bereitzustellen, um so die die Oberfläche des Wirkstoffes zu maximieren, wie beispielsweise im US-Patent Nr. 5,534,270 an De Castro und US-Patent Nr. 5,587,143 an Wong, beschrieben.
Es kann jedoch schwierig sein, Nanopartikel herzustellen und in einer stabilen Form zu halten, aufgrund der Tendenz der Nanopartikel auszuflocken oder zu Agglomerieren, insbesondere in Abwesenheit von Oberflächenmodifizierungsmitteln, die auf die Partikel adsorbiert oder durch die die Partikel beschichtet sind. Überdies können Techniken des Zermahlens oder nassen Zerreibens, die typischerweise zur Nanomerisierung verwendet werden, unvorteilhaft sein, da es mehrere Tage erfordern kann, eine einzige Charge zu prozessieren und das Hochskalieren des Prozesses zum Zermahlen oder Verreiben schwierig und/oder teuer sein kann, das Verfahren kann schwierig sein aseptisch durchzuführen und es ist schwierig, eine Abgabe des Zermahlungsmediums in das Produkt zu verhindern.
Andere auf die Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit gerichtete Anstrengungen bezogen sich auf die Bereitstellung des Wirkstoffes als Dispersion in einer wasserlöslichen oder bioabbaubaren Matrix, typischerweise in Form von polymeren Mikropartikeln. Beispielsweise wurde berichtet, daß die Auflösungsgeschwindigkeit von Dexamethason verbessert wurde durch Einschließen des Wirkstoffes in Chitosan-Mikrokugeln, die durch Sprühtrocknung gebildet wurden (Genta, et al., S. T. P. Pharma Sciences 5(3): 202–07 (1995)). Gleichermaßen berichteten andere von erhöhten Auflösungsgeschwindigkeiten durch Vermischen eines schlecht löslichen Wirkstoffpulvers mit einer wasserlöslichen Gelatine, die die Oberfläche des Wirkstoffes hydrophil machen soll (Imai et al., J. Pharm. Pharmacol., 42: 615–19 (1990)).
Ähnliche Anstrengungen wurden auf die Bildung relativ großer poröser Matrizen schlecht löslicher Wirkstoffe gerichtet. Beispielsweise offenbart Roland & Paeratakul, ”Spherical Agglomerates of Water-Insoluble Drugs”, J. Pharma. Sci., 78(11): 964–67 (1989)_. die Herstellung von Perlen mit einem Gehalt an schlecht löslichem Wirkstoff von bis zu 98%, worin die Perlen eine poröse interne Struktur aufweisen. Derartige große Perlen sind jedoch ungeeignet zur parenteralen Verabreichung und die Perlen weisen eine geringere Oberfläche und niedrigere Auflösungsgeschwindigkeiten auf im Vergleich zu kleineren Partikeln. Dokument WO 99/56731 , welches unter Artikel 54(3)(4) EPÜ relevant ist, offenbart aus Polymer und hydrophoben Verbindungen gebildete Matrizen zur Veränderung der Kinetik der Wirkstofffreisetzung.
Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen bereitzustellen, die die Auflösungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen, insbesondere Wirkstoffen mit niedriger wäßriger Löslichkeit, erhöhen, und Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen bereitzustellen, die erhöhte Löslichkeit von Wirkstoffen, insbesondere Wirkstoffen niedriger wäßriger Löslichkeit, aufweisen, in einer Formulierung, die zur Verabreichung über eine Vielzahl von Routen, einschließlich aber nicht beschränkt auf parenterale, mukosale, orale und topische Verabreichung für lokale, regionale oder systemische Wirkungen, geeignet sind.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen bereitzustellen, die erhöhte Löslichkeit von Paclitaxel in einer Formulierung geben, die geeignet ist für die Verabreichung über eine Vielzahl von Routen, einschließlich aber nicht beschränkt auf parenterale, mukosale, orale und topische Verabreichung zur Erzielung lokaler, regionaler oder systemischer Wirkungen.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen von Paclitaxel oder Docetaxel bereitzustellen, ohne die in den gängigen handelsüblichen Formulierungen erforderlichen Solubilisierungsmittel.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen bereitzustellen, insbesondere von Paclitaxel oder Docetaxel zur Verabreichung als Bolus-Injektion anstelle von Infusion.
Zusammenfassung der Erfindung
Wirkstoffe werden in einer porösen Matrixform bereitgestellt, wobei die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes erhöht ist, wenn die Matrix mit einem wäßrigen Medium in Kontakt gebracht wird. Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind im angefügten Anspruch 8 angegeben. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Wirkstoffe von niedriger Wasserlöslichkeit in einer porösen Matrixform bereitgestellt, die Mikropartikel bildet wenn die Matrix mit einem wäßrigen Medium in Kontakt gebracht wird. Die poröse Matrix mit Wirkstoffen niedriger Wasserlöslichkeit ergibt beim Inkontaktbringen mit einem wäßrigen Medium Mikropartikel mit einem mittleren Durchmesser zwischen etwa 0,1 und 5 μm und einer Gesamtoberfläche von mehr als etwa 0,5 m²/ml. Die trockene poröse Matrix liegt vorzugsweise in einer trockenen Pulverform mit einer TAP-Dichte von weniger oder gleich 1,0 g/ml vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff ein Taxan. Beispielsweise Paclitaxel oder Docetaxel kann in einer porösen Matrixform bereitgestellt werden, die Nanopartikel und Mikropartikel des Wirkstoffes bildet, wenn die Matrix mit einem wäßrigen Medium in Kontakt gebracht wird.
Die porösen Matrizen, die den Wirkstoff enthalten, werden gebildet unter Verwendung eines Verfahrens zur Herstellung einer porösen Matrix eines Wirkstoffes, umfassend:

(a) Lösen eines Wirkstoffs in einem organischen flüchtigen Lösungsmittel unter Bildung einer Wirkstofflösung,
(b) Kombinieren von zumindest einem flüchtigen festen porenbildenden Mittel mit der Wirkstofflösung unter Bildung einer Emulsion, Suspension oder einer zweiten Lösung enthaltend das porenbildende Mittel,
(c) Inkorporieren von zumindest einem Benetzungsmittel in die Emulsion, Suspension oder zweite Lösung, und
(d) Entfernen des flüchtigen Lösungsmittels und des porenbildenden Mittels aus der Emulsion, Suspension oder zweiten Lösung unter Erhalt der porösen Matrix des Wirkstoffs,

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die poröse Wirkstoffmatrix mit einem wäßrigen Medium zusammengeführt und parenteral verabreicht, wie etwa intramuskulär, subkutan oder intravenös. Alternativ kann die poröse Wirkstoffmatrix unter Einsatz von Standardtechniken weiter in Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung oder in rektale Suppositorien prozessiert werden, unter Verwendung eines Trockenpulverinhalators zur pulmonären Verabreichung verabreicht werden oder in eine Creme oder Salbe zur topischen Verabreichung vermischt/prozessiert werden.
Ein Vorteil der porösen Wirkstoffmatrixformulierungen ist, daß sie als Bolus verabreicht werden können, wenn der Wirkstoff, wie etwa Paclitaxel, üblicherweise mittels Infusion verabreicht werden muß, um Präzipitation des Wirkstoffes zu vermeiden. Durch die Vermeidung von Präzipitation des Wirkstoffes in vivo können die Formulierungen auch intraarterial, intravenös, lokal, intrakranial, intrathekal oder, falls angemessen, direkt in einen Tumor verabreicht werden. Ein zusätzlicher Vorteil ist, daß die Formulierungen in reduzierten Volumina verabreicht werden können.
In einer Ausführungsform umfaßt die Matrix weiterhin einen PEGylierten Trägerstoff wie etwa PEGyliertes Phospholipid, zusammen mit dem Wirkstoff. Der PEGylierte Trägerstoff schirmt den Wirkstoff vor der Aufnahme durch Makrophagen ab, was dessen Halbwertszeit oder die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes erhöht.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm der in vitro-Auflösungsgeschwindigkeit (prozentualer gelöster Anteil gegen die Zeit) für nicht-formuliertes Prednison und Prednison in poröser Matrixform.
2 ist ein Diagramm der in vitro-Auflösungsgeschwindigkeit (aufgelöster Anteil in Prozent gegen Zeit) für nicht-formuliertes Griseofulvin und Griseofulvin in poröser Matrixform.
3 ist ein Diagramm der in vitro-Auflösungsrate (aufgelöster Anteil in Prozent gegen die Zeit) für nicht-formuliertes Nifedipin und Nifedipin in poröser Matrixform.
4 ist ein Diagramm der in vitro-Auflösungsgeschwindigkeit (gelöster Anteil in Prozent gegen die Zeit) für nicht-formuliertes Naproxen und Naproxen in poröser Matrixform.
5 ist ein Diagramm der in vitro-Auflösungsgeschwindigkeit (gelöster Anteil in Prozent gegen die Zeit) für nicht-formuliertes Paclitaxel und Paclitaxel in poröser Matrixform.
6 ist ein Diagramm der in vitro-Auflösungsgeschwindigkeit (gelöster Anteil in Prozent gegen die Zeit) für vielerlei poröse Matrixformen von Nifedipin.
7 ist ein Diagramm der in vitro-Auflösungsgeschwindigkeit (aufgelöster Anteil in Prozent gegen die Zeit) für eine Vielzahl von porösen Matrixformen von Griseofulvin.
8 ist ein Diagramm, das die Plasmaspiegel an Nifedipin in Abhängigkeit von der Zeit nach der intravenösen Verabreichung von gebildeter Nifedipinmatrix in Hunden darstellt.
9 zeigt die chemische Struktur von Taxan-Verbindungen, einschließlich Paclitaxel und Docetaxel.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Auflösungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen kann gesteigert werden durch Überführen des Wirkstoffes in eine poröse Matrixform unter wesentlicher Erhöhung der Oberfläche der zum Kontaktieren der wäßrigen biologischen Flüssigkeiten am Verabreichungsort der Wirkstoffzusammensetzung verfügbaren Oberfläche des Wirkstoffes. Das Verfahren zur Herstellung der porösen Matrix des Wirkstoffes umfaßt die Schritte des (a) Lösen eines Wirkstoffes in einem flüchtigen Lösungsmittel unter Bildung einer Wirkstofflösung, (b) Kombinieren von zumindest einem porenbildenden Mittel mit der Wirkstofflösung unter Bildung einer Emulsion, Suspension oder einer zweiten Lösung, und (c) Entfernen des flüchtigen Lösungsmittels und des porenbildenden Mittels aus der Emulsion, Suspension oder zweiten Lösung unter Erhalt der porösen Matrix des Wirkstoffes, wie in Anspruch 1 definiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden pharmazeutische Zusammensetzungen für Paclitaxel oder Docetaxel ohne die jeweiligen Lösungsvermittler CHREMOPHOR^TM, oder Polysorbat 80, bereitgestellt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung als Bolus verabreicht werden kann. Die Zusammensetzungen sind poröse trockene Pulver, die nach Zugabe eines wäßrigen Mediums eine Suspension von Nanopartikeln und Mikropartikeln des Wirkstoffes bilden.
I. Wirkstoffmatrixzusammensetzungen
Die poröse Wirkstoffmatrix enthält zumindest 1 bis 95%, vorzugsweise zumindest etwa 10 und stärker bevorzugt zwischen etwa 10 und 70% Wirkstoff, auf Gewichtsbasis. Die Matrizes können weiterhin hydrophile Trägerstoffe wie etwa wasserlösliche Polymere oder Zucker, Benetzungsmittel wie etwa Tenside und Tonizitätsmittel enthalten.
Die Art der Wirkstoffmatrix (Wirkstoffpulver) ist kritisch für die Lösungsgeschwindigkeit. Die Matrix muß Mikropartikel des Wirkstoffes enthalten, die vorzugsweise einen mittleren Durchmesser zwischen etwa 0,1 und 5 μm, stärker bevorzugt zwischen etwa 0,1 und 5 μm aufweisen. In einer Ausführungsform ist der mittlere Durchmesser der Mikropartikel zwischen etwa 1 und 5 μm. Die mittlere Gesamtoberfläche der Mikropartikel, die in der porösen Matrix enthalten sind, die typischerweise in der Form eines trockenen Pulvers ist, beträgt 0,5 m²/ml oder mehr, vorzugsweise 0,9 m²/ml oder mehr. Die Gesamtoberflächenwerte der Mikropartikel können bestimmt werden und unter Verwendung von Standard-Coulter-Zählerausrüstung und -techniken.
Die Wirkstoffmatrix muß ausreichend porös sein, um nach dem Inkontaktbringen mit einem wäßrigen Medium Mikropartikel mit diesen Parametern zu ergeben. Messungen, die geeignet sind zur Charakterisierung der Porosität der Wirkstoffmatrix sind die Schüttdichte oder die Dichte unter transaxialem Druck (”TAP”) der trockenen porösen Matrix (trockene Pulver) und die Gesamtoberfläche (Summe der internen und externen Oberfläche) der trockenen porösen Matrix. Die TAP-Dichte ist bevorzugt 1,0 g/ml oder weniger, stärker bevorzugt weniger als 0,8 g/ml. Dieser Grad an Porosität der Matrix, der durch die Dichte gekennzeichnet wird, gewährleistet ausreichende Oberfläche um eine Benetzung der trockenen porösen Matrix zu erhöhen und die Lösung des Wirkstoffes zu erhöhen. Die Gesamtoberfläche der porösen Matrix kann gemessen werden, zum Beispiel, mittels BET-Oberflächenanalyse. In manchen Ausführungsformen beträgt die Gesamtoberfläche der porösen Matrix vorzugsweise mehr als 0,1 m²/g, stärker bevorzugt 0,2 m²/g oder mehr. Dieses Niveau an Gesamtoberfläche gestattet ausreichende Oberfläche um eine Benetzung der trockenen porösen Matrix zu erhöhen und die Lösung des Wirkstoffes zu erhöhen.
1. Wirkstoffe
Eine große Vielzahl an Wirkstoffen sind in den hier beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen einsetzbar. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff ein Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit. Der hier eingesetzte Begriff ”geringe Wasserlöslichkeit” bedeutet, daß der Wirkstoff eine Löslichkeit von weniger als etwa 10 mg/ml und vorzugsweise weniger als etwa 5 mg/ml in wäßrigen Medien bei etwa physiologischen Temperaturen und pH aufweist. Der hier eingesetzte Begriff ”Wirkstoff” bezieht sich auf chemische oder biologische Moleküle, die in vivo ein therapeutische, diagnostische oder prophylaktische Wirkung erzielen. Eine besonders bevorzugte Klasse an Wirkstoffen sind die Taxane.
(i) Taxane
Taxane sind Antikrebs-Cytotoxika, die die zellulären Mikrotubuli stabilisieren. Taxan-Verbindungen, die in den hier beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren einsetzbar sind umfassen Paclitaxel und Docetaxel, wie auch natürliche und synthetische Analoga davon, die Antikrebs- oder Antiangiogenese-Aktivität aufweisen. Paclitaxel und Docetaxel zeigen eine beträchtliche Aktivität und einer oder beide dieser Wirkstoffe sind weit akzeptiert als Komponenten der Therapie von fortgeschrittenen Brust-, Lungen- und Eierstockkarzinomen. Paclitaxel wurde kürzlich in den USA zugelassen für die begleitenden Behandlung von Knoten-positiven Brustkarzinomen im frühen Stadium. Die chemische Struktur der Taxane, einschließlich Paclitaxel und Docetaxel ist in 9 dargestellt.
(ii) Andere Wirkstoffe
Andere zur Verwendung in den hier beschriebenen Zusammensetzungen in Betracht gezogene Wirkstoffe umfassen die folgenden Kategorien und Beispiele von Wirkstoffen und alternative Formen dieser Wirkstoffe wie etwa alternative Salzformen, freie Säureformen, freie Baseformen und Hydrate:
Analgetika/Antipyretika (z. B. Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen-Natrium, Buprenorphin, Propoxyphenhydrochlorid, Propoxyphennapsylat, Meperidinhydrochlorid, Hydromorphonhydrochlorid, Morphin, Oxycodon, Codein, Dihydrocodeinbitartrat, Pentazocin, Hydrocodonbitartrat, Levorphanol, Diflunisal, Trolaminsalicylat, Nalbuphinhydrochlorid, Mefenaminsäure, Butorphanol, Cholinsalicylat, Butalbital, Phenyltoloxamincitrat, Diphenylhydramincitrat, Methotrimeprazin, Cinnamedrinhydrochlorid und Meprobamat);
Antiasthmatika (z. B. Ketotifen und Traxanox);
Antibiotika (z. B. Neomycin, Streptomycin, Chloramphenicol, Cephalosporin, Ampicillin, Penicillin, Tetracyclin und Ciprofloxacin);
Antidepressiva (z. B. Nefopam, Oxypertin, Doxepin, Amoxapin, Trazodon, Amitriptylin, Maprotilin, Phenelzin, Desipramin, Nortriptylin, Tranylcypromin, Fluoxetin, Doxepin, Imipramin, Imipraminpamoat, Isocarboxazid, Trimipramin und Protriptylin);
Antidiabetika (z. B. Biguanide und Sulfonylharnstoff-Derivate);
Antipilzmittel (z. B. Griseofulvin, Ketoconazol, Intraconizol, Amphotericin B, Nystatin und Candicidin);
Mittel gegen Bluthochdruck (z. B. Propanolol, Propafenon, Oxyprenolol, Nifedipin, Reserpin, Trimethaphan, Phenoxybenzamin, Pargylinhydrochlorid, Deserpidin, Diazoxid, Guanethidinmonosulfat, Minoxidil, Rescinnamin, Natriumnitroprussid, Rauwolfia serpentina, Alseroxylon und Phentolamin);
Entzündungshemmende Mittel (z. B. (nicht-steroidal) Indomethancin, Ketoprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ibuprofen, Ramifenazon, Prioxicam, (steroidal) Cortison, Dexamethason, Fluazacort, Celecoxib, Rofecoxib, Hydrocortison, Prednisolon und Prednison);
Antineoplastika (z. B. Cyclophosphamid, Actinomycin, Bleomycin, Dauorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Mitomycin, Methotrexat, Fluoruracil, Carboplatin, Carmustin (BCNU), Methyl-CCNU, Cisplatin, Etoposid, Camptothecin und Derivate davon, Phenesterin, Vinblastin, Vincristin, Tamoxifen und Piposulfan);
Mittel gegen Angst (z. B. Lorazepam, Buspiron, Prazepam, Chlordiazepoxid, Oxazepam, Clorazepatdikalium, Diazepam, Hydroxyzinpamoat, Hydroxyzinhydrochlorid, Alprazolam, Droperidol, Halazepam, Chlormezanon und Dantrolen);
Immunosuppressiva (z. B. Cyclosporin, Azathioprin, Mizoribin und FK506 (Tacrolimus));
Migränewirkstoffe (z. B. Ergotamin, Propanolol, Isometheptenmucat und Dichloralphenazon);
Sedative/Hypnotika (z. B. Barbiturate wie Pentobarbital, Pentobarbital und Secobarbital; und Benzodiazapine wie Flurazepamhydrochlorid, Triazolam und Midazolam);
antianginale Wirkstoffe (z. B. beta-adrenergene Blocker, Calciumkanalblocker wie etwa Nifedipin und Diltiazem; und Nitrate wie Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Pentaerythritoltetranitrat und Erythrityltetranitrat);
Antipsychotika (z. B. Haloperidol, Loxapinsuccinat, Loxapinhydrochlorid, Thioridazin, Thioridazinhydrochlorid, Thiothixen, Fluphenazin, Fluphenazindecanoat, Fluphenazinenanthat, Trifluoperazin, Chlorpromazin, Perphenazin, Lithiumcitrat und Prochlorperazin);
Wirkstoffe gegen Manien (z. B. Lithiumcarbonat);
Antiarrhythmika (z. B. Bretyliumtosylat, Esmolol, Verapamil, Amiodaron, Encainid, Digoxin, Mexiletin, Disopyramidphosphat, Procainamid, Chinidinsulfat, Chinidingluconat, Quinidinpolygalacturonat, Flecainidacetat, Tocainid und Lidocain);
Wirkstoffe gegen Arthritis (z. B. Phenylbutazon, Sulindac, Penicillamin, Salsalat, Piroxicam, Azathioprin, Indomethacin, Meclofenamat, Goldnatriumthiomalat, Ketoprofen, Auranofin, Aurothioglucose und Tolmetinnatrium);
Wirkstoffe gegen Gicht (z. B. Colchicin und Allopurinol);
Antikoagulantien (z. B. Heparin, Heparinnatrium und Warfarinnatrium);
thrombolytische Mittel (z. B. Urokinase, Streptokinase und Alteplase);
Antifibrinolytika (z. B. Aminocapronsäure);
Hämorheologika (z. B. Pentoxifyllin);
Wirkstoffe gegen Plättchenagglomeration (z. B. Aspirin);
Antikonvulsiva (z. B. Valpronsäure, Divalproexnatrium, Phenytoin, Phenytoinnatrium, Clonazepam, Primidon, Phenobarbitol, Carbamazepin, Amobarbitalnatrium, Methsuximid, Metharbital, Mephobarbital, Mephenytoin, Phensuximid, Paramethadion, Ethotoin, Phenacemid, Secobarbitolnatrium, Clorazepatdikalium und Trimethadion);
Antiparkinsonmittel (z. B. Ethosuximid);
Antihistaminika/Antipruritika (z. B. Hydroxyzin, Diphenhydramin, Chlorpheniramin, Brompheniraminmaleat, Cyproheptadinhydrochlorid, Terfenadin, Clemastinfumarat, Triprolidin, Carbinoxamin, Diphenylpyralin, Phenindamin, Azatadin, Tripelennamin, Dexchlorpheniraminmaleat und Methdilazin);
zur Calciumregulierung geeignete Mittel (z. B. Calcitonin und Parathyroidhormon);
antibakterielle Mittel (z. B. Amikacinsulfat, Aztreonam, Chloramphenicol, Chloramphenicolpalmitat, Ciprofloxacin, Clindamycin, Clindamycinpalmitat, Clindamycinphosphat, Metronidazol, Metronidazolhydrochlorid, Gentamycinsulfat, Lincomycinhydrochlorid, Tobramycinsulfat, Vancomycinhydrochlorid, Polymyxin B-sulfat, Colistimethatnatrium und Colistinsulfat);
Antivirusmittel (z. B. Interferon alpha, beta oder gamma, Zidovudin, Amantadinhydrochlorid, Ribavirin und Acyclovir);
Antimikrobiotika (z. B. Cephalosporine wie Cefazolinnatrium, Cephradin, Cefaclor, Cephapirinnatrium, Ceftizoximnatrium, Cefoperazonnatrium, Cefotetandinatrium, Cefuroxim-Axetil, Cefotaximnatrium, Cefadroxilmonohydrat, Cephalexin, Cephalothinnatrium, Cephalexinhydrochloridmonohydrat, Cefamandolnafat, Cefoxitinnatrium, Cenfonicidnatrium, Ceforanid, Ceftriaxonnatrium, Ceftazidim, Cefadroxil, Cephadrin und Cefuroximnatrium, Penicilline wie Ampicillin, Amoxicillin, Penicillin G-benzathin, Cyclacillin, Ampicillinnatrium, Penicillin G-Kalium, Penicillin V-Kalium, Piperacillinnatrium, Oxacillinnatrium, Bacampicillinhydrochlorid, Cloxacillinnatrium, Ticarcillindinatrium, Azlocillinnatrium, Carbenicillinindanylnatrium, Penicillin G-Procain, Methicillinnatrium und Nafcillinnatrium; Erythromycine wie Erythromycinethylsuccinat, Erythromycin, Erythromycinestolat, Erythromycinlactobionat, Erythromycinstearat und Erythromycinethylsuccinat; und Tetracycline wie Tetracyclinhydrochlorid, Doxycyclinhyclat und Minocyclinhydrochlorid, Azithromycin, Clarithromycin);
Antiinfektiva (z. B. GM-CSF);
Bronchodilativa (z. B. Sympathomimetika wie Epinephrinhydrochlorid, Metaproterenolsulfat, Terbutalinsulfat, Isoetharin, Isoetharinmesylat, Isoetharinhydrochlorid, Albuterolsulfat, Albuterol, Bitolterolmesylat, Isoproterenolhydrochlorid, Terbutalinsulfat, Epinephrinbitartrat, Metaproterenolsulfat, Epinephrin und Epinephrinbitartrat; anticholinergische Mittel wie Ipratropiumbromid; Xanthine wie Aminophyllin, Dyphillin, Metaproterenolsulfat und Aminophyllin; Mastzellenstabilisatoren wie Cromolynnatrium; Inhalationscorticosteroide wie Beclomethasondipropionat (BDP) und Beclomethasondipropionatmonohydrat; Salbutamol; Ipratropiumbromid; Budesonid; Ketotifen; Salmetrol; Xinafoat; Terbutalinsulfat; Triamcinolon; Theophyllin; Nedocromilnatrium; Metaproterenolsulfat; Albuterol; Flunisolid; Fluticasonpropionat;
steroidale Verbindungen und Hormone (z. B. Androgene wie Danazol, Testosteroncypionat, Fluoxymesteron, Ethyltestosteron, Testosteronenathat, Methyltestosteron, Fluoxymesteron und Testosteroncypionat; Östrogene wie Östradiol, Östropipat und konjugierte Östrogene; Progestine wie Methoxyprogesteronacetat und Norethindronacetat; Corticosteroide wie Triamcinolon, Betamethason, Betamethasonnatriumphosphat, Dexamethason, Dexamethasonnatriumphosphat, Dexamethasonacetat, Prednison, Methylprednisolonacetat-Suspension, Triamcinolonacetonid, Methylprednisolon, Prednisolonnatriumphosphat, Methylprednisolonnatriumsuccinat, Hydrocortisonnatriumsuccinat, Triamcinolonhexacetonid, Hydrocortison, Hydrocortisoncypionat, Prednisolon, Fludrocortisonacetat, Paramethasonacetat, Prednisolontebutat, Prednisolonacetat, Prednisolonnatriumphosphat und Hydrocortisonnatriumsuccinat und Thyroidhormone wie Levothyroxinnatrium);
hyperglykämische Mittel (z. B. menschliches Insulin, gereinigtes Rinderinsulin, gereinigtes Schweineinsulin, Glyburid, Chlorpropamid, Glipizid, Tolbutamid und Tolazamid);
hyperlipidämische Mittel (z. B. Clofibrat, Dextrothyroxinnatrium, Probucol, Paravastatin, Atorvastatin, Lovastatin und Niacin);
Proteine (z. B. DNase, Alginase, Superoxiddismutase und Lipase);
Nukleinsäuren (z. B. Sense- oder Antisense-Nukleinsäuren, die jegliches therapeutisches nutzbares Protein, einschließlich alle der hier beschriebenen Proteine codieren);
Mittel, die geeignet sind zur Stimulierung von Erythropoese (z. B. Erythropoietin);
Mittel gegen Magengeschwüre/Reflux (z. B. Famotidin, Cimetidin und Ranitidinhydrochlorid);
Mittel gegen Übelkeit/Antiemetika (z. B. Meclizinhydrochlorid, Nabilon, Prochlorperazin, Dimenhydrinat, Promethazinhydrochlorid, Tiethylperazin und Scopolamin);
öllösliche Vitamine (z. B. Vitamin A, D, E, K und dgl.);
wie auch andere Wirkstoffe wie etwa Mitotan, Halonitrosoharnstoffe, Anthrocycline und Ellipticin. Eine Beschreibung dieser und anderer Klassen an geeigneten Wirkstoffen und eine Auflistung der Spezies innerhalb jeder Klasse kann in Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 30. Ausgabe (The Pharmaceutical Press, London, 1993) gefunden werden.
Beispiele anderer Wirkstoffe, die in den hier beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren geeignet sind, umfassen Ceftriaxon, Ketoconazol, Ceftazidim, Oxaprozin, Albuterol, Valacyclovir, Urofollitropin, Famciclovir, Flutamid, Enalapril, Mefformin, Itraconazol, Buspiron, Gabapentin, Fosinopril, Tramadol, Acarbose, Lorazepan, Follitropin, Glipizid, Omeprazol, Fluoxetin, Lisinopril, Tramsdol, Levofloxacin, Zafirlukast, Interferon, Wachstumshormone, Interleukin, Erythropoietin, Granulocyten-stimulierender Faktor, Nizatidin, Bupropion, Perindopril, Erbumin, Adenosin, Alendronat, Alprostadil, Benazepril, Betaxolol, Bleomycinsulfat, Dexfenfluramin, Diltiazem, Fentanyl, Flecainid, Gemcitabin, Glatirameracetat, Granisetron, Lamivudin, Mangafodipirtrinatrium, Mesalamin, Metroprololfumarat, Metronidazol, Miglitol, Moexipril, Monteleukast, Octreotidacetat, Olopatadin, Paricalcitol, Somatropin, Sumatriptansuccinat, Tacrin, Verapamil, Nabumeton, Trovafloxacin, Dolasetron, Zidovudin, Finasterid, Tobramycin, Isradipin, Tolcapon, Enoxaparin, Fluconazol, Lansoprazol, Terbinafin, Pamidronat, Didanosin, Diclofenac, Cisaprid, Venlafaxin, Troglitazon, Fluvastatin, Losartan, Imiglucerase, Donepezil, Olanzapin, Valsartan, Fexofenadin, Calcitonin und Ipratropiumbromid. Diese Wirkstoffe werden im allgemeinen als wasserlöslich angesehen.
Bevorzugte Wirkstoffe umfassen Albuterol oder Albuterolsulfat, Adapalene, Doxazosinmesylat, Mometasonfuroat, Ursodiol, Amphotericin, Enalaprilmaleat, Felodipin, Nefazodonhydrochlorid, Valrubicin, Albendazol, konjugierte Östrogene, Medroxyprogesteronacetat, Nicardipinhydrochlorid, Zolpidemtartrat, Amlodipinbesylat, Ethinylöstradiol, Omeprazol, Rubitecan, Amlodipinbesylat/benazeprilhydrochlorid, Etodolac, Paroxetinhydrochlorid, Atovaquon, Felodipin, Podofilox, Paricalcitol, Betamethasondipropionat, Fentanyl, Pramipexoldihydrochlorid, Vitamin D₃ und verwandte Analoga, Finasterid, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Cilexetil, Fluconazol, Ritonavir, Busulfan, Carbamazepin, Flumazenil, Risperidon, Carbemazepin, Carbidopa, Levodopa, Ganciclovir, Saquinavir, Amprenavir, Carboplatin, Glyburid, Sertralinhydrochlorid, Rofecoxib Carvedilol, Halobetasolpropionat, Sildenafilcitrat, Celecoxib, Chlorthalidon, Imiquimod, Simvastatin, Citalopram, Ciproflaxacin, Irinotecanhydrochlorid, Sparfloxacin, Efavirenz, Cisapridmonohydrat, Lansoprazol, Tamsulosinhydrochlorid, Mofafinil, Clarithromycin, Letrozol, Terbinafinhydrochlorid, Rosiglitazonmaleat, Diclofenacnatrium, Lomefloxacinhydrochlorid, Tirofibanhydrochlorid, Telmisartan, Diazepam, Loratadin, Toremifencitrat, Thalidomid, Dinoproston, Mefloquinhydrochlorid, Trandolapril, Docetaxel, Mitoxantronhydrochlorid, Tretinoin, Etodolac, Triamcinolonacetat, Östradiol, Ursodiol, Nelfinavirmesylat, Indinavir, Beclomethasondipropionat, Oxaprozin, Flutamid, Famotidin, Nifedipin, Prednison, Cefuroxim, Lorazepam, Digoxin, Lovastatin, Griseofulvin, Naproxen, Ibuprofen, Isotretinoin, Tamoxifencitrat, Nimodipin, Amiodaron und Alprazolam.
2. Trägerstoffe
Die Matrizes können hydrophile Trägerstoffe wie etwa wasserlösliche Polymere oder Zucker enthalten, die als Füllstoffe (”bulking agents”) oder als Benetzungsmittel dienen können, Benetzungsmittel wie etwa Tenside oder Zucker, und Tonizitätsmittel. Nach Kontakt mit einem wäßrigen Medium dringt Wasser in die hochporöse Matrix unter Lösung der wasserlöslichen Träger in der Matrix. Im Falle gering wasserlöslicher Wirkstoffe verbleibt eine Suspension von Wirkstoffpartikeln in dem wäßrigen Medium. Die Gesamtoberfläche der resultierenden Mikropartikel des Wirkstoffes von geringer Wasserlöslichkeit ist im Vergleich zu dem nicht-prozessierten Wirkstoff erhöht und die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes ist erhöht.
Ein Fachmann dieses Gebiets kann geeignete Trägerstoffe zur Verwendung in den Wirkstoffmatrixzusammensetzungen wählen, unter Berücksichtigung einer Vielzahl von Faktoren wie etwa dem zu verabreichenden Wirkstoff, der Verabreichungsform, der Dosierung und der bevorzugten Lösungsgeschwindigkeit. Beispielsweise können die Trägerstoffe als Füllstoffe agieren, als Freisetzungs-Modifizierungsmittel, als Benetzungsmittel, als Tonizitätsmittel oder Kombinationen davon. Bevorzugte Trägerstoffe umfassen hydrophile Polymere, Benetzungsmittel und Zucker. Die Menge an Trägerstoff in der Wirkstoffmatrix beträgt weniger als etwa 95% und stärker bevorzugt weniger als etwa 80 basierend auf dem Gewicht der Wirkstoffmatrix. Die hydrophilen Trägerstoffe, Benetzungsmittel und Tonizitätsmittel können der Wirkstofflösung, dem porenbildenden Mittel oder beiden während der Herstellung der Matrix zugegeben werden.
(i) Hydrophile Polymere
Die Polymere, die in den hier beschriebenen Wirkstoffmatrizes eingesetzt werden können, umfassen sowohl synthetische als auch natürliche Polymere, die entweder nicht-bioabbaubar oder bioabbaubar sind. Repräsentative synthetische Polymere umfassen Polyethylenglykol (”PEG”), Polyvinylpyrrolidon, Polymethacrylate, Polylysin, Poloxamere, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure, Polyethylenoxid und Polyethoxyoxazolin. Repräsentative natürliche Polymere umfassen Albumin, Alginat, Gelatine, Akaziengummi, Chitosan, Cellulosedextran, Ficol, Stärke, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hyaluronsäure, Carboxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, deacetyliertes Chitosan, Dextransulfat und Derivate davon. Bevorzugte hydrophile Polymere umfassen PEG, Polyvinylpyrrolidon, Poloxamere, Hydroxypropylcellulose und Hydroxyethylcellulose.
Das zur Verwendung in einer speziellen Wirkstoffmatrixformulierung auszuwählende hydrophile Polymer wird bedingt durch eine Vielzahl von Faktoren wie etwa dem Molekulargewicht des Polymers, der Hydrophilizität des Polymers und der inhärenten Viskosität des Polymers. Das hydrophile Polymer kann eingesetzt werden als Füllstoff oder als Benetzungsmittel.
(ii) Zucker
Repräsentative Zucker, die in den Wirkstoffmatrizes eingesetzt werden können, umfassen Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Glucitol, Ducitol, Inositol, Arabinitol, Arabitol, Galactitol, Iditol, Allitol, Fructose, Sorbose, Glucose, Xylose, Trehalose, Allose, Dextrose, Altrose, Gulose, Idose, Galactose, Talose, Ribose, Arabinose, Xylose, Lyxose, Sucrose, Maltose, Lactose, Lactulose, Fucose, Rhamnose, Melezitose, Maltotriose und Raffinose. Bevorzugte Zucker umfassen Mannitol, Lactose, Sucrose, Sorbitol, Trehalose, Glucose und sie werden passend gewählt um bei parenteraler Verabreichung Osmolalität zu gestatten, oder um eine Benetzung der porösen Wirkstoffmatrix oder der Wirkstoffmikropartikel innerhalb der Matrix zu gestatten.
(iii) Benetzungsmittel
Benetzungsmittel können eingesetzt werden um den Eintritt von Wasser in die Matrix und die Benetzung der Wirkstoffpartikel zu erleichtern, um so die Auflösung zu erleichtern. Repräsentative Beispiele von Benetzungsmitteln umfassen Gelatine, Casein, Lecithin (Phosphatide), Akaziengummi, Cholesterol, Tragacanth, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerinmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-emulsifizierendes Wachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether (z. B. Macrogolether, wie etwa Cetomacrogol 1000), Polyoxyethylencastoröl-Derivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. TWEEN^TM), Polyethylenglykole, Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Tyloxapol (ein nichtionisches flüssiges Polymer vom Alkylarylpolyetheralkohol-Typ, ebenfalls als Superinon oder Triton bekannt) stellt ein weiteres nützliches Benetzungsmittel dar. Die meisten dieser Benetzungsmittel sind bekannte pharmazeutische Trägerstoffe und detailliert in Handbook of Pharmaceutical Excipients, gemeinsam veröffentlicht durch die American Pharmaceutical Association und The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986).
Bevorzugte Benetzungsmittel umfassen Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Tyloxapol, Poloxamere wie PLURONIC^TM F68, F127 und F108, die Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid sind, sowie Polyxamine wie etwa TETRONIK^TM 908 (ebenfalls bekannt als POLOXAMIN^TM 908), welches ein tetrafunktionelles Blockcopolymer ist, das abgeleitet wird aus der sequenziellen Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid an Ethylendiamin (erhältlich von BASF), Dextran, Lecithin, Dialkylester von Natriumsulfobernsteinsäure wie etwa AEROSOL^TM OT, welches ein Dioctylester von Natriumsulfobernsteinsäure ist (erhältlich von American Cyanimid), DUPONOL^TM P, welches ein Natriumlaurylsulfat ist (erhältlich von DuPont), TRITON^TM X-200, welches ein Alkylarylpolyethersulfonat ist (erhältlich von Rohm and Haas), TWEEN^TM 20 und TWEEN^TM 80, welche Polyoxyethylensorbitanfettsäureester sind (erhältlich von ICI Specialty Chemicals), Carbowax 3550 und 934, welche Polyethylenglykole sind (erhältlich von Union Carbide), Crodesta F-110, welches eine Mischung von Sucrosestearat und Sucrosedistearat ist, und Crodesta SL-40 (beide erhältlich von Croda Inc.), und SA90HCO, welches C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)CH₂(CHOH)₄CH₂OH)₂ ist.
Benetzungsmittel, die als besonders geeignet erkannt wurden, umfassen Tetronic 908, die Tween-Verbindungen, Pluronic F-68 und Polyvinylpyrrolidon. Andere geeignete Benetzungsmittel umfassen Decanoyl-N-methylglucamid; n-Decyl-β-D-glucopyranosid; n-Decyl-β-D-maltopyranosid; n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; n-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-Heptyl-β-D-thioglucosid; n-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; n-Nonyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-methylglucamid; n-Octyl-β-D-glucopyranosid und Octyl-β-D-thioglucopyranosid. Ein weiteres bevorzugtes Benetzungsmittel ist p-Isononylphenoxypoly(glycidol), ebenfalls bekannt als Olin-10G oder Surfactant 10-G (kommerziell erhältlich als 10G von Olin Chemicals). Zwei oder mehr Benetzungsmittel können in Kombination miteinander eingesetzt werden.
(iv) Tonizitäts- oder Osmolalitätsmittel
Die porösen Wirkstoffmatrizes können ein oder mehrere Tonizitätsmittel wie etwa Salze (z. B. Natriumchlorid oder Kaliumchlorid) oder Zucker (wie etwa Mannitol, Dextrose, Sucrose oder Trehalose) enthalten, um eine hypotonische Lösung eines Wirkstoffes isotonisch einzustellen, so daß der Wirkstoff in Lösung mit den Zellen des Körpergewebes des Patienten kompatibel ist. Die Art und Menge an Tonizitätsmittel kann durch einen Fachmann unter Verwendung bekannter Techniken ausgewählt werden.
(v) PEGylierte Trägerstoffe
In einer Ausführungsform umfaßt die Matrix weiterhin einen PEGylierten Trägerstoff. Derartige PEGylierte Trägerstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf PEGylierte Phospholipide, PEGylierte Proteine, PEGylierte Peptide, PEGylierte Zucker, PEGylierte Polysaccharide, PEGylierte Blockcopolymere bei denen einer der Blöcke PEG ist, und PEGylierte hydrophobe Verbindungen wie etwa PEGyliertes Cholesterol. Der PEGylierte Trägerstoff umschließt oder schirmt den Wirkstoff vorteilhafterweise vor der Aufnahme durch Makrophagen ab, was dessen Halbwertszeit verlängert oder die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes erhöht.
Repräsentative Beispiele PEGylierter Phospholipide umfassen 1,2-Diacyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-[poly(ethylenglykol) 2000] (”PEG 2000 PE”) und 1,2-Diacyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-[poly(ethylenglykol)5000] (”PEG 5000 PE”), wobei die Acyl-Gruppe ausgewählt ist beispielsweise aus Dimyristoyl, Dipalmitoyl, Distearoyl, Diolcoyl und 1-Palmitoyl-2-oleoyl.
Andere Polyalkylenoxide können anstelle des Polyethylens eingesetzt werden.
II. Flüchtige Lösungsmittel
Die Wahl des Lösungsmittels hängt von dem Wirkstoff ab. Das Lösungsmittel ist ein organisches Lösungsmittel, welches flüchtig ist, einen relativ niedrigen Siedepunkt aufweist oder unter Vakuum entfernt werden kann, und welches zur Verabreichung an Menschen in Spurenmengen akzeptabel ist. Repräsentative Lösungsmittel umfassen Essigsäure, Acetaldehyddimethylacetal, Aceton, Acetonitril, Chloroform, Chlorfluorkohlenstoffe, Dichlormethan, Dipropylether, Diisopropylether, N,N-Dimethylformamid (DMF), Foramid, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Ethanol, Ethylacetat, Ethylformiat, Ethylvinylether, Methylethylketon (MEK), Glycerin, Heptan, Hexan, Isopropanol, Methanol, Isopropanol, Butanol, Triethylamin, Nitromethan, Octan, Pentan, Tetrahydrofuran (THF), Toluol, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethylen, Xylol und Kombinationen davon. Im allgemeinen wird der Wirkstoff in dem flüchtigen Lösungsmittel gelöst unter Bildung einer Wirkstofflösung mit einer Konzentration von zwischen 0,01 und 80% Gewicht zu Volumen (G/V), stärker bevorzugt zwischen 0,025 und 30% (G/V).
Wäßrige Lösungsmittel oder Mischungen aus wäßrigen und organischen Lösungsmitteln, wie etwa Wasser-Alkohol-Mischungen können zur Lösung des Wirkstoffes verwendet werden.
III. Porenbildende Mittel
Porenbildende Mittel sind flüchtige Materialien, die verwendet werden während des Verfahrens zur Bildung von Porosität in der resultierenden Matrix. Das porenbildende Mittel ist ein flüchtiger Feststoff.
Festes porenbildendes Mittel
Das feste porenbildende Mittel muß unter Verarbeitungsbedingungen, die den Wirkstoffzusammensetzungen nicht schaden, flüchtig sein. Das feste porenbildende Mittel kann (i) in der Wirkstofflösung gelöst sein, (ii) in einem Lösungsmittel, welches nicht mit dem Wirkstofflösungsmittel unter Bildung einer Lösung mischbar ist, gelöst sein, wobei die Lösung anschließend mit der Wirkstofflösung emulgiert wird, oder (iii) zugegeben werden in Form fester Partikel zu der Wirkstofflösung. Die Lösung, Emulsion oder Suspension des porenbildenden Mittels in der Wirkstofflösung wird weiter verarbeitet unter Entfernung des Wirkstofflösungsmittels, des porenbildenden Mittels und, falls zutreffend, des Lösungsmittels für das porenbildende Mittel gleichzeitig oder nacheinander unter Verwendung von Verdampfung, Sprühtrocknen, Fließbetttrocknung, Lyophilisierung, Vakuumtrocknung oder einer Kombination dieser Techniken.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das feste porenbildende Mittel ein flüchtiges Salz, wie etwa Salze von flüchtigen Basen, die mit flüchtigen Säuren kombiniert sind. Flüchtige Salze sind Materialien, die von einem Feststoff oder einer Flüssigkeit in einen gasförmigen Zustand übergehen können unter Verwendung zugeführter Hitze und/oder eines Vakuums. Beispiele flüchtiger Basen umfassen Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Methylethylamin, Trimethylamin und Pyridin. Beispiele flüchtiger Säuren umfassen Carbonsäuren, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Benzoesäure. Bevorzugte flüchtige Salze umfassen Ammoniumbicarbonat, Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid, Ammoniumbenzoat und Mischungen daraus.
Andere Beispiele fester porenbildender Mittel umfassen Iod, Phenol, Benzoesäure (als Säure und nicht als Salz) und Naphthalin.
Das feste porenbildende Mittel wird eingesetzt in einer Menge zwischen 0,5 und 1000% (G/G), vorzugsweise zwischen 10 und 600% (G/G) und stärker bevorzugt zwischen 1 und 100% (G/G) des Wirkstoffes.
IV. Verfahren zur Herstellung der porösen Wirkstoffmatrix
Die porösen Wirkstoffmatrizes werden bevorzugt hergestellt durch (i) Auflösen eines Wirkstoffes, vorzugsweise eines Wirkstoffes mit geringer wäßriger Löslichkeit, in einem flüchtigen Lösungsmittel unter Bildung einer Wirkstofflösung, (ii) Kombination von zumindest einem porenbildenden Mittel mit der Wirkstofflösung unter Bildung einer Emulsion, Suspension oder zweiten Lösung, und (iii) Entfernung des flüchtigen Lösungsmittels und porenbildenden Mittels aus der Emulsion, Suspension oder zweiten Lösung, wie im angefügten Anspruch 1 definiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Sprühtrocknung, gegebenenfalls gefolgt von Lyophilisierung oder Vakuumtrocknung eingesetzt zur Entfernung der Lösungsmittel und des porenbildenden Mittels. Die Entfernung des porenbildenden Mittels kann gleichzeitig durchgeführt werden mit oder im Anschluß an die Entfernung von ausreichend Lösungsmittel zur Verfestigung der Tröpfchen. Die Herstellung kann durchgeführt werden unter Verwendung kontinuierlicher, diskontinuierlicher oder semikontinuierlicher Verfahren.
Zunächst wird der ausgewählte Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Die Konzentration des Wirkstoffes in der resultierenden Wirkstofflösung ist typischerweise zwischen etwa 0,01 und 80% (G/V), vorzugsweise zwischen etwa 0,025 und 30% (G/V).
Anschließend wird die Wirkstofflösung kombiniert, typischerweise unter Mischungsbedingungen, mit dem porenbildenden Mittel oder eine Lösung davon. Falls ein flüssiges porenbildendes Mittel eingesetzt wird, wird dies zunächst emulgiert mit der Wirkstofflösung unter Bildung von Tröpfchen des porenbildenden Mittels, das in der Wirkstofflösung dispergiert ist. Falls ein festes porenbildendes Mittel eingesetzt wird, wird dies entweder direkt in der Wirkstofflösung gelöst unter Bildung einer Lösung eines Wirkstoffs/porenbildenden Mittels, oder es wird zunächst in einem zweiten Lösungsmittel gelöst. Falls das zweite Lösungsmittel mit dem Wirkstofflösungsmittel unmischbar ist, wird die Lösung des porenbildenden Mittels mit der Wirkstofflösung emulgiert unter Bildung von Tröpfchen der Lösung des porenbildenden Mittels, die in der Wirkstofflösung dispergiert sind. Falls das zweite Lösungsmittel mit der Wirkstofflösung mischbar ist, werden die zwei Lösungen gemischt unter Bildung einer einzigen Wirkstofflösung. Ein festes porenbildendes Mittel kann alternativ direkt zu der Wirkstofflösung zugegeben werden, in Form von festen Partikeln, vorzugsweise zwischen etwa 100 nm und 10 μm Größe unter Bildung einer Suspension des porenbildenden Mittels in der Wirkstofflösung. Nachfolgend kann die Partikelgröße des festen porenbildenden Mittels reduziert werden, durch weiteres Prozessieren der resultierenden Suspension, beispielsweise unter Verwendung von Homogenisierung oder Schalltechniken, die im Stand der Technik bekannt sind.
Anschließend wird die Lösung, Emulsion oder Suspension weiter verarbeitet unter Entfernung des Wirkstofflösungsmittels und des porenbildenden Mittels, entweder gleichzeitig oder nacheinander unter Verwendung von Verdampfung, Sprühtrocknung, Fließbetttrocknung, Lyophilisierung, Vakuumtrocknung oder einer Kombination dieser Techniken. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Lösung, Emulsion oder Suspension sprühgetrocknet. Wie hier verwendet, bedeutet ”Sprühtrocknung” die Vernebelung der Lösung, Emulsion oder Suspension unter Bildung eines feinen Nebels von Tröpfchen (der Wirkstofflösung, die durchgehend festes oder flüssiges darin dispergiertes porenbildendes Mittel enthält), welcher sofort eine Trockenkammer (z. B. ein Gefäß, Tank, Röhre oder Spule) betritt, wo er in Kontakt tritt mit einem Trocknungsgas. Das Lösungsmittel und die porenbildenden Mittel verdampfen von den Tröpfchen in das Trocknungsgas unter Verfestigung der Tröpfchen, wobei gleichzeitig Poren durch den Feststoff gebildet werden. Der Feststoff (typischerweise in einer pulverförmigen partikulären Form) wird anschließend von dem Trocknungsgas getrennt und gesammelt.
Die Temperatur des Einlasses und der Auslaßöffnungen der Trocknungskammer wie auch die Flußgeschwindigkeiten der Zuführungslösung, des Vernebelungsgases und des Trocknungsgases können kontrolliert werden unter Bildung der gewünschten Produkte. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Sprühtrocknungsverfahren, die im US-Patent Nr. 5,853,698 an Straub et al. beschrieben werden, zur Herstellung der Wirkstoffmatrizes angepaßt.
Der in den gebildeten Feststoffen oder Pulvern vorliegende Wirkstoff kann in einem kristallinen oder amorphen Zustand vorliegen oder in einer Mischung derartiger Zustände. Der Zustand hängt im allgemeinen davon ab wie die Tröpfchen getrocknet werden und die Trägerstoffe vorliegen.
Stabilisierung der Emulsion
In Ausführungsformen, in denen zumindest ein porenbildendes Mittel kombiniert wird mit der Wirkstofflösung unter Bildung einer Emulsion kann ein Tensid oder Emulgierungsmittel zugegeben werden zur Erhöhung der Stabilität der Emulsion. Eine Vielzahl von Tensiden kann in diesem Verfahren eingeführt werden, vorzugsweise in einer Menge zwischen 0,1 und 5 Gew.-%. Beispielhafte Emulgierungsmittel oder Tenside, die eingesetzt werden können, umfassen die meisten physiologisch akzeptablen Emulgierungsmittel, beispielsweise Eilecithin oder Sojabohnenlecithin, oder synthetische Lecithine wie etwa gesättigte synthetische Lecithine, beispielsweise Dimyristoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin oder Distearoylphosphatidylcholin oder ungesättigte synthetische Lecithine wie etwa Dioleylphosphatidylcholin oder Dilinoleylphosphatidylcholin. Andere hydrophobe oder amphipathische Verbindungen können anstelle des Phospholipids eingesetzt werden, beispielsweise Cholesterin. Emulgatoren umfassen ebenso Tenside wie etwa freie Fettsäuren, Ester von Fettsäuren mit Polyoxyalkylen-Verbindungen wie Polyoxypropylenglykol und Polyoxyethylenglykol; Ether von Fettalkoholen mit Polyoxyalkylenglykolen; Ester von Fettsäuren mit polyoxyalkyliertem Sorbitan; Seifen; Glycerin-Polyalkylenstarat; Glycerin-Polyoxyethylenricinoleat; Homo- und Copolymere von Polyalkylenglykolen; polyethoxyliertes Sojaöl und Castoröl wie auch hydrierte Derivate; Ether und Ester von Sucrose oder anderen Kohlehydraten mit Fettsäuren, Fettalkoholen, wobei diese gegebenenfalls polyoxyalkyliert sind; Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren, Glyceride von Sojaöl und Sucrose.
Andere Emulgatoren umfassen natürliche und synthetische Formen von Gallensalzen oder Gallensäuren, sowohl konjugiert mit Aminosäuren als auch unkonjugiert wie etwa Taurodeoxycholat und Cholsäure.
V. Poröse Wirkstoffmatrix-Anwendungen
Die hier beschriebenen porösen Wirkstoffmatrizes sind geeignet in Formulierungen zur Verabreichung an einen Patienten mit Bedarf nach einem Wirkstoff. Wie hier verwendet bezieht sich ”Patient” auf Tiere, einschließlich Säugetiere, vorzugsweise Menschen. Die Formulierungen stellen den Patienten eine therapeutisch oder prophylaktisch effektive Menge des Wirkstoffes zur Verfügung.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Paclitaxel- oder Docetaxelmatrizes eingesetzt in Formulierungen zur Verabreichung an einen diesbezüglich bedürftigen Patienten. Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Wirkstoffe werden bevorzugt ohne CREMOPHOR^TM, Polysorbat 80 oder andere Löslichkeitsverbesserungsmittel bereitgestellt für die Bolus-Verabreichung. Die Zusammensetzungen sind poröse trockene Pulver, die nach Zugabe eines wäßrigen Mediums eine Suspension von Nanopartikeln und Mikropartikeln des Wirkstoffes bilden.
Die porösen Matrizes oder Formulierungen davon sind geeignet zur Verabreichung eines Wirkstoffes über eine Vielzahl von Verabreichungs routen, beispielsweise parenteral, mukosal, oral, topisch/transdermal, zur Erzielung lokaler, regionaler oder systemischer Wirkungen. Beispiele parenteraler Routen umfassen intravenöse, intraarterielle, intrakardiale, intrathekale, intraossale, intraartikulare, intrasynoviale, intrakutane, subkutane und intramuskuläre Verabreichungen. Beispiele mukosaler Routen beinhalten pulmonäre (intrarespirativ), bukkale, sublinguale, intranasale, rektale und vaginale Verabreichung. Die porösen Matrizes können auch zur intraokularen, konjunktivalen, auralen, urethralen, intrakranialen, intraläsionalen und intratumoralen Verabreichung formuliert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Wirkstoffmatrix in Form eines Pulvers vor, welches mit einem wäßrigen Medium, wie etwa einer physiologischen Salzlösung, zusammengebracht werden kann und parenteral, wie etwa intramuskulär, subkutan oder intravenös, verabreicht werden kann. Ein Vorteil der hier beschriebenen Formulierungen ist, daß sie eingesetzt werden können zur Konvertierung von Wirkstoffen, die per Infusion verabreicht werden müssen (z. B. zur Vermeidung von Präzipitation des Wirkstoffes infolge von Bolus-Injektion), in eine Bolus-Formulierung, unter Vermeidung inakzeptabler Präzipitation des Wirkstoffes in vivo oder für lokale Verabreichung.
Alternativ kann die Matrix weiter verarbeitet werden unter Verwendung von Standardtechniken in Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung, in rektale Suppositorien, in einen Trockenpulverinhalator zur pulmonaren Verabreichung, oder gemischt/prozessiert in eine Creme oder Salbe zur topischen Verabreichung. Diese Standardtechniken werden beispielsweise in Ansel et al., ”Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”, 6. Auflage (Williams & Wilkins 1995) beschrieben.
Die vorliegende Erfindung wird weiter veranschaulicht unter Bezugnahme auf die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele.
Überblick
Beispiele 1–10 demonstrieren die Herstellung von porösen Wirkstoffmatrizes unter Verwendung verschiedener porenbildender Mittel, verschiedener Wirkstoffe und verschiedener Lösungsmittel. Beispiele 1 bis 8 verwenden Emulsionsformulierungen zur Herstellung der Matrizes, während Beispiele 9 und 10 Lösungsformulierungen zur Bildung der Matrizes verwenden. Beispiele 11–13 beschreiben die Analysen, die durchgeführt wurden zur Charakterisierung der porösen Wirkstoffmatrizes, die in Beispielen 1–10 hergestellt wurden. Diese Charakteristika beinhalten Dichte, die Wirkstoffintegrität und Lösungseigenschaften.
Beispiel 14 beschreibt Partikelgrößenanalyse und Oberflächenanalyse von Wirkstoffpartikeln niedriger Wasserlöslichkeit, die in die porösen Wirkstoffmatrizes eingearbeitet sind. Beispiele 15–17 beschreiben Experimente, die die erhöhte interne Oberfläche der porösen mit porenbildenden Mitteln hergestellten Wirkstoffmatrizes demonstrieren. Beispiele 18–21 beschreiben Experimente, die den Vorteil oder den Bedarf des Einarbeitens eines Benetzungsmittels als eine Komponente der porösen Wirkstoffmatrizes zeigen. Beispiel 22 beschreibt ein Experiment, welches die Verabreichung von porösen Wirkstoffmatrizes als intravenöser Bolus demonstriert. Beispiele 23 und 24 beschreiben die Herstellung von porösen Wirkstoffmatrizes, die mit porenbildenden Mitteln und PEGylierten Phospholipiden hergestellt werden.
Materialien und Ausrüstung
Die folgenden Materialien und Ausrüstung wurden in den Beispielen eingesetzt. PEG 3350, PEG 8000, Polyvinylpyrrolidon K-15, Nifedipin, Naproxen, Prednison, SPAN^TM 40, Lecithin, TWEEN^TM 80, PLURONIC^TM F127, Ammoniumchlorid, Ammoniumbicarbonat und Ammoniumacetat wurden von Spectrum Chemicals (Gardena, CA) erhalten. Griseofulvin wurde erhalten von Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI). Paclitaxel wurde erhalten von Hauser (Boulder, CO). 1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamin-N-[poly(ethylenglycol)-5000] (PEG 5000 PE) und 1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamin-N-[poly(ethylenglykol)-2000] (PEG 2000 PE) wurden erhalten von Avanti Polar Lipids Inc. (Alabaster, AL). Methylenchlorid wurde erhalten von EM Science (Gibbstown, NJ). Alle Emulsionen wurden hergestellt unter Verwendung eines Virtis IQ²-Homogenisators (Virtis, Gardiner, NY). Die Formulierungen wurden sprühgetrocknet mit einem Laborsprühtrockner unter Verwendung einer Luftvernebelungsdüse.
Beispiel 1: Herstellung einer porösen Prednison-Matrix unter Verwendung von Ammoniumbicarbonat als porenbildendes Mittel mit SPAN^TM 40 und PEG 8000 als Benetzungsmitteln
5,46 g PEG 8000, 0,545 g Prednison und 0,055 g SPAN^TM 40 wurden in 182 ml Methylenchlorid gelöst. Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt unter Lösung von 3,27 g Ammoniumbicarbonat in 18,2 ml entionisiertem (DI) Wasser. Die wäßrige Lösung wurde der organischen Lösung zugegeben (Phasenverhältnis 1:10) und über 5 Minuten bei 16 000 Upm homogenisiert. Die resultierende Emulsion wurde sprühgetrocknet mit einem Laborsprühtrockner unter Verwendung einer Luftvernebelungsdüse und Stickstoff als Trocknungsgas. Die Sprühtrocknungsprozessierungsbedingungen waren 20 ml/min Flußgeschwin digkeit der Lösung, 60 kg/h Geschwindigkeit des Trocknungsgases und 36°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 2: Herstellung einer porösen Prednison-Matrix unter Verwendung von Ammoniumbicarbonat als porenbildendes Mittel mit PEG 8000, TWEEN^TM 80, Lecithin als Benetzungsmitteln
5,46 g PEG 8000, 0,545 g Prednison, 0,003 g TWEEN^TM 80 und 0,003 g Lecithin wurden in 182 ml Methylenchlorid gelöst. Eine wäßrige Lösung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt. Die wäßrige Lösung wurde der organischen Lösung zugegeben (Phasenverhältnis 1:10) und über 15 Minuten wie in Beispiel 1 beschrieben homogenisiert. Die resultierende Emulsion wurde sprühgetrocknet wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von Prozeßparametern von 20 ml/min Lösungsflußgeschwindigkeit, 60 kg/h Flußgeschwindigkeit des Trocknungsgases und 35°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 3: Herstellung einer porösen Prednison-Matrix unter Verwendung von Ammoniumacetat als porenbildendes Mittel und PEG 8000, TWEEN^TM 80 und Lecithin als Benetzungsmitteln
Eine Prednison-haltige organische Lösung wurde hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben. Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt unter Lösung von 3,27 g Ammoniumacetat in 18,2 ml DI-Wasser. Die wäßrigen und organischen Lösungen wurden homogenisiert und sprühgetrocknet wie in Beispiel 2 beschrieben.
Beispiel 4: Herstellung einer porösen Prednison-Matrix unter Verwendung von Ammoniumchlorid als porenbildendes Mittel, und PEG 8000, TWEEN^TM 80 und Lecithin als Benetzungsmitteln
Eine Prednison-haltige organische Lösung wurde hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben. Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt unter Lösung von 3,27 g Ammoniumchlorid in 18,2 ml DI-Wasser. Die wäßrige und organische Lösung wurden homogenisiert wie in Beispiel 1 beschrieben. Die resultierende Emulsion wurde sprühgetrocknet wie in Beispiel 2 beschrieben.
Beispiel 5: Herstellung einer porösen Griseofulvin-Matrix unter Verwendung von Ammoniumbicarbonat als porenbildendes Mittel und PEG 3350, TWEEN^TM 80 und Lecithin als Benetzungsmitteln
9,09 g PEG 3350, 4,55 g Griseofulvin, 0,01 g TWEEN^TM 80 und 0,01 g Lecithin wurden in 182 ml Methylenchlorid gelöst. Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt unter Lösung von 3,27 g Ammoniumbicarbonat und 1,09 g PEG 3350 in 18,2 ml DI-Wasser. Die wäßrige und organische Lösung wurden wie in Beispiel 1 beschrieben homogenisiert. Die resultierende Emulsion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben sprühgetrocknet unter Verwendung von Prozeß parametern von 20 ml/min Lösungsflußgeschwindigkeit, 80 kg/h Trocknungsgasgeschwindigkeit und 12°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 6: Herstellung einer porösen Nifedipin-Matrix unter Verwendung von Ammoniumbicarbonat als porenbildendes Mittel, und PEG 3350 und Lecithin als Benetzungsmitteln
9,09 g PEG 3350, 2,27 g Nifedipin und 0,009 g Lecithin wurden in 182 ml Methylenchlorid gelöst. Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt durch Lösung von 3,27 g Ammoniumbicarbonat in 18,2 ml DI-Wasser. Die wäßrigen und organischen Lösungen wurden wie in Beispiel 1 beschrieben homogenisiert. Die resultierende Emulsion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben sprühgetrocknet unter Verwendung von Prozeßparametern von 20 ml/min Lösungsflußgeschwindigkeit, 60 kg/h Trocknungsgasgeschwindigkeit und 20°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 7: Herstellung einer porösen Naproxen-Matrix unter Verwendung von Ammoniumchlorid als porenbildendes Mittel, und PEG 3350 und Lecithin als Benetzungsmitteln
Eine Naproxen-haltige organische Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 10,91 g PEG 3350, 2,73 g Naproxen und 0,109 g Lecithin in 182 ml Methylenchlorid. Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben. Die wäßrige und organische Lösung wurden homogenisiert wie in Beispiel 1 beschrieben, und die resultierende Emulsion wurde sprühgetrocknet unter Verwendung von Prozeßparametern von 20 ml/min Lösungsflußgeschwindigkeit, 100 kg/h Flußgeschwindigkeit des Trocknungsgases und 20°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 8: Produktion einer porösen Paclitaxel-Matrix unter Verwendung von Ammoniumbicarbonat als porenbildendes Mittel, und PEG 3350 und Lecithin als Benetzungsmitteln
Eine Paclitaxel-haltige organische Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 3,0 g Paclitaxel, 15,0 g PEG 3350 und 15,7 mg Lecithin in 100 ml Methylenchlorid. Eine wäßrige Lösung, bestehend aus 1,8 g Ammoniumbicarbonat und 0,6 g PEG 3350 in 10 ml DI-Wasser wurde der organischen Lösung zugegeben (Phasenverhältnis 1:10). Die Mischung wurde über 5 Minuten bei 16000 Upm homogenisiert. Die resultierende Emulsion wurde sprühgetrocknet unter Verwendung von Prozeßparametern von 10 ml/min Flußgeschwindigkeit der Lösung, 60 kg/h Geschwindigkeit des Trocknungsgases und 25°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 9: Herstellung einer porösen Nifedipin-Matrix unter Verwendung von Ammoniumbicarbonat als Füllstoff, PEG 3350 und TWEEN^TM 80 als Benetzungsmitteln, Polyvinylpyrrolidon als Füllstoff und Ethanol als Lösungsmittel
Eine Nifedipin-haltige organische Lösung wurde hergestellt unter Lösung von 0,76 g Nifedipin, 0,28 g PEG 3350 und 2,72 g Polyvinylpyrrolidon K-15 in 170 ml Ethanol. Eine wäßrige Lösung bestehend aus 1,62 g Ammoniumbicarbonat und 3 mg TWEEN^TM 80 in 30 ml DI-Wasser wurde der Ethanol-Lösung zugegeben und gemischt. Die resultierende Lösung wurde sprühgetrocknet unter Verwendung von Prozeßparametern von 20 ml/min Flußgeschwindigkeit der Lösung, 100 kg/h Geschwindigkeit des Trocknungsgases und 36°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 10: Herstellung einer porösen Nifedipin-Matrix unter Verwendung von Ammoniumbicarbonat als porenbildendes Mittel, PEG 3350 und PLURONIC^TM F127 als Benetzungsmitteln, Polyvinylpyrrolidon als Füllstoff und Ethanol als Lösungsmittel
Eine Nifedipin-haltige organische Lösung wurde hergestellt unter Lösung von 0,76 g Nifedipin, 0,28 g PEG 3350 und 2,72 g Polyvinylpyrrolidon K-15 in 170 ml Ethanol. Eine wäßrige Lösung bestehend aus 1,62 g Ammoniumbicarbonat und 3 mg PLURONIC^TM F127 in 30 ml DI-Wasser wurde der Ethanol-Lösung zugegeben und gemischt. Die resultierende Lösung wurde sprühgetrocknet unter Verwendung von Prozeßparametern von 20 ml/min Flußgeschwindigkeit der Lösung, 100 kg/h Geschwindigkeit des Trocknungsgases und 36°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 11: In vitro-Lösung von porösen Wirkstoffmatrizes
Die in vitro-Lösungsgeschwindigkeiten der in Beispielen 1–10 hergestellten Pulver wurden verglichen mit den Lösungsgeschwindigkeiten des interessierenden Wirkstoffes in loser Form.
Analytische Methode
Alle Lösungsstudien wurden durchgeführt in PBS (phosphatgepufferter Salzlösung) bei Raumtemperatur in einem Becherglas unter Verwendung von Mischung von oben. Der eingesetzte Mischer war ein IKARW16-Basismischer mit einem R1342-Propellerschaft, der bei einer Rührgeschwindigkeit von 5 lief. Proben wurden mittels Pipette entfernt, durch einen 0,22 Mikron-CA-Spritzenfilter filtriert und anschließend analysiert. UV-Vis-Spektroskopie wurde durchgeführt an einem Hewlett Packard Model 8453. Die Lösungskurven werden dargestellt als Prozentsatz der vollständigen Auflösung.
Für Griseofulvin wurde PBS (600 ml) zu einer geeigneten Menge an zu testendem Material zum Erhalt von 2,4 mg Griseofulvin zugegeben. Die UV-Analyse wurde durchgeführt bei 291 nm.
Für Naproxen wurde PBS (100 ml) zu einer geeigneten Menge an zu testendem Material zum Erhalt von 100 mg Naproxen zugegeben. Alle Gefäße enthaltend Naproxen als Feststoff oder als Lösung wurden vor Licht geschützt. UV-Analyse wurde durchgeführt bei 332 nm.
Für Nifedipin wurde PBS (600 ml) zu einer geeigneten Menge zu testendem Material, enthaltend 2,4 mg Nifedipin, zugegeben. Alle Nifedipin als Feststoff oder in Lösung enthaltenden Gefäße wurden vor Licht geschützt. UV-Analyse wurde durchgeführt bei 237 nm.
Für Prednison wurde PBS (250 ml) zu einer geeigneten Menge zu testendem Material, enthaltend 5 mg Prednison, zugegeben. UV-Analyse wurde durchgeführt bei 244 nm.
Für Paclitaxel wurden Studien durchgeführt in PBS, enthaltend 0,08% TWEEN^TM 80 (T80/PBS). T80/PBS (10 ml) wurde zu einer geeigneten Menge zu testendem Material, enthaltend 5 mg Paclitaxel zugegeben in einem konischen 15 ml-Rohr aus Polypropylen, und die Suspension wurde Ultra-thurax-gerührt über 3–4 Minuten. Die Suspension (0,25 ml) wurde anschließend zu 250 ml T80/PBS in einem 600 ml-Becherglas zur Lösungsanalyse zugegeben. Die HPLC-Analyse wurde direkt an den gefilterten wäßrigen Lösungen unter Verwendung der Paclitaxel-HPLC-Methode, die in Beispiel 13 beschrieben wird, durchgeführt.
Ergebnisse
Die in vitro-Auflösungsgeschwindigkeiten der porösen Wirkstoffmatrizes, die in den Beispielen 1–10 hergestellt wurden, sind in 1–6 dargestellt. Die in vitro-Auflösung der porösen Wirkstoffmatrizes wird verglichen mit dem interessierenden Wirkstoff in loser Form. In allen Fällen ist die Zeitdauer bis zur 80%igen Lösung der porösen Wirkstoffmatrizes 4- bis 50-mal geringer als die Zeitdauer zur 80%igen Lösung des Wirkstoffes in loser Form. Die Geschwindigkeit der Lösung, die durch die Steigung der Kurve angenähert wird, beträgt 10- bis 1400-mal mehr für die porösen Wirkstoffmatrizes der Beispiele 1–10 im Vergleich zu den spezifischen interessierenden Wirkstoffen in loser Form.
Beispiel 12: Dichte der porösen Wirkstoffmatrizes

Die Dichten der in Beispielen 1–7 hergestellten trockenen Pulver sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die Dichte wurde gemessen unter Anlegung von transaxialem Druck (”TAP”) mit einem Micromeritics GeoPyc 1360 unter Verwendung einer Konsolidierungskraft von 8 Newton. Die Matrizes sind in allen Fällen weniger dicht als die Ausgangsform des losen Wirkstoffes, was zeigt, daß die porösen Wirkstoffmatrizes poröser sind als der kommerziell erhältliche Wirkstoff in loser Form. Tabelle 1: Partikeldichteanalyse

Material	Dichte (g/ml)
Loses Prednison	0,68
Beispiel 1	0,48
Beispiel 2	0,55
Beispiel 3	0,51
Beispiel 4	0,49
Loses Griseofulvin	0,80
Beispiel 5	0,55
Loses Nifedipin	1,01
Beispiel 6	0,56
Loses Naproxen	0,69
Beispiel 7	0,58

Beispiel 13: Integrität des Wirkstoffes in porösen Wirkstoffmatrizes
Analytische Methode
Die Integrität des Wirkstoffes nach der Prozessierung wurde beurteilt mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (”HPLC”) (Hewlett Packard Series 1100 HPLC). USP-Chromatographiebedingungen wurden gewählt für Prednison, Naproxen, Nifedipin und Griseofulvin. Gefäße und Fläschchen, enthaltend Naproxen- oder Nifedipin-Lösungen wurden vor Licht geschützt. Für Paclitaxel umfaßten die Chromatographiebedingungen eine Nukleosil-Säule (5 :m, C18, 100A, 250 × 4,6 mm), eine mobile Phase von 2 mM H₃PO₄/Acetonitril (2:3) bei einer Flußgeschwindigkeit von 1,5 ml/min, UV-Detektion bei 227 nm und einer Laufdauer von 25 min.
Ergebnisse

Die Integritäten der Wirkstoffe infolge der Prozessierung nach Beispielen 1–9 ist in Tabelle 2 durch die Reinheit dargestellt. Das Verfahren der Einarbeitung des Wirkstoffes in poröse Matrizes scheint die Reinheit des Wirkstoffes nicht zu verändern. Tabelle 2: Analyse der Integrität der Wirkstoffe

Material	Reinheit (%)
Prednison-Pulver	100
Beispiel 1	99,8
Beispiel 2	99,8
Beispiel 3	99,8
Beispiel 4	99,8
Loses Griseofulvin	95,7
Beispiel 5	95,7
Loses Nifedipin	100
Beispiel 6	100
Beispiel 9	100
Beispiel 10	100
Loses Naproxen	100
Beispiel 7	100
Loses Paclitaxel	100
Beispiel 8	100

Beispiel 14: Partikelgrößenanalyse und Oberflächenanalyse von Wirkstoffpartikeln in benetzten porösen Wirkstoffmatrizes
Analytische Methoden
Die Partikelgrößenanalyse wurde durchgeführt unter Verwendung des Coulter Multisizer II mit einer 50 Mikron-Öffnung im Siphon-Modus. Der Elektrolyt wurde vorgesättigt mit dem betreffenden Wirkstoff und gefiltert durch einen 0,22 Mikron-Filter vor dem Einsatz der Charge in der Analyse, um sicherzustellen, daß kein Teil des Wirkstoffes der Charge sich im Laufe der Analyse löst.
Ergebnisse

Die mittlere Partikelgröße und die Gesamtoberfläche der durch Zusammenbringen der in Beispielen 1–7 hergestellten porösen Wirkstoffmatrizes mit wäßrigen Medien gebildeten Wirkstoffpartikel sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. Tabelle 3: Partikelgröße und Oberflächenanalyse

Material	Größe (Mikron)	Oberfläche (m²/ml der Mikropartikel)
Prednison-Pulver	2,07	1,43
Beispiel 1	1,58	1,66
Beispiel 2	1,39	2,53
Beispiel 3	1,39	3,02
Beispiel 4	1,24	3,36
Loses Griseofulvin	2,42	0,88
Beispiel 5	2,16	1,28
Loses Nifedipin	2,64	0,57
Beispiel 6	1,78	1,98
Loses Naproxen	2,89	0,66
Beispiel 7	1,34	2,79

In allen Fällen war die Partikelgröße der Wirkstoffpartikel, die aus der Benetzung der porösen Wirkstoffmatrizes resultierten, im Vergleich mit dem losen Ausgangsmaterial um 10 bis 54% reduziert und die Gesamtoberfläche der Partikel wurde im Vergleich zu dem kompakten Ausgangsmaterial um etwa 16–320% erhöht.
Beispiel 15: Nifedipin-Wirkstoffmatrizes, enthaltend ein Benetzungsmittel, hergestellt mit und ohne ein porenbildendes Mittel
Eine Nifedipin/PEG-Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 2,0 g Nifedipin, 8,0 g PEG 3350 und 8 mg Lecithin in 200 ml Methylenchlorid (Beispiel 15A). Eine zweite identische Nifedipin-haltige organische Lösung wurde hergestellt. Eine wäßrige Lösung, bestehend aus 1,8 g Ammoniumbicarbonat in 20 ml DI-Wasser wurde zu der ersten organischen Nifedipin-Lösung zugegeben (Phasenverhältnis 1:10). Die Mischung wurde über 5 Minuten bei 16000 Upm homogenisiert. Die Nifedipin-Lösung (Beispiel 15A) und die Nifedipin-Emulsion (Beispiel 153) wurden separat sprühgetrocknet unter Verfahrensbedingungen von 20 ml/min Flußgeschwindigkeit der Lösung, 60 kg/h Trocknungsgeschwindigkeit des Gases und 21°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 16: Griseofulvin-Wirkstoffmatrizes, enthaltend ein Benetzungsmittel, hergestellt mit und ohne ein porenbildendes Mittel
Eine Griseofulvin/PEG-Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 5,0 g Griseofluvin, 11,2 g PEG 3350, 1 mg TWEEN^TM 80, und 11 mg Lecithin in 200 ml Methylenchlorid (Beispiel 16A). Eine zweite identische Griseofulvin-haltige organische Lösung wurde hergestellt. Eine wäßrige Lösung, bestehend aus 1,8 g Ammoniumbicarbonat in 20 ml DI-Wasser wurde der ersten organischen Lösung zugegeben (Phasenverhältnis 1:10). Die Mischung wurde über 5 Minuten bei 16000 Upm homogenisiert. Die Griseofulvin-Lösung (Beispiel 16A) und Griseofulvin-Emulsion (Beispiel 16B) wurden sprühgetrocknet mittels eines Laborsprühtrockners unter Verfahrensbedingungen von 20 ml/min Flußgeschwindigkeit der Lösung, 80 kg/h Trocknungsgeschwindigkeit des Gases und 13°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 17: Interne Oberfläche der porösen Wirkstoffmatrizes, enthaltend ein Benetzungsmittel und hergestellt mit und ohne porenbildendes Mittel

Die internen Oberflächen der Wirkstoffmatrizes, hergestellt in Beispielen 15 und 16 wurden bestimmt durch Krypton BET. Die BET-spezifische Oberflächen-Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung von Mehr-Punkt-Oberflächenanalyse mit Krypton als Gas. Die Proben wurden vor der Analyse bis zu einem 20 Mikron-Vakuum bei 20°C entgast. Die in Tabelle 4 dargestellten Ergebnisse zeigen, daß die Verwendung des porenbildenden Mittels zu einer Erhöhung der inneren Oberfläche der resultierenden Wirkstoffmatrix um das 2,3- bis 3,5-fache führte. Tabelle 4: Interne Oberfläche von Wirkstoffmatrizes

Matrix (Beispiel Nr.)	Oberfläche (m²/g Matrix)
Nifedipin mit Benetzungsmittel (15A)	0,40
Nifedipin mit Benetzungsmittel und Ammoniumbicarbonat (15B)	1,4
Griseofulvin mit Benetzungsmittel (16A)	0,41
Griseofulvin mit Benetzungsmittel und Ammoniumbicarbonat (16B)	0,95

Beispiel 18: Nifedipin-Wirkstoffmatrix, hergestellt ohne porenbildendes Mittel oder Benetzungsmittel
Eine 5%ige Nifedipin-Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 10,0 g Nifedipin in 200 ml Methylenchlorid. Die Lösung wurde sprühgetrocknet mit einem Laborsprühtrockner unter Verwendung der folgenden Bedingungen: 20 ml/min Flußgeschwindigkeit der Lösung, 60 kg/h Trocknungsgeschwindigkeit des Gases und 22°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 19: Griseofulvin-Wirkstoffmatrix, hergestellt ohne porenbildendes Mittel oder Benetzungsmittel
Eine 8,1%ige Griseofulvin-Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 16,2 g Griseofulvin in 200 ml Methylenchlorid. Die Lösung wurde sprühgetrocknet mit einem Laborsprühtrockner unter Verwendung von Verfahrens bedingungen von 20 ml/min Flußgeschwindigkeit der Lösung, 80 kg/h Trocknungsgeschwindigkeit des Gases und 13°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 20: In vitro-Lösung von Nifedipin-Wirkstoffmatrizes, hergestellt mit/ohne porenbildendes Mittel und Benetzungsmittel
Die in vitro-Lösungsgeschwindigkeiten der in Beispielen 15 und 18 hergestellten Nifedipin-Matrizes sind in 6 dargestellt. Die in vitro-Lösung der Wirkstoffmatrizes, die hergestellt wurden entweder mit Benetzungsmittel oder Benetzungsmittel und porenbildendem Mittel zeigen erhöhte Auflösungsgeschwindigkeiten im Vergleich zu der einzig mit dem Wirkstoff hergestellten Wirkstoffmatrix. Die sowohl mit dem Benetzungsmittel als auch dem porenbildenden Mittel hergestellte Wirkstoffmatrix zeigt die größte Auflösungsgeschwindigkeit.
Beispiel 21: In vitro-Lösung von Griseofulvin-Wirkstoffmatrizes, hergestellt mit/ohne porenbildendes Mittel und Benetzungsmittel
Die in vitro-Lösungsgeschwindigkeiten der Griseofulvin-Matrizes, die in Beispielen 16 und 19 hergestellt wurden, sind in 7 dargestellt. Die in vitro-Lösung der Wirkstoffmatrizes, hergestellt entweder mit Benetzungsmittel oder Benetzungsmittel und porenbildendem Mittel zeigen erhöhte Auflösungsgeschwindigkeiten im Vergleich mit der alleine mit Wirkstoff hergestellten Wirkstoffmatrix. Die sowohl mit Benetzungsmittel als auch mit porenbildendem Mittel hergestellte Matrix zeigt die größte Auflösungsgeschwindigkeit.
Beispiel 22: Verabreichung von porösen Wirkstoffmatrizes als intravenösem Bolus an Hunde
Eine Nifedipin-beladene organische Lösung wurden hergestellt durch Lösen von 9,09 g PEG 3350, 2,27 g Nifedipin und 0,009 g Lecithin in 182 ml Methylenchlorid. Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 3,27 g Ammoniumbicarbonat und 0,91 g PEG 3350 in 18,2 ml entionisiertem Wasser bei Raumtemperatur. Die wäßrigen und organischen Lösungen wurden homogenisiert wie in Beispiel 1 beschrieben und die resultierende Emulsion wurde sprühgetrocknet unter Verfahrensbedingungen von 20 ml/min Flußgeschwindigkeit der Lösung, 60 kg/h Trocknungsgeschwindigkeit des Gases und 20°C Auslaßtemperatur.
Eine Suspension der porösen Nifedipin-Wirkstoffmatrix wurde hergestellt in 5%iger Dextrose-Lösung bei einer Konzentration von 2,5 mg/ml. Die Suspension (2 ml) wurde verabreicht als Bolus an vier Beagles mit einem Gewicht von 8–10 kg. Blutproben wurden genommen zu Zeitpunkten im Bereich von 1 Minute bis 24 Stunden. Die Proben wurden in Plasma verarbeitet, gefroren aufbewahrt und bis zur Analyse mittels Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie vor Licht geschützt. Alle Tiere tolerierten die als Bolus verabreichte Suspension. Die mittleren Plasmaspiegel der intravenös verabreichten Suspension sind in 8 dargestellt.
Beispiel 23: Herstellung einer porösen Nifedipin-Matrix unter Verwendung eines PEGylierten Phospholipids, 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-[poly(ethylenglykol)-5000]
Eine Nifedipin-haltige organische Lösung wurde hergestellt unter Lösen von 2,0 g Nifedipin, 30,0 PEG 3350, 4 mg Lecithin und 4 mg 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-[poly(ethylenglykol)-5000] (PEG 5000 PE) in 202 ml Methylenchlorid. Eine wäßrige Lösung von 1,8 g Ammoniumbicarbonat in 20 ml DI-Wasser wurde der organischen Lösung zugegeben (Phasenverhältnis 1:10). Die Mischung wurde über 5 Minuten bei 16 000 Upm homogenisiert. Die resultierende Emulsion wurde sprühgetrocknet unter Verwendung von Verfahrensbedingungen von 20 ml/min Flußgeschwindigkeit der Lösung, 60 kg/h Trocknungsgeschwindigkeit des Gases und 21°C Auslaßtemperatur.
Beispiel 24: Herstellung einer porösen Nifedipin-Matrix unter Verwendung eines PEGylierten Phospholipids, 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-[poly(ethylenglykol)-2000]
Eine Nifedipin-beladene organische Lösung wurde hergestellt unter Lösen von 2,0 g Nifedipin, 30,0 g PEG 3350, 4 mg Lecithin und 4 mg 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-[poly(ethylenglykol)-2000) (PEG 2000 PE) in 202 ml Methylenchlorid. Eine wäßrige Lösung, bestehend aus 1,8 g Ammoniumbicarbonat in 20 ml DI-Wasser wurde der organischen Lösung zugegeben (Phasenverhältnis 1:10). Die Mischung wurde über 5 Minuten bei 16 000 Upm homogenisiert. Die resultierende Emulsion wurde sprühgetrocknet unter Verwendung von Verfahrensbedingungen von 20 ml/min Flußgeschwindigkeit der Lösung, 60 kg/Stunde Trocknungsgeschwindigkeit des Gases und 21°C Auslaßtemperatur.
Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung werden für die Fachleute in dem Gebiet aus der vorstehenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich. Derartige Modifikationen und Variationen sollen in den Umfang der nachfolgenden Ansprüche fallen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer porösen Matrix eines Wirkstoffs, umfassend: (a) Lösen eines Wirkstoffs in einem organischen flüchtigen Lösungsmittel unter Bildung einer Wirkstofflösung, (b) Kombinieren von zumindest einem flüchtigen festen porenbildenden Mittel mit der Wirkstofflösung unter Bildung einer Emulsion, Suspension oder einer zweiten Lösung enthaltend das porenbildende Mittel, (c) Inkorporieren von zumindest einem Benetzungsmittel in die Emulsion, Suspension oder zweite Lösung, und (d) Entfernen des flüchtigen Lösungsmittels und des porenbildenden Mittels aus der Emulsion, Suspension oder zweiten Lösung unter Erhalt der porösen Matrix des Wirkstoffs, vorausgesetzt, daß die Matrix nicht gebildet wird durch Lösen von 18 g Polylactid-co-glycolid (50:50) (IV 0,4 dl/g Boehringer Ingelheim), 1,08 g Diarachidoylphosphatidylcholin in 600 ml Methylenchlorid unter Bildung einer Polymerlösung; Lösen von 38,9 mg Eosin Y in 38,9 ml einer 0,18 g/ml Ammoniumbicarbonatlösung unter Bildung einer Eosinlösung; Emulgieren der Eosinlösung mit der Polymerlösung unter Verwendung eines Homogenisators bei 7.000 U/min über 8 Minuten; Pumpen der Lösung bei einer Flußgeschwindigkeit von 20 ml/min und Sprühtrocknen unter Verwendung eines Laborsprühtrockners, worin die Einlaßlufttemperatur 40°C beträgt, unter Bildung von Mikropartikeln.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff eine niedere Löslichkeit in Wasser aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin Schritt (c) durchgeführt wird unter Verwendung eines Verfahrens ausgewählt aus Sprühtrocknen, Verdampfung, Fließbetttrocknung, Lyophilisierung, Vakuumtrocknen oder einer Kombination daraus.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Wirkstofflösung oder das porenbildende Mittel weiterhin einen Trägerstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hydrophilen Polymeren, Zuckern, PEGylierten Trägerstoffen und Tonizitätsmitteln umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das porenbildende Mittel eine flüchtiges Salz ist.
Verfahren nach Anspruch 5, worin das flüchtige Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ammoniumbicarbonat, Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid, Ammoniumbenzoat und Mischungen daraus.
Verfahren nach Anspruch 1, welches eine aus einem Benetzungsmittel und Mikropartikeln eines Wirkstoffs gebildete poröse Matrix ergibt, worin die poröse Matrix bei Kontakt mit einem wäßrigen Medium Mikropartikel des Wirkstoffs mit einem mittleren Durchmesser zwischen 0,1 und 5 μm und einer Gesamtoberfläche von mehr als 0,5 m²/ml ergibt, und worin die poröse Matrix in einer trockenen Pulverform vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine poröse Matrix gebildet aus einem Benetzungsmittel und Mikropartikeln eines Wirkstoffs, worin die poröse Matrix bei Kontakt mit einem wäßrigen Medium Mikropartikel eines Wirkstoffs mit einem mittleren Durchmesser zwischen 0,1 und 5 μm und einer Gesamtoberfläche von mehr als 0,5 m²/ml ergibt, worin die trockene poröse Matrix in trockener Pulverform vorliegt, und worin die poröse Matrix gebildet wird durch ein Verfahren umfassend: (a) Lösen eines Wirkstoffs in einem organischen flüchtigen Lösungsmittel unter Bildung einer Wirkstofflösung, (b) Kombinieren von zumindest einem festen flüchtigen porenbildenden Mittel mit der Wirkstofflösung unter Bildung einer Emulsion, Suspension oder zweiten Lösung, (c) Inkorporieren von zumindest einem Benetzungsmittel in die Emulsion, Suspension oder zweite Lösung, und (d) Entfernen des flüchtigen Lösungsmittels und porenbildenden Mittels aus der Emulsion, Suspension oder zweiten Lösung unter Erhalt der porösen Matrix, vorausgesetzt, daß die Matrix nicht gebildet wird durch Lösen von 18 g Polylactid-co-glycolid (50:50) (IV 0,4 dl/g Boehringer Ingelheim), 1,08 g Diarachidoylphosphatidylcholin in 600 ml Methylenchlorid unter Bildung einer Polymerlösung; Lösen von 38,9 mg Eosin Y in 38,9 ml einer 0,18 g/ml Ammoniumbicarbonatlösung unter Bildung einer Eosinlösung; Emulgieren der Eosinlösung mit der Polymerlösung unter Verwendung eines Homogenisators bei 7.000 U/min über 8 Minuten; Pumpen der Lösung bei einer Flußgeschwindigkeit von 20 ml/min und Sprühtrocknen unter Verwendung eines Laborsprühtrockners, worin die Einlaßlufttemperatur 40°C beträgt, unter Bildung von Mikropartikeln.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die poröse Matrix in einer trockenen Pulverform vorliegt mit einer TAP-Dichte von weniger oder gleich 1,0 g/ml.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der Wirkstoff ein Wirkstoff mit geringer wäßriger Löslichkeit ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die Matrix bei Kontakt mit einem wäßrigen Medium Mikropartikel mit einem mittleren Durchmesser zwischen 0,1 und 5 μm und einer Gesamtoberfläche von mehr als 0,5 m²/ml ergibt, und worin die trockene poröse Matrix in einer trockenen Pulverform mit einer TAP-Dichte von weniger oder gleich 1,0 g/ml vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der Wirkstoff ein Taxan ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin das Taxan Paclitaxel oder Docetaxel ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Adapalen, Budesonid, Doxazosinmesylat, Mometasonfuroat, Ursodiol, Amphotericin, Enalaprilmaleat, Felodipin, Nefazodonhydrochlorid, Valrubicin, Albendazol, konjugierte Östrogene, Medroxyprogesteronacetat, Nicardipinhydrochlorid, Zoldipemtartrat, Amlodipinbesylat, Ethinylestradiol, Omeprazol, Rubitecan, Amlodipinbesylat/Benazeprilhydrochlorid, Etodolac, Paroxetinhydrochlorid, Atovaquon, Felodipin, Podofilox, Paricalcitol, Betamethasondipropionat, Fentanyl, Pramipexoldihydrochlorid, Vitamin D3 und verwandte Analoga, Finasterid, Quetiapinfumarat, Alprostadil, Candesartan, Cilexetil, Fluconazol, Ritonavir, Busulfan, Carbamazepin, Flumazenil, Risperidon, Carbemazepin, Carbidopa/Levodopa, Ganciclovir, Saquinavir, Amprenavir, Carboplatin, Glyburid, Sertralinhydrochlorid, Rofecoxib, Carvedilol, Halobetasolproprionat, Sildenafilcitrat, Celecoxib, Chlorthalidon, Imiquimod, Simvastatin, Citalopram, Ciprofloxacin, Irinotecanhydrochlorid, Sparfloxacin, Efavirenz, Cisapridmonohydrat, Lansoprazol, Tamsulosinhydrochlorid, Modafinil, Azithromycin, Clarithromycin, Letrozol, Terbinafinhydrochlorid, Rosiglitazonmaleat, Diclofenacnatrium, Lomefloxacinhydrochlorid, Tirofibanhydrochlorid, Telmisartan, Diazepam, Loratadin, Toremifencitrat, Thalidomid, Dinoproston, Mefloquinhydrochlorid, Trandolapril, Mitoxantronhydrochlorid, Tretinoin, Etodolac, Triamcinolonacetat, Estradiol, Ursodiol, Nelfinavirmesylat, Indinavir, Beclomethasondipropionat, Oxaprozin, Flutamid, Famotidin, Nifedipin, Prednison, Cefuroxim, Lorazepam, Digoxin, Lovastatin, Griseofulvin, Naproxen, Ibuprofen, Isotretinoin, Tamoxifencitrat, Nimodipin, Amiodaron und Alprazolam.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der Wirkstoff wasserlöslich ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ceftriaxon, Ketoconazol, Ceftazidim, Oxaprozin, Albuterolsulfat, Valacyclovir, Urofollitropin, Famciclovir, Flutamid, Enalapril, Metformin, Itraconazol, Buspiron, Gabapentin, Fosinopril, Tramadol, Acarbose, Lorazepan, Follitropin, Glipizid, Omeprazol, Fluoxetin, Lisinopril, Levofloxacin, Zafirlukast, Interferon, Wachstumshormon, Interleukin, Erythropoietin, Granulocyten-stimulierendem Faktor, Nizatidin, Bupropion, Perindopril, Erbumin, Adenosin, Alendronat, Alprostadil, Benazepril, Betaxolol, Bleomycinsulfat, Dexfenfluramin, Diltiazem, Fentanyl, Flecainid, Gemcitabin, Glatirameracetat, Granisetron, Lamivudin, Mangafodipirtrinatrium, Mesalamin, Metoprololfumarat, Metronidazol, Miglitol, Moexipril, Montelukast, Octreotidacetat, Olopatadin, Paricalcitol, Somatropin, Sumatriptansuccinat, Tacrin, Verapamil, Nabumeton, Trovafloxacin, Dolasetron, Zidovudin, Finasterid, Tobramycin, Isradipin, Tolcapon, Enoxaparin, Fluconazol, Lansoprazol, Terbinafin, Pamidronat, Didanosin, Diclofenac, Cisaprid, Venlafaxin, Troglitazon, Fluvastatin, Losartan, Imiglucerase, Donepezil, Olanzapin, Valsartan, Fexofenadin, Calcitonin und Ipratropium.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Matrix weiterhin einen Trägerstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hydrophilen Polymeren, Zuckern, Tonizitätsmitteln, PEGylierten Trägerstoffen und Kombinationen daraus umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der mittlere Durchmesser der Mikropartikel zwischen 1 und 5 μm liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Mikropartikel in einer zur parenteralen Verabreichung geeigneten wäßrigen Lösung suspendiert sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Matrix in zur oralen Verabreichung geeigneten Kapseln oder Tabletten prozessiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Matrix in zur rektalen oder vaginalen Verabreichung geeigneten Suppositorien gebildet ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Matrix in einer zur pulmonaren Verabreichung geeigneten trockenen Pulverform vorliegt.