[go: up one dir, main page]

SK29298A3 - Cyclic peptide analogs of somatostatin - Google Patents

Cyclic peptide analogs of somatostatin Download PDF

Info

Publication number
SK29298A3
SK29298A3 SK292-98A SK29298A SK29298A3 SK 29298 A3 SK29298 A3 SK 29298A3 SK 29298 A SK29298 A SK 29298A SK 29298 A3 SK29298 A3 SK 29298A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phe
cys
trp
lys
tyr
Prior art date
Application number
SK292-98A
Other languages
English (en)
Inventor
David H Coy
John E Taylor
Original Assignee
Biomeasure Inc
Univ Tulane
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biomeasure Inc, Univ Tulane filed Critical Biomeasure Inc
Publication of SK29298A3 publication Critical patent/SK29298A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/16—Somatostatin; related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Cyklické peptidové analógy somatostatínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka peptidových analógov somatostatínu
Doterajší stav techniky
Prírodný somatostatín obsahuje tak izoformu aminokyseliny-C14 (somatostatín14) ako aj izoformu aminokyseliny-C 18 (somatostatín-18) ( Heiman a kol., Neuroendocrinology, 45:429-436 (1987)). Keďže prírodný somatostatín má krátky biologický polčas, pripravili sa jeho rôzne analógy vhodné napr. na liečbu acromegaly (Raynor a kol., Molecular Pharmacol., 43:838 (1993) ). Identifikovalo a charakterizovalo sa 5 rôznych receptorov somatostatínu (Hoyer a kol., Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 350:441 (1994)). Somatostatín prejavuje rôzne účinky včítane modulácie uvoľňovania hormónu, napr. rastového hormónu, glukagónu, inzulínu, amylínu a neurotransmitera. Niektoré z týchto prejavov sa spájajú s jeho väzbou na špecifický somatostatínový receptor. Napr. inhibícia rastového hormónu sa priradila somatostatínovému receptoru typ-2 (“SSTR-2”) (Raynor a kol., Molecular Pharmacol., 43:838 (1993); Lloyd a kol., Am. J. Physiol., 268:G102 (1995)), zatiaľ čo spomalenie uvoľnenia inzulínu sa priradilo somatostatínovému receptoru typ-5 (“SSTR-5”) (Coy a koľ, 197:366-371 (1993)). Uprednostňuje sa používať analóg, ktorý je selektívny pre podtyp špecifického somatostatínového receptora zodpovedného za požadovanú biologickú odozvu redukujúc svoju interakciu s ďalšími podtypmi receptorov, ktorá by mohla viesť k nežiadúcim vedľajším prejavom.
Podstata vynálezu
Vynález sa vzťahuje k peptidu vyjadrenému nasledujúcim súhrnným vzorcom :
Ri
Ai-A2-A3-A4-D-Trp-Lys-A7-A8-A9-R3
Z
R2 v ktorom
A] je D- alebo L- izomér Cys alebo Mpa;
A2 je Asn, Gin, alifatická aminokyselina, aromatická aminokyselina, alebo sa nevyskytuje;
A3 je aromatická aminokyselina;
A4 je His alebo aromatická aminokyselina;
A7 je Thr, Ser alebo alifatická aminokyselina;
Ag je aromatická aminokyselina;
A9 je D- alebo L- izomér Cys;
Ri a R2 môžu byť nezávisle: H, C m 2 alkyl, C7.20 fény 1 alkyl, C n.20 naftylalkyl, C1.12 hydroxyalkyl, C7.20 hydroxyfenylalkyl, Cjj.2o hydroxynaftylalkyl alebo COE), kde Ei je C,.i2 alkyl, C7-20 fenylalkyl, Cn.2o naftylalkyl, Ci.p hydroxyalkyl, C7-20 hydroxyfenylalkyl alebo Cn.20 hydroxynaftylalkyl a
R3 je NH2 alebo NH YCH2Z, kdeY je Ci.|2 uhľovodíkový podiel (bivalentný, napr. alkylová skupina s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom) a Z je H, OH, CO2H alebo CONH2 a disulfidická väzba spája bočné reťazce rezíduí A| a A9; alebo je vo forme farmaceutický účinnej soli.
Podľa jednej z možností A3 a A8 môže byť Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3. CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2, 4-dichlór-Phe, Tyr (I) alebo F5-Phe, A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp , β-Nal, 2, 4- dichlór-Phe, Tyr (I) alebo F5-Phe, A2 je Asn, Gin, Ala, Aib, Val, Leu, Ne, Nie, Nva, Abu, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH,
OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2, 4-dichlór-Phe, Tyr (1), F5-Phe, alebo tento člen v reťazci chýba a A7 je Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, íle, Nie, Nva alebo Abu.
V ďalšom vyjadrení Ä9 je Cys, každý z A3 a A8 nezávisle na sebe môže byť Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (I) alebo Trp, A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (1) alebo Trp, A2 je Asn, Gin, alebo žiadna aminokyselina a A7 je Thr alebo Ser.
V ďalšom vyjadrení A2 je Asn alebo žiadna aminokyselina, A3 je Phe, A4 je Phe, His, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (I) alebo Trp, A8 je Phe alebo p-XPhe (kde X je halogén, OH alebo CH3), R| a R2 je H a R3 je NH2.
Nižšie sú uvedené príklady peptidov tohto vynálezu vyjadrené podľa hore uvedeného vzorca :
H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg I),
H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg II),
H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2
J (Analóg IV),
H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2 (Analóg III),
H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg VIII),
H2-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg V),
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cysj-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr (1)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-Tyr -D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg VI),
H2-c[Cys-Phe-p-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg VII),
H2-c[Cys-Phe-Cpa-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg IX),
H2-c[Mpa-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg X),
H2-c[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Cys]-NH2 (Analóg XI),
H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr -Cys]-NH2 (Analóg XII),
H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg XIII).
S výnimkou aminokyseliny končiacou dusíkom N všetky skratky (napr.: Ala alebo A2) aminokyselín v tejto práci sú viazané na štruktúru -NH-CH(R)-CO- , kde R je vedľajší reťazec aminokyseliny (napr.: CH3 pre Ala). Pre aminokyselinu končiacu dusíkom N skratka je vyjadrená pre =N-CH(CH2SH) -CO- , ak ide o D- alebo L- izomér Cys alebo = C(-CH2SH) -CO- , ak ide o D- alebo L-izomér Mpa, kde R je vedľajší reťazec aminokyseliny. Nie, Nva, pyridyl-Ala, F5-Phe, 2, 4-dichlór-Phe, β-Nal, Abu, Mpa, Cpa a Aib sú jednotlivé skratky pre nasledovné α-aminokyseliny : norleucín, norvalín, β-pyridyl-alanín, pentafluór-fenylalanín, 2, 4-dichlór-fenylalanín, β-naftylalanín, kyselina α-aminomaslová, kyselina merkaptopropiónová, p-chlórfenylalanín a kyselina a aminoizomaslová. Tyr (I) je priradený k jodidovanému rezíduu tyrozínu (napr.: 3-1-Tyr, 5-1-Tyr, 3,5-I-Tyr), kde jód môže byť rádioaktívnym izotopom napr.: I123, I127 alebo I131. Alifatická aminokyselina je α-aminokyselina majúca 1 alebo 2 bočné uhľovodíkové reťazce, napr. nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec s 1 až 6 uhlíkmi. Príkladmi alifatických aminokyselín sú Ala, Aib, Val, Leu, íle, Nie, Nva alebo Abu. Aromatická aminokyselina je α-aminokyselina, ktorej bočný reťazec obsahuje neutrálny (t.j. nie kyslý alebo zásaditý ) aromatický substituent ako napr. substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, naftyl alebo aromatický heterocyklický kruh (napr.: pyridyl alebo indolyl). Príkladmi aromatických aminokyselín sú Phe, p-X-Phe (kde X je halogén (napr.: F, Cl alebo 1), OH, OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X halogén, OH, OCH3, CH3, alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2, 4-dichlór-Phe, Tyr (I), F5-Phe. Ak je rezíduum aminokyseliny opticky aktívne, ide o L-izomér, ak nie je špecifikovaný inak. Okrem toho v hore uvedenom všeobecnom vzorci hydroxyalkyl, hydroxyfenylalkyl a hydroxynaftylalkyl môžu obsahovať 1-4 hydroxy substituenty a COEi je vyjadrením pre -C=O Ei. Príklady 6
C=OEi zahrňujú p-hydroxyfenylpropionyl (t.j. -C=O CH2-CH2-C6H4-OH) a fenylpropionyl, prípadne ďalšie. Vo vzorci uvedenom v tejto práci disulfidická väzba medzi tiolovou skupinou na bočnom reťazci rezídua A! (napr.: Mpa, D-Mpa, Cys alebo D-Cys) a tiolovou skupinou na bočnom reťazci rezídua A9 (napr.: Mpa, D-Mpa, Cys alebo D-Cys) nie je vyjadrená. Peptid tohto charakteru je tu uvažovaný v inej forme napr.: H2-c[CysPhe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 s dvoma disulfidicky viazanými rezíduami (t.j. Cys) umiestnenými medzi dvoma zátvorkami nasledujúcimi za “c”.
Peptidy vynálezu môžu inhibovať uvoľnenie inzulínu v organizme objektu (cicavec ako aj človek - pacient). Takže peptidy sú prospešné na úpravu fyziologických podmienok, pri ktorých sa prejaví inhibícia uvoľňovania inzulínu, napr. typ diabetes II. Okrem toho peptidy vo vynáleze obsahujúce Tyr (I) rezíduum možno použiť na zobrazenie buniek obsahujúcich receptory somatostatínu (napr. SSTR- 5). Takéto peptidy vynálezu možno použiť tak in vivo na detekciu buniek majúcich somatostatínové receptory (napr. rakovinové bunky) alebo in vitro ako rádioligand v overovanom receptore somatostatínu.
Peptidy tohto vynálezu môžu byť poskytované vo forme farmaceutický prijateľných solí. Takéto soli vznikajú reakciami s organickými kyselinami (napr.: octová, mliečna, maleinová, citrónová, jablčná, askorbová, jantárová, benzoová, metánsulfónová, toluénsulfónová alebo pamoicová kyselina), s anorganickými kyselinami (napr.: kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná), s polymémymi kyselinami (napr.: tanín (kyselina trieslová), karboxymetylcelulóza, polymliečna, polyglykolová kyselina alebo kopolyméry polymliečno-glykolových kyselín).
Terapeuticky účinné množstvo peptidu tohto vynálezu a farmaceutický prijateľná nosná látka (napr.: uhličitan horečnatý, laktóza alebo fosfolipid, s ktorou terapeuticky účinná zlúčenina môže vytvárať micelu) spolu vytvárajú terapeutické zloženie (napr.: pilulka, tableta, kapsula alebo kvapalina) vhodné na podávanie potrebného peptidu pacientovi (napr.: orálne, intravenózne, transdermálne, inhalačné, vaginálne, podkožné, nazálne, iontoforeticky alebo intratracheálne). Pilulka, tableta alebo kapsula môže byť potiahnutá látkou, ktorá chráni jej zloženie pred pôsobením žalúdočnej kyseliny alebo pred pôsobením tráviacich enzýmov v žalúdku pacienta počas doby postačujúcej na prechod nestráveného zloženia do pacientovho tenkého čreva. Terapeutické zloženie môže tiež byť v biodegradovateľnej alebo nebiodegradovateľnej forme podporujúcej uvoľnenie látky pri podkožnej alebo vnútrosvalovej aplikácii. (Viď napr. U.S.Patents 3, 773, 919 a 4, 767, 628 a PCT Application No. WO 94/00148). Kontinuálne podávanie terapeutického zloženia možno dosiahnuť použitím implantovanej alebo externej pumpičky (napr. INFUSAID™ pumpy). Peptid možno podávať pred spaním pacienta.
Dávka peptidu z tohto vynálezu na liečbu vyššie uvedených ochorení sa mení v závislosti na spôsobe podania, veku, telesnej hmotnosti pacienta, na celkovom stave liečeného. Následne z uvedených skutočností ošetrujúci lekár alebo veterinár rozhodne o dávke. Takéto množstvo peptidu určené ošetrujúcim lekárom alebo veterinárom je označované v tejto práci ako “ terapeuticky efektívne množstvo”.
Uvažovaný dosah tohto vynálezu je použitie peptidu, (vyjadreného vyššie uvedeným vzorcom) tak pri liečbe ochorení spojených s potrebou inhibovať uvoľňovanie inzulínu, napr. diabetes typ II, ako aj v detekcii somatostatínových receptorov, napr. rádiometria.
Ďalšie základné rysy a výhody tohto vynálezu budú zrejmé z podrobného popisu a z nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Syntéza a použitie analógov somatostatínu z tohto vynálezu sú v dosahu schopností človeka s priemernými skúsenosťami v tejto oblasti. Ak nie je definované inak, všetky tu využívané technické a vedecké požiadavky (podmienky) majú rovnaký význam ako požiadavky bežne chápané človekom s priemernou skúsenosťou v oblasti, do ktorej tento vynález patrí. Tiež všetky publikácie, aplikácie patentov, patenty a ďalšie odkazy zmienené v tejto práci sú zapísané ako citácia.
Možno predpokladať, že človek skúsený v tejto oblasti môže vychádzajúc z tu uvedeného popisu využiť tento vynález v jeho maximálnej miere. Nasledujúce špecifické zhrnutia sú preto vysvetľované len ilustratívne neobmedzujúc kedykoľvek ďalšie doplnenia.
Syntéza analógov somatostatínu
Syntéza krátkych peptidov je dobre preštudovaná v tomto odbore (Stewart a koľ, Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., 2d ed., 1984). Nasledujúca je syntéza analógu 1. Ďalšie peptidy vynálezu možno pripraviť analogickým spôsobom osobou s priemernou skúsenosťou v tejto oblasti.
Benzylhydrylamín - polystyrénová živica (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, K Y) (1,1 g, 0,5 mmol) vo forme chloridového iónu sa umiestnila v reakčnej nádobe peptidového syntetizátora Advanced ChemTech ACT 200 programovaného na dodávanie nasledujúcich činidiel / rozpúšťadiel :
(a) metylénchlorid; (b) 33% kyselina trifluóroctová v metylénchloride; (2 razy na 1 a 25 minút každý); (c) metylénchlorid; (d) etanol; (e) metylénchlorid; (f) 10% trietylamín v chloroforme.
Neutralizovaná živica sa miešala s Boc-S-4-metylbenzyl-Cys a diizopropylkarbodiimidom (1,5 mmol každý) v metylénchloride 1 hodinu a vzniknutá živica aminokyseliny sa potom podrobila krokom (a) až (f) podľa vyššie uvedeného premývacieho programu. Rovnakým postupom sa následne spojili nasledujúce aminokyseliny (1,5 mmol): Boc-Phe, Boc-O-benzyl-Thr, Boc-N-benzyloxykarbonyl-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Phe, Boc-Phe a Boc-S-metylbenzyl-Cys. Po premytí a presušení živica mala hmotnosť 1,6g.
Živica (1,6 g, 0,5 mmol) sa potom zmiešala s anizolom (5 ml), s ditiotreitolom (100 mg) a bezvodým fluorovodíkom (35 ml) pri 0 °C a zmes sa miešala 45 minút. Nadbytok fluorovodíka sa rýchlo odparil pod prúdom suchého dusíka a voľný peptid sa vyzrážal a premyl éterom. Surový peptid sa potom rozpustil v 500 ml 90% kyseline octo9 vej, ku ktorej sa pridal koncentrovaný roztok jódu v metanole (l2/MeOH) až do pozorovateľného trvalého hnedého zafarbenia roztoku. Nadbytok 12 sa odstránil pridaním kyseliny askorbovej a roztok sa odparil na malý objem. Tento objem sa preniesol na kolónku SEPHADEX™ G-25 (2,5 x 90cm), ktorá sa premyla s 50% AcOH. Frakcie obsahujúce hlavnú zložku sa na základe analýz ultrafialovou absorpciou (UV) a tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) spojili, ich objem sa odparením zmenšil a naniesol na kolónku (1,5 x 70 cm) VYDAC ™ oktadecylsilán silica (10 - 15 pm). Táto kolónka sa premývala s lineárnym gradientom elúcie od 80% A a 20% B do 40% A a 60% B, kde A je 0,1% roztok kyseliny trifluóroctovej (TFA) vo vode a B je 79,9% acetonitril, 20% voda a 0,1% TFA. Frakcie sa analyzovali tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) a vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) a spojili sa tak, aby sa získala maximálna čistota roztoku. Opakovanou lyofilizáciou roztoku z vody sa získalo 95 mg produktu ako biely, vločkovitý prášok.
Homogénnosť (čistota) produktu sa potvrdila analýzou HPLC a TLC. Analýza aminokyseliny kyslého hydrolyzátu a matrice pomocou laserovej desorpcie v hmotnostnej spektrometrii (MALDI MS) potvrdila zloženie cyklického oktapeptidu (mólová hmotnosť MW vypočítaná : 1 077; mólová hmotnosť MW zistená : 1 080).
Nasledujúca je syntéza analógu V.
Benzylhydrylamín-polystyrénová živica (Advanced ChemTech, Inc.) (0,7 g, 0,25 mmol) vo forme chloridového iónu sa umiestnila do reakčnej banky peptidového syntetizátora Advanced ChemTech ACT 200 s programovaným dávkovaním nasledovných činidiel / rozpúšťadiel: (a) metylénchlorid; (b) 33% kyselina trifluóroctová v metylénchloride (2 razy na 1 a 25 minút každé); (c) metylénchlorid; (d) etanol; (e) metylénchlorid a (f) 10% trietylamín v chloroforme.
Neutralizovaná živica sa miešala s Boc-S-metylbenzyl-Cys a diizopropylkarbodiimidom (1,5 mmol každý) v metylénchloride po dobu 1 hodiny a vzniknutá živica aminokyseliny sa potom podrobila krokom (a) až (g) v už uvedenom premývacom prog10 ráme. Rovnakým postupom sa následne spájali nasledujúce aminokyseliny (1,5 mmol): Boc-Phe, Boc-O-benzyl-Thr, Boc-N-benzyloxykarbonyl-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Pbe, Boc-Phe, Boc-Asn a Boc-S-metylbenzyl-Cys. Po premytí a vysušení hmotnosť získanej živice bola 1,2 g. Živica peptidu sa štiepila pôsobením HF a I2 cyklizácia sa uskutočnila ako je popísané vyššie. Po čistení na kolónke, ako je popísané vyššie, sa získalo 21 mg cyklického nonapeptidu, ktorého homogenita sa potvrdila analýzami HPLC a TLC. Analýza aminokyseliny v kyslom hydrolyzáte a MALDI MS potvrdila zloženie cyklického nonapeptidu (mólová hmotnosť MW vypočítaná: 1192; mólová hmotnosť MW zistená: 1 192).
Syntéza jodidovaných analógov somatostatínu v rezídue tyrozínu (napr. chloramín-T metóda) je podrobne popísaná a človek s priemernou zručnosťou, skúsenosťou v tejto oblasti je schopný ju zrealizovať (Czemick a kol., J. Biol. Chem. 258:5525 (1993) a European Patent No. 389, 180 BI).
Overenie viazania somatostatínového receptora (1) Overenie väzby ľudského SSTR-2 :
CHO-K1 (vaječník, čínsky škrečok) bunky sa získali z American Type Culture Collection (ATCC) (Rockville, MD) (ATCC No. CCL61) a sa obohatili s ľudskou SSTR-2 cDNA (Yamada a koľ, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89 : 251-255 (1992) a ATTC No. 79046) použijúc štandardné techniky známe v molekulovej biológii (Patel a koľ, Biochem. Biophys. Res. Commun. 198:605 (1994) ). Technicky čisté membrány sa pripravili homogenizovaním CHO-K1 buniek obohatených ľudským SSTR-2 v 20 ml ľadovo studenej 50 mM tris-HCl (tlmivý roztok A) použijúc homogenizátor POLYTRON™ (Brinkmann Instruments, Westbuiy, N Y) pri nastavení 6, 15 sekúnd. Ďalší objem tlmivého roztoku A sa pridal tak, aby získaný výsledný objem bol 40 ml a homogenát sa centrifugoval v odstredivke SORVAL™ SS-34 (DuPont, Newtown, CT) pri
II
000 otáčkach po dobu 10 minút pri teplote 0 - 4 °C. Vzniknutý supematant sa dekantoval a oddelil. Peleta sa opäť homogenizovala v ľadovo studenom tlmivom roztoku A, zriedila a centrifugovala ako predtým. Takto získaná peleta sa rozvírila v 10 mM trisHC1 a nechala sa na ľade do overenia viazania receptora.
Podiely membránového prípravku sa termostatovali po dobu 90 min pri teplote 25°C s 0,05 nM [125I-Tyr]MK-678 (2000 Ci/mmol ; c[N-metyl-Ala-Tyr (I125)-D-TrpLys-Val-Phe]) v 50 mM HEPES (pH 7.4) obsahujúc testovaný peptid v rôznych koncentráciách (napr.: 10'11 až 10'6 M), 10 mg/ml hovädzieho krvného albumínu (frakcia V, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), MgCl2 (5 mM), Trasylol (200 KlU/ml), bacitracín (0,02 mg/ml) a fenylmetylsulfofluorid (0,02 mg/ml). Výsledný testovaný objem bol 0,3 ml. Po termostatovaní sa uskutočnila rýchla filtrácia cez GF/C filtre (vlhčené v 0,3% polyetylénimíne po dobu 30 minút) použijúc filtračnú súpravu (Brandel, Gaithersburg, MD). Každá rúrka a filter sa potom premývali 3krát s 5 ml podielmi ľadovo studeného tlmivého roztoku A. Špecifické viazanie sa definovalo ako celková [125I-Tyr]MK-678 väzba mínus väzba vzniknutá v prítomnosti 200 nM somatostatínu-14.
Študovali sa nasledujúce testované peptidy : somatostatín-14, somatostatín-28, analóg I, analóg II, analóg III, analóg IV a analóg V. Štruktúry analógov I-V sú uvedené vyššie. K; hodnoty pre testované peptidy sa vypočítali podľa nasledujúceho vzorca :
Kj = IC50/[ 1+(LC/LEC)], kde IC50 je koncentrácia testovaného peptidu, ktorá inhibuje 50% špecifického naviazania rádioligandu [l25l-Tyr]MK-678, LC je koncentrácia rádioligandu (0,05 nM) a LEC je rovnovážna disociačná konštanta rádioligandu (0,155 nM). K; hodnoty vypočítané pre testované peptidy sú uvedené v tabuľke I v kolónke pod záhlavím “SSTR-2”.
(2) Overenie väzby ľudského SSTR-5
CHO-K1 bunky sa obohatili s ľudským SSTR-5 cDNA (Yamada a kol., Biochem. Biophys. Res. Cornmun., 195 : 844 (1993)) použijúc štandardné techniky známe v mo12 lekulovej biológii (Patel a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm. 198 : 605 (1994)). Homogenizáciou CHO-K1 buniek obohatených s ľudským SSTR-5 v 20 ml ľadovo studenej 50 mM tris-HCl v homogenizátore POLYTRON1M (nastavenie 6, 15 s) sa pripravili technicky čisté membrány. Tlmivý roztok sa pridal do konečného objemu 40 ml a homogenát sa centrifugoval v odstredivke SORVAL™ SS-34 pri 39 000 otáčkach 10 minút pri teplote 0 - 4 °C. Získaný supematant sa dekantoval a odstránil. Peleta sa opäť homogenizovala v ľadovo studenom tlmivom roztoku, zriedila a centrifugovala, ako už bolo uvedené. Takto získaná peleta sa rozmiešala v 10 mM tris-HCl a uchovávala na ľade do skúšky receptorovej väzby.
Podiely membránového prípravku sa termostatovali 30 minút pri teplote 30 °C s 0,05 nM [,25I-Tyr”] somatostatín-14 (2000 Ci/mmol ; Amersham Corp., Arlington Heights, IL) v 50 mM HEPES (pH 7.4) obsahujúc testovaný peptid v rôznych koncentráciách (napr.: 10'11 až 10’6 M), 10 mg/ml hovädzieho krvného albumínu (frakcia V) MgCl2 (5 mM), Trasylol (200 KlU/ml), bacitracín (0,02 mg/ml) a fenylmetylsulfofluorid (0,02 mg/ml). Konečný testovaný objem bol 0,3 ml. Inkubácie jednotlivých podielov sa ukončili rýchlou filtráciou cez GF/C filtre (vlhčené v 0,3% polyetylénimíne po dobu 30 minút) použijúc Brandelovu filtračnú sadu. Každá filtračná rúrka a filter sa potom premyli 3krát s 5 ml podielmi ľadovo studeného tlmivého roztoku. Špecifické viazanie sa definovalo ako celková [l25I-Tyr11] somatostatín-14 väzba mínus väzba ligandu BIM23052 v prítomnosti 1000 nM somatostatínového receptora typ-5 (H2-D-Phe-Phe-PheD-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2). K; hodnoty pre testované peptidy sa vypočítali použijúc nasledovný vzorec :
IC5O/[1+(LC/LEC)], kde 1C5O je koncentrácia testovaného peptidu, ktorá zamedzuje vzniku 50% špecifického viazania rádioligandu [l25I-TyrH] somatostatín-14, LC je koncentrácia rádioligandu (0,05 nM) a LEC je rovnovážna disociačná konštanta rádioligandu (0,16 nM). K; hodnoty vypočítané pre jednotlivé testované peptidy sú uvedené v tabuľke I v kolónke pod záhlavím “SSTR-5”.
Tabuľka I tiež ukazuje jednotlivé pomery K, hodnôt pre ľudský SSTR-2 a pre ľudský SSTR-5. Peptidy uvedené vo vynáleze (napr.: analógy 1-V) majú pomery neočakávane väčšie ako 1 a teda sú selektívnejšie pre SSTR-5 ako pre SSTR-2.
Tabuľka I
Zlúčenina SSTR-2 SSTR-5 SSTR-2/SSTR-5
Somatostatín-14 0,187 0,883 0,212
Somatostatín-28 0,242 0,383 0,632
Analóg I 15,1 0,376 40,2
Analóg 11 13,0 2,63 4,94
Analóg III 14,7 1,21 12,1
Analóg IV 19,3 0,928 20,8
Analóg V 129 2,43 53,1
Analóg VI 6,19 0,34 18,2
Analóg VII 8,07 4,145 1,94
Analóg VIII 4,78 0,27 17,7
Analóg IX 6,205 4,77 1,30
Analóg X 15,0 0,74 20,1
Analóg XI 34,83 28,04 1,24
Analóg XII 59,20 5,78 10,2
Analóg XIII 32,32 2,01 16,1
Je pochopiteľné, že cieľom detailného popisu vynálezu je objasniť a nie obmedzovať pole jeho pôsobenia, ktoré je definované pripojenými nárokmi. Ďalšie aspekty, výhody a modifikácie sú v dosahu konštatovaní.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Peptid vzorca:
    R.
    A i - A2-A3-A4-D-Tip-Lys-A7-A8-A9-R3, /
    r2 kde
    A! je D- alebo L- izomér Cys alebo Mpa;
    A2 je Asn, Gin, alifatická aminokyselina, aromatická aminokyselina, alebo vynechaný tento člen vo vzorci;
    A3 je aromatická aminokyselina;
    A4 je His alebo aromatická aminokyselina;
    A7 je Thr, Ser alebo alifatická aminokyselina;
    A8 je aromatická aminokyselina;
    A9 je D- alebo L-izomér Cys;
    Ri a R2 môžu byť nezávisle na sebe H, C,.|2 alkyl, C7.2o fenylalkyl, Ct |.2O naftylalkyl, Ci-12 hydroxyalkyl, C7.2o hydroxyfenylalkyl, C]|.2O hydroxynaftylalkyl alebo COEi kde E) je C|.12 alkyl, C7.20 fenylalkyl, C||.2o naftylalkyl, C|.]2 hydroxyalkyl, C7.20 hydroxyfenylalkyl alebo Cn.2o hydroxynaftylalkyl a
    R3 je NH2 alebo NH Y CH2Z, kde Y je Ci_i2 uhľovodíkový podiel a Z je H, OH, CO2H alebo CONH2 a disulfidická väzba spája vedľajšie reťazce rezíduí Ai a A9; alebo je vo forme farmaceutický účinnej soli.
    f
  2. 2. Peptid podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že každý člen reťazca A3 a A8 nezávisle na sebe môže byť Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3. CH3 alebo NO2), o-XPhe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4dichlór-Phe, Tyr (1) alebo F5-Phe a A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH,
    OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-dichlór-Phe, Tyr (I) alebo F5-Phe.
  3. 3. Peptid podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že A2 vo vzorci je vynechaný a A7 je Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, íle, Nie, Nva alebo Abu.
  4. 4. Peptid podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že A9 je Cys.
  5. 5. Peptid podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že každý člen reťazca A3 a A8 nezávisle na sebe môže byť Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, alebo CH3), Tyr (I) alebo Trp a A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (I) alebo Trp.
  6. 6. Peptid podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že A7 je Thr alebo Ser.
  7. 7. Peptid podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že A3 je Phe, A4 je Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), His, Tyr (I) alebo Trp a Ä8 je Phe alebo p-XPhe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2).
  8. 8. Peptid podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že A3 je Phe, A4 je Phe,Tyr, Tyr (1) alebo Trp a A8 je Phe.
  9. 9. Peptid podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že R| a R2 nezávisle na sebe je H a R3 je NH2.
  10. 10. Peptid podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že má vzorec: H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Th.r-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2 alebo H2-c[Cys-Phe-Tyr (I)-D-Tip-Lys-Thr-Phe-cys]-NH2.
  11. 11. Peptid podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že má vzorec:
    H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
    H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
    H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
    H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
    H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
    H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
    H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
    H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2
    H2-c[D-Cys-Phe-Tyr (I)- D-Tip-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
    H2-c[Cys-Phe-Tyr (1)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2 alebo H2-c[D-Cys-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2.
  12. 12. Peptid podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že A2 je Asn, Gin, Ala, Aib, Val, Leu, íle, Nie, Nva, Abu, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-dichlór-Phe, Tyr (I) alebo F5-Phe a A7 je Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, íle, Nie, Nva alebo Abu.
  13. 13. Peptid podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že A9 je Cys.
  14. 14. Peptid podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že A3, A4 a A8 vo vzorci nezávisle na sebe môže byť Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (1) alebo Trp a A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (1) alebo Trp.
  15. 15. Peptid podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že A2 je Asn alebo Gin a A7 je Thr alebo Ser.
  16. 16. Peptid podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že A3 je Phe, A4 je Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), His, Tyr (1) alebo Trp a A8 je Phe alebo p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2).
  17. 17. Peptid podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že A3 je Phe, A4 je Phe, Tyr, Tyr (1) alebo Tip a A8 je Phe.
  18. 18. Peptid podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že A2 je Asn, Ri a R2 je H a R3 je NH2.
  19. 19. Peptid podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že má vzorec : H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2.
  20. 20.Peptid podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že má vzorec : H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
    H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thjr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Sér-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Tľp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr (1)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2 alebo H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2.
  21. 21. Peptid podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má vzorec:
    H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2.
SK292-98A 1995-09-29 1996-09-04 Cyclic peptide analogs of somatostatin SK29298A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US463395P 1995-09-29 1995-09-29
US08/578,037 US5708135A (en) 1995-09-29 1995-12-26 Cyclic peptide analogs of somatostatin
PCT/US1996/014230 WO1997011962A1 (en) 1995-09-29 1996-09-04 Cyclic peptide analogs of somatostatin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK29298A3 true SK29298A3 (en) 1998-08-05

Family

ID=26673267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK292-98A SK29298A3 (en) 1995-09-29 1996-09-04 Cyclic peptide analogs of somatostatin

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5708135A (sk)
EP (1) EP0859785B1 (sk)
JP (1) JP3983806B2 (sk)
KR (1) KR100430716B1 (sk)
CN (1) CN1154657C (sk)
AT (1) ATE201696T1 (sk)
AU (1) AU711423B2 (sk)
BR (1) BR9610725A (sk)
CA (1) CA2229544C (sk)
CZ (1) CZ289282B6 (sk)
DE (1) DE69613137T2 (sk)
DK (1) DK0859785T3 (sk)
ES (1) ES2158340T3 (sk)
GR (1) GR3036447T3 (sk)
HU (1) HU221979B1 (sk)
IL (2) IL123357A0 (sk)
NO (1) NO318369B1 (sk)
NZ (1) NZ316822A (sk)
PL (1) PL325959A1 (sk)
PT (1) PT859785E (sk)
SK (1) SK29298A3 (sk)
TW (1) TW514642B (sk)
WO (1) WO1997011962A1 (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7238340B1 (en) * 1991-11-27 2007-07-03 Cis Bio International Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents
US5708135A (en) * 1995-09-29 1998-01-13 Biomeasure Incorporated Cyclic peptide analogs of somatostatin
US6262229B1 (en) 1996-12-04 2001-07-17 Biomeasure Incorporated Somatostatin antagonists
DE69736193T2 (de) * 1996-12-04 2007-05-03 Société de Conseils de Recherches et D'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Somatostatin-antagonisten
US5972893A (en) * 1997-05-06 1999-10-26 Cedars-Sinai Medical Center Method of treating hyperprolactinemia and prolactinomas
EP1332762A1 (en) * 1997-05-01 2003-08-06 Cedars-Sinai Medical Center Method of treating hyperprolactinemia and prolactinomas
DK0979098T3 (da) * 1997-05-01 2003-07-14 Sod Conseils Rech Applic Fremgangsmåde til behandling af hyperprolaktinæmi og prolaktinomer
CA2289499C (en) * 1997-05-13 2010-02-23 Michael Anthony Cawthorne Somatostatin and somatostatin agonists for treating insulin insensitivity and syndrome x
EP0981363B1 (en) * 1997-05-13 2003-07-30 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Somatostatin agonists for decreasing body weight
EP0981364B1 (en) * 1997-05-13 2006-03-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Method and compositions for treating hyperlipidemia
US6004928A (en) * 1997-05-13 1999-12-21 Biomeasure, Incorporated Method of treating hyperlipidemia
US6465613B1 (en) 1998-11-19 2002-10-15 Tulane University Hydrophilic somatostatin analogs
US6903074B1 (en) 1999-06-04 2005-06-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Neuromedin b and somatostatin receptor agonists
US6864234B1 (en) 1999-06-25 2005-03-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Somatostatin agonists
US6358491B1 (en) 1999-08-27 2002-03-19 Berlex Laboratories, Inc. Somatostatin analogs
US6579967B1 (en) 1999-12-14 2003-06-17 The Salk Institute For Biological Studies Receptor-selective somatostatin analogs
US7019109B2 (en) * 2001-03-16 2006-03-28 The Salk Institute For Bilogical Studies SSTR1-selective analogs
US7326685B2 (en) 2001-09-21 2008-02-05 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Diagnostic or therapeutic somatostatin or bombesin analog conjugates and uses thereof
US7771727B2 (en) * 2002-03-01 2010-08-10 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Conjugates of therapeutic or cytotoxic agents and biologically active peptides
AU2003259172A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-09 The Salk Institute For Biological Studies Receptor (sstr4)- selective somatostatin analogs
JP2006522100A (ja) * 2003-03-10 2006-09-28 バイオジェン アイデック インク 標的化ペプチドに対するチオール媒介性薬物結合
WO2005018682A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 The Regents Of The University Of California Somatostatin analogs with inhibitory activity to growth hormone release
CN101631801B (zh) 2006-10-16 2013-06-05 索尔克生物学研究院 受体（sstr2）-选择性生长抑素拮抗剂
US8691761B2 (en) 2006-10-16 2014-04-08 Jean E. F. Rivier Somatostatin receptor 2 antagonists
CA2818833A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Thomas Urs Thueer Medicated module with automatic reservoir engagement

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2416048A1 (de) * 1974-04-03 1975-10-30 Hoechst Ag Neue peptide mit biologischer wirkung
US4133782A (en) * 1976-06-07 1979-01-09 The Salk Institute For Biological Studies Somatostatin analogs with dissociated biological activities
US4211693A (en) * 1977-09-20 1980-07-08 The Salk Institute For Biological Studies Peptides with para-substituted phenylalanine
US4225472A (en) * 1979-05-29 1980-09-30 American Home Products Corporation Truncated somatostatin analogs
FR2523125A1 (fr) * 1982-03-08 1983-09-16 Sanofi Sa Analogues de la somatostatine a activite biologique modifiee et medicaments en contenant
US4428942A (en) * 1982-05-17 1984-01-31 The Salk Institute For Biological Studies Analogs of somatostatin
GB8318552D0 (en) * 1983-07-08 1983-08-10 Sandoz Ltd Organic compounds
US4853371A (en) * 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4798821A (en) * 1987-03-02 1989-01-17 Merck & Co., Inc. Antihypertensive therapy for diabetics
AU639371B2 (en) * 1987-07-10 1993-07-22 Novartis Ag Method of treating breast cancer
DE69027767T2 (de) * 1989-12-08 1997-01-02 Univ Tulane Oktapeptidanaloge von somatostatin mit threonin in position 6
JPH03252783A (ja) * 1990-03-02 1991-11-12 Hitachi Ltd データ処理装置
JPH04227540A (ja) * 1990-04-04 1992-08-17 Hitachi Ltd 演算処理装置及びディジタル信号処理プロセッサ
CA2150371C (en) * 1992-12-11 2002-09-17 Dov Borovsky Materials and methods for control of pests
JP3904244B2 (ja) * 1993-09-17 2007-04-11 株式会社ルネサステクノロジ シングル・チップ・データ処理装置
US5708135A (en) * 1995-09-29 1998-01-13 Biomeasure Incorporated Cyclic peptide analogs of somatostatin
JP3767085B2 (ja) * 1996-09-04 2006-04-19 セイコーエプソン株式会社 情報処理回路及びマイクロコンピュータ

Also Published As

Publication number Publication date
HU221979B1 (hu) 2003-03-28
GR3036447T3 (en) 2001-11-30
IL155693A0 (en) 2003-11-23
IL123357A0 (en) 1998-09-24
KR20000004896A (ko) 2000-01-25
PT859785E (pt) 2001-11-30
NO981395D0 (no) 1998-03-27
EP0859785A4 (en) 1999-05-26
CN1154657C (zh) 2004-06-23
ATE201696T1 (de) 2001-06-15
CZ289282B6 (cs) 2001-12-12
AU711423B2 (en) 1999-10-14
JP3983806B2 (ja) 2007-09-26
ES2158340T3 (es) 2001-09-01
AU6914596A (en) 1997-04-17
NZ316822A (en) 1999-10-28
DE69613137T2 (de) 2001-11-15
US6001801A (en) 1999-12-14
HUP9802372A3 (en) 2000-03-28
CA2229544C (en) 2007-11-20
EP0859785A1 (en) 1998-08-26
DK0859785T3 (da) 2001-08-27
NO318369B1 (no) 2005-03-14
DE69613137D1 (de) 2001-07-05
CN1197460A (zh) 1998-10-28
PL325959A1 (en) 1998-08-17
EP0859785B1 (en) 2001-05-30
HUP9802372A2 (hu) 1999-02-01
TW514642B (en) 2002-12-21
BR9610725A (pt) 1999-07-13
US5708135A (en) 1998-01-13
NO981395L (no) 1998-03-27
CZ48998A3 (cs) 1998-07-15
KR100430716B1 (ko) 2004-09-08
WO1997011962A1 (en) 1997-04-03
JPH11512707A (ja) 1999-11-02
CA2229544A1 (en) 1997-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK29298A3 (en) Cyclic peptide analogs of somatostatin
DE69737787T2 (de) Zyklische somatostatin-analoge mit einer hauptkette mit einer gespannten konformation
KR100689402B1 (ko) 기본구조에 고리가 형성된 소마토스태틴 유사체
FI100719B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, muunnettujen bombesiini- j a litoriinipeptidianalogien valmistamiseksi
DK172760B1 (da) Lineære og cycliske analoge til alfa-MSH-fragmenter med ekstraordinær styrke, lægemiddel eller kosmetisk præparat indeholde
US4758550A (en) Calcitonin derivatives
SK211290A3 (en) Octapeptide and therapeutical agent containing the same
US6579967B1 (en) Receptor-selective somatostatin analogs
KR20010101079A (ko) Ｉｇｆ-ⅰ 및 -ⅱ를 억제하는 ｇｈ-ｒｈ의 길항 유사체
AU715759B2 (en) Neuromedin b receptor antagonists
RU2263678C2 (ru) Антагонисты соматостатина
RU2177006C2 (ru) Циклические пептидные аналоги соматостатина
EP0402313A1 (en) Novel endothelin derivative
AU739557B2 (en) Cyclic peptide analogs of somatostatin
AU622123C (en) Therapeutic peptides
CZ289370B6 (cs) Peptid, jeho pouľití a farmaceutický prostředek
DE4431121A1 (de) Herstellung von konformationsstabilisierten Calcitonin-Analoga mit erhöhter hypocalcämischer Wirkung in vivo