SK281707B6 - Deriváty erytromycínu, spôsob ich výroby, medziprodukty, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Deriváty erytromycínu, spôsob ich výroby, medziprodukty, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK281707B6 SK281707B6 SK1402-96A SK140296A SK281707B6 SK 281707 B6 SK281707 B6 SK 281707B6 SK 140296 A SK140296 A SK 140296A SK 281707 B6 SK281707 B6 SK 281707B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- butanamine
- dideoxy
- formula
- alpha
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims abstract description 122
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 70
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 59
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- JVZPYJSJSQIEOG-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=CN=C1 JVZPYJSJSQIEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WSPOELFRDPKVAZ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CC=CN=C1 WSPOELFRDPKVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- UVQRWTNCVQBRPK-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylbutan-1-amine Chemical compound CCCC(N)C1=CC=NC=C1 UVQRWTNCVQBRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTGUMQCGJDHHNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC=N1 CTGUMQCGJDHHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSLCPCLPMOYGPC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-4-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CSC(C=2C=NC=CC=2)=N1 DSLCPCLPMOYGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- STIOUOHCWDHSJY-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=N1 STIOUOHCWDHSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JHHRRQFXWLVJQU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylquinolin-4-yl)butan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(CCCCN)=CC=1C1=CC=CC=C1 JHHRRQFXWLVJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCPJRZSDUQZRLO-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-pyridin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CC=CC=C1 KCPJRZSDUQZRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQGARAVMNPLRLW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)imidazol-1-yl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=CN(CCCCN)C=2)=C1 VQGARAVMNPLRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJZSRBHGEIRLES-UHFFFAOYSA-N 4-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylbutan-1-amine Chemical compound C1=CN=C2N(CCCCN)C=NC2=C1 JJZSRBHGEIRLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 2
- DLKDEVCJRCPTLN-UHFFFAOYSA-N 2-butylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC)C(=O)C2=C1 DLKDEVCJRCPTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJOVJTHUNXDUJI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=N1 GJOVJTHUNXDUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQCVEQOKBOJPNC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UQCVEQOKBOJPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJCFHZUMKYUBMF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)imidazol-1-yl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CN(CCCCN)C=N1 KJCFHZUMKYUBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORIFFNJYKOOYAT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)imidazol-1-yl]butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 ORIFFNJYKOOYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- BKSFRMPEHDCSSD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroimidazol-3-yl)pyridine Chemical compound C1NC=CN1C1=CC=CC=N1 BKSFRMPEHDCSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMLJDLTWMGZAH-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC(C=2N=CC=CC=2)=N1 PVMLJDLTWMGZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNQCPYWSXMATIN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O DNQCPYWSXMATIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHCUWQCAXGGNQT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(CC)N(C=1)C=NC=1C1=CC=CN=C1 BHCUWQCAXGGNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CBr GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- NURDUZDCAOROCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CSC(C=2N=CC=CC=2)=N1 NURDUZDCAOROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGDSKURXAVULDX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=CN=C1C1=CC=CN=C1 JGDSKURXAVULDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFTXWSCLYWIOE-UHFFFAOYSA-N 4-(7-methoxyquinolin-4-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CC=NC2=CC(OC)=CC=C21 BTFTXWSCLYWIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGAAICNEJZFAF-UHFFFAOYSA-N 4-imidazo[4,5-b]pyridin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCN)C=NC2=N1 PLGAAICNEJZFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKRJIFGZJXURF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CNC=N1 BCKRJIFGZJXURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYDAFWKRBZYBOB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CN1 QYDAFWKRBZYBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDJZTBYXPBDOBL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VDJZTBYXPBDOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGCXLVQVZMZJIU-UHFFFAOYSA-N C1=CN(CCCCN)CN1C1=CC=CC=N1 Chemical compound C1=CN(CCCCN)CN1C1=CC=CC=N1 FGCXLVQVZMZJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUONLTBUJMLSRU-UHFFFAOYSA-N CCC(CN)C1=CSC(C=2N=CC=CC=2)=N1 Chemical compound CCC(CN)C1=CSC(C=2N=CC=CC=2)=N1 SUONLTBUJMLSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVRLEWZAYVLWNU-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=C1C(N=C1)=CN1CCCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N=C1)=CN1CCCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O KVRLEWZAYVLWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- FCULIRHWPBYNLL-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)C(N)=S.P12(=S)SP3(=S)SP(=S)(S1)SP(=S)(S2)S3 Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C(N)=S.P12(=S)SP3(=S)SP(=S)(S1)SP(=S)(S2)S3 FCULIRHWPBYNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFRSMPAGFLEQCO-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)C1=NN(C=N1)C(CCN)C Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C1=NN(C=N1)C(CCN)C HFRSMPAGFLEQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRRHLPPHOQTHK-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC(CCCBr)=C11)NC1=O.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C(C1=CC=CC(CCCBr)=C11)NC1=O.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 WQRRHLPPHOQTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010066409 Staphylococcal skin infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- VTVPVPSBZSSIBU-UHFFFAOYSA-N butan-2-amine;pyridine Chemical compound CCC(C)N.C1=CC=NC=C1 VTVPVPSBZSSIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VOEPIFVLNUODAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-2-yl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C=2N=CC=CC=2)=N1 VOEPIFVLNUODAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- SFJSKDLRXSUQQZ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen pyridine Chemical compound [H][H].c1ccncc1 SFJSKDLRXSUQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- UZQBOFAUUTZOQE-VSLWXVDYSA-N pikromycin Chemical class C[C@H]1C[C@@H](C)C(=O)\C=C\[C@@](O)(C)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)C[C@@H](C)O1 UZQBOFAUUTZOQE-VSLWXVDYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- DCGLONGLPGISNX-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-1-ynyl)silane Chemical compound CC#C[Si](C)(C)C DCGLONGLPGISNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená -(CH2)nAr, n znamená 3, 4 alebo 5, Ar znamená voliteľne substituovaný heterocyklický radikál, Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok kyseliny, spôsob ich prípravy a medziprodukty tohto spôsobu. Zlúčeniny podľa vzorca (I) majú užitočné antibiotické vlastnosti. Deriváty erytromycíny sú antibioticky účinné proti gram-pozitívnym baktériám. Ďalej je opísané ich použitie alebo liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom.ŕ
Description
Vynález sa týka derivátov erytromycínu, spôsobu ich výroby a použitia ako liečiv.
Doterajší stav techniky
Z patentového spisu EPA0487411 sú známe deriváty eiytromycínu bez clandinózy v pozícii 3. Spis FRA2692579 opisuje deriváty pikromycínu, resp. ich karbamáty, nie však všetky deriváty erytromycínu ako je to pri zlúčeninách podľa tohto vynálezu. Joumal of Organic Chemistry 1988, 53, 2340 - 2345 opisuje modifikáciu makrolidových antibiotík a syntézu lldeoxy-llkarboxyamino-6-0-metylerytromycínu A 11,12 (cyklické estery).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I)
kde R znamená -(CH2)nAr radikál, v ktorom n znamená 3,4 alebo 5 a Ar znamená heterocyklický radikál, voliteľne s jedným alebo dvoma substituentmi z týchto skupín radikálov:
pričom tento heterocyklický radikál je raz alebo dvakrát substituovaný atómami fluóru alebo chlóru, alebo skupinami CH3, och3, ocf3, alebo R znamená
a Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok kyseliny, ako tiež ich adičné soli s kyselinami.
Ako príklad adičných solí uvedených derivátov s minerálnymi alebo organickými kyselinami je možné uviesť soli týchto kyselín: octová, propiónová, trifluóroctová, maleínová, vínna, metánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a najmä stearová, etyljantárová a laurylsírová.
Heterocyklický radikál môže byť substituovaný jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny tvorenej voľnými, neutralizovanými, esterifikovanými a amidovanými karboxylovými radikálmi, hydroxyl radikálmi, halogén atómami, NO2 radikálmi, CsN radikálmi, lineárnymi, rozvetvenými alebo cyklickými alkyl radikálmi, lineárnymi alebo rozvetvenými alkenyl alebo alkinyl radikálmi a ďalej radikálmi: O-alkyl, O-alkenyl a O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl alebo S-alkinyl a N-alkyl, N-alkenyl a N-alkinyl obsahujúcimi do 12 atómov uhlíka voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými atómami halogénu,
radikál, R1 a R2, identické alebo rôzne, znamenajúce atóm vodíka alebo alkyl radikál obsahujúci do 12 atómov uhlíka, karbocyklický aryl, O-aryl alebo S-aryl radikály alebo heterocyklický aryl, O-aryl alebo S-aryl radikály obsahujúce jeden alebo viaceré heteroatómy voliteľne substituované jedným alebo viacerými uvedenými substituentmi a
radikál, R3 znamenajúci alkyl radikál obsahujúci do 12 atómov uhlíka alebo voliteľne substituovaný karbocyklický alebo heterocyklický aryl radikál.
Keď heterocyklický radikál obsahuje niekoľko kruhov (spojené alebo kondenzované) substituent alebo substituenty môžu byť na jednom a/alebo inom z heterocyklických
SK 281707 Β6 alebo karbocyklických kruhov; napr. keď je heterocyklické jadro spojené alebo kondenzované s aryl radikálom, heterocyklické jadro a arylové jadro môžu mať jeden alebo viaceré substituenty.
Aryl radikál je výhodne fenyl alebo naftyl radikál, - alkyl, alkenyl alebo alkynyl radikál je výhodne jeden z týchto radikálov: metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terbutyl, decyl alebo dodecyl, vinyl, alyl, etynyl, propynyl, propargyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, - halogén je výhodne fluór, chlór alebo bróm, - akyl radikál substituovaný atómom halogénu je výhodne jeden z týchto radikálov: CHC12, CHBr2, CHF2, CC12, CBr3, CF3, CH2CF3, CH3CH3CC13, CH2CH2CF3, - karboxylový zvyšok kyseliny je výhodne zvyšok acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, n-valeryl, izovaleryl, tertvaleryl a pivalyl.
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny vzorca (I), kde Z znamená atóm vodíka a zlúčeniny vzorca (I), kde n znamená 4.
Navyše sú predmetom vynálezu zlúčeniny vzorca (I),
voliteľne substituovaný, rovnako ako zlúčeniny vzorca (I), kde R znamená radikál
voliteľne substituovaný, rovnako ako zlúčeniny vzorca (I), kde Ar znamená radikál
voliteľne substituovaný a najmä zlúčeniny vzorca (1), kde Ar znamená voliteľne substituovaný radikál
Ďalším predmetom vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), ktorých príprava je opísaná v experimentálnej časti. Medzi výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu je možné uviesť; -1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxylkarbonyl-((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-1 -yljbuty 1)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(4-chlorofenyl) 1 H-imidazol-1 l-yl)butylimino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(4-fluorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(2-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)irmno))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(3-(3-pyridinyl) 1 H-l ,2,4-triazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín a najmä
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú veľmi dobrú antibiotickú aktivitu proti grampozitívnym baktériám ako sú stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.
Zlúčeniny podľa vynálezu teda môžu byť použité ako liečivá pri liečbe infekcií spôsobených choroboplodnými zárodkami a to najmä stafylokokmi ako je stafylokokové speticémia, maligné stafylokokové ochorenie pleti alebo kože, pyodermitída, septické alebo hnisavé vredy, vriedky, antrax, flegmóna, erysipelas a akné, stafylokokové infekcie ako primárna alebo post-influenzálna akútna angína, bronchopneumónia, hnisavé zápaly pľúc, streptokokové infekcie ako akútna angína, otitída, sinusitída, spála, pneumokokové infekcie ako pneumónia, bronchitída, brucelóza, diftéria, gonokoková infekcia.
Produkty podľa vynálezu sú rovnako aktívne proti infekciám spôsobeným choroboplodnými zárodkami ako je Haemophilus influenzae, Riekettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma alebo mikroorganizmy typu Mycobacterium, Listeria, Meningokoky a Campylobacter.
Z tohto dôvodu sú rovnako predmetom vynálezu liečivá a to najmä antibiotické liečivá, produkty vzorca (I), ktorý je uvedený, rovnako ako ich adičné soli s farmaceutický vhodnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.
Ďalej sú predmetom vynálezu liečivá a to osobitne antibiotické liečivá, výhodne produkty vzorca (I), ktorý je uvedený, najmä produkty uvádzané v príkladoch 1, 2, 3 a 29 až 35, rovnako ako ich farmaceutický vhodné soli.
Ďalej sú predmetom vynálezu farmaceutické kompozície obsahujúce aktívnu zložku aspoň jedného z uvedených liečiv.
Tieto kompozície môžu byť podávané orálnou, rektálnou alebo parenterálnou cestou alebo lokálne ako aplikácia na kožu a sliznice, prednosť má však vždy podávanie liečiva orálnou cestou.
Liečivo môže byť v tuhej alebo kvapalnej forme, ako sa obyčajne pre humánnu medicínu používa, teda obyčajné alebo potiahnuté tablety, kapsuly, granuly, čapíky, injekčné prípravky, masti, krémy a gély pripravujú sa podľa obvyklých známych metód. Aktívne zložky alebo zložky môžu byť spracované spolu s obyčajne používanými expicientmi pre farmaceutické kompozície ako je talk, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, nevodné vehikulá, tukové látky rastlinného alebo živočíšneho pôvodu, deriváty parafínu, glykoly, rôzne zvlhčovacie, disperzné alebo emulzifikačné činidlá, stabilizačné prostriedky.
Tieto kompozície môžu byť rovnako upravené do formy prášku, ktorý je možné rozpustiť podľa potreby vo vhodnom vehikule, napr. v apyrogénnej sterilnej vode.
Podávaná dávka sa líši podľa povahy liečenej choroby a fyzickej konštitúcie pacienta, ďalej podľa spôsobu podávania a tiež s ohľadom na príslušný produkt. Napríklad môže dávka robiť od 50 mg do 300 mg podaných orálnou cestou u dospelého človeka v prípade produktu podľa príkladu 1 alebo príkladu 2.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca (II)
kde Z' znamená zvyšok kyseliny, uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca (III)
RNH2 (III), kde R je definované, s cieľom prípravy zlúčeniny vzorca (Ia)
kde R a Z' majú význam uvedený, a keď je to potrebné, pôsobí sa na zlúčeninu vzorca (Ia) činidlom s hydroxylovou funkciou na pozícii 2' a/alebo keď je to potrebné, pôsobí sa kyselinou s cieľom prípravy soli, pričom
- reakcia zlúčeniny (II) so zlúčeninou vzorca (III) prebieha v rozpúšťadle, ako je napr. acetonitril, dimetylformamid alebo tiež tetrahydroíurán, dimetoxyetán alebo dimetylsulfoxid,
- hydrolýza esterovej väzby na pozícii 2' sa vykonáva metanolom alebo vodnou kyselinou chlorovodíkovou,
- tvorba solí sa robí kyselinami podľa štandardných postupov.
Zlúčeniny podľa vzorca (II) používané ako východiskové produkty sú opísané a nárokované v európskej patentovej prihláške 0,595,802.
Zlúčeniny vzorca RNH2 sú všeobecne známe produkty, napriek tomu sú zlúčeniny používané na prípravu produktov v príkladoch nové a sú samotné predmetom vynálezu; ich príprava je v ďalšom texte uvedená.
Zlúčeniny vzorca (III)
RNH2 (III) je možné pripraviť napr. podľa spôsobu opísaného v J. Med. Chem. (1982) zväzok 25, str. 947 a ďalší, Tetrahed ron Letters, zväzok 32, č. 14, str. 1699 - 1702, (1991); J. Org. Chem. 54 (18) 4298, 301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101) 2589 91 (1963) alebo v nemeckom patente 3,406,416; J. Org. Chem. 6-895-901 (1941) alebo Synth. Commun. 17 (14) 1741-8, (1987).
Osobitným predmetom vynálezu sú definované amíny vzorca (III), ktorých príprava je ďalej podrobne opísaná.
Ďalej sú predmetom vynálezu:
- 4-fenyl-lH-imidazol-l-butánamín, -3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín,
-1 H-imidazo(4,5 -b)pyridín-3 -butánamín,
- 2-fenyl-4-chinolínbutánamín,
- lH-benzotriazol-1-butánamín,
- 2H-benzotriazol-2-butánamín,
- l-metyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridín-2-butánamín,
- 3-metyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridin-2-butánamín,
- 5-chloro-lH-benzimidazol-1 -butánamín,
- 7-metoxy-4-chinolín-butánamín,
- lH-imidazo(4,5-c)pyridín-l-butánamín,
- 9H-purín-9-butánamín,
-1-metyl-lH-indol-4-butánamín,
- 3-fenyl-lH-l,2,4-triazol-l-butánamín (hydrochlorid),
- 5-fenyl-lH-tetrazol-l-butánamín (hydrochlorid),
- 2-benzotiozolbutánamín, -4-(tieno(2,3-b)pyridín-4-yl-butánamín,
- 5,6-dimetyl-1 H-benzimidazol-1 -butánamín,
- 3-chinolínbutánamín,
- 2-chinolínbutánamín,
- 5H-imidazo(4,5-c)pyridín-5-butánamín,
-1-metyl-lH-benzimidazol-2-butánamín,
- 6-chloro-1 H-benzimidazol-2-butánamín,
- 2-metyl-lH-benzimidazol-2-butánamín,
- 4-(4-chlorofenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 2-(3-pyridinyl)tiazol-5-butánamín,
- 7-metoxychinolín-4-butánamín,
- 4-(4-fluorofeny 1) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 4-(2-metoxyfeny1) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 3 -(3-pyridiny 1) 1 H-1,2,4-triazol-1 -butánamín,
- 4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 2-(2-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,
- 2-fenyltiazol-4-butánamín,
- 4-(4-metoxyfenyl)l H-imidazol-1 -butánamín,
- izochinolín-4-butánamín,
- chinazolín-4-butánamin,
- 4,5-difenyl-1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 4-(3-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 4-(4-(trifluorometoxy)fenyl)lH-imidazol-l -butánamín,
- l,2,3,6-tetrahydro-l,3-dimetyl-2,6-dioxo-7H-purín-7-butánamín,
- 2-(4-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,
- lH-indol-1-butánamín,
- 2-(3-pyridinyl)tiazol-4-butánamín, a ich adičné soli s kyselinami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
Zmes 0,705 g produktu ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy) 12-0-(( 1 H-imidazol-l-yl)karbonyl)-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-2'-acetátu pripraveného podľa návodu v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP
SK 281707 Β6
0,596,8022 v 3 ml acetonitrilu s 10 % vody a 1,08 g 4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-butamínu sa zahrieva na 63 °C. Reakčná zmes sa udržuje na tejto teplote počas 5 hodín. Potom sa nechá ochladiť na teplotu okolia, reakčná zmes sa preleje do roztoku kyslého fosforečnanu sodného, extrakcia sa vykoná etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, prefíltruje a skoncentruje. Získa sa 1,5 g produktu, ku ktorému sa pridá 210 ml metanolu. Potom sa reakčná zmes mieša 16 hodín v dusíkovej atmosfére pri okolnej teplote. Po koncentrácii sa získa 1,4 g produktu, ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, elučné činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH (93-7-0,4). Po koncentrácii sa získa 0,305 g surového produktu, ktorý sa prekryštalizuj e z izoprolyéteru, potom sa premyje a vysuší pri 50 °C za redukovaného tlaku. Tak sa získa 0,267 g žiadaného produktu s bodom topenia pri 222 - 231 °C.
NMR CDClj ppm alfaD = +18°(c = 0,9 CHCI,)
0,84 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)-l,17 (d)-l,24 (d):skupiny CH3-CH' 1,30 (d)-l,38 (d), 1,34 - 1,47: 6 a 12-Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (-): H'3; 2,61 (m): H8; 2,63 (s): 6-OMe; 3,04 (-): H4; 3,13 (q): Hlo; 3,18 (dd): H'2; 3,53 (-): H'5; 3,56 (s):
H, ,; 3,67 (-),3,75(-): skúp.
-C-NCH-;
II 2
3,87 (q) H2; 3,99 (t): CH2NC; 4,23 (d): H5; 4,27 (d): H',; 4,94 (dd): H13; 7,26 (s): H's; 7,5 (s): H'2; 7,20: H v para pozícii: 7,35: H v metá pozícii; 7,76: H v orto pozícii.
Príprava 1:4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butánamín
Stupeň A: 2-(4-)4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butyl-lH-izoindol-3(2H)dion
Roztok obsahujúci 5,05 g 4-fenyl-lH-imidazolu v 25 cm3 dimetylformamidu sa po kvapkách počas 1,5 hodiny pridáva do zmesi 7 cm3 dimetylformamidu a 2,02 cm3 hydridu sodného. Potom sa pridá 10,86 g Ν-4-bromobutylftalimidu v roztoku 25 cm3 dimetylformamidu. Zmes sa udržuje na teplote 70 °C cca 1,5-hodiny. Potom sa zmes nechá chladnúť na okolitú teplotu, roztok sa skoncentruje, doplní vodou a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, prefíltruje a skoncentruje. Z etylacetátu sa prekryštalizuje 15 g produktu. Produkt sa oddelí, premyje etylacetátom a vysuší za redukovaného tlaku pri 50 °C. Výťažok je 5,5 g požadovaného produktu s bodom topenia cca pri 130- 132 °C.
NMR CDC13 ppm
I, 75 (m) (2H)-1,86 (m) (2H): centr. skúp. CH2, 3,74 (t); 2H; 4,03: 2H; 7,22 (t): 2H H4; 7,26 (m): 1H H’3; 7,36 (t): 2H H3 a Hs; 7,56 (d): H’s; cca 7,73 (m): 4H; cca 7,86 (m): H2aH6.
Stupeň B: 4-(4-fenyl lH-imidazol-l-yl)butánamín
Zmes 3,45 g produktu získaného v stupni A, 100 ml etanolu a 0,97 ml hydrazínhydrátu sa udržuje za refluxu počas 8 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje, pridá sa cca 50 ml 2N uhličitanu sodného, extrakcia sa vykoná etylacetátom. Organická fáza sa premyje 2N uhličitanom sodným, potom chloridom sodným. Po vysušení, filtrácii a koncentrácii sa získa 2,21 g požadovaného produktu.
NMR CDC13 ppm
1,47 (m) - 1,87 (m): centr. skúp. CH2 2-73 (t), 3,97: -CH2-NH2; 7,20 (d): H'3; 7,50 (d): H'5; 7,37 (wt) 2H: H3 H5; 7,24 (it) 1H: H4; 7,77 (m) 2H: H2 a H6.
Príklad 2
11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,l 1 -(oxykarbonyl-((4-(3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-yl)butyl)imino))erytromycín
708,2 mg 11 -deoxy-10,11 -didehydro-3-de(2,6-di-deoxy-3-(metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-0-((lH-imidazol-l-yl)karbonyl)6-0-metyl-3-oxo-erytromycín-2'-acetátu pripraveného podľa príkladu 1C opísaného v európskej patentovej prihláške EP 0,596,802 a 958 mg (3H-imidazo-(4,5-b)pyridín-3-butánamínu sa rozpustí v 2,82 cm3 acetonitrilu a 0,28 cm3 vody. Reakčná zmes sa ohreje na 80 °C. Potom sa nechá schladnúť na okolitú teplotu a preleje do roztoku kyslého fosfátu sodného. Extrakcia sa vykoná metylénchloridom, potom nasleduje premytie vodou. Vodné fázy sa zhromaždia a extrakcia sa opakuje. Po vysušení, filtrácii a premytí sa získa 826 mg produktu. Tento produkt sa rozpustí v 16,5 cm3 metanolu. Reakčný roztok sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín. 789 g surového produktu sa potom chromatograficky vyčistí, eluuje sa zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho (94-6-0,4). Získa sa 327 mg žiadaného produktu s bodom topenia 200 °C.
alfaD = +13° c = 1 % CHClj NMR CDClj 400 MHz ppm
0,85 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)-l, 16 (d>l,25 (d): skupiny CH3-CH 1,30 (d)-l,26 (d), 1,35 a 1,47: 6 a 12 Me; cca 1,63 a cca 1,98: centr. skúp. CH2 reťazca; 2,27 (s): N(CH3)2; 2,46 (m): H'3; cca 2,59 (m): H8; 2,61 (s): 6-OMe; 3,07 (m): H4; 3,12 (wq): Hlo; 3,18 (dd): H'2; 3,54 (m): H's; 3,57 (s): Hn; 3,6 až 3,8:
3,85 (q): H2; 4,24 (d): Hs; 4,29 (d): H1,; cca 4,35 (m):
4,93 (dd): H13; 7,21 (dd): H6; 8,04 (dd): H7 aromáty, 8,11 (s): H2; 8,38 (dd): H5.
Príklad 3
11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-1 -yljbutyl)imino))erytromycín
708 mg ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-O-(( 1 H-imidazol-1 -yl)karbonyl)6-0-metyl-3-oxo-erytromycín-2'-acetátu pripravený spôsobom uvedeným v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802 sa pridá k roztoku obsahujúceho 953 mg (lH-imidazo(4,5-b)pyridín 3-butánamínu, 2,82 cm3 acetonitrilu a 0,28 cm3 vody. Reakčná zmes sa ohreje na 55 °C, udržuje sa na tejto teplote 44 hodín, potom sa pridá 0,5 cm3 acetonitrilu. Pokračuje sa v ohrevu na 55 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladnúť na teplotu okolia, potom sa preleje do nasýteného roztoku kyslého fosforečnanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom a chlórmetylénové fázy sa premyjú vodou. Produkt sa vysuší nad síranom sodným, prefíltruje a odparí. Získa sa 806 mg produktu, ku ktorému sa pridá 16,1 cm3 metanolu. Reakčná zmes sa udržuje pri teplote okolia 24 hodín a odparí sa do sucha. Získa sa 656 mg produktu, ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou CH2Cl2-MeOH-NH3 (94-6-0,4).
Požadovaný surový produkt sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou CHCl3-MeOH-NH4OH (94-6-0,4). Po rozpustení rezídua v zmesi etylacetát - izopropyléter, filtrácii a vysušení sa získa požadovaný produkt. B. t. = 203 °C.
alfaD = 17,6° c = 1 %CHC1}.
0,81 (t): CH3-CH2; 1,00 (d)-l,17 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,38 (d):skupiny CH=CH 1,35 (s)-1,47 (s): 6 a 12-CH3; 1,68 (m) a 1,93 (m): centr. skupiny CH2 reťazca; 2,27 (s): N(CH3)2; 2,61 (s): 6-OCH3; 2,45 (m): H'3; cca 2,60 (m v maskovanej časti: H8; 3,07 (m): H4; cca 3,15 (wq): Hlo; 3,18 (dd): H'2; 3,56 (s): Hn; 3,53 (m): H'5; 3,60 až 3,80 (m): CO-N-CH2; 3, 87 (q): H2; cca 4,25 (m): CH2-N-C=; 4,24 (d): H5; 4,28 (d): H'i; 4,91 (dd): H13; 7,21 (dd, J = 5 a 8): H6; 7,80 (dd, J = 8 a 1,5): aromáty H7; 8,56 (dd, J = 5 a 1,5): H.; 8,15 (s): H2 + CH2C12.
Príprava 2: príprava amínov používaných ako východiskové produkty v príkladoch 2 a 3.
3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín a lH-imidazo(4,5-n)-pyridín
Stupeň a:
10,3 uhličitanu draselného sa pridá k roztoku 5,95 g 4-azabenzimidazolu a 15,5 g Ν-4-bromobutylftalimidu v 30 cm3 dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote okolia. Nerozpustná časť sa odfiltruje a premyje metylénchloridom. Organická fáza sa premyje vodou, potom sa vysuší síranom horečnatým a odparí; olejovité rezíduum sa premyje petroléterom a potom izopropyléterom. Tak sa získa 16,3 g surového produktu, ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou metylénchlorid - acetón; získa sa 4,9 g produktu (A) s bodom topenia 143 °C, a 3,9 g produktu (B) s bodom topenia 172 °C.
Stupeň bl: 3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín (východiskový produkt príkladu 2)
Zmes 32,86 g produktu (A) pripraveného v predchádzajúcom stupni, 697 cm3 etanolu a 20 cm3 hydrazínu sa mieša za refluxu počas 19 hodín. Potom sa zmes nechá schladnúť na teplotu okolia, prefiltruje sa, premyje a odparí do sucha. Rezíduum sa rozpustí v metylénchloride, prefiltruje, premyje a odparí do sucha. Získa sa 18,87 g požadovaného produktu.
NMR CDClj - 250 MHz
1,52 (m)-2,00 (m): 2 centr. skúp. CH2; 1,63 (široké s):
mobilný H; 2,76 (t):CH2-CH2-NH2; 4,33 (t):
II 2 2
ON
7,24 (dd, J = 8 a 5): H6; 8,08 (dd, J = 8 a 1,5): H7; 8,40 (dd, J = 5 a 1,5): H5; 8,08 (s): H2.
Stupeň b2: lH-imidazo(4,5-b)pyridín-l-butánamín (východiskový produkt príkladu 3)
Zmes 32 g produktu (B) z prípravy 3, 640 cm3 etanolu a 24,8 cm3 hydrazínu sa mieša za refluxu počas 21 hodín. Vykoná sa filtrácia, premytie etanolom a odparenie za redukovaného tlaku. Rezíduum sa rozpustí v metylénchloride, potom sa prefiltruje, premyje a odparí do sucha. Získa sa 19,5 g žiadaného produktu.
I, 45 (m)-1,96,(m): 2 centr. skúp. CH2 2,74 (t): CH2-NH2; cca 1,45 (m): mobilný 4,23 (t):
c-fl-CH2-CH2;
C
7,24 (dd, J = 8 a 5): H6; 7,75 (dd, J = 8 a 1,5): H,; 8,58 (dd, J = 5 a 1,5): H5; 8,13 (s): H2 + EtOH.
Uvedenou prípravou pri použití vhodných amínov boli pripravené tieto produkty.
Príklad 4
II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-Ô-metyl-3 -oxo-12,11
-(oxykarbonyl)-((4-(tieno(2,3-b)pyridín-4-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 176 - 178 °C alfaD+17° c = 0,9 %CHC13
Príklad 5
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(3-fenyl-l H-1,2,4-triazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 208 - 210 °C.
alfaD = +17°c=l%CHCl3
Príklad 6
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-( 1 -metyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridín-2-yl)butyl)imino))-erytromycin alfaD = +19°c = 1 %CHC13
Príklad 7
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(3-metyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridín-2-yl)butyl)imino))-erytromyeín alfaD = +16°c= 1 %CHC13
Príklad 8
11.12- Dideoxy-3 -de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín alfaD = +15,8°c= 1 %CHC13
Príklad 9
11.12- Dideoxy-3 -de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(5 -fenyl-1 H-tetrazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 132- 134 °C alfaD =+25° c = 1 %CHC13
Príklad 10
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,l 1 -(oxykarbonyl)-((4-(2-benzotiazolyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 179 -181 °C alfaD = +18°c= 1 %CHC13
Príkladll
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(2-(3-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 150 - 152 °C alfaD = +17°c = 0,9%CHCl3
Príklad 12
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(2-(3-pyridinyl)5-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 155- 159 °C alfaD = +12°c=l%CHCl3
SK 281707 Β6
Príklad 13
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(9-H-purín-9-yl)butyl)imino))erytromycín
Príklad 14
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-( 1 -H-imidazo(4,5-c)pyridín-1 -y l)butyl)imino))erytromycín
Rf = 0,42 CHClj + 8 % MeOH s 8 % NH4OH
Príklad 15
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((5 -(1 H-benzimidazol-1 -yl)pentyl)imino))erytromycín
Pripravené z 2-(4-bromofenyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dionu.
Príklad 16
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-12,11 -(oxykarbonyl)((5-chloro-1 H-benzimidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromýcín
B.t. = 145 - 148 °C.
Príklad 17
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-12,11 -(oxykarbonyl)((4-( 1 H-indol-1 -yl)butyl)imino))eiytromycfn
Príklad 18
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-12,1 l-(oxykarbonyl)((4-( 1 -metyl-1 H-indol-4-yl)butyl)imino))erytromycín alfaD = 20 %, c = 1 % CHC13
Príklad 19
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-( 1 H-benzotriazol-2-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 200 - 202 °C.
Príklad 20
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(2H-benzotriazol-2-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 164- 166 °C.
Príklad 21
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 174- 176 °C.
Príklad 22
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(3-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín B.t. = 195 - 197 °C.
Príklad 23
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl)-((4-(2-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín B.t. = 179 -181 °C.
Príklad 24
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl)-((4-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 128- 132 “C.
Príklad 25
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-<oxykarbonyl)-((4-(6-chloro-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 192 -194 °C.
Príklad 26
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyTanozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-( 1 -metyl-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
Príklad 27 ll,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-l 2,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín
706 mg východiskovej zlúčeniny (získanej ako je to uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 3 ml acetonitrilu a 908 mg 4-(4-(2-metoxyfenyl)lH-imidazol-l-yl)butánamínu sa udržuje na teplote 80 °C počas 8 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, potom sa preleje do roztoku kyslého fosforečnanu sodného (0,5M), vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,6 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 50 ml metanolu a mieša počas 16 hodín; potom sa odparí rozpúšťadlo, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: AcOEt-ΊΈΑ pri 4 %) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 194 mg očakávaného produktu. B.t. = 143 - 145 °C.
NMR CDCI3 ppm
0,85 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)-l,16 (d)-l,24 (d)-l,30 (d)-l,37 (d): skupiny CHj-CH' 1,34 (s)-l,47 (s): 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'3; 2,60 (m): H8; 2,64 (s): 6-OMe; 3,08 (m): H4; 3,12 (wq): H10; 3,17 (dd): H'2; 3,54 (m): H'5; 3,57 (s): Hu; 3,66 (m)-3,74 (m):
CHjNg,·
3,85 (q): H2; 3,95 (s): Φ-OMe; 3,99 (wq): CH2-N-C=; 4,24 (d): Hs: 4,27 (d): H',; 4,93 (dd): H13; 6,97 (wd): HÉ; 7,51 (s): imidazoly H'5; 7,02: fenyl H6; 7,19 (ddd) fenyl H4 a H5; 8,19 (dd): H2.
Príprava 4-(2-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 -butánamínu použitého v príklade 30.
Stupeň A: 4-(2-metoxyfenyl)-l H-imidazol
9,36 g 2-bromo-2'-metoxyacetofenónu v 50 ml formamidu sa ohrieva za refluxu, reakčná zmes sa potom nechá schladnúť ma okolitú teplotu, premyje sa roztokom 2N kyseliny chlorovodíkovej, prefiltruje, alkalizuje na pH 8-9 2N uhličitanom sodným, vykoná sa extrakcia dichlórmetánom, premyje vodou, vysuší, odparí sa rozpúšťadlo a rezíduum
SK 281707 Β6 sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo CH2C12 -MeOH-NH4OH 95-5-0,4) a získa sa 6,15 g požadovaného produktu.
Stupeň B: 2-(4-(4-(2-metoxyfenyl)-l H-imidazol-1-y l)butyl-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion
Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 6 g produktu získaného v stupni A, 1,99 g hydridu sodného a 9,93 g Ν-4-bromobutylftalimidu. Získa sa 6,15 g požadovaného produktu.
Stupeň C: 4-(2-metoxyfenyl)-l H-imidazol-1-butánamín (fumarát)
Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 5,65 g produktu získaného v stupni B a 1,45 ml hydrazínhydrátu v 75 ml etanolu. 3,8 g surového produktu sa rozpustí v 4 ml tetrahydrofuránu a potom sa pridá 1,87 g kyseliny filmárovej v roztoku 20 ml metanolu. Pridá sa 10 ml éteru, vytvorené kryštály sa oddelia, vysušia pri 80 °C za redukovaného tlaku a získa sa 3,77 g fumarátu očakávaného produktu.
B.t. = 160 - 162 °C. NMR (CDClj) ppm
I, 48 (m) 2H-1,87 (m) 2H: centr. skupiny CH2 3,46: NH2; 2,73 (t): CH2N; 3,94 (s): Φ-OMe; 3,97 (t):
CH,N-C; y
6,94 (dd): H6; 7,04 (dt)-7,21 (ddd): H5 a H4; 7,51: H'2 a H’5; 8,19 (dd): H2.
Príklad 28
II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-fluorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín
2,11 g východiskovej zlúčeniny (pripravenej ako je to uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 9 ml acetonitrilu a 2,8 g 4-(4-(4-fluorofenyl)lH-imidazol-l-yl)butánamínu sa zahrieva na 60 °C počas 4,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, extrakcia sa vykoná etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 5,2 g produktu acetylovaného na pozícii 2'. Pridá sa 20 ml metanolu, mieša sa počas 3,5-hodiny, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,3) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 1,34 g očakávaného produktu. B.t. = 190 - 192 °C.
NMRCDCljppm
1,33 (s)-l,47 (s): 6 a 12 Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,61 (s): 6-OMe; 3,0 až 3,18: H4 a Hlo; 3,56 (s): Hn; 3,59 až 3,81: CH2-H-gJ 3>98 (t): =«2-«-^!
cca 7,05 - cca 7,73: fluorofenyl; 7,21 (d): H5 imidazol; 7,49 (d): imidazol H2.
Príprava 4-(4-fluorofenyl)-lH-imidazol-l-butánamínu použitého v príklade 31
Stupeň A: 4-(4-fluorofenyl)-l H-imidazol
10,85 g 4-fluorofenacylbromidu v 60 ml formamidu sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín, reakčná zmes sa nechá ochladnúť na okolitú teplotu, na pH 2 sa okyslí N kyselinou chlorovodíkovou, potom sa prefiltruje, neutralizuje pridaním hydroxidu amónneho, vykoná sa extrakcia dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo:
CH2Cl2-MeOH-NH4OH - 95-5-0,4) a získa sa 5,8 g požadovaného produktu.
B.t. = 130 - 132 °C.
Stupeň B: 2-(4-(4-(4-fluorofenyl)l H-imidazol-l-yl)butyl-1 H-izoindol-1,3 (2H)dion
Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 10 g produktu získaného v stupni A, 1,95 g hydridu sodného a 11,80 g Ν-4-bromobutylftalamidu. Získa sa 7,53 g očakávaného produktu.
B.t. = 138 - 140 °C.
Stupeň C: 4-(4-fluorofenyl)-l H-imidazol-1-butánamín
Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 3,64 g produktu získaného v uvedenom stupni B a 1 ml hydrazínhydrátu v 80 ml etanolu. Získa sa 2,4 g surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-2-0,03). Získaný produkt sa použije pre syntézu sám osebe.
NMR (CDClj) ppm
1.48 (m)-l,81 (m): centr. skupiny CH2 2,74 (t): N-CH3: 3,98 (t): >N-CH2-CH2; 7,06 (t): >CH-F; 7,22 (m):
íCH-fj-;
o
7.49 (s): imidazol H2; 7,15 (s): imidazol H5.
Príklad 29
11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(7-metoxy(4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycin
706 mg východiskového produktu (pripraveného podľa príkladu 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 4 ml acetonitrilu a 1,43 g 4-(4-7-metoxy-4-chinolinyljbutánamínu sa zahrieva na 50 °C počas 53 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do roztoku kyslého fosforečnanu sodného (0,5M), extrakcia sa vykoná dichlórmetánom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,09 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 10 ml metanolu, mieša sa počas 16 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12-MeOH 95-5) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 295 mg požadovaného produktu.
B.t. = približne 110°C. NMR CDC13 ppm
3,06 (m): -(CH2)2-CH<; 3,70 (m): -N-CH2-: 3,95 (s): -OCH3; 7,12 (d)-7,19 (dd)-7,42 (d)-7,94 (d)-8,70 (d): pyridín.
Príprava 7-metoxychinolín-4-butánamínu použitého v príklade 32
Stupeň A: soľ trifenylfosfónia-N-(3-bromopropyl)ftalimidu 13,4 g N-bromopropylftalimidu a 13,15 g trifenylfosflnu v suspenzii 75 ml xylénu sa ohrieva za refluxu počas 44 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, zrazenina sa separuje, premyje sa etyléterom a vysuší sa za redukovaného tlaku pri 60 °C. Získa sa 24,88 g požadovaného produktu.
B.t. = 220-222 °C.
Stupeň B: Z(2-)4-(7-metoxychinolinyl)3-butenyl-lH-izoindol-1,3(2H)-dion
4g 7-metoxy-4-chinolinylkarboxaldehydu sa pridá k suspenzii 12,47 g soli trifenylfosfónia-3-bromopropylftalimidu v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa ochladí na -50 °C, pridá sa 2,72 g terbutylátu draselného,
SK 281707 Β6 teplota sa nechá pomaly stúpať na -6 °C, potom sa zmes prefiltruje, filtrát sa skoncentruje, rezíduum sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí; potom sa získa 9,26 g surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CHC13-AcOEt 80-20, potom 70-30). Získa sa 3,575 g požadovaného produktu.
Stupeň C: 2-(4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)lH-izoindol-l,3-(2H)-dion
3,50 g produktu získaného v stupni B sa rozpustí v 50 ml metanolu, pridá sa 0,36 g paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogenuje 3 hodiny pri 600 mbar. Vykoná sa filtrácia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 3,48 g očakávaného produktu.
Stupeň D: 7-metoxychinolín-4-butánamín
3,46 g produktu získaného v stupni C sa za horúca rozpustí v 70 ml etanolu, pridá sa 1,86 ml hydrazínhydrátu, reakčná zmes sa udržiava za refluxu 17 hodín, zrazenina sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa rozpustí v 70 ml dichlórmetánu, vykoná sa filtrácia, rozpúšťadlo odparí a získa sa tak 2,19 g požadovaného produktu. NMR (CDC13) ppm
I, 6 (m)-1,79 (m): centr. skúp. CH2; 2,75 (t): >CH2-(CH2)3; 3,05 (t): CH2-NH2; 3,95 (s): O-CH3; 7,10 (d, J=4,5)-7,21 (dd)-7,92 (d)-8,71 (d, J = 4,5): chinolín
Príklad 30
II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(2-(-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín
705 mg východiskového produktu (pripraveného ako to je uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 3 ml acetonitrilu a 0,705 g 4-(2-(2-pyridinyl-4-tiazolyl) butánamínu sa ohrieva na 60 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje do vody, vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa 1,8 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 15 ml metanolu, výsledná zmes sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,3, potom AcOEt-TEA 9-1) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 194 mg očakávaného produktu.
B.t. = 157- 159 °C.
NMR (CDClj) ppm
1,33 a 1,47:6 a 12 Me; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,86 (t):
CH,-C;
2 II O
3,12 (wq): Hlo; 3,60 (s): HÚ; 3,66 (m):
CH--N-C;
y
7,03 (s): tiazol H5; 7,27 (ddd): pyridín H5; 7,77 (dt): pyridín H4; 8,18 (dd) pyridín H3; 8,53 (ddd): pyridín HĎ.
Príprava 2-(2-pyridinyl)tiazol-4-butánamínu použitého v príklade 33.
Stupeň A: 2-aminokarbonylpyridín ml roztoku diazometánu (0,4 M/l) sa po kvapkách pridá k roztoku obsahujúcemu 2 g kyseliny pikolinovej, 20 ml dichlórmetánu a 5 ml metanolu. Po 30 minútach miešania tejto zmesi pri okolitej teplote sa rozpúšťadlo odparí za redukovaného tlaku, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (petroléter [60-80] - AcOEt 5-5) a získa sa 1,48 g metylesteru. 1,42 g esteru sa ohrieva pri 50 °C 4 hodiny v 5 ml hydroxidu amónneho, reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, extrakcia sa vykoná éterom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,05 g požadovaného produktu.
B.t. = 105 °C.
Stupeň B: 2-pyridínkarbotioamid g pentasulfidu fosforu sa pomaly pridáva k 46,8 g amidu získaného v stupni A v 700 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa počas 4 hodín pri okolitej teplote, reakčná zmes sa preleje do vody, extrahuje sa éterom, extrakty sa vysušia a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Po chromatografii na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2-AcOEt 8-2) sa získa 10 g očakávaného produktu.
B.t. = 137 °C.
Stupeň C: etyl 2-(2-pyridinyl)-4-tiazolkarboxylát
16,3 ml etylbromopyruvátu sa pridáva po kvapkách k 15,9 g produktu pripraveného v stupni B v 250 ml v etanolu a zmes sa ohrieva za refluxu počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo hexán-AcOEt 1-1) a získa sa 10,2 g požadovaného produktu.
B.t. = 69,1 °C.
Stupeň D: 2-(2pyridinyl)-4-tiazolmetanol ml metanolu sa pomaly pridáva k zmesi s obsahom 9,3 g esteru pripraveného v stupni C a 4,1 g borohydridu sodného v 100 ml tetrahydrofuránu a zmes sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, neutralizuje sa IN kyselinou chlorovodíkovou, extrakcia sa vykoná dichlórmetánom, organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: AcOEt-CH2Cl2 1-1) a získa sa 5,8 g požadovaného produktu.
B.t. = 100 °C.
Stupeň E: 2-(2-pyridinyl)4-tiazolkarboxaldehyd
5,8 g produktu pripraveného v stupni D v 60 ml toluénu sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín v prítomnosti 13 g oxidu mangánu, vykoná sa filtrácia a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Získa sa 5 g požadovaného produktu. B.t. = 131 °C.
Stupeň F: (Y)2-(4-(2-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)3-butenyl)-1 H-izoindol-1,3 (H)-dion
Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy 32 pri použití 5,70 g aldehydu pripraveného v uvedenom stupni E a 15,9 g soli trifenylfosfónia-N-(3-bromopropyl)-ftalimidu a 3,70 g terbutylátu draselného. Získa sa 8,73 g požadovaného produktu.
B.t. = 139 -141 °C.
Stupeň G: (2-(4-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dion
Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy 32 s 7,22 g produktu pripraveného v uvedenom stupni F a 1,5 g paládia na aktívnom uhlí. Hydrogenácia sa vykonáva počas 2 hodín pri 1800 mbar. Získa sa 6,33 g požadovaného produktu.
B.t. = 119-121 °C.
Stupeň H: 2-(2-pyridinyl)tiazolbutánamín
Postup sa uskutočňuje ako v stupni C prípravy 32 pri použití 5,45 g produktu získaného v uvedenom stupni G a 1,6 ml hydrazínhydrátu, pričom sa zmes zahrieva počas 6 hodín za refluxu. Rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou, vysuší, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné Činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 9-1-0,03) a získa sa 1,65 g požadovaného produktu.
NMR (CDClj) ppm
I, 50 (m)-l,82 (m): centr. skúp. CH2 2,76 (t)-2,85 (t): CH2-C= a CH2-NH2; 7,85 (s): tiazol H5; 7,31 (m): H'3; 7,78 (dt): H'4; 8,18 (dt): H'3; 8,61 (ddd): H'6; 1,40 (s): NH2.
Príklad 31
II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín g východiskovej zlúčeniny (pripravenej ako je uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 4 ml acetonitrilu a 936 mg 4-(4-(3-pyridinyl-1 H-imidazol-l-yl)butánamínu sa zahrieva na 70 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí, získa sa 1,34 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 40 ml metanolu, mieša sa počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,4), nechá sa vykryštalizovať z éteru. Získa sa 310 mg požadovaného produktu.
B.t.= 187-188 °C.
NMR (CDClj) ppm
0,83 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)-l,17 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,38 (d): skupiny CH -CH' 1,34 (s)-l,47 (s): 6 a 12 Me; 2,27 - (s): N(Me)2; 2,45 (m): H'3; 2,62 (s): 6-OMe; 2,60 (m): H8;
2,85 až 3,25: H4 a Hlo, H'2; 3,52 (m): H'5; 3,56 (s): Hn; 3,60 až 3,85 (m):
s
4,23 (d): Hs; 4,27 (d): H'i; 4,93 (dd): H13; 7,29 (ddd): pyridín H5; 8,08 (dt): pyridín H4; 8,45 (dd): pyridín H6; 8,97 (dd): pyridín H2; 7,35 (d) a 7,53 (d): imidazol H2 a H3.
Príprava (4-(3 -pyridiny 1)-1 H-imidazol-1 -butánamínu použitého v príklade 34
Stupeň A: 2-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl)butyl-lH-izoindol-1,3 (2H)-dion
Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 290 mg 3-pyridinyl-1 H-imidazol pripraveného ako je to uvedené v J. Chem. Soc. 753-5 (1938), 115 mg hydridu sodného a 633 mg N-bromobutylftalimidu. Získa sa 277 mg požadovaného produktu.
B.t. = 150 - 152 °C.
Stupeň B: (3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-butánamin
Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 1,66 g produktu pripraveného ako v uvedenom stupni A a 0,46 ml hydrazínhydrátu v 30 ml etanolu. Získa sa 936 mg produktu, ktorý sa použije na syntézu sám osebe. NMR (CDC13) ppm
1,49 (m)-l,89 (m): centr. skupiny CH2 2,75 (t): CH2-CH2-N; 4,01 (t):
I -C-H-CK2-CHj!
-c7,29 (d, J = 1)-7,55 (d, J = 1): H2 a H5; 7,30 (čiastočne maskované H'3; 8,09 (dt, J = 8 a 2): H'4, 8,47 (dd, J = 5 a 2): H’6; 8,96 (d, J = 2): H'2; 1,49 (ws): cca mobilný 2H's.
Príklad 32
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxylarbonyl-((4-(3-(3-pyridinyl) 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín g východiskového produktu (pripraveného ako je to uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 4 ml acetonitrilu a 1,21 g 4-(3-(3-pyridinyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)butánamínu sa ohrieva pri 75 °C počas 8 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí, získa sa 2 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 40 ml metanolu, mieša sa počas 16 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-10-0,04) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 292 mg požadovaného produktu.
B.t. = 190- 192 °C. NMR (CDClj) ppm 0,84 (t): CH3-CH2; 1,01 (d): OMe; 1,16 (d): BMe; 1,25 (d): 5Me; 1,30 (d): 4Me; 1,34 (d): 2Me; 1,33 (s) a 1,47 (s): 6 a 12 Me; 1,67 (m)-1,99 (m): centr. skupiny CH2' 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'3; 2,58 (m): Hs; 2,61 (s): 6-OMe; 3,06 (m): H4; 3,12 (q): Hlo; 3,17 (dd): H'2; 3,52 (m): H's; 3,56 (s): H„; 3,64 až 3,75(-):
CH,HC, 2y
3,85 (q): H2; cca4,25:H'bH3a
CH-NO;
2 II O
4,91 (dd): H13; 8,15 (s): triazol H; 7,35 (dd): pyridín H3;
8.34 (dt): pyridín Hi; 8,62 (dd): pyridín H6; 9,31 (wd): pyridín H2.
Príprava 3 -(3 -pyridinyl)-1 H-1,2,4-triazol-1 -butánamínu použitého v príklade 35
Stupeň A: 2-(4-(3-(3-pyridinyl)lH-l,2,4-triazol-l-yl)-butyl-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion
Postup sa vykoná ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 2,1 g 3-pyridinyl-lH-l,2,4-triazolu pripraveného ako je to uvedené v J. Org. Chem. (44), 33, 4160 - 4164, (1979), 1,02 g hydridu sodného a 4,13 g Ν-4-bromobutylftalimidu. Získa sa 2,4 g požadovaného produktu.
Stupeň B: 3-(3-pyridinyl)-lH-l,2,4-triazol-l-butánamín (fumarát)
Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 3,46 g produktu získaného v uvedenom stupni A a 1 ml hydrazínhydrátu v 50 ml etanolu. Získa sa 2,1 g surového produktu, ktorý sa konvertuje na fumarát ako je to uvedené v príklade 30 a potom 1,13 g fumarátu požadovaného produktu.
B.t. = cca 190 - 192 °C.
NMR (CDC13) ppm-1,50 (m)-2,01 (m): centr. skupiny CH2 - 2,76 (t): NH2-CH2-; 4,24: =N-N-CH2; 7,37 (ddd): H3;
8.35 (dt): H4; 8,63 (dd): Hs; 9,32 (dd): H2; 8,12 (s): triazol =CH.
Uvedenými postupmi pri použití vhodných amínov boli pripravené tieto produkty.
Príklad 33
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(3-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín B.t. = 190- 192 °C.
SK 281707 Β6
Príklad 34
11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-metoxyfenyl)lH-imidazol-l-y])butyl)imino))erytromycín
B.t. = 152 - 154 °C.
Príklad 35
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(2-fenyl-4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 141 - 143°C.
Príklad 36
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl-((4-(4-(3 -metoxyfenyl) 1 H-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 144- 146 °C.
Príklad 37
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4,5-difenyl)lH-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 180- 182 °C.
Príklad 38
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-chinazolinyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 212-214 °C.
Príklad 39
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(2-(4-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 192- 194 °C.
Príklad 40
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-( 1,2,3,6-tetrahydro-1,3 -dimetyl-2,6-dioxo-7H-purín-7-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 251 -253 °C.
Príklad 41
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohcxopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-trifluorometoxy)fenyl) 1 H-imidazol4-yl)butyl)-imino))erytromycín
B.t.- 168- 170 °C.
Amíny použité ako východiskové produkty sa pripravujú podľa ďalej uvádzaných metód.
A: Keď je reťazec napojený na uhlík, napr.
Vltm
o ·
Amíny použité na prípravu produktov podľa príkladov 4, 8,11,12,18,19,23 a 24 boli takto pripravené.
B: Keď je reťazec napojený na dusík, je možné amíny pripraviť nasledujúcim spôsobom:
O
o
Amíny použité na prípravu produktov podľa príkladov 1, 2, 3, 5, 9,13,14, 15,16, 17, 20, 21,22, 25, 26 a 28 boli pripravené týmto spôsobom.
C: Určité amíny boli pripravené špeciálnym spôsobom: Vytvára sa heterocyklus a reťazec je vpravený v rovnakom čase (príklad 6,7,10 a 27).
Príklady farmaceutických kompozícií
Boli pripravené zlúčeniny obsahujúce: produkt podľa príkladu 1.........................150mg excipient 1 g údaje o excipiente: škrob, talk, stearát horečnatý produkt podľa príkladu 2........................................150 mg excipient 1 g údaje o excipiente: škrob, talk, stearát horečnatý produkt podľa príkladu 3........................................150 mg excipient 1 g údaje o excipiente: škrob, talk, stearát horečnatý
Farmakologická štúdia produktov podľa vynálezu Metóda rozpustenia v kvapalnom médiu
Pripraví sa séria skúmaviek, do ktorých sa rozdelí rovnaké množstvo sterilného živného média. Do každej skúmavky sa rozdelí množstvo produktov, ktoré sa postupne zvyšujú a každá skúmavka sa naočkuje bakteriálnym kmeňom. Po inkubácii prebiehajúcej v komore vykurovanej na 37 °C, sa vyhodnotí zamedzenie rastu transilumináciou, čo umožní určiť minimálne inhibujúce koncentrácie vyjadrené v mikrogramoch/cm3. Súhrn dosiahnutých výsledkov sa ďalej uvádza v tabuľke:
Produkty podľa príkladov 1, 2 a 3 majú užitočnú aktivitu proti týmto grampozitívnym bakteriálnym kmeňom: Haemophilus influenzae 351HT3,351CB12 a351GR6.
je možné začať so zodpovedajúcimi aldehydmi
Claims (15)
1. Deriváty erytromycínu vzorca (I)
kde R znamená -(CH2)„Ar radikál, v ktorom n znamená 3, 4 alebo 5 a Ar znamená heterocyklický radikál, voliteľne s jedným alebo dvoma substituentmi z týchto skupín radikálov:
pričom tento heterocyklický radikál je raz alebo dvakrát substituovaný atómami fluóru alebo chlóru, alebo skupinami CH3, OCH3, OCFj,
F’’ alebo R znamená radikál a Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok kyseliny, ako tiež ich adičné soli s kyselinami.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Z znamená atóm vodíka.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom n znamená 4.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál voliteľne substituovaný.
SK 281707 Β6
5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál voliteľne substituovaný.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál
8. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbony 1-((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-1 -y l)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(4-chlorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycin,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-fluorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(2-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyTanozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(3-(3-pyridinyl) 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11
-(oxykarbonyl-((4-(4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycin.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivá.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 8 a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivá.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 9 a jej adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivo.
13. Farmaceutické kompozície obsahujúce ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12.
14. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu vzorca (II), kde Z' predstavuje zvyšok kyseliny, pôsobí zlúčeninou vzorca (III)
RNH2 (III), kde R je definované ako v nároku 1, s cieľom prípravy zlúčeniny vzorca (Ia) kde R a Z1 majú svoj predchádzajúci význam, a keď je to potrebné, podrobi sa zlúčenina vzorca (IA) pôsobeniu činidla uvoľňujúceho hydroxylovú skupinu v pozícii 2' a/alebo keď je to potrebné, podrobí sa pôsobeniu kyseliny s cieľom vytvoriť soli.
15. Amíny všeobecného vzorca (III) ako medziprodukty spôsobu podľa nároku 14, ktorými sú:
- 4-fenyl-lH-imidazol-l-butánamín,
- 3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín,
-1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín, • 2-fenyl-4-chinolínbutánamín,
- lH-benzotriazol-l-butánamín,
- 2H-benzotriazol-2-butánamín,
-1 -metyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridín-2-butánamín, -3-metyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridín-2-butánamín,
- 5-chloro-1 H-benzimidazol-1 -butánamín,
- 7-metoxy-4-chinolín-butánamín,
-1 H-imidazo(4,5-c)pyridín-1 -butánamín,
- 9H-purín-9-butánamín,
-1-metyl-lH-indol-4-butánamín,
- 3-fenyl-lH-l,2,4-triazol-l-butánamín (hydrochlorid),
- 5-fenyl-lH-tetrazol-l-butánamín (hydrochlorid),
- 2-benzotiozolbutánamín,
- 4-(tieno(2,3-b)pyridín-4-yl-butánamín,
- 5,6-dimetyl-1 H-benzimidazol-1 -butánamín,
- 3-chinolínbutánamín,
- 2-chinolínbutánamín,
- 5H-imidazo(4,5-c)pyridín-5-butánamín,
- l-metyl-lH-benzimidazol-2-butánamín,
- 6-chloro-l H-benzimidazol-2-butánamín,
- 2-metyl-1 H-benzimidazol-2-butánamín,
- 4-(4-chlorofeny 1) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 2-(3-pyridinyl)tiazol-5-butánamín,
- 7-metoxychinolín-4-butánamín,
- 4-(4-fluorofenyl)lH-imidazol-l-butánamín,
- 4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 3 -(3-pyridinyl) 1 H-1,2,4-triazol-1 -butánamín,
- 4-(3-pyridinyl)lH-imidazol-1 -butánamín,
- 2-(2-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,
- 2-fenyltiazol-4-butánamín,
- 4-(4-metoxyfenyl) lH-imidazol-1 -butánamín,
- izochinolín-4-butánamín,
- chinazolín-4-butánamín,
- 4,5-difenyl- lH-imidazol-1 -butánamín,
-4-(3-metoxyfenyl)lH-imidazol-l-butánamin,
- 4-(4-(trifluorometoxy)fenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
-1,2,3,6-tctrahydro-1,3-dimetyl-2,6-dioxo-7H-purín-7-butánamín,
- 2-(4-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,
- lH-indol-l-butánamín,
- 2-(3-pyridinyl)tiazol-4-butánamín a ich adičné soli s kyselinami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9405368A FR2719587B1 (fr) | 1994-05-03 | 1994-05-03 | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| PCT/FR1995/000565 WO1995029929A1 (fr) | 1994-05-03 | 1995-05-02 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK140296A3 SK140296A3 (en) | 1998-04-08 |
| SK281707B6 true SK281707B6 (sk) | 2001-07-10 |
Family
ID=9462785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1402-96A SK281707B6 (sk) | 1994-05-03 | 1995-05-02 | Deriváty erytromycínu, spôsob ich výroby, medziprodukty, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5635485A (sk) |
| EP (1) | EP0680967B1 (sk) |
| JP (4) | JP2992540B2 (sk) |
| KR (1) | KR100312267B1 (sk) |
| CN (2) | CN1052984C (sk) |
| AP (1) | AP558A (sk) |
| AT (1) | ATE172203T1 (sk) |
| AU (1) | AU684027B2 (sk) |
| BG (1) | BG63087B1 (sk) |
| BR (1) | BR9507700A (sk) |
| CA (1) | CA2189271C (sk) |
| CZ (1) | CZ293455B6 (sk) |
| DE (2) | DE69505296T2 (sk) |
| DK (1) | DK0680967T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ1878A1 (sk) |
| EE (1) | EE03263B1 (sk) |
| ES (1) | ES2122472T3 (sk) |
| FI (1) | FI111263B (sk) |
| FR (1) | FR2719587B1 (sk) |
| GE (1) | GEP19991538B (sk) |
| HU (2) | HU219599B (sk) |
| IL (1) | IL113245A (sk) |
| LU (1) | LU90872I2 (sk) |
| LV (1) | LV11739B (sk) |
| MA (1) | MA23534A1 (sk) |
| MD (1) | MD1233C2 (sk) |
| NL (1) | NL300077I1 (sk) |
| NO (2) | NO308853B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ285416A (sk) |
| OA (1) | OA10319A (sk) |
| PL (1) | PL182034B1 (sk) |
| RO (1) | RO113350B1 (sk) |
| RU (1) | RU2144036C1 (sk) |
| SI (1) | SI0680967T1 (sk) |
| SK (1) | SK281707B6 (sk) |
| TJ (1) | TJ313B (sk) |
| TN (1) | TNSN95049A1 (sk) |
| TW (1) | TW341573B (sk) |
| UA (1) | UA51618C2 (sk) |
| WO (1) | WO1995029929A1 (sk) |
| YU (1) | YU49235B (sk) |
| ZA (1) | ZA953501B (sk) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997001539A1 (en) * | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-acylamino(halogeno) alkyl-quinoline derivatives, their preparation and their use as melatonin agonists |
| FR2742757B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ATE296308T1 (de) * | 1996-09-04 | 2005-06-15 | Abbott Lab | 6-o-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2760017B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5780605A (en) * | 1997-09-08 | 1998-07-14 | Abbott Laboratories | 6,9-bridged erythromycin derivatives |
| FR2771008B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-04-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose |
| JP4573925B2 (ja) * | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
| FR2781484B1 (fr) * | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ES2243066T3 (es) * | 1998-09-22 | 2005-11-16 | Pfizer Products Inc. | Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida. |
| FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
| TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| TR200102129T2 (tr) | 1998-12-10 | 2002-01-21 | Pfizer Products Inc. | Karbamat ve karbazat ketolid antibiyotikleri. |
| KR20020002380A (ko) * | 1999-01-27 | 2002-01-09 | 실버스타인 아써 에이. | 케톨라이드 항생물질 |
| FR2789392B1 (fr) * | 1999-02-04 | 2001-10-05 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| ATE340183T1 (de) | 1999-04-16 | 2006-10-15 | Kosan Biosciences Inc | Antiinfektiöse makrolidderivate |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| CN1373767A (zh) * | 1999-04-16 | 2002-10-09 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 酮式大环内酯抗菌剂 |
| US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| HK1045523A1 (zh) * | 1999-05-24 | 2002-11-29 | 辉瑞产品公司 | 13-甲基红霉素衍生物 |
| FR2797875B1 (fr) * | 1999-08-26 | 2001-10-19 | Hoechst Marion Roussel Inc | Agglomerats spheriques de telithromycine, leur procede de preparation et leur application dans la preparation de formes pharmaceutiques |
| US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| ES2313975T3 (es) | 2000-08-22 | 2009-03-16 | Basilea Pharmaceutica Ag | Nuevos macrolidos con actividad antibacteriana. |
| FR2821747B1 (fr) * | 2001-03-09 | 2004-07-02 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Suspension de telithromycine a gout masque |
| JP4509553B2 (ja) * | 2001-07-03 | 2010-07-21 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | 抗菌活性を有するｃ１２修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド |
| US8063021B2 (en) * | 2002-01-17 | 2011-11-22 | Kosan Biosciences Incorporated | Ketolide anti-infective compounds |
| US6995143B2 (en) | 2002-02-28 | 2006-02-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Macrolides with antibacterial activity |
| ES2325495T3 (es) | 2002-07-08 | 2009-09-07 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Moleculas hibridas de macrolidos con moleculas anti-inflamatorias esteroideas y no esteroideas. |
| AU2003255851B2 (en) | 2002-07-08 | 2009-07-23 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions |
| US20040013737A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-22 | Philippe Becourt | Taste masked oral composition of telithromycin |
| WO2004009059A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Aventis Pharma S.A. | Taste masked oral composition of telithromycin |
| US7091196B2 (en) | 2002-09-26 | 2006-08-15 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| DE10305391A1 (de) * | 2003-02-11 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pyridin-substituierten Aminoketal-Derivaten |
| US6916934B2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-07-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for preparing pyridine-substituted amino ketal derivatives |
| EP1638549A4 (en) * | 2003-03-10 | 2011-06-15 | Optimer Pharmaceuticals Inc | NEW ANTIBACTERIAL AGENTS |
| EP1618120A2 (en) * | 2003-04-25 | 2006-01-25 | Chiron Corporation | Novel ketolide derivatives |
| EP1670808A1 (en) * | 2003-09-12 | 2006-06-21 | Chiron Corporation | Antimicrobial derivatives |
| GB0402578D0 (en) * | 2004-02-05 | 2004-03-10 | Cambridge Theranostics Ltd | Methods of treatment of atherosclerosis |
| EP1723159B1 (en) | 2004-02-27 | 2019-06-12 | Melinta Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| EP1742957B1 (en) * | 2004-04-28 | 2007-09-12 | Alembic Limited | Process for the preparation of telithromycin |
| BRPI0513903A (pt) * | 2004-07-28 | 2008-05-20 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados de cetolìdeos úteis como agentes antimicrobianos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos |
| WO2006046112A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| DK1836211T3 (da) | 2004-12-21 | 2010-05-17 | Pfizer Prod Inc | Makrolider |
| CN101116154A (zh) * | 2005-02-08 | 2008-01-30 | 株式会社村田制作所 | 表面安装型负特性热敏电阻 |
| FR2882522B1 (fr) | 2005-02-25 | 2007-04-13 | Aventis Pharma Sa | Composition pharmaceutique solide comprenant de la telithromycine |
| WO2006129257A2 (en) * | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| WO2007039914A2 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Alembic Limited | Novel polymorphs of telithromycin |
| WO2007049296A2 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Alembic Limited | Amorphous form of telithromycin |
| WO2007059307A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and amorphous forms of telithromycin |
| US20090075916A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-03-19 | Upadhyay Dilip J | Use of Macrolide Derivatives for Treating Acne |
| EP1957508A2 (en) * | 2005-11-23 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| US20090130225A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-05-21 | Anjan Chakrabarti | Macrolides derivatives as antibacterial agents |
| US7595300B2 (en) | 2005-12-13 | 2009-09-29 | Kosan Biosciences Incorporated | 7-quinolyl ketolide antibacterial agents |
| GB0600238D0 (en) * | 2006-01-06 | 2006-02-15 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| US8097708B2 (en) * | 2006-02-07 | 2012-01-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 10a-Azalide compound |
| EP2056844A4 (en) | 2006-08-24 | 2010-11-24 | Wockhardt Research Center | NEW MACROLIDS AND KETOLIDS WITH ANTIMICROBIAL EFFECT |
| WO2008023383A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Alembic Limited | Novel process for the preparation of telithromycin |
| ES2306590B1 (es) * | 2006-12-15 | 2009-08-07 | Ercros Industrial,S .A. | Formas cristalinas i y ii de telitromicina. |
| WO2009019868A1 (ja) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １０ａ、１２位架橋型１０ａ－アザライド化合物 |
| US20090075917A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched telithromycin |
| EP2937019B1 (en) | 2007-09-20 | 2017-11-08 | Herman Miller, Inc. | Load support structure |
| US9453042B2 (en) | 2007-10-25 | 2016-09-27 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| WO2009053259A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Sandoz Ag | Process for the production of telithromycin |
| JPWO2009139181A1 (ja) | 2008-05-15 | 2011-09-15 | 大正製薬株式会社 | ４員環構造を有する１０ａ−アザライド化合物 |
| HRP20160222T1 (hr) | 2008-10-24 | 2016-04-08 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Biozaštite uporabom makrolida koji sadrže triazol |
| BRPI1011959A2 (pt) | 2009-05-27 | 2016-04-26 | Wockhardt Research Center | compostos de cetolídeo tendo atividade antimicrobiana. |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| EP2475253B1 (en) | 2009-09-10 | 2016-10-26 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases |
| JP5711352B2 (ja) | 2010-03-22 | 2015-04-30 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | マクロライドの結晶形、およびその使用 |
| CN102917708B (zh) | 2010-05-20 | 2015-11-25 | 森普拉制药公司 | 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法 |
| US9815863B2 (en) | 2010-09-10 | 2017-11-14 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases |
| KR101657751B1 (ko) | 2010-12-09 | 2016-09-19 | 욱크하르트 리미티드 | 케토라이드 화합물 |
| AR085286A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
| US9206214B2 (en) | 2011-03-01 | 2015-12-08 | Wockhardt Ltd. | Process for preparation of ketolide intermediates |
| CN103619863B (zh) | 2011-03-22 | 2016-03-16 | 沃克哈特有限公司 | 酮内酯化合物的制备方法 |
| IN2014DN08939A (sk) | 2012-03-27 | 2015-05-22 | Cempra Pharmaceuticals Inc | |
| CA2905975A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| EP2968384A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-15 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
| CN105524132B (zh) * | 2014-09-30 | 2019-07-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 含有喹啉取代基的红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用 |
| DE102015201783A1 (de) | 2015-02-02 | 2016-08-04 | Friedrich Baur | Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffs aus Textilfasern sowie Textil mit einem solchen Füllstoff |
| CN107129514B (zh) * | 2016-03-02 | 2019-12-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342770B (de) * | 1975-04-07 | 1978-04-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
| DE2833140A1 (de) * | 1978-07-28 | 1980-02-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n-substituierte heterocyclen |
| US4434174A (en) * | 1980-02-11 | 1984-02-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines |
| IE810250L (en) * | 1980-02-11 | 1981-08-11 | Berlex Lab | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl) benzimidazole -1-¹alkanamines. |
| US4568687A (en) * | 1983-02-28 | 1986-02-04 | American Cyanamid Company | N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions |
| ZA84949B (en) * | 1983-04-06 | 1984-09-26 | American Cyanamid Co | Substituted-n-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)substituted amides |
| US4489089A (en) * | 1983-04-06 | 1984-12-18 | American Cyanamid Company | Substituted N-[ω-(1H-imidazol-1-yl)alkyl]-amides |
| AU573828B2 (en) * | 1984-05-17 | 1988-06-23 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Tetrahydronaphthalenols |
| GB8425104D0 (en) * | 1984-10-04 | 1984-11-07 | Ici America Inc | Amide derivatives |
| DE3540376A1 (de) * | 1985-11-14 | 1987-05-21 | Bayer Ag | Verfahren zur inhibierung der wasserstoffinduzierten korrosion von metallischen werkstoffen |
| ATE106884T1 (de) * | 1986-10-29 | 1994-06-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von 2-(1-pentyl-3- guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und dessen kristallinisches dihydrochlorid-trihydrat. |
| DE3930669A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von uretdiongruppen aufweisenden polyisocyanaten |
| JP2899028B2 (ja) * | 1989-12-01 | 1999-06-02 | 協和醗酵工業株式会社 | ジベンゾオキセピン誘導体 |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
| ES2104889T3 (es) * | 1990-11-28 | 1997-10-16 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de 6-o-metileritromicina a. |
| FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| TW370529B (en) * | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
-
1994
- 1994-05-03 FR FR9405368A patent/FR2719587B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-05 UA UA96104110A patent/UA51618C2/uk unknown
- 1995-04-04 IL IL11324595A patent/IL113245A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 US US08/426,067 patent/US5635485A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 MA MA23866A patent/MA23534A1/fr unknown
- 1995-04-28 YU YU27095A patent/YU49235B/sh unknown
- 1995-05-01 JP JP7128791A patent/JP2992540B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 NZ NZ285416A patent/NZ285416A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 DE DE69505296T patent/DE69505296T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 GE GEAP19953425A patent/GEP19991538B/en unknown
- 1995-05-02 ES ES95400987T patent/ES2122472T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 SI SI9530184T patent/SI0680967T1/xx unknown
- 1995-05-02 RU RU96123129A patent/RU2144036C1/ru active
- 1995-05-02 AT AT95400987T patent/ATE172203T1/de active
- 1995-05-02 EP EP95400987A patent/EP0680967B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 DZ DZ950049A patent/DZ1878A1/fr active
- 1995-05-02 CZ CZ19963214A patent/CZ293455B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 AU AU24499/95A patent/AU684027B2/en not_active Expired
- 1995-05-02 CN CN95193911A patent/CN1052984C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 KR KR1019960706191A patent/KR100312267B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 SK SK1402-96A patent/SK281707B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 DK DK95400987T patent/DK0680967T3/da active
- 1995-05-02 ZA ZA953501A patent/ZA953501B/xx unknown
- 1995-05-02 HU HU9904687A patent/HU219599B/hu unknown
- 1995-05-02 RO RO96-02081A patent/RO113350B1/ro unknown
- 1995-05-02 PL PL95317071A patent/PL182034B1/pl unknown
- 1995-05-02 EE EE9600151A patent/EE03263B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-05-02 TN TNTNSN95049A patent/TNSN95049A1/fr unknown
- 1995-05-02 HU HU9603038A patent/HU227493B1/hu unknown
- 1995-05-02 AP APAP/P/1995/000744A patent/AP558A/en active
- 1995-05-02 BR BR9507700A patent/BR9507700A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 MD MD97-0010A patent/MD1233C2/ro unknown
- 1995-05-02 DE DE2002199001 patent/DE10299001I1/de active Granted
- 1995-05-02 CA CA002189271A patent/CA2189271C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 WO PCT/FR1995/000565 patent/WO1995029929A1/fr not_active Ceased
- 1995-06-29 TW TW084106692A patent/TW341573B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-31 FI FI964395A patent/FI111263B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 BG BG100951A patent/BG63087B1/bg unknown
- 1996-11-01 LV LVP-96-421A patent/LV11739B/lv unknown
- 1996-11-01 OA OA60917A patent/OA10319A/fr unknown
- 1996-11-01 TJ TJ96000417A patent/TJ313B/xx unknown
- 1996-11-04 NO NO964654A patent/NO308853B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 US US08/780,861 patent/US6100404A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-24 JP JP25181798A patent/JP3998828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-07 CN CN98123072A patent/CN1088709C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-28 NO NO2001027C patent/NO2001027I1/no unknown
- 2001-12-28 NL NL300077C patent/NL300077I1/nl unknown
-
2002
- 2002-01-08 LU LU90872C patent/LU90872I2/xx unknown
-
2006
- 2006-11-21 JP JP2006314281A patent/JP4658902B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-06 JP JP2007150991A patent/JP4750755B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281707B6 (sk) | Deriváty erytromycínu, spôsob ich výroby, medziprodukty, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
| SK284079B6 (sk) | Deriváty erytromycínu, postup ich prípravy a ich použitie ako liečiv | |
| US6440941B1 (en) | Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments | |
| US6313101B1 (en) | Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments | |
| FR2732684A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| MXPA96005208A (en) | New derivatives of erythromycin, its procedure of preparation and its application as medicamen | |
| CZ417699A3 (cs) | Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| HK1010732B (en) | Erythromycin derivatives, their process of preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20150502 |
|
| SPCE | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 4 3-2002 Expiry date: 20161108 Effective date: 20161108 |