[go: up one dir, main page]

SK281697B6 - Soľ organickej bázy a n,n'-diacetylcystínu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom - Google Patents

Soľ organickej bázy a n,n'-diacetylcystínu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK281697B6
SK281697B6 SK632-94A SK63294A SK281697B6 SK 281697 B6 SK281697 B6 SK 281697B6 SK 63294 A SK63294 A SK 63294A SK 281697 B6 SK281697 B6 SK 281697B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
salt
organic base
pharmaceutical composition
lysine
diacetyl
Prior art date
Application number
SK632-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK63294A3 (en
Inventor
Carl-Magnus Andersson
H�Kan Bergstrand
Edib Jakupovic
Bo-G�Ran Josefsson
Magnus Lindvall
Bengt S�Rnstrand
Eric Teneberg
Original Assignee
Ab Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ab Astra filed Critical Ab Astra
Publication of SK63294A3 publication Critical patent/SK63294A3/sk
Publication of SK281697B6 publication Critical patent/SK281697B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ia) alebo (Ib), v ktorom R+ a R2+ znamenajú katión organickej bázy lyzínu, etyléndiamínu, N,N'-dibenzyletyléndiamínu, adamantan-amínu, N-benzyl-2-fenyletylamínu alebo piperazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie v terapii a farmaceutické prostriedky s ich obsahom.ŕ

Description

Tento vynález sa týka organických solí N,N'-diacetylcystínu, ďalej tiež niekedy označovaného ako DiNAc, s imunomodulačným účinkom, rovnako ako farmaceutických prostriedkov, ktoré sú založené na týchto soliach a spôsobe ich farmakologického použitia. Vynález sa hlavne týka stabilných solí obsahujúcich netoxické organické katióny, ktoré sú vhodné na terapiu chorôb v imunitnom systéme.
Doterajší stav techniky
N-Acetyl-L-cysteín je dobre známa zlúčenina, ktorá sa bežne používa ako terapeutický prípravok na ošetrovanie chronických obštruktívnych chorôb a chronickej bronchitídy. Aj keď prvý patent bol udelený v roku 1964 (GB patent č. 954 268), mechanizmus účinku tejto zlúčeniny nebol doteraz stanovený. Je známe, že zodpovedajúci disulfid N-acetyl-L-cysteínu (L-DiNAc), pôsobí ako silný imunostimulátor (SE patentová prihláška č. SE 9002067-8), ktorý prejavuje aktivitu porovnateľnú so súčasnými imunostimulátormi, ako je nátrium-dietylditiokarbamát alebo 2,2-ditiobisetanol.
Spôsoby smerujúce na výrobu Ν,Ν'-diacetylcystinu sú uvedené v rade patentov (US patenty č. 4 827 016, 4 724 239 a 4 708 965, Európsky patent č. 300 100 a Nemecký patent č. 23 26 444). Ν,Ν'-Diacetylcystín je však amorfný a hygroskopický, takže je zložité uskutočniť jeho izoláciu a spracovanie na farmaceutické prostriedky a jeho podávanie je zvyčajne uskutočňované iba vo forme vodných roztokov. Väčšina solí Ν,Ν'-diacetylcystínu s anorganickými alebo organickými katiónmi má rovnako nepriaznivé fyzikálne vlastnosti s voľnou dikyselinou. Príklady solí iných aminokyselín obsahujúcich síru sa v patentovej literatúre vyskytujú (US patent č. 3 367 834, Japonský patent č. 56 155 298 a Francúzsky patent č. 8 106 592).
Podstata vynálezu
Pôvodcovia tohto vynálezu teraz s prekvapením zistili, že niekoľko solí Ν,Ν'-diacetylcystínu s organickými bázami prejavuje priaznivú kombináciu nehygroskopičnosti a kryštalinity, čo dovoľuje izolovať a spracovávať tieto soli na tuhú formu a umožňuje ich podávať inhalačné v tuhej forme alebo v iných suchých prostriedkoch, pokiaľ by toto boli formy klinicky žiaduce.
Tento vynález poskytuje organické soli N,N'-diacetylcystínu, ktoré majú všeobecný vzorec (la) ’°OC'Zxs-s/sVco°’
T 5 5 T 2R (la) nhcoch3 nhcoch3 alebo všeobecný vzorec (Ib) °OC^S-S/~YCO°· <-),
NHCOCHj NHCOCHj v ktorých
R+ a R2+ znamenajú monoprotónovaný alebo diprotónovaný organický amín.
Organický amín je zvolený z lyzínu, etyléndiamínu, N,N'-dibenzyletyléndiamínu, N-benzyl-2-fenyletylamínu, piperazínu a 1-adamantanamínu.
Lyzín môže byť vo svojej D- alebo L-forme, pričom výhodnejšia je L-forma.
Vynález zahŕňa hydratované a solvatované soli, napr. solvatované nižšími alkanolami. Vynález zahŕňa soli N,N'-diacetylcystínu vo forme svojich jednotlivých izomérov, ako D-, L- a mezo-formy, rovnako ako racemické formy. Najvýhodnejšie sú L-formy týchto soli.
Pôvodcovia teraz zistili, že nové soli podľa tohto vynálezu spĺňajú požiadavky jednoduchej kryštalizácie, nie sú hygroskopické a tiež spĺňajú požiadavky chemickej stability, pričom si stále uchovávajú imunomodulačný účinok Ν,Ν’-diacetylcystinu, atak sú vhodné pre medicínu.
Vynález tak poskytuje zlúčeniny s výhodnými vlastnosťami na ošetrovanie chorôb, pri ktorých môže byť podozrenie na nedostatočnosť imunitnej ozvy, odchýlnu imunitnú ozvu alebo neúčinnosť pacientovej obrany. Také choroby zahŕňajú chronickú bronchitídu, kde bolo už skôr referované o znížení rozsahu nového vzplanutia chorobného procesu, ktorý sa dosahoval modifikátormi imunitnej ozvy, ako je Biostim (M. Radermecker a koľ, Int. J. Immunopharmac. 10, 913 - 917 (1988), J. Scheffer a kol., Arzneim. Forsch/Drug Res. 41, 815 - 820 (1991)), Rybomunyl a Broncho-Vaxom (J. Paupe, Respiration 58, 150 - 154 (1991)), rovnako ako s N-acetylcysteinom (H. Bergstrand a kol., J. Free Radic. Biol. Med. 2, 119 - 127 (1986)).
Také choroby tiež zahŕňajú určité formy malígnych ochorení. Rad výskumných inštitúcií na celom svete sa usiluje o objavenie cesty na stimuláciu imunitnej ozvy u pacientov s rôznymi formami malígnych ochorení a rad prehľadných článkov v literatúre sa týka tohto prístupu (F. K. Stevenson, FASEB J 5, 2250 - 2257 (1991)). Pripomína sa príklad pacientov s intrakraniálnymi tumormi (gliómami), u ktorých sa prejavuje vážny pokles imunity, ktorý je možný v dôsledku defektu v sekrécii IL-2, rovnako ako expresii IL-2 receptorov v T bunkách takých pacientov (T. Roszman a kol., Immunology Today 12, 370 - 374 (1991)). Okrem toho signifíkantný účinok adjuvants v imunoterapii melanómu a karcinómu hrubého čreva bol dokumentovaný pre imunostimulátor Levamisole (J. van Wauwe a P. A. J. Janssen, Immunopharmac., 13,3 - 9 (1991)) a imunoterapiu s IL-2 in vivo; ošetrenie pacientov s bunkami ničenými aktivovaným lymfokínom pomocou IL-2 ex vivo spôsobuje regresiu rakoviny u vybratých pacientov (S. A. Rosenberg a kol., Immunology Today 9, 58 a nasl. (1988)). Malígne choroby, pri ktorých sa očakáva, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú výhodné účinky, zahŕňajú nádory mesenchymálneho pôvodu, ako sú sarkómy, ako fibrosarkóm, myxosarkóm, liposarkóm, chondrosarkóm, osteogénny sarkóm alebo chordosarkóm, sarkómy, ako je angiosarkóm, endoteliosarkóm, lymfangiosarkóm, synoviosarkóm alebo mezoteliosarkóm, leukémia a lymfómy, ako je granulocytáma leukémia, monocytáma leukémia, lymfocytáma leukémia, malígny lymfóm, plazmocytóm, retikulámy bunkový sarkóm alebo Hodkinsova choroba, sarkómy, ako je leiomyosarkóm alebo rabdomyosarkóm, nádory výstelkového pôvodu (karcinómy), ako je karcinóm plochých buniek, karcinóm bazálnych buniek, karcinóm potnej žľazy, karcinóm mazovej žľazy, adenokarcinóm, papilámy karcinóm, papilámy adenokarcinóm, cystadenokarcinóm, medulámy karcinóm, nerozlíšený karcinóm, bronchogénny karcinóm, melanóm, karcinóm renálnych buniek, hepatóm - karcinóm pečeňových buniek, karcinóm žlčovodu - cholangiokarcinóm, karcinóm prechodných buniek, choriokarcinóm, seminóm alebo embryonálny karcinóm, nádory centrálneho
SK 281697 Β6 nervového systému, ako je glióm, meningom, meduloblastom, schwannom alebo ependymom.
Okrem toho zlúčeniny majú tiež výhodné vlastnosti na ošetrovanie chronických infekcií, ako je opar, aftózna stomatitída a najmenšie príznaky zmien, kde klinické zlepšenie bolo doteraz uvádzané pri ošetrovaní imunostimulátorom, ako Levamisolom, rovnako ako iných chronických chorôb náchylných na zápal močového traktu alebo ucha, nosa alebo pažeráka, ktoré sa zlepšia pri ošetrení imunostimulátormi, ako je Biostim, Broncho-Vaxom a Ribomunyl alebo pri Hl V infekcii alebo AIDS.
Okrem toho sa predpokladá, že poškodenie, defekt alebo nerovnováha imunitnej ozvy tiež existujú pri atopických chorobách, ako je atopická dermatída, rinitída a astma (D. H. Katz, Transplantation Reviews 41, 77 - 108 (1977)). Pretože teoretické úvahy svedčia o tom, že stimulácia imunitnej ozvy by pravdepodobne bola najlepšou cestou na vyliečenie nerovnováhy a autoimunity (F. J. Varela a A. Coutiho, Immunology Today 12, 159 - 166 (1991)), môžu sa tiež očakávať zlúčeniny, ktoré majú výhodné vlastnosti na ošetrovanie astmy, rinitídy, atopickej dermatitídy a autoimunitných chorôb, ako je neobézna diabetes, systemický lupus erytematodes, sklerodermia, Sjägrenov syndróm, dermatomyositída alebo rozptýlená skleróza, reumatiodná artritída a možná psoriáza.
Okrem toho sa môže očakávať od zlúčenín, vďaka ich vlastnostiam stimulujúcim imunitu, že majú výhodné vlastnosti ako adjuvants v rôznych formách vakcínových prostriedkov.
Konečne sa očakáva, že zlúčeniny majú mať výhodné vlastnosti na ošetrovanie aterosklerózy, ktoré buď budú alebo nebudú ovplyvňovať údajné zápalové procesy tohto stavu (G. K. Hansson a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88, 10 530(1991)).
Dôležitosť imunostimulačných liečivých látok na rast nádorov je ilustrovaná na testovacích systémoch rastu relevantných nádorov, ktoré vypracovali pôvodcovia tohto vynálezu. Experimentálne modely na krysách s nádorom opísané ďalej ukazujú veľmi dobre tumorstatickú schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu, v porovnaní s dobre zavedenou liečivou látkou stimulujúcou imunitu Levamisolom, a prejavujú sa klinicky veľmi dobre pri rýchlo rastúcom nádore, karcinóme pŕs, pomaly progresívne rastúceho nádoru a gliómu, pričom v oboch systémoch má liečivá látka vynikajúci statický účinok na rast nádorov.
Najmä vhodné na ošetrenie zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú:
zhubné bujenia, ako je melanóm, karcinóm pŕs, gastrointestinálny karcinóm, glióm, karcinóm močového mechúra a karcinóm plochých buniek krku a oblasti hlavy, infekcia, ako je chronická bronchitída, hepatitída, postinfekčná nedostatočnosť a získané zlyhanie imunity, ako je AIDS, posttraumatická imunitná nedostatočnosť a údajne autoimunitné choroby, ako je reumatiódna artritída, rozptýlená skleróza a psoriáza.
Účinné dávky na ošetrovanie uvedené sú v rozsahu od 0,1 do 100 mg, výhodne od 1,0 do 60 mg za deň.
Spôsoby výroby
Organické soli všeobecného vzorca (la) a všeobecného vzorca (Ib) sa bežne vyrábajú zmiešaním N,N'-diacetylcystínu a organickej bázy, ako je vymedzená, buď rozpustené alebo dispergované v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel. Môžu sa používať rozpúšťadlá, ako voda, alkoholy, glykoly, ketóny, amidy, sulfoxidy alebo iné poláme rozpúšťadlá alebo tiež zmesi rozpúšťadiel. Soľ sa buď zráža priamo z reakčnej zmesi alebo sa získa prídavkom menej polárneho rozpúšťadla, prípadne odparením alebo lyofilizáciou. Reakcia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote alebo teplote miestnosti, v závislosti od rozpustnosti v prostredí. Podľa iného uskutočnenia sa soľ môže vyrobiť oxidáciou vhodnej soli N-acetylcysteínu vo vodnom alebo alkoholickom roztoku s nasledujúcim zrážaním, ako je uvedené. Oxidácia sa môže uskutočňovať buď chemicky, s použitím napr. peroxidu vodíka alebo halogénu alebo elektrochemický.
Farmaceutické prostriedky
Podľa tohto vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a všeobecného vzorca (Ib) môžu spracovávať na inhalačné podanie, rovnako ako na podanie inými cestami, napr. orálne alebo lokálne s farmaceutický prijateľnou nosnou látkou alebo bez tejto nosnej látky.
Substancia sa môže inhalovať z tlakového zásobníka odmerávajúccho dávky, z inhalátora suchého prášku, ako je napr. Turbuhaler* alebo zo zásobníka suchého prášku využívajúceho želatínové, plastické alebo iné kapsuly. Do práškovej substancie sa môžu pridávať netoxické a chemicky inertné látky, napr. laktóza, trehalóza, mannitol alebo glukóza.
Využiteľnosť
Substancia sa môže podávať orálne, vo forme kapsúl alebo tabliet, pričom kapsuly, tableta alebo samotná účinná látka môžu byť pokrytá alebo nepokrytá určitým povlakom. Tento povlak môže pozostávať napr. z hydroxypropylcelulózy a aerosólu v izopropanole alebo v iných vhodných rozpúšťadlách. Netoxická a chemicky inertná látka sa môže pridať do práškovej substancie, aby sa dosiahli požadované fyzikálne alebo farmaceutické vlastnosti.
Parenterálne podanie nových zlúčenín je tiež možné.
Farmakologické experimenty
Dostupnosť zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R znamená lyzín, teda di-L-lyzinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu, na ovplyvnenie imunitnej ozvy, je ilustrovaná jej účinnosťou pri teste na zvieratách s oneskoreným typom hypersenzitivity (DTH), uskutočňovanom na myši.
Použijú sa tak samčie, ako samičie myši kmeňa Balb/c, získané z chovu v Bomhotsgaard (Dánsko), ktoré majú hmotnosť 18 až 20 mg. 4-Etoxymetylén-2-fenyloxazolón (OXA) sa získa od firmy BDH (Veľká Británia) a pri tomto teste slúži ako antigén.
V deň 0 sa myši senzitivujú epikutánnou aplikáciou 150 μΐ roztoku 3 % 4-etoxymetylén-2-fenyloxazolónu v zmesi absolútneho etanolu a acetónu v pomere 3 : 1 v mieste oholenej hrude alebo brušnej dutiny. Ošetrovanie disulfidovou soľou alebo vehikulom (0,9 % chloridom sodným) sa iniciuje orálnym podaním bezprostredne po senzitivácii a pokračuje jedenkrát denne do dňa 6. Na siedmy deň (deň 6) po senzitivácii sa obidve uši všetkých myší stimulujú na obidvoch stranách lokálnou aplikáciou 20 μΐ 1 % 4-etoxymetylén-2-fenyloxazolónu rozpusteného v podzemnicovom oleji. Hrúbka uší sa meria pred testom a 24 alebo 48 hodín po stimulácii, s použitím rozťahovacieho posuvného meradla (Oditest spring calliper). Stimulácia a meranie sa uskutočňuje s použitím slabej anestézie pentobarbitalom.
Intenzita DTH reakcií sa vyjadruje v jednotkách pm vzorcom:
T...... T kde tO a t24 a t48 predstavujú hrúbku ucha pred a 24 alebo 48 hodín po stimulácii pri jednotlivých testoch T.
Výsledky sú vyjadrené ako stredná hodnota ± smerodajná odchýlka. Úroveň štatisticky významných hodnôt medzi strednými hodnotami pri skupinách sa získa pomocou dvojramenného Študentovho T-testu. Tabuľky 1 a 2 ukazujú výsledky merania po 24 a 48 hodinách z reprezentatívnych experimentov. Imunostimulačná sila zlúčeniny sa ukazuje pri signifikantnom rozdieli zväčšenia hrúbky ucha, vzhľadom na kontrolné stanovenie. Tak u ošetrených zvierat po 24 hodinách je ozva približne dvojnásobná ako u kontrolných zvierat (15 um v porovnaní s 8 pm, tabuľka 1).
Tabuľka 1
Hrúbka ucha za 24 hodín po expozícii zvierat ošetrených uvedenou dávkou di-L-lyzinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu alebo vehikula (chloridu sodného).
Dávka μηοΐ/kg Poiet Rozdiel Tt24'Tto Smerodajná odchýlka Významnosť
Nacl 10 8,25 0,56
0,03 10 15,00 0,42 M.
3,0 10 15,80 0,17 ***
»** P < 0,D01
Tabuľka 2
Hrúbka ucha za 48 hodín po expozícii zvierat ošetrených uvedenou dávkou di-L-lyzínium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu alebo vehikulá (chloridu sodného).
Dávka unol/kg Počet Rozdiel Tt«-Tto Smerodajná odchýlka významnosť
Nacl 10 8,83 0,31
0,03 10 12,55 0,41 ***
3,0 10 13,20 0,28 »·*
*** P < 0,001
Schopnosť rovnakej testovanej zlúčeniny (všeobecného vzorca (la), v ktorom R predstavuje lyzín) predĺžiť alebo zvýšiť prežitie krýs postihnutých nádorom je ilustrovaná dvoma rozdielnymi experimentmi s nádorom, ktorý bol naočkovaný krysám.
Obidve skupiny, tvorené vždy desiatimi krysami kmeňa Wistar Furth, sa naočkujú subkutánne 104 bunkami karcinómu pŕs na krysu a veľkosť nádoru sa meria dvakrát za týždeň. V jednej skupine krysy pijú obyčajnú vodu a v druhej skupine testovanú zlúčeninu, ktorá je rozpustená vo vode tak, že výsledkom je dávka 0,03 mol/kg hmotnosti zvieraťa za deň. Po 38 dňoch jedno zviera zo skupiny popíjajúcej vodu je stále na žive, zatiaľ čo zo skupiny, ktorá dostáva zlúčeninu, prežíva sedem zvierat.
Pri inom experimente tri skupiny, z ktorých každá je tvorená desiatimi krysami kmeňa Lewis, sa naočkujú subkutánne 106 bunkami gliómu na krysu a veľkosť nádoru sa meria dvakrát za týždeň. V jednej skupine krysy pijú obyčajnú vodu a v druhej skupine testovanú zlúčeninu, ktorá je rozpustená vo vode tak, že výsledkom je dávka 0,03 mol/kg hmotnosti zvieraťa za deň, zatiaľ čo v tretej skupine krysy pijú vodu obsahujúcu Levamisole, dobre známu terapeuticky účinnú látku proti rakovine, v dávke 0,03 mol/kg hmotnosti zvieraťa za deň. Po 119 dňoch nie je žiadna prežívajúca krysa v skupine pijúcej vodu. V skupine, ktorá dostáva testovanú zlúčeninu, stále prežíva šesť zvierat, pričom v skupine, ktorá dostáva Levamisole, po 119 dňoch sú nažive tri krysy.
Pri obidvoch experimentoch s nádormi ide o nízky počet nádorovo pozitívnych zvierat a v obidvoch experimentoch sa dosahuje inhibícia rastu nádoru z vyvinutých nádorov v skupinách, ktoré dostávajú zlúčeninu rozpustenú vo vode.
Pri ďalšom experimente dve skupiny, ktoré vždy pozostávajú z ôsmich SCID myší (myší s imunitnou poruchou SCID, t. j. severe combined immunodeficiency disease, vážnou chorobou kombinovanej imunitnej nedostatočnosti) sa naočkujú 2.103 bunkami karcinómu pŕs a rast nádoru sa meria dvakrát za týždeň. V jednej skupine krysy pijú obyčajnú vodu a v druhej skupine testovanú zlúčeninu, ktorá je rozpustená vo vode tak, že výsledkom je dávka 0,03 mol/kg hmotnosti zvieraťa za deň. Nezistí sa žiadny významný rozdiel medzi skupinami vzhľadom na rýchlosť a rozsah rastu nádoru. To ukazuje, že zlúčenina nemá žiadny priamy účinok na nádorové bunky, ale pôsobí cestou imunitného aparátu.
Pri zvieracom modele vredu, experimentálneho systemického lupus erythematodes (SLE) na myši sa v myšom kmeni MRL Ipr/Ipr spontánne vyvinie lymfoidná hyperplazmia, dermatitída, artritída a glomerulonefritída. Na tomto modeli vredu myši sa študuje účinok di-L-lyzínium-N.N'-diacetyl-L-cystinátu na glomerulonefritídu ako proteinuria a hematuria a tiež rozsah prežitia zvierat. Di-L-lyzínium-N,N'-diacetyl-L-cystinát sa podáva v pitnej vode a stredná dávka sa vypočíta pre 0,03 pmol/kg za deň. Kontrolné myši dostávajú vodovodnú vodu. Obidve skupiny majú voľný prístup k pitnej vode. Ošetrenie začína, keď zvieratá dosiahnu vek 8 týždňov a pokračuje až do ich smrti alebo do veku 46 týždňov, kde sa štúdie ukončia.
Stanovenie proteinurie a hematurie sa uskutočňuje použitím reagenčných papierikov Eour-Test*, Boehringer Mannheim.
Po podaní di-L-lyzínium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu prežívajúci počet sa významne zvýši, v porovnaní s kontrolnou skupinou myši. Rozsah úmrtnosti pre neošetrenú skupinu myši (21 zviera) dosahuje 50 % okolo 25. týždňa veku. V myšom kmeni MRL-Ipr/Ipr ošetrených di-Llyzínium-N.N'-diacetyl-L-cystinátom (12 zvierat) sa tento rozsah mortality nedosiahne až do 44 týždňa.
Táto forma ošetrenia tiež signifikantne zlepšuje výsledok pri proteinurii a hematurii, stanovený v dohodnutých jednotkách reakčných papierikov, v porovnaní s neošetrenou skupinou.
Tieto výsledky ukazujú imunomodulačnú schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu, najmä vzhľadom na systemický lupus erythematodes.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Pracovné príklady
Farmaceutické prostriedky
Ďalej uvedené príklady uvádzajú reprezentatívne farmaceutické prostriedky, ktoré sú určené na rozdielne spôsoby lokálneho a systematického podávania. Príklad 1: Tlakový aerosól na inhalácie
Aerosólový systém je usporiadaný tak, že vždy odmeria dávku, ktorá obsahuje od 0,1 do 1,0 mg:
SK 281697 Β6 zlúčenina všeobecného vzorca (la) alebo (lb) trioleját sorbitanu trichlórmonofluórmetán difluórtetrafluóretán dichlórdifluórmetán
1,0 % hmotn.
0,7 % hmotn.
24,4 % hmotn.
24.4 % hmotn.
49.5 % hmotn.
Príklad 9: Roztok pre injekcie ml v jednej dávke obsahuje 0,1 až 10,0 mg: zlúčenina všeobecného vzorca (la) alebo (lb) chlorid sodný voda pre injekcie
1,0 až 10,0 mg
8,9 až 7,7 mg do 1,0 ml
Príklad 2: Práškový aerosól na inhalácie čistej substancie
Čistá substancia sa pripraví na inhalácie z aparátu Turbuhaler.
Každá jednotlivá dávka obsahuje od 0,1 do 1,0 mg: zlúčenina všeobecného vzorca (la) alebo lb, spracovaná 0,1 až 1,0 mg
Príklad 3: Práškový aerosól na inhalácie
Každá jednotlivá dávka obsahuje od 0,1 do 1,0 mg v kapsuly: zlúčenina všeobecného vzorca (I) mikronizovaná 0,1 až 1,0 mg laktóza 50 mg
Príklad 10: Krém na lokálnu aplikáciu
Jeden gram krému obsahuje: zlúčenina všeobecného vzorca (1) 0,1 až 1 mg parafín, biely, tuhý75 mg parafín, kvapalný10 mg cetostearylalkohol75 mg
Cetomacrogol 100020 mg metagín 0,8 mg propagín 0,2 mg voda, čistená do 1,0 g
Príklad 4: Roztok na rozprašovanie
Roztok obsahuje 1,0 až 10,0 mg/ml a 1 až 3 ml sa môžu
Príklad 11: Masť na lokálnu aplikáciu
Jeden gram mastí obsahuje: zlúčenina všeobecného vzorca (I) parafín, kvapalný parafín, biely, tuhý
0,1 až 1 mg
150 mg do 1,0 g podávať v jednotlivej dávke: zlúčenina všeobecného vzorca (I) voda na injekcie
0,1 až 100 mg do 1,0 ml
Príklad 12: Oftalmický roztok
Príklad 5: Tablety
Každá tableta obsahuje:
zlúčenina všeobecného vzorca (I) 0,1 až 100 mg kukuričný škrob50 mg laktóza 150 mg polyvidón7 mg celulóza, mikrokryštalická20 mg stearát horečnatý2 mg
Jedna dávka dvoch kvapiek obsahuje 0,01 až 0,1 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I). zlúčenina všeobecného vzorca (I) 0,1 až 1 mg benzalkoniumchlorid chlorid sodný voda, sterilná
Chemická časť
Príklad 6: Orálny roztok
Jedna dávka s objemom 10 ml obsahuje 10 až 100 mg:
zlúčenina všeobecného vzorca (I) 1 až 10 mg sorbitol, 70 % 150 mg glycerol 100 mg benzoát sodný 1 mg ochucovadlo podľa potreby voda, čistená do 1,0 ml
Príklad 7: Tableta na riadené uvoľňovanie
Jedna tableta obsahuje: zlúčenina všeobecného vzorca (I) 1 až 100mg parafín, špeciálny 145 mg laktóza, prášková50 mg oxid kremičitý, koloidný5 mg etylcelulóza, 1 mPa .s13 mg etanol, 99,5 % obj.85 mg stearát horečnatý 2,5 mg
Príklad 8: Granuly na riadené uvoľňovanie
Jeden gram granulátu obsahuje:
zlúčenina všeobecného vzorca (I) 1 až 100 mg
etylcelulóza, disperzia 10 mg
acetyltributylcitrát 0,5 mg
Eudragit L 100-55 55 mg
trietylcitrát 5 mg
mastenec 30 mg
voda, novodestilovaná 350 mg
pelety, neutrálne do 1000 mg
0,1 mg
9,0 mg do l,0ml
Príklad 13
Spôsob výroby di-L-lyzínium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu ((la), R = H2N(COOH)CH(CH2)4NH3)
3,59 kg (22 mol) N-acetyl-L-cysteínu sa rozpusti v 2,6 litroch deionizovanej vody. Do roztoku sa pridá 1,92 kg (22 mol) 45 % vodného roztoku hydroxidu sodného počas miešania a teplota sa udržuje pod 20 °C. Po znížení teploty na 5 °C sa opatrne prikvapkáva 0,95 litra (11,0 mol) peroxidu vodíka počas 90 minút a počas pridávania sa teplota nechá vystúpiť na 10 °C. K výslednému roztoku sa pridá 9 litrov aktivovaného silne kyslého kationexu. Hodnota pH po miešaní počas 10 minút je 2,0 a ionex sa odfiltruje. Filtrát obsahuje 9,65 mol N,N'-diacetyl-L-cystinu, podľa stanovení vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou, s použitím štandardu vyrobeného z čistej látky. Do tohto surového roztoku sa pridá 3,17 kg (19,3 mól) L-lyzínu. Vzniknutý viskózny roztok sa pomaly vloží do 50 litrov etanolu udržovaného pri vare pod spätným chladičom, ktorý obsahuje 0,23 kg kryštalického di-L-lyzínium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu. Po ukončení pridávania sa suspenzia nechá ochladiť a kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa 8 litrami etanolu a vysušia pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku počas 12 hodín. Získa sa 5,36 kg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ako bielej kryštalickej tuhej látky. Výťažok zodpovedá 90 % teórie.
Fyzikálne parametre:
teplota topenia: 210 °C (rozklad) [a]D 25 =-70 °C (c = 0,54, voda), ’H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,36 až 1,60 (4H, m, Lys τ CH2),
1,73 (4H, p, Lys δ CH2), 1,84 až 1,96 (4H, m, Lys β CH2),
SK 281697 Β6
2,05 (6H, s, CHj), 2,95 (2H, dd, CH2S), 3,02 (4H, t, Lys ε CH2),
3.25 (2H, dd, CH2S), 3,76 (2H, t, Lys a CH), 4,50 (2H, dd, CHN) ppm, bC-NMR spektrum (D2O) δ: 24,27, 24,80, 29,24, 32,72, 41,89,42,78, 52,96, 57,30, 176,53,177,41,179,74 ppm, analýza pre C22H4401oN6S2:
vypočítané: 42,8 % C, 7,2 % H, 13,6 %N, nájdené: 42,6 % C, 7,4 % H, 13,7 %N, MS m/z = 325 (MH+), m/z = 471 (MLysH+), m/z = 617 (MLys2H+).
Príklad 14
Spôsob výroby etyléndiamínium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ib, R = H3NCH2CH2NH3)
Do 10 g (30,9 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystínu rozpusteného v 20 ml vody sa pridá 3,73 g (61,8 mmol) etyléndiamínu a 30 ml etanolu. Roztok sa odparí na hustú pastu, ktorá sa znovu rozpustí v 80 ml etanolu. Kryštalizácia nastane pri teplote 10 °C pri miešaní po dvoch hodinách. Filtráciou a vysušením sa získa 6,2 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Výťažok zodpovedá 45 % teórie.
Fyzikálne parametre: teplota topenia: 185,2 až 192,4 °C, ‘H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,06 (6H, s, CH3), 2,96 (2H, dd, CH2S),
3.26 (2H, dd, CH2S), 3,28 (4H, s, H3N+CH2CH2N+Hj),
4,50 (2H, dd, CHN) ppm, 13C-NMR spektrum (D2O) δ: 24,78, 39,99, 42,74, 56,98, 176,55, 179,82 ppm, analýza:
vypočítané: 37,5 % C, 6,3 % H, 14,6 % N, 16,7 % S, nájdené: 37,3 % C, 6,8 % H, 15,3 % N, 15,2 % S, MS m/z = 385 (M(H2NCH2CH2NH2)H+).
Príklad 15
Spôsob výroby N,N'-dibenzyletyléndiamínium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ib, R = PhCH2NH2CH2CH2NH2CH2Ph)
Do 21,8 g (67 mmol) 63 % roztoku N,N'-diacetyl-L-cystinátu vo vode sa pridá 16,0 g (67 mmol) N,N'-dibenzyletyléndiamínu. Exotermická reakcia poskytuje slabo olejovitú látku, ktorú je možné rekryštalizovať z vody. Získa sa 12,0 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ako biele kryštalické ihličky. Výťažok zodpovedá 32 % teórie.
Fyzikálne parametre: teplota topenia: 163,8 až 165,3 °C, ‘H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,04 (6H, s, CH3), 2,93 (2H, dd,CH2S),
3,22 (2H, dd, CH2S), 3,44 (4H, s, CH2NBn), 4,27 (4H, s, PhCH2N),
4,47 (2H, dd, CHN), 7,44 až 7,54 (10H, m, Ph) ppm, 13C-NMR spektrum (D2O) δ: 24,82, 42,82, 45,71, 54,47, 56,99,
132,22, 132,58, 132,67, 133,52,176,56, 179,80 ppm, analýza pre monohydrát:
vypočítané: 53,6 % C, 6,6 % H, 9,6 % N, 11,0 % S, nájdené: 54,5 % C, 6,6 % H, 9,6 % N, 11,2 % S.
Príklad 16
Spôsob výroby di-(l-adamantanamínium)-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (la, Rm = [C( 1) CH(3, 5, 7) CH2(2,4, 6,8,9,10)NH3)
Do 1,73 g (5,35 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystínu rozpusteného v 5 ml vody sa pridá 1,61 g (10,7 mmol) 1
-adamantanamínium. Do roztoku sa prekvapká 60 ml acetónu. Výsledná kryštalická soľ sa odfiltruje a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 2,3 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Výťažok zodpovedá 67 % teórie.
Fyzikálne parametre: teplota topenia: 162 °C, ‘H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,71 (12H, široký dd, CH2 (4, 6, 10)),
1,87 (12H, d, CH2 (2, 8, 9)), 2,05 (6H, s, CH3), 2,17 (6H, široký s, CH(3, 5, 7)), 2,96 (2H, dd, CH2S), 3,26 (2H, dd, CH2S), 4,50 (2H, dd, CHN) ppm.
Príklad 17
Spôsob výroby di-(N-benzyl-2-fenyletylamínium)-N,N'-L-cystinátu (la, R = PhCH2CH2NH2CH2Ph)
Do 9,3 g (28,7 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystínu rozpusteného v 20 ml vody sa pridá 12,1 g (57,4 mmol) N-benzyl-2-fenyletylamínu. Roztok sa odparí na hustú pastu, z ktorej pomaly kryštalizuje soľ. Kryštály zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa izolujú a sušia.
Fyzikálne parametre: teplota topenia: 87 °C, ‘H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,05 (6H, s, CH3), 2,95 (2H, dd, CH2S),
3,04 (4H, t, PhCH2C), 3,24 (2H, dd, CH2S), 3,33 (4H, t, CHjNBn),
4.25 (4H, s, PhCH2N), 4,49 (2H, dd, CHN), 7,30 až 7,52 (20H, m, Ph) ppm.
Príklad 18
Spôsob výroby piperazínium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ib, R = NH2 (1,4), CH2 (2,3,5, 6))
Do roztoku 1,49 g (4,60 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystínu rozpusteného v 5 ml vody sa pridá 0,90 (4,60 mmol) piperazínu. Do roztoku sa pridá dostatočné množstvo izopropanolu, čo spôsobí tvorbu oleja, ktorý pomaly tuhne. Soľ sa izoluje a suší.
Fyzikálne parametre: teplota topenia: > 170 °C (rozklad), ‘H-NMR spektrum (D2O) b: 2,05 (6H, s, CH3), 2,96 (2H, dd, CH2S),
3.26 (2H, dd, CH2S), 3,42 (8H, s, CH2 (2, 3, 5, 6)), 4,49 (2H, dd, CHN) ppm.
Príklad 19
Spôsob výroby di-L-lysínium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (la, R = H2N(COOH)CH(CH2)4NH3)
6,0 g (37 mmol) N-acetyl-L-cysteinu a 5,4 g (37 mmol) L-lysínu sa rozpustí v 10 ml deionizovanej vody. Do roztoku sa počas miešania prekvapká 1,5 ml (18 mmol) peroxidu vodíka a teplota sa udržuje pod 25 °C. Vzniknutý roztok sa mieša počas ďalších 4 hodín. Viskózny roztok sa pomaly vloží do 150 ml etanolu, udržovaného pri vare pod spätným chladičom, ktorý obsahuje 0,50 g kryštalického di-Llyzínium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu. Po ukončení pridávania sa roztok ochladí a kryštály sa odfiltrujú. Premytím 20 ml etanolu a vysušením pri zníženom tlaku pri teplote 45 °C počas 24 hodín sa získa 10,0 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise ako biela kryštalická tuhá látka. Výťažok zodpovedá 84 % teórie.
Fyzikálne parametre: teplota topenia: 208 °C, [a]D 25 = -73 °C (c = 0,54, voda).

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Soľ organickej bázy a Ν,Ν'-diacetylcystínu vo forme svojich jednotlivých izomérov, t. j. v D-, L- a mezo-forme, rovnako ako v racemickej forme všeobecného vzorca (la) ’°OCV^5 ./-γ000'
    Γ 5-5 T 2R (la) nhcoch3 nhcoch3 alebo všeobecného vzorca (Ib)
    NHCOCHj NHCOCHj v ktorých
    R+ a R2+ znamenajú katión organickej bázy lyzínu, etyléndiamínu, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínu, adamantanamínu, N-benzyl-2-fenyletylaminu alebo piperazínu.
  2. 2. Soľ podľa nároku 1, ktorou je sol’N,N'-diacetyl-L-cystínu.
  3. 3. Soľ podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m , že katiónom je katión lyzínu.
  4. 4. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa spracuje N,N'-diacetyl-cystín s organickou bázou, ktorá je vybraná z množiny zahŕňajúcej lyzín, etyléndiamín, N,N'-dibenzyléndiamín, adamantanamín, N-benzyl-2-fenyl-etylamín a piperazín, alebo so soľou obsahujúcou uvedené katióny organickej bázy, pričom reakčné zložky sa rozpustia alebo dispergujú v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel a izoluje sa soľ, ktorá môže byť prípadne v hydratovanej alebo solvatovanej forme.
  5. 5. Spôsob výroby soli podľa nároku 1 alebo 2, vyzná č u j ú c i sa tým, že sa oxiduje soľ N-acetylcysteínu a organickej bázy a izoluje sa soľ N,N'· -diacetylcystínu, ktorá môže byť prípadne v hydratovanej alebo solvatovanej forme.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje soľ N,N'-diacetylcystínu podľa nároku 1 alebo 2.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6 vo forme vhodnej na podávanie z tlakového inhalátora odmeriavajúceho dávky, z inhalátora suchého prášku alebo z inhalátora suchého prášku využívajúceho želatínové, plastické alebo iné kapsuly.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľnú nosnú látku pridanú k prostriedku.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6 vo forme kapsuly alebo tabletky.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y značujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľnú nosnú látku.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6 vo forme roztoku na podávanie rozprašovaním.
  12. 12. Soľ podľa nároku 1 alebo 2 na použitie ako terapeuticky účinná látka.
  13. 13. Soľ podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na ošetrovanie malígnych ochorení.
  14. 14. Soľ podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na ošetrenie chorôb, ktoré sú dôsledkom defektu v imunitnom systéme.
  15. 15. Použitie soli podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu liečiva s imunomodulačným účinkom.
  16. 16. Použitie soli podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu liečiva na ošetrovanie malígnych ochorení.
SK632-94A 1991-11-29 1992-11-25 Soľ organickej bázy a n,n'-diacetylcystínu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom SK281697B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103572A SE9103572D0 (sv) 1991-11-29 1991-11-29 Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
PCT/SE1992/000807 WO1993011104A1 (en) 1991-11-29 1992-11-25 Organic salts of n, n'-diacetyl cystine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK63294A3 SK63294A3 (en) 1995-02-08
SK281697B6 true SK281697B6 (sk) 2001-06-11

Family

ID=20384494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK632-94A SK281697B6 (sk) 1991-11-29 1992-11-25 Soľ organickej bázy a n,n'-diacetylcystínu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom

Country Status (38)

Country Link
US (5) US5385904A (sk)
EP (1) EP0621862B1 (sk)
JP (1) JP3302018B2 (sk)
KR (1) KR100256185B1 (sk)
CN (1) CN1039586C (sk)
AP (1) AP350A (sk)
AT (1) ATE141913T1 (sk)
AU (1) AU657827B2 (sk)
CA (1) CA2123516A1 (sk)
CZ (1) CZ282085B6 (sk)
DE (1) DE69213256T2 (sk)
DK (1) DK0621862T3 (sk)
DZ (1) DZ1637A1 (sk)
EE (1) EE03025B1 (sk)
ES (1) ES2090713T3 (sk)
FI (1) FI942504A7 (sk)
GR (1) GR3021546T3 (sk)
HK (1) HK62297A (sk)
HR (1) HRP921322B1 (sk)
HU (1) HU215390B (sk)
IL (1) IL103778A (sk)
IS (1) IS1645B (sk)
LV (1) LV11949B (sk)
MA (1) MA22716A1 (sk)
MX (1) MX9206851A (sk)
MY (1) MY110523A (sk)
NO (1) NO301325B1 (sk)
NZ (1) NZ245077A (sk)
PL (2) PL171336B1 (sk)
RU (1) RU2135468C1 (sk)
SE (1) SE9103572D0 (sk)
SG (1) SG73962A1 (sk)
SI (1) SI9200351A (sk)
SK (1) SK281697B6 (sk)
TN (1) TNSN92108A1 (sk)
WO (1) WO1993011104A1 (sk)
YU (1) YU48594B (sk)
ZA (1) ZA928739B (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865463A (en) * 1973-11-12 1975-02-11 Busch & Co Inc Ag Electrical adapter plug
DK0494405T3 (da) * 1991-01-10 1996-11-18 Transcend Therapeutics Inc Anvendelse af thiazolidin-4-carboxylatderivater til behandling af lungesygdomme
US5747459A (en) * 1991-02-04 1998-05-05 Nestec, Ltd. Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue
US5430045A (en) * 1992-04-23 1995-07-04 Free Radical Sciences, Inc. Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia
US5447712A (en) * 1993-12-09 1995-09-05 Free Radical Sciences Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis
SE9500897D0 (sv) * 1995-03-14 1995-03-14 Astra Ab The pharmacological use of certain cystine derivatives
SE9602262D0 (sv) * 1996-06-06 1996-06-06 Astra Ab New use of derivatives of cystine
US6017959A (en) * 1996-06-18 2000-01-25 Astra Aktiebolag Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine
AR007398A1 (es) * 1996-06-18 1999-10-27 Astrazeneca Ab Proceso para preparar sales inorganicas de n-n'-diacetilcistina
SE9602416D0 (sv) * 1996-06-18 1996-06-18 Astra Ab New forms of an organic salt of N'N-diacetylcystine
CN1059907C (zh) * 1997-05-23 2000-12-27 中国石油化工集团公司巴陵石化岳阳石油化工总厂 一种含共轭二烯轻聚合物的选择氢化方法
US20030203006A1 (en) * 1997-10-29 2003-10-30 Ajinomoto Co. Inc. Immunomodulator
US6197749B1 (en) * 1997-10-29 2001-03-06 Ajinomoto Co., Inc. Method of suppressing immune responses by reducing intracellular content of glutathione in macrophages and monocytes
SE9800932D0 (sv) * 1998-03-20 1998-03-20 Astra Ab New compunds
EP1004302A3 (en) * 1998-10-29 2003-06-04 Ajinomoto Co., Inc. Immunomodulator
SE9900438D0 (sv) * 1999-02-10 1999-02-10 Astra Ab The pharmacological use of certian cystine derivatives
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
NO20003591L (no) * 2000-07-13 2002-01-14 Thia Medica As Fettsyreanaloger for behandling av kreft
SE518784C2 (sv) * 2000-12-27 2002-11-19 Nactilus Ab "N-Acetyl-L-cystein med kompositioner för behandling av neoplasier"
US20040156802A1 (en) * 2001-03-13 2004-08-12 Keiji Iwasaki Cosmetics or external preparations for skin
RU2317299C2 (ru) * 2001-08-10 2008-02-20 Кабусики Кайся Хаясибара Сеибуцу Кагаку Ассоциат, содержащий трегалозу и хлорид кальция, в форме кристаллического моногидрата или безводного кристалла
ES2425392T3 (es) 2002-03-20 2013-10-15 Mannkind Corporation Cartucho para un aparato de inhalación
ES2363001T3 (es) * 2003-03-11 2011-07-18 Pharmacia Corporation Sal cristalina de clorhidrato de maleato de s-[2(1-iminoetil)etil]-2-metil-l-cisteina.
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
BR122019022692B1 (pt) 2004-08-23 2023-01-10 Mannkind Corporation Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo
WO2007033372A2 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
DK1986679T3 (da) 2006-02-22 2017-11-20 Mannkind Corp Fremgangsmåde til forbedring af mikropartiklers farmaceutiske egenskaber omfattende diketopiperazin og et aktivt indholdsstof
US8438729B2 (en) * 2006-03-09 2013-05-14 Canon Kabushiki Kaisha Method of producing liquid discharge head
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
CA3153292A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Mannkind Corporation A dry powder inhaler and system for drug delivery
CN102065942B (zh) 2008-06-20 2013-12-11 曼金德公司 用于对吸入工作进行实时描绘的交互式设备和方法
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
PL2405963T3 (pl) 2009-03-11 2014-04-30 Mannkind Corp Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora
KR20180036807A (ko) 2009-06-12 2018-04-09 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
KR101940832B1 (ko) 2011-04-01 2019-01-21 맨카인드 코포레이션 의약 카트리지용 블리스터 패키지
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
EP2776053A1 (en) 2011-10-24 2014-09-17 MannKind Corporation Methods and compositions for treating pain
CN102491926B (zh) * 2011-12-15 2013-09-25 青岛市药品检验所 一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法
CN104619369B (zh) 2012-07-12 2018-01-30 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
AU2014228415B2 (en) 2013-03-15 2018-08-09 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
CA2918369C (en) 2013-07-18 2021-06-29 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
WO2015021064A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
US20230157939A1 (en) * 2020-04-28 2023-05-25 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Personal care compositions with enhanced solubility actives
EP4216939A4 (en) * 2020-09-28 2024-10-23 Georgia Tech Research Corporation USE OF CYSTEINE AND ITS DERIVATIVES AS ANTI-THROMBOTIC AND THROMBOLYTIC AGENTS

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB592631A (en) * 1945-04-04 1947-09-24 Du Pont Cysteine and cystine
GB954268A (en) 1962-02-26 1964-04-02 Mead Johnson & Co Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds
FR8205M (sk) * 1968-12-20 1970-09-14
US3647834A (en) 1969-08-11 1972-03-07 Mead Johnson & Co Zinc mercaptide n-acetylcysteine carboxylate salts
US3878305A (en) * 1972-05-25 1975-04-15 Procter & Gamble Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
US4141734A (en) * 1975-09-11 1979-02-27 Ciba-Geiby Ag Photographic developing process
US4093739A (en) * 1977-06-15 1978-06-06 Mead Johnson & Company Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process
JPS6011888B2 (ja) * 1978-10-11 1985-03-28 参天製薬株式会社 リウマチ疾患治療薬
JPS56155298A (en) 1980-05-02 1981-12-01 Tanabe Seiyaku Co Shampoo composition
FR2503151A1 (fr) * 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
GB2097256B (en) * 1981-04-02 1985-05-30 Morelle Jean V Compositions containing n-butyryl alphaaminoacids
JPS58164566A (ja) * 1982-03-09 1983-09-29 Kenji Okawa シスチン類の製造法
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
US4708965A (en) 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
JPH0660157B2 (ja) * 1985-11-20 1994-08-10 三井東圧化学株式会社 システインからシスチンを製造する方法
JPS62195356A (ja) * 1986-02-20 1987-08-28 Seiwa Kasei:Kk シスチン誘導体及びその塩
AT402931B (de) * 1986-11-07 1997-09-25 Pharmacia Gmbh Verfahren zur herstellung von neuen cystinverbindungen und derenverwendung
SE8704542D0 (sv) * 1987-11-19 1987-11-19 Draco Ab New derivatives of cysteine
IL98310A (en) * 1990-06-08 1996-08-04 Astra Ab Pharmaceutical compositions comprising cystine derivatives
TW221376B (sk) * 1990-06-28 1994-03-01 Astra Ab
GB9111885D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Erba Carlo Spa Nerve growth factor for use in the prevention and treatment of viral infections

Also Published As

Publication number Publication date
EP0621862B1 (en) 1996-08-28
KR100256185B1 (ko) 2000-05-15
AP350A (en) 1994-08-09
SI9200351A (en) 1993-06-30
ZA928739B (en) 1993-06-09
LV11949B (en) 1998-07-20
NO941968D0 (no) 1994-05-26
FI942504A0 (fi) 1994-05-27
RU2135468C1 (ru) 1999-08-27
LV11949A (lv) 1998-01-20
AP9200448A0 (en) 1993-01-31
PL171336B1 (en) 1997-04-30
US5385904A (en) 1995-01-31
US5824681A (en) 1998-10-20
IL103778A0 (en) 1993-04-04
US5650538A (en) 1997-07-22
HUT70851A (en) 1995-11-28
WO1993011104A1 (en) 1993-06-10
AU3099692A (en) 1993-06-28
NO941968L (no) 1994-05-26
DZ1637A1 (fr) 2002-02-17
DE69213256D1 (de) 1996-10-02
MY110523A (en) 1998-07-31
EP0621862A1 (en) 1994-11-02
ES2090713T3 (es) 1996-10-16
CZ282085B6 (cs) 1997-05-14
HK62297A (en) 1997-05-16
HRP921322B1 (en) 1998-12-31
IS3949A (is) 1993-05-30
EE03025B1 (et) 1997-08-15
HU215390B (hu) 1998-12-28
MX9206851A (es) 1993-05-01
CZ129794A3 (en) 1995-01-18
ATE141913T1 (de) 1996-09-15
NZ245077A (en) 1995-04-27
FI942504L (fi) 1994-05-27
HU9401473D0 (en) 1994-08-29
GR3021546T3 (en) 1997-02-28
CA2123516A1 (en) 1993-06-10
MA22716A1 (fr) 1993-07-01
PL170787B1 (en) 1997-01-31
TNSN92108A1 (fr) 1993-06-08
FI942504A7 (fi) 1994-05-27
DE69213256T2 (de) 1997-01-23
AU657827B2 (en) 1995-03-23
SE9103572D0 (sv) 1991-11-29
NO301325B1 (no) 1997-10-13
IL103778A (en) 1997-08-14
SG73962A1 (en) 2000-07-18
JPH07501539A (ja) 1995-02-16
CN1073683A (zh) 1993-06-30
US5804582A (en) 1998-09-08
DK0621862T3 (da) 1996-09-16
JP3302018B2 (ja) 2002-07-15
IS1645B (is) 1997-03-25
YU48594B (sh) 1998-12-23
YU99092A (sh) 1995-12-04
HRP921322A2 (en) 1996-10-31
US5693858A (en) 1997-12-02
SK63294A3 (en) 1995-02-08
CN1039586C (zh) 1998-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281697B6 (sk) Soľ organickej bázy a n,n&#39;-diacetylcystínu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom
JPH10506371A (ja) 酵素阻害剤
JP2015522531A (ja) 神経筋疾患及び神経変性疾患の治療のための組成物及び方法
US5350767A (en) Derivatives of cysteine
RU2181123C2 (ru) Фармацевтическая композиция с фунгицидной активностью и производные дипептида из альфа-аминокислоты или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоты или ее производного
US4897423A (en) Dinitrobenzenesulfonamides
EP0317540B1 (en) Cysteine derivatives, processes for their preparation and their use
NL8803092A (nl) Tromethaminezout van 1-methyl-beta-oxo-alfa-(fenylcarbamoyl)-2-pyrroolpropionitril.
SK13902000A3 (sk) Trisulfidy, spôsob ich prípravy a farmaceuticky prijateľná kompozícia, ktorá ich obsahuje
US6998503B2 (en) Crystalline solid form of (2S,5Z)-2-amino-7-(ethanimidoylamino)-2-methylhept-5-enoic acid