NO301325B1 - Organiske salter av N,N'-diacetylcystin, farmasöytisk preparat samt anvendelse av saltene - Google Patents
Organiske salter av N,N'-diacetylcystin, farmasöytisk preparat samt anvendelse av saltene Download PDFInfo
- Publication number
- NO301325B1 NO301325B1 NO941968A NO941968A NO301325B1 NO 301325 B1 NO301325 B1 NO 301325B1 NO 941968 A NO941968 A NO 941968A NO 941968 A NO941968 A NO 941968A NO 301325 B1 NO301325 B1 NO 301325B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- pharmaceutical preparation
- salts
- diacetyl
- dinac
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører organiske salter av N,N'-diacetylcystin, i det følgende betegnet DiNAc med immunomodulerende aktivitet samt farmasøytiske preparater basert på disse saltene og deres farmakologiske anvendelse. Nevnte salter er krystallinske, ikke-hygroskopiske og kjemisk stabile salter inneholdene ikke-toksiske organiske kationer, som er nyttige for terapi av sykdommer hvor en defekt i immunsystemet er indikert.
N-acetyl-L-cystein er en velkjent forbindelse som rutine-messig anvendes som et terapeutisk middel mot kroniske obstruktive sykdommer og kronisk bronkitt. Selv om det første patentet ble inngitt i 1964 (GB 954268) har forbindelsens virkningsmekanisme ikke blitt fastslått. Det har nylig blitt oppdaget at det tilsvarende disulfid av N-acetyl-L-cystein, dvs. L-DiNAc, virker som en sterk immunostimulator (SE 9002067-8), og viser en aktivitet som er sammenlignbar med den til aktuelle samtidige immunostimulerende midler slik som natriumdietylditiokarbamat eller 2,2'-ditiobisetanol.
Reaksjonsveier for fremstilling av DiNAc har blitt rapportert i flere patenter (US patenter 4.827.016, 4.724.239 og 4.708.965, EP-patent 300100 og DE-patent 2326444). DiNAc er imidlertid amorf og hygroskopisk slik at den er vanskelig å isolere og formulere til farmasøytiske preparater og dens administrasjon foregår normalt kun i form av vandige oppløsninger. De fleste saltene av DiNAc med uorganiske eller organiske kationer deler de samme ugunstige fysikalske egenskapene med den frie disyren. Eksempler på salter av andre svovelholdige aminosyrer har opptrådt i patentlittera-turen (US patent 3.647.834, JP-patent 56155298 og FR-patent 8106592 ).
Man har nå overraskende funnet at noen salter av DiNAc med organiske baser utviser en gunstig kombinasjon av ikke-hygroskopisitet og krystallinitet hvilket gir anledning for isolering og formulering av disse saltene i fast form og
f—Å
tillater deres administrasjon ved inhalering i fast form, eller i andre tørre formuleringer, skulle dette være klinisk ønskelig.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt et salt av en organisk base og N,N'-diacetylcystin i dets individuelle isomerer, dvs. D-, L- og meso-former samt dets racemiske former (DiNAc), kjennetegnet ved den generelle formel:
hvor R<+> og r<2+> er henholdsvis et mono- eller diprotonert organisk amin, og det organiske aminet er valgt fra lysinium, etylendiaminium, N,N'-dibenzyletylendiaminium, N-benzyl-2-fenyletylaminium, piperazinlum og 1-adamantanaminium.
Lysinium kan være i dens D- eller L-form. Mest foretrukket er L-formen.
Oppfinnelsen innbefatter hydratiserte og solvatiserte salter, f.eks solvatisert med lavere alkanoler. Oppfinnelsen inkluderer salter av DiNAc i dens individuelle isomerer, dvs. D-, L- og meso-former samt i dens racemiske form. Mest foretrukket er disse salters L-former.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel omfatter et salt av DiNAc som definert ovenfor og i medføl-gende krav 1 eller 2.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av et salt ifølge medfølgende krav 1 eller 2 for fremstilling av et legemiddel for bruk i terapi; for fremstilling av et legemiddel med immunomodulerende aktivitet; og for fremstilling av et legemiddel for bruk i behandlingen av ondartede sykdommer.
Man har funnet at de nye saltene ifølge oppfinnelsen oppfyller betingelsene med lett krystallisering, ikke-hygroskopisitet og kjemisk stabilitet mens de fremdeles bibeholder den immunomodulerende aktiviteten til DiNAc, og er således medisinsk nyttige.
Oppfinnelsen tilveiebringer således forbindelser med fordelaktige egenskaper for behandling av sykdommer hvor en anergi i immunresponsen eller en avvikende immunrespons eller et ineffektivt vertforsvar kan mistenkes. Slike sykdommer inkluderer kronisk bronkitt hvor en reduksjon i hyppigheten av aktutte forverringer tidligere har blitt rapportert med immunresponsmodifiserende midler slik som Biostim (Rader-mecker, M. et al Int. J. Immunopharmac. 10, 913-917, 1988; Scheffer, J. et al Arnzheim. Forsch/Drug Res. 41,815820, 1991), Ribomunyl og BronchoVaxom (Paupe, J. Respiration 58, 150-154, 1991) samt med N-acetylcystein (se Bergstrand, H. et al J. Free Radic. Biol. Med. 2, 119-127, 1986).
Slike sykdommer innbefatter også visse former for ondartede sykdommer. En rekke forskjellige forskningsinstitutter rundt omkring i verden har som mål å finne veier for stimulering av immunresponsen til pasienter med forskjellige former for ondartede sykdommer og en rekke oversikter i litteraturen omhandler dette problem (Stevenson, F.K. FASEB J 5:2250-2257, 1991). For å nevne et eksempel viser pasienter med intra-kraniale tumorer (gliomer) en sterk nedgang i immunitet som muligens skyldes en defekt i utskillelsen av IL-2 samt ekspresjon av IL-2-reseptorer i T-celler fra slike pasienter (Roszman, T. et al Immunology Today 12, 370 374, 1991 ). Dessuten har en betydelig hjelpemiddeleffekt i immunoterapi av melanomer og kolonkarsinomer blitt dokumentert for immunostimulatoren Levamisole (Van Mauwe, J og Janssen, P.A.J. Int. J. Immunopharmac. 13, 3-9 1991) og immunoterapi med IL-2 in vivo eller behandling av pasienters lymfokin-aktiverte dreperceller med IL-2 ex vivo har forårsaket regresjon av kreft hos utvalgte pasienter (Rosenberg, S.A. Immunology Today 9, 58-, 1988). De ondartede sykdommene på hvilke forbindelsene I kan forventes å ha fordelaktige virkninger innbefatter tumorer av mesenchymal opprinnelse slik som sarkomer f.eks fibrosarkom, myksosarkom, liposarkom, chondrosarkom, osteogenetisk sarkom eller chordosarkom, sarkomer slik som angiosarkom, endotheliosarkom, lymfangio-sarkom, synoviosarkom eller mesotheliosarkom, leukemier og lymfomer slik som granulyttisk leukemi, monocytisk leukemi, lymfocyttisk leukemi, ondartet lymfom, plasmocytom, reti-culumcellesarkom eller Hodgkins sykdom, sarkomer slik som leiomyosarkom eller rabdomysarkom, tymorer av epitelisk opprinnelse (karsinomer) slik som skjellcellesarkom, basalcellesarkom, svettekjertelkarsinom, fettkjertelkarsinom, adenokarsinom, papillærkarsinom, papillæradenokarsinom, cytadenokarsinom, margkarsinom, udifferensiert karsinom, bronkogenisk karsinom, melanom, renalcellekarsinom, hepta-toma-levercellekarsinom, gallegangkarsinom-kolangiokarsinom, papillærkarsinom, overgangscellekarsinom, skjellcellekarsi-nom, choriokarsinom, semonoma eller embryonal karsinom, tumorer i sentralnervesystemet slik som gliom, meningom, medulloblastom, schwannom eller ependymom.
Forbindelsene har dessuten også fordelakige egenskaper for behandling av kroniske infeksjoner slik som herpes, aftøs stomatitt og minimalendringssyndrom hvor klinisk forbedring tidligere har vært rapportert ved behandling med en immunostimulator slik som Levamisol samt andre kroniske inflamma-toriske sykdommer i urinveiene eller i øre, nese eller svelg, som har nytte av behandling med immunostimulatorer slik som Biostim, Broncho-Vaxom og Ribomunyl, eller ved EIV-infeksjon eller AIDS.
Dessuten har det også blitt postulert at det forekommer en svekkelse, en defekt eller en ubalanse i immunresponsen ved atopiske sykdommer slik som atopisk dermatitt, rhinitt og astma (Katz, D.H. Transplantation Rewiews 41, 77-108, 1977). Siden teoretiske betrakninger antyder at stimulering av en immunrespons muligens vil være den beste måten å gjenopprette ubalanser og autoimmunitet på (Varela, F.J. og Coutinho, A. Immunology Today 12, 159-166, 1991), kan det også forventes at forbindelsene har fordelaktige egenskaper for behandling av astma, rhinitt, atopisk dermatitt og autoimmune sykdommer slik som "non-obese"-diabetes, systemisk lupus erytematosus, sclerodermi, Sjogrens syndrom, dermatomyocitt eller multiple sclerose, reumatoid artritt og muligens psoriasis.
På grunn av deres immunstimulerende egenskaper kan forbindelsene dessuten forventes å ha fordelaktig egenskaper som hjelpemidler i forskjellige former i vaksinepreparater.
Sluttelig kan forbindelsene forventes å ha fordelaktige egenskaper for behandling av aterosclerose uansett om dette vil influere på en formodet inflammatorisk prosess i denne tilstand (Hansson, G.K. et al Proe. Nati. Acad. Sei. USA 88, 10530, 1991).
Viktigheten av immunostimulerende legemidler på tumorutvekst illustreres i, i foreliggende sammenheng tilveiebragte, relevante tumorutvekst-testsystemer. De eksperimentelle rottetumormodellene som er beskrevet i det nedenstående reflekterer på god måte den tumorstatiske virkningsgraden til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med det veletablerte immunostimulerende legemidlet Levamisole, og de reflekterer klinisk meget godt en hurtig voksende tumor, brystkarsinomet, og en progressivt langsomt voksende tumor, gliomet, og i begge systemer har legemidlet en utmerket statisk effekt på tumorutvekst.
Særlig egnet for behandling med foreliggende forbindelser er: ondartede sykdommer slik som melanom, brystkarsinom, mage/tarmkarsinom, gliom, blærekarsinom og skjellcelle-karsinom i hals- og hodeområdet;
infeksjoner slik som kronisk bronkitt, hepatitt, post-infektiøs anergi og ervervede immundefekter slik som AIDS;
posttraumatisk immunologisk anergi, og
angivelige autoimmunsykdommer slik som reumatoid artritt, multiple sclerose og psoriasis.
Effektive doser for behandling av de ovenfor omtalte sykdommer er i området 0,1-100 mg, fortrinnsvis 1,0-60 mg daglig.
Fremgangsmåter for fremstilling
De organiske saltene av formel Ia og Ib fremstilles generelt ved blanding av DiNAc og den organiske basen, som definert ovenfor, hver oppløst eller dispergert i et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding. Oppløsningsmidler slik som vann, alkoholer, glykoler, ketoner, amider, sulfoksyder eller andre polare oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddel-blandinger kan anvendes. Saltet vil enten utfelles direkte fra reaksjonsblandingen, eller blir oppnådd ved tilsetning av et mindre polart oppløsningsmiddel eller ved inndampning eller lyofilisering. Reaksjonen utføres ved forhøyet temperatur eller romtemperatur avhengig av mediets opp-løselighet. Saltet kan alternativt fremstilles ved oksydasjon av det passende N-acetylcysteinsaltet i vandig eller alkoholisk oppløsning, fulgt av utfelling som angitt ovenfor. Oksydasjonen kan bevirkes enten kjemisk, ved bruk av f.eks hydrogenperoksyd eller halogen, eller elektrokjemisk.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene av formler Ia og Ib kan som nevnt innbefattes i et farmasøytisk preparat formulert for administrasjon ved inhalering samt ad andre veier, f.eks oralt eller topisk, med eller uten en farmasøytisk akseptabel bærer.
Substansen kan inhaleres fra en trykkinhalator for avgivelse av utmålte doser, fra en tørrpulver-inhalator f.eks Turbuhaler® eller fra en tørrpulver-inhalator ved bruk av kapsler av gelatin, plast eller annet materiale. Ikke-toksiske og kjemisk inerte stoffer f.eks laktose, trealose, mannitol eller glukose, kan tilsettes til den pulveriserte substansen.
Substansen kan også administreres oralt i form av kapsler eller tabletter, hvor kapselen, tabletten eller selve den aktive substans kan være belagt eller ikke-belagt. Dette belegget kan bestå av f.eks hydroksypropylcellulose og aerosil i isopropanol eller andre egnede oppløsningsmidler. Et ikke-toksisk og kjemisk inert stoff kan tilsettes til den pulveriserte substansen for å oppnå ønskede fysikalske eller farmasøytiske egenskaper.
Parenteral administrasjon av de nye forbindelsene er også mulig.
Farmakologiske forsøk
Den evne som forbindelsen di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat (Ia; R = lysin) har når det gjelder å modulere immunresponser illustreres ved dens effektivitet i dyrefor-søket med forsinket hypersensitivitet (DTH) i mus.
Både Balb/c-hannmus og -hunnmus, oppnådd fra Bomholtsgaard (Danmark), "ble benyttet og hadde en vekt på 18-20 gram. 4-etoksymetylen-2-fenyloksazolin-5-on (OXA) ble innkjøpt fra BDH (England) og tjente som antigenet i denne testen.
Musene ble sensitivert, dag 0, ved epikutan påføring av 150 pl av en oppløsning av absoluttetanol og aceton (3:1) inneholdene 3 % OXA, på buken som var barbert. Behandling med disulfidsaltet eller bærer (0,9 % NaCl) ble initiert ved oral mating umiddelbart etter sensitivering og fortsatte en gang pr dag inntil dag 6. Syv dager (dag 6) etter sensitiveringen ble begge ører på alle musene behandlet på begge sider ved topisk påføring av 20 pl 1 % OXA oppløst i peanøttolje. Øretykkelse ble målt før og 24 eller 48 timer etter påføring ved anvendelse av en fjærbelastet Oditest-passer. Påføringene og målingene ble foretatt under lett pentobarbitalbedøvelse.
Intensiteten av DTH-reaksjonene ble uttrykt ved bruk av formelen: T-t-24/48"^t0^m enheter, hvor t0, t24 og t48 representerer øretykkelsen henholdsvis før og 24 eller 48 timer etter påføring, i individuelle tester (T). Resultatene ble uttrykt som midlet ± S.E.M. Signifikansnivået mellom midler for gruppene ble oppnådd ved bruk av den såkalte Students tohalede t-test. Tabellene 1 og 2 viser resultatene fra henholdsvis 24 timers og 48 timers målinger fra et representativt forsøk. Den immunostimulerende virkningsgraden til forbindelsen reflekteres i en signifikant forskjell i økningen i øretykkelse sammenlignet med kontrollen. Etter 24 timer var responsen hos behandlede dyr således omkring to ganger den til kontrolldyrene (15 pm sammenlignet med 8 pm, tabell 1)
Den samme testforbindelsens (Ia, R = lysin) evne til å forlenge eller øke overlevelsen av rotter som har tumorer illustreres ved to forskjellige forsøk med tumorinokulasjon hos rotter.
To grupper hver bestående av 10 rotter av Wistar Furth-stammen ble inokulert subkutant med IO<4> brystkarsinomceller pr rotte og tumorstørrelse ble målt to ganger i uken. I en gruppe drakk rottene vanlig vann og i den andre gruppen testforbindelsen oppløst i vann slik at det resulterte i en dose på 0,03 jjmol/kg/dag av dyrets vekt. Etter 38 dager var et dyr fra gruppen som drakk vann fremdeles i live mens fra gruppen som ble gitt forbindelsen var 7 dyr i live.
I et annet forsøk ble tre grupper hver bestående av 10 rotter av Lewis-stammen inokulert subkutant med 10^ gliomceller pr rotte og tumorstørrelse ble målt to ganger i uken. I en gruppe drakk rottene vanlig vann og i den andre gruppen testforbindelsen oppløst i vann slik at det ble en dose på 0,03 pmol/kg/dag av dyrets vekt, mens i den tredje gruppen drakk rottene vann inneholdene Levamisole, et velkjent terapeutisk kreftlegemiddel også i en dose på 0,03 pmol/kg/- dag av dyrets vekt. Etter 119 dager var det ingen overlevende rotter i gruppen som drakk vann. I gruppen som ble gitt testforbindelsen var 6 rotter fremdeles i live mens i gruppen som mottok Levamisole var 3 rotter i live etter 119 dager.
I begge forsøk med tumorer var det en lavere hyppighet av tumorpositive dyr og i begge forsøk var det en inhibering av tumorvekst av de utviklede tumorene i de grupper som mottok forbindelsen oppløst i vann.
I et annet forsøk ble to grupper som hver besto av 8 SCID-mus
(mus med immundefekten: alvorlig kombinert defektsykdom)
inokulert med 2 x 10^ brystkarsinomceller og utvekst ble målt to ganger pr uke. I en gruppe drakk musene vanlig vann og i den andre gruppen testforbindelsen oppløst i vann slik at det ble en dose på 0,03 jjmol/kg/dag av dyrets vekt. Det var ingen signifikante forskjeller mellom gruppene med hensyn til vekstgrad og -utbredelse. Dette viser at forbindelsen ikke har noen direkte effekt på tumorcellene, men virker via immunapparatet.
I en dyremodel av lupus, eksperimentell murin systemisk lupus erytematosus (SLE), utvikler MRL lpr/lpr-mus spontant lymfoid hyperplasi, dermatitt, artritt og glomerulonefrititt. Effekten av di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat på glomerulo nefrititt som proteinuria og hematuria og også dyrenes overlevelsesgrad, har blitt studert i denne murin-lupus modellen. Di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat ble administrert i drikkevannet og den gjennomsnittlige dosen ble beregnet til 0,03 pmol/kg/dag. Kontrollmusene mottok ledningsvann. Begge grupper hadde fri adgang til drikkevannet. Behandlingen begynte da dyrene hadde nådd en alder på 8 uker og fortsatte inntil død eller en alder på 46 uker, da studiet ble avsluttet.
Bestemmelsen av proteinuria og hematuria ble foretatt ved bruk av reagensstrimler, Eour-Test<*>, Boehringer Mannheim. ;Ved administrasjon av di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat var overlevelsesgraden signifikant forbedret sammenlignet med den for kontrollmusene. Dødelighetsgraden for den ubehandlede gruppen (21 dyr) nådde 50 % ved en alder på ca 25 uker. For di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat-behandlede MRL-lpr/lpr-mus (12 dyr) ble denne dødelighetsgraden ikke nådd før uke 44. ;Denne form for behandling forbedret også i betydelig grad resultatet for både proteinuria og hematuria målt som vilkårlige enheter av reagensstrimlene, sammenlignet med den ubehandlende gruppen. ;Disse resultatene viser den immunomodulerende virkningsgraden til foreliggende forbindelser, spesielt med hensyn til SLE. ;Arbeidseksempler ;Farmasøytiske formuleringer ;Følgende eksemper er representative for farmasøytiske formuleringer beregnet for forskjellige typer av lokal og systemisk administasjon. ;Eksempel 1. Trykkaerosol for inhalering ;Aerosolsystemet er ordnet slik at hver utmålte dose inneholder 0,1-1,0 mg. ;Eksempel 2. Pulveraerosol for inhalering av ren substans ;Ren substans fremstilt for inhalering fra Turbuhaler. Hver enkelt dose inneholder 0,1-1,0 mg. ;Eksempel 3. Pulveraerosol for inhalering ;Hver enkelt dose inneholder 0,1-1,0 mg i en kapsel. ;Eksempel 4. Oppløsning for forstøvning ;Oppløsningen inneholder 1,0-10,0 mg/ml og 1-3 ml kan administreres i en enkelt dose. ;Eksempel 5. Tabletter ;Hver tablett Inneholder: ;Eksempel 6. Oral oppløsning ;En enkelt dose av 10 ml inneholder 10-100 mg. ;Eksempel 7. Tablett for regulert frigjøring 1 tablett: ;Eksempel 8. Granulat for regulert frigjøring ;1 g granulat: ;;Eksempel 9. Oppløsning for in. ieks. ion ;1 ml i en enkelt dose innholder 1,0-10,0 mg ;;Eksempel 10. Krem for topisk påføring ;1 g krem inneholder: ;;Eksempel 11. Salve for topisk påføring ;1 g salve inneholder: ;;Eksempel 12. Oftalmisk oppløsning ;En dose av 2 dråper inneholder 0,01-0,1 mg av forbindelse I ;;K. i em i ;Eksempel 13 ;Di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat (Ia; R = H2N(COOH )CH(CH2)4NH3 ) : N-acetyl-L-cystein (22 mol, 3,59 kg) ble oppløst i 2,6 1 deionisert vann. Natriumhydroksyd 45 % i vann (22 mol, 1,92 kg) ble tilsatt under omrøring og temperaturen ble holdt under 20°C. Etter justering av temperaturen til 5<6>C ble hydrogenperoksyd (11,0 mol, 0,95 1) forsiktig tilsatt dråpevis i løpet av 90 min. Temperaturen fikk ikke overskride 10° C under denne tilsetningen. Til den resulterende opp-løsning ble 9 1 aktivert sterkt sur kationutveksler tilsatt. Etter omrøring i 10 min var pH-verdien 2,0 og ioneveksleren ble frafiltrert. Filtratet inneholdt 9,65 mol N,N'-diacetyl-L-cystin, som bestemt ved HPLC ved bruk av en standard fremstilt fra den rene stoffet. Til denne urene oppløsningen ble L-lysin (19,3 mol, 3,17 kg) tilsatt. Den tykke oppløs-ningen som ble dannet ble langsomt tilsatt til 50 1 tilbake-løpskokende etanol inneholdene 0,23 kg krystallinsk di-L-lysinium-N ,N ' -diacetyl-L-cystinat . Etter tilsetningen fikk oppslemmingen avkjøles og krystallene ble frafiltrert. Vasking med etanol (8 1) og tørking (vakuum, 40°C) i 12 timer ga 5,36 kg (90 % >) av tittelsubstansen som et hvitt krystallinsk fast stoff. ;Fysikalske data: smp: 210°C (dekomp.); [a]D<25>=-70° (c=0,54, H20); <i>H-NMR (D2=)S: 1,36-1,60 [4H, m, Lys y CH2] , 1,84-1,96 [4H, m, Lys e CH2] 2,05 [6H, s, CH3] , 1,73 [4H, p, Lys S CH2], 1,84-1,96 [4H, m, Lys, p, CH2], 2,05 [6H, s, CH3], 2,95 [2H, dd, CH2S], 3,02 [4H, t, Lys c CH2], 3,25 [2H, dd, CH2S], 3,76 [2H, t, Lys a CH], 4,50 [2H, dd, CHN] ;<13>C-NMR (D20 S: 24,27; 24,80; 29,24; 32,72; 41,89; 42,78; 52,96; 57,30; 176,53; 177,41; 179,74; Analyse: beregnet for C22<H>44°10N6S2» C:42,8 H: 7,2 N: 13,6 Funnet: C:42,6 H: 7,4 N: 13,7; MS m/z = 325 (MH<+>), m/z = 471 (MLysH<+>), m/z = 617 ;(MLys2H<+>) ;Eksempel 14 ;Etylendiaminium-N,N'-diacetyl-L-cystinat (Ib; R = H3NCH2CH2NH3 ): Til N,N'-diacetyl-L-cystin (30,9 mmol, 10 g) oppløst i 20 ml vann ble etylendiamin (61,8 mmol, 3,73 g) og etanol (30 ml) tilsatt. Oppløsningen ble konsentrert til en tykk pasta som ble gjenoppløst i 80 ml etanol. Krystallisering oppsto etter 2 timers omrøring ved 10°C. Filtrering og tørking ga 6,2 g (45 #) av tittelforbindelsen. ;Fysikalske data: smp. 185,2-192,4°C. <1>H-NMR (D20) S 2,06 [6H, s, CH3], 2,96 [2H, dd, CH2S], 3,26 [2H, dd, CH2S], 3,28 [4H, s, H3N<+>CE2CH2N<+>H3], 4,50 [2H, dd, CHN] . ;<13>C-NMR (D20) S 24,78; 39,99; 42,74; 56,98; 176,55; 179,82; Analyse: Beregnet C: 37,5, H; 6,3, N: 14,6, S; 16,7. Funnet C: 37,3, H: 6,8, N: 15,3, S: 15,2; MS m/z = 385 ;[M(H2NCH2CH2NH2)H+];Eksempel 15 ;N,N'-dibenzyletylendiaminium-N,N'-diacetyl-L-cystinat ;(Ib; R = PhCH2NH2OT2TO2NH2CH2Ph) ;Til en 63 % oppløsning av N,N' -diacetyl-L-cystin i vann (67 mmol, 21,8 g) ble N,N'-dibenzyletylendiamin (67 mmol, 16,0 g) tilsatt. Den eksoterme reaksjonen ga et svakt oljeaktig produkt som kunne omkrystalliseres fra vann og dette ga 12,0 g (32 %) av tittelsubstansen som hvite krystallinske nåler. Fysikalske data: smp 163,8-165,3°C. 1-E-NMR (D20) S: 2,04 [6H, s, CH3], 2,93 [2E, dd, CE2S], 3,22 [2H, dd, CH2S], 3,44 [4H, s, CE2NBn], 4,27 [4H, s, PhCH2N], 4,47 [2E, dd, CHN], 7,44-7,54 [10E, m, Ph]. <13>C-NMR (D20) S: 24,82, 42,82, 45,71, 54,47, 56,99, 132,22, 132,58, 132,67, 133,52, 176,56, 179,80. Analyse (monohydrat): beregnet: C: 53,6, E:6,6, N; 9,6, S: 11,0. Funnet, C: 54,5, E; 6,6, N; 9,6, S; 11,2. ;Eksempel 16 ;Di-(1-adamantanaminium)-N,N'-diacetyl-L-cystinat ;(Ia; R = [C(l) CH(3,5,7) CH2(2,4,6f8f9,10)NH3];Til N,N'-diacetyl-L-cystin (5,35 mmol, 1,73 g) oppløst i 5 ml vann ble 1-adamantanamin (10,7 mmol, 1,61 g) tilsatt. Til denne oppløsningen ble 60 ml aceton tilsatt dråpevis. Det resulterende krystallinske salt ble filtrert og tørket i vakuum og dette ga 2,3 g (67 %) av tittelforbindelsen. Fyskialske data: smp 162°C, ^E-NMR (D20) S: 1,71 [12E, bred dd, CH2(4,6,10)] , 1,87 [12H, d, CH2(2,8,9)], 2,05 [6E, s, CE3], 2,17 [6E, bred s, CE(3,5,7)], 2,96 [2E, dd, CH2S], 3,26 [2E, dd, CE2S], 4,50 [2E, dd, CEN]. ;Eksempel 17 ;Di-(N-benzyl-2-fenyletylaminium)-N,N'-L-cystinat ;(Ia; R = PhCH2CH2NH2CH2Ph) ;Til N,N'-diacetyl-L-cystin (28,7 mmol, 9,3 g) oppløst i 20 ml vann ble N-benzyl-2-fenyletylamin (57,4 mmol, 12,1 g). Oppløsningen ble konsentrert til en tykk pasta hvorfra saltet langsomt krystalliserte. Den krystallinske tittelforbindelsen ble isolert og tørket. ;Fyskialske data: smp 162° C, -'•H-NMR (D20) S: 1,71 [12H, bred dd, CH2(4,6,10)] , 1,87 [12H, d, CH2(2,8,9)] , 2.05 [6H, s, CH3] , 2,17, [6H, bred s, CH(3,5,7)], 2,96 [2H, dd, CH2S] , 3,26 [2H, dd, CH2S], 4,50 [2H, dd, CHN] ;Eksempel 18 ;Piperazinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat ;[(Ib; R = NH2(1,4)CH2(2,3,5,6)] ;Til N,N'-diacetyl-L-cystin (4,60 mmol, 1,49 g) oppløst i 5 ml vann ble piperazin (4,60 mmol, 0,90 g) tilsatt. Til oppløsningen ble det tilsatt tilstrekkelig isopropanol til å forårsake dannelse til en olje som langsomt størknet. Saltet ble isolert og tørket. ;Fysikalske data: smp >170°C (dekomp. ) ^H-NMR (D20) S [6H, s, CH3], 2,96 [2H, dd, CH2S], 3,26 [2H, dd, CH2S], 3,42 [8H, s, CH2(2,3,5,6)], 4,49 [2H, dd, CHN]. ;Eksempel 19 ;Di-L-lysinium-N,N<*->diacetyl-L-cystinat
(Ia; R = H2N(C00H)CH(CH2)4NH3)
N-acetyl-L-cystein (37 mmol, 6,0 g) og L-lysin (37 mmol, 5,4
g) ble oppløst i 10 ml deionisert vann. Hydrogenperoksyd (18 mmol, 1,5 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring og temperaturen ble holdt under 25°C. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 4 timer. Den viskøse oppløsningen ble langsomt tilsatt til 150 ml tilbakeløpskokende etanol inneholdene 0,50 g krystallinsk di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat. Etter tilsetning fikk oppløsningen avkjøles og krystallene ble frafiltrert. Vasking med etanol (20 ml) og tørking (vakuum, 45°C) i 24 timer ga 10,0 g (84 #) av tittelsubstansen som et hvitt krystallinsk fast stoff.
Fysikalske data: smp: 208°C; [a]<25>D = -73" (c=0,54, H20).
Claims (11)
1.
Salt av en organisk base og N,N'-diacetylcystin i dets individuelle Isomerer, dvs. D-, L- og meso-former samt dets racemiske former (DiNAc), karakterisert ved den generelle formel:
hvor E<+> og R<2+> er kationet av den organiske basen lysin, etylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenyletylamin eller piperazin.
2.
Salt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er saltet av N,N'-diacetyl-L-cystin.
3.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter et salt av DiNAc ifølge krav 1 eller 2.
4.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det er beregnet for administrasjon fra en trykkinhalator som gir utmålte doser eller fra en tørrpulverinhalator eller fra et tørt pulver som benytter kapsler av gelatin, plast eller andre materialer.
5 .
Farmasøytisk preparat ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at en farmasøytisk akseptabel bærer er tilsatt til preparatet.
6.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det er i form av kaplser eller tabletter .
7.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at det innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer.
8.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det er beregnet for administrasjon i en oppløsning ved forstøvning.
9.
Anvendelse av et salt ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av et legemiddel for bruk i terapi.
10.
Anvendelse av et salt ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av et legemiddel med immunomodulerende aktivitet.
11.
Anvendelse av et salt ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av et legemiddel for bruk i behandlingen av ondartede sykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103572A SE9103572D0 (sv) | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
| PCT/SE1992/000807 WO1993011104A1 (en) | 1991-11-29 | 1992-11-25 | Organic salts of n, n'-diacetyl cystine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO941968D0 NO941968D0 (no) | 1994-05-26 |
| NO941968L NO941968L (no) | 1994-05-26 |
| NO301325B1 true NO301325B1 (no) | 1997-10-13 |
Family
ID=20384494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO941968A NO301325B1 (no) | 1991-11-29 | 1994-05-26 | Organiske salter av N,N'-diacetylcystin, farmasöytisk preparat samt anvendelse av saltene |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5385904A (no) |
| EP (1) | EP0621862B1 (no) |
| JP (1) | JP3302018B2 (no) |
| KR (1) | KR100256185B1 (no) |
| CN (1) | CN1039586C (no) |
| AP (1) | AP350A (no) |
| AT (1) | ATE141913T1 (no) |
| AU (1) | AU657827B2 (no) |
| CA (1) | CA2123516A1 (no) |
| CZ (1) | CZ282085B6 (no) |
| DE (1) | DE69213256T2 (no) |
| DK (1) | DK0621862T3 (no) |
| DZ (1) | DZ1637A1 (no) |
| EE (1) | EE03025B1 (no) |
| ES (1) | ES2090713T3 (no) |
| FI (1) | FI942504A7 (no) |
| GR (1) | GR3021546T3 (no) |
| HK (1) | HK62297A (no) |
| HR (1) | HRP921322B1 (no) |
| HU (1) | HU215390B (no) |
| IL (1) | IL103778A (no) |
| IS (1) | IS1645B (no) |
| LV (1) | LV11949B (no) |
| MA (1) | MA22716A1 (no) |
| MX (1) | MX9206851A (no) |
| MY (1) | MY110523A (no) |
| NO (1) | NO301325B1 (no) |
| NZ (1) | NZ245077A (no) |
| PL (2) | PL171336B1 (no) |
| RU (1) | RU2135468C1 (no) |
| SE (1) | SE9103572D0 (no) |
| SG (1) | SG73962A1 (no) |
| SI (1) | SI9200351A (no) |
| SK (1) | SK281697B6 (no) |
| TN (1) | TNSN92108A1 (no) |
| WO (1) | WO1993011104A1 (no) |
| YU (1) | YU48594B (no) |
| ZA (1) | ZA928739B (no) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865463A (en) * | 1973-11-12 | 1975-02-11 | Busch & Co Inc Ag | Electrical adapter plug |
| DK0494405T3 (da) * | 1991-01-10 | 1996-11-18 | Transcend Therapeutics Inc | Anvendelse af thiazolidin-4-carboxylatderivater til behandling af lungesygdomme |
| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| SE9500897D0 (sv) * | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Astra Ab | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
| SE9602262D0 (sv) * | 1996-06-06 | 1996-06-06 | Astra Ab | New use of derivatives of cystine |
| US6017959A (en) * | 1996-06-18 | 2000-01-25 | Astra Aktiebolag | Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine |
| AR007398A1 (es) * | 1996-06-18 | 1999-10-27 | Astrazeneca Ab | Proceso para preparar sales inorganicas de n-n'-diacetilcistina |
| SE9602416D0 (sv) * | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Astra Ab | New forms of an organic salt of N'N-diacetylcystine |
| CN1059907C (zh) * | 1997-05-23 | 2000-12-27 | 中国石油化工集团公司巴陵石化岳阳石油化工总厂 | 一种含共轭二烯轻聚合物的选择氢化方法 |
| US20030203006A1 (en) * | 1997-10-29 | 2003-10-30 | Ajinomoto Co. Inc. | Immunomodulator |
| US6197749B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-03-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of suppressing immune responses by reducing intracellular content of glutathione in macrophages and monocytes |
| SE9800932D0 (sv) * | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Astra Ab | New compunds |
| EP1004302A3 (en) * | 1998-10-29 | 2003-06-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Immunomodulator |
| SE9900438D0 (sv) * | 1999-02-10 | 1999-02-10 | Astra Ab | The pharmacological use of certian cystine derivatives |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| NO20003591L (no) * | 2000-07-13 | 2002-01-14 | Thia Medica As | Fettsyreanaloger for behandling av kreft |
| SE518784C2 (sv) * | 2000-12-27 | 2002-11-19 | Nactilus Ab | "N-Acetyl-L-cystein med kompositioner för behandling av neoplasier" |
| US20040156802A1 (en) * | 2001-03-13 | 2004-08-12 | Keiji Iwasaki | Cosmetics or external preparations for skin |
| RU2317299C2 (ru) * | 2001-08-10 | 2008-02-20 | Кабусики Кайся Хаясибара Сеибуцу Кагаку | Ассоциат, содержащий трегалозу и хлорид кальция, в форме кристаллического моногидрата или безводного кристалла |
| ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
| ES2363001T3 (es) * | 2003-03-11 | 2011-07-18 | Pharmacia Corporation | Sal cristalina de clorhidrato de maleato de s-[2(1-iminoetil)etil]-2-metil-l-cisteina. |
| DK1786784T3 (da) | 2004-08-20 | 2011-02-14 | Mannkind Corp | Katalyse af diketopiperazinsyntese |
| BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
| WO2007033372A2 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
| DK1986679T3 (da) | 2006-02-22 | 2017-11-20 | Mannkind Corp | Fremgangsmåde til forbedring af mikropartiklers farmaceutiske egenskaber omfattende diketopiperazin og et aktivt indholdsstof |
| US8438729B2 (en) * | 2006-03-09 | 2013-05-14 | Canon Kabushiki Kaisha | Method of producing liquid discharge head |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| CA3153292A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| CN102065942B (zh) | 2008-06-20 | 2013-12-11 | 曼金德公司 | 用于对吸入工作进行实时描绘的交互式设备和方法 |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
| KR20180036807A (ko) | 2009-06-12 | 2018-04-09 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| KR101940832B1 (ko) | 2011-04-01 | 2019-01-21 | 맨카인드 코포레이션 | 의약 카트리지용 블리스터 패키지 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| EP2776053A1 (en) | 2011-10-24 | 2014-09-17 | MannKind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| CN102491926B (zh) * | 2011-12-15 | 2013-09-25 | 青岛市药品检验所 | 一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法 |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| AU2014228415B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| CA2918369C (en) | 2013-07-18 | 2021-06-29 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| US20230157939A1 (en) * | 2020-04-28 | 2023-05-25 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Personal care compositions with enhanced solubility actives |
| EP4216939A4 (en) * | 2020-09-28 | 2024-10-23 | Georgia Tech Research Corporation | USE OF CYSTEINE AND ITS DERIVATIVES AS ANTI-THROMBOTIC AND THROMBOLYTIC AGENTS |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB592631A (en) * | 1945-04-04 | 1947-09-24 | Du Pont | Cysteine and cystine |
| GB954268A (en) | 1962-02-26 | 1964-04-02 | Mead Johnson & Co | Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds |
| FR8205M (no) * | 1968-12-20 | 1970-09-14 | ||
| US3647834A (en) | 1969-08-11 | 1972-03-07 | Mead Johnson & Co | Zinc mercaptide n-acetylcysteine carboxylate salts |
| US3878305A (en) * | 1972-05-25 | 1975-04-15 | Procter & Gamble | Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids |
| US3952115A (en) * | 1975-04-02 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters |
| US4141734A (en) * | 1975-09-11 | 1979-02-27 | Ciba-Geiby Ag | Photographic developing process |
| US4093739A (en) * | 1977-06-15 | 1978-06-06 | Mead Johnson & Company | Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process |
| JPS6011888B2 (ja) * | 1978-10-11 | 1985-03-28 | 参天製薬株式会社 | リウマチ疾患治療薬 |
| JPS56155298A (en) | 1980-05-02 | 1981-12-01 | Tanabe Seiyaku Co | Shampoo composition |
| FR2503151A1 (fr) * | 1981-04-02 | 1982-10-08 | Morelle Jean | Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux |
| GB2097256B (en) * | 1981-04-02 | 1985-05-30 | Morelle Jean V | Compositions containing n-butyryl alphaaminoacids |
| JPS58164566A (ja) * | 1982-03-09 | 1983-09-29 | Kenji Okawa | シスチン類の製造法 |
| US4827016A (en) * | 1985-09-16 | 1989-05-02 | Morgan Lee R | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
| US4724239A (en) * | 1985-09-16 | 1988-02-09 | Morgan Lee R | Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine |
| US4708965A (en) | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
| JPH0660157B2 (ja) * | 1985-11-20 | 1994-08-10 | 三井東圧化学株式会社 | システインからシスチンを製造する方法 |
| JPS62195356A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-28 | Seiwa Kasei:Kk | シスチン誘導体及びその塩 |
| AT402931B (de) * | 1986-11-07 | 1997-09-25 | Pharmacia Gmbh | Verfahren zur herstellung von neuen cystinverbindungen und derenverwendung |
| SE8704542D0 (sv) * | 1987-11-19 | 1987-11-19 | Draco Ab | New derivatives of cysteine |
| IL98310A (en) * | 1990-06-08 | 1996-08-04 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions comprising cystine derivatives |
| TW221376B (no) * | 1990-06-28 | 1994-03-01 | Astra Ab | |
| GB9111885D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Erba Carlo Spa | Nerve growth factor for use in the prevention and treatment of viral infections |
-
1991
- 1991-11-29 SE SE9103572A patent/SE9103572D0/xx unknown
-
1992
- 1992-11-10 NZ NZ245077A patent/NZ245077A/en unknown
- 1992-11-12 ZA ZA928739A patent/ZA928739B/xx unknown
- 1992-11-17 IL IL10377892A patent/IL103778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 YU YU99092A patent/YU48594B/sh unknown
- 1992-11-20 AP APAP/P/1992/000448A patent/AP350A/en active
- 1992-11-23 TN TNTNSN92108A patent/TNSN92108A1/fr unknown
- 1992-11-23 HR HR9103572-5A patent/HRP921322B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 MA MA23006A patent/MA22716A1/fr unknown
- 1992-11-24 IS IS3949A patent/IS1645B/is unknown
- 1992-11-25 EP EP92924975A patent/EP0621862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DZ DZ920148A patent/DZ1637A1/fr active
- 1992-11-25 SG SG1996004497A patent/SG73962A1/en unknown
- 1992-11-25 AT AT92924975T patent/ATE141913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 AU AU30996/92A patent/AU657827B2/en not_active Ceased
- 1992-11-25 DE DE69213256T patent/DE69213256T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-25 CA CA002123516A patent/CA2123516A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-25 SK SK632-94A patent/SK281697B6/sk unknown
- 1992-11-25 DK DK92924975.3T patent/DK0621862T3/da active
- 1992-11-25 FI FI942504A patent/FI942504A7/fi unknown
- 1992-11-25 ES ES92924975T patent/ES2090713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 JP JP51003993A patent/JP3302018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-25 KR KR1019940701815A patent/KR100256185B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-25 WO PCT/SE1992/000807 patent/WO1993011104A1/en not_active Ceased
- 1992-11-25 PL PL92314567A patent/PL171336B1/pl unknown
- 1992-11-25 HU HU9401473A patent/HU215390B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 CZ CZ941297A patent/CZ282085B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 MY MYPI92002155A patent/MY110523A/en unknown
- 1992-11-25 US US07/981,373 patent/US5385904A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 PL PL92303924A patent/PL170787B1/pl unknown
- 1992-11-25 RU RU94027569/04A patent/RU2135468C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 MX MX9206851A patent/MX9206851A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-28 CN CN92113666A patent/CN1039586C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-30 SI SI19929200351A patent/SI9200351A/sl unknown
-
1994
- 1994-05-26 NO NO941968A patent/NO301325B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-08 US US08/335,941 patent/US5693858A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-17 EE EE9400378A patent/EE03025B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-07 US US08/484,143 patent/US5824681A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/476,218 patent/US5650538A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/477,387 patent/US5804582A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-06 GR GR960402920T patent/GR3021546T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK62297A patent/HK62297A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 LV LVP-97-158A patent/LV11949B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO301325B1 (no) | Organiske salter av N,N'-diacetylcystin, farmasöytisk preparat samt anvendelse av saltene | |
| AU2016331918B2 (en) | Crystal forms of β-nicotinamide mononucleotide | |
| NZ289157A (en) | Amidino sulphoxides and sulphones; medicaments for selective inhibition of inducible nitric oxide synthase | |
| MXPA02011160A (es) | Inhibidores del transporte de fosfato. | |
| US20220389023A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for protein degradation | |
| US6288250B1 (en) | Compounds | |
| CN1041723C (zh) | N,n'－二乙酰胱氨酸的有机盐 | |
| HU203839B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives | |
| MXPA00008966A (en) | New compounds | |
| WO2017127417A1 (en) | Phosphopantothenate compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |